Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Envarsus (tacrolimus) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEnvarsus
ATC koodL04AD02
Toimeainetacrolimus
TootjaChiesi Farmaceutici S.p.A.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Envarsus 0,75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Envarsus 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Envarsus 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Envarsus 0,75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 0,75 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 41,7 mg laktoosi (monohüdraadina).

Envarsus 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 41,7 mg laktoosi (monohüdraadina).

Envarsus 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 4 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 104 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett. 0,75 mg:

ovaalne, valge kuni valkjas katteta tablett, mille ühele küljele on pressitud “0,75” ja teisele TCS”. 1 mg:

ovaalne, valge kuni valkjas katteta tablett, mille ühele küljele on pressitud “1” ja teisele TCS”. 4 mg:

ovaalne, valge kuni valkjas katteta tablett, mille ühele küljele on pressitud “4” ja teisele TCS”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Envarsus on näidustatud siiriku äratõukereaktsiooni ennetamiseks neeru või maksa võõrsiirikuga täiskasvanud patsientidel.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kes on resistentsed ravi suhtes muude immunosupressantidega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Envarsus on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne ravimvorm. Ravi Envarsusega tuleb piisava kvalifikatsiooni ja varustusega personalil hoolikalt jälgida. Seda ravimit võib määrata ja immunosupressantravi muuta ainult immunosupressantravis ja siirdamispatsientide ravis kogenud arst.

Takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ja toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi tähelepanematusest, tahtmatult või järelevalveta omavahel vahetamine ei ole ohutu. See võib põhjustada siiriku äratõuget või kõrvaltoimete, sealhulgas vähese või ülemäärase immunosupressiooni sagenemist kliiniliselt oluliste erinevuste tõttu takroliimuse süsteemses kontsentratsioonis. Patsiendid peavad saama ravi takroliimuse ühe ravimvormiga, sellele vastava igapäevase annustamisskeemiga; ravimvormi või raviskeemi võib muuta ainult siirdamisarsti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4

ja 4.8). Pärast üleminekut alternatiivsele ravimvormile tuleb ravi ravimiga jälgida ja annust kohandada, et tagada takroliimuse süsteemse kontsentratsiooni püsimine.

Annustamine

Allpool esitatud soovitatavad algannused on ainult orienteeruvad. Envarsust manustatakse operatsioonijärgse perioodi algul rutiinselt koos teiste immunosupressiivsete ainetega. Annus võib sõltuda immunosupressiivse aine valitud raviskeemist.

Envarsuse annustamine peab põhinema eelkõige kliinilisel hinnangul iga patsiendi individuaalsele äratõukereaktsioonile ja talutavuse tõenäosusele, lähtudes taseme jälgimisest veres (vt allpool lõiku “Ravi jälgimine ravimiga”). Äratõukereaktsiooni kliiniliste nähtude tekkimisel tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

Takroliimus on aeglase kliirensiga aine, mistõttu Envarsuse annustamisskeemi kohandamisel võib kuluda püsikontsentratsiooni saavutamisele mitu päeva.

Siiriku äratõukereaktsiooni supresseerimiseks tuleb immunosupressiooni alal hoida; seega ei saa suukaudse ravi kestust piirata.

Siirdamisjärgsel perioodil Envarsuse annuseid tavaliselt vähendatakse. Siirdamisjärgsed muutused patsiendi seisundis võivad muuta takroliimuse farmakokineetikat ja tingida annuse edasiste kohandamiste vajaduse.

Unustatud annus tuleb võtta samal päeval niipea kui võimalik. Järgmisel päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

Neerusiiriku äratõukereaktsiooni ennetamine

Ravi Envarsusega tuleb alustada annusega 0,17 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul alates operatsiooni lõpust.

Maksasiiriku äratõukereaktsiooni ennetamine

Ravi Envarsusega tuleb alustada annusega 0,11–0,13 mg/kg päevas, mis manustatakse üks kord päevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul alates operatsiooni lõpust.

Prografi või Advagrafiga ravitavate patsientide üleviimine ravile Envarsusega – võõrsiirikuga patsiendid

Patsientidel, kellele manustatakse kaks korda päevas Prografi (toimeainet kiiresti vabastav ravimvorm) või Advagrafi (üks kord päevas) ja kes on vaja viia üle Envarsuse manustamisele üks kord päevas, tuleb kogu päevaannus teisendada suhtega 1:0,7 (mg:mg), seega peab Envarsuse säilitusannus olema 30% väiksem Prografi või Advagrafi annusest. Envarsust tuleb manustada hommikuti.

Takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavalt ravimvormilt (kaks korda päevas) Envarsuse kasutamisele (üks kord päevas) kogu päevaannuse suhtega 1:0,7 (mg:mg) üleviidud stabiilsetel patsientidel oli takroliimuse keskmine süsteemne kontsentratsioon (AUC0–24) sarnane takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi kasutamisega. Envarsuse kasutamisel on takroliimuse madalaimate tasemete (C24) suhe süsteemse kontsentratsiooniga (AUC0–24) sarnane takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi kasutamisega. Patsientide üleviimiise kohta Advagrafilt Envarsuse

kasutamisele ei ole uuringuid tehtud; tervete vabatahtlikega saadud andmete põhjal on kohaldatav sama teisendamismäär kui üleminekul Prografilt Envarsuse kasutamisele.

Üleminekul takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavatelt ravimvormidelt (nt Prografi kapslid) või Advagrafi toimeainet kiiresti vabastavatelt kapslitelt Envarsuse kasutamisele tuleb enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut mõõta madalaimaid tasemeid. Annust tuleb kohandada, et tagada pärast üleminekut sarnane süsteemne kontsentratsioon. Tuleb märkida, et mustanahalised patsiendid võivad vajada soovitud madalaimate tasemete saavutamiseks suuremaid annuseid.

Üleminek tsüklosporiinilt takroliimuse kasutamisele

Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel põhinevale ravile tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Ravi alustamisel Envarsusega tuleb võtta arvesse tsüklosporiini kontsentratsiooni veres ja patsiendi kliinilist seisundit. Tsüklosporiini kõrge taseme korral veres tuleb annustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusepõhist ravi alustatud 12 kuni 24 tundi pärast ravi lõpetamist tsüklosporiiniga. Tsüklosporiini taseme jälgimist veres tuleb pärast üleminekut jätkata, sest see võib mõjutada tsüklosporiini kliirensit.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi

Äratõukereaktsiooni episoodide raviks on kasutatud takroliimuse annuste suurendamist, kortikosteroidravi lisamist ja lühiajalisi mono-/polüklonaalsete antikehade kuure. Toksilisuse nähtude, näiteks raskete kõrvaltoimete tekkimisel (vt lõik 4.8) võib osutuda vajalikuks Envarsuse annust vähendada.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi pärast neeru või maksa siirdamist

Üleminekuks teistelt immunosupressantidelt Envarsuse kasutamisele üks kord päevas tuleb ravi alustada algse suukaudse annusega, mis on vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral soovitatav siiriku äratõukereaktsiooni ennetamiseks.

Ravi jälgimine ravimiga

Annustamisel tuleb eelkõige lähtuda äratõukereaktsioonist ja talutavuse tõenäosuse hindamisest konkreetsel patsiendil, kasutades abiks täisvere madalaima takroliimuse taseme jälgimist.

Annustamise optimeerimiseks on saadaval mitu immunoloogilist analüüsi takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud konkreetsete väärtustega peab olema hindamisel ettevaatlik ja võtma arvesse kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas jälgitakse täisvere tasemeid immunoloogilise analüüsi meetoditega. Takroliimuse madalaimate tasemete ja süsteemsete kontsentratsioonide (AUC0–24) vaheline suhe on hästi korrelatsioonis ning on toimeainet kiiresti vabastaval ravimvormil ja Envarsusel sarnane.

Siirdamisjärgsel perioodil tuleb jälgida takroliimuse madalaimaid tasemeid veres. Takroliimuse madalaimad tasemed veres tuleb määrata ligikaudu 24 tunni möödumisel Envarsuse annustamisest, vahetult enne järgmist annust. Takroliimuse madalaimaid tasemeid veres tuleb hoolikalt jälgida ka pärast üleminekut takroliimusepõhistelt ravimitelt, annuse kohandamisi, muudatusi immunosupressiivses raviskeemis või samaaegset manustamist ainetega, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsioone täisveres (vt lõik 4.5). Veres tasemete jälgimise sagedus oleneb kliinilisest vajadusest. Takroliimus on aeglase kliirensiga aine, mistõttu võib soovitud püsikontsentratsiooni saavutamiseks pärast Envarsuse annustamisskeemi kohandamist kuluda mitu päeva.

Kliiniliste uuringute andmete kohaselt võib enamikul patsientidest ravi õnnestuda, kui takroliimuse madalaimad tasemed veres püsivad alla 20 ng/ml. Täisveres esinevate tasemete tõlgendamisel tuleb võtta arvesse patsiendi kliinilist seisundit. Kliinilises praktikas on olnud neerusiirdamise patsientide madalaimad tasemed täisveres varajasel siirdamisjärgsel perioodil üldjuhul vahemikus 5–20 ng/ml ja sellele järgnenud säilitusravi ajal 5–15 ng/ml.

Erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib osutuda vajalikuks annust vähendada, et hoida takroliimuse madalaimad tasemed veres soovitatud sihtvahemikus.

Neerufunktsiooni kahjustus

Takroliimuse farmakokineetikat neerufunktsioon ei mõjuta (vt lõik 5.2), mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Takroliimuse potentsiaalse nefrotoksilisuse tõttu on soovitatav siiski neerufunktsiooni hoolikalt jälgida (sealhulgas teha seerumi kreatiniinitaseme analüüside seeria, arvutada kreatiniini kliirens ja jälgida uriinikoguseid).

Rass

Mustanahalised patsiendid võivad võrreldes europiidse rassiga vajada sarnaste madalaimate tasemete saavutamiseks takroliimuse suuremaid annuseid. Kliinilistes uuringutes viidi kaks korda päevas Prografi saanud patsiendid üle ravile Envarsusega suhtega 1:0,85 (mg:mg).

Sugu

Puuduvad tõendid selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid sarnaste madalaimate tasemete saavutamiseks erinevaid annuseid.

Eakad patsiendid (> 65 aastat)

Praegu ei ole tõendeid selle kohta, et eakatel patsientidel tuleks annuseid kohandada.

Lapsed

Envarsuse ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Envarsus on takroliimuse üks kord päevas manustatav suukaudne ravimvorm. Envarsuse suukaudne päevaannus on soovitatav manustada üks kord päevas.

Patsiente tuleb nõustada, et kuivatusainet mitte alla neelata. Tabletid tuleb tervelt alla neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega) kohe pärast nende blistrist väljavõtmist. Maksimaalse imendumise saavutamiseks tuleb Envarsust üldjuhul võtta tühja kõhuga (vt lõik 5.2).

Envarsust ei tohi annust muutmata vahetada takroliimust sisaldavate teiste ravimitega (toimeainet kiiresti vabastavad või prolongeeritult vabastavad ravimvormid).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Takroliimuse kasutamisel on täheldatud vigu ravimi annustamisel, sealhulgas takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavate ja toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatut või järelevalveta vahetamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas siiriku äratõuget või muid kõrvaltoimeid, mis võivad olla takroliimuse vähese või ülemäärase kontsentratsiooni tagajärjed. Patsiendid peavad saama ravi takroliimuse ühe ravimvormiga, sellele vastava igapäevase annustamisskeemiga; ravimvormi või raviskeemi võib muuta ainult siirdamisarsti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Teiste immunosupressiivsete ainete suhtes resistentse võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi kohta täiskasvanud patsientidel ei ole Envarsuse toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga veel kliinilised uuringud kättesaadavad.

Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamise kohta südame, kopsu, pankrease või soole võõrsiirikuga täiskasvanud patsientidel ei ole veel Envarsuse kasutamise kliinilised andmed kättesaadavad.

Siirdamisjärgse perioodi algul tuleb rutiinselt jälgida järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja visuaalne seisund, tühja kõhuga vere glükoositasemed, elektrolüütide (eelkõige kaaliumi) tasemed, maksa- ja neerufunktsiooni analüüsid, hematoloogilised parameetrid, hüübimisparameetrite väärtused ja plasmavalkude määramine. Kliiniliselt oluliste muutuste korral tuleb kaaluda immunosupressantide raviskeemi muutmist.

Kui takroliimusega samaaegselt kasutatakse aineid, millel võib tekkida takroliimusega koostoimeid (vt lõik 4.5), eelkõige CYP3A4 tugevaid inhibiitoreid (näiteks telapreviir, botsepreviir, ritonaviir, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, telitromütsiin või klaritromütsiin) või CYP3A4 indutseerijaid (näiteks rifampitsiin või rifabutiin), tuleb jälgida takroliimuse tasemeid veres, et vajaduse korral takroliimuse annust kohandada takroliimuse sama kontsentratsiooni säilitamiseks.

Envarsuse kasutamise ajal tuleb vältida naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate koostoimete tekkimise ohu tõttu, mis põhjustavad nii takroliimuse kontsentratsiooni vähenemist veres kui ka selle ravitoime vähenemist (vt lõik 4.5).

Tuleb vältida tsüklosporiini ja takroliimuse samaaegset kasutamist ja olla ettevaatlik takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on varem saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida rohket kaaliumi tarbimist või kaaliumi säästvate diureetikumide tarbimist (vt lõik 4.5).

Takroliimuse kasutamine samaaegselt teatavate ainetega, millel on teadaolevalt nefro- või neurotoksiline toime, võib nende toimete riski suurendada (vt lõik 4.5).

Immunosupressandid võivad kahjustada immuunvastuse tekkimist vaktsineerimisele ning vaktsineerimise toime võib ravi ajal takroliimusega väheneda. Tuleb vältida nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Seedetrakti häired

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on esinenud seedetrakti perforatsiooni. Seedetrakti perforatsioon on tähtis meditsiiniline näht, mis võib viia eluohtliku või tõsise seisundini, mistõttu tuleb kohe pärast sümptomite või tunnuste kahtlust kaaluda adekvaatse ravi alustamist.

Südame häired

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on harvadel juhtudel teatatud kardiomüopaatiatena vatsakeste hüpertroofiast või vaheseina hüpertroofiast. Enamik juhtumeid on olnud pöörduvad ja tekkinud soovitatud maksimaalsetest takroliimuse madalaimatest kontsentratsioonidest veres palju kõrgemate tasemete puhul. Muud täheldatud nende kliiniliste seisundite riski suurendanud tegurid olid olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksafunktsiooni häire, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja turse. Seega tuleb olulist immunosupressiooni saavaid kõrge riskiga patsiente jälgida selliste siirdamiseelsete ja -järgsete protseduuridega nagu ehhokardiograafia või EKG (nt algul iga 3 kuu järel ja seejärel 9–12 kuu järel). Kõrvalekallete tekkimisel tuleb kaaluda Envarsuse annuse vähendamist või asendamist mõne teise immunosupressiivse ainega. Takroliimus võib pikendada QT-intervalli, kuid praegu puuduvad kindlad tõendid pöörduvate tippude tahhükardia (Torsades de Pointes) põhjustamise kohta. Kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomi diagnoosi või kahtlusega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised kasvajad

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud Epstein-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkimisest (vt lõik 4.8). Samaaegselt kasutatavad immunosupressiivsed ained, näiteks lümfotsüütide vastased antikehad (nt basiliksimab, daklitsumab) suurendavad Epstein- Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivsete häirete riski. Epstein-Barri viiruse kapsiidi antigeeni (VCA) suhtes negatiivsetel patsientidel on suurenenud lümfoproliferatiivsete häirete tekkimise risk. Seetõttu tuleb selles patsientide rühmas Epstein-Barri viiruse kapsiidi antigeeni seroloogia enne ravi

alustamist Envarsusega kindlaks määrata. Ravi ajal on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida Epstein- Barri viiruse polümeraasi ahelreaktsiooni suhtes. Positiivne Epstein-Barri viiruse polümeraasi ahelreaktsioon võib püsida kuid ega näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust ega lümfoomi.

Nagu teistegi tugevatoimeliste immunosupressiivsete ühendite puhul, on teisese vähi tekkimise risk teadmata (vt lõik 4.8).

Nagu teistegi immunosupressiivsete ainete kasutamisel, tuleb pahaloomuliste nahamuutuste võimaliku ohu tõttu piirata kokkupuudet päikesevalguse ja ultraviolettkiirtega, kandes kaitsvaid rõivaid ja kasutades kõrge kaitsefaktoriga päevituskreemi.

Immunosupressiivsete ainetega, sealhulgas Envarsusega ravitavatel patsientidel on suurenenud oportunistlike (bakteriaalsete, seen-, viirus- ja algloomadest põhjustatud) infektsioonide risk. Need seisundid hõlmavad BK-viirusega seotud nefropaatiat ja JC-viirusega seotud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML). Nende infektsioonidega kaasneb sageli suur üldine immunosupressiivne koormus ja need võivad põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid seisundeid, mida arst peab võtma arvesse halveneva neerufunktsiooniga või neuroloogiliste sümptomitega immunosupressiooniga patsientide diferentsiaaldiagnoosi määramisel.

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on esinenud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi. Kui takroliimust kasutavatel patsientidel tekivad posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomile viitavad sümptomid nagu peavalu, vaimse seisundi muutused, krambihood ja nägemishäired, tuleb teha radioloogiline uuring (nt MRT). Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi diagnoosimisel on soovitatav reguleerida piisavalt vererõhku ja krambihooge ja lõpetada kohe takroliimuse süsteemne kasutamine. Enamik patsientidest paraneb pärast sobivate meetmete võtmist täielikult.

Puhtakujuline punaliblede aplaasia

Takroliimusega ravitavatel patsientidel on esinenud puhtakujulise punaliblede aplaasia juhtumeid. Kõikidel patsientidel esines puhtakujulise punaliblede aplaasia riskifaktoreid nagu parvoviiruse B19 infektsioon, olemasolev haigus või puhtakujulise punaliblede aplaasiaga seostatava ravimi samaaegne kasutamine.

Erirühmad

Mitteeuropiidsest rassist patsientidega ja kõrgenenud immunoloogilise riskiga patsientidega (nt uuesti siirdamine, tõendid paneeli reaktiivsuse antikehade esinemise kohta) on kogemused piiratud.

Raske maksakahjustusega patseintidel võib osutuda vajalikuks annust vähendada (vt lõik 4.2).

Abiained

Envarsus sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinevad pärilikud häired galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Lapsed

Envarsust ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel efektiivsuse ja/või ohutuse andmete vähesuse tõttu.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Süsteemselt saadaval olevat takroliimust metaboliseerib maksa CYP3A4. Tõendeid on ka metabolismist seedetraktis CYP3A4 toimel sooleseinas. Teadaolevalt CYP3A4-d inhibeerivate või indutseerivate ainete samaaegne kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ja suurendada või vähendada selle kaudu takroliimuse tasemeid veres.

Väga soovitatav on jälgida hoolikalt takroliimuse tasemeid veres, samuti neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid, kui kasutatakse samaaegselt aineid, mis võivad muuta CYP3A4 metabolismi või mõjutada muul viisil takroliimuse tasemeid veres, ning takroliimuse kontsentratsiooni säilitamiseks tuleb vajaduse korral ravi takroliimusega katkestada või selle annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Takroliimuse tasemeid veres potentsiaalselt suurendavad CYP3A4 inhibiitorid

Takroliimuse tasemeid veres on kliiniliselt suurendanud järgmised ained.

Tugevaid koostoimeid on täheldatud seenevastaste ainetega nagu ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool; makroliidantibiootikumi erütromütsiiniga; HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir, nelfinaviir, sakvinaviir) või C-hepatiidi viiruse (HCV) proteaasi inhibiitoritega (nt telapreviir, botsepreviir). Nende ainete samaaegsel kasutamisel võib osutuda vajalikuks takroliimuse annuseid vähendada peaaegu kõikidel patsientidel.

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et tasemete tõus veres tuleneb põhiliselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest metabolismi inhibeerimise tõttu seedetraktis. Mõju maksa kliirensile on vähem väljendunud.

Nõrgemaid koostoimeid on täheldatud klotrimasooli, klaritromütsiini, josamütsiini, nifedipiini, nikardipiini, diltiaseemi, verapamiili, amiodarooni, danasooli, etinüülöstradiooli, omeprasooli ja nefasodooniga.

In vitro on olnud takroliimuse metabolismi potentsiaalsed inhibiitorid järgmised ained: bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, mefenütoiin, mikonasool, midasolaam, nilvadipiin, noretindroon, kinidiin, tamoksifeen ja (triatsetüül)oleandomütsiin.

Greibimahl suurendas takroliimuse taset veres ja selle tarbimist tuleb seetõttu vältida.

Lansoprasool ja tsüklosporiin võivad potentsiaalselt inhibeerida takroliimuse CYP3A4-vahendatud metabolismi ja seega suurendada takroliimuse kontsentratsioone täisveres.

Muud takroliimuse tasemeid veres potentsiaalselt suurendavad koostoimed

Takroliimus seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tuleb võtta arvesse võimalikke koostoimeid teiste toimeainetega, millel on teadaolevalt suur afiinsus plasmavalkudega (nt mittesteroidsed põletikuvastased ained, suukaudsed antikoagulandid või suukaudsed diabeediravimid).

Muud potentsiaalsed koostoimed, mis võivad suurendada takroliimuse süsteemseid kontsentratsioone, esinevad prokineetiliste ainetega (näiteks metoklopramiid ja tsisapriid), tsimetidiin ja magneesium- ja alumiiniumhüdroksiid.

Takroliimuse tasemeid veres potentsiaalselt vähendavad CYP3A4 indutseerijad

Takroliimuse tasemeid veres on kliiniliselt vähendanud järgmised ained.

Rifampitsiini, fenütoiini ja naistepunaga (Hypericum perforatum) on täheldatud koostoimeid, mille puhul võib osutuda vajalikuks suurendada takroliimuse annuseid peaaegu kõikidel patsientidel. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on täheldatud ka fenobarbitaaliga. Kortikosteroidide säilitusannused on vähendanud takroliimuse tasemeid veres.

Ägeda äratõukereaktsiooni raviks suures annuses manustatav prednisoloon või metüülprednisoloon võib suurendada või vähendada takroliimuse tasemeid veres.

Karbamasepiin, metamisool ja isoniasiid võivad takroliimuse kontsentratsioone vähendada.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile

Takroliimus on teadaolev CYP3A4 inhibiitor; seega võib takroliimuse samaaegne kasutamine ravimitega, mida teadaolevalt metaboliseerib CYP3A4, mõjutada nende ravimite metabolismi. Samaaegsel kasutamisel takroliimusega pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Peale selle võivad tekkida sünergilised/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei ole tsüklosporiini ja takroliimuse samaaegne kasutamine soovitatav ja tuleb olla ettevaatlik takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on varem saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4,4).

Takroliimus suurendas fenütoiini tasemeid veres.

Takroliimus võib vähendada steroididel põhinevate rasestumisvastaste vahendite kliirensit, suurendades hormooni kontsentratsiooni, mistõttu tuleb olla rasestumisvastaste vahendite valimisel ettevaatlik.

Takroliimuse koostoimete kohta statiinidega on vähe andmeid. Kliiniliste andmete kohaselt jääb takroliimuse samaaegsel manustamisel statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuks. Loomadega saadud andmed näitavad, et takroliimus võib vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ja pikendada nende poolväärtusaega.

Muud kliiniliselt kahjulike tagajärgedega koostoimed

Takroliimuse samaaegne kasutamine ravimitega, millel on teadaolevalt nefrotoksiline või neurotoksiline toime, võib neid toimeid suurendada (nt aminoglükosiidid, güraasi inhibiitorid, vankomütsiin, kotrimoksasool, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, gantsükloviir või atsükloviir).

Pärast amfoteritsiin B ja ibuprofeeni manustamist samaaegselt takroliimusega on täheldatud suurenenud nefrotoksilisust.

Ravi takroliimusega on seostatud hüperkaleemiaga või võib suurendada olemasolevat hüperkaleemiat, mistõttu tuleb vältida rohket kaaliumi tarbimist või kaaliumi säästvaid diureetikume (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) (vt lõik 4.4).

Immunosupressandid võivad kahjustada immuunvastuse tekkimist vaktsineerimisele ning vaktsineerimise toime võib ravi ajal takroliimusega väheneda. Tuleb vältida nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimeuuringuid on teostatud vaid täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed inimeste kohta näitavad, et takroliimus läbib platsenta. Vähesed andmed elundisiirdamispatsientide kohta ei näita ravi ajal takroliimusega kõrvaltoimete riski suurenemist raseduse kulule ja tulemusele võrreldes teiste immunosupressiivsete ravimite kasutamisega. Teatatud on siiski iseeneslike abortide juhtumitest. Praeguseks puuduvad muud asjakohased epidemioloogilised andmed. Rasedate ravi takroliimusega võib kaaluda, kui puudub ohutum alternatiiv ja kui võimalik risk lootele on põhjendatav ravi eeldatava kasulikkusega. Kokkupuute korral emakas on soovitatav jälgida vastsündinut takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eelkõige toimeid neerudele). Esineb enneaegse sünnituse (< 37 nädalat) (esinemissagedus 66 sündi 123-st, s.t 53,7%; andmed näitavad siiski, et enamikul vastsündinutest oli oma sünni rasedusnädala kohta normaalne sünnikaal) ja vastsündinu hüperkaleemia oht (esinemissagedus 8 vastsündinul 111-st, s.t 7,2%), mis siiski spontaanselt normaliseerub). Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo ja loote toksilisust emasloomale toksilistes annustes (vt lõik 5.3).

Imetamine

Inimestega saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kahjulikke toimeid vastsündinule ei saa välistada ja seetõttu ei tohi naised Envarsuse kasutamise ajal imetada.

Fertiilsus

Rottidel täheldati takroliimuse kahjulikku toimet isasloomade fertiilsusele spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Envarsusel on vähene toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Takroliimus võib põhjustada nägemishäireid või neuroloogilisi häireid. Seda toimet võib tugevdada Envarsuse manustamine koos alkoholiga.

Takroliimuse (Envarsus) toimeid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Immunosupressiivsete ainete kõrvaltoimete profiili on olemasoleva haiguse ja mitme samaaegselt kasutatava ravimi tõttu sageli raske kindlaks määrata. Takroliimuse kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (tekkisid > 10% patsientidest) on treemor, neerufunktsiooni kahjustus, hüperglükeemia seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Kõrvaltoimete loetelu

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nagu on hästi teada ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ainete kohta, on takroliimust kasutavatel patsientidel sageli suurenenud (viirus-, bakteriaalsete, seen- ja algloomadest põhjustatud) infektsioonide risk. Olemasolevad infektsioonid võivad süveneda. Võib tekkida nii generaliseerunud kui ka paikseid infektsioone.

Immunosupressantide, sealhulgas takroliimusega ravitavatel patsientidel on esinenud BK-viirusega seotud nefropaatia juhtumeid, samuti JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtumeid.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Immunosupressantravi saavatel patsientidel on suurenenud pahaloomuliste kasvajate tekkimise risk. Seoses takroliimusraviga on esinenud hea- ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas Epstein-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivseid häireid ja pahaloomulisi nahakasvajaid.

Immuunsüsteemi häired

Takroliimust kasutavatel patsientidel on esinenud allergilisi ja anafülaksialaadseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimete esinemissagedus

 

 

klass

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

aneemia,

Koagulo-

Trom-

 

Puhta-

lümfisüsteemi

 

trombotsütopee-

paatiad,

bootiline

 

kujuline

häired

 

nia, leukopeenia,

pantsüto-

trombo-

 

punaliblede

 

 

kõrvalekalded

peenia,

tsütopee-

 

aplaasia,

 

 

vere punaliblede

neutro-

niline

 

agranulo-

 

 

analüüside

peenia,

purpur,

 

tsütoos,

 

 

tulemustes,

kõrvale-

hüpopro-

 

hemolüü-

 

 

leukotsütoos

kalded

trombinee-

 

tiline

 

 

 

hüübimis- ja

mia

 

aneemia

 

 

 

veritsus-

 

 

 

 

 

 

analüüsides

 

 

 

Endokriinsüstee

 

 

 

hirsutism

 

 

mi häired

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimete esinemissagedus

 

 

klass

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

suhkurtõbi,

anoreksia,

Dehüdrat-

 

 

 

toitumishäired

hüper-

metaboolsed

sioon, hüpo-

 

 

 

 

glükee-

atsidoosid, muud

glükeemia,

 

 

 

 

milised

elektrolüütide

hüpopro-

 

 

 

 

seisundid,

tasakaalu

teineemia,

 

 

 

 

hüper-

muutused,

hüper-

 

 

 

 

kaleemia

hüponatreemia,

fosfateemia

 

 

 

 

 

vedeliku

 

 

 

 

 

 

ülekoormus,

 

 

 

 

 

 

hüperurikeemia,

 

 

 

 

 

 

hüpomagne-

 

 

 

 

 

 

seemia,

 

 

 

 

 

 

hüpokaleemia,

 

 

 

 

 

 

hüpokaltseemia,

 

 

 

 

 

 

söögiisu

 

 

 

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

 

 

 

hüperkolestero-

 

 

 

 

 

 

leemia,

 

 

 

 

 

 

hüperlipideemia,

 

 

 

 

 

 

hüpertri-

 

 

 

 

 

 

glütserideemia,

 

 

 

 

 

 

hüpofosfateemia

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

unetus

segasus ja

Psüh-

 

 

 

häired

 

desorientatsioon,

hootiline

 

 

 

 

 

depressioon,

häire

 

 

 

 

 

ärevuse

 

 

 

 

 

 

sümptomid,

 

 

 

 

 

 

hallutsinatsioon,

 

 

 

 

 

 

vaimsed häired,

 

 

 

 

 

 

depressiivne

 

 

 

 

 

 

meeleolu,

 

 

 

 

 

 

meeleolu

 

 

 

 

 

 

muutused ja

 

 

 

 

 

 

häired,

 

 

 

 

 

 

hirmuunenäod

 

 

 

 

Närvisüsteemi

peavalu,

närvisüsteemi

Entse-

hüpertoonia

müasteenia

 

häired

treemor

häired, krambid,

falopaatia,

 

 

 

 

 

teadvuse häired,

aju

 

 

 

 

 

perifeersed

verevalumid

 

 

 

 

 

neuropaatiad,

ja tserebro-

 

 

 

 

 

pearinglus,

vaskulaarsed

 

 

 

 

 

paresteesiad ja

atakid,

 

 

 

 

 

düsesteesiad,

kooma,

 

 

 

 

 

kirjutamishäired

kõne- ja

 

 

 

 

 

 

keelelised

 

 

 

 

 

 

häired,

 

 

 

 

 

 

halvatus ja

 

 

 

 

 

 

parees,

 

 

 

 

 

 

mälukaotus

 

 

 

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimete esinemissagedus

 

 

klass

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

 

 

 

 

 

 

Silma

 

silma

kae

pimedus

 

 

kahjustused

 

kahjustused,

 

 

 

 

 

 

ähmane

 

 

 

 

 

 

nägemine,

 

 

 

 

 

 

fotofoobia

 

 

 

 

Kõrva ja

 

tinnitus

hüpakuusia

Neuro-

kuulmise

 

labürindi

 

 

 

sensoorne

kahjustus

 

kahjustused

 

 

 

kurtus

 

 

Südame häired

 

pärgarterite

Südamepuu-

perikardi

Ehho-

 

 

 

isheemilised

dulikkused,

efusioon

kardiogram-

 

 

 

häired,

ventrikulaar-

 

mis kõrvale-

 

 

 

tahhükardia

sed arütmiad

 

kalded

 

 

 

 

ja südame-

 

 

 

 

 

 

seiskus,

 

 

 

 

 

 

supra-

 

 

 

 

 

 

ventrikulaar-

 

 

 

 

 

 

sed

 

 

 

 

 

 

arütmiad,

 

 

 

 

 

 

kardio-

 

 

 

 

 

 

müopaatiad,

 

 

 

 

 

 

kõrvale-

 

 

 

 

 

 

kalded

 

 

 

 

 

 

EKG-

 

 

 

 

 

 

uuringu-

 

 

 

 

 

 

tulemustes,

 

 

 

 

 

 

ventrikulaar

 

 

 

 

 

 

ne

 

 

 

 

 

 

hüpertroofia,

 

 

 

 

 

 

südamepeks-

 

 

 

 

 

 

lemine,

 

 

 

 

 

 

südame

 

 

 

 

 

 

löögi-

 

 

 

 

 

 

sageduse ja

 

 

 

 

 

 

pulsi

 

 

 

 

 

 

uuringu-

 

 

 

 

 

 

tulemustes

 

 

 

 

 

 

kõrvale-

 

 

 

 

 

 

kalded

 

 

 

Vaskulaarsed

Hüpert-

trombemboolsed

jäsemete

 

 

 

häired

ensioon

ja isheemilised

süva-

 

 

 

 

 

tüsistused,

veenitrom-

 

 

 

 

 

hüpotensiivsed

boos, šokk,

 

 

 

 

 

vaskulaarsed

infarkt

 

 

 

 

 

häired,

 

 

 

 

 

 

verejooks,

 

 

 

 

 

 

perifeersed

 

 

 

 

 

 

vaskulaarsed

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimete esinemissagedus

 

 

klass

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

 

Parenhümatoos-

Hingamis-

äge

 

 

rindkere ja

 

sed kopsu häired,

puudulikkus,

respiratoor-

 

 

mediastiinumi

 

düspnoe, pleura

hingamis-

ne distressi

 

 

häired

 

efusioon, köha,

teede häired,

sündroom

 

 

 

 

farüngiit,

astma

 

 

 

 

 

ninakinnisus ja

 

 

 

 

 

 

põletikud

 

 

 

 

Seedetrakti

Kõhulahti-

seedetrakti

äge ja

pankrease

 

 

häired

sus,

nähud ja

krooniline

pseudotsüst,

 

 

 

iiveldus

sümptomid,

pankreatiit,

subiileus

 

 

 

 

oksendamine,

peritoniit,

 

 

 

 

 

seedetrakti- ja

vere

 

 

 

 

 

kõhuvalud,

amülaasi-

 

 

 

 

 

seedetrakti

taseme tõus,

 

 

 

 

 

põletikulised

paralüütiline

 

 

 

 

 

seisundid,

iileus,

 

 

 

 

 

seedetrakti

gastroöso-

 

 

 

 

 

verejooksud,

fageaalne

 

 

 

 

 

seedetrakti

refluks-

 

 

 

 

 

haavand ja

haigus, mao

 

 

 

 

 

perforatsioon,

tühjenemise

 

 

 

 

 

astsiit, stomatiit

halvenemine

 

 

 

 

 

ja haavandid,

 

 

 

 

 

 

kõhukinnisus,

 

 

 

 

 

 

düspeptilised

 

 

 

 

 

 

nähud ja

 

 

 

 

 

 

sümptomid,

 

 

 

 

 

 

kõhugaasid,

 

 

 

 

 

 

kõhupuhitus ja

 

 

 

 

 

 

kõhu

 

 

 

 

 

 

suurenemine,

 

 

 

 

 

 

vedel väljaheide

 

 

 

 

Maksa ja

Maksafunk

sapijuha häired,

 

Veno-

Maksa-

 

sapiteede häired

-tsiooni

maksarakkude

 

oklusiivne

puudulikkus

 

 

analüüside

kahjustus ja

 

maksa-

 

 

 

vastustes

hepatiit,

 

haigus,

 

 

 

kõrvale-

kolestaas ja

 

maksaarteri

 

 

 

kalded

kollatõbi

 

tromboos

 

 

Naha ja

 

lööve, kihelus,

dermatiit,

toksiline

Stevensi-

 

nahaaluskoe

 

alopeetsia, akne,

valgustundli

epidermaal-

Johnsoni

 

kahjustused

 

suurenenud

kkus

nekrolüüs

sündroom

 

 

 

higistamine

 

(Lyelli

 

 

 

 

 

 

sündroom)

 

 

Lihas-skeleti ja

 

artralgia,

liigese

 

 

 

sidekoe

 

seljavalu,

kahjustused

 

 

 

kahjustused

 

lihaskrambid,

 

 

 

 

 

 

jäsemevalu

 

 

 

 

Organsüsteemi

 

Kõrvaltoimete esinemissagedus

 

 

klass

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

Neerufun-

Neeru-

hemolüütilis

 

nefropaatia,

 

kuseteede

ktsiooni

puudulikkus, äge

-ureemiline

 

hemorraagili

 

häired

kahjustus

neeru-

sündroom,

 

ne tsüstiit

 

 

 

puudulikkus,

anuuria

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

 

nefropaatia,

 

 

 

 

 

 

neerutuubulite

 

 

 

 

 

 

nekroos,

 

 

 

 

 

 

kuseteede häired,

 

 

 

 

 

 

oliguuria, põie ja

 

 

 

 

 

 

kusitiga seotud

 

 

 

 

 

 

sümptomid

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

düsmenorröa

 

 

 

süsteemi ja

 

 

ja emaka-

 

 

 

rinnanäärme

 

 

verejooks

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Üldised häired

 

palavik, valu ja

kehakaalu

kukkumine,

rasvkoe

 

ja

 

ebamugavus-

langus,

haavand,

osakaalu

 

manustamiskoh

 

tunne,

gripilaadne

pitsitus-

suurenemine

 

a reaktsioonid

 

asteenilised

haigus, vere

tunne

 

 

 

 

seisundid, turse,

laktaat-

rindkeres,

 

 

 

 

kehatempera-

dehüdroge-

vähenenud

 

 

 

 

tuuri tajumise

naasi

liikuvus,

 

 

 

 

häired, vere

aktiivsuse

janu

 

 

 

 

alkaalse

tõus,

 

 

 

 

 

fosfataasi

närvilisuse-

 

 

 

 

 

aktiivsuse tõus,

tunne,

 

 

 

 

 

kehakaalu

ebanor-

 

 

 

 

 

suurenemine

maalne

 

 

 

 

 

 

enesetunne,

 

 

 

 

 

 

hulgiorgan-

 

 

 

 

 

 

puudulikkus,

 

 

 

 

 

 

survetunne

 

 

 

 

 

 

rindkeres,

 

 

 

 

 

 

temperatuuri

 

 

 

 

 

 

talumatus

 

 

 

Vigastus,

 

esmane siiriku

 

 

 

 

mürgistus ja

 

funktsioonihäire

 

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

 

Täheldatud on vigu ravimi annustamisel, sealhulgas takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavate ja toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatut või järelevalveta vahetamist. Seoses sellega on esinenud mitmeid siiriku äratõukereaktsiooni juhtumeid.

Envarsust kasutavate neerusiirdamispatsientide kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (vähemalt 2% patsientidest) treemor, suhkurtõbi, vere kreatiniinitaseme tõus, kuseteede infektsioon, hüpertensioon, BK-viiruse infektsioon, neerufunktsiooni kahjustus, kõhulahtisus, erinevate ainete toksiline toime ja toksiline nefropaatia, mida kõiki teadaolevalt esineb sellel immunosupressiivset ravi saaval patsientide populatsioonil. Kokkuvõttes ei olnud olulisi erinevusi uuritava ravimina üks kord päevas manustatava Envarsuse ja takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavate kapslitega (Prograf) eeldatavalt põhjuslikult seotud kõrvaltoimete profiilides.

Envarsust kasutavate maksasiirdamispatsientide kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamad kõrvaltoimed (vähemalt 2% patsientidest) treemor, peavalu, väsimus, hüperkaleemia, hüpertensioon, neerupuudulikkus, vere kreatiniinitaseme tõus, pearinglus, C-hepatiit, lihasspasmid, naha seeninfektsioon, leukopeenia, sinusiit ja ülemiste hingamisteede infektsioon, mida kõiki teadaolevalt esineb sellel immunosupressiivset ravi saaval patsientide populatsioonil. Nagu neerusiirdamispatsientidelgi, ei olnud olulisi erinevusi üks kord päevas manustatava Envarsuse ja takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavate kapslitega (Prograf) eeldatavate kõrvaltoimete profiilides.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas*, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisega on vähe kogemusi. Takroliimuse kasutamisel on esinenud mitu juhusliku üleannustamise juhtumit. Sümptomiteks on olnud treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, nõgestõbi, letargia ja vere uurea lämmastiku, seerumi kreatiniini ja alaniini aminotransferaasi tasemete tõusud.

Spetsiifilist antidooti takroliimus-ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

Suure molekulmassi, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga kõrge vereplasmatasemega patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või -diafiltratsiooniga. Suukaudse mürgistuse korral võib aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse kohe pärast manustamist.

Tuleb siiski märkida, et Envarsuse üleannustamisega otsene kogemus puudub.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism

Molekulaarsel tasandil näib takroliimuse toimeid vahendavat seondumine tsütosoolse valguga (FKBP12), mis kutsub esile ühendi rakkudesisest akumulatsiooni. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub spetsiifiliselt ja konkureerivalt kaltsineuriiniga ja inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades T- rakkude signaali edastamisteede kaltsiumist sõltuvat inhibeerimist, takistades sellega tsütokiini geenide diskreetse kogumi transkriptsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

Takroliimus on väga tugevatoimeline immunosupressiivne aine, mille aktiivsust on tõestatud in vitro ja in vivo katsetes.

Takroliimus inhibeerib eelkõige tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on siiriku äratõukereaktsiooni peamised põhjustajad. Takroliimus supresseerib T-rakkude aktiveerumist ja T- helperrakkudest sõltuvat B-rakkude proliferatsiooni, samuti lümfokiinide moodustumist (nt interleukiin-2, -3, ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Üks kord päevas manustatava takroliimuse, Envarsuse kliiniliste uuringute tulemused

Neeru siirdamine

Envarsuse ja Prografi efektiivsust ja ohutust, kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili (MMF), kortikosteroididega ja IL-2 retseptori antagonistiga vastavalt standardravile, võrreldi

randomiseeritud topeltpimedas topeltplatseeboga uuringus 543-l patsiendil, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine.

Ühe või rohkem kui ühe kliiniliselt oletatud ja ravitud äratõukereaktsiooni episoodiga patsientide osakaal 360-päevases uuringus oli Envarsuse rühmas (N = 268) 13,8% ja Prografi rühmas (N = 275) 15,6%. Keskselt hinnatud, biopsiaga kinnitatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 360-päevase uuringu jooksul oli Envarsuse rühmas (N = 268) 13,1% ja Prografi rühmas (N = 275) 13,5%. Ebaõnnestumise määr, mõõdetuna liittulemusnäitajaga, mis hõlmas surma, siiriku kaotust, keskselt hinnatud biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni ja patsiendi kadumist jälgimisel, oli Envarsuse rühmas 18,3% ja Prografi rühmas 19,6%. Ravimitevaheline (Envarsus-Prograf) erinevus oli -1,35% (95% usaldusvahemik [-7,94%, 5,27%]). Seoses raviga tekkinud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli Envarsust kasutanud patsientidel 1,8% ja Prografi kasutanud patsientidel 2,5%.

Envarsuse ja Prografi efektiivsust ja ohutust, kasutamisel koos mükofenolaatmofetiili (MMF) või mükofenolaatnaatriumi (MPS) ja kortikosteroididega, võrreldi 324-l stabiilsel patsiendil, kellele oli tehtud neerusiirdamine. Kohalikul hinnangul biopsiaga kinnitatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 360 päeva kestnud uuringu jooksul oli pärast Prografilt üleminekut annuse suhtega 1:0,7 (mg:mg) Envarsuse rühmas (N = 162) 1,2% ja Prografiga jätkanud rühmas (N = 162) 1,2%. Ebaõnnestumise määr, mõõdetuna liittulemusnäitajaga, mis hõlmas surma, siiriku kaotust, kohalikul hinnangul biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni ja patsiendi kadumist jälgimisel, oli nii Envarsuse kui ka Prografi rühmas 2,5%. Ravimitevaheline (Envarsus – Prograf) erinevus oli 0% (95% usaldusintervall [-4,21%, 4,21%]). Ravi ebaõnnestumise määr, kasutades sama liittulemusnäitajat, keskselt hinnatud biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni oli Envarsuse rühmas 1,9% ja Prografi rühmas 3,7% (95% usaldusintervall [-6,51%, 2,31%]). Seoses raviga tekkinud surmaga lõppenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 1,2% Envarsust kasutanud patsientidel ja 0,6% Prografi kasutanud patsientidel.

Maksa siirdamine

Envarsuse ja takroliimuse toimeainet kiiresti vabastavate kapslite farmakokineetikat, efektiivsust ja ohutust kasutamisel koos kortikosteroididega võrreldi 117-l patsiendil, kellele oli tehtud maksa siirdamine, kellest 88 said ravi Envarsusega. In de novo maksasiirdamine uuringus 29 teemasid raviti Envarsus. Biopsiaga kinnitatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 360-päevasel uuringuperioodil ei olnud Envarsuse rühmas ja takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi rühmas oluliselt erinev. Seoses raviga tekkinud surmaga lõppenud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus koondpopulatsioonis, de novo ja stabiilsetel patsientidel, kellele oli tehtud neerusiirdamine, ei olnud Envarsuse rühmas ja takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi rühmas oluliselt erinev.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Envarsuse suukaudne biosaadavus vähenes ravimi manustamisel pärast sööki; manustamisel kohe pärast suure rasvasisaldusega söögikorda vähenes imendumise ulatus 55% ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas vähenes 22%. Seetõttu tuleb maksimaalse imendumise saavutamiseks tulebEnvarsust üldjuhul võtta tühja kõhuga.

Inimestel saab takroliimus imenduda kogu seedetrakti kaudu. Saadaval olev takroliimus imendub üldjuhul kiiresti. Envarsus on takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm, millel on pikaajalisem suukaudse imendumise profiil ja keskmine aeg maksimaalse kontsentratsioonini veres (Cmax) püsikontsentratsioonil ligikaudu 6 tundi (tmax).

Takroliimuse imendumine varieerub ja keskmine suukaudne biosaadavus on vahemikus 20%–25% (individuaalne varieerumine täiskasvanud patsientidel 6%–43%). Siirdatud neeruga patsientidel on Envarsuse suukaudne biosaadavus ligikaudu 40% suurem kui takroliimuse toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi (Prograf) sama annuse puhul.

Envarsuse puhul täheldati suuremat Ckeskm (~50%), väiksemat madalaima taseme maksimaalset varieerumist (Cmax/Cmin) ja pikemat Tmax-i kui nii takroliimuse toimeainet kiiresti vabastaval ravimvormil (Prograf) kui ka takroliimuse üks kord päevas manustataval ravimvormil (Advagraf). Envarsuse tablettide manustamisel olid Cmax keskmised väärtused ning varieerumise ulatus ja aste protsentides tunduvalt väiksemad.

Envarsuse puhul on püsikontsentratsioonil AUC ja madalaimate kontsentratsioonide vahel täisveres tugev korrelatsioon. Seetõttu võimaldab madalaimate tasemete jälgimine täisveres süsteemset kontsentratsiooni hästi hinnata.

In vitro analüüsitulemused näitavad, et puudub risk in vivo annuse enneaegseks vabanemiseks seoses alkoholi tarbimisega.

Jaotumine

Takroliimuse jaotumist inimorganismis pärast intravenoosset infusiooni võib kirjeldada kahefaasilisena.

Takroliimus seondub süsteemses vereringes tugevasti erütrotsüütidega, mille tulemusena toimub täisvere/plasma kontsentratsioonide jaotumine ligikaudu suhtega 20:1. Takroliimus seondub plasmas tugevasti (> 98,8%) plasmavalkudega, põhiliselt seerumi albumiini ja α-1-happe glükoproteiiniga.

Takroliimus jaotub kehas ulatuslikult. Plasmakontsentratsioonidel põhinev jaotusmaht püsikontsentratsioonil on ligikaudu 1300 l (tervetel uuringus osalejatel). Vastav täisverel põhinev keskmine jaotusmaht on 47,6 l.

Biotransformatsioon

Takroliimus metaboliseerub laialdaselt maksas, eelkõige tsütokroom P450-3A4 toimel. Takroliimus metaboliseerub olulisel määral ka sooleseinas. On määratud kindlaks mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on leitud in vitro takroliimusega sarnast immunosupressiivset aktiivsust. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne aktiivsus või see puudub. Süsteemses vereringes esineb madalatel kontsentratsioonidel vaid üht inaktiivset metaboliiti. Seega ei osale metaboliidid takroliimuse farmakoloogilises aktiivsuses.

Eritumine

Takroliimus on aeglase kliirensiga aine. Tervetel uuringus osalejatel oli täisveres esinenud kontsentratsioonide põhjal hinnatud keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h. Täiskasvanud maksa-, neeru- ja südamesiirdamispatsientidel on täheldatud vastavalt väärtusi 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Siirdamisjärgselt täheldatud kõrgemaid kliirenseid arvatakse põhjustavat sellised tegurid nagu madal hematokriti ja valkude tase, mille tulemusena suureneb takroliimuse seondumata fraktsioon, või kortikosteroidide toimel suurenenud metabolism.

Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel uuringus osalejatel on keskmine poolväärtusaeg täisveres ligikaudu 30 tundi.

Pärast 14C-märgistusega takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist väljus enamus radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Uriinist ja väljaheitest leiti vähem kui 1% muutumatul kujul eritunud takroliimusest, mis näitas, et takroliimus metaboliseerub enne eritumist peaaegu täielikult: põhiline eritumistee on eritumine sapiga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega tehtud toksilisuse uuringutes oli esmased kahjustunud elundid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Küülikutel täheldati pärast takroliimuse intravenoosset manustamist pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid.

Rottidel ja küülikutel täheldati toksilisust embrüol ja lootel vaid annustel, mis põhjustasid emasloomadel olulist toksilisust. Toksilised annused kahjustasid rottide emasloomade reproduktiivfunktsiooni, sealhulgas poegimist, ja järglastel oli vähenenud sünnikaal, elujõulisus ja kasv.

Rottidel täheldati takroliimuse kahjulikku toimet isasloomade fertiilsusele spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat

Makrogool 6000

Poloksameer 188

Magneesiumstearaat

Viinhape (E334)

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Dimetikoon 350

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Pärast alumiiniumkilest ümbrise avamist: 45 päeva.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida alumiiniumkilest originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidblistrid, mis sisaldavad 10 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Alumiiniumkilest ümbrisesse on pakitud 3 blistrit koos kuivatusainega.

Pakendi suurused: 30, 60 ja 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Chiesi Farmaceutici S.p.A,

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Itaalia

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

0,75mg

1mg

4mg

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/003

EU/1/14/935/006

EU/1/14/935/009

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise: 18.07.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu