Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Enurev Breezhaler (glycopyrronium bromide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - R03BB06

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEnurev Breezhaler
ATC koodR03BB06
Toimeaineglycopyrronium bromide
TootjaNovartis Europharm Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enurev Breezhaler 44 mikrogrammi inhalatsioonipulber kõvakapslis

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 63 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (Glycopyrronii bromidum), mis vastab 50 mikrogrammile glükopürrooniumile (Glycopyrronium).

Üks inhaleeritav annus (annus, mis väljastatakse inhalaatori huulikust) sisaldab 55 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi, mis vastab 44 mikrogrammile glükopürrooniumile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks kapsel sisaldab 23,6 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber kõvakapslis (inhalatsioonipulber).

Valget pulbrit sisaldavad läbipaistvad oranžid kapslid, millele on mustas kirjas trükitudtoote kood „GPL50” musta joone kohale ja firma logo () musta joone alla.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Enurev Breezhaler on näidustatud kasutamiseks bronhe lõõgastava säilitusravina sümptomite leevendamiseks kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanud patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on ühe kapsli sisu inhalatsioon üks kord päevasEnurev Breezhaler inhalaatorist.

Enurev Breezhaler’it on soovitatav kasutada iga päev samal kellaajal. Kui annus jääbmanustamata, tuleb järgmine annus manustada niipea kui võimalik. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei manustaks üle ühe annuse ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel (75-aastased ja vanemad) võib Enurev Breezhaler’it kasutada soovitatud annuses (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus

Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustuse korral võibEnurev Breezhaler’it kasutada soovitatud annuses. Raske neerukahjustuse või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tohib Enurev Breezhaler’it kasutada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku riski, sest antud populatsioonis võib glükopürrooniumi plasmakontsentratsioon olla suurenenud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.Glükopürroonium eritub peamiselt neerude kaudu ning seetõttu ei ole maksakahjustuse korral oodata ravimiplasmakontsentratsiooni olulist suurenemist. Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed

Puudub Enurev Breezhaler’i asjakohane kasutus lastel vanuses kuni 18 aastat KOKi näidustusel.

Manustamisviis

Ainult inhalatsiooniks.

Kapslite manustamiseks tohib kasutada ainult Enurev Breezhaler inhalaatorit (vt lõik 6.6).

Kapsleid võib eemaldada blistrist alles vahetult enne kasutamist.

Kapsleid ei tohi alla neelata.

Patsientidele tuleb õpetada ravimi õiget manustamist. Kui hingamise paranemist ei toimu, tuleb patsiendilt küsida, kas ta neelab või inhaleerib ravimit.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravim ei ole näidustatud ägedate haigushoogude raviks

Enurev Breezhaler’it kasutatakse üks kord ööpäevas manustatava pikaajalise säilitusravina ning see ei ole näidustatud ägedate bronhospasmi episoodide esmaseks raviks, st hooravimina.

Ülitundlikkus

On teatatud kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioonidest pärast Enurev Breezhaler’i manustamist. Kui ilmnevad allergilisele reaktsioonile viitavad sümptomid, eriti angioödeem (sealhulgas hingamis- või neelamisraskused, keele, huulte ja näo turse), urtikaaria või nahalööve, tuleb ravi koheselt lõpetada ja alustada alternatiivset ravi.

Paradoksaalne bronhospasm

Enurev Breezhaler’i kliinilistes uuringutes ei täheldatud paradoksaalset bronhospasmi. Siiski on paradoksaalset bronhospasmi täheldatud muu inhaleeritava ravi puhul ning see võib olla eluohtlik. Kui see peaks tekkima, tuleb ravi koheselt lõpetada ning alustada alternatiivset ravi.

Antikolinergiline toime

Enurev Breezhaler’it peab ettevaatlikult kasutama patsientidel, kellel esineb kitsa nurga glaukoomvõi uriinipeetus.

Patsiente tuleb teavitada ägeda kitsa nurga glaukoomi sümptomitest ning juhendada, etükskõik millise nimetatud sümptomi tekkimisel tuleb otsekohe lõpetada Enurev Breezhaler’i kasutamine ning võtta ühendust arstiga.

Raske neerukahjustusega patsiendid

Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustusega isikutel täheldati plasmakontsentratsiooni (AUCinf) kuni 1,4-kordset ning raske neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kuni 2,2-kordset mõõdukat keskmist suurenemist. Raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus alla 30 ml/min/1,73 m2), kaasa arvatud dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tohib Enurev Breezhaler’it kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõik 5.2). Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Patsiendid, kellel on anamneesis kardiovaskulaarhaigusi

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli ebastabiilne südame isheemiatõbi, vasaku vatsakese puudulikkus, anamneesis müokardiinfarkt, arütmia (välja arvatud krooniline stabiilne kodade virvendus), anamneesis pikenenud QT sündroom või kellel oli (Friderica meetodil) QTc pikenenud (>450 ms meestel või >470 ms naistel). Seetõttu on nendes patsiendirühmades kogemus piiratud. Nendes patsendirühmades tuleb Enurev Breezhaler’it kasutada ettevaatusega.

Abiained

Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi- galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Enurev Breezhaler’i manustamist koos teiste antikolinergilisi aineid sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ning seetõttu ei ole koosmanustamine soovitatav.

Kuigi spetsiaalseid ravimite koostoimeuuringuid ei ole Enurev Breezhaler’iga läbi viidud, ei ole täheldatud koostoimeid Enurev Breezhaler’i ja sagedasti kasutatavate KOKi ravimite kooskasutamisel. Nendeks ravimiteks on sümpatomimeetilised bronhodilataatorid, metüülksantiinid ning suukaudsed ja inhaleeritavad kortikosteroidid.

Tervete vabatahtlikega läbi viidud kliinilises uuringus suurenes tsimetidiini, mis on orgaanilise katioon-transportsüsteemi (OCT) inhibiitor, toimel glükopürrooniumi plasmakontsentratsioon (AUC) 22% võrra ja renaalne kliirens vähenes 23% (OCT osaleb tõenäoliselt glükopürrooniumi eritumises neerude kaudu). Nende muutuste ulatuse alusel ei oleglükopürrooniumi ja tsimetidiini või teiste OCT inhibiitorite koosmanustamisel kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata.

Glükopürrooniumi ja suu kaudu inhaleeritava beeta2-adrenomimeetikumi indakaterooli samaaegsel manustamisel, mõlemad toimeained olid saavutanud püsikontsentratsioonid, ei muutunud kummagi ravimi farmakokineetika.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Glükopürrooniumi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Enurev Breezhaler’it tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu patsiendile õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas glükopürrooniumbromiid eritub rinnapiima. Siiski eritus glükopürrooniumbromiid (kaasa arvatud selle metaboliidid) lakteerivate rottide piima (vt lõik5.3). Glükopürrooniumi kasutamist imetamise ajal tuleb kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu naisele ületab võimalikud ohud lapsele (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Reproduktsiooniuuringutest ja muud loomkatsetest saadud andmed ei viita fertiilsuse langusele meestel ega naistel (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Glükopürroonium ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedasem antikolinergiline kõrvaltoime oli suukuivus (2,4%). Enamiku suukuivuse juhtude puhul kahtlustati seost ravimiga ning need olid kerged, ühtegi rasket juhtu ei täheldatud.

Ohutusprofiili iseloomustavad lisaks muud antikolinergilise toimega seotud sümptomid, sh uriinipeetuse nähud, mida esines aeg-ajalt. Täheldati ka seedetrakti häireid, sh gastroenteriiti ja düspepsiat. Paikse taluvusega seotud kõrvaltoimeteks olid kurguärritus, nasofarüngiit, riniit ja sinusiit.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Esimese kuue kuu jooksul teatatud kõrvaltoimed kahes 6- ja 12-kuud kestnud keskses III faasi uuringus on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi (tabel1). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud esinemissageduse vähenemise järjekorras, kõige sagedasemad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1

Kõrvaltoimed

 

 

 

Kõrvaltoimed

Esinemissageduse kategooria

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Nasofarüngiit1)

Sage

Riniit

 

Aeg-ajalt

Tsüstiit

 

Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

 

Ülitundlikkus

Aeg-ajalt

Andioödeem2)

Aeg-ajalt

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Hüperglükeemia

Aeg-ajalt

Psühhiaatrilised häired

 

Unetus

 

Sage

Närvisüsteemi häired

 

Peavalu3)

 

Sage

Hüpesteesia

 

Aeg-ajalt

Südame häired

 

Kodade virvendusarütmia

Aeg-ajalt

Südamepekslemine

Aeg-ajalt

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Ninakõrvalkoobaste põletik

Aeg-ajalt

Produktiivne köha

Aeg-ajalt

Kurguärritus

Aeg-ajalt

Ninaverejooks

Aeg-ajalt

Düsfoonia2)

Aeg-ajalt

Paradoksaalne bronhospasm2)

Teadmata

Seedetrakti häired

 

Suukuivus

Sage

Gastroenteriit

Sage

Iiveldus2)

Aeg-ajalt

Oksendamine 1) 2)

Aeg-ajalt

Düspepsia

Aeg-ajalt

Hambakaaries

Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Lööve

Aeg-ajalt

Sügelus2)

Aeg-ajalt

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Lihas-skeletivalu 1) 2)

Sage

Jäsemevalu

Aeg-ajalt

Lihas-skeleti rindkerevalu

Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired

 

Kuseteede infektsioon3)

Sage

Düsuuria

Aeg-ajalt

Uriinipeetus

Aeg-ajalt

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Väsimus

Aeg-ajalt

Asteenia

Aeg-ajalt

1)Glükopürrooniumiga sagedasem kui platseeboga ainult 12-kuulises uuringus.

2)Teated on kogutud turuletulekujärgselt seoses Enurev Breezhaler’i kasutamisega. Need vabatahtlikult teatatud juhud pärinevad määramata suurusega populatsioonist ja seetõttu ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata sagedust ega tuvastada põhjuslikku seost ravimi kasutamisega. Seetõttu arvutati sagedus kliiniliste uuringute kogemuse põhjal.

3)Nähtud sagedamini glükopürrooniumi kui platseeboga ainult eakatel vanuses >75 aastat.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kombineeritud esimese 6 kuu andmete alusel oli suukuivuse esinemissagedus Enurev Breezhaler’i ja platseebo kasutamisel vastavalt 2,2% versus 1,1%, unetuse esinemissagedus 1,0% versus 0,8% ning gastroenteriidi esinemissagedus 1,4% versus 0,9%.

Suukuivust kirjeldati põhiliselt esimesel neljal ravinädalal ning enamikel patsientidel kestis see keskmiselt neli nädalat. Siiski püsisid 40% juhtudest sümptomid kogu 6-kuulise perioodi jooksul. 7...12. kuul uusi suukuivuse juhtumeid ei kirjeldatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Suured glükopürrooniumi annused võivad viia antikolinergiliste nähtude ja sümptomiteni, mis võivad vajada sümptomaatilist ravi.

Väikese suukaudse biosaadavuse (umbes 5%) tõttu ei ole Enurev Breezhaler kapslite tahtmatu suukaudse sissevõtmise järgselt ägeda mürgistuse teke tõenäoline.

Tervetel vabatahtlikel olid 150 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (vastab 120 mikrogrammile glükopürrooniumile) veenisisese manustamise järgne maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsiooni-kõvera alune pindala (AUC) vastavalt umbes 50 ja 6 korda suuremad kui Enurev Breezhaler’i soovitatava annuse (44 mikrogrammi üks kord ööpäevas) manustamisel inhalatsiooni teel ning olid hästi talutavad.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, antikolinergilised ained, ATC-kood: R03BB06

Toimemehhanism

Glükopürroonium on inhaleeritav pikatoimeline muskariiniretseptorite antagonist (antikolinergiline aine), mida kasutatakse üks kord ööpäevas bronhe lõõgastava KOKi säilitusravina. Parasümpaatilised närvid on põhilised bronhide ahenemises osalevad närviteed hingamisteedes ning kolinergiline toonus on hingamisteede obstruktsiooni põhiline pöörduv komponent KOKi korral.Glükopürroonium blokeerib atsetüülkoliini bronhokonstriktoorse toime hingamisteede silelihasrakkudes, avades seeläbi hingamisteed.

Glükopürrooniumbromiid on suure afiinsusega muskariiniretseptorite antagonist. Radioligandi seondumisuuringutes on demonstreeritud enam kui 4korda suuremat selektiivsust inimese M3 kui M2 retseptorite suhtes. Ravimi toime algab kiiresti, mida tõendavad seondumisuuringud retseptoritega (retseptoriga seondumise/eraldumise kineetilised näitajad) ja toime algus pärast inhalatsiooni kliinilistes uuringutes.

Pikk toime kestus on osaliselt tingitud toimeaine püsivast kontsentratsioonist kopsudes, mida näitab glükopürrooniumi pikk terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast inhalatsiooni Enurev Breezhaler inhalaatorist erinevalt veenisisese manustamise järgsest poolväärtusajast (vt lõik 5.2).

Farmakodünaamilised toimed

III faasi kliiniliste uuringute programm sisaldas kahte III faasi uuringut: 6 kuud kestnud platseebokontrollitud uuringut ning 12 kuud kestnud platseebo ja aktiivse võrdlusravimiga (tiotroopium 18 mikrogrammi üks kord ööpäevas) kontrollitud avatud uuringut. Mõlemas uuringus osalesid mõõduka kuni raske KOKi diagnoosiga patsiendid.

Toime kopsufunktsioonile

Enurev Breezhaler 44 mikrogrammi üks kord ööpäevas viis mitmes kliinilises uuringus kopsufunktsiooni (ühe sekundi forsseeritud ekspiratoorne maht [FEV1], forsseeritud vitaalkapatsiteet [FVC] ja inspiratoorne kapatsiteet [IC]) püsivalt statistiliselt olulise paranemiseni. III faasi uuringutes täheldati bronhe lõõgastavat toimet 5 minuti jooksul pärast esimese annuse manustamist ning see püsis 24 tunni jooksul pärast esimest annust. 6 ja 12kuud kestnud uuringutes ei täheldatud bronhe lõõgastava toime nõrgenemist aja jooksul. Toime tugevus oli sõltuv hingamisteede obstruktsiooni pöörduvuse astmest uuringu alguses (kontrollitud manustades lühitoimelist muskariiniretseptoritesse toimivat bronhodilataatorit): Patsientidel, kellel oli algselt madalaim pöörduvuse aste (<5%) esines nõrgem vastus bronhodilataatorile kui patsientidel, kellel oli uuringu alguses kõrgem pöörduvuse aste

(≥5%). Võrreldes platseeboga oli 12 nädala pärast (esmane tulemusnäitaja) Enurev Breezhaler’iga minimaalne FEV1 suurenenud 72 ml võrra patsientidel, kellel oli algselt madalaim pöörduvuse aste (<5%) ja 113 ml võrra patsientidel, kellel oli algselt kõrgem pöörduvuse aste (≥5%) (mõlemal juhul p<0,05).

6 kuud kestnud uuringus suurenes Enurev Breezhaler’i toimel FEV1 pärast esimest annust, paranedes 93 ml võrra 5 minutil ja 144 ml võrra 15 minutil pärast ravimi manustamist võrreldes platseeboga (mõlemad p<0,001). 12 kuud kestnud uuringus oli FEV1 5 minuti pärast suurenenud 87 ml ja

15 minuti pärast 143 ml (mõlemad p<0,001). 12-kuulises uuringus viis Enurev Breezhaler’i kasutamine FEV1 statistiliselt olulise paranemiseni võrreldes tiotroopiumiga esimese 4 tunni jooksul pärast manustamist 1. päeval ja 26. nädalal ning FEV1 arvuliselt suuremate väärtusteni esimese 4 tunni jooksul pärast manustamist võrreldes tiotroopiumiga 12. nädalal ja 52. nädalal.

FEV1 väärtused manustamisintervalli lõpus (24 tundi pärast annuse manustamist) olid sarnased esimese annuse järgselt ja pärast 1 aasta kestnud ravi. 12 nädala möödudes (esmane tulemusnäitaja) suurenes Enurev Breezhaler’i toimel minimaalne FEV1 6-kuulises uuringus 108 ml ja 12-kuulises uuringus 97 ml võrreldes platseeboga (mõlemad p<0,001). 12-kuulises uuringus oli paranemine tiotroopiumi kasutamisel võrreldes platseeboga 83 ml (p<0,001).

Sümptomite vähenemine

Enurev Breezhaler 44 mikrogrammi üks kord ööpäevas vähendas statistiliselt oluliselt TDI (Transitional Dyspnoea Index) põhjal hinnatud hingeldust. 6 ja 12 kuud kestnud kesksete uuringute koondanalüüsi põhjal saavutas statistiliselt oluliselt suurem protsent Enurev Breezhaler’it saanud patsientidest TDI skoori paranemise ühe või enama punkti võrra 26.nädalal võrreldes platseeboga (vastavalt 58,4% ja 46,4%, p<0,001). Need leiud olid sarnased tiotroopiumi saanud patsientidel täheldatuga, kellest 53,4% saavutasid skoori paranemise ühe või enama punkti võrra (p=0,009 võrreldes platseeboga).

Üks kord ööpäevas manustatava Enurev Breezhaler’i puhul on näidatud ka statistiliselt olulist mõju tervisega seotud elukvaliteedile, mida hinnati SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) küsimustiku põhjal. 6 ja 12 kuud kestnud kesksete uuringute koondanalüüsi põhjal saavutas statistiliselt oluliselt suurem protsent Enurev Breezhaler’it saanud patsientidest SGRQ paranemise nelja või enama punkti võrra 26. nädalal võrreldes platseeboga (vastavalt 57,8% ja 47,6%, p<0,001). Tiotroopiumi saanud patsientidest 61,0% saavutas SGRQ paranemise nelja või enama punkti võrra (p=0,004 võrreldes platseeboga).

KOKi ägenemiste vähenemine

KOKi ägenemiste andmed koguti 6 ja 12kuud kestnud kesksetest uuringutest. Mõlemates uuringutes vähenes patsientide protsendiline osakaal, kellel tekkis mõõdukas või raske ägenemine (defineeritud kui vajadus kasutada süsteemseid kortikosteroide ja/või antibiootikume või hospitaliseerida).

6-kuulises uuringus oli mõõduka või raske ägenemisega patsientide osakaalEnurev Breezhaler’iga 17,5% ja platseeboga 24,2% (riskisuhe: 0,69, p=0,023) ning 12-kuulises uuringus Enurev Breezhaler’iga 32,8% ja platseeboga 40,2% (riskisuhe: 0,66, p=0,001). 6- ja 12-kuulise keskse uuringu koondanalüüs esimese 6 ravikuu põhjal näitas, et võrreldes platseeboga pikendas Enurev Breezhaler statistiliselt oluliselt aega esimese mõõduka või raske ägenemiseni ning vähendas mõõdukate ja raskete ägenemiste esinemissagedust (0,53 ägenemist aastas versus 0,77 ägenemist aastas, p<0,001). Koondanalüüs esimese 26 ravinädala põhjal näitas ka, et haiglaravi vajanud ägenemine tekkis väiksemal arvul Enurev Breezhaler’iga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga (1,7% versus 4,2%, p=0,003).

Muud toimed

Enurev Breezhaler’i manustamisel üks kord ööpäevas vähenesstatistiliselt oluliselt hooravimi (salbutamooli) kasutamine 0,46 inhalatsiooni võrra päevas (p=0,005) 26 nädala jooksul ja

0,37 inhalatsiooni võrra päevas (p=0,039) 52 nädala jooksul võrreldes platseeboga vastavalt 6 ja 12 kuud kestnud uuringutes.

3-nädalases uuringus, kus koormustaluvust hinnati veloergomeetri abil submaksimaalsel (80%) koormusel (submaksimaalne koormustaluvuse test), vähenes hommikul manustatudEnurev Breezhaler’i toimel dünaamiline hüperinflatsioon ja paranes koormustaluvuse aeg alates esimesest annusest. Esimesel ravipäeval suurenes inspiratoorne kapatsiteet koormusel 230ml võrra ja koormustaluvuse aeg pikenes 43 sekundi võrra (10% tõus) võrreldes platseeboga.Pärast kolm nädalat kestnud ravi oli inspiratoorse kapatsiteedi suurenemine Enurev Breezhaler’i kasutamisel sarnane esimese päevaga (200 ml), kuid koormustaluvuse aeg oli pikenenud 89 sekundi võrra (21% tõus) võrreldes platseeboga. Leiti, et Enurev Breezhaler’i toimel väheneb hingeldus ja ebamugavustunne jalgades koormuse ajal, mõõdetuna Borgi skaaladel. Enurev Breezhaler’i toimel vähenes hingeldus ka puhkeolekus, mida mõõdeti TDI (Transitional Dyspnoea Index) järgi.

Teisesed farmakodünaamilised toimed

KOKi haigetel ei täheldatud Enurev Breezhaler’i kasutamisel annustes kuni 176 mikrogrammi keskmise südame löögisageduse ega QTc-intervalli muutust. 73 terve vabatahtlikuga läbi viidud spetsiifilises QT uuringus ei põhjustanud glükopürrooniumi ühekordse 352-mikrogrammise (8 korda suurem terapeutilisest annusest) inhaleeritava annuse manustamine QTc-intervalli pikenemist ning südame löögisagedus aeglustus vähesel määral (maksimaalne toime -5,9 lööki minutis; keskmine toime 24 tunni jooksul -2,8 lööki minutis) võrreldes platseeboga. Noortel tervetel isikutel uuriti intravenoosselt manustatud 150 mikrogrammi glükopürrooniumbromiidi (vastab 120 mikrogrammile glükopürrooniumile) toimet südame löögisagedusele ja QTc-intervallile. Saadi maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax) väärtused, mis olid umbes 50 korda suuremad 44 mikrogrammi glükopürrooniumi inhaleerimise järgselt saavutatavast püsikontsentratsioonist ning tahhükardiat või QTc-intervalli pikenemist ei täheldatud. Täheldati südame löögisageduse vähest aeglustumist (keskmine erinevus 24 tunni jooksul -2 lööki minutis võrreldes platseeboga), mis on antikolinergiliste ühendite madala plasmakontsentratsiooni teadaolev toime noortel tervetel isikutel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Enurev Breezhaler’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOKi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset inhalatsiooni Enurev Breezhaler inhalaatorist imendus glükopürroonium kiiresti ja saavutas maksimaalse plasmakontsentratsiooni 5 minutit pärast annuse manustamist.

Enurev Breezhaler’i kaudu inhaleeritud glükopürrooniumi absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt umbes 45%. Umbes 90% inhalatsioonijärgsest süsteemsest plasmatasemest on tingitud imendumisest kopsudes ja 10% imendumisest seedetraktis.

KOKi haigetel saavutati glükopürrooniumi farmakokineetiline püsiseisund ühe nädala jooksul pärast ravi alustamist. Glükopürrooniumi püsiseisundi keskmine maksimaalne ja minimaalne plasmakontsentratsioon 44 mikrogrammi manustamisel üks kord ööpäevas oli vastavalt

166 pikogrammi/ml ja 8 pikogrammi/ml. Glükopürrooniumi püsiseisundi kontsentratsiooni-kõvera alune pindala (AUC 24-tunnise manustamisintervalli jooksul) oli umbes 1,4...1,7korda suurem kui pärast esimest annust.

Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist oli glükopürrooniumi püsiseisundi jaotusruumala 83liitrit ning jaotusruumala terminaalfaasis oli 376 liitrit. Pärast inhalatsiooni oli jaotusruumala terminaalfaasis peaaegu 20 korda suurem, mis näitab palju aeglasemat eritumist pärast inhalatsiooni.

Glükopürrooniumi in vitro seonduvus inimese plasmavalkudega oli 38...41% kontsentratsioonivahemikus 1...10 nanogrammi/ml.

Biotransformatsioon

In vitro metabolismi uuringud näitasid, et glükopürrooniumbromiidi metaboolsed rajad on loomadel ja inimestel ühesugused. Hüdroksüülimise tulemusena moodustusid mitmesugused mono- ja bis-hüdroksüülitud metaboliidid ning otsese hüdrolüüsi tulemusena moodustus karboksüülhappe derivaat (M9). In vivo moodustub M9 inhaleeritud glükopürrooniumbromiidi allaneelatud ravimist. Korduvate inhalatsioonide järgselt leidus inimeste uriinis glükopürrooniumi glükuroniid- ja/või sulfaatkonjugaate, mis moodustavad umbes 3% annusest.

Glükopürrooniumi oksüdatiivses biotransformatsioonis osalevad mitmed CYP isoensüümid. Glükopürrooniumi metabolismi inhibeerimine või indutseerimine ei põhjusta tõenäoliselt toimeaine süsteemse plasmataseme olulist muutust.

In vitro uuringud näitasid, et glükopürrooniumbromiidil puudub oluline võime inhibeerida CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4/5, väljavoolu transportsüsteeme MDR1, MRP2 või MXR ning sissevoolu transportsüsteeme OCT1 või OCT2. In vitro uuringud ei näidanud tsütokroom P450 isoensüümideega UGT1A1 ning transportsüsteemide MDR1 ja MDR2 kliiniliselt olulist induktsiooni glük opürrooniumbromiidi toimel.

Eritumine

Pärast [3H]-märgistatud glükopürrooniumbromiidi veenisisest manustamist inimestele ulatus radioaktiivsuse keskmine eritumine uriiniga 48 tunni jooksul 85%-ni annusest. 5% annusest leidus sapis.

Lähteravimi eritumine neerude kaudu moodustab umbes 60...70% süsteemselt imendunud glükopürrooniumi kogukliirensist, samal ajal kui mitterenaalne kliirens moodustab umbes 30...40%. Biliaarne kliirens toetab mitterenaalset kliirensit, kuid arvatakse, et enamus mitterenaalsest kliirensist on metabolismi tulemus.

Glükopürrooniumi keskmine renaalne kliirens pärast inhalatsiooni jäi vahemikku 17,4...24,4 liitrit/tunnis. Glükopürrooniumi eritumine neerude kaudu toimub aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Kuni 23% manustatud annusest leidus uriinis muutumatul kujul.

Glükopürrooniumi plasmakontsentratsioon vähenes mitmefaasiliselt. Keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli palju pikem inhalatsiooni (33...57tundi) kui veenisisese (6,2 tundi) ja suukaudse (2,8 tundi) manustamise järgselt. Eritumise mudel näitab püsivat imendumist kopsudes ja/või glükopürrooniumi üleminekut süsteemsesse vereringesse 24 ja enam tundi pärast inhalatsiooni.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemiku 44...176 mikrogrammi kasutamisel suurenesid KOKi patsientidel glükopürrooniumi süsteemne plasmakontsentratsioon ja kogu eritumine uriiniga püsiseisundis ligikaudu proportsionaalselt annusega.

Patsientide erirühmad

KOKi haigetelt saadud andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs tuvastas, et kehakaal ja vanus on tegurid, mis soodustavad süsteemse plasmataseme varieeruvust patsientidel. Enurev Breezhaler’it annuses 44 mikrogrammi üks kord ööpäevas võib ohutult kasutada kõikides vanuse- ja kehakaalu rühmades.

Sugu, suitsetamine ja FEV1 algväärtus ei mõjuta ilmselt süsteemset ekspositsiooni.

Glükopürrooniumbromiidi inhalatsiooni järgselt ei esinenud süsteemse AUC olulisi erinevusi jaapanlaste ja valge rassi esindajate vahel. Teiste etniliste rühmade või rasside kohta on farmakokineetilised andmed ebapiisavad.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Glükopürroonium eliminatsioon süsteemsest vereringest toimub peamiselt neerude kaudu. Glükopürrooniumi maksas toimuva metabolismi vähenemine ei põhjusta arvatavasti süsteemse kontsentratsiooni kliiniliselt olulist suurenemist.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustus mõjutab glükopürrooniumbromiidi süsteemset taset. Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustusega isikutel täheldati AUCinf kuni 1,4-kordset ning raske neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kuni 2,2-kordset mõõdukat keskmist suurenemist. Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, eGFR

≥30 ml/min/1,73 m2) KOKi patsientidel võib Enurev Breezhaler’it kasutada soovitatavas annuses. Raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR <30 ml/min/1,73 m2), kaasa arvatud dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral tohib Enurev Breezhaler’it kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Glükopürrooniumbromiidi kui muskariiniretseptorite antagonisti omadustest tingitud toimed olid südame löögisageduse kerge kuni mõõdukas kiirenemine koertel, läätse hägusus rottidel ning näärmete sekretsiooni vähenemisega seotud pöörduvad muutused rottidel ja koertel. Rottidel täheldati kerget ärritust või adaptiivseid muutusi hingamisteedes. Kõik need leiud ilmnesid plasmakontsentratsiooni väärtuste juures, mis ületasid inimestel oodatavaid väärtusi.

Glükopürroonium ei olnud rottidel ega küülikutel inhalatsiooni teel manustamise järgselt teratogeenne. Puudus mõju rottide fertiilsusele ning pre- ja postnataalsele arengule. Tiinetel hiirtel, küülikutel ja koertel ei läbinud glükopürrooniumbromiid ja selle metaboliidid olulisel määral platsentaarbarjääri. Glükopürrooniumbromiid (kaasa arvatud selle metaboliidid) eritusid lakteerivate rottide piima ning kontsentratsioon piimas oli kuni 10 korda kõrgem kui emaslooma veres.

Genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud glükopürrooniumbromiidi mutageenset ega klastogeenset toimet. Kartsinogeensuse uuringutes transgeensetel hiirtel, kellele manustati ravimit suukaudselt, ning rottidel, kellele manustati ravimit inhalatsiooni teel, ei ilmnenud kartsinogeensuse tunnuseid AUC väärtuste juures, mis olid hiirtel ligikaudu 53korda ja rottidel 75 korda suuremad maksimaalse soovitatava annuse (44 mikrogrammi üks kord ööpäevas) kasutamisel inimestel saavutatavast plasmatasemest.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Iga inhalaator tuleb pärast 30-päevast kasutusaega hävitada.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Kapsleid tuleb alati säilitada originaalblistris niiskuse eest kaitstult. Kapsleid võib eemaldada blistrist alles vahetult enne kasutamist.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Enurev Breezhaler on inhalaator ühekordse annuse manustamiseks. Inhalaatori korpus ja kork on valmistatud akrülonitriilbutadieenstüreenist, nupud on valmistatud metüülmetakrülaat- akrülonitriilbutadieenstüreenist. Nõelad ja vedrud on valmistatud roostevabast terasest. Igas blisterribas on kas 6 või 10kõvakapslit.

PA/Alu/PVC – Alu perforeeritud üheannuseline blister

Pakend, mis sisaldab 6x1, 10x1, 12x1 või 30x1 kõvakapslit ja ühte inhalaatorit.

Multipakend, mis sisaldab 90 (3 pakendit, igas 30x1) kõvakapslit ja 3 inhalaatorit. Multipakend, mis sisaldab 96 (4 pakendit, igas 24x1) kõvakapslit ja 4 inhalaatorit. Multipakend, mis sisaldab 150 (15 pakendit, igas 10x1) kõvakapslit ja 15 inhalaatorit. Multipakend, mis sisaldab 150 (25 pakendit, igas 6x1) kõvakapslit ja 25 inhalaatorit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutada tuleb Enurev Breezhaler inhalaatorit, mis on iga uue väljakirjutatud ravimi pakendis. Iga inhalaator tuleb pärast 30-päevast kasutusaega hävitada.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Kuidas inhalaatorit kasutada

Tõmmake kork ära.

Avage inhalaator:

Hoidke inhalaatori põhjast kindlalt kinni ja kallutage huulikut. Nii saab inhalaatori avada.

Valmistage ette kapsel:

Eraldage üks kapsli pesa blisterriba küljest, rebides piki perfojoont.

Tõmmake ära kapslit kattev fooliumkiht.

Ärge suruge kapslit läbi fooliumi.

Võtke kapsel välja:

Kapsleid tuleb alati hoida blistris ja eemaldada need alles vahetult enne kasutamist.

Võtke kapsel blistrist välja kuivade kätega. Ärge kapslit alla neelake.

Paigaldage kapsel:

Asetage kapsel kapsli pessa.

Ärge kunagi pange kapslit otse huulikusse.

Sulgege inhalaator:

Sulgege inhalaator, kuni kostub „klõpsatus”.

Läbistage kapsel:

Hoidke inhalaatorit püstises asendis nii, et huulik on suunaga ülespoole.

Läbistage kapsel, vajutades kindlalt ja üheaegselt kahte inhalaatori külgedel olevat nuppu. Tehke seda ainult üks kord.

Kapsli läbistamisel kostub „plõksatus”.

Vabastage küljenupud täielikult.

Hingake välja:

Enne kui viite huuliku suhu, hingake sügavalt välja.

Ärge puhuge huulikusse.

Ravimi sissehingamine

Et ravim jõuaks sissehingamisel sügavale hingamisteedesse:

Hoidke inhalaatorit nagu pildil näidatud. Inhalaatori külgedel olevad nupud peavad olema suunatud vasakule ja paremale.

Nuppe ei tohi alla vajutada.

Pange huulik suhu ja sulgege huuled tihedalt selle ümber.

Hingake sisse kiiresti, kuid ühtlaselt ja nii sügavalt kui võimalik. Ärge vajutage

küljenuppe.

Märkus:

Kui hingate sisse läbi inhalaatori, pöörleb kapsel pesas ja kuulete surisevat heli. Pärast ravimi sissehingamist tunnete suus magusat maitset.

Kui te ei kuule surisevat heli:

Kapsel võib olla kapsli pessa kinni jäänud. Sellisel juhul:

Avage inhalaator ja vabastage ettevaatlikult kapsel, koputades inhalaatori põhjale. Ärge vajutage küljenuppe.

• Hingake ravim uuesti sisse, korrates punkte 9 ja 10.

Hoidke hinge kinni:

Kui olete ravimi sisse hinganud:

Hoidke hinge kinnivähemalt

5...10 sekundit või senikaua kui on mugav, eemaldades samal ajal inhalaatori suust.

• Seejärel hingake välja.

• Avage inhalaator, et näha, kas pulbrit on kapslisse alles jäänud.

Kui pulbrit on kapslisse alles jäänud:

• Sulgege inhalaator.

• Korrake punkte 9 kuni 12.

Enamik inimesi suudab kapsli ühe või kahe sissehingamisega tühjendada.

Lisainformatsioon

Varsti pärast ravimi sissehingamist võib mõnel inimesel tekkida lühiajaline köha. Kui see juhtub, ärge muretsege. Kui kapsel on tühi, olete saanud ravimit piisavas koguses.

Kui olete lõpetanud Enurev Breezhaler’i päevase annuse manustamise:

• Avage uuesti huulik ja eemaldage tühi kapsel pesast. Visake tühi kapsel majapidamisjäätmete hulka.

• Sulgege inhalaator ja pange kork tagasi.

Ärge hoidke kapsleid Enurev Breezhaler inhalaatoris.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/789/001-008

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.09.2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu