Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Enbrel (etanercept) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEnbrel
ATC koodL04AB01
Toimeaineetanercept
TootjaPfizer Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25 mg süstelahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 25 mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril. Etanertsept on kimäärse proteiini dimeer, mis on saadud geneetiliselt, liites ekstratsellulaarset ligandi siduva inimese tuumornekroosifaktori retseptor-2 (TNFR2/p75) domeeni inimese IgG1 Fc-domeeniga. Nimetatud Fc-komponent sisaldab sidumiskohti, CH2- ja CH3-regioone, kuid mitte IgG1 CH1-regiooni.

Etanertsept koosneb 934 aminohappest ning selle molekulmass on ligikaudu 150 kilodaltonit. Etanertsepti spetsiifiline aktiivsus on 1,7 x 106 ühikut/mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber (süstelahuse pulber).

Pulber on valge.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Reumatoidartriit

Enbrel kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega, sh metotreksaadiga (välja arvatud vastunäidustuse puhul) ei ole olnud piisav.

Enbreli võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Enbrel on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga.

On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartriidi (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Enbreli kasutamist ei ole uuritud alla 2-aastatel lastel.

Psoriaatiline artriit

Aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanutel, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega ei ole olnud piisav. On näidatud, et Enbrel parandab psoriaatilise artriidiga patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste alatüüpidega patsientidel perifeersete liigesekahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud progresseerumismäära.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit

Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Radiograafilise leiuta raske aksiaalse spondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (CRV) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Naastuline psoriaas

Keskmise kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik 5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Enbrel-ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima reumatoidartiidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, naastulise psoriaasi või laste naastulise psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega eriarst. Enbreliga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart.

Enbrel on saadaval tugevustes 10, 25 ja 50 mg.

Annustamine

Reumatoidartriit

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas, alternatiivselt on näidatud annuse 50 mg üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et kõikide ülalpool mainitud näidustuste puhul saavutatakse kliiniline vastus tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Nendel patsientidel, kellel selle aja jooksul ravivastust ei ilmne, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Naastuline psoriaas

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni 12 nädala vältel manustada 50 mg kaks korda nädalas, millele järgneb vajadusel 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Ravi Enbreliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24 nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24 nädalat (vt lõik 5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12 nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Enbreliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Eripopulatsioonid

Neeru- ja maksakahjustus

Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad

Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit

Soovitatav annus on 0,4 mg/kg (maksimaalselt 25 mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4 päeva või 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4 kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25 kg on sobilikum kasutada 10 mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid 2.- kuni 3.-aastastel lastel ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on 2.- kuni 3.-aastastel lastel sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8 mg/kg subkutaanselt (vt lõik 5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel alla 2-aastastel lastel Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad)

Soovitatav annus on 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24 nädalat. Kui patsiendil ei teki 12 nädalaga ravivastust, tuleb ravi katkestada.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena. Enne kasutamist tuleb Enbreli süstelahuse pulber lahustada 1 milliliitris lahustis (vt lõik 6.6).

Üksikasjalikud juhised Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbrel-ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimite kasutamise jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Enne ja pärast ravi Enbreliga ja ravi ajal tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse, et etanertsepti keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi (vahemikus 7 kuni 300 tundi).

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik 4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Patsienti, kellel Enbrel-ravi ajal tekib uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Enbreli manustamine tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Enbreli kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Enbrel-ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Enbreliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi ordineerija peab võtma arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Enbreliga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Enbreliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Enbreliga ravimise kasu/riski suhet.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Enbreliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja kes on samaaegselt saanud ravi TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg on negatiivne. Enne Enbreliga ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Enbreli manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt

TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Allergilised reaktsioonid

Enbreli kasutamise käigus on sageli tekkinud allergilisi reaktsioone. Tõsiste allergiliste reaktsioonidena on esinenud ka angioödeemi ja urtikaariat. Ükskõik millise tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Enbrel-ravi kohe lõpetada ning alustada vastava raviga.

Immunosupressioon

On võimalik, et TNF-antagonistid, sh Enbrel, kahjustavad peremeesorganismi infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme, kuna TNF vahendab põletikku ja moduleerib rakulise immuunvastuse kujunemist. Uuringus, kus Enbreliga raviti 49-t reumatoidartriidiga täiskasvanud patsienti ei esinenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust.

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbrel-ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid)

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik 4.8).

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrollitud osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF- antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide, leukeemia või muude pahaloomuliste vereloomekasvajate või soliidtuumorite tekkimist. Kui kaalutakse ravi TNF-antagonistidega patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema ettevaatlik.

TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤18 aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil

pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Nahavähid

TNF-antagonistide, sealhulgas Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud melanoomi ja mittemelanoomset nahavähki. Enbreliga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt esinenud merkelirakk-kartsinoomi juhte. Kõikidel, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Kontrollitud kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines Enbreli kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisega patsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Antikehade teke

Enbrel-ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Enbreliga ravitud patsientidel on harva tekkinud pantsütopeenia ja väga harva aplastiline aneemia, mis mõnikord on lõppenud letaalselt. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel Enbreliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb informeerida, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui Enbrel-ravi ajal tekivad patsientidel vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sealhulgas teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Enbreli manustamine lõpetada.

Neuroloogilised häired

Enbreliga ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik 4.8). Peale selle on väga harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi kliinilised uuringud Enbreliga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on uuringud teiste TNF antagonistidega näidanud sclerosis multiplex’iga patsientidel haiguse ägenemist. Enbreli määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski ja kasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.

Kombineeritud ravi

Kaks aastat kestnud kontrollitud kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane Enbreli või metotreksaadi monoteraapiauuringutes esinevaga. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks veel kestavad. Enbreli pikaajalist ohutust kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole kindlaks tehtud.

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru- ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2), ei ole neeru- või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus

Südame paispuudulikkusega patsientidele Enbreli määramisel peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgselt on teatatud Enbreli võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos või ilma seda esilekutsuvate faktoritega. Harva (<0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame-veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50-aastased. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid Enbreli kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi Enbreliga.

Alkohoolne hepatiit

II faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89 täiskasvanud patsienti said lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka Enbreli (ravi pikkuse mediaan 25 kuud), ei leitud tõendeid, et Enbrel oleks Wegeneri granulomatoosi korral efektiivne. Erinevate halvaloomuliste (mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem Enbreli saanud isikute grupis. Enbreli kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreli-ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3. faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65- aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised

Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbrel-ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

Põletikuline soolehaigus ja uveiit juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti Enbreliga, esines põletikulist soolehaigust ja uveiiti (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda on samaaegselt ravitud Enbreli ja anakinraga, on ilmnenud suurem tõsiste infektsioonide esinemissagedus, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (varasemad andmed).

Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.

Koostoimed puuduvad

Kliinilistes uuringutes, kui Enbreli manustati koos glükokortikosteroidide, salitsülaatide (välja arvatud sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga, koostoimeid ei täheldatud. Vt vaktsineerimisteavet lõigus 4.4.

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel soovitatakse rasestumise vältimiseks kasutada sobivat kontratseptsiooni Enbrel- ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Toksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele või vastsündinud rottidele. Vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (kohandatud riskisuhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnult sündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Enbreli ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16 nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Teatatud on etanertsepti imendumisest rinnapiima pärast subkutaanset manustamist. Lakteerivatel rottidel on pärast subkutaanset manustamist etanertsepti eritunud piima ja seda avastati poegade

seerumis. Kuna immunoglobuliinid ja paljud ravimid võivad erituda rinnapiima, peab otsustama, kas lõpetada imetamine või Enbrel-ravi imetamise ajaks, kaaludes rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja Enbreli ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri- ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta viljakusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja punktsioonikoha verejooks), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie- ja nahainfektsioonid), allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.

Samuti on Enbreli puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Enbrel mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teatatud on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on Enbreli kasutamisel teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha- ja lümfisõlmede vähist (lümfoomist).

Teatatud on ka rasketest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunsetest reaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Enbreli kasutamisel on tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid sündmusi täheldatud vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on teatatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemisest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb täiskasvanutel läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Väga sage:

Infektsioonid (sealhulgas ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, tsüstiit,

 

nahainfektsioonid)*

Aeg-ajalt:

Tõsised infektsioonid (sealhulgas pneumoonia, tselluliit, septiline artriit, sepsis ja

 

parasitaarne infektsioon)*

Harv:

Tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (sh invasiivsed seeninfektsioonid,

 

algloomade infektsioonid, bakteriaalsed, atüüpilised mükobakteriaalsed infektsioonid,

 

viirusinfektsioonid ja Legionella)*

Teadmata:

Listeria, B-hepatiidi taasaktiveerumine

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid):

Aeg-ajalt:

Mittemelanoom-nahavähid* (vt lõik 4.4)

Harv:

Lümfoom, melanoom (vt lõik 4.4)

Teadmata:

Leukeemia, merkelirakk-kartsinoom (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Aeg-ajalt:

Trombotsütopeenia

Harv:

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia*

Väga harv:

Aplastiline aneemia*

Immuunsüsteemi häired:

Sage:

Allergilised reaktsioonid (vt „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“), autoantikehade

 

moodustumine*

Aeg-ajalt

Süsteemne vaskuliit (sealhulgas antineutrofiilsete tsütoplasmaatiliste antikehade

 

positiivne vaskuliit)

Harv:

Ägedad allergilised/anafülaktilised reaktsioonid (sealhulgas angioödeem,

 

bronhospasm), sarkoidoos

Teadmata:

Makrofaagide aktiveerumise sündroom*, dermatomüosiidi sümptomite halvenemine

Närvisüsteemi häired:

Harv:

Krambihood

 

Sclerosis multiplex’ile või lokaalsetele demüeliniseerivatele seisunditele viitavad

 

kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste nagu nägemisnärvi põletiku ja

 

seljaajupõletiku nähud (vt lõik 4.4)

Väga harv:

Perifeersed demüeliniseerivad nähud, sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline

 

põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja

 

multifokaalne motoorne neuropaatia (vt lõik 4.4)

Silma kahjustused:

Aeg-ajalt:

Uveiit, skleriit

Südame häired:

 

Harv:

Südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Aeg-ajalt:

Interstitsiaalne kopsuhaigus (sh pneumoniit ja kopsufibroos)*

Maksa ja sapiteede häired:

Aeg-ajalt:

Maksaensüümide aktiivsuse tõus*

Harv:

Autoimmuunne hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage:

Pruuritus

Aeg-ajalt:

Angioödeem, urtikaaria, lööve, psoriaasisarnane lööve, psoriaas (kaasa arvatud uus

 

puhang või süvenemine ja pustuloosne (mädavilliline) vorm, peamiselt peopesades ja

 

jalataldadel)

Harv:

Kutaanne vaskuliit (sh leukotsütoklastiline vaskuliit), Stevensi-Johnsoni sündroom,

 

multiformne erüteem

Väga harv:

Toksiline epidermaalne nekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Harv:

Subakuutne naha erütematoosne luupus, diskoidne erütematoosne luupus,

 

luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Väga sage:

Süstekoha reaktsioonid (sealhulgas veritsus, verevalum, erüteem, sügelus, valu,

 

turse)*

Sage:

Palavik

* Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired

Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114 reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6 aastat, seejuures 231 patsienti said 2 aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2 aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351 anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30 pahaloomulise kasvaja ja 43 mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5 aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga.

7416 patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18 lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs. 9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli umbes 3...5 päeva. Enbrel-ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Kontrollitud uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12 ravinädala jooksul 13,6%-l Enbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

Tõsised infektsioonid

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48 kuud Enbreliga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit, Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Enbreli, metotreksaati ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide

esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Enbreli või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Enbreliga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbrel-ravi alustamist (vt lõik 4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeria ja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone.

Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15 402 uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik 4.4).

Autoantikehad

Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA- kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbrel-ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis oli kliinilise pildi või biopsia põhjal sarnane subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia

Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.

Samaaegne ravi anakinraga

Nendes uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati Enbreli samaaegselt anakinraga, avastati suurem tõsiste infektsioonide tekke risk võrreldes ainult Enbrel-raviga ning 2% patsientidest (3/139)

kujunes neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv <1000/mm3). Ühel neutropeeniaga patsiendil diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage).

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel

Üldiselt oli juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutega. Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud kaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik 4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43 last 69-st (62%) Enbreli 3 ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58 patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69 juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3 kuu vältel Enbreli, võrreldes 349 täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7 juhtu patsientaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0 juhtu patsientaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Turuletulekujärgsetest allikatest on teatatud põletikulise soolehaiguse ja uveiidi esinemisest Enbreliga ravitud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, sealhulgas väga vähestel juhtudel ka uuesti manustamisel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel

48-nädalases uuringus 211 naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32 mg/m2, millele järgnesid subkutaansed annused 16 mg/m2 kaks korda nädalas. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62 mg Enbreli kaks korda nädalas 3 nädala jooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Enbrelil puudub teadaolev antidoot.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Tuumornekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine vahendaja (tsütokiin). Suurenenud TNF taset on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral viib põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon kõrgenenud TNF-tasemeteni psoriaasikahjustustes, võrrelduna kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureerivaks inhibiitoriks TNF-i seondumisele retseptoritega raku pinnal ning pärsib selle kaudu TNF bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva raku pinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumornekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on looduslikult membraaniga seotud ning lahustuvas vormis. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF-i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.

Toimemehhanism

Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks arvatakse olema konkureeriv TNF-i seondumise pärssimine rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesiivsed molekulid, proteinaasid), mille vallandavaks või reguleerivaks faktoriks on TNF.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed neljast randomiseeritud ja kontrollitud uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanutel, neljast uuringust naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel ja ühest uuringust naastulise psoriaasiga lastel.

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10 mg või 25 mg Enbreli või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 järjestikusel kuul. Kontrollitud uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides

Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi.

ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6 kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p<0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6 kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2 nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3. kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10 mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25 mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3 kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Enbreli manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1 kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas ravim Enbrel-ravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24 kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku- uuringutes, kus Enbrel-ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10 aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi Enbrel-ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (<3 aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaat-ravi saanud. Enbreli manustati subkutaanselt 10 mg või 25 mg kaks korda nädalas kuni 24 kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5 mg-lt nädalas maksimaalselt 20 mg-ni nädalas uuringu 8 esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24 kuud. Enbreli annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2 nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24 kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4 kuni 1,5 punkti. Ravi 25 mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12 kuu möödumisel, mil umbes 44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal.

Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24. kuul. Enbreli 10 mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25 mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24. kuul 25 mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25 mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Muutus võrreldes algandmetega

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel

vs.

metotreksaat <3 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

2,5

 

12 kuud

 

2,5.

2,2

24 kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

 

 

2,0.

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1.5

1,2

1,3

 

 

 

0,9

 

 

 

0,9

1,0

0,8

 

1,0.

 

 

 

 

 

0,6*

0,6

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

 

 

0,5.

 

 

 

0,0

TSS

Erosioonid

JS

0,0.

TSS

Erosioonid

JS

 

 

 

 

 

 

metotreksaat

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p <0,05

 

 

 

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult Enbreli (25 mg 2 korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20 mg nädalas, annuse mediaan 20 mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682 täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuu kuni 20 aasta kestel (mediaan 5 aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad.

Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52 ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24 kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12 kuu pärast: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

 

 

 

Enbrel +

Tulemusnäitaja

Metotreksaat

Enbrel

metotreksaat

 

(n=228)

(n=223)

(n=231)

ACR ravivastuseda

 

 

74,5%†,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†,

DAS

 

 

 

Algne skoorb

5,5

5,7

5,5

Skoor 52. ravinädalalb

3,0

3,0

2,3†,

Remissioonc

14%

18%

37%†,

HAQ

 

 

 

Algne

1,7

1,7

1,8

52. ravinädalal

1,1

1,0

0,8†,

a:Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks.

b:Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid.

c:Remissiooni korral DAS <1,6.

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Radiograafiline progresseerumine oli Enbrel-rühmas pärast 12 kuud oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis radiograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt allpool toodud tulemusi).

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12. kuul)

Muutus võrreldes algandmetega

3,0

2,80

 

metotreksaat

 

2,5

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksaat

 

 

 

2,0

 

1,68

 

 

 

 

1,5

 

 

1,12

 

 

 

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

 

0,21*

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,54

-0,30

-0,23,

 

,

 

-1,0

–––TSS–––

Erosioonid

–––JSN–––

 

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *=p<0,05 Enbrel vs. metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil täheldati olulisi eeliseid ka 24 kuu pärast, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samamoodi leiti 24 kuu pärast Enbreli monoteraapial olulisi eeliseid, võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.

Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigus loeti progresseerunuks, oli patsientide, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤0,5), protsentuaalne osakaal 24 kuu pärast Enbreli/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem, võrreldes ainult Enbreli ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p<0,05). Erinevus Enbreli ja metotreksaadi rühmade vahel oli samuti oluline (p<0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, oli mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%.

50 mg Enbreli (kaks 25 mg subkutaanset süstet) manustatuna üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 420 aktiivse RA-ga patsiendil. Selles uuringus said 53 patsienti platseebot, 214 patsienti said 50 mg Enbreli üks kord nädalas ja 153 patsienti said 25 mg Enbreli kaks korda nädalas. Kahe Enbreli ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid oma

toimelt RA nähtudele ja sümptomitele 8. nädalal võrreldavad; 16. ravinädalal ei olnud kahe ravirežiimi tulemused erinevad (tulemused olid samaväärsed).

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 205 psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70 aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti ( 3 turses liigest ja 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid 2 cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne 2 kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤25 mg metotreksaati nädalas. 25 mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2 aastat.

Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Platseebokontrolliga uuringu tulemused psoriaatilise artriidiga patsientidel

 

Patsientide protsent

 

Platseebo

Enbrela

Psoriaatilise artriidi ravivastus

n=104

n=101

ACR 20

 

59b

3. kuu

6. kuu

50b

ACR 50

 

38b

3. kuu

6. kuu

37b

ACR 70

 

11b

3. kuu

6. kuu

9c

PsARC

 

72b

3. kuu

6. kuu

70b

a:25 mg Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas

b:p<0,001, Enbrel vs. platseebo

c:p<0,01, Enbrel vs. platseebo

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (4 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Enbrel andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p<0,001), ravivastused olid sarnased nii kaasuva metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Enbreliga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p<0,001).

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24. kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12. kuul. Analüüsis, milles kõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤0,5) 12. kuul Enbreli rühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p ≤0,001). Enbreli mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

 

Platseebo

Etanertsept

Aeg

(n=104)

(n=101)

12. kuu

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE=standardviga. a. p=0,0001.

Enbreliga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2 aastat.

Enbreli efektiivsuse kohta anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste artropaatiatega patsientidel ei ole piisavalt tõendeid uuritud patsientide vähese arvu tõttu.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustamisskeemiga 50 mg üks kord nädalas. Tõendusmaterjal, et ravimi manustamine üks kord nädalas on sellel patsientide populatsioonil efektiivne, pärineb anküloseeriva spondüliidi uuringutest.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25 mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes osales 401 patsienti, kellest 203 said Enbrel-ravi. Nendest uuringutest suurim (n=227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70 aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina ≥30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning ≥30 vähemalt kahe osas järgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10 küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMR-i, MSPVA-de või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138 patsiendile manustati 6 kuu vältel 2 korda nädalas subkutaanselt 25 mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkondades. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2 nädalat pärast ravi alustamist osutus Enbrel-ravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Platseebokontrolliga uuringu tulemused anküloseeriva spondüliidiga patsientidel

 

Patsientide protsent

 

Platseebo

Enbrel

Anküloseeriva spondüliidi

N=139

N=138

ravivastus

 

 

ASAS 20

 

 

2 nädalat

46a

3 kuud

60a

6 kuud

58a

ASAS 50

 

 

2 nädalat

24a

3 kuud

45a

6 kuud

42a

ASAS 70

 

 

2 nädalat

12b

3 kuud

29b

6 kuud

28b

a:p<0,001, Enbrel vs. platseebo

b:p=0,002, Enbrel vs. platseebo

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Ravivastused olid sarnased nii nendel patsientidel, kes said ravi alguses kaasuvat ravi, kui ka nendel, kes seda ei saanud.

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Neljandas, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 356-l aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsiendil võrreldi üks kord nädalas manustatud 50 mg Enbreli (kaks 25 mg sc süstet) ja kaks korda nädalas manustatud 25 mg Enbreli ohutust ja efektiivsust. Ohutus- ja efektiivsusprofiil oli mõlema annustamisskeemi (50 mg üks kord nädalas ja 25 mg kaks korda nädalas) puhul sarnane.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215 radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18 kuni 49 eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50 mg Enbreli üks kord nädalas või platseebot 12 nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS 40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS-i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50 mg Enbreli üks kord nädalas kuni 92 lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12. ja 14. nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Võrreldes platseeboga andis Enbrel statistiliselt olulise paranemise ASAS 40, ASAS 20 ja ASAS 5/6 osas. Oluline paranemine leiti ka ASAS-i osalises remissioonis ja BASDAI 50-s. 12. nädala tulemused on esitatud allolevas tabelis.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringus: lõpptulemused saavutanud patsientide osakaal

Topeltpime kliiniline

Platseebo

Enbrel

ravivastus 12. nädalal

N=106...109*

N=103...105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS-i osaline remissioon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society (Spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangud)

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bathi anküloseeriva spondüliitilise haiguse aktiivsusindeks)

a: p<0,001, b:<0,01 ja c:<0,05, vastavalt Enbreli ja platseebo vahel

Enbreli saanud patsientidel mõõdeti 12. nädalal MRT-ga statistiliselt oluline paranemine SPARCC-i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus algtasemelt oli Enbreliga ravitud patsientidel (n=95) 3,8 võrreldes platseebot saanud patsientide (n=105) muutusega 0,8 (p<0,001). 104. nädalal oli kõikidel Enbreliga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC-i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n=153) ning 1,4 lülisamba skooris (n=154).

Võrreldes platseeboga näitas Enbrel 12. nädalal oluliselt suuremat paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor.

Enbreli saanud radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2. nädalal) ja säilis 2 raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2 raviaasta jooksul. 2 aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104. nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8 patsiendil progresseerumine 2. astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli on soovitatav kasutada patsientidel nii, nagu kirjeldatud lõigus 4.1. Patsiendid, kellel “ravivastus puudub”, on defineeritud sihtgrupis kui mittepiisava ravivastusega (PASI <50 või PGA

vähem kui “hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust kõigile kolmele olemasolevale süsteemsele ravile.

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva keskmise raskusega kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12 nädala möödumisel.

Uuring 1 oli 2. faasi uuring 18-aastastel patsientidel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise psoriaasiga, mis haaras 10% keha pinnast. Ükssada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti 24 nädalaks annusele 25 mg Enbreli (n=57) või platseebole (n=55) kaks korda nädalas.

Uuringus 2 hinnati 652 patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25 mg üks kord nädalas, 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg kaks korda nädalas. Esimese 12 nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12-nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25 mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24. nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud.

Uuringus 3 hinnati 583 patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring 2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12 nädala vältel 25 mg või 50 mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25 mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24 nädala vältel.

Uuringus 4 hinnati 142 patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes 2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50 mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra nädalas 12 nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12 nädala jooksul avatult 50 mg Enbreli ühe korra nädalas.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24. nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

Psoriaasiga patsientide ravivastus uuringutes 2, 3 ja 4

 

------------------

-------------Uuring 2

 

 

-------------------------Uuring 3

 

-----------------------Uuring 4

 

 

 

----------

Enbrel---------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel-----

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Platseebo

2 korda

2 korda

Platseebo

2 korda

2 korda

Platseebo

1 kord

1 kord

 

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

 

n=166

n=

n=

n=

n=

n=193

n=196

n=196

n=46

n=96

n=90

 

nd 12

nd 12

nd 12

 

nd 12

nd 12

nd 12

nd 24a

Ravivastus

 

nd

nd

nd

nd

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

või

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

peaaegu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

34*

49*

39*

57*

39*

* p 0,0001, võrrelduna platseeboga

a.Uuringutes 2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai Enbreli 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg ühe korra nädalas 13. kuni 24. nädalani.

b.Dermatologist Static Global Assessment (dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas – defineeritav kui 0 või 1 skaalal 0...5.

Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, oli esimese visiidi ajaks (2 nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni.

Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI150, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24 nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3 kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.

Uuringus 3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50 mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12. nädalal 25 mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75 ravivastuse 36. nädalani. Patsientidel, kes said 25 mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36. nädala vahel.

Uuringus 4 oli Enbreli ravirühmas suurem nende patsientide osakaal, kellel oli 12. nädalal PASI 75 (38%), võrreldes platseeborühmaga (2%) (p<0,0001). Patsientidel, kes kasutasid kogu uuringu jooksul 50 mg üks kord nädalas, jätkus ravivastuste paranemine ning 71% neist saavutasid 24. nädalaks

PASI 75.

Pikaajalistes (kuni 34 kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Kliinilise uuringu andmete analüüs ei näidanud ravi alguses selliseid haiguse iseärasusi, mis aitaksid arstil valida kõige sobivama annustamisvariandi (vahelduvalt või pidevalt). Seega peab arst ise otsustama vahelduva või pideva ravi kasuks, lähtuvalt patsiendi vajadustest.

Enbreli-vastased antikehad

Mõnede etanertseptiga ravitud patsientide seerumist on leitud etanertseptivastaseid antikehi. Kõik need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekkimise ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei ole täheldatud.

Kuni 12 kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%, psoriaasiga patsientidel 7%, psoriaasiga lastel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel 4,8%.

Pikemaajalistes uuringutes (kuni 3,5 aastat) etanertseptivastaste antikehadega patsientide osakaal aja jooksul kasvab, mida võis ka eeldada. Kuid antikehade ajutise iseloomu tõttu oli antikehade esinemissagedus reumatoidartriidiga või psoriaasiga patsientidel tavaliselt igal hindamishetkel vähem kui 7%.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50 mg kaks korda nädalas 96 nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69 lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17 aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2 mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10 mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4 mg/kg (annus maksimaalselt 25 mg) Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90. päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbrel-ravile, teisele manustati platseebot 4 kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28 päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3. kuu ja 7. kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud.

Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58 last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4 aastat ja vanemad) Enbrel-ravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10 aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Enbreli monoteraapia (n=103), Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni (n=294) või metotreksaadi monoteraapia (n=197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud 594-l juveniilse idiopaatilise artriidiga 2...18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2...3-aastased). Üldiselt kirjeldati etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel (3,8 vs. 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15 patsienti vanuses 2…4, 23 patsienti vanuses 5…11 ja 22 patsienti vanuses 12…17 aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) Enbreli annusega 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta), mis manustati kord

nädalas 12 nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise või kasutamise lõpetamise mõju pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 211 lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥3, hõlmas ≥10% kehapindalast ja PASI ≥12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav.

Patsientidele manustati Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. 12 nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12 nädala möödudes

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg üks kord

 

 

nädalas

Platseebo

 

(N=106)

(N=105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Lühend: sPGA – arsti staatiline üldhinnang

 

 

a. p <0,0001, võrreldes platseeboga

 

 

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti nüüd Enbreli rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48 nädalat.

Enbreli annuse 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2 aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus Enbreliga oli üldiselt võrreldav algse 48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

5.2Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48 tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2 korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on umbes 2 korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25 mg Enbreli nahaaluse süste

korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65 ± 0,66 μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235 ± 96,6 μg∙h/ml.

Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50 mg Enbreli manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25 mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16) vastavalt: Cmax=2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin=1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l ja osaline AUC 297 mg∙h/l vs.

316 mg∙h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50 mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstiga.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466 µg∙h/ml annuse 50 mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474 µg∙h/ml annuse puhul 25 mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6 l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4 l.

Eritumine

Etanertsept elimineerub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, umbes 70 tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066 l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11 l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti seerumikontsentratsioon ägeda neerupuudulikkuse korral. Seega neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Eakad

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni populatsiooni farmakokineetika uuringutes analüüsiti kõrge vanuse mõju. Leiti, et ravimi kliirens ja jaotuvusruumala olid 65…87-aastaste patsientide grupis ning alla 65-aastaste patsientide grupis sarnased.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

69-le polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4…17 aastat manustati 0,4 mg/kg Enbreli 2 korda nädalas 3 kuu vältel. Seerumikontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel täheldatutele. Noorimatel lastel (4-aastastel) täheldati

ravimi kliirensi vähenemist (kliirens suurenes, kui see arvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12-aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10…17-aastastel) on ravimi seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 4 kuni 17 aastat) manustati 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48 nädalat. Keskmine madalaim seerumi

püsikontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6 kuni 2,1 µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4 mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus

50 mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes Enbreliga ei leitud ravimil annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet. In vitro ja in vivo uuringute andmetel on Enbreli hinnatud mitte-genotoksiliseks. Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomuuringute andmed puuduvad, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000 mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000 mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet Cynomolgus ahvidel, kellele manustati ravimit 2 korda nädalas nahaalusi 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15 mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25 mg annuste manustamisel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Pulber

mannitool (E421) sahharoos trometamool

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kasutamisaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleks manustamiskõlblikuks muudetud ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit võib säilitada kuni 6 tundi temperatuuril kuni 25°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C…8 C). Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25 C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmikusse panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmikust väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitamistingimuste kohta vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev klaasviaal (4 ml, I tüüp) kummikorgi, alumiiniumrõnga ja äravõetava plastikkattega. Pakend sisaldab 4 viaali Enbreliga ja 8 alkoholiga immutatud lappi.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Enbrel lahustatakse enne kasutamist 1 ml süstevees ja manustatakse subkutaanse süstena. Enbrel ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid, mistõttu süsteveega valmistatud lahus tuleb manustada nii kiiresti kui võimalik (hiljemalt 6 tunni jooksul peale lahustamist). Lahus peab olema selge ja värvitu kuni kahvatukollase värvusega, ilma tükkide, helveste või osisteta. Viaali võib jääda vähene valge vaht, seda võib normaalseks lugeda. Enbreli ei tohi kasutada, kui kogu viaalis olev pulber ei lahustu 10 minuti jooksul. Sellisel juhul kasutage järgmist viaali.

Üksikasjalikud juhised Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/126/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3. veebruar 2010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 25 mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril. Etanertsept on kimäärse proteiini dimeer, mis on saadud geneetiliselt, liites ekstratsellulaarset ligandi siduva inimese tuumornekroosifaktori retseptor-2 (TNFR2/p75) domeeni inimese IgG1 Fc-domeeniga. Nimetatud Fc- komponent sisaldab sidumiskohti, CH2- ja CH3-regioone, kuid mitte IgG1 CH1-regiooni.

Etanertsept koosneb 934 aminohappest ning selle molekulmass on ligikaudu 150 kilodaltonit. Etanertsepti spetsiifiline aktiivsus on 1,7 x 106 ühikut/mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti (süstelahuse pulber).

Pulber on valge. Lahusti on läbipaistev värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Enbrel kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega, sh metotreksaadiga (välja arvatud vastunäidustuse puhul) ei ole olnud piisav.

Enbreli võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Enbrel on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga.

On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartriidi (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Enbreli kasutamist ei ole uuritud alla 2-aastatel lastel.

Psoriaatiline artriit

Aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanutel, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega ei ole olnud piisav. On näidatud, et Enbrel parandab psoriaatilise artriidiga patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste alatüüpidega patsientidel perifeersete liigesekahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud progresseerumismäära.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit

Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Radiograafilise leiuta raske aksiaalse spondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (CRV) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Naastuline psoriaas

Keskmise kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik 5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enbrel-ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima reumatoidartiidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, naastulise psoriaasi või laste naastulise psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega eriarst. Enbreliga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart.

Enbrel on saadaval tugevustes 10, 25 ja 50 mg.

Annustamine

Reumatoidartriit

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas, alternatiivselt on näidatud annuse 50 mg üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et kõikide ülalpool mainitud näidustuste puhul saavutatakse kliiniline vastus tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Nendel patsientidel, kellel selle aja jooksul ravivastust ei ilmne, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Naastuline psoriaas

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni 12 nädala vältel manustada 50 mg kaks korda nädalas, millele järgneb vajadusel 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Ravi Enbreliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24 nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24 nädalat (vt lõik 5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12 nädala jooksul ravivastust

ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Enbreliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Eripopulatsioonid

Neeru- ja maksakahjustus

Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad

Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed

Juveniilne idiopaatiline artriit

Soovitatav annus on 0,4 mg/kg (maksimaalselt 25 mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4 päeva või 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4 kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25 kg on sobilikum kasutada 10 mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid 2.- kuni 3.-aastastel lastel ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on 2.- kuni 3.-aastastel lastel sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8 mg/kg subkutaanselt (vt lõik 5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel alla 2-aastastel lastel Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad)

Soovitatav annus on 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24 nädalat. Kui patsiendil ei teki 12 nädalaga ravivastust, tuleb ravi katkestada.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena. Enne kasutamist tuleb Enbreli süstelahuse pulber lahustada 1 milliliitris lahustis (vt lõik 6.6).

Üksikasjalikud juhised Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbrel-ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimite kasutamise jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Enne ja pärast ravi Enbreliga ja ravi ajal tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse, et etanertsepti keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi (vahemikus 7 kuni

300 tundi).

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik 4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Patsienti, kellel Enbrel-ravi ajal tekib uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Enbreli manustamine tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Enbreli kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Enbrel-ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Enbreliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi ordineerija peab võtma arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Enbreliga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Enbreliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Enbreliga ravimise kasu/riski suhet.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Enbreliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja kes on samaaegselt saanud ravi TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg on negatiivne. Enne Enbreliga ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Enbreli manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt

TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Allergilised reaktsioonid

Enbreli kasutamise käigus on sageli tekkinud allergilisi reaktsioone. Tõsiste allergiliste reaktsioonidena on esinenud ka angioödeemi ja urtikaariat. Ükskõik millise tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Enbrel-ravi kohe lõpetada ning alustada vastava raviga.

Immunosupressioon

On võimalik, et TNF-antagonistid, sh Enbrel, kahjustavad peremeesorganismi infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme, kuna TNF vahendab põletikku ja moduleerib rakulise immuunvastuse kujunemist. Uuringus, kus Enbreliga raviti 49-t reumatoidartriidiga täiskasvanud patsienti, ei esinenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust.

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbrel-ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid)

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik 4.8).

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrollitud osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF- antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide, leukeemia või muude pahaloomuliste vereloomekasvajate või soliidtuumorite tekkimist. Kui kaalutakse ravi TNF-antagonistidega patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema ettevaatlik.

TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤ 18 aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil

pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Nahavähid

TNF-antagonistide, sealhulgas Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud melanoomi- ja mittemelanoomset nahavähki. Enbreliga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt esinenud merkelirakk-kartsinoomi juhte. Kõikidel, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Kontrollitud kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines Enbreli kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisega patsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Antikehade teke

Enbrel-ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Enbreliga ravitud patsientidel on harva tekkinud pantsütopeenia ja väga harva aplastiline aneemia, mis mõnikord on lõppenud letaalselt. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel Enbreliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb informeerida, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui Enbrel-ravi ajal tekivad patsientidel vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sealhulgas teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Enbreli manustamine lõpetada.

Neuroloogilised häired

Enbreliga ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik 4.8). Peale selle on väga harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi kliinilised uuringud Enbreliga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on uuringud teiste TNF antagonistidega näidanud sclerosis multiplex’iga patsientidel haiguse ägenemist. Enbreli määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski ja kasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.

Kombineeritud ravi

Kaks aastat kestnud kontrollitud kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane Enbreli või metotreksaadi monoteraapiauuringutes esinevaga. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks veel kestavad. Enbreli pikaajalist ohutust kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole kindlaks tehtud.

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru- ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2), ei ole neeru- või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus

Südame paispuudulikkusega patsientidele Enbreli määramisel peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgselt on teatatud Enbreli võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos või ilma seda esilekutsuvate faktoritega. Harva (<0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame-veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50-aastased. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid Enbreli kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi Enbreliga.

Alkohoolne hepatiit

II faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89 täiskasvanud patsienti said lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka Enbreli (ravi pikkuse mediaan 25 kuud), ei leitud tõendeid, et Enbrel oleks Wegeneri granulomatoosi korral efektiivne. Erinevate halvaloomuliste (mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem Enbreli saanud isikute grupis. Enbreli kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreli-ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3. faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65- aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised

Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbrel-ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

Põletikuline soolehaigus ja uveiit juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti Enbreliga, esines põletikulist soolehaigust ja uveiiti (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda on samaaegselt ravitud Enbreli ja anakinraga, on ilmnenud suurem tõsiste infektsioonide esinemissagedus, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (varasemad andmed).

Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.

Koostoimed puuduvad

Kliinilistes uuringutes, kui Enbreli manustati koos glükokortikosteroidide, salitsülaatide (välja arvatud sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga, koostoimeid ei täheldatud. Vt vaktsineerimisteavet lõigus 4.4.

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel soovitatakse rasestumise vältimiseks kasutada sobivat kontratseptsiooni Enbrel- ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Toksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele või vastsündinud rottidele. Vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (kohandatud riskisuhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnult sündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Enbreli ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16 nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Teatatud on etanertsepti imendumisest rinnapiima pärast subkutaanset manustamist. Lakteerivatel rottidel on pärast subkutaanset manustamist etanertsepti eritunud piima ja seda avastati poegade

seerumis. Kuna immunoglobuliinid ja paljud ravimid võivad erituda rinnapiima, peab otsustama, kas lõpetada imetamine või Enbrel-ravi imetamise ajaks, kaaludes rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja Enbreli ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri- ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta viljakusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja punktsioonikoha verejooks), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie- ja nahainfektsioonid), allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.

Samuti on Enbreli puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Enbrel mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teatatud on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on Enbreli kasutamisel teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha- ja lümfisõlmede vähist (lümfoomist).

Teatatud on ka rasketest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunsetest reaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Enbreli kasutamisel on tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid sündmusi täheldatud vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on teatatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemisest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb täiskasvanutel läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Väga sage:

Infektsioonid (sealhulgas ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, tsüstiit,

 

nahainfektsioonid)*

Aeg-ajalt:

Tõsised infektsioonid (sealhulgas pneumoonia, tselluliit, septiline artriit, sepsis ja

 

parasitaarne infektsioon)*

Harv:

Tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (sh invasiivsed seeninfektsioonid,

 

algloomade infektsioonid, bakteriaalsed, atüüpilised mükobakteriaalsed infektsioonid,

 

viirusinfektsioonid ja Legionella)*

Teadmata:

Listeria, B-hepatiidi taasaktiveerumine

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid):

Aeg-ajalt:

Mittemelanoom-nahavähid* (vt lõik 4.4)

Harv:

Lümfoom, melanoom (vt lõik 4.4)

Teadmata:

Leukeemia, merkelirakk-kartsinoom (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Aeg-ajalt:

Trombotsütopeenia

Harv:

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia*

Väga harv:

Aplastiline aneemia*

Immuunsüsteemi häired:

Sage:

Allergilised reaktsioonid (vt „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“), autoantikehade

 

moodustumine*

Aeg-ajalt

Süsteemne vaskuliit (sealhulgas antineutrofiilsete tsütoplasmaatiliste antikehade

 

positiivne vaskuliit)

Harv:

Ägedad allergilised/anafülaktilised reaktsioonid (sealhulgas angioödeem,

 

bronhospasm), sarkoidoos

Teadmata:

Makrofaagide aktiveerumise sündroom*, dermatomüosiidi sümptomite halvenemine

Närvisüsteemi häired:

Harv:

Krambihood

 

Sclerosis multiplex’ile või lokaalsetele demüeliniseerivatele seisunditele viitavad

 

kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste nagu nägemisnärvi põletiku ja

 

seljaajupõletiku nähud (vt lõik 4.4)

Väga harv:

Perifeersed demüeliniseerivad nähud, sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline

 

põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja

 

multifokaalne motoorne neuropaatia (vt lõik 4.4)

Silma kahjustused:

Aeg-ajalt:

Uveiit, skleriit

Südame häired:

 

Harv:

Südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Aeg-ajalt:

Interstitsiaalne kopsuhaigus (sh pneumoniit ja kopsufibroos)*

Maksa ja sapiteede häired:

Aeg-ajalt:

Maksaensüümide aktiivsuse tõus*

Harv:

Autoimmuunne hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage:

Pruuritus

Aeg-ajalt:

Angioödeem, urtikaaria, lööve, psoriaasisarnane lööve, psoriaas (kaasa arvatud uus

 

puhang või süvenemine ja pustuloosne (mädavilliline) vorm, peamiselt peopesades ja

 

jalataldadel)

Harv:

Kutaanne vaskuliit (sh leukotsütoklastiline vaskuliit), Stevensi-Johnsoni sündroom,

 

multiformne erüteem

Väga harv:

Toksiline epidermaalne nekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Harv:

Subakuutne naha erütematoosne luupus, diskoidne erütematoosne luupus,

 

luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Väga sage:

Süstekoha reaktsioonid (sealhulgas veritsus, verevalum, erüteem, sügelus, valu,

 

turse)*

Sage:

Palavik

* Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired

Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114 reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6 aastat, seejuures 231 patsienti said 2 aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2 aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351 anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30 pahaloomulise kasvaja ja 43 mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5 aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga.

7416 patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18 lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs. 9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli umbes 3...5 päeva. Enbrel-ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Kontrollitud uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12 ravinädala jooksul 13,6%-l Enbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

Tõsised infektsioonid

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48 kuud Enbreliga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit, Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Enbreli, metotreksaati ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide

esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Enbreli või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Enbreliga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbrel-ravi alustamist (vt lõik 4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeria ja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone.

Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15 402 uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik 4.4).

Autoantikehad

Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA- kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbrel-ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis oli kliinilise pildi või biopsia põhjal sarnane subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia

Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.

Samaaegne ravi anakinraga

Nendes uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati Enbreli samaaegselt anakinraga, avastati suurem tõsiste infektsioonide tekke risk võrreldes ainult Enbrel-raviga ning 2% patsientidest (3/139)

kujunes neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv <1000/mm3). Ühel neutropeeniaga patsiendil diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage).

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel

Üldiselt oli juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutega. Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud kaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik 4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43 last 69-st (62%) Enbreli 3 ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58 patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69 juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3 kuu vältel Enbreli, võrreldes 349 täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7 juhtu patsientaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0 juhtu patsientaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Turuletulekujärgsetest allikatest on teatatud põletikulise soolehaiguse ja uveiidi esinemisest Enbreliga ravitud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, sealhulgas väga vähestel juhtudel ka uuesti manustamisel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel

48-nädalases uuringus 211 naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32 mg/m2, millele järgnesid subkutaansed annused 16 mg/m2 kaks korda nädalas. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62 mg Enbreli kaks korda nädalas 3 nädala jooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Enbrelil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Tuumornekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine vahendaja (tsütokiin). Suurenenud TNF taset on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral viib põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon kõrgenenud TNF-tasemeteni psoriaasikahjustustes, võrrelduna kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureerivaks inhibiitoriks TNF-i seondumisele retseptoritega raku pinnal ning pärsib selle kaudu TNF bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva raku pinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumornekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on looduslikult membraaniga seotud ning lahustuvas vormis. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF-i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.

Toimemehhanism

Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks arvatakse olema konkureeriv TNF-i seondumise pärssimine rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesiivsed molekulid, proteinaasid), mille vallandavaks või reguleerivaks faktoriks on TNF.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed neljast randomiseeritud ja kontrollitud uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanutel, neljast uuringust naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel ja ühest uuringust naastulise psoriaasiga lastel.

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10 mg või 25 mg Enbreli või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 järjestikusel kuul. Kontrollitud uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides

Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi.

ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6 kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p <0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6 kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2 nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3. kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10 mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25 mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3 kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Enbreli manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1 kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas ravim Enbrel-ravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24 kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku- uuringutes, kus Enbrel-ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10 aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi Enbrel-ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (<3 aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaat-ravi saanud. Enbreli manustati subkutaanselt 10 mg või 25 mg kaks korda nädalas kuni 24 kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5 mg-lt nädalas maksimaalselt 20 mg-ni nädalas uuringu 8 esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24 kuud. Enbreli annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2 nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24 kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4 kuni 1,5 punkti. Ravi 25 mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12 kuu möödumisel, mil umbes 44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal.

Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24. kuul. Enbreli 10 mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25 mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24. kuul 25 mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25 mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat <3 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Muutus võrreldes algandmetega

2,5

 

12 kuud

 

2,5.

2,2

24 kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

 

 

2,0.

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1.5

1,2

1,3

 

 

 

0,9

 

 

 

0,9

1,0

0,8

 

1,0.

 

 

 

 

 

0,6*

0,6

0,5

 

0,4*

0,4 0,4

 

 

 

0,5.

 

 

 

0,0

TSS

Erosioonid

JS

0,0.

TSS

Erosioonid

JS

 

 

 

 

 

 

metotreksaat

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0,05

 

 

 

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult Enbreli (25 mg 2 korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20 mg nädalas, annuse mediaan 20 mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682 täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuu kuni 20 aasta kestel (mediaan 5 aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad.

Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52 ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24 kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12 kuu pärast: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

 

 

 

Enbrel +

Tulemusnäitaja

Metotreksaat

Enbrel

metotreksaat

 

(n=228)

(n=223)

(n=231)

 

ACR ravivastuseda

 

 

74,5%†,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†,

DAS

 

 

 

 

Algne skoorb

5,5

5,7

5,5

 

Skoor 52. ravinädalalb

3,0

3,0

2,3†,

Remissioonc

14%

18%

37%†,

HAQ

 

 

 

 

Algne

1,7

1,7

1,8

 

52. ravinädalal

1,1

1,0

0,8†,

a:Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks.

b:Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid

c:Remissiooni korral DAS <1,6.

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Radiograafiline progresseerumine oli Enbrel-rühmas pärast 12 kuud oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis radiograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt allpool toodud tulemusi).

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12. kuul)

Muutus võrreldes algandmetega

3,0

2,80

 

metotreksaa

 

2,5

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksaat

 

 

 

2,0

 

1,68

 

 

 

 

1,5

 

 

1,12

 

 

 

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

 

0,21*

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,54

-0,30

-0,23,

 

,

 

-1,0

–––TSS–––

Erosioonid

–––JSN–––

 

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *=p<0,05 Enbrel vs. metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil täheldati olulisi eeliseid ka 24 kuu pärast, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samamoodi leiti 24 kuu pärast Enbreli monoteraapial olulisi eeliseid, võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.

Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigus loeti progresseerunuks, oli patsientide, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤0,5), protsentuaalne osakaal 24 kuu pärast Enbreli/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem, võrreldes ainult Enbreli ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p<0,05). Erinevus Enbreli ja metotreksaadi rühmade vahel oli samuti oluline (p<0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, oli mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%.

50 mg Enbreli (kaks 25 mg subkutaanset süstet) manustatuna üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 420 aktiivse RA-ga patsiendil. Selles uuringus said 53 patsienti platseebot, 214 patsienti said 50 mg Enbreli üks kord nädalas ja 153 patsienti said 25 mg Enbreli kaks korda nädalas. Kahe Enbreli ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid oma

toimelt RA nähtudele ja sümptomitele 8. nädalal võrreldavad; 16. ravinädalal ei olnud kahe ravirežiimi tulemused erinevad (tulemused olid samaväärsed).

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 205 psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70 aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti ( 3 turses liigest ja 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid 2 cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%),

HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne 2 kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤25 mg metotreksaati nädalas. 25 mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2 aastat.

Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Platseebokontrolliga uuringu tulemused psoriaatilise artriidiga patsientidel

 

Patsientide protsent

 

Platseebo

Enbrela

Psoriaatilise artriidi ravivastus

n=104

n=101

ACR 20

 

59b

3. kuu

6. kuu

50b

ACR 50

 

38b

3. kuu

6. kuu

37b

ACR 70

 

11b

3. kuu

6. kuu

9c

PsARC

 

72b

3. kuu

6. kuu

70b

a:25 mg Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas

b:p<0,001, Enbrel vs. platseebo

c:p<0,01, Enbrel vs. platseebo

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (4 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Enbrel andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p<0,001), ravivastused olid sarnased nii kaasuva metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Enbreliga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p<0,001).

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24. kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12. kuul. Analüüsis, milles kõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤0,5) 12. kuul Enbreli rühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p≤0,001). Enbreli mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

 

Platseebo

Etanertsept

Aeg

(n=104)

(n=101)

12. kuu

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE=standardviga. a. p=0,0001.

Enbreliga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2 aastat.

Enbreli efektiivsuse kohta anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste artropaatiatega patsientidel ei ole piisavalt tõendeid uuritud patsientide vähese arvu tõttu.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustamisskeemiga 50 mg üks kord nädalas. Tõendusmaterjal, et ravimi manustamine üks kord nädalas on sellel patsientide populatsioonil efektiivne, pärineb anküloseeriva spondüliidi uuringutest.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25 mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes osales 401 patsienti, kellest 203 said Enbrel-ravi. Nendest uuringutest suurim (n=227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70 aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina ≥30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning ≥30 vähemalt kahe osas järgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10 küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMR-i, MSPVA-de või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138 patsiendile manustati 6 kuu vältel 2 korda nädalas subkutaanselt 25 mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkondades. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2 nädalat pärast ravi alustamist osutus Enbrel-ravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Platseebokontrolliga uuringu tulemused anküloseeriva spondüliidiga patsientidel

 

Patsientide protsent

 

Platseebo

Enbrel

Anküloseeriva spondüliidi

N=139

N=138

ravivastus

 

 

 

 

 

ASAS 20

 

 

2 nädalat

46a

3 kuud

60a

6 kuud

58a

ASAS 50

 

 

2 nädalat

24a

3 kuud

45a

6 kuud

42a

ASAS 70

 

 

2 nädalat

12b

3 kuud

29b

6 kuud

28b

a:p<0,001, Enbrel vs. platseebo

b:p=0,002, Enbrel vs. platseebo

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Ravivastused olid sarnased nii nendel patsientidel, kes said ravi alguses kaasuvat ravi, kui ka nendel, kes seda ei saanud.

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Neljandas, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 356-l aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsiendil võrreldi üks kord nädalas manustatud 50 mg Enbreli (kaks 25 mg sc süstet) ja kaks korda nädalas manustatud 25 mg Enbreli ohutust ja efektiivsust. Ohutus- ja efektiivsusprofiil oli mõlema annustamisskeemi (50 mg üks kord nädalas ja 25 mg kaks korda nädalas) puhul sarnane.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215 radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18 kuni 49 eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50 mg Enbreli üks kord nädalas või platseebot 12 nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS 40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS-i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50 mg Enbreli üks kord nädalas kuni 92 lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12. ja 14. nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Võrreldes platseeboga andis Enbrel statistiliselt olulise paranemise ASAS 40, ASAS 20 ja ASAS 5/6 osas. Oluline paranemine leiti ka ASAS-i osalises remissioonis ja BASDAI 50-s. 12. nädala tulemused on esitatud allolevas tabelis.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringus: lõpptulemused saavutanud patsientide osakaal

Topeltpime kliiniline

Platseebo

Enbrel

ravivastus 12. nädalal

N=106...109*

N=103...105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS-i osaline remissioon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society (Spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangud)

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bathi anküloseeriva spondüliitilise haiguse aktiivsusindeks)

a: p<0,001, b:<0,01 ja c:<0,05, vastavalt Enbreli ja platseebo vahel

Enbreli saanud patsientidel mõõdeti 12. nädalal MRT-ga statistiliselt oluline paranemine SPARCC-i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus algtasemelt oli Enbreliga ravitud patsientidel (n=95) 3,8 võrreldes platseebot saanud patsientide (n=105) muutusega 0,8 (p<0,001). 104. nädalal oli kõikidel Enbreliga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC-i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n=153) ning 1,4 lülisamba skooris (n=154).

Võrreldes platseeboga näitas Enbrel 12. nädalal oluliselt suuremat paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor.

Enbreli saanud radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2. nädalal) ja säilis 2 raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2 raviaasta jooksul. 2 aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104. nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8 patsiendil progresseerumine 2. astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli on soovitatav kasutada patsientidel nii, nagu kirjeldatud lõigus 4.1. Patsiendid, kellel “ravivastus puudub”, on defineeritud sihtgrupis kui mittepiisava ravivastusega (PASI <50 või PGA vähem kui “hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust kõigile kolmele olemasolevale süsteemsele ravile.

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva keskmise raskusega kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12 nädala möödumisel.

Uuring 1 oli 2. faasi uuring 18-aastastel patsientidel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise psoriaasiga, mis haaras 10% keha pinnast. Ükssada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti 24 nädalaks annusele 25 mg Enbreli (n=57) või platseebole (n=55) kaks korda nädalas.

Uuringus 2 hinnati 652 patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25 mg üks kord nädalas, 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg kaks korda nädalas. Esimese 12 nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12- nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25 mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24. nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud.

Uuringus 3 hinnati 583 patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring 2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12 nädala vältel 25 mg või 50 mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25 mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24 nädala vältel.

Uuringus 4 hinnati 142 patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes 2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50 mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra nädalas 12 nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12 nädala jooksul avatult 50 mg Enbreli ühe korra nädalas.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24. nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

Psoriaasiga patsientide ravivastus uuringutes 2, 3 ja 4

 

------------------

-------------Uuring 2

 

 

-------------------------Uuring 3

 

-----------------------Uuring 4

 

 

 

----------

Enbrel---------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel-----

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Platseebo

2 korda

2 korda

Platseebo

2 korda

2 korda

Platseebo

1 kord

1 kord

 

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

 

n=166

n=

n=

n=

n=

n=193

n=196

n=196

n=46

n=96

n=90

 

nd 12

nd 12

nd 12

 

nd 12

nd 12

nd 12

nd 24a

Ravivastus

 

nd

nd

nd

nd

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

või

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

peaaegu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

34*

49*

39*

57*

39*

* p 0,0001, võrrelduna platseeboga

a.Uuringutes 2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai Enbreli 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg ühe korra nädalas 13. kuni 24. nädalani.

b.Dermatologist Static Global Assessment (dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas – defineeritav kui 0 või 1 skaalal 0...5.

Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, oli esimese visiidi ajaks (2 nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni.

Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI150, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24 nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3 kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.

Uuringus 3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50 mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12. nädalal 25 mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75 ravivastuse 36. nädalani. Patsientidel, kes said 25 mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36. nädala vahel.

Uuringus 4 oli Enbreli ravirühmas suurem nende patsientide osakaal, kellel oli 12. nädalal PASI 75 (38%), võrreldes platseeborühmaga (2%) (p<0,0001). Patsientidel, kes kasutasid kogu uuringu jooksul 50 mg üks kord nädalas, jätkus ravivastuste paranemine ning 71% neist saavutasid 24. nädalaks PASI 75.

Pikaajalistes (kuni 34 kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Kliinilise uuringu andmete analüüs ei näidanud ravi alguses selliseid haiguse iseärasusi, mis aitaksid arstil valida kõige sobivama annustamisvariandi (vahelduvalt või pidevalt). Seega peab arst ise otsustama vahelduva või pideva ravi kasuks, lähtuvalt patsiendi vajadustest.

Enbreli-vastased antikehad

Mõnede etanertseptiga ravitud patsientide seerumist on leitud etanertseptivastaseid antikehi. Kõik need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekkimise ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei ole täheldatud.

Kuni 12 kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%, psoriaasiga patsientidel 7%, psoriaasiga lastel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel 4,8%.

Pikemaajalistes uuringutes (kuni 3,5 aastat) etanertseptivastaste antikehadega patsientide osakaal aja jooksul kasvab, mida võis ka eeldada. Kuid antikehade ajutise iseloomu tõttu oli antikehade esinemissagedus reumatoidartriidiga või psoriaasiga patsientidel tavaliselt igal hindamishetkel vähem kui 7%.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50 mg kaks korda nädalas 96 nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69 lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17 aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2 mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10 mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4 mg/kg (annus maksimaalselt 25 mg) Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90. päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbrel-ravile, teisele manustati platseebot 4 kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28 päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3. kuu ja 7. kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud.

Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58 last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4 aastat ja vanemad) Enbrel-ravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10 aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Enbreli monoteraapia (n=103), Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni (n=294) või metotreksaadi monoteraapia (n=197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud 594-l juveniilse idiopaatilise artriidiga 2...18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2...3-aastased). Üldiselt kirjeldati etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel (3,8 vs. 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15 patsienti vanuses 2…4, 23 patsienti vanuses 5…11 ja 22 patsienti vanuses 12…17 aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) Enbreli annusega 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta), mis manustati kord

nädalas 12 nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise või kasutamise lõpetamise mõju pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 211 lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥3, hõlmas ≥10% kehapindalast ja PASI ≥12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav.

Patsientidele manustati Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. 12 nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12 nädala möödudes

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg üks kord

 

 

nädalas

Platseebo

 

(N=106)

(N=105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Lühend: sPGA – arsti staatiline üldhinnang

 

 

a. p<0,0001, võrreldes platseeboga

 

 

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti nüüd Enbreli rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48 nädalat.

Enbreli annuse 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2 aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus Enbreliga oli üldiselt võrreldav algse 48- nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48 tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2 korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on umbes 2 korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25 mg Enbreli nahaaluse süste

korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65 ± 0,66 μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235 ± 96,6 μg∙h/ml.

Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50 mg Enbreli manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25 mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16) vastavalt: Cmax=2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin=1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l ja osaline AUC 297 mg∙h/l vs.

316 mg∙h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50 mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstiga.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466 µg∙h/ml annuse 50 mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474 µg∙h/ml annuse puhul 25 mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6 l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4 l.

Eritumine

Etanertsept elimineerub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, umbes 70 tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066 l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11 l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti seerumikontsentratsioon ägeda neerupuudulikkuse korral. Seega neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Eakad

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni populatsiooni farmakokineetika uuringutes analüüsiti kõrge vanuse mõju. Leiti, et ravimi kliirens ja jaotuvusruumala olid 65…87-aastaste patsientide grupis ning alla 65-aastaste patsientide grupis sarnased.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

69-le polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4…17 aastat manustati 0,4 mg/kg Enbreli 2 korda nädalas 3 kuu vältel. Seerumikontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel täheldatutele. Noorimatel lastel (4-aastastel) täheldati

ravimi kliirensi vähenemist (kliirens suurenes, kui see arvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12-aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10…17-aastastel) on ravimi seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 4 kuni 17 aastat) manustati 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48 nädalat. Keskmine madalaim seerumi

püsikontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6 kuni 2,1 µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4 mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus

50 mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes Enbreliga ei leitud ravimil annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet. In vitro ja in vivo uuringute andmetel on Enbreli hinnatud mitte-genotoksiliseks. Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomuuringute andmed puuduvad, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000 mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000 mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet Cynomolgus ahvidel, kellele manustati ravimit 2 korda nädalas nahaalusi 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15 mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25 mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

mannitool (E421) sahharoos trometamool

Lahusti süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kasutamisaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleks manustamiskõlblikuks muudetud ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit võib säilitada kuni 6 tundi temperatuuril kuni 25°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25 C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmikusse panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmikust väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitamistingimuste kohta vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev klaasviaal (4 ml, I tüüp) kummikorgi, alumiiniumrõnga ja äravõetava plastikkattega. Enbreli turustatakse koos eeltäidetud süstlatega, mis sisaldavad süstevett. Süstal on valmistatud I tüüpi klaasist.

Pakend sisaldab 4, 8 või 24 viaali Enbreliga, 4, 8 või 24 eeltäidetud süstalt lahustiga, 4, 8 või 24 nõela, 4, 8 või 24 viaaliadapterit ja 8, 16 või 48 alkoholiga immutatud lappi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Enbrel lahustatakse enne kasutamist 1 ml süstevees ja manustatakse subkutaanse süstena. Enbrel ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid, mistõttu süsteveega valmistatud lahus tuleb manustada nii kiiresti kui võimalik (hiljemalt 6 tunni jooksul peale lahustamist). Lahus peab olema selge ja värvitu kuni kahvatukollase värvusega, ilma tükkide, helveste või osisteta. Viaali võib jääda vähene valge vaht, seda võib normaalseks lugeda. Enbreli ei tohi kasutada, kui kogu viaalis olev pulber ei lahustu 10 minuti jooksul. Sellisel juhul kasutage järgmist viaali.

Üksikasjalikud juhised Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/003

EU/1/99/126/004

EU/1/99/126/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3. veebruar 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25 mg süstelahus eeltäidetud süstlas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga eeltäidetud süstal sisaldab 25 mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril. Etanertsept on kimäärse proteiini dimeer, mis on saadud geneetiliselt, liites ekstratsellulaarset ligandi siduva inimese tuumornekroosifaktori retseptor-2 (TNFR2/p75) domeeni inimese IgG1 Fc-domeeniga. Nimetatud Fc- komponent sisaldab sidumiskohti, CH2- ja CH3-regioone, kuid mitte IgG1 CH1-regiooni.

Etanertsept koosneb 934 aminohappest ning selle molekulmass on ligikaudu 150 kilodaltonit. Etanertsepti spetsiifiline aktiivsus on 1,7 x 106 ühikut/mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu või kahvatukollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Enbrel kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega, sh metotreksaadiga (välja arvatud vastunäidustuse puhul) ei ole olnud piisav.

Enbreli võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Enbrel on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga.

On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartriidi (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Enbreli kasutamist ei ole uuritud alla 2-aastatel lastel.

Psoriaatiline artriit

Aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanutel, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega ei ole olnud piisav. On näidatud, et Enbrel parandab psoriaatilise artriidiga patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste alatüüpidega patsientidel perifeersete liigesekahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud progresseerumismäära.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit

Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Radiograafilise leiuta raske aksiaalse spondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (CRV) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Naastuline psoriaas

Keskmise kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik 5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enbrel-ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima reumatoidartiidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, naastulise psoriaasi või laste naastulise psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega eriarst. Enbreliga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart.

Enbrel on saadaval tugevustes 10, 25 ja 50 mg.

Annustamine

Reumatoidartriit

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas, alternatiivselt on näidatud annuse 50 mg üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et kõikide ülalpool mainitud näidustuste puhul saavutatakse kliiniline vastus tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Nendel patsientidel, kellel selle aja jooksul ravivastust ei ilmne, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Naastuline psoriaas

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni 12 nädala vältel manustada 50 mg kaks korda nädalas, millele järgneb vajadusel 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Ravi Enbreliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24 nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24 nädalat (vt lõik 5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12 nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Enbreliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Eripopulatsioonid

Neeru- ja maksakahjustus

Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad

Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed

Enbreli annus pediaatrilistel patsientidel põhineb nende kehakaalul. Patsientidele kehakaaluga alla 62,5 kg tuleb määrata annus täpselt mg/kg alusel, kasutades süstelahuse pulbri ja lahustiga ravimpreparaate või süstelahuse pulbriga ravimpreparaate (vt allpool annustamist konkreetsete näidustuste puhul). Patsientidele kehakaaluga 62,5 kg või rohkem võib annuse määrata püsiannusega eeltäidetud süstlaga või pen-süstliga.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Soovitatav annus on 0,4 mg/kg (maksimaalselt 25 mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4 päeva või 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4 kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25 kg on sobilikum kasutada 10 mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid 2.- kuni 3.-aastastel lastel ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on 2.- kuni 3.-aastastel lastel sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8 mg/kg subkutaanselt (vt lõik 5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel alla 2-aastastel lastel Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad)

Soovitatav annus on 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24 nädalat. Kui patsiendil ei teki 12 nädalaga ravivastust, tuleb ravi katkestada.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena (vt lõik 6.6).

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbrel-ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimite kasutamise jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Enne ja pärast ravi Enbreliga ja ravi ajal tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse, et etanertsepti keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi (vahemikus 7 kuni 300 tundi).

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik 4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Patsienti, kellel Enbrel-ravi ajal tekib uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Enbreli manustamine tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Enbreli kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Enbrel-ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Enbreliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi ordineerija peab võtma arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Enbreliga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Enbreliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Enbreliga ravimise kasu/riski suhet.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Enbreliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja kes on samaaegselt saanud ravi TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg on negatiivne. Enne Enbreliga ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Enbreli manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt

TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Allergilised reaktsioonid

Enbreli kasutamise käigus on sageli tekkinud allergilisi reaktsioone. Tõsiste allergiliste reaktsioonidena on esinenud ka angioödeemi ja urtikaariat. Ükskõik millise tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Enbrel-ravi kohe lõpetada ning alustada vastava raviga.

Eeltäidetud süstla nõela ümbris sisaldab lateksit (kuiv naturaalne kumm), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone patsientidel ja teistel Enbreli käsitsevatel isikutel, kes on või võivad olla tundlikud lateksi suhtes.

Immunosupressioon

On võimalik, et TNF-antagonistid, sh Enbrel, kahjustavad peremeesorganismi infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme, kuna TNF vahendab põletikku ja moduleerib rakulise immuunvastuse kujunemist. Uuringus, kus Enbreliga raviti 49-t reumatoidartriidiga täiskasvanud patsienti, ei esinenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust.

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbrel-ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid)

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik 4.8).

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrollitud osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF- antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide, leukeemia või muude pahaloomuliste vereloomekasvajate või soliidtuumorite tekkimist. Kui

kaalutakse ravi TNF-antagonistidega patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema ettevaatlik.

TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤ 18 aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Nahavähid

TNF-antagonistide, sealhulgas Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud melanoomi- ja mittemelanoomset nahavähki. Enbreliga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt esinenud merkelirakk-kartsinoomi juhte. Kõikidel, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Kontrollitud kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines Enbreli kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisega patsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Antikehade teke

Enbrel-ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Enbreliga ravitud patsientidel on harva tekkinud pantsütopeenia ja väga harva aplastiline aneemia, mis mõnikord on lõppenud letaalselt. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel Enbreliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb informeerida, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui Enbrel-ravi ajal tekivad patsientidel vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sealhulgas teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Enbreli manustamine lõpetada.

Neuroloogilised häired

Enbreliga ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik 4.8). Peale selle on väga harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi kliinilised uuringud Enbreliga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on uuringud teiste TNF antagonistidega näidanud sclerosis multiplex’iga patsientidel haiguse ägenemist. Enbreli määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski ja kasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.

Kombineeritud ravi

Kaks aastat kestnud kontrollitud kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane Enbreli või metotreksaadi monoteraapiauuringutes esinevaga. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks veel kestavad. Enbreli pikaajalist ohutust kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole kindlaks tehtud.

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru- ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2), ei ole neeru- või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus

Südame paispuudulikkusega patsientidele Enbreli määramisel peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgselt on teatatud Enbreli võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos või ilma seda esilekutsuvate faktoritega. Harva (<0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame-veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50-aastased. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid Enbreli kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi Enbreliga.

Alkohoolne hepatiit

II faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89 täiskasvanud patsienti said lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka Enbreli (ravi pikkuse mediaan 25 kuud), ei leitud tõendeid, et Enbrel oleks Wegeneri granulomatoosi korral efektiivne. Erinevate halvaloomuliste (mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem Enbreli saanud isikute grupis. Enbreli kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreli-ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3. faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65- aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised

Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbrel-ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

Põletikuline soolehaigus ja uveiit juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti Enbreliga, esines põletikulist soolehaigust ja uveiiti (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda on samaaegselt ravitud Enbreli ja anakinraga, on ilmnenud suurem tõsiste infektsioonide esinemissagedus, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (varasemad andmed).

Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele, manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.

Koostoimed puuduvad

Kliinilistes uuringutes, kui Enbreli manustati koos glükokortikosteroidide, salitsülaatide (välja arvatud sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga, koostoimeid ei täheldatud. Vt vaktsineerimisteavet lõigus 4.4.

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel soovitatakse rasestumise vältimiseks kasutada sobivat kontratseptsiooni Enbrel- ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Toksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele või vastsündinud rottidele. Vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (kohandatud riskisuhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnult sündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Enbreli ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16 nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Teatatud on etanertsepti imendumisest rinnapiima pärast subkutaanset manustamist. Lakteerivatel rottidel on pärast subkutaanset manustamist etanertsepti eritunud piima ja seda avastati poegade seerumis. Kuna immunoglobuliinid ja paljud ravimid võivad erituda rinnapiima, peab otsustama, kas lõpetada imetamine või Enbrel-ravi imetamise ajaks, kaaludes rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja Enbreli ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri- ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta viljakusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja punktsioonikoha verejooks), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie- ja nahainfektsioonid), allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.

Samuti on Enbreli puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Enbrel mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teatatud on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on Enbreli kasutamisel teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha- ja lümfisõlmede vähist (lümfoomist).

Teatatud on ka rasketest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunsetest reaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Enbreli kasutamisel on tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid sündmusi täheldatud vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on teatatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemisest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb täiskasvanutel läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Väga sage:

Infektsioonid (sealhulgas ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, tsüstiit,

 

nahainfektsioonid)*

Aeg-ajalt:

Tõsised infektsioonid (sealhulgas pneumoonia, tselluliit, septiline artriit, sepsis ja

 

parasitaarne infektsioon)*

Harv:

Tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (sh invasiivsed seeninfektsioonid,

 

algloomade infektsioonid, bakteriaalsed, atüüpilised mükobakteriaalsed infektsioonid,

 

viirusinfektsioonid ja Legionella)*

Teadmata:

Listeria, B-hepatiidi taasaktiveerumine

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid):

Aeg-ajalt:

Mittemelanoom-nahavähid* (vt lõik 4.4)

Harv:

Lümfoom, melanoom (vt lõik 4.4)

Teadmata:

Leukeemia, merkelirakk-kartsinoom (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Aeg-ajalt:

Trombotsütopeenia

Harv:

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia*

Väga harv:

Aplastiline aneemia*

Immuunsüsteemi häired:

Sage:

Allergilised reaktsioonid (vt „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“), autoantikehade

 

moodustumine*

Aeg-ajalt

Süsteemne vaskuliit (sealhulgas antineutrofiilsete tsütoplasmaatiliste antikehade

 

positiivne vaskuliit)

Harv:

Ägedad allergilised/anafülaktilised reaktsioonid (sealhulgas angioödeem,

 

bronhospasm), sarkoidoos

Teadmata:

Makrofaagide aktiveerumise sündroom*, dermatomüosiidi sümptomite halvenemine

Närvisüsteemi häired:

Harv:

Krambihood

 

Sclerosis multiplex’ile või lokaalsetele demüeliniseerivatele seisunditele viitavad

 

kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste nagu nägemisnärvi põletiku ja

 

seljaajupõletiku nähud (vt lõik 4.4)

Väga harv:

Perifeersed demüeliniseerivad nähud, sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline

 

põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja

 

multifokaalne motoorne neuropaatia (vt lõik 4.4)

Silma kahjustused:

Aeg-ajalt:

Uveiit, skleriit

Südame häired:

 

Harv:

Südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Aeg-ajalt:

Interstitsiaalne kopsuhaigus (sh pneumoniit ja kopsufibroos)*

Maksa ja sapiteede häired:

Aeg-ajalt:

Maksaensüümide aktiivsuse tõus*

Harv:

Autoimmuunne hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage:

Pruuritus

Aeg-ajalt:

Angioödeem, urtikaaria, lööve, psoriaasisarnane lööve, psoriaas (kaasa arvatud uus

 

puhang või süvenemine ja pustuloosne (mädavilliline) vorm, peamiselt peopesades ja

 

jalataldadel)

Harv:

Kutaanne vaskuliit (sh leukotsütoklastiline vaskuliit), Stevensi-Johnsoni sündroom,

 

multiformne erüteem

Väga harv:

Toksiline epidermaalne nekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Harv:

Subakuutne naha erütematoosne luupus, diskoidne erütematoosne luupus,

 

luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Väga sage:

Süstekoha reaktsioonid (sealhulgas veritsus, verevalum, erüteem, sügelus, valu,

 

turse)*

Sage:

Palavik

* Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired

Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114 reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6 aastat, seejuures 231 patsienti said 2 aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2 aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351 anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30 pahaloomulise kasvaja ja 43 mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5 aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga.

7416 patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18 lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs. 9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli umbes 3...5 päeva. Enbrel-ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Kontrollitud uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12 ravinädala jooksul 13,6%-l Enbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

Tõsised infektsioonid

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48 kuud Enbreliga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit, Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede

infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Enbreli, metotreksaati ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Enbreli või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Enbreliga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbrel-ravi alustamist (vt lõik 4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeria ja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone.

Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15 402 uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik 4.4).

Autoantikehad

Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA- kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbrel-ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis oli kliinilise pildi või biopsia põhjal sarnane subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia

Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.

Samaaegne ravi anakinraga

Nendes uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati Enbreli samaaegselt anakinraga, avastati suurem tõsiste infektsioonide tekke risk võrreldes ainult Enbrel-raviga ning 2% patsientidest (3/139) kujunes neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv <1000/mm3). Ühel neutropeeniaga patsiendil diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage).

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel

Üldiselt oli juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutega. Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud kaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik 4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43 last 69-st (62%) Enbreli 3 ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58 patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69 juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3 kuu vältel Enbreli, võrreldes 349 täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7 juhtu patsientaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0 juhtu patsientaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Turuletulekujärgsetest allikatest on teatatud põletikulise soolehaiguse ja uveiidi esinemisest Enbreliga ravitud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, sealhulgas väga vähestel juhtudel ka uuesti manustamisel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel

48-nädalases uuringus 211 naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32 mg/m2, millele järgnesid subkutaansed annused 16 mg/m2 kaks korda nädalas. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62 mg Enbreli kaks korda nädalas 3 nädala jooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Enbrelil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Tuumornekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine vahendaja (tsütokiin). Suurenenud TNF taset on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral viib põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon kõrgenenud TNF-tasemeteni psoriaasikahjustustes, võrrelduna kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureerivaks inhibiitoriks TNF-i seondumisele retseptoritega raku pinnal ning pärsib selle kaudu TNF bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva raku pinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumornekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on looduslikult membraaniga seotud ning lahustuvas vormis. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF-i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.

Toimemehhanism

Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks arvatakse olema konkureeriv TNF-i seondumise pärssimine rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesiivsed molekulid, proteinaasid), mille vallandavaks või reguleerivaks faktoriks on TNF.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed neljast randomiseeritud ja kontrollitud uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanutel, neljast uuringust naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel ja ühest uuringust naastulise psoriaasiga lastel.

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10 mg või 25 mg Enbreli või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 järjestikusel kuul. Kontrollitud uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides

Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi.

ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6 kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p <0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6 kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2 nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3. kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10 mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25 mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3 kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Enbreli manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1 kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas ravim Enbrel-ravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24 kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku- uuringutes, kus Enbrel-ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10 aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi Enbrel-ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (<3 aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaat-ravi saanud. Enbreli manustati subkutaanselt 10 mg või 25 mg kaks korda nädalas kuni 24 kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5 mg-lt nädalas maksimaalselt 20 mg-ni nädalas uuringu 8 esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24 kuud. Enbreli annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2 nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24 kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4 kuni 1,5 punkti. Ravi 25 mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12 kuu möödumisel, mil umbes 44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal.

Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24. kuul. Enbreli 10 mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25 mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24. kuul 25 mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25 mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat <3 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Muutus võrreldes algandmetega

2,5

 

12 kuud

 

2,5.

2,2

24 kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

 

 

2,0.

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1.5

1,2

1,3

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

0,8

0,9

 

1,0.

 

 

0,9

 

 

 

0,6*

0,6

 

 

0,4*

0,4 0,4

 

 

0,5

 

0,5.

 

 

 

0,0

TSS

Erosioonid

JS

0,0.

TSS

Erosioonid

JS

 

 

 

 

 

 

metotreksaat

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel 25 mg

 

 

 

*p < 0,05

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult Enbreli (25 mg 2 korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20 mg nädalas, annuse mediaan 20 mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682 täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuu kuni 20 aasta kestel (mediaan 5 aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad.

Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52 ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24 kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12 kuu pärast: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

 

 

 

Enbrel +

Tulemusnäitaja

Metotreksaat

Enbrel

metotreksaat

 

(n=228)

(n=223)

(n=231)

ACR ravivastuseda

 

 

74,5%†,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†,

DAS

 

 

 

Algne skoorb

5,5

5,7

5,5

Skoor 52. ravinädalalb

3,0

3,0

2,3†,

Remissioonc

14%

18%

37%†,

HAQ

 

 

 

Algne

1,7

1,7

1,8

52. ravinädalal

1,1

1,0

0,8†,

a:Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks.

b:Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid.

c:Remissiooni korral DAS <1,6.

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Radiograafiline progresseerumine oli Enbrel-rühmas pärast 12 kuud oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis radiograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt allpool toodud tulemusi).

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12. kuul)

Muutus võrreldes algandmetega

3,0

2,80

 

Metotreksaat

 

2,5

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksaat

 

 

 

2,0

 

1,68

 

 

 

 

1,5

 

 

1,12

 

 

 

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

 

0,21*

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,54

-0,30

-0,23,

 

,

 

-1,0

–––TSS–––

Erosioonid

–––JSN–––

 

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *= p<0,05 Enbrel vs. metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning = p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil täheldati olulisi eeliseid ka 24 kuu pärast, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samamoodi leiti 24 kuu pärast Enbreli monoteraapial olulisi eeliseid, võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.

Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigus loeti progresseerunuks, oli patsientide, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤ 0,5), protsentuaalne osakaal 24 kuu pärast Enbreli/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem, võrreldes ainult Enbreli ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p <0,05). Erinevus Enbreli ja metotreksaadi rühmade vahel oli samuti oluline (p <0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, oli mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%.

50 mg Enbreli (kaks 25 mg subkutaanset süstet) manustatuna üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 420 aktiivse RA-ga patsiendil. Selles uuringus said 53 patsienti platseebot, 214 patsienti said 50 mg Enbreli üks kord nädalas ja 153 patsienti said 25 mg Enbreli kaks korda nädalas. Kahe Enbreli ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid oma

toimelt RA nähtudele ja sümptomitele 8. nädalal võrreldavad; 16. ravinädalal ei olnud kahe ravirežiimi tulemused erinevad (tulemused olid samaväärsed).

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 205 psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70 aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti ( 3 turses liigest ja 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid 2 cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne 2

kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤25 mg metotreksaati nädalas. 25 mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2 aastat.

Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Platseebokontrolliga uuringu tulemused psoriaatilise artriidiga patsientidel

 

Patsientide protsent

 

Platseebo

Enbrela

Psoriaatilise artriidi ravivastus

n=104

n=101

ACR 20

 

59b

3. kuu

6. kuu

50b

ACR 50

 

38b

3. kuu

6. kuu

37b

ACR 70

 

11b

3. kuu

6. kuu

9c

PsARC

 

72b

3. kuu

6. kuu

70b

a:25 mg Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas

b:p<0,001, Enbrel vs. platseebo

c:p<0,01, Enbrel vs. platseebo

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (4 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Enbrel andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p<0,001), ravivastused olid sarnased nii kaasuva metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Enbreliga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p<0,001).

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24. kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12. kuul. Analüüsis, milles kõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤0,5) 12. kuul Enbreli rühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p ≤0,001). Enbreli mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

 

Platseebo

Etanertsept

Aeg

(n=104)

(n=101)

12. kuu

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardviga. a. p=0,0001.

Enbreliga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2 aastat.

Enbreli efektiivsuse kohta anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste artropaatiatega patsientidel ei ole piisavalt tõendeid uuritud patsientide vähese arvu tõttu.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustamisskeemiga 50 mg üks kord nädalas. Tõendusmaterjal, et ravimi manustamine üks kord nädalas on sellel patsientide populatsioonil efektiivne, pärineb anküloseeriva spondüliidi uuringutest.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25 mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes osales 401 patsienti, kellest 203 said Enbrel-ravi. Nendest uuringutest suurim (n=227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70 aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina ≥30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning ≥30 vähemalt kahe osas järgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10 küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMR-i, MSPVA-de või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138 patsiendile manustati 6 kuu vältel 2 korda nädalas subkutaanselt 25 mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkondades. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2 nädalat pärast ravi alustamist osutus Enbrel-ravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Platseebokontrolliga uuringu tulemused anküloseeriva spondüliidiga patsientidel

 

Patsientide protsent

 

Platseebo

Enbrel

Anküloseeriva spondüliidi

N=139

N=138

ravivastus

 

 

ASAS 20

 

 

2 nädalat

46a

3 kuud

60a

6 kuud

58a

ASAS 50

 

 

2 nädalat

24a

3 kuud

45a

6 kuud

42a

ASAS 70

 

 

2 nädalat

12b

3 kuud

29b

6 kuud

28b

a:p<0,001, Enbrel vs. platseebo

b:p=0,002, Enbrel vs. platseebo

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Ravivastused olid sarnased nii nendel patsientidel, kes said ravi alguses kaasuvat ravi, kui ka nendel, kes seda ei saanud.

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Neljandas, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 356-l aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsiendil võrreldi üks kord nädalas manustatud 50 mg Enbreli (kaks 25 mg sc süstet) ja kaks korda nädalas manustatud 25 mg Enbreli ohutust ja efektiivsust. Ohutus- ja efektiivsusprofiil oli mõlema annustamisskeemi (50 mg üks kord nädalas ja 25 mg kaks korda nädalas) puhul sarnane.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215 radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18 kuni 49 eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50 mg Enbreli üks kord nädalas või platseebot 12 nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS 40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS-i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50 mg Enbreli üks kord nädalas kuni 92 lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12. ja 14. nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Võrreldes platseeboga andis Enbrel statistiliselt olulise paranemise ASAS 40, ASAS 20 ja ASAS 5/6 osas. Oluline paranemine leiti ka ASAS-i osalises remissioonis ja BASDAI 50-s. 12. nädala tulemused on esitatud allolevas tabelis.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringus: lõpptulemused saavutanud patsientide osakaal

Topeltpime kliiniline

Platseebo

Enbrel

ravivastus 12. nädalal

N=106...109*

N=103...105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS-i osaline remissioon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society (Spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangud)

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bathi anküloseeriva spondüliitilise haiguse aktiivsusindeks)

a: p<0,001, b:<0,01 ja c:<0,05, vastavalt Enbreli ja platseebo vahel

Enbreli saanud patsientidel mõõdeti 12. nädalal MRT-ga statistiliselt oluline paranemine SPARCC-i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus algtasemelt oli Enbreliga ravitud patsientidel (n=95) 3,8 võrreldes platseebot saanud patsientide (n=105) muutusega 0,8 (p<0,001). 104. nädalal oli kõikidel Enbreliga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC-i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n=153) ning 1,4 lülisamba skooris (n=154).

Võrreldes platseeboga näitas Enbrel 12. nädalal oluliselt suuremat paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor.

Enbreli saanud radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2. nädalal) ja säilis 2 raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2 raviaasta jooksul. 2 aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104. nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8 patsiendil progresseerumine 2. astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli on soovitatav kasutada patsientidel nii, nagu kirjeldatud lõigus 4.1. Patsiendid, kellel “ravivastus puudub”, on defineeritud sihtgrupis kui mittepiisava ravivastusega (PASI <50 või PGA vähem kui “hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust kõigile kolmele olemasolevale süsteemsele ravile.

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva keskmise raskusega kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12 nädala möödumisel.

Uuring 1 oli 2. faasi uuring 18-aastastel patsientidel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise psoriaasiga, mis haaras 10% keha pinnast. Ükssada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti

24 nädalaks annusele 25 mg Enbreli (n=57) või platseebole (n=55) kaks korda nädalas.

Uuringus 2 hinnati 652 patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25 mg üks kord nädalas, 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg kaks korda nädalas. Esimese 12 nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast

12-nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25 mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24. nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud.

Uuringus 3 hinnati 583 patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring 2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12 nädala vältel 25 mg või 50 mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25 mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24 nädala vältel.

Uuringus 4 hinnati 142 patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes 2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50 mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra nädalas 12 nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12 nädala jooksul avatult 50 mg Enbreli ühe korra nädalas.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24. nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

Psoriaasiga patsientide ravivastus uuringutes 2, 3 ja 4

 

------------------

-------------Uuring 2

 

 

-------------------------Uuring 3

 

-----------------------Uuring 4

 

 

 

----------

Enbrel---------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel-----

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Platseebo

2 korda

2 korda

Platseebo

2 korda

2 korda

Platseebo

1 kord

1 kord

 

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

 

n=166

n=193

n=46

 

n=

n=

n=

n=

n=196

n=196

n=96

n=90

 

nd 12

nd 12

nd 12

 

nd 12

nd 12

nd 12

nd 24a

Ravivastus

 

nd

nd

nd

nd

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

või

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

peaaegu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

34*

49*

39*

57*

39*

* p 0,0001, võrrelduna platseeboga

a.Uuringutes 2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai Enbreli 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg ühe korra nädalas 13. kuni 24. nädalani.

b.Dermatologist Static Global Assessment (dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas – defineeritav kui 0 või 1 skaalal 0...5.

Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, oli esimese visiidi ajaks (2 nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni.

Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI 150, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24 nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3 kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.

Uuringus 3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50 mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12. nädalal 25 mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75

ravivastuse 36. nädalani. Patsientidel, kes said 25 mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36. nädala vahel.

Uuringus 4 oli Enbreli ravirühmas suurem nende patsientide osakaal, kellel oli 12. nädalal PASI 75 (38%), võrreldes platseeborühmaga (2%) (p<0,0001). Patsientidel, kes kasutasid kogu uuringu jooksul 50 mg üks kord nädalas, jätkus ravivastuste paranemine ning 71% neist saavutasid 24. nädalaks PASI 75.

Pikaajalistes (kuni 34 kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Kliinilise uuringu andmete analüüs ei näidanud ravi alguses selliseid haiguse iseärasusi, mis aitaksid arstil valida kõige sobivama annustamisvariandi (vahelduvalt või pidevalt). Seega peab arst ise otsustama vahelduva või pideva ravi kasuks, lähtuvalt patsiendi vajadustest.

Enbreli-vastased antikehad

Mõnede etanertseptiga ravitud patsientide seerumist on leitud etanertseptivastaseid antikehi. Kõik need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekkimise ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei ole täheldatud.

Kuni 12 kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%, psoriaasiga patsientidel 7%, psoriaasiga lastel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel 4,8%.

Pikemaajalistes uuringutes (kuni 3,5 aastat) etanertseptivastaste antikehadega patsientide osakaal aja jooksul kasvab, mida võis ka eeldada. Kuid antikehade ajutise iseloomu tõttu oli antikehade esinemissagedus reumatoidartriidiga või psoriaasiga patsientidel tavaliselt igal hindamishetkel vähem kui 7%.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50 mg kaks korda nädalas 96 nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69 lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17 aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2 mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10 mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4 mg/kg (annus maksimaalselt 25 mg) Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90. päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbrel-ravile, teisele manustati platseebot 4 kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide

grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28 päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3. kuu ja 7. kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel, paranemist ei toimunud.

Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58 last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4 aastat ja vanemad) Enbrel-ravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10 aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Enbreli monoteraapia (n=103), Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni (n=294) või metotreksaadi monoteraapia (n=197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud 594-l juveniilse idiopaatilise artriidiga 2...18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2...3-aastased). Üldiselt kirjeldati etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel (3,8 vs. 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15 patsienti vanuses 2…4, 23 patsienti vanuses 5…11 ja 22 patsienti vanuses 12…17 aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) Enbreli annusega 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta), mis manustati kord nädalas 12 nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise või kasutamise lõpetamise mõju pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 211 lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥3, hõlmas ≥10% kehapindalast ja PASI ≥12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav.

Patsientidele manustati Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. 12 nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12 nädala möödudes

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg üks kord

 

 

nädalas

Platseebo

 

(N=106)

(N=105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Lühend: sPGA – arsti staatiline üldhinnang

 

 

a. p <0,0001, võrreldes platseeboga

 

 

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti nüüd Enbreli rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48 nädalat.

Enbreli annuse 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2 aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus Enbreliga oli üldiselt võrreldav algse 48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48 tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2 korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on umbes 2 korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25 mg Enbreli nahaaluse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65 ± 0,66 μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235 ± 96,6 μg∙h/ml.

Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50 mg Enbreli manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25 mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16) vastavalt: Cmax=2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin=1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l ja osaline AUC 297 mg∙h/l vs.

316 mg∙h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50 mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstiga.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466 µg∙h/ml annuse 50 mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474 µg∙h/ml annuse puhul 25 mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6 l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4 l.

Eritumine

Etanertsept elimineerub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, umbes 70 tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066 l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11 l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti seerumikontsentratsioon ägeda neerupuudulikkuse korral. Seega neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Eakad

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni populatsiooni farmakokineetika uuringutes analüüsiti kõrge vanuse mõju. Leiti, et ravimi kliirens ja jaotuvusruumala olid 65…87-aastaste patsientide grupis ning alla 65-aastaste patsientide grupis sarnased.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

69-le polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4…17 aastat manustati 0,4 mg/kg Enbreli 2 korda nädalas 3 kuu vältel. Seerumikontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel täheldatutele. Noorimatel lastel (4-aastastel) täheldati ravimi kliirensi vähenemist (kliirens suurenes, kui see arvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12-aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10…17-aastastel) on ravimi seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 4 kuni 17 aastat) manustati 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48 nädalat. Keskmine madalaim seerumi

püsikontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6 kuni 2,1 µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4 mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus

50 mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes Enbreliga ei leitud ravimil annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet. In vitro ja in vivo uuringute andmetel on Enbreli hinnatud mitte-genotoksiliseks. Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomuuringute andmed puuduvad, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000 mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000 mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet Cynomolgus ahvidel, kellele manustati ravimit 2 korda nädalas nahaalusi 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15 mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25 mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sahharoos naatriumkloriid L-arginiinvesinikkloriid

dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25 C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmikusse panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmikust väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Hoida eeltäidetud süstlad karbis. Hoida valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast klaasist süstal (I tüüpi klaas) roostevabast terasest nõela, kummist nõelakaitse ja plastikust kolviga. Pakend sisaldab 4, 8 või 24 eeltäidetud süstalt Enbreliga ja 4, 8 või 24 alkoholiga immutatud lappi. Nõela kaitse sisaldab kuiva looduslikku kummi (lateks) (vt lõik 4.4). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne süstimist tuleb lasta Enbreli ühekordsel eeltäidetud süstlal saavutada toatemperatuur (umbes 15 kuni 30 minutit). Selle ajal ei tohi nõela kaitset eemaldada. Lahus peab olema läbipaistev kuni kergelt sillerdav, värvitu või kahvatukollane ning võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi.

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/013

EU/1/99/126/014

EU/1/99/126/015

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3. veebruar 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 50 mg süstelahus eeltäidetud süstlas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga eeltäidetud süstal sisaldab 50 mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril. Etanertsept on kimäärse proteiini dimeer, mis on saadud geneetiliselt, liites ekstratsellulaarset ligandi siduva inimese tuumornekroosifaktori retseptor-2 (TNFR2/p75) domeeni inimese IgG1 Fc-domeeniga. Nimetatud Fc- komponent sisaldab sidumiskohti, CH2- ja CH3-regioone, kuid mitte IgG1 CH1-regiooni.

Etanertsept koosneb 934 aminohappest ning selle molekulmass on ligikaudu 150 kilodaltonit. Etanertsepti spetsiifiline aktiivsus on 1,7 x 106 ühikut/mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu või kahvatukollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Enbrel kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega, sh metotreksaadiga (välja arvatud vastunäidustuse puhul) ei ole olnud piisav.

Enbreli võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Enbrel on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga.

On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartriidi (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Enbreli kasutamist ei ole uuritud alla 2-aastatel lastel.

Psoriaatiline artriit

Aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanutel, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega ei ole olnud piisav. On näidatud, et Enbrel parandab psoriaatilise artriidiga patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste alatüüpidega patsientidel perifeersete liigesekahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud progresseerumismäära.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit

Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Radiograafilise leiuta raske aksiaalse spondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (CRV) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Naastuline psoriaas

Keskmise kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik 5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enbrel-ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima reumatoidartiidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, naastulise psoriaasi või laste naastulise psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega eriarst. Enbreliga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart.

Enbrel on saadaval tugevustes 10, 25 ja 50 mg.

Annustamine

Reumatoidartriit

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas, alternatiivselt on näidatud annuse 50 mg üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et kõikide ülalpool mainitud näidustuste puhul saavutatakse kliiniline vastus tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Nendel patsientidel, kellel selle aja jooksul ravivastust ei ilmne, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Naastuline psoriaas

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni 12 nädala vältel manustada 50 mg kaks korda nädalas, millele järgneb vajadusel 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Ravi Enbreliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24 nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24 nädalat (vt lõik 5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12 nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Enbreliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Eripopulatsioonid

Neeru- ja maksakahjustus

Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad

Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed

Enbreli annus pediaatrilistel patsientidel põhineb nende kehakaalul. Patsientidele kehakaaluga alla 62,5 kg tuleb määrata annus täpselt mg/kg alusel, kasutades süstelahuse pulbri ja lahustiga ravimpreparaate või süstelahuse pulbriga ravimpreparaate (vt allpool annustamist konkreetsete näidustuste puhul). Patsientidele kehakaaluga 62,5 kg või rohkem võib annuse määrata püsiannusega eeltäidetud süstlaga või pen-süstliga.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Soovitatav annus on 0,4 mg/kg (maksimaalselt 25 mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4 päeva või 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4 kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25 kg on sobilikum kasutada 10 mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid 2.- kuni 3.-aastastel lastel ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on 2.- kuni 3.-aastastel lastel sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8 mg/kg subkutaanselt (vt lõik 5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel alla 2-aastastel lastel Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad)

Soovitatav annus on 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24 nädalat. Kui patsiendil ei teki 12 nädalaga ravivastust, tuleb ravi katkestada.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena (vt lõik 6.6).

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbrel-ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimite kasutamise jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Enne ja pärast ravi Enbreliga ja ravi ajal tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse, et etanertsepti keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi (vahemikus 7 kuni 300 tundi).

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik 4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Patsienti, kellel Enbrel-ravi ajal tekib uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Enbreli manustamine tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Enbreli kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Enbrel-ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Enbreliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi ordineerija peab võtma arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Enbreliga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Enbreliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Enbreliga ravimise kasu/riski suhet.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Enbreliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja kes on samaaegselt saanud ravi TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg on negatiivne. Enne Enbreliga ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Enbreli manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt

TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Allergilised reaktsioonid

Enbreli kasutamise käigus on sageli tekkinud allergilisi reaktsioone. Tõsiste allergiliste reaktsioonidena on esinenud ka angioödeemi ja urtikaariat. Ükskõik millise tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Enbrel-ravi kohe lõpetada ning alustada vastava raviga.

Eeltäidetud süstla nõela ümbris sisaldab lateksit (kuiv naturaalne kumm), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone patsientidel ja teistel Enbreli käsitsevatel isikutel, kes on või võivad olla tundlikud lateksi suhtes.

Immunosupressioon

On võimalik, et TNF-antagonistid, sh Enbrel, kahjustavad peremeesorganismi infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme, kuna TNF vahendab põletikku ja moduleerib rakulise immuunvastuse kujunemist. Uuringus, kus Enbreliga raviti 49-t reumatoidartriidiga täiskasvanud patsienti, ei esinenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust.

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbrel-ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid)

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik 4.8).

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrollitud osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF- antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide, leukeemia või muude pahaloomuliste vereloomekasvajate või soliidtuumorite tekkimist. Kui

kaalutakse ravi TNF-antagonistidega patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema ettevaatlik.

TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤18 aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Nahavähid

TNF-antagonistide, sealhulgas Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud melanoomi ja mittemelanoomset nahavähki. Enbreliga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt esinenud merkelirakk-kartsinoomi juhte. Kõikidel, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Kontrollitud kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines Enbreli kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisega patsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Antikehade teke

Enbrel-ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Enbreliga ravitud patsientidel on harva tekkinud pantsütopeenia ja väga harva aplastiline aneemia, mis mõnikord on lõppenud letaalselt. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel Enbreliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb informeerida, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui Enbrel-ravi ajal tekivad patsientidel vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sealhulgas teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Enbreli manustamine lõpetada.

Neuroloogilised häired

Enbreliga ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik 4.8). Peale selle on väga harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi kliinilised uuringud Enbreliga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on uuringud teiste TNF antagonistidega näidanud sclerosis multiplex’iga patsientidel haiguse ägenemist. Enbreli määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski ja kasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.

Kombineeritud ravi

Kaks aastat kestnud kontrollitud kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane Enbreli või metotreksaadi monoteraapiauuringutes esinevaga. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks veel kestavad. Enbreli pikaajalist ohutust kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole kindlaks tehtud.

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru- ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2), ei ole neeru- või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus

Südame paispuudulikkusega patsientidele Enbreli määramisel peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgselt on teatatud Enbreli võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos või ilma seda esilekutsuvate faktoritega. Harva (<0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame-veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50-aastased. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid Enbreli kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi Enbreliga.

Alkohoolne hepatiit

II faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89 täiskasvanud patsienti said lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka Enbreli (ravi pikkuse mediaan 25 kuud), ei leitud tõendeid, et Enbrel oleks Wegeneri granulomatoosi korral efektiivne. Erinevate halvaloomuliste (mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem Enbreli saanud isikute grupis. Enbreli kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreli-ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3. faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65- aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised

Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbrel-ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

Põletikuline soolehaigus ja uveiit juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti Enbreliga, esines põletikulist soolehaigust ja uveiiti (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda on samaaegselt ravitud Enbreli ja anakinraga, on ilmnenud suurem tõsiste infektsioonide esinemissagedus, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (varasemad andmed).

Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.

Koostoimed puuduvad

Kliinilistes uuringutes, kui Enbreli manustati koos glükokortikosteroidide, salitsülaatide (välja arvatud sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga, koostoimeid ei täheldatud. Vt vaktsineerimisteavet lõigus 4.4.

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel soovitatakse rasestumise vältimiseks kasutada sobivat kontratseptsiooni Enbrel- ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Toksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele või vastsündinud rottidele. Vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (kohandatud riskisuhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnult sündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Enbreli ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht.

Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16 nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Teatatud on etanertsepti imendumisest rinnapiima pärast subkutaanset manustamist. Lakteerivatel rottidel on pärast subkutaanset manustamist etanertsepti eritunud piima ja seda avastati poegade seerumis. Kuna immunoglobuliinid ja paljud ravimid võivad erituda rinnapiima, peab otsustama, kas lõpetada imetamine või Enbrel-ravi imetamise ajaks, kaaludes rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja Enbreli ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri- ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta viljakusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja punktsioonikoha verejooks), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie- ja nahainfektsioonid), allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.

Samuti on Enbreli puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Enbrel mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teatatud on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on Enbreli kasutamisel teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha- ja lümfisõlmede vähist (lümfoomist).

Teatatud on ka rasketest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunsetest reaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Enbreli kasutamisel on tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid sündmusi täheldatud vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on teatatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemisest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb täiskasvanutel läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Väga sage:

Infektsioonid (sealhulgas ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, tsüstiit,

 

nahainfektsioonid)*

Aeg-ajalt:

Tõsised infektsioonid (sealhulgas pneumoonia, tselluliit, septiline artriit, sepsis ja

 

parasitaarne infektsioon)*

Harv:

Tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (sh invasiivsed seeninfektsioonid,

 

algloomade infektsioonid, bakteriaalsed, atüüpilised mükobakteriaalsed infektsioonid,

 

viirusinfektsioonid ja Legionella)*

Teadmata:

Listeria, B-hepatiidi taasaktiveerumine

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid):

Aeg-ajalt:

Mittemelanoom-nahavähid* (vt lõik 4.4)

Harv:

Lümfoom, melanoom (vt lõik 4.4)

Teadmata:

Leukeemia, merkelirakk-kartsinoom (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Aeg-ajalt:

Trombotsütopeenia

Harv:

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia*

Väga harv:

Aplastiline aneemia*

Immuunsüsteemi häired:

Sage:

Allergilised reaktsioonid (vt „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“), autoantikehade

 

moodustumine*

Aeg-ajalt

Süsteemne vaskuliit (sealhulgas antineutrofiilsete tsütoplasmaatiliste antikehade

 

positiivne vaskuliit)

Harv:

Ägedad allergilised/anafülaktilised reaktsioonid (sealhulgas angioödeem,

 

bronhospasm), sarkoidoos

Teadmata:

Makrofaagide aktiveerumise sündroom*, dermatomüosiidi sümptomite halvenemine

Närvisüsteemi häired:

Harv:

Krambihood

 

Sclerosis multiplex’ile või lokaalsetele demüeliniseerivatele seisunditele viitavad

 

kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste nagu nägemisnärvi põletiku ja

 

seljaajupõletiku nähud (vt lõik 4.4)

Väga harv:

Perifeersed demüeliniseerivad nähud, sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline

 

põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja

 

multifokaalne motoorne neuropaatia (vt lõik 4.4)

Silma kahjustused:

Aeg-ajalt:

Uveiit, skleriit

Südame häired:

 

Harv:

Südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Aeg-ajalt:

Interstitsiaalne kopsuhaigus (sh pneumoniit ja kopsufibroos)*

Maksa ja sapiteede häired:

Aeg-ajalt:

Maksaensüümide aktiivsuse tõus*

Harv:

Autoimmuunne hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage:

Pruuritus

Aeg-ajalt:

Angioödeem, urtikaaria, lööve, psoriaasisarnane lööve, psoriaas (kaasa arvatud uus

 

puhang või süvenemine ja pustuloosne (mädavilliline) vorm, peamiselt peopesades ja

 

jalataldadel)

Harv:

Kutaanne vaskuliit (sh leukotsütoklastiline vaskuliit), Stevensi-Johnsoni sündroom,

 

multiformne erüteem

Väga harv:

Toksiline epidermaalne nekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Harv:

Subakuutne naha erütematoosne luupus, diskoidne erütematoosne luupus,

 

luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Väga sage:

Süstekoha reaktsioonid (sealhulgas veritsus, verevalum, erüteem, sügelus, valu,

 

turse)*

Sage:

Palavik

* Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired

Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114 reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6 aastat, seejuures 231 patsienti said 2 aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2 aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351 anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30 pahaloomulise kasvaja ja 43 mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5 aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga.

7416 patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18 lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs. 9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli umbes 3...5 päeva. Enbrel-ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Kontrollitud uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12 ravinädala jooksul 13,6%-l Enbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

Tõsised infektsioonid

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48 kuud Enbreliga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit,

Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Enbreli, metotreksaati ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Enbreli või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Enbreliga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbrel-ravi alustamist (vt lõik 4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeria ja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone.

Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15 402 uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik 4.4).

Autoantikehad

Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA- kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbrel-ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis oli kliinilise pildi või biopsia põhjal sarnane subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia

Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.

Samaaegne ravi anakinraga

Nendes uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati Enbreli samaaegselt anakinraga, avastati suurem tõsiste infektsioonide tekke risk võrreldes ainult Enbrel-raviga ning 2% patsientidest (3/139) kujunes neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv <1000/mm3). Ühel neutropeeniaga patsiendil diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage).

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel

Üldiselt oli juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutega. Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud kaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik 4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43 last 69-st (62%) Enbreli 3 ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58 patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69 juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3 kuu vältel Enbreli, võrreldes 349 täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7 juhtu patsientaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0 juhtu patsientaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Turuletulekujärgsetest allikatest on teatatud põletikulise soolehaiguse ja uveiidi esinemisest Enbreliga ravitud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, sealhulgas väga vähestel juhtudel ka uuesti manustamisel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel

48-nädalases uuringus 211 naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32 mg/m2, millele järgnesid subkutaansed annused 16 mg/m2 kaks korda nädalas. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62 mg Enbreli kaks korda nädalas 3 nädala jooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Enbrelil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Tuumornekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine vahendaja (tsütokiin). Suurenenud TNF taset on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral viib põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon kõrgenenud TNF-tasemeteni psoriaasikahjustustes, võrrelduna kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureerivaks inhibiitoriks TNF-i seondumisele retseptoritega raku pinnal ning pärsib selle kaudu TNF bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva raku pinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumornekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on looduslikult membraaniga seotud ning lahustuvas vormis. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF-i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.

Toimemehhanism

Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks arvatakse olema konkureeriv TNF-i seondumise pärssimine rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesiivsed molekulid, proteinaasid), mille vallandavaks või reguleerivaks faktoriks on TNF.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed neljast randomiseeritud ja kontrollitud uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanutel, neljast uuringust naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel ja ühest uuringust naastulise psoriaasiga lastel.

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10 mg või 25 mg Enbreli või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 järjestikusel kuul. Kontrollitud uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides

Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi.

ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6 kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p <0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6 kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2 nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3. kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10 mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25 mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3 kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Enbreli manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1 kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas ravim Enbrel-ravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24 kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku- uuringutes, kus Enbrel-ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10 aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi Enbrel-ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (<3 aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaat-ravi saanud. Enbreli manustati subkutaanselt 10 mg või 25 mg kaks korda nädalas kuni 24 kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5 mg-lt nädalas maksimaalselt 20 mg-ni nädalas uuringu 8 esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24 kuud. Enbreli annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2 nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24 kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4 kuni 1,5 punkti. Ravi 25 mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12 kuu möödumisel, mil umbes 44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal.

Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24. kuul. Enbreli 10 mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25 mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24. kuul 25 mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25 mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Muutus võrreldes algandmetega

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat <3 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

2,5

 

12 kuud

 

2,5.

2,2

24 kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

 

 

2,0.

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1.5

1,2

1,3

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

0,8

0,9

 

1,0.

 

 

0,9

 

 

 

0,6*

0,6

 

 

0,4*

0,4 0,4

 

 

0,5

 

0,5.

 

 

 

0,0

TSS

Erosioonid

JSN

0,0.

TSS

Erosioonid

JS

 

 

metotreksaat Enbrel 25 mg

*p < 0,05

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult Enbreli (25 mg 2 korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20 mg nädalas, annuse mediaan 20 mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682 täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuu kuni 20 aasta kestel (mediaan 5 aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad.

Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52 ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24 kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12 kuu pärast: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

 

 

 

Enbrel +

Tulemusnäitaja

Metotreksaat

Enbrel

metotreksaat

 

(n=228)

(n=223)

(n=231)

ACR ravivastuseda

 

 

74,5%†,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†,

DAS

 

 

 

Algne skoorb

5,5

5,7

5,5

Skoor 52. ravinädalalb

3,0

3,0

2,3†,

Remissioonc

14%

18%

37%†,

HAQ

 

 

 

Algne

1,7

1,7

1,8

52. ravinädalal

1,1

1,0

0,8†,

a:Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks.

b:Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid.

c:Remissiooni korral DAS <1,6.

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Radiograafiline progresseerumine oli Enbrel-rühmas pärast 12 kuud oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis radiograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt allpool toodud tulemusi).

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12. kuul)

Muutus võrreldes algandmetega

3,0

2,80

 

metotreksaa

 

2,5

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksaat

 

 

 

2,0

 

1,68

 

 

 

 

1,5

 

 

1,12

 

 

 

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

 

0,21*

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,54

-0,30

-0,23,

 

,

 

-1,0

–––TSS–––

Erosioonid

–––JSN–––

 

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: * =p<0,05 Enbrel vs. metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil täheldati olulisi eeliseid ka 24 kuu pärast, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samamoodi leiti 24 kuu pärast Enbreli monoteraapial olulisi eeliseid, võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.

Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigus loeti progresseerunuks, oli patsientide, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤0,5), protsentuaalne osakaal 24 kuu pärast Enbreli/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem, võrreldes ainult Enbreli ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p<0,05). Erinevus Enbreli ja metotreksaadi rühmade vahel oli samuti oluline (p<0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, oli mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%.

50 mg Enbreli (kaks 25 mg subkutaanset süstet) manustatuna üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 420 aktiivse RA-ga patsiendil. Selles uuringus said 53 patsienti platseebot, 214 patsienti said 50 mg Enbreli üks kord nädalas ja 153 patsienti said 25 mg Enbreli kaks korda nädalas. Kahe Enbreli ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid oma

toimelt RA nähtudele ja sümptomitele 8. nädalal võrreldavad; 16. ravinädalal ei olnud kahe ravirežiimi tulemused erinevad (tulemused olid samaväärsed). Üks Enbreli 50 mg/ml süste leiti olevat bioekvivalentne kahe 25 mg/ml süstega.

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 205 psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70 aastat ning põdesid aktiivset psoriaatilist artriiti ( 3 turses liigest ja 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid 2 cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%),

HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne 2 kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤ 25 mg metotreksaati nädalas. 25 mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2 aastat.

Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Platseebokontrolliga uuringu tulemused psoriaatilise artriidiga patsientidel

 

Patsientide protsent

 

Platseebo

Enbrela

Psoriaatilise artriidi ravivastus

n=104

n=101

ACR 20

 

59b

3. kuu

6. kuu

50b

ACR 50

 

38b

3. kuu

6. kuu

37b

ACR 70

 

11b

3. kuu

6. kuu

9c

PsARC

 

72b

3. kuu

6. kuu

70b

a:25 mg Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas

b:p<0,001, Enbrel vs. platseebo

c:p<0,01, Enbrel vs. platseebo

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (4 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Enbrel andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p<0,001), ravivastused olid sarnased nii kaasuva metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Enbreliga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p<0,001).

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24. kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12. kuul. Analüüsis, milles kõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤ 0,5) 12. kuul Enbreli rühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p≤0,001). Enbreli mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

 

Platseebo

Etanertsept

Aeg

(n=104)

(n=101)

12. kuu

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE=standardviga. a. p=0,0001.

Enbreliga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2 aastat.

Enbreli efektiivsuse kohta anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste artropaatiatega patsientidel ei ole piisavalt tõendeid uuritud patsientide vähese arvu tõttu.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustamisskeemiga 50 mg üks kord nädalas. Tõendusmaterjal, et ravimi manustamine üks kord nädalas on sellel patsientide populatsioonil efektiivne, pärineb anküloseeriva spondüliidi uuringutest.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25 mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes osales 401 patsienti, kellest 203 said Enbrel-ravi. Nendest uuringutest suurim (n=227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70 aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina ≥30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning ≥30 vähemalt kahe osas järgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10 küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMR-i, MSPVA-de või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138 patsiendile manustati 6 kuu vältel 2 korda nädalas subkutaanselt 25 mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkondades. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2 nädalat pärast ravi alustamist osutus Enbrel-ravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Platseebokontrolliga uuringu tulemused anküloseeriva spondüliidiga patsientidel

 

Patsientide protsent

 

Platseebo

Enbrel

Anküloseeriva spondüliidi

N=139

N=138

ravivastus

 

 

ASAS 20

 

 

2 nädalat

46a

3 kuud

60a

6 kuud

58a

ASAS 50

 

 

2 nädalat

24a

3 kuud

45a

6 kuud

42a

ASAS 70

 

 

2 nädalat

12b

3 kuud

29b

6 kuud

28b

a:p<0,001, Enbrel vs. platseebo

b:p=0,002, Enbrel vs. platseebo

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Ravivastused olid sarnased nii nendel patsientidel, kes said ravi alguses kaasuvat ravi, kui ka nendel, kes seda ei saanud.

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Neljandas, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 356-l aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsiendil võrreldi üks kord nädalas manustatud 50 mg Enbreli (kaks 25 mg sc süstet) ja kaks korda nädalas manustatud 25 mg Enbreli ohutust ja efektiivsust. Ohutus- ja efektiivsusprofiil oli mõlema annustamisskeemi (50 mg üks kord nädalas ja 25 mg kaks korda nädalas) puhul sarnane.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215 radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18 kuni 49 eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50 mg Enbreli üks kord nädalas või platseebot 12 nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS 40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS-i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50 mg Enbreli üks kord nädalas kuni 92 lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12. ja 14. nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Võrreldes platseeboga andis Enbrel statistiliselt olulise paranemise ASAS 40, ASAS 20 ja ASAS 5/6 osas. Oluline paranemine leiti ka ASAS-i osalises remissioonis ja BASDAI 50-s. 12. nädala tulemused on esitatud allolevas tabelis.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringus: lõpptulemused saavutanud patsientide osakaal

Topeltpime kliiniline

Platseebo

Enbrel

ravivastus 12. nädalal

N=106...109*

N=103...105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS-i osaline remissioon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society (Spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangud)

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bathi anküloseeriva spondüliitilise haiguse aktiivsusindeks)

a: p<0,001, b:<0,01 ja c:<0,05, vastavalt Enbreli ja platseebo vahel

Enbreli saanud patsientidel mõõdeti 12. nädalal MRT-ga statistiliselt oluline paranemine SPARCC-i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus algtasemelt oli Enbreliga ravitud patsientidel (n=95) 3,8 võrreldes platseebot saanud patsientide (n=105) muutusega 0,8 (p<0,001). 104. nädalal oli kõikidel Enbreliga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC-i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n=153) ning 1,4 lülisamba skooris (n=154).

Võrreldes platseeboga näitas Enbrel 12. nädalal oluliselt suuremat paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor.

Enbreli saanud radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2. nädalal) ja säilis 2 raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2 raviaasta jooksul. 2 aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104. nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8 patsiendil

progresseerumine 2. astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli on soovitatav kasutada patsientidel nii, nagu kirjeldatud lõigus 4.1. Patsiendid, kellel “ravivastus puudub”, on defineeritud sihtgrupis kui mittepiisava ravivastusega (PASI <50 või PGA vähem kui “hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust kõigile kolmele olemasolevale süsteemsele ravile.

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva keskmise raskusega kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12 nädala möödumisel.

Uuring 1 oli 2. faasi uuring 18-aastastel patsientidel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise psoriaasiga, mis haaras 10% keha pinnast. Ükssada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti 24 nädalaks annusele 25 mg Enbreli (n=57) või platseebole (n=55) kaks korda nädalas.

Uuringus 2 hinnati 652 patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25 mg üks kord nädalas, 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg kaks korda nädalas. Esimese 12 nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12- nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25 mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24. nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud.

Uuringus 3 hinnati 583 patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring 2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12 nädala vältel 25 mg või 50 mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25 mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24 nädala vältel.

Uuringus 4 hinnati 142 patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes 2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50 mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra nädalas 12 nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12 nädala jooksul avatult 50 mg Enbreli ühe korra nädalas.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p <0,0001). 24. nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

Psoriaasiga patsientide ravivastus uuringutes 2, 3 ja 4

 

------------------

-------------Uuring 2

 

 

-------------------------Uuring 3

 

-----------------------Uuring 4

 

 

 

----------

Enbrel---------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel-----

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Platseebo

2 korda

2 korda

Platseebo

2 korda

2 korda

Platseebo

1 kord

1 kord

 

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

 

n=166

n=193

n=46

 

n=

n=

n=

n=

n=196

n=196

n=96

n=90

 

nd 12

nd 12

nd 12

 

nd 12

nd 12

nd 12

nd 24a

Ravivastus

 

nd

nd

nd

nd

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

või

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

peaaegu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

34*

49*

39*

57*

39*

* p 0,0001, võrrelduna platseeboga

a.Uuringutes 2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai Enbreli 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg ühe korra nädalas 13. kuni 24. nädalani.

b.Dermatologist Static Global Assessment (dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas – defineeritav kui 0 või 1 skaalal 0...5.

Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, oli esimese visiidi ajaks (2 nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni.

Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI150, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24 nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3 kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.

Uuringus 3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50 mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12. nädalal 25 mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75 ravivastuse 36. nädalani. Patsientidel, kes said 25 mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36. nädala vahel.

Uuringus 4 oli Enbreli ravirühmas suurem nende patsientide osakaal, kellel oli 12. nädalal PASI 75 (38%), võrreldes platseeborühmaga (2%) (p<0,0001). Patsientidel, kes kasutasid kogu uuringu jooksul 50 mg üks kord nädalas, jätkus ravivastuste paranemine ning 71% neist saavutasid 24. nädalaks PASI 75.

Pikaajalistes (kuni 34 kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Kliinilise uuringu andmete analüüs ei näidanud ravi alguses selliseid haiguse iseärasusi, mis aitaksid arstil valida kõige sobivama annustamisvariandi (vahelduvalt või pidevalt). Seega peab arst ise otsustama vahelduva või pideva ravi kasuks, lähtuvalt patsiendi vajadustest.

Enbreli-vastased antikehad

Mõnede etanertseptiga ravitud patsientide seerumist on leitud etanertseptivastaseid antikehi. Kõik need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekkimise ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei ole täheldatud.

Kuni 12 kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%, psoriaasiga patsientidel 7%, psoriaasiga lastel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel 4,8%.

Pikemaajalistes uuringutes (kuni 3,5 aastat) etanertseptivastaste antikehadega patsientide osakaal aja jooksul kasvab, mida võis ka eeldada. Kuid antikehade ajutise iseloomu tõttu oli antikehade esinemissagedus reumatoidartriidiga või psoriaasiga patsientidel tavaliselt igal hindamishetkel vähem kui 7%.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50 mg kaks korda nädalas 96 nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69 lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17 aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2 mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10 mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4 mg/kg (annus maksimaalselt 25 mg) Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90. päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbrel-ravile, teisele manustati platseebot 4 kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28 päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3. kuu ja 7. kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud.

Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58 last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4 aastat ja vanemad) Enbrel-ravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10 aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Enbreli monoteraapia (n=103), Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni (n=294) või metotreksaadi monoteraapia (n=197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud 594-l juveniilse idiopaatilise artriidiga 2...18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2...3-aastased). Üldiselt kirjeldati etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel (3,8 vs. 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15 patsienti vanuses 2…4, 23 patsienti vanuses 5…11 ja 22 patsienti vanuses 12…17 aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) Enbreli annusega 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta), mis manustati kord

nädalas 12 nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise või kasutamise lõpetamise mõju pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 211 lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥3, hõlmas ≥10% kehapindalast ja PASI ≥12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav.

Patsientidele manustati Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. 12. nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12 nädala möödudes

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg üks kord

 

 

nädalas

Platseebo

 

(N=106)

(N=105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Lühend: sPGA – arsti staatiline üldhinnang

 

 

a. p <0,0001, võrreldes platseeboga

 

 

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti nüüd Enbreli rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48 nädalat.

Enbreli annuse 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2 aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus Enbreliga oli üldiselt võrreldav algse 48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48 tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2 korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on umbes 2 korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25 mg Enbreli nahaaluse süste

korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65 ± 0,66 μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235 ± 96,6 μg∙h/ml.

Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50 mg Enbreli manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25 mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16) vastavalt: Cmax=2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin=1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l ja osaline AUC 297 mg∙h/l vs.

316 mg∙h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50 mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstiga.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466 µg∙h/ml annuse 50 mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474 µg∙h/ml annuse puhul 25 mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6 l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4 l.

Eritumine

Etanertsept elimineerub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, umbes 70 tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066 l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11 l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti seerumikontsentratsioon ägeda neerupuudulikkuse korral. Seega neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Eakad

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni populatsiooni farmakokineetika uuringutes analüüsiti kõrge vanuse mõju. Leiti, et ravimi kliirens ja jaotuvusruumala olid 65…87-aastaste patsientide grupis ning alla 65-aastaste patsientide grupis sarnased.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

69-le polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4…17 aastat manustati 0,4 mg/kg Enbreli 2 korda nädalas 3 kuu vältel. Seerumikontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel täheldatutele. Noorimatel lastel (4-aastastel) täheldati

ravimi kliirensi vähenemist (kliirens suurenes, kui see arvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12-aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10…17-aastastel) on ravimi seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 4 kuni 17 aastat) manustati 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48 nädalat. Keskmine madalaim seerumi

püsikontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6 kuni 2,1 µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4 mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus

50 mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes Enbreliga ei leitud ravimil annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet. In vitro ja in vivo uuringute andmetel on Enbreli hinnatud mitte-genotoksiliseks. Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomuuringute andmed puuduvad, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000 mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000 mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet Cynomolgus ahvidel, kellele manustati ravimit 2 korda nädalas nahaalusi 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15 mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25 mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sahharoos naatriumkloriid L-arginiinvesinikkloriid

dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25 C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmikusse panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmikust väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Hoida eeltäidetud süstlad karbis. Hoida valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast klaasist süstal (I tüüpi klaas) roostevabast terasest nõela, kummist nõelakaitse ja plastikust kolviga. Pakend sisaldab 2, 4 või 12 eeltäidetud süstalt Enbreliga ja 2, 4 või 12 alkoholiga immutatud lappi. Nõela kaitse sisaldab kuiva looduslikku kummi (lateks) (vt lõik 4.4). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne süstimist tuleb lasta Enbreli ühekordsel eeltäidetud süstlal saavutada toatemperatuur (umbes 15 kuni 30 minutit). Selle ajal ei tohi nõela kaitset eemaldada. Lahus peab olema läbipaistev kuni kergelt sillerdav, värvitu või kahvatukollane ning võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi.

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/126/016

EU/1/99/126/017

EU/1/99/126/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3. veebruar 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 25 mg süstelahus pen-süstlis

Enbrel 50 mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Enbrel 25 mg süstelahus pen-süstlis

Iga pen-süstel sisaldab 25 mg etanertsepti.

Enbrel 50 mg süstelahus pen-süstlis

Iga pen-süstel sisaldab 50 mg etanertsepti.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril. Etanertsept on kimäärse proteiini dimeer, mis on saadud geneetiliselt, liites ekstratsellulaarset ligandi siduva inimese tuumornekroosifaktori retseptor-2 (TNFR2/p75) domeeni inimese IgG1 Fc-domeeniga. Nimetatud Fc- komponent sisaldab sidumiskohti, CH2- ja CH3-regioone, kuid mitte IgG1 CH1-regiooni.

Etanertsept koosneb 934 aminohappest ning selle molekulmass on ligikaudu 150 kilodaltonit. Etanertsepti spetsiifiline aktiivsus on 1,7 x 106 ühikut/mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu või kahvatukollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit

Enbrel kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanutele, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega, sh metotreksaadiga (välja arvatud vastunäidustuse puhul) ei ole olnud piisav.

Enbreli võib kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui jätkuv ravi metotreksaadiga ei ole sobiv.

Enbrel on samuti näidustatud raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi raviks täiskasvanutel, keda eelnevalt ei ole ravitud metotreksaadiga.

On näidatud, et Enbrel üksi või kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt mõõdetava liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartriidi (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Enbreli kasutamist ei ole uuritud alla 2-aastatel lastel.

Psoriaatiline artriit

Aktiivse ja progresseeruva psoriaatilise artriidi ravi täiskasvanutel, kellel ravi haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega ei ole olnud piisav . On näidatud, et Enbrel parandab psoriaatilise artriidiga patsientidel füüsilist funktsiooni ja vähendab haiguse polüartikulaarsete sümmeetriliste alatüüpidega patsientidel perifeersete liigesekahjustuste röntgenoloogiliselt hinnatud progresseerumismäära.

Aksiaalne spondüloartriit

Anküloseeriv spondüliit

Raske aktiivse anküloseeriva spondüliidi ravi täiskasvanutel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav.

Radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Radiograafilise leiuta raske aksiaalse spondüloartriidi ravi täiskasvanutel, kellel esinevad põletiku objektiivsed tunnused, millele viitavad C-reaktiivse valgu (CRV) taseme tõus ja/või magnetresonantstomograafia (MRT) leiud, ning kellel haigus ei ole piisavalt allunud ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Naastuline psoriaas

Keskmise kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel puudub ravivastus muule süsteemsele ravile, sh tsüklosporiini, metotreksaadi või psoraleeni ja A-ultraviolettkiirgusega (PUVA), kellele see ravi on vastunäidustatud või kes sellist ravi ei talu (vt lõik 5.1).

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enbrel-ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima reumatoidartiidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi, radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi, naastulise psoriaasi või laste naastulise psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega eriarst. Enbreliga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart.

Enbreli pen-süstel on saadaval tugevustega 25 mg ja 50 mg. Enbreli muud esitsuviisid on saadaval tugevustega 10 mg, 25 mg ja 50 mg.

Annustamine

Reumatoidartriit

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas, alternatiivselt on näidatud annuse 50 mg üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust (vt lõik 5.1).

Psoriaatiline artriit, anküloseeriv spondüliit ja radiograafilise leiuta aksiaalne spondüloartriit

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Olemasolevad andmed viitavad sellele, et kõikide ülalpool mainitud näidustuste puhul saavutatakse kliiniline vastus tavaliselt 12 ravinädala jooksul. Nendel patsientidel, kellel selle aja jooksul ravivastust ei ilmne, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Naastuline psoriaas

Soovitatav annus on 25 mg Enbreli manustatuna kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Alternatiivselt võib kuni 12 nädala vältel manustada 50 mg kaks korda nädalas, millele järgneb vajadusel 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas. Ravi Enbreliga tuleb jätkata paranemiseni, kuni 24 nädalat. Mõnele täiskasvanud patsiendile võib sobida ravi jätkamine ka pärast 24 nädalat (vt lõik 5.1). Ravi katkestatakse patsientidel, kellel ei ole 12 nädala jooksul ravivastust ilmnenud. Kui on näidustatud kordusravi Enbreliga, tuleb järgida ravi kestuse osas samu juhiseid. Annus peab olema 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg üks kord nädalas.

Eripopulatsioonid

Neeru- ja maksakahjustus

Annust ei ole vaja kohandada.

Eakad

Annust ei ole vaja kohandada. Annustamine ja manustamisviis on sama, mis 18…64-aastastel täiskasvanutel.

Lapsed

Enbreli annus pediaatrilistel patsientidel põhineb nende kehakaalul. Patsientidele kehakaaluga alla 62,5 kg tuleb määrata annus täpselt mg/kg alusel, kasutades süstelahuse pulbri ja lahustiga ravimpreparaate või süstelahuse pulbriga ravimpreparaate (vt allpool annustamist konkreetsete näidustuste puhul). Patsientidele kehakaaluga 62,5 kg või rohkem võib annuse määrata püsiannusega eeltäidetud süstlaga või pen-süstliga.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Soovitatav annus on 0,4 mg/kg (maksimaalselt 25 mg annuse kohta), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4 päeva või 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas. Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4 kuu jooksul.

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lastele kehakaaluga alla 25 kg on sobilikum kasutada 10 mg tugevust viaali.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid 2.- kuni 3.-aastastel lastel ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on 2.- kuni 3.-aastastel lastel sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8 mg/kg subkutaanselt (vt lõik 5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel alla 2-aastastel lastel Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad)

Soovitatav annus on 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24 nädalat. Kui patsiendil ei teki 12 nädalaga ravivastust, tuleb ravi katkestada.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena (vt lõik 6.6).

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Pen-süstli MYCLIC kasutamine Enbreli süstimiseks”.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbrel-ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimite kasutamise jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Enne ja pärast ravi Enbreliga ja ravi ajal tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse, et etanertsepti keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi (vahemikus 7 kuni 300 tundi).

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik 4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Patsienti, kellel Enbrel-ravi ajal tekib uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Enbreli manustamine tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Enbreli kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Enbrel-ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Enbreliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi ordineerija peab võtma arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Enbreliga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Enbreliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Enbreliga ravimise kasu/riski suhet.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Enbreliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja kes on samaaegselt saanud ravi TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg on negatiivne. Enne Enbreliga ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Enbreli manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Allergilised reaktsioonid

Enbreli kasutamise käigus on sageli tekkinud allergilisi reaktsioone. Tõsiste allergiliste reaktsioonidena on esinenud ka angioödeemi ja urtikaariat. Ükskõik millise tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Enbrel-ravi kohe lõpetada ning alustada vastava raviga.

Pen-süstli nõela kork sisaldab lateksit (kuiv naturaalne kumm), mis võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone patsientidel ja teistel Enbreli käsitsevatel isikutel, kes on või võivad olla tundlikud lateksi suhtes.

Immunosupressioon

On võimalik, et TNF-antagonistid, sh Enbrel, kahjustavad peremeesorganismi infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme, kuna TNF vahendab põletikku ja moduleerib rakulise immuunvastuse kujunemist. Uuringus, kus Enbreliga raviti 49-t reumatoidartriidiga täiskasvanud patsienti, ei esinenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust.

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbrel-ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid)

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik 4.8).

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrollitud osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF- antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide, leukeemia või muude pahaloomuliste vereloomekasvajate või soliidtuumorite tekkimist. Kui kaalutakse ravi TNF-antagonistidega patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema ettevaatlik.

TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤ 18 aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Nahavähid

TNF-antagonistide, sealhulgas Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud melanoomi ja mittemelanoomset nahavähki. Enbreliga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt esinenud merkelirakk-kartsinoomi juhte. Kõikidel, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Kontrollitud kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines Enbreli kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisega patsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Antikehade teke

Enbrel-ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Enbreliga ravitud patsientidel on harva tekkinud pantsütopeenia ja väga harva aplastiline aneemia, mis mõnikord on lõppenud letaalselt. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel Enbreliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb informeerida, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui Enbrel-ravi ajal tekivad patsientidel vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sealhulgas teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Enbreli manustamine lõpetada.

Neuroloogilised häired

Enbreli ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik 4.8). Peale selle on väga harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia,

demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi kliinilised uuringud Enbreliga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on uuringud teiste TNF antagonistidega näidanud sclerosis multiplex’iga patsientidel haiguse ägenemist. Enbreli määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski ja kasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.

Kombineeritud ravi

Kaks aastat kestnud kontrollitud kliinilises uuringus reumatoidartriidiga patsientidel ei täheldatud Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane Enbreli või metotreksaadi monoteraapiauuringutes esinevaga. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks veel kestavad. Enbreli pikaajalist ohutust kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole kindlaks tehtud.

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru- ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2), ei ole neeru- või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus

Südame paispuudulikkusega patsientidele Enbreli määramisel peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgselt on teatatud Enbreli võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos või ilma seda esilekutsuvate faktoritega. Harva (<0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame-veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50-aastased. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid Enbreli kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi Enbreliga.

Alkohoolne hepatiit

II faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89 täiskasvanud patsienti said lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka Enbreli 8ravi pikkuse mediaan 25 kuud), ei leitud tõendeid, et Enbrel oleks Wegeneri granulomatoosi korral efektiivne. Erinevate halvaloomuliste (mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem Enbreli saanud isikute grupis. Enbreli kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreli-ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3. faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65- aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised

Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbrel-ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

Põletikuline soolehaigus ja uveiit juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti Enbreliga, esines põletikulist soolehaigust ja uveiiti (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda on samaaegselt ravitud Enbreli ja anakinraga, on ilmnenud suurem tõsiste infektsioonide esinemissagedus, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (varasemad andmed).

Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.

Koostoimed puuduvad

Kliinilistes uuringutes, kui Enbreli manustati koos glükokortikosteroidide, salitsülaatide (välja arvatud sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga, koostoimeid ei täheldatud. Vt vaktsineerimisteavet lõigus 4.4.

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel soovitatakse rasestumise vältimiseks kasutada sobivat kontratseptsiooni Enbrel- ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Toksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele või vastsündinud rottidele. Vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (kohandatud riskisuhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnult sündide ega

väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Enbreli ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16 nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Teatatud on etanertsepti imendumisest rinnapiima pärast subkutaanset manustamist. Lakteerivatel rottidel on pärast subkutaanset manustamist etanertsepti eritunud piima ja seda avastati poegade seerumis. Kuna immunoglobuliinid ja paljud ravimid võivad erituda rinnapiima, peab otsustama, kas lõpetada imetamine või Enbrel-ravi imetamise ajaks, kaaludes rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja Enbreli ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri- ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta viljakusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja punktsioonikoha verejooks), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie- ja nahainfektsioonid), allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.

Samuti on Enbreli puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Enbrel mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teatatud on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on Enbreli kasutamisel teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha- ja lümfisõlmede vähist (lümfoomist).

Teatatud on ka rasketest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunsetest reaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Enbreli kasutamisel on tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid sündmusi täheldatud vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on teatatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemisest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb täiskasvanutel läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Väga sage:

Infektsioonid (sealhulgas ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, tsüstiit,

 

nahainfektsioonid)*

Aeg-ajalt:

Tõsised infektsioonid (sealhulgas pneumoonia, tselluliit, septiline artriit, sepsis ja

 

parasitaarne infektsioon)*

Harv:

Tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (sh invasiivsed seeninfektsioonid,

 

algloomade infektsioonid, bakteriaalsed, atüüpilised mükobakteriaalsed infektsioonid,

 

viirusinfektsioonid ja Legionella)*

Teadmata:

Listeria, B-hepatiidi taasaktiveerumine

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid):

Aeg-ajalt:

Mittemelanoom-nahavähid* (vt lõik 4.4)

Harv:

Lümfoom, melanoom (vt lõik 4.4)

Teadmata:

Leukeemia, merkelirakk-kartsinoom (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Aeg-ajalt:

Trombotsütopeenia

Harv:

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia*

Väga harv:

Aplastiline aneemia*

Immuunsüsteemi häired:

Sage:

Allergilised reaktsioonid (vt „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“), autoantikehade

 

moodustumine*

Aeg-ajalt

Süsteemne vaskuliit (sealhulgas antineutrofiilsete tsütoplasmaatiliste antikehade

 

positiivne vaskuliit)

Harv:

Ägedad allergilised/anafülaktilised reaktsioonid (sealhulgas angioödeem,

 

bronhospasm), sarkoidoos

Teadmata:

Makrofaagide aktiveerumise sündroom*, dermatomüosiidi sümptomite halvenemine

Närvisüsteemi häired:

Harv:

Krambihood

 

Sclerosis multiplex’ile või lokaalsetele demüeliniseerivatele seisunditele viitavad

 

kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste nagu nägemisnärvi põletiku ja

 

seljaajupõletiku nähud (vt lõik 4.4)

Väga harv:

Perifeersed demüeliniseerivad nähud, sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline

 

põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja

 

multifokaalne motoorne neuropaatia (vt lõik 4.4)

Silma kahjustused:

Aeg-ajalt:

Uveiit, skleriit

Südame häired:

 

Harv:

Südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Aeg-ajalt:

Interstitsiaalne kopsuhaigus (sh pneumoniit ja kopsufibroos)*

Maksa ja sapiteede häired:

Aeg-ajalt:

Maksaensüümide aktiivsuse tõus*

Harv:

Autoimmuunne hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage:

Pruuritus

Aeg-ajalt:

Angioödeem, urtikaaria, lööve, psoriaasisarnane lööve, psoriaas (kaasa arvatud uus

 

puhang või süvenemine ja pustuloosne (mädavilliline) vorm, peamiselt peopesades ja

 

jalataldadel)

Harv:

Kutaanne vaskuliit (sh leukotsütoklastiline vaskuliit), Stevensi-Johnsoni sündroom,

 

multiformne erüteem

Väga harv:

Toksiline epidermaalne nekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Harv:

Subakuutne naha erütematoosne luupus, diskoidne erütematoosne luupus,

 

luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Väga sage:

Süstekoha reaktsioonid (sealhulgas veritsus, verevalum, erüteem, sügelus, valu,

 

turse)*

Sage:

Palavik

* Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired

Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114 reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6 aastat, seejuures 231 patsienti said 2 aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2 aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351 anküloseeriva spondüliidiga patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30 pahaloomulise kasvaja ja 43 mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5 aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga.

7416 patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18 lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs. 9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli umbes 3...5 päeva. Enbrel-ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Kontrollitud uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12 ravinädala jooksul 13,6%-l Enbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

Tõsised infektsioonid

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48 kuud Enbreliga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit, Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Enbreli, metotreksaati ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Enbreli või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Enbreliga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbrel-ravi alustamist (vt lõik 4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeria ja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone.

Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15 402 uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli 0,06 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik 4.4).

Autoantikehad

Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA- kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbrel-ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis oli kliinilise pildi või biopsia põhjal sarnane subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia

Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.

Samaaegne ravi anakinraga

Nendes uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati Enbreli samaaegselt anakinraga, avastati suurem tõsiste infektsioonide tekke risk võrreldes ainult Enbrel-raviga ning 2% patsientidest (3/139) kujunes neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv <1000/mm3). Ühel neutropeeniaga patsiendil diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage).

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel

Üldiselt oli juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutega. Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud kaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik 4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43 last 69-st (62%) Enbreli 3 ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58 patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69 juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3 kuu vältel Enbreli, võrreldes 349 täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7 juhtu patsientaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0 juhtu patsientaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes katsetes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Turuletulekujärgsetest allikatest on teatatud põletikulise soolehaiguse ja uveiidi esinemisest Enbreliga ravitud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, sealhulgas väga vähestel juhtudel ka uuesti manustamisel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel

48-nädalases uuringus 211 naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32 mg/m2, millele järgnesid subkutaansed annused 16 mg/m2 kaks korda nädalas. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62 mg Enbreli kaks korda nädalas 3 nädala jooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Enbrelil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Tuumornekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine vahendaja (tsütokiin). Suurenenud TNF taset on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral viib põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon kõrgenenud TNF-tasemeteni psoriaasikahjustustes, võrrelduna kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureerivaks inhibiitoriks TNF-i seondumisele retseptoritega raku pinnal ning pärsib selle kaudu TNF bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva raku pinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumornekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on looduslikult membraaniga seotud ning lahustuvas vormis. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF-i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.

Toimemehhanism

Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks arvatakse olema konkureeriv TNF-i seondumise pärssimine rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesiivsed molekulid, proteinaasid), mille vallandavaks või reguleerivaks faktoriks on TNF.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed neljast randomiseeritud ja kontrollitud uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsientidel, ühest uuringust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanutel, neljast uuringust naastulise

psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel ja ühest uuringust naastulise psoriaasiga lastel.

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10 mg või 25 mg Enbreli või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 järjestikusel kuul. Kontrollitud uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi.

ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6 kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p <0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6 kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2 nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3. kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10 mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25 mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3 kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Enbreli manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1 kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas ravim Enbrel-ravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24 kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku- uuringutes, kus Enbrel-ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10 aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi Enbrel-ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (<3 aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaat-ravi saanud. Enbreli manustati subkutaanselt 10 mg või 25 mg kaks korda nädalas kuni 24 kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5 mg-lt nädalas maksimaalselt 20 mg-ni nädalas uuringu 8 esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24 kuud. Enbreli annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2 nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24 kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4 kuni 1,5 punkti. Ravi 25 mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12 kuu möödumisel, mil umbes 44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal.

Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24. kuul. Enbreli 10 mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25 mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24. kuul 25 mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25 mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Muutus võrreldes algandmetega

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat <3 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

2,5

 

12 kuud

 

2,5.

2,2

24 kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

 

 

2,0.

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1.5

1,2

1,3

 

 

 

0,9

 

 

 

0,9

1,0

0,8

 

1,0.

 

 

 

 

 

0,6*

0,6

 

 

0,4*

0,4 0,4

 

 

0,5

 

0,5.

 

 

 

0,0

TSS

Erosioonid

JSN

0,0.

TSS

Erosioonid

JS

 

 

 

 

 

 

metotreksaat

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0,05

 

 

 

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult Enbreli (25 mg 2 korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20 mg nädalas, annuse mediaan 20 mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682 täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuu kuni 20 aasta kestel (mediaan 5 aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad.

Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52 ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24 kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12 kuu pärast: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

 

 

 

Enbrel +

Tulemusnäitaja

Metotreksaat

Enbrel

metotreksaat

 

(n=228)

(n=223)

(n=231)

ACR ravivastuseda

 

 

74,5%†,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†,

DAS

 

 

 

Algne skoorb

5,5

5,7

5,5

Skoor 52. ravinädalalb

3,0

3,0

2,3†,

Remissioonc

14%

18%

37%†,

HAQ

 

 

 

Algne

1,7

1,7

1,8

52. ravinädalal

1,1

1,0

0,8†,

a:Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks.

b:Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid.

c:Remissiooni korral DAS <1,6

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel

Radiograafiline progresseerumine oli Enbrel-rühmas pärast 12 kuud oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis radiograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt allpool toodud tulemusi).

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12. kuul)

Muutus võrreldes algandmetega

3,0

2,80

 

metotreksaa

 

2,5

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksaat

 

 

 

2,0

 

1,68

 

 

 

 

1,5

 

 

1,12

 

 

 

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

 

0,21*

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,54

-0,30

-0,23,

 

,

 

-1,0

–––TSS–––

–Erosioonid

–––JSN–––

 

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *=p<0,05 Enbrel vs. metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel

Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil täheldati olulisi eeliseid ka 24 kuu pärast, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samamoodi leiti 24 kuu pärast Enbreli monoteraapial olulisi eeliseid, võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.

Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli patsientide, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤0,5), protsentuaalne osakaal 24 kuu pärast Enbreli/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem, võrreldes ainult Enbreli ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p<0,05). Erinevus Enbreli ja metotreksaadi rühmade vahel oli samuti oluline (p<0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, oli mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%.

50 mg Enbreli (kaks 25 mg subkutaanset süstet) manustatuna üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 420 aktiivse RA-ga patsiendil. Selles uuringus said 53 patsienti platseebot, 214 patsienti said 50 mg Enbreli üks kord nädalas ja 153 patsienti said 25 mg Enbreli kaks korda nädalas. Kahe Enbreli ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid oma

toimelt RA nähtudele ja sümptomitele 8. nädalal võrreldavad; 16. ravinädalal ei olnud kahe ravirežiimi tulemused erinevad (tulemused olid samaväärsed). Üks Enbreli 50 mg/ml süste leiti olevat bioekvivalentne kahe 25 mg/ml süstega.

Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 205 psoriaatilise artriidiga patsiendil. Patsiendid olid vanusevahemikus 18...70 aastat ning põdesid

aktiivset psoriaatilist artriiti ( 3 turses liigest ja 3 tundlikku liigest) vähemalt ühe järgneva liigeskahjustuse tüübi näol: (1) distaalne interfalangeaalliigeste haaratus; (2) polüartikulaarne artriit (puuduvad reumatoidsõlmekesed ning esineb psoriaas); (3) mutileeriv artriit; (4) asümmeetriline psoriaatiline artriit või (5) aküloseeriva spondüliidi sarnane liigeskahjustus. Patsientidel esinesid ka psoriaasinaastud, mis olid 2 cm diameetriga. Patsiente oli eelnevalt ravitud MSPVA-ga (86%), HMR-ga (80%) ja kortikosteroididega (24%). Patsientide käigusolev metotreksaatravi (stabiilne 2 kuu vältel) võis jätkuda stabiilse annusega ≤25 mg metotreksaati nädalas. 25 mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 kuu jooksul. Topeltpimeda uuringu lõpus võisid patsiendid registreeruda pikaajalisse avatud jätku-uuringusse, mis kestis kokku kuni 2 aastat.

Kliinilisi ravivastuseid väljendati nende patsientide osakaaluna protsentides, kes saavutasid ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse ning paranemise psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumide (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) järgi. Tulemused on toodud alljärgnevas tabelis:

Platseebokontrolliga uuringu tulemused psoriaatilise artriidiga patsientidel

 

Patsientide protsent

 

Platseebo

Enbrela

Psoriaatilise artriidi ravivastus

n=104

n=101

ACR 20

 

59b

3. kuu

6. kuu

50b

ACR 50

 

38b

3. kuu

6. kuu

37b

ACR 70

 

11b

3. kuu

6. kuu

9c

PsARC

 

72b

3. kuu

6. kuu

70b

a:25 mg Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas

b:p<0,001, Enbrel vs. platseebo

c:p<0,01, Enbrel vs. platseebo

Psoriaatilise artriidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (4 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Enbrel andis võrreldes platseeboga märgatavalt parema tulemuse kõigi haiguse aktiivsuse näitajate osas (p<0,001), ravivastused olid sarnased nii kaasuva metotreksaatravi puhul kui ka ilma selleta. Psoriaatilise artriidiga patsientide elukvaliteeti hinnati igas ajapunktis, kasutades HAQ funktsionaalsuse indeksit. Enbreliga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientide funktsionaalsuse indeks oli kõikides ajapunktides platseeboga võrreldes oluliselt paranenud (p<0,001).

Psoriaatilise artriidi uuringus hinnati radiograafilisi muutusi. Käte ja randmete radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist ja 6., 12. ja 24. kuul. Järgmises tabelis on esitatud muutused TSS-is 12. kuul. Analüüsis, milles kõigi mis tahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigust loeti progresseerunuks, oli progresseerumiseta patsientide osakaal (TSS muutus ≤0,5) 12. kuul Enbreli rühmas kõrgem kui platseeborühmas (vastavalt 73% ja 47%, p ≤0,001). Enbreli mõju radiograafilisele progresseerumisele säilis patsientidel, kes jätkasid ravi teisel aastal. Polüartikulaarsete sümmeetriliste liigesekahjustustega patsientidel täheldati perifeersete liigesekahjustuste aeglustumist.

Sharp’i üldskoori keskmine (SE) muutus aastas võrreldes algtasemega

 

Platseebo

Etanertsept

Aeg

(n=104)

(n=101)

12. kuu

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standardviga. a. p=0,0001.

Enbreliga ravimise tulemusena paranes topeltpimedal perioodil patsientide füüsiline funktsioon ja see tulemus püsis ka pikemaajalise ravi ajal kestusega kuni 2 aastat.

Enbreli efektiivsuse kohta anküloseeriva spondüliidi sarnaste ja mutileeriva artriidiga psoriaatiliste artropaatiatega patsientidel ei ole piisavalt tõendeid uuritud patsientide vähese arvu tõttu.

Psoriaatilise artriidiga patsientidel ei ole tehtud uuringuid annustamisskeemiga 50 mg üks kord nädalas. Tõendusmaterjal, et ravimi manustamine üks kord nädalas on sellel patsientide populatsioonil efektiivne, pärineb anküloseeriva spondüliidi uuringutest.

Anküloseeriva spondüliidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust anküloseeriva spondüliidiga patsientidel uuriti kolmes randomiseeritud, topeltpimedas uuringus, mis võrdlesid Enbreli 25 mg kaks korda nädalas platseeboga. Uuringutes osales 401 patsienti, kellest 203 said Enbrel-ravi. Nendest uuringutest suurim (n=227) viidi läbi patsientidega vanuses 18…70 aastat, kellel esines aktiivne anküloseeriv spondüliit visuaalse analoogskaala (Visual Analog Scale, VAS) skoorina ≥30 hommikuse jäikuse keskmise kestuse ja intensiivsuse osas ning ≥30 vähemalt kahe osas järgnevast kolmest parameetrist: patsiendi üldine hindamine; öise seljavalu ja üldise seljavalu keskmine VAS skoor; Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalsuse indeksi (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) 10 küsimuse keskmine. Patsiendid, kes said ravi HMR-i, MSPVA-de või kortikosteroididega, võisid jätkata nende kasutamist stabiilsetes annustes. Uuringusse ei kaasatud lülisamba täieliku anküloosiga patsiente. 138 patsiendile manustati 6 kuu vältel 2 korda nädalas subkutaanselt 25 mg Enbreli (võttes aluseks annuse määramise uuringu reumotoidartriidiga patsientidel) või platseebot.

Esmane efektiivsuse määramine (ASAS 20) näitas ≥20% paranemist vähemalt kolmes anküloseeriva spondüliidi hindamise (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) 4-st valdkonnast (patsiendi üldine hindamine, seljavalu, BASFI ja põletik) ja haiguse süvenemise puudumine allesjäänud valdkondades. ASAS 50 ja 70 ravivastused samade kriteeriumide osas näitasid vastavalt 50% või 70% paranemist.

2 nädalat pärast ravi alustamist osutus Enbrel-ravi võrreldes platseeboga ASAS 20, ASAS 50 ja ASAS 70 põhjal oluliselt efektiivsemaks.

Platseebokontrolliga uuringu tulemused anküloseeriva spondüliidiga patsientidel

 

Patsientide protsent

 

Platseebo

Enbrel

Anküloseeriva spondüliidi

N=139

N=138

ravivastus

 

 

ASAS 20

 

 

2 nädalat

46a

3 kuud

60a

6 kuud

58a

ASAS 50

 

 

2 nädalat

24a

3 kuud

45a

6 kuud

42a

ASAS 70

 

 

2 nädalat

12b

3 kuud

29b

6 kuud

28b

a:p<0,001, Enbrel vs. platseebo

b:p=0,002, Enbrel vs. platseebo

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel, kes said Enbreli, oli kliiniline vastus ilmne esimese visiidi ajal (2 nädala möödumisel) ning säilis 6-kuulise ravi lõpuni. Ravivastused olid sarnased nii nendel patsientidel, kes said ravi alguses kaasuvat ravi, kui ka nendel, kes seda ei saanud.

Sarnased tulemused saavutati kahes väiksemas anküloseeriva spondüliidi uuringus.

Neljandas, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 356-l aktiivse anküloseeriva spondüliidiga patsiendil võrreldi üks kord nädalas manustatud 50 mg Enbreli (kaks 25 mg sc süstet) ja kaks korda nädalas manustatud 25 mg Enbreli ohutust ja efektiivsust. Ohutus- ja efektiivsusprofiil oli mõlema annustamisskeemi (50 mg üks kord nädalas ja 25 mg kaks korda nädalas) puhul sarnane.

Radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientide ravis hinnati randomiseeritud, 12-nädalases topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus hinnati 215 radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga täiskasvanud patsiendi ravi (muudetud ravikavatsusega populatsioon, vanuses 18 kuni 49 eluaastat). Patsiendid vastasid aksiaalse spondüloartriidi ASAS-klassifikatsiooni kriteeriumidele, aga ei vastanud modifitseeritud aksiaalse spondüloartriidi New Yorki kriteeriumidele. Patsientidel pidi olema ka ebapiisav ravivastus või talumatus kahe või enama MSPVA suhtes. Topeltpimedal perioodil said patsiendid 50 mg Enbreli üks kord nädalas või platseebot 12 nädala jooksul. Esmane efektiivsusnäitaja (ASAS 40) oli 40% ulatuses paranemine vähemalt kolmes ASAS-i valdkonnas neljast ja haiguse progresseerumise puudumine järelejäänud valdkonnas. Topeltpimedale perioodile järgnes avatud uuringuperiood, kus kõik patsiendid said 50 mg Enbreli üks kord nädalas kuni 92 lisanädala jooksul. Põletiku hindamiseks algtasemel, 12. ja 14. nädalal tehti MRT sakroiliakaal-liigesest ja lülisambast.

Võrreldes platseeboga andis Enbrel statistiliselt olulise paranemise ASAS 40, ASAS 20 ja ASAS 5/6 osas. Oluline paranemine leiti ka ASAS-i osalises remissioonis ja BASDAI 50-s. 12. nädala tulemused on esitatud allolevas tabelis.

Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidi uuringus: lõpptulemused saavutanud patsientide osakaal

Topeltpime kliiniline

Platseebo

Enbrel

ravivastus 12. nädalal

N=106...109*

N=103...105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS-i osaline remissioon

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Mõnelt patsiendilt ei saadud täielikke andmeid iga lõpptulemuse kohta

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society (Spondüloartriidi rahvusvahelise ühingu hinnangud)

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bathi anküloseeriva spondüliitilise haiguse aktiivsusindeks)

a: p<0,001, b:<0,01 ja c:<0,05, vastavalt Enbreli ja platseebo vahel

Enbreli saanud patsientidel mõõdeti 12. nädalal MRT-ga statistiliselt oluline paranemine SPARCC-i (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) sakroiliakaal-liigese skooris. Kohandatud keskmine muutus algtasemelt oli Enbreliga ravitud patsientidel (n=95) 3,8 võrreldes platseebot saanud patsientide (n=105) muutusega 0,8 (p<0,001). 104. nädalal oli kõikidel Enbreliga ravitud patsientidel keskmine muutus algtasemelt SPARCC-i MRT-ga mõõdetud sakroiliakaal-liigese skooris 4,64 (n=153) ning 1,4 lülisamba skooris (n=154).

Võrreldes platseeboga näitas Enbrel 12. nädalal oluliselt suuremat paranemist võrreldes algtasemega enamikus tervisega seotud elukvaliteedi ja füüsilise funktsiooni hinnangutes, sh BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bathi anküloseeriva spondüliidi funktsionaalne indeks), EuroQol 5D terviseseisundi üldskoor ja SF-36 füüsilise komponendi skoor.

Enbreli saanud radiograafilise leiuta aksiaalse spondüloartriidiga patsientidel ilmnes kliiniline ravivastus esimesel visiidil (2. nädalal) ja säilis 2 raviaasta jooksul. Tervisega seotud elukvaliteedi ning füüsilise funktsiooni paranemine püsis samuti 2 raviaasta jooksul. 2 aasta andmed ei näidanud uusi ohutusleide. 104. nädalaks oli toimunud lülisamba röntgenograafia alusel 8 patsiendil progresseerumine 2. astme kahepoolseks tüüpiliseks aksiaalseks spondüloartropaatiaks, vastavalt modifitseeritud New Yorki radioloogilise klassi järgi.

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli on soovitatav kasutada patsientidel nii, nagu kirjeldatud lõigus 4.1. Patsiendid, kellel “ravivastus puudub”, on defineeritud sihtgrupis kui mittepiisava ravivastusega (PASI <50 või PGA vähem kui “hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust kõigile kolmele olemasolevale süsteemsele ravile.

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva keskmise raskusega kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12 nädala möödumisel.

Uuring 1 oli 2. faasi uuring 18-aastastel patsientidel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise psoriaasiga, mis haaras 10% keha pinnast. Ükssada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti

24 nädalaks annusele 25 mg Enbreli (n=57) või platseebole (n=55) kaks korda nädalas.

Uuringus 2 hinnati 652 patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25 mg üks kord nädalas, 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg kaks korda nädalas. Esimese 12 nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12-

nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25 mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24. nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud.

Uuringus 3 hinnati 583 patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring 2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12 nädala vältel 25 mg või 50 mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25 mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24 nädala vältel.

Uuringus 4 hinnati 142 patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes 2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50 mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra nädalas 12 nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12 nädala jooksul avatult 50 mg Enbreli ühe korra nädalas.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24. nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

Psoriaasiga patsientide ravivastus uuringutes 2, 3 ja 4

 

------------------

-------------Uuring 2

 

 

-------------------------Uuring 3

 

-----------------------Uuring 4

 

 

 

----------

Enbrel---------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel-----

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Platseebo

2 korda

2 korda

Platseebo

2 korda

2 korda

Platseebo

1 kord

1 kord

 

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

nädalas

 

n=166

n=193

n=46

 

n=

n=

n=

n=

n=196

n=196

n=96

n=90

 

nd 12

nd 12

nd 12

 

nd 12

nd 12

nd 12

nd 24a

Ravivastus

 

nd

nd

nd

nd

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

või

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

peaaegu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

34*

49*

39*

57*

39*

* p 0,0001, võrrelduna platseeboga

a.Uuringutes 2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai Enbreli 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg ühe korra nädalas 13. kuni 24. nädalani.

b.Dermatologist Static Global Assessment (dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas – defineeritav kui 0 või 1 skaalal 0...5.

Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, oli esimese visiidi ajaks (2 nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni.

Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI 150, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24 nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3 kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.

Uuringus 3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50 mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12. nädalal 25 mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75

ravivastuse 36. nädalani. Patsientidel, kes said 25 mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36. nädala vahel.

Uuringus 4 oli Enbreli ravirühmas suurem nende patsientide osakaal, kellel oli 12. nädalal PASI 75 (38%), võrreldes platseeborühmaga (2%) (p<0,0001). Patsientidel, kes kasutasid kogu uuringu jooksul 50 mg üks kord nädalas, jätkus ravivastuste paranemine ning 71% neist saavutasid 24. nädalaks PASI 75.

Pikaajalistes (kuni 34 kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Kliinilise uuringu andmete analüüs ei näidanud ravi alguses selliseid haiguse iseärasusi, mis aitaksid arstil valida kõige sobivama annustamisvariandi (vahelduvalt või pidevalt). Seega peab arst ise otsustama vahelduva või pideva ravi kasuks, lähtuvalt patsiendi vajadustest.

Enbreli-vastased antikehad

Mõnede etanertseptiga ravitud patsientide seerumist on leitud etanertseptivastaseid antikehi. Kõik need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekkimise ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei ole täheldatud.

Kuni 12 kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%, psoriaasiga patsientidel 7%, psoriaasiga lastel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel 4,8%.

Pikemaajalistes uuringutes (kuni 3,5 aastat) etanertseptivastaste antikehadega patsientide osakaal aja jooksul kasvab, mida võis ka eeldada. Kuid antikehade ajutise iseloomu tõttu oli antikehade esinemissagedus reumatoidartriidiga või psoriaasiga patsientidel tavaliselt igal hindamishetkel vähem kui 7%.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50 mg kaks korda nädalas 96 nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69 lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17 aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2 mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10 mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4 mg/kg (annus maksimaalselt 25 mg) Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90. päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbrel-ravile, teisele manustati platseebot 4 kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide

grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28 päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3. kuu ja 7. kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud.

Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58 last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4 aastat ja vanemad) Enbrel-ravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10 aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Enbreli monoteraapia (n=103), Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni (n=294) või metotreksaadi monoteraapia (n=197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud 594-l juveniilse idiopaatilise artriidiga 2...18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2...3-aastased). Üldiselt kirjeldati etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel (3,8 vs. 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15 patsienti vanuses 2…4, 23 patsienti vanuses 5…11 ja 22 patsienti vanuses 12…17 aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) Enbreli annusega 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta), mis manustati kord nädalas 12 nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise või kasutamise lõpetamise mõju pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 211 lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥3, hõlmas ≥10% kehapindalast ja PASI ≥12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav.

Patsientidele manustati Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. 12. nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12 nädala möödudes

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg üks kord

 

 

nädalas

Platseebo

 

(N=106)

(N=105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Lühend: sPGA – arsti staatiline üldhinnang.

 

 

a. p <0,0001, võrreldes platseeboga.

 

 

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti nüüd Enbreli rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48 nädalat.

Enbreli annuse 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2 aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus Enbreliga oli üldiselt võrreldav algse 48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48 tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2 korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on umbes 2 korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25 mg Enbreli nahaaluse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65 ± 0,66 μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235 ± 96,6 μg∙h/ml.

Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50 mg Enbreli manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25 mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16) vastavalt: Cmax=2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin=1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l ja osaline AUC 297 mg∙h/l vs.

316 mg∙h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50 mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstiga.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466 µg∙h/ml annuse 50 mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474 µg∙h/ml annuse puhul 25 mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6 l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4 l.

Eritumine

Etanertsept elimineerub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, umbes 70 tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066 l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11 l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti seerumikontsentratsioon ägeda neerupuudulikkuse korral. Seega neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Eakad

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni populatsiooni farmakokineetika uuringutes analüüsiti kõrge vanuse mõju. Leiti, et ravimi kliirens ja jaotuvusruumala olid 65…87-aastaste patsientide grupis ning alla 65-aastaste patsientide grupis sarnased.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

69-le polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4…17 aastat manustati 0,4 mg/kg Enbreli 2 korda nädalas 3 kuu vältel. Seerumikontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel täheldatutele. Noorimatel lastel (4-aastastel) täheldati ravimi kliirensi vähenemist (kliirens suurenes, kui see arvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12-aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10…17-aastastel) on ravimi seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 4 kuni 17 aastat) manustati 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48 nädalat. Keskmine madalaim seerumi

püsikontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6 kuni 2,1 µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4 mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus

50 mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes Enbreliga ei leitud ravimil annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet. In vitro ja in vivo uuringute andmetel on Enbreli hinnatud mitte-genotoksiliseks. Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomuuringute andmed puuduvad, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000 mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000 mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet Cynomolgus ahvidel, kellele manustati ravimit 2 korda nädalas nahaalusi 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15 mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25 mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sahharoos naatriumkloriid L-arginiinvesinikkloriid

dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25 C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmikusse panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmikust väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Hoida pen-süstlid karbis. Hoida valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

25 mg süstelahust pen-süstlis

Pen-süstel (MYCLIC), mis sisaldab 25 mg eeltäidetud süstalt Enbreliga. Pen-süstlis sisalduv süstal on läbipaistvast klaasist süstal (I tüüpi klaas) roostevabast terasest 27 G nõela, kummist nõelakaitse ja plastikust kolviga. Pen-süstli nõela kork sisaldab kuiva looduslikku kummi (lateksi derivaat). Vt lõik 4.4.

Pakend sisaldab 4, 8 või 24 pen-süstlit Enbreliga ja 4, 8 või 24 alkoholiga immutatud lappi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

50 mg süstelahust pen-süstlis

Pen-süstel (MYCLIC), mis sisaldab 50 mg eeltäidetud süstalt Enbreliga. Pen-süstlis sisalduv süstal on läbipaistvast klaasist süstal (I tüüpi klaas) roostevabast terasest 27 G nõela, kummist nõelakaitse ja plastikust kolviga. Pen-süstli nõela kork sisaldab kuiva looduslikku kummi (lateksi derivaat). Vt lõik 4.4.

Pakend sisaldab 2, 4 või 12 pen-süstlit Enbreliga ja 2, 4 või 12 alkoholiga immutatud lappi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Enne süstimist tuleb lasta Enbreli ühekordsel pen-süstlil saavutada toatemperatuur (umbes 15 kuni 30 minutit). Selle ajal ei tohi nõela kaitset eemaldada. Lahus peab olema vaateaknast vaadeldes läbipaistev kuni kergelt sillerdav, värvitu või kahvatukollane ning võib sisaldada väikseid poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi.

Üksikasjalikud manustamisjuhised on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Pen-süstli MYCLIC kasutamine Enbreli süstimiseks”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Enbrel 25 mg süstelahus pen-süstlis

EU/1/99/126/023

EU/1/99/126/024

EU/1/99/126/025

Enbrel 50 mg süstelahus pen-süstlis

EU/1/99/126/019

EU/1/99/126/020

EU/1/99/126/021

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3. veebruar 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enbrel 10 mg lastel kasutatava süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 10 mg etanertsepti. Pärast lahustamist sisaldab lahus etanertsepti 10 mg/ml.

Etanertsept on inimese tuumornekroosifaktori retseptori p75 liitvalk, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakukultuuril. Etanertsept on kimäärse proteiini dimeer, mis on saadud geneetiliselt, liites ekstratsellulaarset ligandi siduva inimese tuumornekroosifaktori retseptor-2 (TNFR2/p75) domeeni inimese IgG1 Fc-domeeniga. Nimetatud Fc- komponent sisaldab sidumiskohti, CH2- ja CH3-regioone, kuid mitte IgG1 CH1-regiooni.

Etanertsept koosneb 934 aminohappest ning selle molekulmass on ligikaudu 150 kilodaltonit. Etanertsepti spetsiifiline aktiivsus on 1,7 x 106 ühikut/mg.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti (süstelahuse pulber).

Pulber on valge. Lahusti on läbipaistev värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Juveniilne idiopaatiline artriit

Polüartriidi (reumatoidfaktor-positiivne või -negatiivne) ja laienenud oligoartriidi ravi 2-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Psoriaatilise artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui ravi metotreksaadiga ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Entesiidiga seotud artriidi ravi 12-aastastel ja vanematel noorukitel, kui tavapärane ravi ei ole olnud piisav või kui patsient ei ole seda talunud.

Enbreli kasutamist ei ole uuritud alla 2-aastatel lastel.

Naastuline psoriaas lastel

Kroonilise raske naastulise psoriaasi ravi 6-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kelle haigus ei allu piisavalt muule süsteemsele ravile või valgusravile või kes neid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enbrel-ravi peab alustama ja ravi kulgu jälgima juveniilse idiopaatilise artriidi või laste naastulise psoriaasi diagnoosimise ja ravi kogemustega eriarst. Enbreliga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendi hoiatuskaart.

Annustamine

Eripopulatsioonid

Neeru- ja maksakahjustus

Annust ei ole vaja kohandada.

Lapsed

10 mg tugevust kasutatakse lastel, kellele on määratud 10 mg või vähem. Iga Enbreli 10 mg viaal tuleks kasutada üks kord ühel patsiendil, allesjäänud lahus tuleb hävitada.

Juveniilne idiopaatiline artriit

Soovitatav annus on 0,4 mg/kg (maksimaalselt 25 mg), mis manustatakse kaks korda nädalas subkutaanse süstena annustevahelise intervalliga 3…4 päeva või 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg ühe annuse kohta), mis manustatakse üks kord nädalas.Ravi katkestamist tuleks kaaluda patsientidel, kellel ei ilmne ravivastust 4 kuu jooksul.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid 2.- kuni 3.-aastastel lastel ei ole läbi viidud. Siiski viitavad patsientide registrist pärinevad piiratud andmed sellele, et ohutusprofiil on 2.- kuni 3.-aastastel lastel sarnane täiskasvanute ning 4-aastaste ja vanemate laste omaga, kui annustada Enbreli kord nädalas 0,8 mg/kg subkutaanselt (vt lõik 5.1).

Juveniilse idiopaatilise artriidi näidustusel alla 2-aastastel lastel Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad)

Soovitatav annus on 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas kuni 24 nädalat. Kui patsiendil ei teki 12 nädalaga ravivastust, tuleb ravi katkestada.

Kui on näidustatud ravi kordamine Enbreliga, tuleb järgida eeltoodud juhiseid ravi kestuse kohta. Annus peab olema 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta) üks kord nädalas.

Naastulise psoriaasi näidustusel lastel vanuses alla 6 aasta Enbreli üldjuhul ei kasutata.

Manustamisviis

Enbreli manustatakse subkutaanse süstena. Enne kasutamist tuleb Enbreli süstelahuse pulber lahustada 1 milliliitris lahustis (vt lõik 6.6).

Üksikasjalikud juhised Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Sepsis või sepsise risk.

Enbrel-ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga (sh kroonilise või lokaliseerunud infektsiooniga) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bioloogiliste ravimite kasutamise jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (esitada) selgelt patsiendi kaardis.

Infektsioonid

Enne ja pärast ravi Enbreliga ja ravi ajal tuleb patsiente hinnata infektsioonide suhtes, võttes arvesse, et etanertsepti keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi (vahemikus 7 kuni 300 tundi).

Seoses Enbreli kasutamisega on teatatud tõsiste infektsioonide, sepsise, tuberkuloosi ja oportunistlike infektsioonide, sealhulgas invasiivsete seeninfektsioonide, listerioosi ja legionelloosi tekkest (vt lõik 4.8). Neid infektsioone põhjustasid bakterid, mükobakterid, seened, viirused ja parasiidid (sealhulgas algloomad). Mõnel juhul teatavaid seeninfektsioone ja muid oportunistlikke infektsioone ära ei tuntud, mille tulemusena sobiv ravi viibis ja haigus lõppes mõnikord surmaga. Patsiendi hindamisel infektsioonide suhtes tuleb võtta arvesse asjakohaste oportunistlike infektsioonide tekkimise riski patsiendil (nt endeemiliste müooside esinemist).

Patsienti, kellel Enbrel-ravi ajal tekib uus infektsioon, tuleb hoolikalt jälgida. Enbreli manustamine tuleb lõpetada tõsise infektsiooni arenemisel. Enbreli kasutamise ohutust ja efektiivsust krooniliste infektsioonidega patsientidel ei ole hinnatud. Ettevaatlik tuleb olla Enbrel-ravi määramisel patsientidele, kellel on esinenud korduvaid või kroonilisi infektsioone, samuti infektsiooni teket soodustavaid kaasuvaid haigusi (nt kaugelearenenud või ravile halvasti alluv diabeet).

Tuberkuloos

Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud aktiivset tuberkuloosi, sealhulgas miliaarset või kopsuvälist tuberkuloosi.

Enne ravi alustamist Enbreliga tuleb kõiki patsiente hinnata nii aktiivse kui ka latentse tuberkuloosi suhtes. See hindamine peab hõlmama üksikasjalikku anamneesi, sh põetud tuberkuloos või võimalikud kokkupuuted tuberkuloosiga, ning varasemat ja/või hetkel saadavat immunosupressioonravi. Kõikidel patsientidel tuleb teha nõuetekohased skriinimisanalüüsid, s.t tuberkuliini nahatest ja rindkere röntgenuuring (võivad lisanduda kohalikud soovitused). Nende testide tegemine on soovitatav kanda patsiendi hoiatuskaardile. Ravimi ordineerija peab võtma arvesse tuberkuliini nahatesti valenegatiivsete tulemuste võimalust, eriti raskesti haigetel või nõrgenenud immuunsüsteemiga patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi alustada ravi Enbreliga. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne ravi alustamist Enbreliga alustada latentse tuberkuloosi ravi tuberkuloosiravimitega vastavalt kohalikele soovitustele. Sellisel juhul tuleb väga hoolikalt kaaluda Enbreliga ravimise kasu/riski suhet.

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et kui ravi ajal Enbreliga või pärast seda tekivad tuberkuloosile viitavad nähud või sümptomid (nt püsiv köha, kehakaalu langus, väike palavik), peavad nad pöörduma arsti poole.

B-hepatiidi taasaktiveerumine

Patsientidel, kes on varem nakatunud B-hepatiidi viirusega ja kes on samaaegselt saanud ravi TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga, on teatatud B-hepatiidi taasaktiveerumisest. Siia kuuluvad teated B-hepatiidi taasaktiveerumisest nendel patsientidel, kellel anti-HBc on positiivne, kuid HbsAg on negatiivne. Enne Enbreliga ravi alustamist tuleb patsiente testida B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes. Patsientidel, kes on positiivsed B-hepatiidi viirusnakkuse suhtes, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arstiga. Enbreli manustamisel eelnevalt B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb jälgida aktiivse B-hepatiidi nakkuse nähtude ja sümptomite suhtes kogu ravi ajal ja mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Puuduvad adekvaatsed andmed B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientide viirusevastasest ravist samaaegselt TNF-antagonistidega. Patsientidel, kellel tekib B-hepatiidi viirusnakkus, tuleb katkestada ravi Enbreliga ning alustada efektiivset viirusevastast ravi koos asjakohase toetava raviga.

C-hepatiidi süvenemine

Enbreli saavatel patsientidel on esinenud C-hepatiidi süvenemist. Patsientidel, kellel on esinenud C-hepatiiti, tuleb Enbreli kasutada ettevaatusega.

Samaaegne ravi anakinraga

Enbreli ja anakinra samaaegset manustamist on seostatud tõsiste infektsioonide ja neutropeenia tekke riski suurenemisega, võrreldes ainult Enbreli manustamisega. Kuna see kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata Enbreli ja anakinrat koos kasutada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Allergilised reaktsioonid

Enbreli kasutamise käigus on sageli tekkinud allergilisi reaktsioone. Tõsiste allergiliste reaktsioonidena on esinenud ka angioödeemi ja urtikaariat. Ükskõik millise tõsise allergilise või anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Enbrel-ravi kohe lõpetada ning alustada vastava raviga.

Immunosupressioon

On võimalik, et TNF-antagonistid, sh Enbrel, kahjustavad peremeesorganismi infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate vastaseid kaitsemehhanisme, kuna TNF vahendab põletikku ja moduleerib rakulise immuunvastuse kujunemist. Uuringus, kus Enbreliga raviti 49-t reumatoidartriidiga täiskasvanud patsienti, ei esinenud hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioonide pärssimist, immunoglobuliinide taseme vähenemist ega efektoorsete rakupopulatsioonide arvulist muutust.

Kahel juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil tekkisid Varicella-infektsioon ja aseptilise meningiidi sümptomid, mis lahenesid ilma jääknähtudeta. Patsientidel, kellel esineb suur oht Varicella viirusega kokkupuuteks, tuleks Enbrel-ravi ajutiselt katkestada ja kaaluda Varicella zoster’i immunoglobuliini profülaktilist manustamist.

Enbreli ohutust ja efektiivsust immunosupressiooniga patsientidel ei ole hinnatud.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Soliidtuumorid ja hematopoeetilised pahaloomulised kasvajad (välja arvatud nahavähid)

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud ka erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sealhulgas rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) (vt lõik 4.8).

TNF-antagonistide kliiniliste uuringute kontrollitud osades on rohkem lümfoomi juhte esinenud TNF- antagoniste saanud patsientide hulgas, võrreldes kontrollrühma patsientidega. Esinemissagedus oli siiski harv ja platseebopatsientide järelkontrolli periood oli lühem kui TNF-antagonistidega ravi saanud patsientidel. Turuletulekujärgsel perioodil on TNF-antagonistidega ravitud patsientidel esinenud leukeemia juhtumeid. Pikaajalise kõrge põletikulise aktiivsusega reumatoidartriidiga patsientidel on suurem lümfoomi ja leukeemia foonrisk, mis muudab riski hindamise raskemaks.

Olemasolevate teadmiste alusel ei saa TNF-antagonistidega ravitud patsientidel välistada lümfoomide, leukeemia või muude pahaloomuliste vereloomekasvajate või soliidtuumorite tekkimist. Kui kaalutakse ravi TNF-antagonistidega patsientidel, kellel on anamneesis pahaloomulisi kasvajaid, või ravi jätkamist patsientidel, kellel on tekkinud pahaloomuline kasvaja, peab olema ettevaatlik.

TNF-antagonistidega, sealhulgas Enbreliga ravitud lastel, noorukitel ja (kuni 22-aastastel) noortel täiskasvanutel (ravi alustamisel ≤18 aasta vanused) on esinenud turuletulekujärgsel perioodil pahaloomulisi kasvajaid, millest osa on surmaga lõppenud. Ligikaudu pooled juhtudest olid lümfoomid. Muude juhtude seas oli mitmesuguseid erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid, tüüpiliselt immunosupressiooniga seostatavaid pahaloomulisi kasvajaid. Pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski TNF-antagonistidega ravitavatel lastel ja noorukitel ei saa välistada.

Nahavähid

TNF-antagonistide, sealhulgas Enbreliga ravitud patsientidel on esinenud melanoomi ja mittemelanoomset nahavähki. Enbreliga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt esinenud merkelirakk-kartsinoomi juhte. Kõikidel, eriti aga nahavähi riskiteguritega patsientidel on soovitatav nahka perioodiliselt kontrollida.

Kontrollitud kliiniliste uuringute tulemuste kokkuvõttes esines Enbreli kasutanud patsientidel, eelkõige psoriaasiga patsientidel, rohkem mittemelanoomset nahavähki kui kontrollrühma kuulunud patsientidel.

Vaktsineerimised

Samaaegselt Enbreliga ei tohi elusvaktsiine manustada. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest levikust seoses elusvaktsiini manustamisega patsientidele, kes saavad Enbreli. Psoriaatilise artriidiga täiskasvanud patsientidel läbi viidud topeltpimedas, platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilises uuringus said 184 patsienti 4. nädalal veel mitmevalentset pneumokokkide vastast polüsahhariidvaktsiini. Nimetatud uuringus reageeris enamik Enbreli saanud psoriaatilise artriidiga patsientidest pneumokokkide vastase polüsahhariidvaktsiini manustamisele efektiivse B-rakulise immuunvastusega, ehkki antikehade tiiter oli enamikul patsientidest üldiselt mõnevõrra madalam; samas täheldati mõnedel Enbreli saanud patsientidel antikehade tiitri kahekordset suurenemist võrreldes Enbreli mittesaanud patsientidega. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge.

Antikehade teke

Enbrel-ravi võib põhjustada autoimmuunsete antikehade teket (vt lõik 4.8).

Hematoloogilised reaktsioonid

Enbreliga ravitud patsientidel on harva tekkinud pantsütopeenia ja väga harva aplastiline aneemia, mis mõnikord on lõppenud letaalselt. Hematoloogilise düskraasia anamneesiga patsientide ravimisel Enbreliga tuleb olla ettevaatlik. Kõiki patsiente ja nende vanemaid/hooldajaid tuleb informeerida, et nad peavad arstiga ühendust võtma kohe, kui Enbrel-ravi ajal tekivad patsientidel vereloomehäirele või infektsioonile viitavad sümptomid (nt püsiv palavik, kurguvalu, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Selliseid patsiente tuleb kohe uurida, sealhulgas teostada täisvereanalüüs. Kui düskraasia leiab kinnitust, tuleb Enbreli manustamine lõpetada.

Neuroloogilised häired

Enbreliga ravitud patsientidel on harva teatatud kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste juhtudest (vt lõik 4.8). Peale selle on väga harva esinenud perifeerseid demüeliniseerivaid polüneuropaatiaid (sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja multifokaalne motoorne neuropaatia). Kuigi kliinilised uuringud Enbreliga ei ole hõlmanud sclerosis multiplex’iga haigeid, on uuringud teiste TNF antagonistidega näidanud sclerosis multiplex’iga patsientidel haiguse ägenemist. Enbreli määramisel haigetele, kelle anamneesis on olemasolev või hiljutine demüeliniseeriv haigus või kellel esineb suurenenud risk demüeliniseeriva haiguse tekkeks, tuleb eelnevalt hoolikalt hinnata ravi riski ja kasu suhet, sealhulgas teostada neuroloogiline uuring.

Kombineeritud ravi

Kaks aastat kestnud kontrollitud kliinilises uuringus reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel ei täheldatud Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel ettearvamatuid kõrvaltoimeid ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi ohutusprofiil oli sarnane Enbreli või metotreksaadi monoteraapiauuringutes esinevaga. Pikaajalised uuringud nimetatud kombinatsioonravi ohutuse hindamiseks veel kestavad. Enbreli pikaajalist ohutust kombinatsioonis teiste haigust modifitseerivate reumavastaste ravimitega (HMR) ei ole kindlaks tehtud.

Enbreli kasutamist kombinatsioonis muude süsteemsete ravidega või valgusteraapiaga psoriaasi ravimiseks ei ole uuritud.

Neeru- ja maksakahjustus

Põhinedes farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2), ei ole neeru- või maksakahjustusega patsientidel annuseid vaja muuta. Kliiniline kogemus selliste patsientidega on piiratud.

Südame paispuudulikkus

Südame paispuudulikkusega patsientidele Enbreli määramisel peab olema ettevaatlik. Turuletulekujärgselt on teatatud Enbreli võtvate patsientide südame paispuudulikkuse ägenemisest koos või ilma seda esilekutsuvate faktoritega. Harva (<0,1%) on teatatud ka südame paispuudulikkuse esmakordsest avaldumisest, sh patsientidel, kellel ei ole teadaolevalt olnud südame-veresoonkonna haigusi. Mõned neist patsientidest on olnud alla 50-aastased. Kaks suuremat kliinilist uuringut, mis hindasid Enbreli kasutamist südame paispuudulikkuse ravis, lõpetati seoses efektiivsuse puudumisega. Kuigi lõplikke järeldusi ei saa teha, viitasid neist ühe suurema uuringu andmed võimalikule südame paispuudulikkuse süvenemisele patsientidel, kellele oli määratud ravi Enbreliga.

Alkohoolne hepatiit

II faasi randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 48 hospitaliseeritud patsienti, kellel kasutati mõõduka või raske alkohoolse hepatiidi raviks Enbreli või platseebot, ei olnud Enbrel efektiivne ning Enbreliga ravitud patsientide suremus oli 6 kuu möödudes oluliselt suurem. Seega ei tohi Enbreli alkohoolse hepatiidi raviks kasutada. Arst peab olema ettevaatlik Enbreli kasutamisel patsientide raviks, kellel on ka mõõdukas või raske alkohoolne hepatiit.

Wegeneri granulomatoos

Platseebokontrolliga uuringus, kus 89 täiskasvanud patsienti said lisaks standardteraapiale (sh tsüklofosfamiid või metotreksaat ja glükokortikoidid) ka Enbreli (ravi pikkuse mediaan 25 kuud), ei leitud tõendeid, et Enbrel oleks Wegeneri granulomatoosi korral efektiivne. Erinevate halvaloomuliste (mitte naha-) leidude esinemissagedus oli võrreldes kontrollgrupiga oluliselt suurem Enbreli saanud isikute grupis. Enbreli kasutamine Wegeneri granulomatoosi raviks ei ole soovitatav.

Hüpoglükeemia diabeediravi saavatel patsientidel

Diabeediravimeid kasutavatel patsientidel on esinenud pärast Enbreli-ravi alustamist hüpoglükeemiat, mis tingis mõnel neist patsientidest diabeediravi vähendamise.

Eripopulatsioonid

Eakad

Reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidi ravi 3. faasi uuringutes ei leitud kokkuvõttes erinevusi kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete ega tõsiste infektsioonide esinemises 65- aastastel ega vanematel Enbreli kasutavatel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega. Eakate ravimisel peab siiski olema ettevaatlik ning pöörama erilist tähelepanu infektsioonide esinemisele.

Lapsed

Vaktsineerimised

Lapsi on võimaluse korral soovitatav enne Enbrel-ravi alustamist vaktsineerida vastavalt immuniseerimisjuhendile (vt ülal Vaktsineerimised).

Põletikuline soolehaigus ja uveiit juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel

Juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, keda raviti Enbreliga, esines põletikulist soolehaigust ja uveiiti (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne ravi anakinraga

Täiskasvanud patsientidel, keda on samaaegselt ravitud Enbreli ja anakinraga, on ilmnenud suurem tõsiste infektsioonide esinemissagedus, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega (varasemad andmed).

Topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, kus eelnevalt metotreksaadiga ravitud täiskasvanud patsientidele manustati nii Enbreli kui anakinrat, täheldati suurem tõsiste infektsioonide (7%) ja neutropeenia esinemissagedus kui nendel patsientidel, keda raviti ainult Enbreliga (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuna Enbreli ja anakinra kombinatsioon ei ole üksikkomponentidega võrreldes näidanud suuremat kliinilist efektiivsust, ei soovitata neid koos kasutada.

Samaaegne ravi abatatseptiga

Kliinilistes uuringutes suurenes abatatsepti ja Enbreli samaaegse manustamise tulemusena tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus. Selle ravimikombinatsiooni kasutamisel ei ole täheldatud suuremat kliinilist efektiivsust, seega ei ole selle kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi sulfasalasiiniga

Nende täiskasvanud patsientide kliinilises uuringus, kes said kindlaksmääratud annustes sulfasalasiini, täheldati Enbreli lisamisel sulfasalasiinile vere valgeliblede keskmise arvu statistiliselt olulist vähenemist, võrreldes patsiendigruppidega, kes said kas ainult Enbreli või ainult sulfasalasiini. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegse ravi kaalumisel sulfasalasiiniga peab arst olema ettevaatlik.

Koostoimed puuduvad

Kliinilistes uuringutes, kui Enbreli manustati koos glükokortikosteroidide, salitsülaatide (välja arvatud sulfasalasiin), mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), valuvaigistite või metotreksaadiga, koostoimeid ei täheldatud. Vt vaktsineerimisteavet lõigus 4.4.

Uuringutes metotreksaadi, digoksiini või varfariiniga kliiniliselt olulisi ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistel soovitatakse rasestumise vältimiseks kasutada sobivat kontratseptsiooni Enbrel- ravi ajal ja kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Toksilisuse uuringud rottidel ja küülikutel ei näidanud etanertsepti kahjulikku toimet lootele või vastsündinud rottidele. Vaatlusuuringus täheldati suuremat oluliste sünnidefektide esinemist nendel rasedatel, kes said esimesel trimestril etanertsepti võrreldes nende rasedatega, kes ei saanud etanertsepti või teisi TNF-antagoniste (kohandatud riskisuhe 2,4; 95% usaldusvahemik: 1...5,5). Oluliste sünnidefektide tüübid vastasid üldpopulatsioonis kõige sagedamini esinenud tüüpidele ning kõrvalekalletes konkreetset suundumust ei esinenud. Iseeneslike abortide, surnult sündide ega väiksemate väärarengute esinemissageduses muutusi ei täheldatud. Enbreli ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Etanertsept läbib platsenta ja seda on leitud raseduse ajal Enbreliga ravitud naispatsientide imikute vereseerumist. Selle kliiniline toime on teadmata, kuid imikutel võib olla suurenenud nakkusoht. Elusvaktsiine ei soovitata manustada imikutele tavaliselt 16 nädala jooksul pärast ema viimast Enbreli annust.

Imetamine

Teatatud on etanertsepti imendumisest rinnapiima pärast subkutaanset manustamist. Lakteerivatel rottidel on pärast subkutaanset manustamist etanertsepti eritunud piima ja seda avastati poegade seerumis. Kuna immunoglobuliinid ja paljud ravimid võivad erituda rinnapiima, peab otsustama, kas lõpetada imetamine või Enbrel-ravi imetamise ajaks, kaaludes rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja Enbreli ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed etanertsepti peri- ja postnataalse toksilisuse kohta ning etanertsepti toimete kohta viljakusele ja üldisele reproduktiivsusele ei ole kättesaadavad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lapsed

Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel

Üldiselt oli juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel esinevate kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutega. Erinevused võrreldes täiskasvanutega ja muud kaalutlused on toodud järgnevates alalõikudes.

Nakkushaigused, mida esines kliinilistes uuringutes juveniilse idiopaatilise artriidiga 2…18-aastastel patsientidel, olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega ja sellised, mida tavaliselt esineb ka mittestatsionaarset ravi saavatel lastel. Kirjeldati järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid: aseptilise meningiidi sümptomitega tuulerõuged, mis paranesid tüsistusteta (vt ka lõik 4.4), apenditsiit, gastroenteriit, depressioon/isiksusehäired, nahahaavand, ösofagiit/gastriit, A-grupi streptokokkidest tingitud septiline šokk, I tüüpi diabeet ning pehmete kudede ja postoperatiivsete haavade infektsioonid.

Ühes uuringus, millesse kaasati juveniilse idiopaatilise artriidiga 4…17-aastased patsiendid, põdes 43 last 69-st (62%) Enbreli 3 ravikuu vältel nakkushaigust (avatud uuringu 1. osa), infektsioonide sagedus ja raskusaste oli sarnane 58 patsiendi omaga, kes osalesid 12-kuulises avatud jätkuravi uuringus. Kõrvaltoimete tüüp ja proportsioon oli juveniilse idiopaatilise artriidiga Enbreli-uuringu patsientidel sarnane reumatoidartriiti põdevate täiskasvanutega; kõrvaltoimed olid enamasti kerged. Mitmeid kõrvaltoimeid registreeriti sagedamini 69 juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendil, kellele manustati 3 kuu vältel Enbreli, võrreldes 349 täiskasvanuga, kes põdesid reumatoidartriiti. Sellisteks kõrvaltoimeteks olid peavalu (19% patsientidest, 1,7 juhtu patsientaasta kohta), iiveldus (9% patsientidest, 1,0 juhtu patsientaasta kohta), kõhuvalu (19% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta) ja oksendamine (13% patsientidest, 0,74 juhtu patsientaasta kohta).

Juveniilse idiopaatilise artriidi kliinilistes uuringutes tuvastati neli makrofaagide aktivatsiooni sündroomi juhtumit.

Turuletulekujärgsetest allikatest on teatatud põletikulise soolehaiguse ja uveiidi esinemisest Enbreliga ravitud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, sealhulgas väga vähestel juhtudel ka uuesti manustamisel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed naastulise psoriaasiga lastel

48-nädalases uuringus 211 naastulise psoriaasiga lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat esinenud kõrvaltoimed sarnanesid varasemates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega.

Täiskasvanud

Täiskasvanutel esinevad kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on süstekoha reaktsioonid (nagu valu, turse, sügelus, punetus ja punktsioonikoha verejooks), infektsioonid (nagu ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, põie- ja nahainfektsioonid), allergilised reaktsioonid, autoantikehade tekkimine, sügelus ja palavik.

Samuti on Enbreli puhul teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Enbrel mõjutavad immuunsüsteemi ning nende kasutamine võib mõjutada organismi kaitsemehhanisme infektsioonide ja vähi vastu. Rasked infektsioonid esinevad vähem kui ühel Enbreliga ravitud patsiendil sajast. Teatatud

on ka surmaga lõppenud ning eluohtlikkest infektsioonidest ja sepsisest. Samuti on Enbreli kasutamisel teatatud erinevatest pahaloomulistest kasvajatest, sealhulgas rinna-, kopsu-, naha- ja lümfisõlmede vähist (lümfoomist).

Teatatud on ka rasketest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunsetest reaktsioonidest. Nende hulka kuuluvad harvad teated pantsütopeeniast ja väga harvad teated aplastilisest aneemiast. Enbreli kasutamisel on tsentraalseid ning perifeerseid demüeliniseerivaid sündmusi täheldatud vastavalt harva ja väga harva. Harvadel juhtudel on teatatud luupuse, luupusega seotud seisundite ja vaskuliidi esinemisest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnev kõrvaltoimete loetelu põhineb täiskasvanutel läbi viidud kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgselt kogutud andmetel.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt esinemissagedusele (patsientide arv, kellel ilmnes kõrvaltoime) nimetatud organsüsteemis, kasutades järgnevaid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Väga sage:

Infektsioonid (sealhulgas ülemiste hingamisteede infektsioonid, bronhiit, tsüstiit,

 

nahainfektsioonid)*

Aeg-ajalt:

Tõsised infektsioonid (sealhulgas pneumoonia, tselluliit, septiline artriit, sepsis ja

 

parasitaarne infektsioon)*

Harv:

Tuberkuloos, oportunistlikud infektsioonid (sh invasiivsed seeninfektsioonid,

 

algloomade infektsioonid, bakteriaalsed, atüüpilised mükobakteriaalsed infektsioonid,

 

viirusinfektsioonid ja Legionella)*

Teadmata:

Listeria, B-hepatiidi taasaktiveerumine

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid):

Aeg-ajalt:

Mittemelanoom-nahavähid* (vt lõik 4.4)

Harv:

Lümfoom, melanoom (vt lõik 4.4)

Teadmata:

Leukeemia, merkelirakk-kartsinoom (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Aeg-ajalt:

Trombotsütopeenia

Harv:

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia*

Väga harv:

Aplastiline aneemia*

Immuunsüsteemi häired:

Sage:

Allergilised reaktsioonid (vt „Naha ja nahaaluskoe kahjustused“), autoantikehade

 

moodustumine*

Aeg-ajalt

Süsteemne vaskuliit (sealhulgas antineutrofiilsete tsütoplasmaatiliste antikehade

 

positiivne vaskuliit)

Harv:

Ägedad allergilised/anafülaktilised reaktsioonid (sealhulgas angioödeem,

 

bronhospasm), sarkoidoos

Teadmata:

Makrofaagide aktiveerumise sündroom*, dermatomüosiidi sümptomite halvenemine

Närvisüsteemi häired:

Harv:Krambihood

 

Sclerosis multiplex’ile või lokaalsetele demüeliniseerivatele seisunditele viitavad

 

kesknärvisüsteemi demüeliniseerivate haiguste nagu nägemisnärvi põletiku ja

 

seljaajupõletiku nähud (vt lõik 4.4)

Väga harv:

Perifeersed demüeliniseerivad nähud, sealhulgas Guillaini-Barré sündroom, krooniline

 

põletikuline demüeliniseeriv polüneuropaatia, demüeliniseeriv polüneuropaatia ja

 

multifokaalne motoorne neuropaatia (vt lõik 4.4)

Silma kahjustused:

Aeg-ajalt:

Uveiit, skleriit

Südame häired:

 

Harv:

Südame paispuudulikkus (vt lõik 4.4)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Aeg-ajalt:

Interstitsiaalne kopsuhaigus (sh pneumoniit ja kopsufibroos)*

Maksa ja sapiteede häired:

Aeg-ajalt:

Maksaensüümide aktiivsuse tõus*

Harv:

Autoimmuunne hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage:

Pruuritus

Aeg-ajalt:

Angioödeem, urtikaaria, lööve, psoriaasisarnane lööve, psoriaas (kaasa arvatud uus

 

puhang või süvenemine ja pustuloosne (mädavilliline) vorm, peamiselt peopesades ja

 

jalataldadel)

Harv:

Kutaanne vaskuliit (sh leukotsütoklastiline vaskuliit), Stevensi-Johnsoni sündroom,

 

multiformne erüteem

Väga harv:

Toksiline epidermaalne nekrolüüs

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Harv:

Subakuutne naha erütematoosne luupus, diskoidne erütematoosne luupus,

 

luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Väga sage:

Süstekoha reaktsioonid (sealhulgas veritsus, verevalum, erüteem, sügelus, valu,

 

turse)*

Sage:

Palavik

* Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldusi allpool.

† Vt eespool alalõiku „Kõrvaltoimed juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatrilistel patsientidel". Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed häired

Kliinilistes uuringutes sai Enbreli 4114 reumatoidartriidiga patsienti kuni ligikaudu 6 aastat, seejuures 231 patsienti said 2 aastases aktiivse kontrolliga uuringus Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi. Kokku täheldati 129 uut erinevat tüüpi pahaloomulisuse juhtu. Nende kliiniliste uuringute käigus täheldatud kasvajate määr ja esinemissagedus vastas uuritud populatsioonis oodatule. 240-l psoriaatilise artriidiga ning Enbreliga ravitud patsiendil läbi viidud, ligikaudu 2 aastat väldanud kliinilise uuringu käigus avastati kaks pahaloomulisuse juhtu. 351 anküloseeriva spondüliidiga

patsiendil läbi viidud üle kahe aasta kestnud kliinilises uuringus avastati Enbreli saanud patsientidel 6 pahaloomulisuse juhtu. 30 pahaloomulise kasvaja ja 43 mittemelanoom-nahavähi juhust teatati kuni 2,5 aastat kestnud topeltpimedates ja avatud uuringutes 2711 naastulise psoriaasiga patsiendil, keda raviti Enbreliga.

7416 patsiendist koosnenud rühmas, keda raviti Enbreliga reumatoidartriidi, psoriaatilise artriidi, anküloseeriva spondüliidi ja psoriaasi kliinilistes uuringutes, esines 18 lümfoomi juhtu.

Erinevatest pahaloomulistest kasvajatest (sh rinna- ja kopsuvähk ning lümfoom) on teatatud ka ravimi turuletulekujärgsel perioodil (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid

Võrreldes platseeboga oli süstekoha reaktsioonide esinemissagedus märkimisväärselt suurem Enbreli saanud reumaatiliste haigustega patsientidel (36% vs. 9%). Nimetatud reaktsioonid tekkisid tavaliselt esimesel kuul. Keskmine kestus oli umbes 3...5 päeva. Enbrel-ravi rühmas ei kasutatud enamusel patsientidest süstekoha reaktsiooni raviks mingeid ravimeid ning enamusele ravi saanud patsientidest manustati paikselt glükokortikosteroide või suukaudselt antihistamiine. Lisaks ilmnesid mõnel patsiendil taastekkivad süstekoha reaktsioonid, mis seisnesid samaaegses nahareaktsiooni ilmnemises viimasel ja varasematel süstekohtadel. Need reaktsioonid olid üldiselt mööduvad ega kordunud ravi jätkamisel.

Kontrollitud uuringutes naastulise psoriaasiga patsientidel tekkis esimese 12 ravinädala jooksul 13,6%-l Enbreliga ravitud patsientidest süstekoha reaktsioon, võrrelduna 3,4%-ga platseebot saanud patsientidest.

Tõsised infektsioonid

Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud tõsiste infektsioonide (letaalselt lõppevad, eluohtlikud või hospitaliseerimist või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonid) esinemissageduse suurenemist. Kuni 48 kuud Enbreliga ravitud reumatoidartriidiga patsientidest tekkis 6,3%-l tõsine infektsioon. Nende hulka kuulusid abstsess (erineva lokalisatsiooniga), baktereemia, bronhiit, bursiit, tselluliit, koletsüstiit, kõhulahtisus, divertikuliit, endokardiit (võimalik), gastroenteriit, B-hepatiit, Herpes zoster-infektsioon, jala haavand, suuõõne infektsioon, osteomüeliit, otiit, peritoniit, pneumoonia, püelonefriit, sepsis, septiline artriit, sinusiit, nahainfektsioon, nahahaavand, kuseteede infektsioon, vaskuliit ja haavainfektsioon. 2-aastases aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Enbreli, metotreksaati ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni, oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus kõigis uuringurühmades sarnane. Siiski ei ole võimalik välistada, et Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kasutamisel võib infektsioonide esinemissagedus suureneda.

Enbreli või platseebot saanud patsientidel ei täheldatud kuni 24 nädalat kestnud platseebokontrolliga naastulise psoriaasi uuringutes erinevust infektsioonide esinemissageduses. Enbreliga ravitud patsientidel esines tõsiseid infektsioone, sh tselluliit, gastroenteriit, pneumoonia, koletsüstiit, osteomüeliit, gastriit, apenditsiit, streptokokitekkene fastsiit, müosiit, septiline šokk, divertikuliit ja abstsess. Psoriaatilise artriidi topeltpimedates ja avatud uuringutes tekkis ühel patsiendil tõsine infektsioon (kopsupõletik).

Enbreli kasutamisel on teatatud tõsistest ja surmaga lõppevatest infektsioonidest; leitud patogeenide hulka on kuulunud bakterid, mükobakterid (sealhulgas tuberkuloosibakter), viirused ja seened. Reumatoidartriidiga patsientidel, kellel esines kaasuv haigus (nt diabeet, südame paispuudulikkus, aktiivne või krooniline infektsioon anamneesis), on mõnedel juhtudel infektsioon tekkinud mõne nädala jooksul pärast Enbrel-ravi alustamist (vt lõik 4.4). Sepsisega patsientidel võib ravi Enbreliga suurendada suremust.

Seoses Enbreliga on esinenud oportunistlikke infektsioone, sealhulgas invasiivseid seeninfektsioone, parasitaarseid (sealhulgas algloomadest põhjustatud) infektsioone, viirusinfektsioone (sh vöötohatis), bakteriaalseid infektsioone (sh Listeria ja Legionella) ja atüüpilisi mükobakteriaalseid infektsioone.

Kliiniliste uuringute koondandmetes oli Enbreli kasutanud 15 402 uuringus osaleja oportunistlike infektsioonide üldine esinemissagedus 0,09%. Ekspositsiooni suhtes kohandatud esinemissagedus oli

0,06 juhtumit 100 patsiendiaasta kohta. Turuletulekujärgsel perioodil olid ligikaudu pooled kõikidest üle maailma teatatud oportunistlike infektsioonide juhtudest invasiivsed seeninfektsioonid. Kõige sagedamini esinenud invasiivsete seeninfektsioonide hulka kuulusid Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma. Invasiivsed infektsioonid moodustasid üle poole surmajuhtudest patsientide seas, kellel tekkisid oportunistlikud infektsioonid. Enamik surmajuhtudest oli patsientidel, kellel tekkis Pneumocystis kopsupõletik, täpsustamata süsteemsed seeninfektsioonid ja aspergilloos (vt lõik 4.4).

Autoantikehad

Täiskasvanud patsientide seerumianalüüse uuriti korduvalt autoantikehade suhtes. Nendest reumatoidartriidiga patsientidest, kellel uuriti antinukleaarsete antikehade esinemist (ANA), muutus ANA-test positiivseks (≥1:40) suuremal hulgal Enbreliga ravitud patsientidest (11%), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (5%). Patsientide protsent, kellel tekkisid uued positiivsed DNA- kaksikheeliksi vastased antikehad, oli samuti suurem radioimmunoloogilise uuringu (15% Enbreliga ravitud ning 4% platseebot saanud patsientidest) ja Crithidia luciliae analüüsi põhjal (3% Enbreliga ravitud ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest). Patsientide proportsioon, keda raviti Enbreliga ning kellel tekkisid kardiolipiinivastased antikehad, suurenes sarnaselt võrreldes platseeboga. Pikaajalise Enbrel-ravi toime autoimmuunhaiguste tekkele on teadmata.

Harva on teatatud patsientidest, sealhulgas reumatoidfaktor-positiivsed patsiendid, kellel tekkisid teised autoantikehad koos luupusesarnase sündroomi või lööbe ilmnemisega, mis oli kliinilise pildi või biopsia põhjal sarnane subakuutse luupuse nahavormile või diskoidsele luupusele.

Pantsütopeenia ja aplastiline aneemia

Turuletulekujärgselt on teatatud pantsütopeenia ja aplastilise aneemia juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sh pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned on lõppenud letaalselt.

Samaaegne ravi anakinraga

Nendes uuringutes, kus täiskasvanud patsientidele manustati Enbreli samaaegselt anakinraga, avastati suurem tõsiste infektsioonide tekke risk võrreldes ainult Enbrel-raviga ning 2% patsientidest (3/139) kujunes neutropeenia (absoluutne neutrofiilide arv <1000/mm3). Ühel neutropeeniaga patsiendil diagnoositi tselluliit, mis taandus pärast haiglaravi (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Kõigil näidustustel kasutatava etanertsepti kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli patsientidel, kes said etanertsepti ilma kaasuva metotreksaatravita, maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 0,54% (esinemissagedus aeg-ajalt). Etanertsepti ja metotreksaadi samaaegset manustamist lubavate kontrollitud kliiniliste uuringute topeltpimedatel perioodidel oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus (esinemise osakaal) 4,18% (esinemissagedus sage).

Lapsed

Vt ülal Ohutusprofiili kokkuvõte.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Reumatoidartriiti põdevate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus oli intravenoosne küllastusannus 32 mg/m2, millele järgnesid subkutaansed annused 16 mg/m2 kaks korda nädalas. Üks reumatoidartriidiga patsient süstis endale kogemata subkutaanselt 62 mg Enbreli kaks korda nädalas 3 nädala jooksul. Mingeid kõrvaltoimeid ei tekkinud. Enbrelil puudub teadaolev antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, tuumornekroosifaktori alfa (TNF-α) inhibiitorid, ATC-kood: L04AB01.

Tuumornekroosifaktor (TNF) on reumatoidartriidi korral esineva põletikulise protsessi peamine vahendaja (tsütokiin). Suurenenud TNF taset on leitud ka psoriaatilise artriidiga patsientide sünooviumis ja psoriaatilistes naastudes ning anküloseeriva spondüliidiga patsientide seerumis ja sünoviaalkudedes. Naastulise psoriaasi korral viib põletikurakkude, sh T-rakkude infiltratsioon kõrgenenud TNF-tasemeteni psoriaasikahjustustes, võrrelduna kahjustamata nahaga. Etanertsept on konkureerivaks inhibiitoriks TNF-i seondumisele retseptoritega raku pinnal ning pärsib selle kaudu TNF bioloogilist aktiivsust. TNF ja lümfotoksiin on proinflammatoorsed tsütokiinid, mis seonduvad kahe erineva raku pinnaretseptoriga: 55-kilodaltonilise (p55) ja 75-kilodaltonilise (p75) tuumornekroosifaktori retseptoriga (TNFR). Mõlemad TNFR-d on looduslikult membraaniga seotud ning lahustuvas vormis. Arvatakse, et lahustuv TNFR reguleerib TNF-i bioloogilist aktiivsust.

TNF ja lümfotoksiin eksisteerivad peamiselt homotrimeeridena, mille bioloogiline aktiivsus sõltub ristsidemete tekkimisest rakupinna TNFR-il. Dimeersed lahustuvad retseptorid nagu etanertsept seovad TNF-i paremini kui monomeersed retseptorid ja on tunduvalt tugevamad konkureerivad TNF sidujad kui viimaste rakulised retseptorid. Lisaks on immunoglobuliini Fc-regioonil, mis ehituslikult sarnaneb dimeerse retseptoriga, pikem poolväärtusaeg seerumis.

Toimemehhanism

Liigespatoloogia reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi korral ning nahapatoloogia naastulise psoriaasi korral on suures osas vahendatud proinflammatoorsete molekulide poolt, mille kaskaadi kontrollib TNF. Etanertsepti toimemehhanismiks arvatakse olema konkureeriv TNF-i seondumise pärssimine rakupinna TNFR-ga, mis ennetab TNF poolt vahendatud rakureaktsiooni, väljendudes TNF bioloogilises inaktiivsuses. Etanertsept võib moduleerida bioloogilist vastusreaktsiooni ka teistele põletikukaskaadi aktiivsetele molekulidele (näiteks tsütokiinid, adhesiivsed molekulid, proteinaasid), mille vallandavaks või reguleerivaks faktoriks on TNF.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Käesolevas lõigus on toodud andmed kolmest uuringust juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, ühest uuringust naastulise psoriaasiga lastel, neljast uuringust reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel ja neljast uuringust naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

Enbreli ohutust ja efektiivsust hinnati kaheosalises uuringus 69 lapsel, kes põdesid polüartikulaarse kuluga juveniilset idiopaatilist artriiti, mis oli alanud mitmesugust tüüpi sümptomitega (polüartriit, oligoartriit, süsteemse algusega). Patsientide vanus oli 4…17 aastat ning nende haiguse aktiivsusaste oli mõõdukas või kõrge, polüartikulaarse kuluga juveniilne idiopaatiline artriit ei allunud ravile metotreksaadiga või patsiendid ei talunud metotreksaati. Patsientidele manustati stabiilse annusena ühte mittesteroidset põletikuvastast preparaati ja/või prednisooni (<0,2 mg/kg ööpäevas või maksimaalselt 10 mg). Esimeses osas said kõik patsiendid 0,4 mg/kg (annus maksimaalselt 25 mg)

Enbreli subkutaanselt 2 korda nädalas. 2. osas randomiseeriti patsiendid, kellel ilmnes 90. päevaks soodne ravivastus, kaheks grupiks: üks grupp jäi Enbrel-ravile, teisele manustati platseebot 4 kuu vältel ning hinnati haiguse ägenemist. Kliinilise vastuse hindamiseks kasutati ACR Pedi 30 definitsiooni. Paranemist defineeriti ≥30% paranemisena vähemalt kolmes kuuest põhikriteeriumist ja ≥30% halvenemisena mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist, milleks olid põletikuliste liigeste arv, liigutuste piiratus, raviarsti ja patsiendi/vanema hinnang üldisele seisundile, funktsiooni hindamine ja settereaktsiooni kiirus. Haiguse ägenemist diagnoositi juhul, kui halvenemine toimus ≥30% ulatuses kolmes kuuest ja paranemine 30% ulatuses mitte enam kui ühes kuuest JRA põhikriteeriumist ja minimaalselt 2 põletikulise liigese piires.

Uuringu 1. osas demonstreeriti 51-l 69-st patsiendist (74%) kliinilist paranemist ja patsiendid siirdusid 2. uuringuossa. 2. osas tekkis haiguse ägenemine 6-l patsiendil 25-st (24%), kes said jätkuvalt Enbreli, võrreldes 20 patsiendiga 26-st (77%), kes said platseebot (p=0,007). Enbreliga ravitud patsientide grupis ägenes haigus mediaanselt ≥116 päeva möödudes 2. osa algusest; platseeboga ravitutel mediaanselt 28 päeva möödudes. Nendest patsientidest, kellel tekkis 90 päeva möödudes ravivastus ja kes siirdusid uuringu 1. osast 2. ossa, jätkus paranemine (võrreldes 3. kuu ja 7. kuu tulemust) patsientidel, kellele manustati jätkuvalt Enbreli, samas kui platseeboga ravitud patsientidel paranemist ei toimunud.

Eelpool kirjeldatud uuringust jätkas 58 last (uuringusse kaasamise hetkel vanuses 4 aastat ja vanemad) Enbrel-ravi avatud ohutuse jätku-uuringus kuni 10 aasta jooksul. Pikaajalisel kasutamisel ei suurenenud tõsiste kõrvaltoimete ja tõsiste infektsioonide arv.

Enbreli monoteraapia (n=103), Enbreli ja metotreksaadi kombinatsiooni (n=294) või metotreksaadi monoteraapia (n=197) pikaajalist ohutust hinnati kolme aasta jooksul registris olnud 594-l juveniilse idiopaatilise artriidiga 2...18-aastasel lapsel (kellest 39 olid 2...3-aastased). Üldiselt kirjeldati etanertseptiga ravitud patsientidel infektsioone sagedamini kui ainult metotreksaati saanud patsientidel (3,8 vs. 2%) ja etanertsepti kasutamisega seotud infektsioonid olid raskema kuluga.

Teises avatud ühe rühmaga uuringus raviti 60-t laienenud oligoartriidiga patsienti (15 patsienti vanuses 2…4, 23 patsienti vanuses 5…11 ja 22 patsienti vanuses 12…17 aastat), 38-t entesiidiga seotud artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) ning 29-t psoriaatilise artriidiga patsienti (vanuses 12…17 aastat) Enbreli annusega 0,8 mg/kg (maksimaalselt 50 mg annuse kohta), mis manustati kord nädalas 12 nädala jooksul. Iga juveniilse idiopaatilise artriidi alatüübi korral vastas enamik patsiente ACR Pedi 30 kriteeriumidele ja neil esines paranemine teisestes tulemusnäitajates, nagu valulike liigeste arv ja arsti üldhinnang. Ohutusprofiil oli samasugune, kui täheldati teistes JIA uuringutes.

Puuduvad uuringud juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientide kohta, mis näitaksid Enbreliga ravi jätkamise efektiivsust neil, kel ei tekkinud kliinilist paranemist 3 kuu vältel ravi alustamisest Enbreliga. Samuti ei ole läbi viidud uuringuid, kus oleks hinnatud Enbreli soovitatava annuse vähendamise või kasutamise lõpetamise mõju pärast pikaajalist kasutamist juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 211 lapsel vanuses 4 kuni 17 aastat, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas (määratletud arsti staatilise üldhinnangu (sPGA) skooriga ≥3, hõlmas ≥10% kehapindalast ja PASI ≥12). Tingimustele vastavad patsiendid olid saanud valgusravi või süsteemset ravi või oli paikne ravi olnud neile ebapiisav.

Patsientidele manustati Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) või platseebot üks kord nädalas 12 nädala jooksul. 12 nädala möödudes oli Enbreli ravirühma randomiseeritud patsientide seas rohkem positiivseid ravivastuseid (nt PASI 75) kui platseeborühma randomiseeritud patsientidel.

Naastulise psoriaasiga laste ravitulemused 12 nädala möödudes

 

Enbrel

 

 

0,8 mg/kg üks kord

 

 

nädalas

Platseebo

 

(N=106)

(N=105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA puhas või minimaalne, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Lühend: sPGA – arsti staatiline üldhinnang

 

 

a. p<0,0001, võrreldes platseeboga

 

 

Pärast 12-nädalast topeltpimedat ravi said kõik patsiendid Enbreli 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) üks kord nädalas veel 24 nädala jooksul. Avatud perioodil täheldatud ravivastused olid sarnased topeltpimedal perioodil täheldatutele.

Randomiseeritud ärajätuperioodil oli seekord platseeborühma randomiseeritud patsientide seas oluliselt rohkem haiguse taasteket (PASI 75 ravivastuse kadumist), võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti nüüd Enbreli rühma. Ravi jätkumisel püsis ravivastus kuni 48 nädalat.

Enbreli annuse 0,8 mg/kg (kuni 50 mg) pikaajalist ohutust ja tõhusust manustamisel üks kord nädalas hinnati 181 naastulise psoriaasiga lapsel avatud jätku-uuringus, mis kestis kuni 2 aastat pärast eelpool kirjeldatud 48-nädalast uuringut. Pikaajaline kogemus Enbreliga oli üldiselt võrreldav algse 48-nädalase uuringuga ega näidanud uusi ohutusleide.

Reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Uuring hõlmas 234 täiskasvanud patsienti, kes põdesid aktiivset reumatoidartriiti ning kellel senine ravi vähemalt ühe, kuid mitte enam kui nelja haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR) oli ebaõnnestunud. 10 mg või 25 mg Enbreli või platseebot manustati subkutaanselt 2 korda nädalas 6 järjestikusel kuul. Kontrollitud uuringu tulemused väljendati reumatoidartriidi paranemise protsentides Ameerika Reumatoloogia Kolleegiumi (American College of Rheumatology, ACR) ravivastuskriteeriumide järgi.

ACR 20 ja 50 ravivastuse saavutanute arv oli suurem nende patsientide seas, keda raviti 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga, võrreldes platseebot saanud patsientidega. Pärast 3 ja 6 kuud kestnud ravi olid tulemused järgmised: ACR 20: Enbrel-rühmas vastavalt 62% ja 59% ning platseeborühmas vastavalt 23% ja 11%; ACR 50: Enbrel-rühmas vastavalt 41% ja 40% ning platseeborühmas vastavalt 8% ja 5%. Nii ACR 20 kui ACR 50 ravivastuse saavutanute hulgas oli mõlemal ajahetkel Enbrel vs. platseebo p <0,01.

Ligikaudu 15% patsientidest, kellele manustati Enbreli, saavutasid ACR 70 ravivastuse 3 ja 6 kuu vältel, võrreldes vähem kui 5% platseebot saanud patsientidega. Enbreliga ravitud patsientide hulgas ilmnes kliiniline vastus enamasti 1…2 nädalat pärast ravi alustamist ning peaaegu alati 3. kuu lõpuks. Kliiniline vastus sõltus annusest: 10 mg-ga ravitud patsientide tulemused jäid platseebo ja 25 mg-ga ravitud patsientidegrupi tulemuste vahele. Enbrel oli oluliselt efektiivsem kui platseebo, hinnates ravi efektiivsust nii ACR kriteeriumide kõikide komponentide kui ka teiste reumatoidartriidi tunnuste järgi, mida ACR-kriteeriumid ei hõlmanud (näiteks hommikune liigesjäikus). Uuringu vältel täitsid patsiendid ka iga 3 kuu järel tervisehinnangu küsimustiku (Health Assessment Questionnaire, HAQ), milles hinnati oma puuet, vitaalsust, vaimset tervist, üldist tervislikku seisundit ja artriidiga seotud vaevusi. Paranemine ilmnes kõigis küsimustiku alalõikudes 3 ja 6 kuu vältel Enbreliga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Enbreli manustamise katkestamisel ilmnesid artriidi sümptomid üldjuhul 1 kuu jooksul. Avatud uuringute andmetel avaldas ravim Enbrel-ravi taasalustamisel pärast selle ärajätmist kuni 24 kuu jooksul sama tugevusega toimet kui neil patsientidel, kellel ravi ei katkestatud. Avatud jätku- uuringutes, kus Enbrel-ravi ei katkestatud, täheldati kestvat ravitoimet kuni 10 aasta jooksul.

Randomiseeritud, aktiivse kontrolliga ning pimendatud radiograafilise hindamisega uuringus võrreldi Enbrel-ravi efektiivsust võrreldes metotreksaadiga 632-l aktiivse reumatoidartriidiga (<3 aastat kestnud) täiskasvanud patsiendil, kes ei olnud varem metotreksaat-ravi saanud. Enbreli manustati subkutaanselt 10 mg või 25 mg kaks korda nädalas kuni 24 kuu jooksul. Metotreksaadi annuseid suurendati järk-järgult 7,5 mg-lt nädalas maksimaalselt 20 mg-ni nädalas uuringu 8 esimese nädala jooksul, ravi jätkati kuni 24 kuud. Enbreli annuse puhul sarnanes kliiniline toime, sh selle ilmnemine 2 nädala jooksul, eelnevalt läbi viidud uuringute tulemustega ning vältas kuni 24 kuud. Ravi alguses esines patsientidel mõõdukas funktsionaalne puue, HAQ skoori järgi keskmiselt 1,4 kuni 1,5 punkti. Ravi 25 mg Enbreliga näitas olulist paranemist 12 kuu möödumisel, mil umbes 44% patsientidest oli saavutanud normaalse HAQ punktide arvu (vähem kui 0,5). Selline paranemine säilis ka uuringu teisel aastal.

Selles uuringus hinnati liigese strukturaalset kahjustust radiograafiliselt ning väljendati muutusena Sharp’i üldskooris (Total Sharp Score, TSS) ja selle komponentidega, erosioonide skooris ja liigespilu kitsenemise (Joint Space Narrowing, JSN) skooriga. Käelaba/randme ja jala radiograafiline uuring tehti enne ravi alustamist, 6., 12. ja 24. kuul. Enbreli 10 mg annus omas järjekindlalt väiksemat efekti strukturaalsele kahjustusele kui 25 mg annus. Erosioonide skoori põhjal oli ravi 12. ja 24. kuul 25 mg Enbreliga märgatavalt tõhusam kui metotreksaadiga. Erinevused TSS ja JSN järgi polnud metotreksaati ja 25 mg Enbreli saanute hulgas statistiliselt olulised. Tulemused on näidatud ka alloleval graafikul:

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat <3 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

Muutus võrreldes algandmetega

2,5

 

12 kuud

 

2,5.

2,2

24 kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

 

 

2,0.

 

 

 

1,5

1,3

 

 

1.5

1,2

1,3

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

0,8

0,9

 

1,0.

 

 

0,9

 

 

 

0,6*

0,6

 

 

0,4*

0,4 0,4

 

 

0,5

 

0,5.

 

 

 

0,0

TSS

Erosioonid

JS

0,0.

TSS

Erosioonid

JS

 

 

metotreksaat Enbrel 25 mg

*p < 0,05

Ühes teises aktiivse kontrolliga, topeltpimedas, randomiseeritud uuringus võrreldi reumatoidartriidiga patsientidel ainult Enbreli (25 mg 2 korda nädalas), ainult metotreksaadi (7,5…20 mg nädalas, annuse mediaan 20 mg) ning Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonravi kliinilist efektiivsust, ohutust ja radiograafilist progresseerumist. Uuringusse olid kaasatud 682 täiskasvanud patsienti, kes olid aktiivset reumatoidartriiti põdenud 6 kuu kuni 20 aasta kestel (mediaan 5 aastat) ning kelle ravitulemused vähemalt ühe haigust modifitseeriva reumavastase ravimiga (HMR), välja arvatud metotreksaadiga, olid ebarahuldavad.

Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi rühma patsientide ACR 20, ACR 50 ja ACR 70 ravivastused ning DAS ja HAQ skoori paranemine olid nii 24 kui 52 ravinädala möödumisel märkimisväärselt suuremad kui mõlemat ravimit monoteraapiana saanud patsientide rühmades (vt andmeid allpool olevas tabelis). Samuti leiti 24 kuu pärast Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil olulisi eeliseid, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga.

Muutus võrreldes algandmetega

Kliinilise efektiivsuse tulemused 12 kuu pärast: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel

 

 

 

Enbrel +

Tulemusnäitaja

Metotreksaat

Enbrel

metotreksaat

 

(n=228)

(n=223)

(n=231)

ACR ravivastuseda

 

 

74,5%†,

ACR 20

58,8%

65,5%

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†,

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†,

DAS

 

 

 

Algne skoorb

5,5

5,7

5,5

Skoor 52. ravinädalalb

3,0

3,0

2,3†,

Remissioonc

14%

18%

37%†,

HAQ

 

 

 

Algne

1,7

1,7

1,8

52. ravinädalal

1,1

1,0

0,8†,

a:Patsiente, kes osalesid uuringus vähem kui 12 kuud, peeti ravile mittevastanuteks.

b:Haiguse aktiivsuse skoori (Disease Activity Score, DAS) väärtuste mediaanid

c:Remissiooni korral DAS <1,6.

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Radiograafiline progresseerumine oli Enbrel-rühmas pärast 12 kuud oluliselt väiksem kui metotreksaadi rühmas ning kombinatsioonravi andis radiograafilise progresseerumise aeglustumise osas oluliselt parema tulemuse kui kumbki monoteraapia raviskeem (vt allpool toodud tulemusi).

Radiograafiline progresseerumine: Enbrel vs. metotreksaat vs. Enbrel/metotreksaat kombinatsioonravi 6 kuud kuni 20 aastat kestnud reumatoidartriidiga patsientidel (tulemused 12. kuul)

3,0

2,80

 

metotreksaa

 

2,5

 

 

 

 

 

Enbrel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enbrel + metotreksaat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,0

 

1,68

 

 

 

 

1,5

 

 

1,12

 

 

 

1,0

 

 

 

0,5

0,52*

 

0,32

 

0,21*

 

 

 

0,0

 

 

 

-0,5

-0,54

-0,30

-0,23,

 

,

 

-1,0

–––TSS–––

Erosioonid

–––JSN–––

 

Kahe raviskeemi p-väärtuste võrdlus: *=p<0,05 Enbrel vs. metotreksaat, †=p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. metotreksaat ning =p<0,05 Enbrel + metotreksaat vs. Enbrel.

Enbreli ja metotreksaadi kombinatsioonil täheldati olulisi eeliseid ka 24 kuu pärast, võrreldes Enbreli monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapiaga. Samamoodi leiti 24 kuu pärast Enbreli monoteraapial olulisi eeliseid, võrreldes metotreksaadi monoteraapiaga.

Analüüsis, kus kõigi mistahes põhjusel uuringust välja langenud patsientide haigus loeti progresseerunuks, oli patsientide, kelle haigus uuringu kestel ei progresseerunud (TSS muutus ≤0,5), protsentuaalne osakaal 24 kuu pärast Enbreli/metotreksaadi kombinatsioonravi rühmas kõrgem, võrreldes ainult Enbreli ja ainult metotreksaadi rühmadega (vastavalt 62%, 50% ja 36%; p<0,05). Erinevus Enbreli ja metotreksaadi rühmade vahel oli samuti oluline (p<0,05). Patsientide hulgas, kes lõpetasid uuringu käigus 24-kuulise täieliku ravikuuri, oli mitteprogresseerumise määrad vastavalt 78%, 70% ja 61%.

50 mg Enbreli (kaks 25 mg subkutaanset süstet) manustatuna üks kord nädalas ohutust ja efektiivsust hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 420 aktiivse RA-ga patsiendil. Selles uuringus said 53 patsienti platseebot, 214 patsienti said 50 mg Enbreli üks kord nädalas ja 153 patsienti said 25 mg Enbreli kaks korda nädalas. Kahe Enbreli ravirežiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid oma

toimelt RA nähtudele ja sümptomitele 8. nädalal võrreldavad; 16. ravinädalal ei olnud kahe ravirežiimi tulemused erinevad (tulemused olid samaväärsed).

Naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsiendid

Enbreli on soovitatav kasutada patsientidel nii, nagu kirjeldatud lõigus 4.1. Patsiendid, kellel “ravivastus puudub”, on defineeritud sihtgrupis kui mittepiisava ravivastusega (PASI <50 või PGA vähem kui “hea”) või seisundi halvenemisega ravi ajal, ning kellele on piisavalt pika aja jooksul manustatud ravimeid, et hinnata vastust kõigile kolmele olemasolevale süsteemsele ravile.

Enbreli efektiivsust ei ole hinnatud uuringutes, mis otseselt võrdleksid Enbreli muude süsteemsete ravidega sellistele ravidele alluva keskmise raskusega kuni raske psoriaasiga patsientidel. Selle asemel hinnati Enbreli ohutust ja efektiivsust neljas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Primaarne efektiivsusnäitaja kõigis neljas uuringus oli patsientide hulk igas ravigrupis, kes saavutasid PASI 75 (st vähemalt 75%-lise paranemise psoriaasi pinna ja raskuse indeksi järgi, võrrelduna ravi alustamisega) 12 nädala möödumisel.

Uuring 1 oli 2. faasi uuring 18-aastastel patsientidel aktiivse, kuid kliiniliselt stabiilse naastulise psoriaasiga, mis haaras 10% keha pinnast. Ükssada kaksteist (112) patsienti randomiseeriti 24 nädalaks annusele 25 mg Enbreli (n=57) või platseebole (n=55) kaks korda nädalas.

Uuringus 2 hinnati 652 patsienti kroonilise naastulise psoriaasiga, kasutades samu kaasamiskriteeriume kui uuringus 1, lisaks pidi psoriaasi pinna ja raskuse indeks (PASI) olema skriinimise ajal vähemalt 10. Enbreli manustati 6 järjestikuse kuu jooksul annuses 25 mg üks kord nädalas, 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg kaks korda nädalas. Esimese 12 nädala topeltpimeda raviperioodi vältel said patsiendid kas platseebot või üht ülaltoodud Enbreli annustest. Pärast 12- nädalast ravi jätkati platseebogrupil pimemenetlusega kaitstud Enbreliga (25 mg kaks korda nädalas); patsiendid, kes olid aktiivravi gruppides, jätkasid kuni 24. nädalani annusega, millele nad esialgselt olid randomiseeritud.

Uuringus 3 hinnati 583 patsienti ja see oli samade uuringusse lülitamise kriteeriumidega kui uuring 2. Selles uuringus manustati patsientidele esimese 12 nädala vältel 25 mg või 50 mg Enbreli või platseebot kaks korda nädalas. Seejärel said kõik patsiendid avatult 25 mg Enbreli kaks korda nädalas täiendava 24 nädala vältel.

Uuringus 4 hinnati 142 patsienti ning sellesse uuringusse lülitamise kriteeriumid olid samad mis uuringutes 2 ja 3. Selles uuringus said patsiendid 50 mg Enbreli või platseebo annuse ühe korra nädalas 12 nädala jooksul ning seejärel said kõik patsiendid veel 12 nädala jooksul avatult 50 mg Enbreli ühe korra nädalas.

Uuringus 1 oli Enbreliga ravitud grupis 12. nädalaks tunduvalt suurem PASI 75 ravivastusega patsientide osakaal (30%) kui platseeboga ravitud grupis (2%) (p<0,0001). 24. nädalal oli Enbreli grupis 56% patsientidest saavutanud PASI 75, võrrelduna 5%-ga platseebogrupis. Uuringute 2, 3 ja 4 põhitulemused on näidatud allpool.

Psoriaasiga patsientide ravivastus uuringutes 2, 3 ja 4

 

------------------

-------------Uuring 2

 

 

-------------------------Uuring 3

 

-----------------------Uuring 4

 

 

 

----------

Enbrel---------

 

 

--------Enbrel-------

 

-------Enbrel-----

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

50 mg

50 mg

 

Platseebo

2 korda

2 korda

 

2 korda

2 korda

 

1 kord

1 kord

 

nädalas

nädalas

Platseebo

nädalas

nädalas

Platseebo

nädalas

nädalas

 

n=166

 

n=

n=

n=

n=

n=193

n=196

n=196

n=46

n=96

n=90

 

nd 12

 

nd 12

nd 12

nd 12

nd 12

nd 12

nd 24a

Ravivastus

 

nd

nd

nd

nd

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

või

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

peaaegu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhas

34*

49*

39*

57*

39*

* p 0,0001, võrrelduna platseeboga

a.Uuringutes 2 ja 4 ei tehtud 24. nädalal statistilisi võrdlusi platseeboga, kuna platseebo põhigrupp sai Enbreli 25 mg kaks korda nädalas või 50 mg ühe korra nädalas 13. kuni 24. nädalani.

b.Dermatologist Static Global Assessment (dermatoloogi staatiline üldhinnang). Puhas või peaaegu puhas – defineeritav kui 0 või 1 skaalal 0...5.

Naastulise psoriaasiga patsientidel, kes said Enbreli, oli esimese visiidi ajaks (2 nädalat) tekkinud oluline ravivastus võrrelduna platseeboga ja püsis 24-nädalase ravi lõpuni.

Uuringus 2 oli ka ärajätuperiood, kus 24. nädalaks vähemalt 50%-lise PASI näitajate paranemise saavutanud patsientidel ravi lõpetati. Patsiente jälgiti pärast ravi lõpetamist ägenemise suhtes (PASI 150, võrreldes ravi algusega) ja haiguse taastekkeni (defineeritud kui ravi algusest 24 nädalaga saavutatud paranemisnähtude kadumine vähemalt pooles ulatuses) kulunud aja suhtes. Ärajätuperioodi ajal taastusid psoriaasi sümptomid järk-järgult, aja mediaan haiguse taasilmnemiseni oli 3 kuud. Ei täheldatud haiguse äkilist ägenemist ega psoriaasiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid. Leiti mõningaid tõendeid toetamaks Enbreli kordusravi kasulikkust patsientidel, kellel esialgne ravivastus oli olemas.

Uuringus 3 enamus patsiente (77%), kes algselt randomiseeriti annusele 50 mg kaks korda nädalas ja olid oma Enbreli annust vähendanud 12. nädalal 25 mg-le kaks korda nädalas, säilitasid PASI 75 ravivastuse 36. nädalani. Patsientidel, kes said 25 mg kaks korda nädalas kogu uuringu vältel, jätkas PASI 75 ravivastus paranemist 12. ja 36. nädala vahel.

Uuringus 4 oli Enbreli ravirühmas suurem nende patsientide osakaal, kellel oli 12. nädalal PASI 75 (38%), võrreldes platseeborühmaga (2%) (p<0,0001). Patsientidel, kes kasutasid kogu uuringu jooksul 50 mg üks kord nädalas, jätkus ravivastuste paranemine ning 71% neist saavutasid 24. nädalaks

PASI 75.

Pikaajalistes (kuni 34 kuud) avatud uuringutes, milles Enbreli kasutati katkestusteta, kliinilised ravivastused püsisid ning ohutus oli võrreldav lühiajaliste uuringutega.

Kliinilise uuringu andmete analüüs ei näidanud ravi alguses selliseid haiguse iseärasusi, mis aitaksid arstil valida kõige sobivama annustamisvariandi (vahelduvalt või pidevalt). Seega peab arst ise otsustama vahelduva või pideva ravi kasuks, lähtuvalt patsiendi vajadustest.

Enbreli-vastased antikehad

Mõnede etanertseptiga ravitud patsientide seerumist on leitud etanertseptivastaseid antikehi. Kõik need antikehad on olnud mitte-neutraliseerivad ja on üldjuhul esinenud ajutiselt. Korrelatsiooni antikehade tekkimise ja ravivastuse või kõrvaltoimete esinemissageduse vahel ei ole täheldatud.

Kuni 12 kuud kestnud kliinilistes uuringutes etanertsepti heakskiidetud annustega ravitud patsientidel oli etanertseptivastaste antikehade kumulatiivne esinemissagedus reumatoidartriidiga patsientidel ligikaudu 6%, psoriaatilise artriidiga patsientidel 7,5%, anküloseeriva spondüliidiga patsientidel 2%, psoriaasiga patsientidel 7%, psoriaasiga lastel 9,7% ja juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel 4.8%.

Pikemaajalistes uuringutes (kuni 3,5 aastat) etanertseptivastaste antikehadega patsientide osakaal aja jooksul kasvab, mida võis ka eeldada. Kuid antikehade ajutise iseloomu tõttu oli antikehade esinemissagedus reumatoidartriidiga või psoriaasiga patsientidel tavaliselt igal hindamishetkel vähem kui 7%.

Pikaajalises psoriaasiuuringus, milles patsientidele manustati 50 mg kaks korda nädalas 96 nädala jooksul, oli antikehade esinemissagedus igal hindamishetkel kuni ligikaudu 9%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Etanertsepti sisaldust seerumis uuriti ensüümi vahendatud immunosorbtsiooni meetodil (ELISA), mis võimaldab määrata nii muutumatut toimeainet kui ka selle ELISA-le reageerivaid laguprodukte.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Kuigi radioaktiivselt märgistatud etanertsepti manustamisel patsientidele ja vabatahtlikele leiti uriinis radioaktiivsust, ei suurenenud etanertsepti seerumikontsentratsioon ägeda neerupuudulikkuse korral. Seega neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Maksakahjustus

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni suurenemist ei täheldatud ägeda maksapuudulikkuse korral. Seega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust kohandada.

Lapsed

Juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsed

69-le polüartikulaarse kuluga juveniilse idiopaatilise artriidiga patsiendile vanuses 4…17 aastat manustati 0,4 mg/kg Enbreli 2 korda nädalas 3 kuu vältel. Seerumikontsentratsioonid olid sarnased täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel täheldatutele. Noorimatel lastel (4-aastastel) täheldati ravimi kliirensi vähenemist (kliirens suurenes, kui see arvutati ümber kg suhtes), võrreldes vanemate laste (12-aastaste) ja täiskasvanutega. See tähendab, et vanematel lastel (10…17-aastastel) on ravimi seerumitasemed sarnased täiskasvanutega, kuid märgatavalt madalamad väikelastel.

Naastulise psoriaasiga lapsed

Naastulise psoriaasiga lastele (vanuses 4 kuni 17 aastat) manustati 0,8 mg/kg (maksimaalne annus 50 mg nädalas) etanertsepti üks kord nädalas kuni 48 nädalat. Keskmine madalaim seerumi

püsikontsentratsioon oli 12., 24. ja 48. nädalal 1,6 kuni 2,1 µg/ml. Need keskmised kontsentratsioonid naastulise psoriaasiga lastel sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel (ravi korral 0,4 mg/kg etanertsepti kaks korda nädalas, maksimaalne annus

50 mg nädalas). Need keskmised kontsentratsioonid sarnanesid kontsentratsioonidele, mida täheldati naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel, kes said raviks 25 mg etanertsepti kaks korda nädalas.

Täiskasvanud

Imendumine

Etanertsept imendub aeglaselt nahaalusest süstekohast. Maksimaalne seerumikontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 48 tundi pärast ühekordse annuse manustamist. Absoluutne biosaadavus on 76%. Manustamisskeemi puhul 2 korda nädalas saavutatav püsiseisundi kontsentratsioon seerumis on umbes 2 korda kõrgem kui ühekordse annuse manustamisel. Ühekordse 25 mg Enbreli nahaaluse süste korral oli tervetel vabatahtlikel keskmine maksimaalne seerumikontsentratsioon 1,65 ±0,66 μg/ml ning seerumikontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 235±96,6 μg∙h/ml.

Ravitud RA-ga patsientide keskmised püsiseisundi seerumikontsentratsioonid olid 50 mg Enbreli manustamisel üks kord nädalas (n=21) ja 25 mg Enbreli manustamisel kaks korda nädalas (n=16) vastavalt: Cmax=2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin=1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l ja osaline AUC 297 mg∙h/l vs.

316 mg∙h/l. Avatud, üheannuselises kahevoorulises ristuvas uuringus tervetel vabatahtlikel leiti, et üks 50 mg/ml etanertsepti süst oli bioekvivalentne kahe samaaegse 25 mg/ml süstiga.

Anküloseeriva spondüliidiga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli etanertsepti püsiseisundi AUC vastavalt 466 µg∙h/ml annuse 50 mg Enbreli üks kord nädalas (N=154) puhul ja 474 µg∙h/ml annuse puhul 25 mg Enbreli kaks korda nädalas (N=148).

Jaotumine

Etanertsepti seerumikontsentratsiooni-aja kõverat iseloomustab bieksponentsiaalsus. Tsentraalne etanertsepti jaotusruumala on 7,6 l; tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on jaotusruumala 10,4 l.

Eritumine

Etanertsept elimineerub aeglaselt organismist. Poolväärtusaeg on pikk, umbes 70 tundi. Kliirens on ligikaudu 0,066 l/h reumatoidartriidiga patsientidel, mis on mõnevõrra madalam kui tervetel vabatahtlikel (0,11 l/h). Enbreli farmakokineetika on sarnane nii reumatoidartriidiga, anküloseeriva spondüliidiga kui ka naastulise psoriaasiga patsientidel.

Meeste ja naiste vahel etanertsepti farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud.

Lineaarsus

Annuse proportsionaalsust ei ole vormikohaselt hinnatud, kuid kliirensi küllastumise tunnuseid annuse suurendamisel ei ole esinenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes Enbreliga ei leitud ravimil annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet. In vitro ja in vivo uuringute andmetel on Enbreli hinnatud mitte-genotoksiliseks. Kartsinogeensuse, fertiilsuse ja postnataalse toksilisuse loomuuringute andmed puuduvad, kuna närilistel tekkisid neutraliseerivad antikehad.

Enbrel ei põhjustanud surma ega märgatavaid toksilisuse sümptomeid hiirtel ega rottidel ühekordse nahaaluse annuse 2000 mg/kg või ühekordse intravenoosse annuse 1000 mg/kg manustamisel. Enbrel ei kutsunud ka esile annust limiteerivat või sihtorganitele toksilist toimet Cynomolgus ahvidel, kellele manustati ravimit 2 korda nädalas nahaalusi 4 või 26 järjestikusel nädalal annuses (15 mg/kg), mis põhjustas üle 27-kordsete seerumikontsentratsioonide (AUC põhjal) kujunemise võrreldes nendega, mis saavutatakse inimestel 25 mg annuste manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

mannitool (E421) sahharoos trometamool

Lahusti süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleks manustamiskõlblikuks muudetud ravimit kasutada koheselt. Ravim on kasutamisel keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne temperatuuril kuni 25°C 6 tundi pärast lahustamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Enbreli võib säilitada temperatuuril kuni maksimaalselt 25 C ühekordse neljanädalase perioodi vältel, pärast seda ei tohi Enbreli uuesti külmikusse panna. Kui Enbreli ei kasutata ära nelja nädala jooksul pärast külmikust väljavõtmist, tuleb see ära visata.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitamistingimuste kohta vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev klaasviaal (4 ml, I tüüp) kummikorgi, alumiiniumrõnga ja äravõetava plastikkattega. Enbreli turustatakse koos eeltäidetud süstlatega, mis sisaldavad süstevett. Süstal on valmistatud I tüüpi klaasist.

Pakend sisaldab 4 viaali Enbreliga, 4 eeltäidetud süstalt süsteveega, 4 süstlanõela, 4 viaaliadapterit ja 8 alkoholiga immutatud lappi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Enbrel lahustatakse enne kasutamist 1 ml süstevees ja manustatakse subkutaanse süstena. Lahus peab olema selge ja värvitu kuni kahvatukollase värvusega, ilma tükkide, helveste või osisteta. Viaali võib jääda vähene valge vaht, seda võib normaalseks lugeda. Enbreli ei tohi kasutada, kui kogu viaalis olev pulber ei lahustu 10 minuti jooksul. Sellisel juhul kasutage järgmist viaali.

Üksikasjalikud juhised Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks on toodud pakendi infolehel punktis 7 “Juhend Enbreli süstelahuse ettevalmistamiseks ja manustamiseks”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/126/022

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. veebruar 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3. veebruar 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu