Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Enviage (aliskiren) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C09XA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEnviage
ATC koodC09XA02
Toimeainealiskiren
TootjaNovartis Europharm Ltd.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enviage 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (hemifumaraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Heleroosa, kaksikkumer, ümmargune tablett, mille ühel poolel on märge „IL” ja teis l „NVR”.

lõppenud

4.KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Enviage’t tuleb võtta k

 

müügiluba

s kerge ei ega üks kord ööpäevas, soovitatavalt iga päev samal ajal.

Enviage’t ei tohi võtta k

s greipfruudi mahlaga.

on

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enviage soovitatav annus on 150 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust, võib annust suurendada 300 mg-ni üks kord ööpäevas.

Antihüpertensiivne toime ilmneb kahe nädala jooksul (85...90%) pärast ravi alustamist annuses 150 mg üks kord ööpäevas.

Enviage’t võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

RavimilNeerukahjustus

Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2).

E k d p tsiendid (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja algannust muuta.

Lapsed (alla 18-aastased)

Enviage’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

Raseduse esimene ja teine trimester (vt lõik 4.6).

Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga, mis on tugev P-gp inhibiitor ja teiste tugevate P- gp inhibiitoritega (kinidiin, verapamiil) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi ajal aliskireeniga esineb suurenenud hüperkaleemia risk patsientidel, kes saavad teisi reniin-

angiotensiini süsteemi (RAS) inhibeerivaid ravimeid ja/või kellel on vähenenud neerufunktsioon ja/või

diabetes mellitus.

lõppenud

 

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni [NYSA] klass III-IV).

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse tekkimisel tuleb ravi Enviage’ga katkestada.

Angioödeem

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi. Angioödeemi tekkimisel tuleb Enviage kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja jälgimist kuni sümptomite täie iku ja püsiva taandumiseni.

Keele, glotise või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.müügiluba

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Väljendunud naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega (nt di reetik mi suuri annuseid saavatel) patsientidel võib Enviage-ravi alustamise järgselt tekk da sümptomaatiline hüpotensioon. See seisund tuleb korrigeerida enne Enviage manustamist või tu eb ravi alustada hoolika meditsiinilise jälgimise all.

Neerukahjustus

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud Enviage kasutamist hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on raske neerukahjustus (seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 150 µmol/l või 1,70 mg/dl naistel ja ≥ 177 µmol/l või 2,00 mg/dl meestel ja/või glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 30 ml/min), anamneesis dialüüs, nefrootiline sündroom või renovaskulaarne hüpertensioon. Raske neerukahjustusega hüpertensiivsete patsientide ravimisel tulebonolla ettevaatlik, kuna Enviage kohta ohutusandmed puuduvad.

Nagu teiste reniin-angi tensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega Ravimilolla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu

hüpovoleemia (tu eneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus või neeruhaigus. Müügiloa saamise järgselt on teatatud al sk reenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Neeru rteri stenoos

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Enviage kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin- angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk neerupuudulikkuse ja akuutse neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 76% suurenemiseni, P-gp inhibiitorid nagu ketokonasool peaksid koekontsentratsiooni rohkem suurendama kui plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Enviage’l puuduvad teadaolevad kliiniliselt olulised koostoimed ravimitega, mida sageli kasutatakse hüpertensiooni või diabeedi raviks.

Ravimid, mida on uuritud kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, ramipriil ja hüdroklorotiasiid. Koostoimeid ei ole kindlaks tehtud.

Aliskireeni manustamisel koos valsartaani (↓28%), metformiini (↓28%), amlodipiini (↑29%) või tsimetidiiniga (↑19%) muutus Enviage Cmax või AUC 20...30%. Koos atorvastatiiniga manustamisel suurenesid Enviage püsikontsentratsiooni faasi AUC ja Cmax 50%. Enviage samaaegsel man stamisel puudus oluline mõju atorvastatiini, valsartaani, metformiini või amlodipiini farmakokineetikale. Selle tulemusena ei ole vaja muuta Enviage või teiste samaaegselt manustatavate ravimite an ust.

Enviage võib veidi vähendada digoksiini biosaadavust.

Esialgsed andmed näitavad, et irbesartaaniga võib väheneda Enviage AUC ja Cmax.

Katseloomadel on kindlaks tehtud, et Enviage biosaadavusel on määrava tähtsusega P-gp. P-gp indutseerijad (naistepuna, rifampitsiin) võivad seetõttu vähendada Enviage biosaadavust.

aliskireeni soolde imendumises ja sapimüügilubaerituses. P-gp indutseerijad (naistepuna, rifampitsiin) võivad seega vähendada Enviage biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka substraatide valikut koe omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada kontsentratsiooni suhet k est plasmasse. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada

CYP450–ga seotud koostoimed

lõppenud

 

Aliskireen ei inhibeeri CYP450 isoensüüme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireen

ei indutseeri CYP3A4. Mistõttu aliskireen ei tohiks mõjutada ravimite süsteemset ekspositsiooni, mis inhibeerivad või indutseerivad neid ensüüme või metabo iseer vad nende kaudu. Aliskireen metaboliseerub minimaalselt tsütokroom P450 ensüüm de ka du. Seega vastastikkust mõju CYP450 isoensüümide inhibitsioonist või induktsioonist ei o e oodata. Siiski CYP3A4 inhibiitorid mõjutavad sageli ka P-gp. CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel, mis samuti inhibeerivad P-gp, võib oodata suurenenud aliskireeni ekspositsiooni (vt. all P- lükoproteiiniga seotud koostoimed).

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed

Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb

koekontsentratsiooni r hkemonkui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P-glükoproteiiniga Ravimilseotud koostoimed sõ tuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

P-gp substraad d ja nõrgad inhibiitorid

Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastat n ga (80 g) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli (200 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC ja Cmax) 80% suurenemiseni. Prekliinilised uuringud näitavad, et aliskireeni ja ketokonasooli samaaegsel manustamisel suureneb aliskireeni imendumine seedetraktist ning väheneb eritumine sapiga. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Siiski, P-gp inhibiitorid peaksid koekontsentratsiooni rohkem suurendama kui plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (itrakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

Tugevad P-gp inhibiitorid

Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Furosemiid

Kui aliskeriini manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja 49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav, et ravitoime oleks

jälgitud, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuse kliinilistes situatsioonides.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd)

lõppenud

 

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVAd vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreerit d patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja MSPVAde samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse t kk ni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab aliskireeni kombineerimisel MSPVAdega olema ett vaatlik, riti eakate patsientide puhul.

Kaalium ja kaaliumisäästvad diureetikumid

Teiste reniini-angiotensiini süsteemi mõjutavate ainete kasutamiskogemuse p hjal võib

kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumipreparaatide, kaaliumit sisa davate soolaasendajate või müügiluba

teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimite (nt hep riini) s m aegsel kasutamisel suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui nende samaaegne k sut mine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik.

Greipfruudi mahl

Andmete vähesuse tõttu ei saa välistada võimalikku koostoimet greipfruudi mahla ja aliskireeni vahel. Enviage’t ei tohi võtta koos greipfruudi mahla a.

Varfariin

Enviage mõju varfariini farmakokineetikale ei ole kindlaks määratud.

Toit

 

Suure rasvasisaldusega toidud on oluliselt vähendanud Enviage imendumist.

 

on

4.6 Rasedus ja imetami e

Ravimil

 

Rasedus

 

Enviage kasutam se kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud Enviage teratogeenne (vt lõ k 5.3). Teisi otseselt RAS’i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga. Nagu ka teisi otseselt RAS’i mõjutavaid ravimeid, ei tohi Enviage kasutada raseduse esimese trimestri ajal või rasedust planeerivatel naistel ning ravim on vastunä dustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). RAS’i mõjutavaid ravimeid määr d arstid peaksid viljakas eas naisi teavitama nende ravimitega seotud võimalikust ohust

r seduse jal. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Enviage kasutamine järelikult lõpetada.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Enviage eritus lakteerivate rottide piima. Seetõttu ei ole ravimi kasutamine imetavatel naistel soovitatav.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et igasugune antihüpertensiivne ravi võib mõnikord põhjustada pearinglust või väsimust. Enviage ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Enviage ohutust on hinnatud enam kui 7800 patsiendil, kellest enam kui 2300 on ravi saanud üle 6 kuu ja enam kui 1200 üle 1 aasta. Kõrvaltoimete esinemissagedusel ei olnud seost soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Enviage-ravi puhul oli kuni 300 mg annuseni kõrvaltoimete üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus.

Köha esinemissagedus oli sarnane platseebot (0,6%) ja Enviage-ravi (0,9%) saanud patsientidel.

Kõrvaltoimed (tabel 1) on liigitatud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasemast ning kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv (<1/10 000), sealhulgas üksikjuhud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Seedetrakti häired

 

lõppenud

 

Sage:

Kõhulahtisus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Lööve

 

Harv:

Angioödeem

 

kolesterooli, tühja kõhuga triglütseriidide,müügilubatühja kõhuga glükoosi- või kusihappe sisaldusele.

Ravi ajal Enviage’ga on esinenud angioödeemi. Kontrollit d kliinilistes uuringutes tekkis angioödeem ravi ajal Enviage’ga harva ning esinemissagedus oli võrre dav platseebo või hüdroklorotiasiidiga. Müügiloa saamise järgselt on samuti teatatud angioödeemi j ht dest (esinemissagedus teadmata). Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arst ga, kui tekivad ükskõik millised allergilisele reaktsioonile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse) (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed leiud

Kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis Enviage manustamisel harva standardsete laboratoorsete näitajate kliiniliselt olulisi muutusi. Hüpertensiivsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes ei olnud Enviage’l kliiniliselt olulist õju üldkolesterooli, kõrge tihedusega lipoproteiin (HDL)

Hemoglobiin ja hemat krit:onTäheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine Ravimilvähenemine vastava t umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi

aneemia tõttu. Seda to met täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiini retseptorite blokaator d.

Seerumi kaaliumisisaldus: Seerumi kaaliumisisalduse suurenemine oli vähene ja tekkis harva rteri lse hüpertensiooniga patsientidel, kes said raviks ainult Enviage’t (0,9% võrreldes 0,6%-ga

pl tseebo puhul). Seerumi kaaliumisisalduse suurenemist esines aga sagedamini (5,5%) uuringus, kus Enviage’t kasutati kombinatsioonis AKE inhibiitoriga suhkurtõve patsientidel. Seetõttu tuleb kõigi

AS süsteemi mõjutavate ravimite kasutamisel neeruhaigusi, südamepuudulikkust või diabetes mellitus’t põdevatel patsientidel jälgida elektrolüütide sisaldust ja neerufunktsiooni.

Müügiloa saamise järgselt on teatatud neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4).

Ülekaalulistel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei saavutatud piisavat ravivastust HCTZ 25 mg kasutamisel, tagas 300 mg Enviage lisamine täiendava vererõhu languse, mis oli võrreldav 300 mg irbesartaani või 10 mg amlodipiini lisamisel saavutatud toimega. Suhkurtõvega hüpertensiivsetel patsientidel viis Enviage lisamine ramipriilravile täiendava vererõhu languseni, samal ajal kui Enviage ja ramipriili kombinatsiooni kasutamisel oli köha esinemissagedus väiksem (1,8%) kui ramipriili kasutamisel (4,7%).
7
Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitor, ATC-kood: C09XA02
Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivselõppenudotsese toimega inimese reniini inhibiitor.
Ensüümi reniini inhibeerides pärsib aliskireen reniin-angiotensiini süsteemi aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni konversiooni angiotensiin I-ks ja vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAS’i inhibeerivad ained (AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireen-ravi tulemusena PRA igikaudu 50...80%. Sarnast
vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Praegusel ajal pole teada PRA’le erineva mõju kliinilinemüügilubatähtsus.
Hüpertensioon
Hüpertensiivsetel patsientidel viis Enviage 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva ang seni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Antihüpertensiivne toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest. Enviage kasutamist on uuritud 1864-l 65-aastasel ja vanemal patsiendil ning 426-l 75-aastasel ja vanemal patsiendil.
Enviage monoteraapia uuringutes on täheldatud teiste antihüpertensiivsete ravimite rühmadega (AKE inhibiitorid ja ARB) võrreldavatonvererõhku langetavat toimet. Diureetikumiga (hüdroklorotiasiid – HCTZ) võrreldes langetas E viage 300 mg süstoolset/diastoolset vererõhku 17,0/12,3 mmHg võrra, võrreldes langusega 14,4/10,5 mmHg võrra HCTZ 25 mg toimel 12 ravinädala möödudes. Suhkurtõvega hüpertensiivsetel patsientidel oli Enviage monoteraapia ohutu ja efektiivne.
RavimilKombinatsioonravi uur ngud on olemas Enviage lisamisel hüdroklorotiasiidile (diureetikum), ramipr l le (AKE inhibiitor), amlodipiinile (kaltsiumikanali blokaator), valsartaanile (angiotensiini retseptori antagonist) ja atenoloolile (beetablokaator). Need kombinatsioonid olid hästi talutavad.
Hüdroklorot as idile ja ramipriilile lisamisel kutsus Enviage esile aditiivse vererõhku langetava toime. P tsientidel, kellel ei olnud saavutatud piisavat ravivastust 5 mg kaltsiumikanali blokaatori amlodipiini k sut misel, tagas 150 mg Enviage lisamine vererõhku langetava toime, mis saavutati sarnaselt amlodipiini annuse suurendamisega 10 mg-ni, kuid tursete esinemissagedus oli väiksem (aliskireen 150 mg/amlodipiin 5 mg 2,1% vs. amlodipiin 10 mg 11,2%). Kombinatsiooni mõju määravas spetsiaalse ülesehitusega uuringus kutsus Enviage koos valsartaaniga (angiotensiini retseptori antagonist) esile aditiivse antihüpertensiivse toime.

5.1 Farmakodünaamilised omadused

4.9 Üleannustamine

Ravimi üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist või toimet pulsisagedusele. Ülemäärast vererõhu langust täheldati aeg-ajalt (0,1%) tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel, kes said Enviage’t monoteraapiana. Hüpotensioon tekkis aeg-ajalt (< 1%) ka kombinatsioonravi puhul teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist taastusid järkjärgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

3-kuulises uuringus, kus osales 302 kerge stabiilse südamepuudulikkusega patsienti, kes said

standardravi stabiilse südamepuudulikkuse korral, said lisaks Enviage 150 mg’i, mis osutus hästi

talutavaks. B-tüüpi natriureetilise peptiidi (BNP) tasemed langesid Enviage poolel 25%, võrreldes

platseeboga. Selle languse kliiniline tähtsus on siiski teadmata.

lõppenud

 

6-kuulises uuringus, kus osales 599 hüpertensiooniga, II tüüpi diabeediga ja nefropaatiaga patsienti, kes said 100 mg losartaani ja optimeeritud antihüpertensiivset foonravi, viis Enviage 300 mg’i lisamine 20%-lise albumiin:kreatiniini suhte languseni uriinis (UACR), võrreldes plats boga,

58 mg/mmol-lt 46 mg/mmol-le. Patsientide hulk, kellel albumiini ja kreatiniini suhe uriinis vähenes algpunktist lõpp-punktini vähemalt 50%’i võrra, oli Enviage korral 24,7% ja platse bo korral 12,5%. UACR-i languse kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud, kuna puudus toime vererõhule. Enviage ei mõjutanud kreatiniini seerumi kontsentratsiooni, aga oli seotud kaaliumi seerumi kontsentratsiooni

≥ 6,0 mmol/1 suurenenud sagedusega (4,2% võrredles 1,9% platseebol), kuigi see ei olnud statistiliselt tähelepanuväärne.

Enviage kasulik toime suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ning sihtorgani kahjustusele on praegu teadmata.

Südame elektrofüsioloogia

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga ja akt vse võrdl sravimiga kontrollitud uuringus, kus kasutati standardset ja Holter-elektrokardiograafiat, ei teatatud ühestki toimest QT intervallile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2...3%. Kõrge rasvasisaldusega toit

vähendab C kuni 85% ja AUC kuni 70%. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul

max on

müügiluba

pärast ravimi üks kord päevas ma ustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

RavimilIntravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis nä tab al skireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabol sm ja eliminatsioon

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt muutum tul kujul väljaheitega (78%). Ligikaudu 1,4% suukaudsest koguannusest metaboliseeritakse. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu

9 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suureneb ebaproportsionaalselt annuse suurenedes. Pärast üksikannuse manustamist vahemikus 75…600 mg, on annuse kahekordse suurendamise tulemusena AUC ja Cmax vastavalt ~2,3 ja 2,6 kordsed. Püsikontsentratsiooni faasis võib mitte-lineaarsus veelgi enam väljenduda. Lineaarsusest kõrvalekaldumise mehhanisme pole kindlaks tehtud. Võimalikuks mehhanismiks on transporterite küllastumine imendumiskohas või maksa-sapi kliirensi teedes.

Patsientide erirühmad

Aliskireen on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel, mille toime ei sõltu soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Eakatel inimestel (> 65 aastased) on AUC 50% kõrgem kui noortel. Sugu, kehakaal ja etniline kuuluvus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral aliskireeni farmakokineetikat.

Aliskireeni farmakokineetikat on uuritud patsientidel, kellel on erineva raskusega neerupuudulikkus. Aliskireeni suhtelised AUC ja Cmax olid neerukahjustusega patsientidel 0,8...2 korda suuremad kui

tervetel inimestel pärast ühekordse annuse manustamist ja püsikontsentratsiooni faasis. Täheldatud muutused ei olnud aga korrelatsioonis neerukahjustuse raskusega. Kergelõppenudkuni raske neerukahjustusega

patsientidel ei ole vaja Enviage algannust muuta, ent raske neerukahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Kerge kuni raske maksahaigusega patsientidel ei muutunud oluliselt aliskireeni farmakoki tika. Seetõttu ei ole kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel vaja aliskireeni algannust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeenset potentsiaali on hinnatud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus

transgeensetel hiirtel. Kartsinogeenset toimet ei leitud. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas

manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei

müügiluba

olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil on teadaolev ärritav toime, tervete vabatahtlikega läbiviidud

uuringus 300 mg annuse manustamisel saadud ohutuspiirid olid 9...11 korda suuremad väljaheite

kontsentratsioonide või 6 korda suuremad limaskesta kontsentratsioonide põhjal, mis saavutati

annusega 250 mg/kg ööpäevas rottide kartsinogeensus

ring s.

Aliskireenil ei olnud mutageenset toimet in vitro ja n v vo mutageensuse uuringutes. Uuringud

hõlmasid in vitro analüüse bakteri- ja imetajarakkude

a ning in vivo uuringuid rottidel.

Aliskireeni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toksilist toimet embrüole/lootele või teratogeenset toimet annuste puhul kuni 600 mg/kg ööpäevas rottidel või 100 mg/kg ööpäevas küülikutel. Fertiilsust, prenataalset arengut ja postnataalset arengut ei mõjutanud rottidel annused kuni 250 mg/kg ööpäevas. Rottidele ja küülikutele manustatud annused viisid vastavalt 1...4 ja 5 korda suuremate süsteemse ekspositsiooni väärtuste saavutamiseni võrreldes inimesele soovitatava maksimaalse annusega (300 mg).

Farmakoloogilised ohutusuuringud ei näidanud ühtki kõrvatoimet närvi-, hingamis- või

kardiovaskulaarfunkts

nidele. Toimed loomadel korduva annusega toksilisuse uuringutes olid

kooskõlas teadao eva

okaalse ärritava toimega või aliskireeni oodatava farmakoloogilise toimega.

 

 

on

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

Krospovidoon

 

Magneesiumstearaat

 

RavimilMikrokristalne tselluloos

Povidoon

 

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Hüpromelloos

 

Makrogool

 

Talk

 

 

Must raudoksiid (E 172)

Punane raudoksiid (E 172)

Titaandioksiid (E 171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

lõppenud

PA/Alu/PVC blistrid

 

7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 või 280 tabletti pakendis.

 

84 (3x28), 98 (2x49) või 280 (20x14) tabletti multipakendis.

 

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

 

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt koh likele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

müügiluba

 

Wimblehurst Road

 

 

Horsham

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Ühendkuningriik

on

 

8.

 

 

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/406/001-010

 

 

Ravimil

 

 

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

22.08.2007

 

 

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enviage 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (hemifumaraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Helepunane, kaksikkumer, ovaalne tablett, mille ühel poolel on märge „IU” ja teisel „NVR”.

lõppenud

4.KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Enviage’t tuleb võtta k

 

müügiluba

s kerge ei ega üks kord ööpäevas, soovitatavalt iga päev samal ajal.

Enviage’t ei tohi võtta k

s greipfruudi mahlaga.

on

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enviage soovitatav annus on 150 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust, võib annust suurendada 300 mg-ni üks kord ööpäevas.

Antihüpertensiivne toime ilmneb kahe nädala jooksul (85...90%) pärast ravi alustamist annuses 150 mg üks kord ööpäevas.

Enviage’t võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

RavimilNeerukahjustus

Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2).

E k d p tsiendid (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja algannust muuta.

Lapsed (alla 18-aastased)

Enviage’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

Raseduse esimene ja teine trimester (vt lõik 4.6).

Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga, mis on tugev P-gp inhibiitor ja teiste tugevate P- gp inhibiitoritega (kinidiin, verapamiil) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi ajal aliskireeniga esineb suurenenud hüperkaleemia risk patsientidel, kes saavad teisi reniin-

angiotensiini süsteemi (RAS) inhibeerivaid ravimeid ja/või kellel on vähenenud neerufunktsioon ja/või

diabetes mellitus.

lõppenud

 

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni [NYSA] klass III-IV).

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse tekkimisel tuleb ravi Enviage’ga katkestada.

Angioödeem

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel kirjeldatud angioödeemi. Angioödeemi tekkimisel tuleb Enviage kasutamine kohe lõpetada ning alustada sobivat ravi ja jälgimist kuni sümptomite täie iku ja püsiva taandumiseni.

Keele, glotise või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.müügiluba

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Väljendunud naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega (nt di reetik mi suuri annuseid saavatel) patsientidel võib Enviage-ravi alustamise järgselt tekk da sümptomaatiline hüpotensioon. See seisund tuleb korrigeerida enne Enviage manustamist või tu eb ravi alustada hoolika meditsiinilise jälgimise all.

Neerukahjustus

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud Enviage kasutamist hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on raske neerukahjustus (seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 150 µmol/l või 1,70 mg/dl naistel ja ≥ 177 µmol/l või 2,00 mg/dl meestel ja/või glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 30 ml/min), anamneesis dialüüs, nefrootiline sündroom või renovaskulaarne hüpertensioon. Raske neerukahjustusega hüpertensiivsete patsientide ravimisel tulebonolla ettevaatlik, kuna Enviage kohta ohutusandmed puuduvad.

Nagu teiste reniin-angi tensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega Ravimilolla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu

hüpovoleemia (tu eneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus või neeruhaigus. Müügiloa saamise järgselt on teatatud al sk reenravi saanud riskigrupi patsientidel peale ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Neeru rteri stenoos

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed Enviage kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Nagu teiste reniin- angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega on ka aliskireeniga ravitud patsientidel suurenenud risk neerupuudulikkuse ja akuutse neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli 200 mg manustamine koos 300 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 76% suurenemiseni, P-gp inhibiitorid nagu ketokonasool peaksid koekontsentratsiooni rohkem suurendama kui plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb aliskireeni ja P-gp keskmise tugevusega inhibiitorite, nagu ketokonasool samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Enviage’l puuduvad teadaolevad kliiniliselt olulised koostoimed ravimitega, mida sageli kasutatakse hüpertensiooni või diabeedi raviks.

Ravimid, mida on uuritud kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat, ramipriil ja hüdroklorotiasiid. Koostoimeid ei ole kindlaks tehtud.

Aliskireeni manustamisel koos valsartaani (↓28%), metformiini (↓28%), amlodipiini (↑29%) või tsimetidiiniga (↑19%) muutus Enviage Cmax või AUC 20...30%. Koos atorvastatiiniga manustamisel suurenesid Enviage püsikontsentratsiooni faasi AUC ja Cmax 50%. Enviage samaaegsel man stamisel puudus oluline mõju atorvastatiini, valsartaani, metformiini või amlodipiini farmakokineetikale. Selle tulemusena ei ole vaja muuta Enviage või teiste samaaegselt manustatavate ravimite an ust.

Enviage võib veidi vähendada digoksiini biosaadavust.

Esialgsed andmed näitavad, et irbesartaaniga võib väheneda Enviage AUC ja Cmax.

Katseloomadel on kindlaks tehtud, et Enviage biosaadavusel on määrava tähtsusega P-gp. P-gp indutseerijad (naistepuna, rifampitsiin) võivad seetõttu vähendada Enviage biosaadavust.

aliskireeni soolde imendumises ja sapimüügilubaerituses. P-gp indutseerijad (naistepuna, rifampitsiin) võivad seega vähendada Enviage biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P-gp kontrollib ka substraatide valikut koe omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada kontsentratsiooni suhet k est plasmasse. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada

CYP450–ga seotud koostoimed

lõppenud

 

Aliskireen ei inhibeeri CYP450 isoensüüme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireen

ei indutseeri CYP3A4. Mistõttu aliskireen ei tohiks mõjutada ravimite süsteemset ekspositsiooni, mis inhibeerivad või indutseerivad neid ensüüme või metabo iseer vad nende kaudu. Aliskireen metaboliseerub minimaalselt tsütokroom P450 ensüüm de ka du. Seega vastastikkust mõju CYP450 isoensüümide inhibitsioonist või induktsioonist ei o e oodata. Siiski CYP3A4 inhibiitorid mõjutavad sageli ka P-gp. CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel, mis samuti inhibeerivad P-gp, võib oodata suurenenud aliskireeni ekspositsiooni (vt. all P- lükoproteiiniga seotud koostoimed).

P-glükoproteiiniga seotud koostoimed

Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb

koekontsentratsiooni r hkemonkui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P-glükoproteiiniga Ravimilseotud koostoimed sõ tuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

P-gp substraad d ja nõrgad inhibiitorid

Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastat n ga (80 g) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja Cmax 50%.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid

Ketokonasooli (200 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC ja Cmax) 80% suurenemiseni. Prekliinilised uuringud näitavad, et aliskireeni ja ketokonasooli samaaegsel manustamisel suureneb aliskireeni imendumine seedetraktist ning väheneb eritumine sapiga. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Siiski, P-gp inhibiitorid peaksid koekontsentratsiooni rohkem suurendama kui plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (itrakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

Tugevad P-gp inhibiitorid

Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni Cmax umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Furosemiid

Kui aliskireeni manustati koos furosemiidiga, vähenesid furosemiidi AUC ja Cmax vastavalt 28% ja

Sarnaselt teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimitega võivad MSPVAd vähe dada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientid l (d hüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja MSPVAde samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse t kk ni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab aliskireeni kombineerimisel MSPVAdega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul.

49%. Seetõttu on furosemiidravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav, et ravitoime oleks jälgitud, et vältida liiga väikese annuse kasutamist vedeliku ülekoormuselõppenudkliinilistes situatsiooni es. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVAd)

Kaalium ja kaaliumisäästvad diureetikumid

Teiste reniini-angiotensiini süsteemi mõjutavate ainete kasutamiskogemuse põhjal võib kaaliumisäästvate diureetikumide,müügilubakaaliumipreparaatide, kaaliumit sis ld vate soolaasendajate või teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimite (nt hep riini) s m aegsel kasutamisel suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui nende samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik.

Greipfruudi mahl

Andmete vähesuse tõttu ei saa välistada võimalikku koostoimet greipfruudi mahla ja aliskireeni vahel. Enviage’t ei tohi võtta koos greipfruudi mahla a.

Varfariin

Enviage mõju varfariini farmakokineetikale ei ole kindlaks määratud.

Toit

Suure rasvasisaldusega toidud on oluliselt vähendanud Enviage imendumist.

4.6 Rasedus ja imetamine

RavimilEi ole teada, kas aliskireen eritub rinnapiima. Enviage eritus lakteerivate rottide piima. Seetõttu ei ole

Rasedus

on

Enviage kasutam se kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud Enviage teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAS’i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga. Nagu ka teisi otseselt RAS’i mõjutavaid ravimeid, ei tohi

En iage’t kasutada raseduse esimese trimestri ajal või rasedust planeerivatel naistel ning ravim on v stunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). RAS’i mõjutavaid ravimeid määr v d arstid peaksid viljakas eas naisi teavitama nende ravimitega seotud võimalikust ohust raseduse ajal. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb Enviage kasutamine järelikult lõpetada.

Imetamine

ravimi kasutamine imetavatel naistel soovitatav.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ent autojuhtimisel või masinatega töötamisel tuleb meeles pidada, et igasugune antihüpertensiivne ravi

võib mõnikord põhjustada pearinglust või väsimust. Enviage ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Enviage ohutust on hinnatud enam kui 7800 patsiendil, kellest enam kui 2300 on ravi saanud üle 6 kuu ja enam kui 1200 üle 1 aasta. Kõrvaltoimete esinemissagedusel ei olnud seost soo, vanuse, kehamassi indeksi, rassi ega etnilise kuuluvusega. Enviage-ravi puhul oli kuni 300 mg annuseni kõrvaltoimete

üldine esinemissagedus sarnane platseeboga. Kõrvaltoimed on üldiselt olnud kerged ja mööduva

iseloomuga ning on vaid harva vajanud ravi katkestamist. Kõige sagedasem kõrvaltoime on

kõhulahtisus.

lõppenud

 

Köha esinemissagedus oli sarnane platseebot (0,6%) ja Enviage-ravi (0,9%) saanud patsientidel.

Kõrvaltoimed (tabel 1) on liigitatud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedas mast i g kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv (<1/10 000), sealhulgas üksikjuhud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Seedetrakti häired

 

 

Sage:

Kõhulahtisus

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Lööve

 

Harv:

Angioödeem

 

 

gutesmüügilubatekkis Enviage manustamisel harva standardsete laboratoorsete

 

Kontrollitud kliinilistes uuri

 

Ravi ajal Enviage’ga on esinenud angioödeemi. Kontroll tud kliinilistes uuringutes tekkis angioödeem

ravi ajal Enviage’ga harva ning esinemissagedus oli võrreldav platseebo või hüdroklorotiasiidiga. Müügiloa saamise järgselt on samuti teatatud angioödeemi juhtudest (esinemissagedus teadmata). Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma hendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised allergilisele reaktsioonile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse) (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed leiud

on

 

näitajate kliiniliselt

lulisi muutusi. Hüpertensiivsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes ei

Ravimil

olnud Enviage’l k iini iselt lulist mõju üldkolesterooli, kõrge tihedusega lipoproteiin (HDL)

kolesterooli, tühja kõhuga triglütseriidide, tühja kõhuga glükoosi- või kusihappe sisaldusele.

Hemoglobiin ja he

atokrit: Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti vähest langust (keskmine

vähenem ne vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneem a tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, n gu angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ja angiotensiini retseptorite blok torid.

Seerumi kaaliumisisaldus: Seerumi kaaliumisisalduse suurenemine oli vähene ja tekkis harva arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kes said raviks ainult Enviage’t (0,9% võrreldes 0,6%-ga platseebo puhul). Seerumi kaaliumisisalduse suurenemist esines aga sagedamini (5,5%) uuringus, kus Enviage’t kasutati kombinatsioonis AKE inhibiitoriga suhkurtõve patsientidel. Seetõttu tuleb kõigi RAS süsteemi mõjutavate ravimite kasutamisel neeruhaigusi, südamepuudulikkust või diabetes mellitus’t põdevatel patsientidel jälgida elektrolüütide sisaldust ja neerufunktsiooni.

Müügiloa saamise järgselt on teatatud neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4).

Ülekaalulistel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei saavutatud piisavat ravivastust HCTZ 25 mg kasutamisel, tagas 300 mg Enviage lisamine täiendava vererõhu languse, mis oli võrreldav 300 mg irbesartaani või 10 mg amlodipiini lisamisel saavutatud toimega. Suhkurtõvega hüpertensiivsetel patsientidel viis Enviage lisamine ramipriilravile täiendava vererõhu languseni, samal ajal kui Enviage ja ramipriili kombinatsiooni kasutamisel oli köha esinemissagedus väiksem (1,8%) kui ramipriili kasutamisel (4,7%).
16
Farmakoterapeutiline grupp: Reniini inhibiitor, ATC-kood: C09XA02
Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivselõppenudotsese toimega inimese reniini inhibiitor.
Ensüümi reniini inhibeerides pärsib aliskireen reniin-angiotensiini süsteemi aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni konversiooni angiotensiin I-ks ja vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAS’i inhibeerivad ained (AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireen-ravi tulemusena PRA igikaudu 50...80%. Sarnast
vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Praegusel ajal pole teada PRA’le erineva mõju kliinilinemüügilubatähtsus.
Hüpertensioon
Hüpertensiivsetel patsientidel viis Enviage 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva ang seni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Antihüpertensiivne toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest. Enviage kasutamist on uuritud 1864-l 65-aastasel ja vanemal patsiendil ning 426-l 75-aastasel ja vanemal patsiendil.
Enviage monoteraapia uuringutes on täheldatud teiste antihüpertensiivsete ravimite rühmadega (AKE inhibiitorid ja ARB) võrreldavatonvererõhku langetavat toimet. Diureetikumiga (hüdroklorotiasiid – HCTZ) võrreldes langetas E viage 300 mg süstoolset/diastoolset vererõhku 17,0/12,3 mmHg võrra, võrreldes langusega 14,4/10,5 mmHg võrra HCTZ 25 mg toimel 12 ravinädala möödudes. Suhkurtõvega hüpertensiivsetel patsientidel oli Enviage monoteraapia ohutu ja efektiivne.
RavimilKombinatsioonravi uur ngud on olemas Enviage lisamisel hüdroklorotiasiidile (diureetikum), ramipr l le (AKE inhibiitor), amlodipiinile (kaltsiumikanali blokaator), valsartaanile (angiotensiini retseptori antagonist) ja atenoloolile (beetablokaator). Need kombinatsioonid olid hästi talutavad.
Hüdroklorot as idile ja ramipriilile lisamisel kutsus Enviage esile aditiivse vererõhku langetava toime. P tsientidel, kellel ei olnud saavutatud piisavat ravivastust 5 mg kaltsiumikanali blokaatori amlodipiini k sut misel, tagas 150 mg Enviage lisamine vererõhku langetava toime, mis saavutati sarnaselt amlodipiini annuse suurendamisega 10 mg-ni, kuid tursete esinemissagedus oli väiksem (aliskireen 150 mg/amlodipiin 5 mg 2,1% vs. amlodipiin 10 mg 11,2%). Kombinatsiooni mõju määravas spetsiaalse ülesehitusega uuringus kutsus Enviage koos valsartaaniga (angiotensiini retseptori antagonist) esile aditiivse antihüpertensiivse toime.
5.1 Farmakodünaamilised omadused
4.9 Üleannustamine
Ravimi üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega. Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist või toimet pulsisagedusele. Ülemäärast vererõhu langust täheldati aeg-ajalt (0,1%) tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel, kes said Enviage’t monoteraapiana. Hüpotensioon tekkis aeg-ajalt (< 1%) ka kombinatsioonravi puhul teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist taastusid järkjärgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

3-kuulises uuringus, kus osales 302 kerge stabiilse südamepuudulikkusega patsienti, kes said

standardravi stabiilse südamepuudulikkuse korral, said lisaks Enviage 150 mg’i, mis osutus hästi

talutavaks. B-tüüpi natriureetilise peptiidi (BNP) tasemed langesid Enviage poolel 25%, võrreldes

platseeboga. Selle languse kliiniline tähtsus on siiski teadmata.

lõppenud

 

6-kuulises uuringus, kus osales 599 hüpertensiooniga, II tüüpi diabeediga ja nefropaatiaga patsienti, kes said 100 mg losartaani ja optimeeritud antihüpertensiivset foonravi, viis Enviage 300 mg’i lisamine 20%-lise albumiin:kreatiniini suhte languseni uriinis (UACR), võrreldes plats boga,

58 mg/mmol-lt 46 mg/mmol-le. Patsientide hulk, kellel albumiini ja kreatiniini suhe uriinis vähenes algpunktist lõpp-punktini vähemalt 50%’i võrra, oli Enviage korral 24,7% ja platse bo korral 12,5%. UACR-i languse kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud, kuna puudus toime vererõhule. Enviage ei mõjutanud kreatiniini seerumi kontsentratsiooni, aga oli seotud kaaliumi seerumi kontsentratsiooni

≥ 6,0 mmol/1 suurenenud sagedusega (4,2% võrredles 1,9% platseebol), kuigi see ei olnud statistiliselt tähelepanuväärne.

Enviage kasulik toime suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ning sihtorgani kahjustusele on praegu teadmata.

Südame elektrofüsioloogia

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga ja akt vse võrdl sravimiga kontrollitud uuringus, kus kasutati standardset ja Holter-elektrokardiograafiat, ei teatatud ühestki toimest QT intervallile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2...3%. Kõrge rasvasisaldusega toit

vähendab C kuni 85% ja AUC kuni 70%. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul

max on

müügiluba

pärast ravimi üks kord päevas ma ustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist.

Jaotumine

RavimilIntravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis nä tab al skireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Metabol sm ja eliminatsioon

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt muutum tul kujul väljaheitega (78%). Ligikaudu 1,4% suukaudsest koguannusest metaboliseeritakse. Selle metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu

9 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Aliskireeni ekspositsioon suureneb ebaproportsionaalselt annuse suurenedes. Pärast üksikannuse manustamist vahemikus 75…600 mg, on annuse kahekordse suurendamise tulemusena AUC ja Cmax vastavalt ~2,3 ja 2,6 kordsed. Püsikontsentratsiooni faasis võib mitte-lineaarsus veelgi enam väljenduda. Lineaarsusest kõrvalekaldumise mehhanisme pole kindlaks tehtud. Võimalikuks mehhanismiks on transporterite küllastumine imendumiskohas või maksa-sapi kliirensi teedes.

Patsientide erirühmad

Aliskireen on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel, mille toime ei sõltu soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Eakatel inimestel (> 65 aastased) on AUC 50% kõrgem kui noortel. Sugu, kehakaal ja etniline kuuluvus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral aliskireeni farmakokineetikat.

Aliskireeni farmakokineetikat on uuritud patsientidel, kellel on erineva raskusega neerupuudulikkus. Aliskireeni suhtelised AUC ja Cmax olid neerukahjustusega patsientidel 0,8...2 korda suuremad kui

tervetel inimestel pärast ühekordse annuse manustamist ja püsikontsentratsiooni faasis. Täheldatud muutused ei olnud aga korrelatsioonis neerukahjustuse raskusega. Kergelõppenudkuni raske neerukahjustusega

patsientidel ei ole vaja Enviage algannust muuta, ent raske neerukahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Kerge kuni raske maksahaigusega patsientidel ei muutunud oluliselt aliskireeni farmakoki tika. Seetõttu ei ole kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel vaja aliskireeni algannust muuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeenset potentsiaali on hinnatud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus

transgeensetel hiirtel. Kartsinogeenset toimet ei leitud. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas

manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei

müügiluba

olnud statistiliselt olulised. Aliskireenil on teadaolev ärritav toime, tervete vabatahtlikega läbiviidud

uuringus 300 mg annuse manustamisel saadud ohutuspiirid olid 9...11 korda suuremad väljaheite

kontsentratsioonide või 6 korda suuremad limaskesta kontsentratsioonide põhjal, mis saavutati

annusega 250 mg/kg ööpäevas rottide kartsinogeensus

ring s.

Aliskireenil ei olnud mutageenset toimet in vitro ja n v vo mutageensuse uuringutes. Uuringud

hõlmasid in vitro analüüse bakteri- ja imetajarakkude

a ning in vivo uuringuid rottidel.

Aliskireeni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toksilist toimet embrüole/lootele või teratogeenset toimet annuste puhul kuni 600 mg/kg ööpäevas rottidel või 100 mg/kg ööpäevas küülikutel. Fertiilsust, prenataalset arengut ja postnataalset arengut ei mõjutanud rottidel annused kuni 250 mg/kg ööpäevas. Rottidele ja küülikutele manustatud annused viisid vastavalt 1...4 ja 5 korda suuremate süsteemse ekspositsiooni väärtuste saavutamiseni võrreldes inimesele soovitatava maksimaalse annusega (300 mg).

Farmakoloogilised ohutusuuringud ei näidanud ühtki kõrvatoimet närvi-, hingamis- või

kardiovaskulaarfunkts

nidele. Toimed loomadel korduva annusega toksilisuse uuringutes olid

kooskõlas teadao eva

okaalse ärritava toimega või aliskireeni oodatava farmakoloogilise toimega.

 

 

on

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

Krospovidoon

 

Magneesiumstearaat

 

RavimilMikrokristalne tselluloos

Povidoon

 

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Hüpromelloos

 

Makrogool

 

Talk

 

 

Must raudoksiid (E 172)

Punane raudoksiid (E 172)

Titaandioksiid (E 171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PA/Alu/PVC blistrid

 

 

lõppenud

7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 või 280 tabletti pakendis.

84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) või 280 (20x14) tabletti multipakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6

Erihoiatused ravimi hävitamiseks

 

 

 

 

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt koh likele seadustele.

7.

MÜÜGILOA HOIDJA

 

 

Novartis Europharm Limited

 

 

Wimblehurst Road

 

 

 

Horsham

 

 

 

West Sussex, RH12 5AB

 

 

Ühendkuningriik

 

 

 

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

 

EU/1/07/406/011-020

on

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

22.08.2007

 

 

 

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

Ravimil

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu