Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entyvio (vedolizumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AA

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEntyvio
ATC koodL04AA
Toimeainevedolizumab
TootjaTakeda Pharma A/S

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Entyvio 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 300 mg vedolizumabi.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml 60 mg vedolizumabi.

Vedolizumab on humaniseeritud immunoglobuliin IgG1 tüüpi monoklonaalne antikeha, mis seondub inimese α4β7 integriiniga ja mida toodetakse hiina hamstri munarakkudes.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge või valkjas lüofiliseeritud kämp või pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Haavandiline koliit

Entyvio on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või tuumori nekroosi faktor alfa (TNFα) antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Crohni tõbi

Entyvio on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või tuumori nekroosi faktor alfa (TNFα) antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Entyvioga peab alustama ja läbi viima ainult haavandilise koliidi või Crohni tõve diagnoosimises ja ravis kogenud eriarst (vt lõik 4.4). Patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi teabekaart.

Annustamine

Haavandiline koliit

Entyvio soovitatav annustamisskeem on 300 mg ravimi manustamine intravenoosse infusioonina null-, 2. ja 6. nädalal ja seejärel iga 8 nädala järel.

Kui 10. nädalaks puuduvad tõendid ravist saadud kasu kohta, tuleb haavandilise koliidiga patsientide ravi jätkamist hoolikalt kaaluda (vt lõik 5.1).

Mõnel patsiendil, kellel on ravivastus vähenenud, võib olla kasu Entyvio annustamissageduse suurendamisest 300 mg-ni iga 4 nädala järel.

Patsientidel, kellel on tekkinud ravivastus Entyviole, võib vähendada ja/või lõpetada ravi kortikosteroididega tavapäraste ravijuhiste kohaselt.

Ravi taasalustamine

Kui ravi on katkestatud ning on vajadus ravi Entyvioga uuesti alustada, võib kaaluda annustamist iga nelja nädala järel (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes küündis ravikatkestuste kestus kuni ühe aastani. Ravi uuesti alustamisel vedolizumabiga taassaavutati efektiivsus ilma märgatava kõrvaltoimete või infusiooniga seotud reaktsioonide sagenemiseta (vt lõik 4.8).

Crohni tõbi

Entyvio soovitatav annustamisskeem on 300 mg ravimi manustamine intravenoosse infusioonina null-, 2. ja 6. nädalal ja seejärel iga 8 nädala järel.

Crohni tõvega patsientidel, kellel ei ole ravivastust tekkinud, võib olla kasu 10. nädalal manustatud Entyvio annusest (vt lõik 4.4). Ravivastusega patsientidel tuleb alates 14. nädalast jätkata raviga iga 8 nädala järel.

Kui 14. nädalaks puuduvad tõendid ravist saadud kasu kohta, tuleb Crohni tõvega patsientide ravi lõpetada (vt lõik 5.1).

Mõnel patsiendil, kellel on ravivastus vähenenud, võib olla kasu Entyvio annustamissageduse suurendamisest 300 mg-ni iga 4 nädala järel.

Patsientidel, kellel on tekkinud ravivastus Entyviole, võib vähendada ja/või lõpetada ravi kortikosteroididega tavapäraste ravijuhiste kohaselt.

Ravi taasalustamine

Kui ravi on katkestatud ning on vajadus ravi Entyvioga uuesti alustada, võib kaaluda annustamist iga nelja nädala järel (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes küündis ravikatkestuste kestus kuni ühe aastani. Ravi uuesti alustamisel vedolizumabiga taassaavutati efektiivsus ilma märgatava kõrvaltoimete või infusiooniga seotud reaktsioonide sagenemiseta (vt lõik 4.8).

Lapsed

Vedolizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad

Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik. Populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides vanus mõju ei avaldanud (vt lõik 5.2).

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Entyvio kasutamist neil patsiendirühmadel ei ole uuritud. Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Entyvio on ette nähtud ainult intravenoosseks kasutamiseks. Enne intravenoosset manustamist ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja edasise lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Entyviot manustatakse intravenoosse infusiooni teel 30 minuti jooksul. Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja pärast infusiooni (vt lõik 4.4).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivsed rasked infektsioonid nagu tuberkuloos, sepsis, tsütomegaloviirus, listerioos ja oportunistlikud infektsioonid nagu progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vedolizumabi tuleb manustada tervishoiuasutuses, mis on varustatud vajalike seadmetega ägeda ületundlikkusreaktsiooni, sealhulgas anafülaksia raviks, juhul kui see peaks ilmnema. Vedolizumabi manustamisel peavad olema käepärast sobivad jälgimise ja meditsiinilise abi osutamise vahendid. Kõiki patsiente tuleb iga infusiooni ajal pidevalt jälgida. Kahe esimese infusiooni korral tuleb patsiente jälgida pärast infusiooni lõppu ligikaudu kaks tundi ägeda ülitundlikkusreaktsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Kõikide järgmiste infusioonide korral tuleb patsiente jälgida ligikaudu ühe tunni jooksul pärast infusiooni lõppu.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes on esinenud infusiooniga seotud reaktsioone ja ülitundlikkusreaktsioone, millest enamik oli kerge või mõõduka raskusega (vt lõik 4.8).

Infusiooniga seotud raske reaktsiooni või muu raske kõrvaltoime tekkimisel tuleb Entyvio manustamine kohe katkestada ja alustada sobivat ravi (nt adrenaliini ja antihistamiinidega) (vt lõik 4.3).

Infusiooniga seotud kerge kuni mõõduka raskusega reaktsiooni tekkimisel võib infusiooni kiirust aeglustada või selle katkestada ja alustada sobivat ravi. Infusiooniga seotud kerge või mõõduka raskusega reaktsiooni leevenemisel võib infusiooni jätkata. Patsientide puhul, kellel on varem tekkinud infusiooniga seotud kerge kuni mõõduka raskusega reaktsioon vedolizumabile, tuleb arstil enne järgmist infusiooni kaaluda eelravi kasutamist (nt antihistamiinide, hüdrokortisooni ja/või paratsetamooliga), et nende riske võimalikult vähendada (vt lõik 4.8).

Infektsioonid

Vedolizumab on soolespetsiifiline integriini antagonist, millel ei ole süsteemset immunosupressiivset toimet leitud (vt lõik 5.1).

Arstid peavad olema teadlikud oportunistlike infektsioonide või selliste infektsioonide, mille puhul soolestik on kaitsebarjääriks, tekkimise ohu võimalikust suurenemisest (vt lõik 4.8). Ägedate, raskete infektsioonidega patsientidel ei tohi ravi Entyvioga alustada enne, kui infektsioonid on kontrolli alla saadud, ning patsientidel, kel tekib Entyvio pikaajalise ravi ajal raske infektsioon, peab arst kaaluma ravi edasilükkamist. Vedolizumabi kasutamisest kontrolli all oleva kroonilise raske infektsiooniga või varem kordunud raskete infektsioonidega patsientidel tuleb hoolega kaaluda. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide suhtes enne ravi alustamist, ravi ajal ja pärast ravi. Aktiivse tuberkuloosiga patsientidele on Entyvio vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Enne ravi alustamist vedolizumabiga tuleb patsiente kontrollida tuberkuloosi suhtes järgides kohalikke juhiseid. Latentse tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne vedolizumab-ravi alustada sobivat tuberkuloosivastast ravi kohalike

soovituste kohaselt. Kui patsiendil diagnoositakse tuberkuloos ravi ajal vedolizumabiga, tuleb ravi vedolizumabiga katkestada kuni tuberkuloos on lõplikult ravitud.

Teatavaid integriini antagoniste ja teatavaid süsteemseid immunosupressiivseid aineid on seostatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (PML), mis on harvaesinev ja sageli surmaga lõppev oportunistlik infektsioon, mida põhjustab John Cunninghami (JC) viirus. Soolestiku lümfotsüütidel ekspresseeritud α4β7 integriiniga seondudes avaldab vedolizumab immunosupressiivset toimet soolestikus. Kuigi tervetel uuringus osalejatel süsteemset immunosupressiivset toimet ei täheldatud, ei ole põletikulise soolehaigusega patsientide süsteemsele immuunsüsteemi funktsioonile avalduvad toimed teada.

PML-i juhtumeid vedolizumabi kliinilistes uuringutes ei esinenud, kuid tervishoiutöötajad peavad jälgima vedolizumabiga ravitavaid patsiente neuroloogiliste nähtude ja sümptomite tekkimise või halvenemise suhtes, nagu on kirjeldatud arstidele mõeldud teabematerjalides, ja kaaluma nende esinemisel patsiendi suunamist neuroloogilisele konsultatsioonile. Patsiendile väljastatakse patsiendi teabekaart (vt lõik 4.2). PML-i kahtluse korral tuleb ravi vedolizumabiga edasi lükata; kahtluse kinnitumisel tuleb ravi alatiseks lõpetada.

Pahaloomulised kasvajad

Haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel on suurenenud pahaloomuliste kasvajate tekkimise risk. Immunomoduleerivad ravimid võivad suurendada pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski (vt lõik 4.8).

Bioloogiliste ravimite varasem ja samaaegne kasutamine

Varem natalizumabi või rituksimabiga ravitud patsientide kohta vedolizumabi kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Entyvio kasutamise kaalumisel neil patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Varem natalizumabi kasutanud patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist Entyvioga üldjuhul oodata vähemalt 12 nädalat, kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei ole teisiti näidustatud.

Vedolizumabi samaaegse kasutamise kohta bioloogiliste immunosupressantidega kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Seetõttu ei ole Entyvio kasutamine neil patsientidel soovitatav.

Elusvaktsiinid ja suukaudsed vaktsiinid

Platseebo –kontrolliga, uuringus tervetel vabatahtlikel ei vähendanud 750 mg vedolizumabi ühekordne annus kaitsva immuunsuse määra B-hepatiidi viiruse suhtes uuringus osalejatel, keda vaktsineeriti intramuskulaarselt rekombinantse B-hepatiidi pinnaantigeeni kolme annusega. Vedolizumabiga ravitud uuringus osalejatel olid pärast inaktiveeritud suukaudse kooleravaktsiini saamist serokonversiooni määrad väiksemad. Toime teistele suukaudsetele ja nasaalsetele vaktsiinidele ei ole teada. Kõikidel patsientidel on soovitatav vajalikud immuniseerimised teha enne ravi alustamist Entyvioga järgides kehtivaid immuniseerimisjuhiseid. Vedolizumabiga ravitavad patsiendid võivad mitteelusvaktsiinide saamist jätkata. Andmed infektsiooni sekundaarse ülekandumise kohta elusvaktsiinidega vedolizumabiga ravitavatel patsientidel puuduvad. Gripivaktsiini tuleb manustada süstimise teel tavapäraste kliiniliste juhiste kohaselt. Muid elusvaktsiine võib manustada samaaegselt vedolizumabiga vaid sel juhul, kui nende kasulikkus ületab selgelt nendega kaasnevaid riske.

Crohni tõve remissiooni saavutamine

Crohni tõve remissiooni saavutamiseni võib mõnel patsiendil kuluda kuni 14 nädalat. Selle põhjused ei ole täielikult teada ja võivad olla seotud toimemehhanismiga. Seda tuleb arvestada eelkõige patsientide puhul, kellel on ravi eelselt raske äge haigus, mida ei ole varem TNFα antagonistidega ravitud (vt ka lõik 5.1).

Crohni tõve kliiniliste uuringute uurimuslike alarühmade analüüsid näitavad, et vedolizumabi manustamine patsientidele ilma samaaegse kortikosteroidravita võib Crohni tõve remissiooni saavutamiseks olla vähem efektiivne, kui patsientidel, kes saavad juba samaaegset kortikosteroidravi (olenemata samaaegsest immunomoduleerivate ainete kasutamisest; vt lõik 5.1).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Vedolizumabi kasutamist on uuritud haavandilise koliidi või Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt kortikosteroide, immunomoduleerivaid aineid (asatiopriin, 6-merkaptopuriin ja metotreksaat) ja aminosalitsülaate. Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt ei avaldanud nende ainete samaaegne kasutamine kliiniliselt olulist mõju vedolizumabi farmakokineetikale. Vedolizumabi toimet sageli koos manustatavate ravimite farmakokineetikale ei ole uuritud.

Vaktsineerimised

Elusvaktsiinide, eelkõige suukaudsete elusvaktsiinide kasutamisel samaaegselt Entyvioga tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Fertiilses eas naistel on tungivalt soovitatav kasutada raseduse vältimiseks ravi ajal ja vähemalt 18 nädalat pärast viimast ravi Entyvioga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Vedolizumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Entyviot võib kasutada raseduse ajal vaid sel juhul, kui selle kasulikkus ületab selgelt sellega seotud võimalikku riski emale ja lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas vedolizumab eritub rinnapiima võib imendub süsteemselt pärast allaneelamist.

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et vedolizumab eritub piima (vt lõik 5.3).

Kuna ema antikehad (IgG) erituvad rinnapiima, on soovitatav otsustada rinnaga toitmise katkestamise või Entyvioga ravi katkestamise/mittealustamise üle lähtuvalt imetamise kasust lapsele ja ravi kasust naisele.

Fertiilsus

Andmed vedolizumabi toime kohta inimese viljakusele puuduvad. Mõju isas- ja emasloomade fertiilsusele ei ole loomkatsetes ametlikult hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Entyviol võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, sest väikesel arvul patsientidest on esinenud pearinglust.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Vedolizumabi kasutamist on uuritud kolmes platseebo kontrolliga kliinilises uuringus haavandilise koliidiga (GEMINI I) või Crohni tõvega (GEMINI II ja III) patsientidel. Kahes platseebo kontrolliga uuringus (GEMINI I ja II) osalenud 1434 patsiendil, kellele manustati 300 mg vedolizumabi 0-nädalal, 2. nädalal ja seejärel iga 8 nädala järel või iga 4 nädala järel alates 6. nädalast kuni 52 nädalani ja

297 patsiendil, kellele manustati platseebot kuni 52 nädalani, esines kõrvaltoimeid 84% vedolizumabiga ravitud patsientidest ja 78% platseeboga ravitud patsientidest. 52 nädala jooksul tekkis tõsiseid kõrvaltoimeid 19% vedolizumabiga ravitud patsientidest, võrrelduna 13% platseeboga ravitud patsientidest. III faasi kliinilistes uuringutes oli iga 8 nädala järel ja iga 4 nädala järel ravi saanud rühmades kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestanud patsientide osakaal oli 9% vedolizumabiga ravitud patsientidest ja 10% platseeboga ravitud patsientidest. Kombineeritud uuringutes GEMINI I ja II > 5% patsientidest esinenud kõrvaltoimed olid iiveldus, nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, artralgia, palavik, kurnatus, peavalu, köha. Infusiooniga seotud kõrvaltoimeid esines 4% vedolizumabiga ravitud patsientidest.

Lühemas (10-nädalases) platseebo kontrolliga remissiooni saavutamise uuringus GEMINI III esines sama tüüpi kõrvaltoimeid kui pikemates, 52-nädalastes uuringutes, kuid väiksema esinemissagedusega.

Veel 279 patsienti raviti vedolizumabiga 0-nädalal ja 2. nädalal ja seejärel kuni 52. nädalani platseeboga. Neist patsientidest 84%-l tekkisid kõrvaltoimed ja 15%-l tõsised kõrvaltoimed.

Varasemalt vedolizumabi II või III faasi uuringutes osalenud patsiendid (n = 1822) vastasid käimasoleva avatud uuringusse kaasamise tingimustele ja neile manustati 300 mg vedolizumabi iga 4 nädala järel.

Kõrvaltoimete tabel

Järgmine kõrvaltoimete loend põhineb kliinilistest uuringutest saadud kogemustele ja on esitatud organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud järgmiste esinemissageduse kategooriate järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime(d)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

nasofarüngiit

 

Sage

bronhiit, gastroenteriit, ülemiste

 

 

hingamisteede infektsioon, gripp,

 

 

sinusiit, farüngiit

 

Aeg-ajalt

hingamisteede infektsioon,

 

 

vulvovaginaalne kandidiaas, suu

 

 

kandidiaas

Närvisüsteemi häired

Väga sage

peavalu

 

Sage

paresteesia

Vaskulaarsed häired

Sage

hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage

orofarüngeaalne valu,

mediastiinumi häired

 

ninakinnisus, köha

Seedetrakti häired

Sage

pärakuabstsess, pärakulõhe,

 

 

iiveldus, düspepsia,

 

 

kõhukinnisus, kõhupuhitus,

 

 

kõhugaasid, hemorroidid

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

lööve, kihelus, ekseem, erüteem,

 

 

öine higistamine, akne

 

Aeg-ajalt

follikuliit

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

artralgia

kahjustused

Sage

lihasspasmid, seljavalu,

 

 

lihasnõrkus, kurnatus, valu

 

 

jäsemes

Üldised häired ja

Sage

palavik

manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt

reaktsioon infusioonikohal (sh

 

 

valu infusioonikohal ja ärritus

 

 

infusioonikohal), infusiooniga

 

 

seotud reaktsioon, külmavärinad,

 

 

külmatunne

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Platseebo kontrolliga uuringutes GEMINI I ja II tekkis 4% vedolizumabiga ravitud patsientidest ja 3% platseeboga ravitud patsientidest kõrvaltoime, mida vastutav uurija määratles infusiooniga seotud reaktsioonina (vt lõik 4.4). Ühtki infusiooniga seotud reaktsioonina teatatud kõrvaltoimet (väljendatud eelistatava terminiga) ei esinenud rohkem kui 1%. Enamik infusiooniga seotud reaktsioonidest olid kerge või mõõduka raskusega ja põhjustasid uuringuravi katkestamist < 1% juhtudest. Täheldatud infusiooniga seotud reaktsioonid taandusid üldjuhul pärast infusiooni, vajamata mingit sekkumist või vähese sekkumise tulemusena. Enamik infusiooniga seotud reaktsioonidest tekkis esimese 2 tunni jooksul. Patsientidest, kellel täheldati infusiooniga seotud reaktsioone, esines vedolizumabiga ravitud patsientidel platseebot saanud patsientidega võrreldes infusiooniga seotud reaktsioone rohkem esimese kahe tunni jooksul. Enamik infusiooniga seotud reaktsioonidest ei olnud tõsised ning tekkisid infusiooni ajal või esimese tunni jooksul pärast infusiooni lõppu.

Ühest tõsisest infusiooniga seotud reaktsiooni juhust teatati ühel Crohni tõvega patsiendil teise infusiooni ajal (teatatud sümptomid olid düspnoe, bronhospasm, nõgestõbi, õhetus, lööve ja vererõhu tõus ja pulsi kiirenemine), mida raviti edukalt infusiooni katkestamise ning antihistamiini ja intravenoosse hüdrokortisooniga. Patsientidel, kellele manustati vedolizumabi 0-nädalal ja 2. nädalal ning edaspidi platseebot, ei täheldatud infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissageduse suurenemist pärast ravivastuse kadumist ravi uuesti alustamisel vedolizumabiga.

Infektsioonid

Platseebo kontrolliga uuringutes GEMINI I ja II oli infektsioonide esinemissagedus vedolizumabiga ravitud patsientidel 0,85 patsiendiaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 0,70 patsiendiaasta kohta. Infektsioonideks olid põhiliselt nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, sinusiit ja kuseteede infektsioonid. Enamik patsientidest jätkas pärast infektsioonist paranemist ravi vedolizumabiga.

Platseebo kontrolliga uuringutes GEMINI I ja II oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus vedolizumabiga ravitud patsientidel 0,07 patsiendiaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 0,06 patsiendiaasta kohta. Aja jooksul tõsiste infektsioonide esinemissagedus oluliselt ei suurenenud.

Täiskasvanute platseebo kontrolliga ja avatud uuringutes vedolizumabiga on esinenud tõsiseid infektsioone, sealhulgas tuberkuloosi, sepsist (mõnel juhul surmaga lõppenud), Salmonella’st põhjustatud sepsist, Listeria’st põhjustatud meningiiti ja tsütomegaloviirusest põhjustatud koliiti.

Immunogeensus

Platseebo kontrolliga uuringutes GEMINI I ja II oli vedolizumabi kasutamisel immunogeensuse esinemissagedus 4% (1434 patsiendist, kes said pidevat ravi vedolizumabiga, oli ravi ajal mingil hetkel 56 patsienti vedolizumabivastaste antikehade suhtes positiivsed). Neist 56 patsiendist 9 olid püsivalt positiivsed (vedolizumabivastaste antikehade suhtes positiivsed kahel või rohkemal uuringuvisiidil) ja 33 patsiendil tekkisid vedolizumabivastased neutraliseerivad antikehad.

Uuringutes GEMINI I ja II oli vedolizumabivastaste antikehade esinemissagedus patsientidel

16 nädala möödumisel vedolizumabi viimasest annusest (ligikaudu viis poolväärtusaega pärast viimast annust) ligikaudu 10%.

Platseebo kontrolliga uuringutes GEMINI I ja II oli 5% (61-st 3) patsientidest, kellel tekkis kõrvaltoime, mille vastutav uurija liigitas infektsiooniga seotud reaktsiooniks, püsivalt vedolizumabivastaste antikehade suhtes positiivsed.

Üldiselt ei olnud vedolizumabivastaste antikehade tekkimisel märgatavat seost kliinilise ravivastuse ega kõrvaltoimete tekkimisega. Kuid patsiente, kellel tekkisid vedolizumabivastased antikehad, oli lõpliku hinnangu andmiseks liiga vähe.

Pahaloomulised kasvajad

Üldiselt ei näita kliinilise programmi tulemused senini pahaloomuliste kasvajate tekkimise riski suurenemist ravi ajal vedolizumabiga; pahaloomuliste kasvajate arv oli siiski väike ja pikaajaline kokkupuude ravimiga piiratud. Pikaajalise ohutuse hindamine veel toimub.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on manustatud annuseid kuni 10 mg/kg (ligikaudu 2,5-kordne soovitatud annus). Kliinilistes uuringutes annust piiravat toksilisust ei täheldatud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA33

5.1Farmakodünaamilised omadused

Vedolizumab on soolespetsiifiline immunosupressiivne bioloogiline aine. See on humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis seondub spetsiifiliselt α4β7 integriiniga, mis ekspresseerub eelistatavalt soolestiku T-helper lümfotsüütidel. Seondudes teatavate lümfotsüütide α4β7-ga inhibeerib vedolizumab nende rakkude adhesiooni limaskesta adressiini raku adhesioonimolekul-1-le (MAdCAM-1), kuid mitte veresooneraku adhesioonimolekul-1-le (VCAM-1). MadCAM-1 ekspresseerub põhiliselt ainult sooleendoteeli rakkudel ja sellel on kriitiline roll T-lümfotsüütide viimisel seedetrakti kudedesse. Vedolizumab ei seondu α4β1 ja αEβ7 integriinidega ega inhibeeri nende funktsiooni.

α4β7 integriin ekspresseerub T-helper lümfotsüütide eraldi alamrühma mälurakkudel, mis liiguvad eelistatavalt seedetrakti ja põhjustavad haavandilisele koliidile ja Crohni tõvele iseloomulikku põletikku; need mõlemad on immunoloogiliselt vahendatud seedetrakti kroonilised põletikulised seisundid. Vedolizumab vähendab haavandilise koliidiga patsientidel seedetrakti põletikku. α4β7 ja MAdCAM-1 koostoime inhibeerimine vedolizumabiga takistab soolestikku suunduvate T-helper mälulümfotsüütide liikumist läbi veresoonte endoteeli mitteinimlastest primaatide parenhümatoosesse koesse ja kutsus esile nende rakkude pöörduva 3-kordse tõusu perifeerses veres. Hiirtelt pärinev vedolizumabi prekursor leevendas seedetrakti põletikku tutt-tamariinidel, kes on haavandilise koliidi loommudeliks.

Tervetel vabatahtlikel, haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidel ei suurendanud vedolizumab neutrofiilide, basofiilide, eosinofiilide, B-helper- ja tsütotoksiliste T-lümfotsüütide, T-helper lümfotsüütide üldiste mälurakkude, monotsüütide ega naturaalsete tapjarakkude taset perifeerses veres ega põhjustanud leukotsütoosi.

Vedolizumab ei mõjutanud mitteinimlastest primaatidel eksperimentaalse autoimmuunse entsefalomüeliidi korral (hulgiskleroosi mudel) kesknärvisüsteemi immunoloogilist järelevalvet ja põletikku. Vedolizumab ei mõjutanud immuunvastust antigeenide viimisel dermisesse ja lihastesse (vt lõik 4.4). Samas inhibeeris vedolizumab seedetrakti kaudu antigeenide sisseviimisel immuunvastust tervetel vabatahtlikel (vt lõik 4.4).

Farmakodünaamilised toimed

Vedolizumabi kliinilistes uuringutes täheldati patsientidel annustega 2 kuni 10 mg/kg soolestiku immunoloogilise järelevalvega hõlmatud ringlevate lümfotsüütide alamrühmades α4β7 retseptorite > 95% küllastatust.

Vedolizumab ei mõjutanud CD4+ ja CD8+ liikumist kesknärvisüsteemi, mida näitas CD4+/CD8+ suhte samaks jäämine seljaajuvedelikus tervetel vabatahtlikel enne ja pärast vedolizumabi manustamist. Need andmed on kooskõlas mitteinimlastest primaatide uuringutega, milles toimet kesknärvisüsteemi immunoloogilisele järelevalvele ei leitud.

Kliiniline efektiivsus

Haavandiline koliit

Vedolizumabi efektiivsust ja ohutust mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga (Mayo skoor 6 kuni 12 ja endoskoopiline alamskoor ≥ 2) täiskasvanud patsientide ravis tõestati randomiseeritud topeltpimedas platseebo kontrolliga uuringus, milles hinnati efektiivsuse tulemusnäitajaid 6. ja 52. nädalal (GEMINI I). Kaasatud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks tavaravi, sealhulgas ravi kortikosteroidide, immunomoduleerivate ainete ja/või TNFα antagonisti

infliksimabiga (sealhulgas esmased ravivastuseta patsiendid). Lubatud oli kasutada samaaegselt stabiilses annuses suukaudseid aminosalitsülaate, kortikosteroide ja/või immunomoduleerivaid aineid.

6. nädala tulemusnäitajate hindamiseks randomiseeriti 374 patsienti topeltpimeda menetlusega (suhtes 3:2) rühmadesse, kellele manustati 0-nädalal ja 2. nädalal 300 mg vedolizumabi või platseebot. Esmane tulemusnäitaja oli kliinilise ravivastusega patsientide osakaal (mida määratleti Mayo üldskoori vähenemisena 3 punkti võrra ja 30% ravieelse tasemega võrreldes koos samaaegse rektaalse veritsemise alamskoori vähenemisega 1 punkti võrra või absoluutse rektaalse veritsemise alamskoori vähenemisega ≤ 1 punkt) 6. nädalal. Hinnatud esmaste ja teiseste tulemusnäitajate tulemused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. GEMINI I tulemused efektiivsuse osas 6. nädalal

 

Platseebo

Vedolizumab

Tulemusnäitaja

N = 149

N = 225

Kliiniline ravivastus

26%

47%*

Kliiniline remissioon§

5%

17%

Limaskesta paranemine

25%

41%

*p < 0,0001

 

 

p ≤ 0,001

 

 

p < 0,05

 

 

§Kliiniline remissioon: Mayo üldskoor ≤ 2 punkti ja mitte ükski alamskoor eraldi > 1 punkti

Limaskesta paranemine: Mayo endoskoopiline alamskoor ≤ 1 punkti

Vedolizumabi kasulikku mõju kliinilisele ravivastusele, remissioonidele ja limaskesta paranemisele täheldati nii patsientidel, kes ei olnud varem kasutanud TNF antagonisti, kui ka neil, kellel oli varasem ravi TNF antagonistiga ebaõnnestunud.

Uuringus GEMINI I manustati kahele patsientide kohordile vedolizumabi 0-nädalal ja 2. nädalal:

1.kohorti kuuluvad patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati topeltpimeda menetlusega kas 300 mg vedolizumabi või platseebot, ja 2. kohorti kuuluvaid patsiente raviti avatult

300mg vedolizumabiga. Efektiivsuse hindamiseks 52. nädalal randomiseeriti 373 patsienti 1. ja

2.kohordist, keda oli ravitud vedolizumabiga ja kes olid saavutanud 6. nädalaks ravivastuse, topeltpimeda menetlusega (suhtes 1:1:1) alates 6. nädalast ühte järgmistest raviskeemidest: 300 mg vedolizumabi iga 8 nädala järel, 300 mg vedolizumabi iga 4 nädala järel või platseebo iga 4 nädala järel. Alates 6. nädalast oli nõutav alustada kliinilise ravivastuse saavutanud ja kortikosteroidravi saavatel patsientidel kortikosteroidravi vähendamise raviskeemi. Esmane tulemusnäitaja oli kliinilise remissiooniga patsientide osakaal 52. nädalal. Tabelis 3 on näidatud tulemused hinnatud esmaste ja teiseste tulemusnäitajate osas.

Tabel 3. GEMINI I tulemused efektiivsuse osas 52. nädalal

 

 

Vedolizumab

 

 

 

iga 8 nädala

Vedolizumab

 

Platseebo

järel

iga 4 nädala järel

Tulemusnäitaja

N = 126*

N = 122

N = 125

Kliiniline remissioon

16%

42%

45%

Püsiv kliiniline ravivastus

24%

57%

52%

Limaskesta paranemine

20%

52%

56%

Püsiv kliiniline remissioon#

9%

20%§

24%

Kortikosteroidivaba kliiniline

14%

31%§

45%

remissioon

 

 

 

*Platseeborühma kuulusid uuringus osalejad, kellele manustati vedolizumabi 0- nädalal

ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti 6. nädalast kuni 52. nädalani platseeborühma.

p < 0,0001

p < 0,001 §p < 0,05

Püsiv kliiniline ravivastus: kliiniline ravivastus 6. ja 52. nädalal

#Püsiv kliiniline remissioon: kliiniline remissioon 6. ja 52. nädalal Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon: patsiendid, kes uuringut alustades kasutasid

suukaudseid kortikosteroide, lõpetasid nende kasutamise alates 6. nädalast ning olid 52. nädalal kliinilises remissioonis. Patsientide arv rühmades: n = 72 platseebo, n = 70 vedolizumab iga

8 nädala järel ja n = 73 vedolizumab iga 4 nädala järel

Uurimuslikud analüüsid annavad põhiliste uuritud alampopulatsioonide kohta täiendavaid andmeid. Ligikaudu kolmandikul patsientidest oli varasem ravi TNF antagonistiga ebaõnnestunud. Neist patsientidest saavutasid 52. nädalaks kliinilise remissiooni 37% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 8 nädala järel, 35% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel, ja 5% patsientidest, kellele manustati platseebot. Patsientidel, kellel oli varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud ja kellele manustati vedolizumabi iga 8 nädala järel, vedolizumabi iga 4 nädala järel või platseebot, täheldati püsiva ravivastuse paranemist (vastavalt 47%, 43%, 16%), limaskesta seisundi paranemist (vastavalt 42%, 48%, 8%), püsivat kliinilist remissiooni (vastavalt 21%, 13%, 3%) ja kortikosteroidivaba kliinilist remissiooni (vastavalt 23%, 32%, 4%).

Patsiendid, kellel ei tekkinud ravivastust 6. nädalaks, jäid uuringusse ja neile manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. Kliiniline ravivastus osaliste Mayo skooride põhjal saavutati 10. ja 14. nädalaks , kus suurem osakaal oli vedolizumabiga ravitud patsientidel (vastavalt 32% ja 39%) võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt 15% ja 21%).

Patsientidel, kellel kadus ravivastus vedolizumabile kui neid raviti iga 8 nädala järel, lubati registreeruda avatud jätku-uuringusse, milles manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. 25%-l neist patsientidest saavutati 28. ja 52. nädalal kliiniline remissioon.

Patsientidel, kellel saavutati kliiniline ravivastus pärast vedolizumabi manustamist 0-nädalal ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti seejärel platseeborühma (6. kuni 52. nädalani) ning kellel siis ravivastus kadus, lubati registreeruda avatud jätku-uuringusse, milles manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. 45%-l neist patsientidest saavutati kliiniline remissioon 28. nädalaks ja 36%-l

52. nädalaks.

Selles avatud jätku-uuringus püsis vedolizumab-ravi kasulikkus, hinnatuna osalise Mayo skoori, kliinilise remissiooni ja kliinilise ravivastuse alusel, kuni 124 nädalat.

Tervisega seotud elukvaliteeti (HRQOL – Health-related quality of life) hinnati põletikulise soolehaiguse küsimustikuga (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), mis on haigusspetsiifiline hindamisvahend, ning küsimustikega SF-36 ja EQ-5D, mis on üldised hindamisvahendid. Uurimuslik analüüs näitas kliiniliselt olulise paranemise saavutamist vedolizumabi rühmades ning see paranemine oli 6. ja 52. nädalal EQ-5D ja EQ-5D VAS skoori, kõikide IBDQ alamskaalade (soole sümptomid, süsteemne funktsioon, emotsionaalne funktsioon ja sotsiaalne

funktsioon) ja kõikide SF-36 alamskaalade sh füüsiliste komponentide kokkuvõte (PCS – Physical Component Summary) ja vaimsete komponentide kokkuvõte (MCS – Mental Component Summary) osas statistiliselt oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Crohni tõbi

Vedolizumabi efektiivsust ja ohutust mõõduka kuni raske ägeda Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsuse indeksi [CDAI] skoor 220 kuni 450) hinnati kahes uuringus (GEMINI II ja III). Kaasatud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks tavaravi, sealhulgas ravi kortikosteroidide, immunomoduleerivate ainete ja/või TNFα antagonistidega (sealhulgas esmase ravivastuseta patsiendid). Lubatud oli kasutada samaaegselt stabiilses annuses suukaudseid kortikosteroide, immunomoduleerivaid aineid ja antibiootikume.

Uuring GEMINI II oli randomiseeritud, topeltpime, platseebo kontrolliga uuring, milles hinnati efektiivsuse tulemusnäitajaid 6. ja 52. nädalal. Patsiendid (n = 368) randomiseeriti topeltpimeda menetlusega rühmadesse (suhtes 3:2), kellele manustati 0-nädalal ja 2. nädalal 300 mg vedolizumabi kaks annust või platseebot. Kaks esmast tulemusnäitajat olid kliinilise remissiooniga patsientide osakaal (määratletud kui CDAI skoor ≤ 150 punkti) 6. nädalal ja paranenud kliinilise ravivastusega patsientide osakaal (määratletud kui CDAI skoori vähenemine ravieelselt tasemelt ≥ 100 punkti)

6. nädalal (vt tabel 4).

Uuringus GEMINI II manustati kahele patsientide kohordile vedolizumabi 0-nädalal ja 2. nädalal:

1.kohorti kuuluvad patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati topeltpimeda menetlusega kas 300 mg vedolizumabi või platseebot, ja 2. kohorti kuuluvaid patsiente raviti avatult

300mg vedolizumabiga. Efektiivsuse hindamiseks 52. nädalal randomiseeriti 461 patsienti 1. ja

2.kohordist, keda oli ravitud vedolizumabiga ja kes olid saavutanud 6. nädalaks ravivastuse (määratletud kui CDAI skoori vähenemine ravieelselt tasemelt ≥ 70 punkti), topeltpimeda menetlusega (suhtes 1:1:1) alates 6. nädalast ühte järgmistest raviskeemidest: 300 mg vedolizumabi iga 8 nädala järel, 300 mg vedolizumabi iga 4 nädala järel või platseebo iga 4 nädala järel. 6. nädalaks kliinilise ravivastuse saavutanud patsientidel oli nõutav alustada kortikosteroidravi vähendamist. Esmane tulemusnäitaja oli kliinilise remissiooniga patsientide osakaal 52. nädalal (vt tabel 5).

Uuring GEMINI III oli teine randomiseeritud, topeltpime, platseebo kontrolliga uuring, milles hinnati efektiivsust 6. ja 10. nädalal patsientide alarühmas, kellel oli vähemalt üks tavapärane ravi ebaõnnestunud ja ebaõnnestunud ka ravi TNF antagonistiga (sealhulgas esmase ravivastuseta patsiendid), ning üldises populatsioonis, millesse kuulusid ka patsiendid, kellel oli vähemalt üks tavapärane ravi ebaõnnestunud, ja kes ei olnud saanud ravi TNF antagonistiga. Patsiendid (n = 416), kellest ligikaudu 75%-l oli ravi TNF antagonistiga ebaõnnestunud, randomiseeriti topeltpimeda menetlusega (suhtes 1:1) rühmadesse, kellele manustati 0-nädalal, 2. ja 6. nädalal kas 300 mg vedolizumabi või platseebot. Esmane tulemusnäitaja oli kliinilise remissiooniga patsientide osakaal 6. nädalal alampopulatsioonis, kellel oli ravi TNF antagonistiga ebaõnnestunud. Nagu tabelist 4 näha, täheldati uurimuslike analüüside kohaselt kliiniliselt olulisi tulemusi, kuigi esmast tulemusnäitajat ei saavutatud.

Tabel 4. Uuringute GEMINI II ja III tulemused efektiivsuse osas 6. ja 10. nädalal

Uuring

Platseebo

Vedolizumab

Tulemusnäitaja

 

 

 

Uuring GEMINI II

 

 

 

Kliiniline remissioon, 6. nädal

 

 

 

Kokku

7% (n = 148)

15%* (n = 220)

Ravi ebaõnnestumine TNFα

4%

(n = 70)

11% (n = 105)

antagonisti(de)ga

 

 

 

TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata

9%

(n = 76)

17% (n = 109)

Kliinilise ravivastuse paranemine, 6. nädal

 

 

31%(n = 220)

Kokku

26%

(n = 148)

Ravi ebaõnnestumine TNFα

23% (n = 70)

24% (n = 105)

antagonisti(de)ga

 

 

 

TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata

30% (n = 76)

42% (n = 109)

Seerumi CRV muutus ravieelselt tasemelt

 

 

 

6. nädalaks, mediaan (mcg/ml)

 

 

 

Kokku

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

Uuring GEMINI III

 

 

 

Kliiniline remissioon, 6. nädal

 

 

 

Kokku

12%

(n = 207)

19% (n = 209)

Ravi ebaõnnestumine TNFα

12%

(n = 157)

15%§ (n = 158)

antagonisti(de)ga

 

 

 

TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata

12% (n = 50)

31% (n = 51)

Kliiniline remissioon, 10. nädal

 

 

 

Kokku

13%

(n = 207)

29% (n = 209)

Ravi ebaõnnestumine TNFα

12%

(n = 157)

27% (n = 158)

antagonisti(de)ga¶,‡

 

 

 

TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata

16% (n = 50)

35% (n = 51)

Püsiv kliiniline remissioon#,¶

 

 

 

Kokku

8% (n = 207)

15% (n = 209)

Ravi ebaõnnestumine TNFα

8% (n = 157)

12% (n = 158)

antagonisti(de)ga¶,‡

 

 

 

TNFα antagonisti(de)ga varem ravimata

8%

(n = 50)

26% (n = 51)

Kliinilise ravivastuse paranemine

 

 

 

6. nädalaks

 

 

 

Kokku^

23%

(n = 207)

39% (n = 209)

Ravi ebaõnnestumine TNFα

22%

(n = 157)

39% (n = 158)

antagonisti(de)ga

 

 

 

TNFα antagonisti(de)ga varem

24% (n = 50)

39% (n = 51)

ravimata^

 

 

 

*p < 0,05

statistiliselt ebaoluline

teisene tulemusnäitaja, mida tuleb vaadelda uurimuslikuna eelnevalt määratletud statistilise testimisprotseduuri kohaselt

§statistiliselt ebaoluline, seetõttu teisi tulemusnäitajaid statistiliselt ei testitud n = 157 platseebo ja n = 158 vedolizumabi korral

#Püsiv kliiniline remissioon: kliiniline remissioon 6. ja 10. nädalal ^ Uurimuslik tulemusnäitaja

Tabel 5. GEMINI II tulemused efektiivsuse osas 52. nädalal

 

 

Vedolizumab

Vedolizumab

 

Platseebo

iga 8 nädala järel

iga 4 nädala järel

 

N = 153*

N = 154

N = 154

Kliiniline remissioon

22%

39%

36%

Kliinilise ravivastuse paranemine

30%

44%

45%

Kortikosteroidivaba kliiniline

 

remissioon§

16%

32%

29%

Püsiv kliiniline remissioon

14%

21%

16%

*Platseeborühma kuulusid uuringus osalejad, kellele manustati vedolizumabi 0- nädalal

ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti 6. nädalast kuni 52. nädalani platseeborühma.

p < 0,001

p < 0,05

§Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon: patsiendid, kes uuringut alustades kasutasid suukaudseid kortikosteroide, lõpetasid nende kasutamise alates 6. nädalast ning olid 52. nädalal kliinilises remissioonis. Patsientide arv rühmades: n = 82 platseebo, n = 82 vedolizumab iga 8 nädala järel ja n = 80 vedolizumab iga 4 nädala järel

Püsiv kliiniline remissioon: kliiniline remissioon ≥ 80% uuringu visiitidest, sealhulgas viimasel visiidil (52. nädal)

Uurimuslike analüüsidega hinnati samaaegselt kasutatavate kortikosteroidide ja immunomoduleerivate ainete mõju remissiooni saavutamisele vedolizumabiga. Kombineeritud ravi, eelkõige samaaegselt kasutatavate kortikosteroididega, osutus Crohni tõve remisiooni saavutamisel efektiivsemaks kui ainult vedolizumabi kasutamine või samaaegselt immunomoduleerivate ainete kasutamine, mille puhul remissiooni saavutamise määra erinevus oli platseebost väiksem. Kliinilise remissiooni saavutamise määr GEMINI II uuringus oli 6. nädalal 10% (erinevus platseebost 2%, 95% usaldusintervall: -6, 10) manustamisel ilma kortikosteroidideta, võrrelduna 20%-ga (erinevus platseebost 14%, 95% usaldusintervall: -1, 29) manustamisel samaaegselt koos kortikosteroididega. GEMINI III uuringu 6. ja 10. nädalal olid vastavad kliinilise remissiooni saavutamise määrad 18% (erinevus platseebost 3%, 95% usaldusintervall: -7, 13) ja 22% (erinevus platseebost 8%, 95% usaldusintervall: -3, 19) manustamisel ilma kortikosteroidideta, võrrelduna 20%-ga (erinevus platseebost 11%, 95% usaldusintervall: 2, 20) ja 35%-ga (erinevus platseebost 23%, 95% usaldusintervall: 12, 33) manustamisel samaaegselt koos kortikosteroididega. Neid erinevusi täheldati olenemata sellest kas immunomoduleerivaid aineid samaaegselt kasutati või mitte.

Uurimuslikud analüüsid annavad põhiliste uuritud alampopulatsioonide kohta täiendavaid andmeid. Uuringus GEMINI II oli ligikaudu pooltel patsientidest varasem ravi TNFα antagonistiga ebaõnnestunud. Neist patsientidest saavutasid 52. nädalaks kliinilise remissiooni 28% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 8 nädala järel, 27% patsientidest, kellele manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel, ja 13% patsientidest, kellele manustati platseebot. Kliinilise ravivastuse paranemine saavutati vastavalt 29%, 38% ja 21% patsientidest ja kortikosteroidvaba kliiniline remissioon saavutati vastavalt 24%-l, 16%-l ja 0%-l.

Patsiendid, kellel ei tekkinud uuringus GEMINI II ravivastust 6. nädalaks, jäid uuringusse ja neile manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. Püsiv kliiniline ravivastus saavutati 10. ja 14. nädalaks, kus suurem osakaal oli vedolizumabiga ravitud patsientidel (vastavalt 16% ja 22%) kui platseebot saanud patsientidel (vastavalt 7% ja 12%). Neil ajahetkedel ravirühmade vahel kliinilises remissioonis kliiniliselt olulisi erinevusi ei olnud. 52. nädala kliinilise remissiooni analüüs patsientidel, kellel ei saavutatud 6. nädalaks ravivastust, kuid kes saavutasid ravivastuse 10. või 14. nädalaks, näitab, et ravivastuseta Crohni tõvega patsientidel võib olla kasu vedolizumabi annustamisest 10. nädalal.

Patsientidel, kellel kadus uuringus GEMINI II ravivastus saades vedolizumabiga ravi iga 8 nädala järel, lubati registreeruda avatud jätku-uuringusse, milles manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. 23%-l neist patsientidest saavutati kliiniline remissioon 28. nädalal ja 32%-l 52. nädalal.

Patsientidel, kellel saavutati kliiniline ravivastus pärast vedolizumabi manustamist 0-nädalal ja 2. nädalal, ja kes randomiseeriti seejärel platseeborühma (6. kuni 52. nädalani) ning kellel siis ravivastus kadus, lubati registreeruda avatud jätku-uuringusse, milles manustati vedolizumabi iga 4 nädala järel. 46%-l neist patsientidest saavutati kliiniline remissioon 28. nädalaks ja 41%-l

52. nädalaks.

Selles avatud jätku-uuringus jälgiti patsientide kliinilist remissiooni ja kliinilist ravivastust kuni 124 nädalat.

Uurimuslik analüüs näitas EQ 5D ja EQ 5D VAS skoori, IBDQ üldskoori ja IBDQ soole sümptomite ja süsteemse funktsiooni alamskaalade osas kliiniliselt olulist paranemist saavutamist uuringus GEMINI II vedolizumabi iga 4 nädala järel ja iga 8 nädala järel saanud rühmades ning see paranemine oli 52. nädalal ravieelsega võrreldes statistiliselt oluliselt suurem kui platseeborühmas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada vedolizumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta haavandilise koliidi ja Crohni tõve ravis (vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Vedolizumabi ühe- ja mitmekordse annuse farmakokineetikat uuriti tervetel uuritavatel ja mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi või Crohni tõvega patsientidel.

Patsientidel, kellele manustati 0-nädalal ja 2. nädalal 300 mg vedolizumabi 30-minutilise intravenoosse infusioonina, olid keskmised madalaimad kontsentratsioonid seerumis 6. nädalal haavandilise koliidi korral 27,9 mikrogrammi/ml (standardhälve ±15,51) ja Crohni tõve korral 26,8 mikrogrammi/ml (standardhälve ±17,45). Alates 6. nädalast manustati patsientidele iga 8 või

4 nädala järel 300 mg vedolizumabi. Haavandilise koliidiga patsientidel olid keskmised madalaimad püsikontsentratsioonid seerumis vastavalt 11,2 mikrogrammi/ml (standardhälve ±7,24) ja

38,3 mikrogrammi/ml (standardhälve ±24,43). Crohni tõvega patsientidel olid keskmised madalaimad püsikontsentratsioonid seerumis vastavalt 13,0 mikrogrammi/ml (standardhälve ±9,08) ja

34,8 mikrogrammi/ml (standardhälve ±22,55).

Jaotumine

Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt on vedolizumabi jaotusruumala ligikaudu 5 liitrit. Vedolizumabi seondumist plasmavalkudega ei ole hinnatud. Vedolizumab on ravitoimega monoklonaalne antikeha, mis eeldatavalt ei seondu plasmavalkudega.

Vedolizumab ei läbi pärast intravenoosset manustamist hematoentsefaalbarjääri. Vedolizumabi 450 mg annuse manustamisel intravenoosselt ei leitud seda tervete vabatahtlike seljaajuvedelikus.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt on vedolizumabi kogu keha kliirens ligikaudu 0,157 liitrit päevas ja seerumi poolväärtusaeg 25 päeva. Vedolizumabi täpne eritumistee ei ole teada. Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitavad, et kuigi madal albumiinitase, suurem kehakaal, varasem ravi TNF-vastaste ravimitega ja vedolizumabi antikehade olemasolu võivad vedolizumabi kliirensit suurendada, ei loeta nende toime ulatust kliiniliselt oluliseks.

Lineaarsus

Vedolizumabi farmakokineetika seerumi kontsentratsioonidel üle 1 mikrogrammi/ml oli lineaarne.

Erirühmad

Lähtudes populatsiooni farmakokineetilistest analüüsidest, vanus vedolizumabi kliirensit haavandilise koliidi ja Crohni tõvega patsientidel ei mõjuta. Neeru- või maksakahjustuse mõju hindamiseks vedolizumabi farmakokineetikale ei ole läbi viidud ühtegi ametlikku uuringut.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ning ka reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Pikaajalisi loomkatseid ei ole vedolizumabi võimaliku kartsinogeensuse hindamiseks tehtud, sest puuduvad monoklonaalsetele antikehadele farmakoloogiliselt reageerivad mudelid. Ühel farmakoloogiliselt reageerival liigil (cynomolgus ahvid) ei esinenud 13- ja 26-nädalastes toksikoloogia uuringutes rakkude hüperplaasiat ega süsteemset immunomodulatsiooni, mida võiks potentsiaalselt seostada onkogeneesiga. Peale selle ei leitud vedolizumabil toimet α4β7 integriini in vitro ekspresseeriva inimese kasvaja rakuliini proliferatsiooni kiirusele ega tsütotoksilisusele.

Vedolizumabiga ei ole spetsiaalseid loomade fertiilsuse uuringuid tehtud. Cynomolgus ahvide korduvtoksilisuse uuringu põhjal ei saa isasloomade reproduktiivorganite kohta kindlaid järeldusi teha, kuid kuna vedolizumab ei seondu ahvidel isasloomade ja inimestel meeste reproduktiivkoega ja kuna β7 integriin-knock-out hiirtel jäi isasloomade fertiilsus samaks, siis vedolizumab eeldatavalt meeste fertiilsust ei mõjuta.

Vedolizumabi manustamisel tiinetele cynomolgus ahvidele suurema osa tiinuseperioodi vältel ei täheldatud teratogeenset toimet ega toimet pre- või postnataalsele arengule kuni poegade 6 kuuseks saamiseni. Kolmel 11-st cynomolgus ahvist, keda raviti vedolizumabiga annuses 100 mg/kg iga

2 nädala järel, kuid mitte ühelgi 10 mg/kg saanud loomadest, leiti 28. päeval pärast poegimist piimas vähesel hulgal (< 300 mikrogrammi/l) vedolizumabi. Ei ole teada, kas inimestel vedolizumab eritub rinnapiima.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

L-histidiin L-histidiinvesinikkloriid L-arginiinvesinikkloriid sahharoos

polüsorbaat 80

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 20 °C...25 °C ja 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimit ei tohi lasta külmuda. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, siis vastutab selle kasutamisaja ja säilitamistingimuste eest kasutaja ning see aeg ei tohi ületada kokku 24 tundi. Selle 24 tunni jooksul võib ravim olla kuni 12 tundi temperatuuril 20 °C...25 °C; võimalik täiendav säilitamine peab toimuma temperatuuril 2 °C...8 °C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Entyvio 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1. tüüpi klaasviaalis (20 ml), mis on suletud kummikorgi ja alumiiniumkatte ning eemaldatava plastkattega.

Igas pakendis on 1 viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahustamise ja infundeerimise juhised

Entyvio lahustamine peab toimuma toatemperatuuril (20 °C...25 °C).

1.Entyvio lahuse intravenoosseks infusiooniks ettevalmistamiseks kasutage aseptilist tehnikat. Eemaldage viaalilt eemaldatav kate ja pühkige alkoholilapiga. Lahustage vedolizumabi 4,8 ml steriilse süsteveega, kasutades 21–25 G nõela.

2.Sisestage nõel läbi korgi keskosa viaali ja suunake vedelikujuga liigse vahu tekkimise vältimiseks vastu viaali seina.

3.Keerutage viaali ettevaatlikult vähemalt 15 sekundit. Ärge loksutage tugevalt ega keerake alaspidi.

4.Lahustamiseks ja vahu eemaldamiseks laske viaalil kuni 20 minutit seista; selle aja jooksul võib viaali keerutada ja kontrollida lahustuvust. Kui segu ei ole 20 minuti pärast täielikult lahustunud, laske sellel veel 10 minutit lahustuda.

5.Kontrollige manustamiskõlblikku lahust enne manustamist visuaalselt osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Lahus peab olema selge ja veiklev, värvitu või helekollane, ning ilma nähtavate osakesteta. Mitteiseloomuliku värvusega või osakesi sisaldavat manustamiskõlblikku lahust ei tohi manustada.

6.Enne manustamiskõlbliku lahuse viaalist väljatõmbamist keerake viaal ettevaatlikult 3 korda alaspidi.

7.Tõmmake 21–25 G nõelaga süstlaga välja 5 ml (300 mg) lahustatud Entyviot.

8.Lisage 5 ml (300 mg) lahustatud Entyviot 250 ml steriilsele 0,9% naatriumkloriidi lahusele ja segage infusioonikotti ettevaatlikult (enne Entyvio lisamist ei ole vaja 5 ml 0,9% naatriumkloriidi lahust infusioonikotist välja võtta). Ärge lisage valmistatud infusioonilahusele ega intravenoosse infusiooni komplekti muid ravimeid. Manustage infusioonilahus 30 minuti jooksul (vt lõik 4.2).

Entyvio ei sisalda säilitusaineid. Manustamiskõlblik infusioonilahus tuleb võimalikult kiiresti ära kasutada. Vajaduse korral võib infusioonilahust siiski kuni 24 tundi säilitada: selle 24 tunni jooksul võib ravim olla kuni 12 tundi temperatuuril 20 °C...25 °C; võimalik täiendav säilitamine peab toimuma temperatuuril 2 °C...8 °C. Mitte lasta külmuda. Mitte säilitada kasutamata jäänud infusioonilahust edasiseks kasutamiseks.

Iga viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Taani

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/923/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.05.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu