Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEpclusa
ATC koodJ05A
Toimeainesofosbuvir / velpatasvir
TootjaGilead Sciences International Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epclusa 400 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg sofosbuviiri ja 100 mg velpatasviiri.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosa rombikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega 20 mm x 10 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „7916”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Epclusa on näidustatud kroonilise C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsiooni raviks täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Epclusa-ravi peab alustama ja jälgima HCV patsientide ravikogemusega arst.

Annustamine

Epclusa soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas suu kaudu koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Tabel 1. Soovitatav ravi ja kestus kõigi HCV genotüüpide kaupa

Patsientide populatsioona

Ravi ja kestus

 

Epclusa 12 nädalat

Maksatsirroosita patsiendid ja

3. genotüübiga nakatunud kompenseeritud maksatsirroosiga

kompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid

patsientidel võib kaaluda ribaviriini lisamist (vt lõik 5.1).

 

 

 

Dekompenseeritud maksatsirroosiga

Epclusa + ribaviriin 12 nädalat

patsiendid

 

a. Hõlmab kaasneva inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooniga patsiente ja ägenemistega kulgeva HCV infektsiooniga maksasiirdamisjärgseid patsiente (vt lõik 4.4).

Kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga vt ka ribaviriini sisaldava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kui ribaviriini manustatakse kaheks annuseks jagatuna koos toiduga, on soovitatav alljärgnev annustamine:

Tabel 2. Ribaviriini annustamise juhised manustamisel koos Epclusa’ga dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidele

Patsient

Ribaviriini annus

Childi-Pugh’-Turcotte’i (CPT) klass B

1000 mg ööpäevas patsientidel, kelle kehakaal on < 75 kg ja 1200 mg

maksatsirroosiga, enne siirdamist

patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 75 kg

 

 

CPT klass C maksatsirroosiga, enne

Algannus on 600 mg, mida võib hea taluvuse korral tiitrida

siirdamist

maksimaalselt kuni 1000/1200 mg (1000 mg patsientidel, kelle

 

kehakaal on < 75 kg ja 1200 mg patsientidel, kelle kehakaal on

CPT klass B või C, pärast siirdamist

≥ 75 kg). Kui patsient ei talu algannust hästi, tuleb annust vähendada

 

hemoglobiinisisalduse alusel vastavalt kliinilisele näidustusele.

Kui ribaviriini kasutatakse 3. genotüübiga nakatunud kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel (siirdamiseelselt või -järgselt), on ribaviriini soovitatav annus 1000/1200 mg (1000 mg patsientidel, kelle kehakaal on < 75 kg ja 1200 mg patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 75 kg).

Ribaviriini annuste arvutamise kohta lugege ribaviriini sisaldava ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Patsientidele tuleb selgitada, et kui tableti võtmisest on möödunud kuni 3 tundi ja patsient on selle aja jooksul oksendanud, peab ta võtma veel ühe Epclusa tableti. Kui patsient oksendab rohkem kui 3 tundi pärast annustamist, ei ole Epclusa lisaannuse võtmine vajalik (vt lõik 5.1).

Kui Epclusa annus jääb vahele ja tavalisest võtmise ajast on möödunud kuni 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et tablett tuleb võtta esimesel võimalusel ning seejärel võtta järgmine annus tavalisel ajal. Kui möödunud on rohkem kui 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et tablett tuleb vahele jätta ning võtta järgmine Epclusa annus tavalisel ajal. Patsiente tuleb juhendada, et kahekordset Epclusa annust ei tohi võtta.

Patsientidel, kes pole varasemale ravile NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga allunud, võib kaaluda 24-nädalast ravi Epclusa + ribaviriiniga (vt lõik 4.4).

Eakad

Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis Epclusa annust muuta. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) või hemodialüüsi vajavatel lõppjärgus neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) ei ole Epclusa ohutust ja efektiivsust hinnatud (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klass A, B või C) patsientide jaoks ei ole tarvis Epclusa annust muuta (vt lõik 5.2). Epclusa ohutust ja efektiivsust on hinnatud CPT klass B maksatsirroosiga patsientidel, kuid mitte CPT klass C maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Lapsed

Epclusa ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiente peab juhendama, et tablett tuleb tervelt alla neelata koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kibeda maitse tõttu ei ole soovitatav õhukese polümeerikattega tablette närida ega purustada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine tugevatoimeliste P-glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega ja tugevatoimeliste CYP indutseerijatega

Ravimid, mis omavad tugevat P-gp või tsütokroom P450 (CYP) indutseerivat toimet (nt rifampitsiin, rifabutiin, naistepuna [Hypericum perforatum], karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin). Koosmanustamine vähendab märkimisväärselt sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni, mille tagajärg võib olla Epclusa efektiivsuse vähenemine (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Epclusa’t ei tohi manustada samaaegselt teiste sofosbuviiri sisaldavate ravimitega.

Raske bradükardia ja südameblokaad

Sofosbuviiri kasutamisel kombinatsioonis teiste otsese toimega viirusvastaste ainetega (direct acting antiviral, DAA) on esinenud raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid, kui samaaegselt on kasutatud amiodarooni kombinatsioonis teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega või monoravina. Mehhanism ei ole veel selge.

Sofosbuviiri ja DAA-de kombinatsioonravi kliinilisel arendamisel oli amiodarooni samaaegne kasutamine piiratud. Juhtumid võivad olla eluohtlikud ja seetõttu tohivad amiodarooni kasutada ainult need Epclusa’t kasutavad patsiendid, kes ei talu teisi alternatiivseid antiarütmikume või kellele need on vastunäidustatud.

Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida ravi alustamisel Epclusa’ga. Patsiente, kellel on kõrge bradüarütmia risk, tuleb jälgida sobivates kliinilistes tingimustes pidevalt 48 tundi.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb nõuetekohaselt jälgida patsiente, kes on katkestanud amiodaroonravi viimase paari kuu jooksul ja alustavad Epclusa-ravi.

Kõiki patsiente, kes kasutavad Epclusa’t kombinatsioonis amiodarooniga ja koos teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega või ilma nendeta, tuleb hoiatada ka bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe arsti poole.

Patsiendid, kelle varasem ravi NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga on ebaõnnestunud Ei ole kliinilisi andmeid, mis toetaksid väidet, et sofosbuviir/velpatasviir on efektiivne selliste

patsientide raviks, kelle varasem ravi mõnda teist NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga on ebaõnnestunud. Siiski võib lähtuvalt asjaolust, et patsientidel, kelle puhul on ravi teisi NS5A inhibiitoreid hõlmavate raviskeemidega ebaõnnestunud, täheldatakse tüüpiliselt NS5A-resistentsusega seotud variante (resistance associated variants, RAV), lähtuvalt velpatasviiri in vitro farmakoloogilistest omadustest ja lähtuvalt ASTRAL-uuringutesse kaasatud ravieelsete NS5A RAV- idega varem NS5A inhibiitoritega ravi mittesaanud patsientide sofosbuviir-/velpatasviirravi tulemustest, kaaluda 24-nädalast ravi Epclusa + RBV-ga selliste patsientide raviks, kelle varasem ravi mõnda teist NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga on küll ebaõnnestunud, aga kelle haiguse kliinilise progresseerumise oht on suur ja kelle raviks ei ole alternatiive.

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis Epclusa annust muuta. Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) või hemodialüüsi vajavatel ESRD patsientidel ei ole Epclusa ohutust hinnatud. Epclusa kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest teavet patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on

< 50 ml/min (vt lõik 5.2).

Kasutamine mõõduka tugevusega P-glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega või mõõduka tugevusega CYP indutseerijatega

Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp või mõõdukat CYP indutseerivat toimet (nt okskarbasepiin, modafiniil ja efaviirens), võivad sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Epclusa ravitoime vähenemiseni. Epclusa koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos mõnede HIV retroviirusvastaste raviskeemidega

On ilmnenud, et Epclusa tõstab tenofoviiri ekspositsiooni, eriti kasutamisel koos tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV raviskeemiga. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutust kasutamisel koos Epclusa ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole tõestatud. Epclusa manustamisel koos fikseeritud annustes elvitegraviiri/kobitsistaati/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava kombineeritud tabletiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, mida antakse koos võimendatud HIV proteaasi inhibiitoriga (nt atasanaviiri või darunaviiriga), tuleb arvestada võimalikku ohu ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad Epclusa’t samaaegselt elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja võimendatud HIV proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviiriga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vt soovitusi neerufunktsiooni jälgimise kohta tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Samaaegne HCV/HBV (B-hepatiidi viiruse) infektsioon

Ravi ajal või pärast ravi otsese toimega viirusvastaste ainetega on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest; mõned neist lõppesid surmaga. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teostada HBV sõeluuring. HBV/HCV koinfektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk.

Seetõttu tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

CPT klass C maksatsirroos

CPT klass C maksatsirroosiga patsientidel ei ole Epclusa ohutust ja efektiivsust hinnatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Patsiendid, kellele on maks siirdatud

Epclusa ohutust ja efektiivsust maksasiirdamise järgsete patsientide HCV infektsiooni raviks ei ole hinnatud. Lisaks annustamissoovitustele (vt lõik 4.2) tuleb ravis Epclusa’ga lähtuda konkreetse patsiendi võimaliku kasu ja riskide hindamisest.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Epclusa sisaldab velpatasviiri ja sofosbuviiri, võivad kõik nimetatud toimeainete puhul täheldatud koostoimed esineda ka Epclusa kasutamisel.

Epclusa võime mõjutada teiste ravimite toimet

Velpatasviir on ravimi transporteri P-gp, rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP), orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 ja OATP1B3 inhibiitor. Epclusa koosmanustamine nende transporterite substraatideks olevate ravimitega võib suurendada nende ravimite ekspositsiooni.

Tabelist 3 leiate näited koostoimetest P-gp (digoksiini), BCRP (rosuvastatiini) ja OATP (pravastatiini) tundlike substraatidega.

Teiste ravimite võime mõjutada Epclusa toimet

Sofosbuviir ja velpatasviir on ravimi transporterite P-gp ja BCRP substraadid. Ühtlasi on velpatasviir ravimi transporteri OATP1B substraat. In vitro täheldati velpatasviiri aeglast metaboolset muundamist CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 poolt. Tugevat P-gp indutseerivat toimet või tugevat CYP2B6, CYP2C8 või CYP3A4 indutseerivat toimet omavad ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, naistepuna, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) võivad sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib sofosbuviiri/velpatasviiri ravitoime vähenemiseni.

Selliste ravimite kasutamine koos Epclusa’ga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat või mõõdukat CYP indutseerivat toimet (nt okskarbasepiin, modafiniil ja efaviirens), võivad sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Epclusa ravitoime vähenemiseni. Epclusa koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Koosmanustamine P-gp inhibeerivate või BCRP inhibeerivate ravimitega võib sofosbuviiri või velpatasviiri plasmakontsentratsiooni suurendada. OATP, CYP2B6, CYP2C8 või CYP3A4 inhibeerivad ravimid võivad velpatasviiri plasmakontsentratsiooni suurendada. P-gp, BCRP, OATP või CYP450 inhibiitorite poolt vahendatavaid kliiniliselt olulisi koostoimeid Epclusa’ga ei oodata; Epclusa koosmanustamine P-gp, BCRP, OATP ja CYP inhibiitoritega on lubatav.

K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid

kuna ravi ajal Epclusa’ga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav tähelepanelikult jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtust.

Epclusa ja teiste ravimite koostoimed

Tabelis 3 on toodud teadaolevate või potentsiaalselt kliiniliselt oluliste koostoimete loend (kus vähimruutude geomeetriliste keskmiste [GLSM] 90% usaldusvahemik [CI] oli kas üle „↑” või alla „↓” etteantud koostoime piiride või nende raames „↔”). Kirjeldatud ravimite koostoimed tuginevad kas sofosbuviiri/velpatasviiri või velpatasviiri ja sofosbuviiri kui eraldiseisvate ravimitega teostatud uuringutele või on eeldatavad ravimi koostoimed, mis võivad sofosbuviiri/velpatasviiri kasutamisel tekkida. Tabel ei ole kõikehõlmav.

Tabel 3. Epclusa ja teiste ravimite koostoimed

 

Toime ravimi sisaldusele.

 

 

Keskmine määr (90%

 

 

 

Ravimid terapeutilise kategooria/

usaldusvahemik)a,b

 

 

Soovitus Epclusa

võimaliku toimemehhanismi kaupa

Toimeaine

Cmax

AUC

Cmin

koosmanustamise kohta

MAO HAPPELISUST VÄHENDAVAD RAVIMID

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasviiri lahustuvus

 

 

 

 

 

langeb pH tõustes. Mao

 

 

 

 

 

pH-d tõstvad ravimid

 

 

 

 

 

vähendavad eeldatavalt

 

 

 

 

 

velpatasviiri

 

 

 

 

 

kontsentratsiooni.

Antatsiidid

 

 

 

 

 

Nt alumiinium- või

Koostoimeid ei ole uuritud.

Epclusa’t ja antatsiide on

magneesiumhüdroksiid;

Eeldatav.

 

 

 

soovitatav manustada

kaltsiumkarbonaat

↔ Sofosbuviir

 

 

 

4-tunnise vahega.

(Mao pH tõus)

↓ Velpatasviir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

H2-retseptori antagonistid

 

 

 

 

 

Famotidiin

Sofosbuviir

 

H2-retseptori antagoniste

(40 mg ühekordne annus)/

 

 

 

 

võib manustada üheaegselt

sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg

 

 

 

 

koos Epclusa’ga või

ühekordne annus)c

 

 

 

 

erinevatel aegadel

Famotidiin manustatud samaaegselt

 

 

 

 

annustena, mis ei ületa

 

 

 

 

annuseid, mis on

Velpatasviir

 

koos Epclusa’gad

 

võrreldavad 40 mg

 

0,80

0,81

 

 

 

 

famotidiiniga kaks korda

 

 

(0,70;

(0,71;

 

 

 

 

ööpäevas.

Tsimetidiine

 

0,91)

0,91)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nisatidiine

 

 

 

 

 

Ranitidiine

 

 

 

 

 

(Mao pH tõus)

 

 

 

 

 

 

Toime ravimi sisaldusele.

 

 

Keskmine määr (90%

 

 

 

Ravimid terapeutilise kategooria/

usaldusvahemik)a,b

 

 

Soovitus Epclusa

võimaliku toimemehhanismi kaupa

Toimeaine

Cmax

AUC

Cmin

koosmanustamise kohta

Famotidiin

Sofosbuviir

 

 

(40 mg ühekordne

 

0,77

0,80

 

 

annus)/sofosbuviir/velpatasviir

 

(0,68;

(0,73;

 

 

(400/100 mg ühekordne annus)c

 

0,87)

0,88)

 

 

Famotidiin manustatud 12 tundi enne

 

 

 

 

 

Velpatasviir

 

 

Epclusa’td

 

 

 

 

 

(Mao pH tõus)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prootonpumba inhibiitorid

 

 

 

 

 

Omeprasool

Sofosbuviir

 

Manustamine koos

(20 mg üks kord ööpäevas)/

 

0,66

0,71

 

prootonpumba

sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg

 

(0,55;

(0,60;

 

inhibiitoritega ei ole

ühekordne annus tühja kõhuga)c

 

0,78)

0,83)

 

soovitatav. Juhul kui nende

Omeprasool manustatud samaaegselt

 

 

 

 

samaaegset manustamist

 

 

 

 

peetakse vajalikuks,

Velpatasviir

 

koos Epclusa’gad

 

manustatakse Epclusa’t

 

 

0,63

0,64

 

koos toiduga 4 tundi enne

Lansoprasoole

 

(0,50;

(0,52;

 

prootonpumba

Rabeprasoole

 

0,78)

0,79)

 

inhibiitoreid, mille

Pantoprasoole

 

 

 

 

maksimaalne annus on

Esomeprasoole

 

 

 

 

võrreldav 20 mg

(Mao pH tõus)

 

 

 

 

omeprasooliga.

 

 

 

 

 

Omeprasool

Sofosbuviir

 

 

(20 mg kord ööpäevas)/

 

0,79

 

 

 

sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg

 

(0,68;

 

 

 

ühekordne annus täis kõhuga)c

 

0,92)

 

 

 

Omeprasool manustatud 4 tundi

 

 

 

 

 

pärast Epclusa’td

 

 

 

 

 

Velpatasviir

 

 

(Mao pH tõus)

 

0,67

0,74

 

 

 

(0,58;

(0,63;

 

 

 

 

0,78)

0,86)

 

 

ANTIARÜTMIKUMID

 

 

 

 

 

Amiodaroon

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kasutada ainult teiste

 

Mõju amiodarooni, velpatasviiri ja

alternatiivide puudumisel.

 

sofosbuviiri kontsentratsioonidele ei

Ravimi kasutamisel koos

 

ole teada.

 

 

 

Epclusa’ga on soovitatav

 

 

 

 

 

hoolikas jälgimine (vt

 

 

 

 

 

lõigud 4.4 ja 4.8).

Digoksiin

Koostoimeid on uuritud vaid

Epclusa manustamine koos

 

velpatasviiriga.

 

 

 

digoksiiniga võib tõsta

 

Eeldatav:

 

 

 

digoksiini

 

↔ Sofosbuviir

 

 

 

kontsentratsiooni.

Digoksiin (0,25 mg ühekordne

Mõju velpatasviiri ekspositsioonile ei ole

Koosmanustamisel

annus)f/velpatasviir (100 mg

uuritud

 

 

 

Epclusa’ga tuleb olla

ühekordne annus)

Eeldatav:

 

 

 

ettevaatlik ning jälgida

 

↔ Velpatasviir

 

 

 

digoksiini terapeutilist

(P-gp inhibeerimine)

 

 

 

 

kontsentratsiooni.

Täheldatud:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Digoksiin

 

 

 

 

1,9

1,3

 

 

 

 

(1,7;

(1,1;

 

 

 

 

2,1)

1,6)

 

 

 

Toime ravimi sisaldusele.

 

 

Keskmine määr (90%

 

 

 

Ravimid terapeutilise kategooria/

usaldusvahemik)a,b

 

 

Soovitus Epclusa

võimaliku toimemehhanismi kaupa

Toimeaine

Cmax

AUC

Cmin

koosmanustamise kohta

ANTIKOAGULANDID

 

 

 

 

 

Dabigatraaneteksilaat

Koostoimeid ei ole uuritud.

Epclusa koosmanustamisel

 

Eeldatav:

 

 

 

dabigatraaneteksilaadiga on

 

↑ Dabigatraan

 

 

 

soovitatav kliiniline

 

↔ Sofosbuviir

 

 

 

jälgimine, otsides veritsus-

 

↔ Velpatasviir

 

 

 

ja aneemianähte.

(P-gp inhibeerimine)

 

 

 

 

Koagulatsioonitest aitab

 

 

 

 

 

tuvastada patsiente, kellel

 

 

 

 

 

on dabigatraani suurema

 

 

 

 

 

ekspositsiooni tõttu

 

 

 

 

 

suurenenud veritsemisoht.

K-vitamiini antagonistid

Koostoimet ei ole uuritud.

Kõigi K-vitamiini

 

 

 

 

 

antagonistide kasutamisel

 

 

 

 

 

on soovitatav INRi

 

 

 

 

 

hoolikas jälgimine. Selle

 

 

 

 

 

põhjuseks on

 

 

 

 

 

maksafunktsiooni muutus

 

 

 

 

 

ravi ajal Epclusa’ga.

ANTIKONVULSANDID

 

 

 

 

 

Karbamasepiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Epclusa on

Fenütoiin

Eeldatav:

 

 

 

vastunäidustatud

Fenobarbitaal

↓ Sofosbuviir

 

 

 

karbamasepiini,

 

↓ Velpatasviir

 

 

 

fenobarbitaali ja

(P-gp ja CYP indutseerimine)

 

 

 

 

fenütoiiniga, tugevate P-gp

 

 

 

 

 

ja CYP indutseerijatega

 

 

 

 

 

(vt lõik 4.3).

Okskarbasepiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Epclusa koosmanustamine

 

Eeldatav:

 

 

 

okskarbasepiiniga

 

↓ Sofosbuviir

 

 

 

vähendab eeldatavalt

(P-gp ja CYP-ide indutseerimine)

↓ Velpatasviir

 

 

 

sofosbuviiri ja velpatasviiri

 

 

 

 

 

kontsentratsiooni, tingides

 

 

 

 

 

seega Epclusa ravitoime

 

 

 

 

 

nõrgenemist.

 

 

 

 

 

Koosmanustamine ei ole

 

 

 

 

 

soovitatav (vt lõik 4.4).

ANTIFUNGAALSED RAVIMID

 

 

 

 

 

Ketokonasool

Koostoimeid on uuritud vaid

Epclusa ega ketokonasooli

 

velpatasviiriga.

 

 

 

annuseid ei ole vaja

 

Eeldatav:

 

 

 

kohandada.

 

↔ Sofosbuviir

 

 

 

 

Ketokonasool (200 mg kaks korda

Mõju ketokonasooli ekspositsioonile ei

 

ööpäevas)/velpatasviir (100 mg

ole uuritud.

 

 

 

 

ühekordne annus)d

Eeldatav:

 

 

 

 

 

↔ Ketokonasool

 

 

 

 

Täheldatud:

 

 

 

 

(P-gp ja CYP-ide inhibeerimine)

Velpatasviir

 

 

 

1,3

1,7

 

 

Itrakonasoole

 

(1,0;

(1,4;

 

 

 

1,6)

2,2)

 

 

Vorikonasoole

 

 

 

 

 

Posakonasoole

 

 

 

 

 

Isavukonasoole

 

 

 

 

 

 

Toime ravimi sisaldusele.

 

 

 

Keskmine määr (90%

 

 

 

 

Ravimid terapeutilise kategooria/

usaldusvahemik)a,b

 

 

 

Soovitus Epclusa

võimaliku toimemehhanismi kaupa

Toimeaine

Cmax

AUC

Cmin

 

koosmanustamise kohta

ANTIMÜKOBAKTERIAALSED RAVIMID

 

 

 

 

 

Rifampitsiin (600 mg üks kord

Mõju rifampitsiini ekspositsioonile ei

 

Epclusa on

ööpäevas)/sofosbuviir (400 mg

ole uuritud.

 

 

 

 

vastunäidustatud

ühekordne annus)d

Eeldatav:

 

 

 

 

rifampitsiiniga, mis on

 

 

 

 

 

tugev P-gp ja

(P-gp ja CYP-ide indutseerimine)

↔ Rifampitsiin

 

 

 

 

CYP indutseerija

Täheldatud:

 

 

 

 

(vt lõik 4.3).

 

Sofosbuviir

 

 

 

 

 

0,23

0,28

 

 

 

 

 

(0,19;

(0,24;

 

 

 

 

 

0,29)

0,32)

 

 

 

Rifampitsiin (600 mg üks kord

Mõju rifampitsiini ekspositsioonile ei ole

 

 

ööpäevas)/velpatasviir (100 mg

uuritud.

 

 

 

 

 

ühekordne annus)

Eeldatav:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ Rifampitsiin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Täheldatud:

 

 

(P-gp ja CYP-ide indutseerimine)

Velpatasviir

0,29

0,18

 

 

 

 

(0,23;

(0,15;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,37)

0,22)

 

 

 

Rifabutiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Epclusa on

Rifapentiin

Eeldatav:

 

 

 

 

vastunäidustatud

 

↓ Sofosbuviir

 

 

 

 

rifabutiiniga, mis on tugev

 

↓ Velpatasviir

 

 

 

 

P-gp ja CYP indutseerija

(P-gp ja CYP-ide indutseerimine)

 

 

 

 

 

(vt lõik 4.3).

 

 

 

 

 

Epclusa koosmanustamine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rifapentiiniga vähendab

 

 

 

 

 

 

eeldatavalt sofosbuviiri ja

 

 

 

 

 

 

velpatasviiri

 

 

 

 

 

 

kontsentratsiooni, tingides

 

 

 

 

 

 

seega Epclusa ravitoime

 

 

 

 

 

 

nõrgenemist.

 

 

 

 

 

 

Koosmanustamine ei ole

 

 

 

 

 

 

soovitatav (vt lõik 4.4).

VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat

On ilmnenud, et Epclusa tõstab tenofoviiri ekspositsiooni (P-gp

 

inhibitsioon). Epclusa kasutamisel koos erinevate

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraati/emtritsitabiini sisaldavate HIV

 

raviskeemidega oli tenofoviiri ekspositsiooni (AUC ja Cmax) tõus

 

ligikaudu 40-80%.

 

 

 

 

 

Patsiente, kes saavad Epclusa’t samaaegselt

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, tuleb jälgida

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga seotud kõrvaltoimete suhtes.

 

Vt soovitusi neerufunktsiooni jälgimise kohta

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava preparaadi ravimi omaduste

 

kokkuvõttest (vt lõik 4.4).

 

 

Toime ravimi sisaldusele.

 

 

 

Keskmine määr (90%

 

 

 

Ravimid terapeutilise kategooria/

usaldusvahemik)a,b

 

 

Soovitus Epclusa

võimaliku toimemehhanismi kaupa

Toimeaine

Cmax

AUC

Cmin

koosmanustamise kohta

Efaviirens/emtritsitabiin/

Efaviirens

Epclusa koosmanustamine

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Sofosbuviir

 

efaviirensi/emtritsitabiini/

(600/200/300 mg üks kord ööpäevas)/

 

1,2

 

 

tenofoviir-

sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg

 

(1,1;

 

 

disoproksiilfumaraadiga

üks kord ööpäevas)c, d

 

1,7)

 

 

vähendab eeldatavalt

 

Velpatasviir

velpatasviiri

 

 

0,53

0,47

0,43

kontsentratsiooni. Epclusa

 

 

(0,43;

(0,39;

(0,36;

koosmanustamine

 

 

0,64)

0,57)

0,52)

efaviirensit hõlmavate

 

 

 

 

 

raviskeemidega ei ole

 

 

 

 

 

soovitatav (vt lõik 4.4).

Emtritsitabiin/rilpiviriin/

Rilpiviriin

Epclusa ega

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Sofosbuviir

 

emtritsitabiini/rilpiviriini/

(200/25/300 mg üks kord ööpäevas)/

Velpatasviir

tenofoviir-

sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg

 

 

 

 

disoproksiilfumaraadi

üks kord ööpäevas)c, d

 

 

 

 

annuseid ei ole vaja

 

 

 

 

 

kohandada.

 

 

 

 

 

 

VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: HIV PROTEAASI

INHIBIITORID

 

 

Ritonaviiri abil võimendatud

Atasanaviir

Epclusa, (ritonaviiri abil

atasanaviir (300/100 mg üks kord

 

 

 

1,4

võimendatud) atasanaviiri

ööpäevas) + emtritsitabiin/

 

 

 

(1,2;

ega

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

1,6)

emtritsitabiini/tenofoviir-

(200/300 mg üks kord

Ritonaviir

 

disoproksiilfumaraadi

ööpäevas)/sofosbuviir/

 

 

 

1,3

annuseid ei ole vaja

velpatasviir (400/100 mg üks kord

 

 

 

(1,5;

kohandada.

ööpäevas)c, d

 

 

 

1,4)

 

 

Sofosbuviir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasviir

 

 

 

1,6

2,4

4,0

 

 

 

(1,4;

(2,2;

(3,6;

 

 

 

1,7)

2,6)

4,5)

 

 

 

 

 

 

 

Ritonaviiri abil võimendatud

Darunaviir

Epclusa, (ritonaviiri abil

darunaviir (800 mg/100 mg üks kord

Ritonaviir

võimendatud) darunaviiri

ööpäevas) + emtritsitabiin/

Sofosbuviir

 

ega

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

0,62

0,72

 

emtritsitabiini/tenofoviir-

(200/300 mg üks kord

 

(0,54;

(0,66;

 

disoproksiilfumaraadi

ööpäevas)/sofosbuviir/

 

0,71)

0,80)

 

annuseid ei ole vaja

velpatasviir (400/100 mg üks kord

Velpatasviir

kohandada.

ööpäevas)c, d

 

0,76

 

 

 

 

 

(0,65;

 

 

 

 

 

0,89)

 

 

 

Ritonaviiri abil võimendatud

Lopinaviir

Epclusa, (ritonaviiri abil

lopinaviir (4 × 200 mg/50 mg üks

Ritonaviir

võimendatud) lopinaviiri

kord ööpäevas) + emtritsitabiin/

Sofosbuviir

 

ega

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

0,59

0,7

 

emtritsitabiini/tenofoviir-

(200/300 mg üks kord ööpäevas)/

 

(0,49;

(0,6;

 

disoproksiilfumaraadi

sofosbuviir/velpatasviir (400/100 mg

 

0,71)

0,8)

 

annuseid ei ole vaja

üks kord ööpäevas)c, d

Velpatasviir

kohandada.

 

 

0,70

 

1,6

 

 

 

(0,59;

 

(1,4;

 

 

 

0,83)

 

1,9)

 

 

Toime ravimi sisaldusele.

 

 

 

Keskmine määr (90%

 

 

 

Ravimid terapeutilise kategooria/

usaldusvahemik)a,b

 

 

Soovitus Epclusa

võimaliku toimemehhanismi kaupa

Toimeaine

Cmax

AUC

Cmin

koosmanustamise kohta

VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: INTEGRAASI INHIBIITORID

 

 

Raltegraviir (400 mg kaks korda

Raltegraviir

Epclusa, raltegraviiri ega

ööpäevas)g + emtritsitabiin/

 

 

 

0,79

emtritsitabiini/tenofoviir-

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

 

(0,42;

disoproksiilfumaraadi

(200/300 mg üks kord

 

 

 

1,5)

annuseid ei ole vaja

ööpäevas)/sofosbuviir/

Sofosbuviir

 

kohandada.

velpatasviir (400/100 mg üks kord

Velpatasviir

 

ööpäevas)c, d

 

 

 

 

 

Elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabi

Elvitegraviir

Epclusa ega

in/tenofoviiralafenamiidfumaraat

Kobitsistaat

elvitegraviiri/kobitsistaadi/

(150/150/200 mg/10 mg üks kord

 

 

 

2,0

emtritsitabiini/tenofoviir-

ööpäevas)/sofosbuviir/velpatasviir

 

 

 

(1,7;

alafenamiidfumaraadi

(400/100 mg üks kord ööpäevas)c, d

 

 

 

2,5)

annuseid ei ole vaja

 

Tenofoviirala

 

kohandada.

 

fenamiid

 

 

 

 

 

Sofosbuviir

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

Velpatasviir

 

 

 

1,3

1,5

1,6

 

 

 

(1,2;

(1,4;

(1,4;

 

 

 

1,5)

1,7)

1,8)

 

Elvitegraviir/kobitsistaat/

Elvitegraviir

Epclusa ega

emtritsitabiin/

Kobitsistaat

elvitegraviiri/kobitsistaadi/

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

1,2

1,7

emtritsitabiini/tenofoviir-

(150/150/200 mg/300 mg üks kord

 

 

(1,2;

(1,5;

disoproksiilfumaraadi

ööpäevas)/sofosbuviir/velpatasviir

 

 

1,3)

1,9)

annuseid ei ole vaja

(400/100 mg üks kord ööpäevas)c, d

Sofosbuviir

 

kohandada.

 

Velpatasviir

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

1,5)

 

Dolutegraviir (50 mg üks kord

Dolutegraviir

Epclusa ega dolutegraviiri

ööpäevas)/sofosbuviir/velpatasviir

 

 

 

 

annuseid ei ole vaja

Sofosbuviir

 

(400/100 mg üks kord ööpäevas)c, d

 

kohandada.

 

 

 

 

 

Velpatasviir

 

TAIMSED TOIDULISANDID

 

 

 

 

 

Naistepuna

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

Epclusa on

 

Eeldatav:

 

 

 

vastunäidustatud

 

↓ Sofosbuviir

 

 

 

naistepunaga, mis on tugev

 

↓ Velpatasviir

 

 

 

P-gp ja CYP indutseerija

(P-gp ja CYP-ide indutseerimine)

 

 

 

 

(vt lõik 4.3).

HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID

 

 

 

 

Rosuvastatiin

Koostoimeid on uuritud vaid

 

Epclusa koosmanustamine

 

velpatasviiriga.

 

 

 

rosuvastatiiniga suurendab

 

Eeldatav:

 

 

 

rosuvastatiini

 

↔ Sofosbuviir

 

 

 

kontsentratsiooni, mida

Rosuvastatiin (10 mg ühekordne

Täheldatud:

 

 

 

seostatakse müopaatia, sh

annus)/velpatasviir (100 mg üks kord

Rosuvastatiin

 

rabdomüolüüsi riski

ööpäevas)d

 

2,6

2,7

 

suurenemisega.

 

 

(2,3;

(2,5;

 

Rosuvastatiini võib koos

 

 

2,9)

2,9)

 

Epclusa’ga manustada kuni

(OATP1B ja BCRP inhibeerimine)

Mõju velpatasviiri ekspositsioonile ei ole

10 mg annusena.

uuritud

 

 

 

 

 

Eeldatav:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviir

 

 

 

 

 

 

Toime ravimi sisaldusele.

 

 

 

 

Keskmine määr (90%

 

 

 

Ravimid terapeutilise kategooria/

 

usaldusvahemik)a,b

 

 

Soovitus Epclusa

võimaliku toimemehhanismi kaupa

 

Toimeaine

Cmax

AUC

Cmin

koosmanustamise kohta

Pravastatiin

 

Koostoimeid on uuritud vaid

 

Epclusa ega pravastatiini

 

 

velpatasviiriga.

 

 

 

annuseid ei ole vaja

 

 

Eeldatav:

 

 

 

kohandada.

 

 

↔ Sofosbuviir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pravastatiin (40 mg ühekordne

 

Täheldatud:

 

 

 

 

annus)/velpatasviir (100 mg üks kord

 

Pravastatiin

 

 

ööpäevas)d

 

 

1,3

1,4

 

 

 

 

 

(1,1;

(1,2;

 

 

(OATP1B inhibeerimine)

 

 

1,5)

1,5)

 

 

 

Mõju velpatasviiri ekspositsioonile ei ole

 

 

 

uuritud

 

 

 

 

 

 

Eeldatav:

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviir

 

 

 

 

Muud statiinid

 

Eeldatav:

 

 

 

Koostoimeid teiste HMG–

 

 

↑ statiinid

 

 

 

CoA reduktaasi

 

 

 

 

 

 

inhibiitoritega ei saa

 

 

 

 

 

 

välistada. Manustamisel

 

 

 

 

 

 

koos Epclusa’ga tuleb

 

 

 

 

 

 

patsienti hoolikalt jälgida

 

 

 

 

 

 

statiinide kõrvaltoimete

 

 

 

 

 

 

suhtes ja vajadusel kaaluda

 

 

 

 

 

 

statiinide annuse

 

 

 

 

 

 

vähendamist.

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID

 

 

 

 

 

 

Metadoon

 

R-metadoon

Epclusa ega metadooni

[Metadooni säilitusravi

 

 

 

 

 

annuseid ei ole vaja

(30...130 mg/ööpäevas)]/sofosbuviir

 

S-metadoon

kohandada.

(400 mg üks kord ööpäevas)d

 

 

 

 

 

 

 

 

Sofosbuviir

 

 

 

 

 

 

1,3

 

 

 

 

 

 

(1,0;

 

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

Metadoon

 

Koostoimeid on

uuritud vaid

 

 

 

 

sofosbuviiriga.

 

 

 

 

 

 

Eeldatav:

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviir

 

 

 

 

IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

 

 

 

Tsüklosporiin

 

Tsüklosporiin

 

Epclusa ega tsüklosporiini

(600 mg ühekordne

 

 

 

 

 

annuseid ei ole vaja

annus)/sofosbuviir (400 mg

 

Sofosbuviir

 

kohandada.

ühekordne annus)f

 

 

2,5

4,5

 

 

 

 

 

(1,9;

(3,3;

 

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

Tsüklosporiin

 

Tsüklosporiin

 

 

(600 mg ühekordne

 

 

 

0,88

 

 

annus)f/velpatasviir (100 mg

 

 

 

(0,78;

 

 

ühekordne annus)d

 

 

 

1,0)

 

 

 

 

Velpatasviir

 

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

 

(1,2;

(1,5;

 

 

 

 

 

2,0)

2,7)

 

 

 

Toime ravimi sisaldusele.

 

 

 

Keskmine määr (90%

 

 

 

Ravimid terapeutilise kategooria/

usaldusvahemik)a,b

 

 

Soovitus Epclusa

võimaliku toimemehhanismi kaupa

Toimeaine

Cmax

AUC

Cmin

koosmanustamise kohta

Takroliimus

Takroliimus

 

Epclusa ega takroliimuse

(5 mg ühekordne annus)f/sofosbuviir

 

0,73

1,1

 

annuseid ei ole vaja

(400 mg ühekordne annus)d

 

(0,59;

(0,84;

 

kohandada.

 

 

0,90)

1,4)

 

 

 

Sofosbuviir

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

(0,65;

(0,81;

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

Takroliimus

Mõju velpatasviiri

ekspositsioonile

ei ole

 

 

uuritud.

 

 

 

 

 

Eeldatav:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasviir

 

 

 

 

SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID

 

 

 

 

 

Norgestimaat/etünüülöstradiool

Norelgestro-

Suukaudsete

(norgestimaat 0,180 mg/0,215 mg/

miin

 

 

 

rasestumisvastaste

0,25 mg/etünüülöstradiool

 

 

 

 

vahendite annuseid ei ole

0,025 mg)/sofosbuviir (400 mg üks

 

 

 

 

vaja kohandada.

kord ööpäevas)d

 

 

 

 

 

Norgestreel

 

 

 

 

 

 

1,2

1,2

 

 

 

 

(0,98;

(1,0;

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Etünüülöstra-

 

 

diool

 

 

 

 

Norgestimaat/etünüülöstradiool

Norelgestro-

 

(norgestimaat 0,180 mg/0,215 mg/

miin

 

 

 

 

0,25 mg/etünüülöstradiool 0,025 mg)

Norgestreel

 

/velpatasviir (100 mg üks kord

 

 

 

 

 

ööpäevas)d

Etünüülöstra-

 

 

diool

1,4

 

0,83

 

 

 

(1,2;

 

(0,65;

 

 

 

1,7)

 

1,1)

 

a.Koosmanustatavate uuringuravimite farmakokineetika keskmine määr (90% CI) manustatuna eraldiseisvalt või kombinatsioonis. Toime puudub = 1,00.

b.Kõik koostoimeuuringud on läbi viidud tervetel vabatahtlikel.

c.Manustatud Epclusana.

d.Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 70…143%.

e.Need on sellesse klassi kuuluvad ravimid, kus sarnased kõrvaltoimed on ette ennustatavad.

f.Bioekvivalentsuse/samaväärsuse piir 80…125%.

g.Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 50…200%.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sofosbuviiri, velpatasviiri või Epclusa kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseduse andmed).

Sofosbuviir

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Sofosbuviiri ekspositsioonimäärasid rottidel võrrelduna inimeste plasmakontsentratsioonidega soovitatavate kliiniliste annuste juures ei ole võimalik lõplikult hinnata (vt lõik 5.3).

Velpatasviir

Loomkatsed on näidanud võimalikku seost reproduktsioonitoksilisusega (vt lõik 5.3).

Ettevaatuse mõttes Epclusa kasutamist raseduse ajal ei soovitata.

Imetamine

Ei ole teada, kas sofosbuviir, sofosbuviiri metaboliidid või velpatasviir erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud sofosbuviiri metaboliitide ja velpatasviiri eritumist piima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu ei tohi Epclusa’t kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Epclusa toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita sofosbuviiri ega velpatasviiri kahjulikku toimet fertiilsusele.

Kui ribaviriini manustatakse koos Epclusa’ga, siis lugege üksikasjalikke soovitusi raseduse, kontratseptsiooni ja imetamise kohta ribaviriini ravimi omaduse kokkuvõtetest.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Epclusa ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Epclusa ohutushinnangud tuginevad 3. faasi kliinilistest uuringutest kogutud andmetel. Uuringutes osalesid HCV genotüübi 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsiendid (kompenseeritud maksatsirroosiga või ilma selleta) ning neist 1035 patsienti said 12 nädala vältel Epclusa’t.

0,2% patsientidest lõpetas ravi kõrvaltoimete tõttu ning 3,2%-l 12 nädala vältel Epclusa’t saanud patsientidest tekkis mõni raske kõrvaltoime. Kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel, kes said 12 nädala jooksul Epclusa’t, olid ravi ajal kõige sagedamini tekkinud kõrvaltoimeteks peavalu,

väsimus ja iiveldus (esinemissagedus ≥ 10%). Platseebot saanud patsientide hulgas esines neid ja muid kõrvaltoimeid sarnase sagedusega nagu Epclusa’t saanud patsientide hulgas.

Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid

Epclusa ohutusprofiili on hinnatud ühes avatud uuringus, mille raames manustati CPT klass B maksatsirroosiga patsientidele 12 nädala vältel Epclusa’t (n = 90), 12 nädala vältel Epclusa’t + RBV-d (n = 87) või 24 nädala vältel Epclusa’t (n = 90). Esinenud kõrvaltoimed vastasid dekompenseeritud maksahaiguse ootuspärastele kliinilistele tagajärgedele või Epclusa ja ribaviriini kombinatsioonravi saanud patsientide puhul ribaviriini teadaolevatele toksilisuse näitajatele.

Nende 87 patsiendi hulgas, kes said 12 nädalat Epclusa + RBV ravi, vähenes vere hemoglobiinisisaldus alla 10 g/dl ja alla 8,5 g/dl vastavalt 23%-l ja 7%-l patsientidest. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ribaviriini võtmise 15% patsientidest, kes said 12 nädalat Epclusa + RBV ravi.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame rütmihäired

Sofosbuviiri kasutamisel kombinatsioonis teiste otsese toimega viirusvastaste ainetega samaaegselt amiodarooniga ja/või teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega on esinenud raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sofosbuviiri ja velpatasviiri suurimad dokumenteeritud annused olid vastavalt 1200 mg ühekordne annus ja 500 mg ühekordne annus. Neis tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud nimetatud annuste juures mingeid ebasoodsaid toimeid ning kõrvaltoimed olid esinemissageduselt ja raskusastmelt sarnased platseebo ravirühmas esinenutega. Suuremate annuste/ekspositsioonide toimed on teadmata.

Epclusa üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude osas. Epclusa üleannustamise ravi hõlmab üldiseid toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ning kliinilise seisundi jälgimine. Sofosbuviiri peamise ringleva metaboliidi GS-331007 saab tõhusalt eemaldada hemodialüüsiga, ekstraktsiooni määraga 53%. Hemodialüüsist ei ole velpatasviiri eemaldamisel tõenäoliselt oluliselt kasu, kuna velpatasviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: otsese toimega viirusvastased ained, ATC kood: J05AX69

Toimemehhanism

Sofosbuviir on HCV NS5B, RNA-sõltuva viiruse paljunemiseks olulise RNA polümeraasi kõigi genotüüpide inhibiitor. Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mis läbib farmakoloogiliselt aktiivse uridiini analoogtrifosfaadi (GS-461203) moodustamiseks intratsellulaarse metabolismi.

NS5B polümeraas kaasab GS-461203 HCV RNA-sse ning toimib ahela terminaatorina. GS-461203 (sofosbuviiri aktiivne metaboliit) ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside inhibiitor ega inhibeeri mitokondriaalset RNA polümeraasi.

Velpatasviir on HCV inhibiitor, mis on suunatud HCV NS5A valgule, millel on oluline roll nii RNA replikatsioonis kui HCV virioonide moodustamises. In vitro resistentsusselektsiooni ja ristresistentsuse uuringud viitavad sellele, et velpatasviiri toimemehhanismiks on NS5A vastane toime.

Viirusvastane toime

Sofosbuviiri ja velpatasviiri 50% efektiivse kontsentratsiooni (EC50) määrad võrreldes laboratoorsetest tüvedest pärinevate NS5B ja NS5A järjestusi kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonidega on esitatud tabelis 4. Sofosbuviiri ja velpatasviiri EC50 määrad võrreldes kliiniliste isolaatidega on esitatud tabelis 5.

Tabel 4. Sofosbuviiri ja velpatasviiri aktiivsus võrreldes laboratoorsete täispikkade või kimäärsete replikonidega

Replikoni genotüüp

Sofosbuviiri EC50, nMa

Velpatasviiri EC50, nMa

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005...0,016c

2b

15b

0,002...0,006c

3a

0,004

4a

0,009

4d

NA

0,004

5a

15b

0,021...0,054d

6a

14b

0,006…0,009

6e

NA

0,130d

NA = ei ole saadaval

a.Sama laboratoorse replikoniga tehtud mitme eksperimendi väärtuste aritmeetiline keskmine.

b.Katsetes kasutati stabiilseid kimäärseid 1b replikone, mis kannavad NS5B geene genotüübist 2b, 5a või 6a.

c.L31 või M31 polümorfisme sisaldavaid täispikki NS5A geene kandvate täispikkade NS5A replikonide või kimäärsete NS5A replikonide mitmesuguste tüvede andmed.

d.NS5A aminohappeid 9...184 kandva kimäärse NS5A replikoni andmed.

Tabel 5. Sofosbuviiri ja velpatasviiri toime kliinilistest isolaatidest pärinevatele NS5A või NS5B sisaldavatele transientsetele replikonidele

Replikoni

Kliinilistest isolaatidest pärinevad

Kliinilistest isolaatidest pärinevad

genotüüp

NS5B-d sisaldavad replikonid

NS5A-d sisaldavad replikonid

 

Kliiniliste

Sofosbuviiri EC50

Kliiniliste

Velpatasviiri EC50

 

isolaatide arv

mediaan, nM

isolaatide arv

mediaan, nM

 

 

(vahemik)

 

(vahemik)

1a

62 (29...128)

0,019

(0,011...0,078)

1b

102 (45...170)

0,012

(0,005...0,500)

2a

29 (14...81)

0,011

(0,006...0,364)

2b

NA

NA

0,002

(0,0003...0,007)

3a

81 (24...181)

0,005

(0,002...1,871)

4a

NA

NA

0,002

(0,001...0,004)

4d

NA

NA

0,007

(0,004...0,011)

4r

NA

NA

0,003

(0,002...0,006)

5a

NA

NA

0,005

(0,001...0,019)

6a

NA

NA

0,007

(0,0005...0,113)

6e

NA

NA

0,024

(0,005...0,433)

NA = ei ole saadaval

40% inimese seerumi juuresolek ei avaldanud sofosbuviiri HCV-vastasele toimele mingit mõju, kuid vähendas 13-kordselt velpatasviiri HCV-vastast toimet HCV genotüübi 1a replikonidele.

Sofosbuviiri ja velpatasviiri kombinatsiooni hindamisel ei ilmnenud mingit antagonistlikku mõju seoses replikonrakkude HCV RNA tasemete vähendamisega.

Resistentsus

Rakukultuuris

Mitmete genotüüpide, sh 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti sofosbuviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus sofosbuviirile oli kõikides uuritud replikoni genotüüpides seotud esmase NS5B asendusega S282T. S282T asenduse kohtsuunatud mutagenees genotüüpide 1 kuni 6 replikonides põhjustas 2...18-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust sofosbuviirile ning vähendas viiruse replikatsioonivõimet võrreldes vastava metsiktüübiga 89...99%. Biokeemilistes katsetes oli sofosbuviiri aktiivse trifosfaadi (GS-461203) võime inhibeerida NS5B polümeraasi ekspressiooni S282T asendust ekspresseerivates genotüüpides 1b, 2a, 3a ja 4a väiksem võrreldes selle võimega inhibeerida metsiktüüpi rekombinantset NS5B polümeraasi; seda näitas 8,5...24 korda suurem 50% inhibeeriv kontsentratsioon (IC50).

Mitme genotüübi, sh 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti in vitro velpatasviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Variandid valiti NS5A-resistentsusega seotud positsioonidel 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 ja 93. Vähemalt kahes genotüübis valitud resistentsusega seotud variantideks (resistance associated variants, RAV) olid F28S, L31I/V ja Y93H. Teadaolevate NS5A RAV-ide kohtsuunatud mutagenees näitas, et > 100-kordselt vähendavad velpatasviirile vastuvõtlikkust asendused M28G, A92K ja Y93H/N/R/W genotüübis 1a, A92K genotüübis 1b, C92T ja Y93H/N genotüübis 2b, Y93H genotüübis 3 ning L31V ja P32A/L/Q/R genotüübis 6. Genotüüpides 2a, 4a ja 5a ei vähendanud ükski üksik asendus velpatasviirile vastuvõtlikkust > 100 korda. Sageli võimaldasid nende variantide kombinatsioonid velpatasviirile vastuvõtlikkuse suuremat vähendamist kui üksikud RAV-id.

Kliinilised uuringud

Maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud uuringud

Kolmes 3. faasi uuringus osalenud ja 12 nädala vältel Epclusa’t saanud maksatsirroosita patsientidest või kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidest 12 patsienti (2 genotüübiga 1 ja 10 genotüübiga 3) kvalifitseerusid viroloogilise ravivastuse puudumise tõttu resistentsuse analüüsi kaasamiseks. Veel üks patsient, kellel oli ravieelselt HCV genotüübi 3 infektsioon, taasnakatus viroloogilise ravivastuse puudumise ajal genotüübi 1a HCV-ga ning arvati viroloogilisest analüüsist välja. Ühelgi HCV genotüübi 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsiendil ei esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist.

Kahest viroloogilise ravivastuse puudumisega genotüübi 1 patsiendist ühel oli viroloogilise ravivastuse puudumisel areneva NS5A RAV-iga Y93N viirus ja teisel arenevate NS5A RAV-idega L31I/V ja Y93H viirus. Mõlemal patsiendil oli ravieelselt NS5A RAV-e kandev viirus. Nende kahe patsiendi puhul ei tuvastatud ravivastuse puudumisel NS5B nukleosiidi inhibiitorite (NI) RAV-e.

Kümnest genotüübi 3 viroloogilise ravivastuse puudumisega patsiendist kõigil kümnel täheldati ravivastuse puudumisel Y93H-d (kuuel tekkis Y93H ravi järel ja neljal oli Y93H nii ravieelselt kui ka ravijärgselt). Nende kümne patsiendi puhul ei tuvastatud ravivastuse puudumisel NS5B NI RAV-e.

Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud uuringud

Ühes 3. faasi uuringus osalenud ja 12 nädala vältel Epclusa + RBV ravi saanud kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidest 3 patsienti (1 genotüübiga 1 ja 2 genotüübiga 3) kvalifitseerusid viroloogilise ravivastuse puudumise tõttu resistentsuse analüüsi kaasamiseks. Viroloogilise ravivastuse puudumist ei esinenud ühelgi HCV genotüübi 2 või 4 infektsiooniga patsiendil 12 nädalat väldanud Epclusa + RBV ravi rühmas.

Ühel HCV genotüübiga 1 patsiendil tekkis viroloogilise ravivastuse puudumine ja temal ei olnud sel ajal NS5A ega NS5B RAV-e.

Kahel HCV genotüübiga 3 patsiendil tekkis viroloogilise ravivastuse puudumine ja ühel neist tekkis sel ajal NS5A RAV Y93H. Ühel teisel patsiendil oli ravieelselt ja viroloogilise ravivastuse puudumisel Y93H viirus ning temal tekkis ravivastuse puudumisel vähesel määral (< 5%) NS5B NI RAV-e

N142T ja E237G. Selle patsiendi farmakokineetilised andmed osutasid ravirežiimi rikkumisele.

Selles uuringus oli 2 patsiendil, kellele manustati 12 või 24 nädalat ilma ribaviriinita Epclusa’t, vähesel määral (< 5%) NS5B S282T ja ka L159F.

HCV resistentsusega seotud variantide ravieelsete väärtuste mõju ravitulemusele

Maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud uuringud

Tehti andmeanalüüsid, et hinnata seost olemasolevate ravieelsete NS5A RAV-ide ja ravitulemuste vahel 3. faasi kliinilistes uuringutes (ASTRAL-1, ASTRAL-2 ja ASTRAL-3) osalenud maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas. Kolmes 3. faasi kliinilises uuringus sofosbuviiri/velpatasviiriga ravitud 1035 patsiendi hulgast 1023 patsienti kaasati NS5A RAV-ide analüüsi; 7 patsienti välistati, kuna neil ei tekkinud püsivat viroloogilist ravivastust (SVR12) ega viroloogilise ravivastuse puudumist, ning veel 5 patsienti välistati NS5A geeni sekveneerimise ebaõnnestumise tõttu. Nende 3. faasi uuringute koondanalüüsis oli 380/1023 patsiendil (37%) ravieelselt NS5A RAV-idega viirus. HCV genotüüpide 2, 4 ja 6 infektsiooniga patsientidel oli NS5A RAV-ide prevalentsus kõrgem (vastavalt 70%, 63% ja 52%) kui HCV genotüübi 1 (23%), genotüübi 3 (16%) ja genotüübi 5 (18%) infektsiooniga patsientidel.

HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsiooniga patsientide ravieelsed RAV-id ei avaldanud SVR12 määradele olulist mõju; vastavad andmed on kokku võetud tabelis 6. Genotüübi 3 infektsiooniga patsiendid, kellel oli ravieelselt NS5A RAV Y93H, oli pärast 12 nädalat kestnud Epclusa’ga ravi madalam SVR12 määr kui ilma Y93H patsientidel; vastavad andmed on kokku võetud tabelis 7. Uuringus ASTRAL-3 tuvastati ravieelselt Y93H RAV 9%-l Epclusa’ga ravitud patsientidest.

Tabel 6. SVR12 patsientidel, kellel oli või ei olnud ravieelselt NS5A RAV-e, HCV genotüüpide kaupa (uuringud ASTRAL-1, ASTRAL-2 ja ASTRAL-3)

 

 

 

Epclusa 12 nädalat

 

 

Genotüüp 1

Genotüüp 3

Genotüüp 2, 4, 5 või 6

Kokku

Ükskõik millise

 

 

 

 

 

ravieelse

97% (73/75)

88%

(38/43)

100% (262/262)

98% (373/380)

NS5A RAV-iga

 

 

 

 

 

Ilma ravieelsete

100% (251/251)

97%

(225/231)

100% (161/161)

99% (637/643)

NS5A RAV-ideta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 7. SVR12 patsientidel, kellel oli või ei olnud ravieelselt Y93H, otsustusväärtus 1% (resistentsuse analüüsi populatsioonihulk) ASTRAL 3

 

 

 

Epclusa 12 nädalat

 

 

 

Kõik osalejad

Tsirroosiga

Tsirroosita

 

(n = 274)

(n = 80)

(n = 197)

Kokku

95,3%

(263/274)

91,3%

(73/80)

97,9%

(190/194)

95% CI

92,9...

98,0%

82,8...96,4%

92,8...

98,6%

SVR koos Y93H

84,0%

(21/25)

50,0%

(2/4)

90,5%

(19/21)

95% CI

63,9...

95,5%

6,8...93,2%

69,6...

98,8%

SVR ilma Y93H

96,4%

(242/249)

93,4%

(71/76)

98,8%

(171/173)

95% CI

94,3...

98,9%

85,3...97,8%

95,9...

99,9%

3. faasi uuringutes ei tuvastatud NS5B NI RAV-i S282T ühegi patsiendi ravieelses NS5B järjestuses. SVR12 saavutati kõigil 77 patsiendil, kellel olid ravieelselt NS5B NI RAV-id, sh N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I ja S282G+V321I.

Dekompenseeritud maksatsirroosiga (CPT klass B) patsientide hulgas tehtud uuringud

Tehti andmeanalüüsid, et hinnata seost olemasolevate ravieelsete NS5A RAV-ide ja ravitulemuste vahel ühes 3. faasi kliinilises uuringus (ASTRAL-4) osalenud dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas. 87-st Epclusa’ga + RBV-ga ravitud patsiendist 85 kaasati NS5A RAV-ide analüüsimisse; 2 patsienti välistati, kuna neil ei tekkinud ei SVR12 ega ka viroloogilise ravivastuse puudumine. Neist patsientidest, kes said 12 nädala vältel Epclusa + RBV ravi, oli 29% (25/85) ravieelselt NS5A RAV-idega viirus: HCV genotüübiga 1, 2, 3 ja 4 patsientidel vastavalt 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) ja 50% (1/2).

Tabelis 8 on esitatud selle uuringu Epclusa + RBV 12-nädalase ravirühma patsientide AVR12 nii ravieelsete NS5A RAV-idega kui ka ilma nendeta patsientidel.

Tabel 8. SVR12 patsientidel, kellel olid või ei olnud ravieelselt NS5A RAV-id, HCV genotüüpide kaupa (uuring ASTRAL-4)

 

 

 

Epclusa + RBV 12 nädalat

 

 

Genotüüp 1

Genotüüp 3

Genotüüp 2 või 4

Kokku

Ükskõik millise

 

 

 

 

 

ravieelse

100% (19/19)

50%

(1/2)

100% (4/4)

96% (24/25)

NS5A RAV-iga

 

 

 

 

 

Ilma ravieelsete

98% (46/47)

91%

(10/11)

100% (2/2)

98% (58/60)

NS5A RAV-ideta

 

 

 

 

 

Üks 3. genotüübiga patsient, kellel olid ravieelselt NS5A RAV-id, ei saavutanud SVR12 ning tal oli ravieelselt NS5A asendus Y93H; selle patsiendi farmakokineetilised andmed osutasid ravirežiimi rikkumisele.

Epclusa + RBV 12-nädalases ravirühmas olid kolmel patsiendil NS5B NI RAV-id (N142T ja L159F) ning kõik kolm patsienti saavutasid SVR12.

Ristresistentsus

In vitro andmed näitavad, et suurem osa NS5A RAV-idest, mis põhjustavad resistentsust ledipasviirile ja daklatasviirile, jäid velpatasviirile vastuvõtlikuks. Velpatasviiril oli täielik toime sofosbuviiri- resistentsusega seotud asendusele S282T NS5B-s, samas kui kõik velpatasviiri-resistentsusega seotud asendused NS5A-s olid täielikult vastuvõtlikud sofosbuviirile. Nii sofosbuviiril kui ka velpatasviiril oli täielik toime teiste otsetoimivate, erinevate toimemehhanismidega viirusvastaste ravimiklasside resistentsusega seonduvatele asendustele, nagu NS5B mittenukleosiidi inhibiitorid ja NS3 proteaasi inhibiitorid. Epclusa efektiivsust ei ole hinnatud sellistel patsientidel, kelle puhul on varem jäänud ravivastuseta mõni muu NS5A inhibiitorit hõlmanud raviskeem.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Epclusa efektiivsust hinnati kolmes 3. faasi uuringus HCV genotüüpide 1...6 infektsiooniga ja kompenseeritud maksatsirroosiga või ilma selleta patsientidel, ühes 3. faasi uuringus HCV

genotüüpide 1...6 infektsiooniga ja dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel ja ühes 3. faasi uuringus samaaegse HCV/HIV-1 nakkusega HCV genotüüpide 1...6 infektsiooniga patsientidel; nende uuringute kokkuvõtted on toodud tabelis 9.

Tabel 9. Epclusa’ga tehtud uuringud HCV genotüübi 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel

Uuring

Populatsioon

Uuringu ravirühmad

 

 

(ravitud patsientide arv)

 

Genotüübid 1, 2, 4, 5 ja 6

Epclusa 12 nädalat (624)

ASTRAL-1

TN ja TE, ilma maksatsirroosita või

Platseebo 12 nädalat (116)

 

kompenseeritud maksatsirroosiga

 

 

 

Genotüüp 2

Epclusa 12 nädalat (134)

ASTRAL-2

TN ja TE, ilma maksatsirroosita või

SOF + RBV 12 nädalat (132)

 

kompenseeritud maksatsirroosiga

 

 

 

Genotüüp 3

Epclusa 12 nädalat (277)

ASTRAL-3

TN ja TE, ilma maksatsirroosita või

SOF + RBV 24 nädalat (275)

 

kompenseeritud maksatsirroosiga

 

 

 

Genotüübid 1, 2, 3, 4, 5 ja 6

Epclusa 12 nädalat (90)

ASTRAL-4

TN ja TE, CPT klass B

Epclusa + RBV 12 nädalat (87)

 

dekompenseeritud maksatsirroosiga

Epclusa 24 nädalat (90)

 

Genotüübid 1, 2, 3, 4, 5 ja 6

 

ASTRAL-5

TN ja TE, ilma maksatsirroosita või

Epclusa 12 nädalat (106)

kompenseeritud maksatsirroosiga,

 

 

 

samaaegse HCV/HIV-1 nakkusega

 

TN = varem ravi mittesaanud patsiendid; TE = varem ravitud patsiendid (sh need, kellel on varem ravivastuseta jäänud peginterferoon alfa + ribaviriini põhine raviskeem koos HCV proteaasi inhibiitoriga või ilma selleta)

Ribaviriini annus määrati kehakaalu põhjal (1000 mg ööpäevas kahe annusena patsientidel kehakaaluga < 75 kg ja 1200 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 75 kg) ning manustati kaheks annuseks jagatuna, kui seda kasutati uuringutes ASTRAL-2 ja ASTRAL-3 kombinatsioonis sofosbuviiriga ning uuringus ASTRAL-4 kombinatsioonis Epclusa’ga. Ribaviriini annuseid kohandati kooskõlas teabega ribaviriini määramise kohta. Kliinilistes uuringutes mõõdeti seerumi HCV RNA väärtuseid HCV testiga COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (versioon 2.0), mille kvantifitseerimise alampiir (LLOQ) on 15 RÜ/ml. HCV paranemismäära esmane tulemusnäitaja oli püsiv viroloogiline ravivastus (SVR12), mis on määratletud kui LLOQ-st madalam HCV RNA väärtus 12 nädalat pärast ravi lõpetamist.

Maksatsirroosita patsientide ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientide hulgas tehtud kliinilised uuringud

HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsiooniga täiskasvanud – ASTRAL-1 (uuring 1138)

ASTRAL-1 oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, kus hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga võrreldes 12-nädalase platseebokuuriga HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel. HCV genotüüpide 1, 2, 4 või 6 infektsiooniga patsiendid randomiseeriti suhtarvuga 5:1 12 nädalaks Epclusa ravirühma või 12 nädalaks platseebo ravirühma. HCV genotüübi 5 infektsiooniga patsiendid kaasati Epclusa rühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti osalejad HCV genotüübi järgi (1, 2, 4, 6 ja määramatu) ning maksatsirroosi olemasolu või puudumise järgi.

Epclusa rühma ja platseeborühma demograafilised näitajad ja ravieelsed näitajad tasakaalustati. 740 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 56 aastat (vahemik: 18 kuni 82); 60% patsientidest olid meessoost; 79% valgenahalised, 9% mustanahalised; 21% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; HCV genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsioonide osakaalud olid vastavalt 53%, 17%, 19%, 5% ja 7%; 69%-l oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 74%-l oli ravieelselt HCV RNA tase vähemalt

800 000 RÜ/ml; 19% põdes kompenseeritud maksatsirroosi ja 32% olid varem ravitud.

Tabelis 10 on esitatud uuringu ASTRAL-1 SVR12 väärtused HCV genotüüpide kaupa. Ükski platseeborühma patsient ei saavutanud SVR12.

Tabel 10. Uuringu ASTRAL-1 SVR12 HCV genotüüpide kaupa

 

 

 

 

Epclusa 12 nädalat

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

Kokku

 

GT-1

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(kõik

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

Kokku

 

GT-d)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

99%

98%

99%

98%

100%

100%

97%

100%

(618/624)

(206/210)

(117/118)

(323/328)

(104/104)

(116/116)

(34/35)

(41/41)

 

Tulemused ilma SVR12-ta patsientidel

 

 

 

 

 

 

Raviaegne

 

 

 

 

 

 

 

 

viroloogilise

0/624

0/210

0/118

0/328

0/104

0/116

0/35

0/41

ravivastuse

 

 

 

 

 

 

 

 

puudumine

 

 

 

 

 

 

 

 

Retsidiiva

< 1%

< 1%

1%

1%

0/104

0/116

0/35

0/41

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

 

Muub

1%

1%

0/118

1%

0/104

0/116

3%

0/41

(4/624)

(3/210)

(3/328)

(1/35)

 

 

 

 

 

GT = genotüüp

a.Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

b.Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele.

HCV genotüübi 2 infektsiooniga täiskasvanud ASTRAL-2 (uuring 1139)

ASTRAL-2 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga võrrelduna 12-nädalase SOF + RBV raviga HCV genotüübi 2 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtarvuga 1:1 12 nädalaks Epclusa ravirühma või 12 nädalaks SOF + RBV ravirühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid maksatsirroosi olemasolu või puudumise järgi ning varasema ravi järgi (varem ravi mittesaanud ja varem ravitud).

Kahe ravirühma demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. 266 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 58 aastat (vahemik: 23 kuni 81); 59% patsientidest olid meessoost; 88% valgenahalised, 7% mustanahalised; 33% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; 62%-l oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 80%-l oli ravieelselt HCV RNA tase vähemalt 800 000 RÜ/ml; 14% põdes kompenseeritud maksatsirroosi ja 15% olid varem ravitud.

Tabelis 11 on esitatud uuringu ASTRAL-2 SVR12 väärtused.

Tabel 11. SVR12 uuringus ASTRAL-2 (HCV genotüüp 2)

 

Epclusa 12 nädalat

SOF + RBV

 

(n = 134)

12 nädalat

 

 

(n = 132)

SVR12

99% (133/134)

94% (124/132)

Tulemused ilma SVR12-ta patsientidel

 

 

Raviaegne viroloogilise ravivastuse

0/134

0/132

puudumine

 

 

Retsidiiva

0/133

5% (6/132)

Muub

1% (1/134)

2% (2/132)

a.Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

b.Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele.

12-nädalane ravi Epclusa’ga oli statistiliselt efektiivsem (p = 0,018) kui 12-nädalane SOF+RBV ravi (ravi erinevus +5,2%; 95% usaldusvahemik: +0,2%...+10,3%).

HCV genotüübi 3 infektsiooniga täiskasvanud ASTRAL-3 (uuring 1140)

ASTRAL-3 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga võrrelduna 24-nädalase SOF + RBV raviga HCV genotüübi 3 infektsiooniga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtarvuga 1:1 12 nädalaks Epclusa ravirühma või 24 nädalaks SOF + RBV ravirühma.

Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid maksatsirroosi olemasolu või puudumise järgi ning varasema ravi järgi (varem ravi mittesaanud ja varem ravitud).

Kahe ravirühma demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. 552 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 52 aastat (vahemik: 19 kuni 76); 62% patsientidest olid meessoost; 89% valgenahalised, 9% asiaadid; 1% mustanahalised; 20% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2; 61%-l oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 70%-l oli ravieelselt HCV RNA tase vähemalt

800 000 RÜ/ml; 30% põdes kompenseeritud maksatsirroosi ja 26% olid varem ravitud.

Tabelis 12 on esitatud uuringu ASTRAL-3 SVR12 väärtused.

Tabel 12. SVR12 uuringus ASTRAL-3 (HCV genotüüp 3)

 

Epclusa 12 nädalat

SOF + RBV

 

(n = 277)

24 nädalat

 

 

 

(n = 275)

SVR12

95% (264/277)

80% (221/275)

Tulemused ilma SVR12-ta patsientidel

 

 

 

Raviaegne viroloogilise ravivastuse

0/277

< 1% (1/275)

puudumine

 

 

 

Retsidiiva

4%

(11/276)

14% (38/272)

Muub

1%

(2/277)

5% (15/275)

a.Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

b.Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele.

12-nädalane ravi Epclusa’ga oli statistiliselt efektiivsem (p < 0,001) kui 24-nädalane SOF+RBV ravi (ravi erinevus +14,8%; 95% usaldusvahemik: +9,6%...+20,0%).

Valitud alarühmade SVR12 on toodud tabelis 13.

Tabel 13. Valitud alarühmade SVR12 uuringus ASTRAL-3 (HCV genotüüp 3)

 

Epclusa

 

SOF + RBV

 

 

12 nädalat

 

24 nädalata

 

SVR12

Varem ravi

Varem ravitud

Varem ravi

Varem ravitud

 

mittesaanud

(n = 71)

mittesaanud

(n = 69)

 

(n = 206)

 

(n = 201)

 

Ilma

98%

(160/163)

91% (31/34)

90%

(141/156)

71% (22/31)

maksatsirroosita

 

 

 

 

 

 

Maksatsirroosiga

93%

(40/43)

89% (33/37)

73%

(33/45)

58% (22/38)

a. Sellesse alarühmade analüüsi ei kaasatud 24-nädalase SOF + RBV rühma viit patsienti, kelle tsirroosistaatus oli määramata.

Kliinilised uuringud dekompenseeritud tsirroosiga patsientide hulgas ASTRAL-4 (uuring 1137)

ASTRAL-4 oli randomiseeritud avatud uuring HCV genotüüpide 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga CPT klass B maksatsirroosiga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtarvuga 1:1:1 12-nädalase Epclusa, 12-nädalase SOF + RBV või 24-nädalase Epclusa ravirühma. Randomiseerimisel stratifitseeriti patsiendid HCV genotüübi põhjal (1, 2, 3, 4, 5, 6 ja määramatu).

Ravirühmade demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. 267 ravitud patsiendi vanuste mediaan oli 59 aastat (vahemik: 40...73); 70% patsientidest olid meessoost; 90% valgenahalised, 6% mustanahalised; 42% kehamassiindeks oli vähemalt 30 kg/m2. HCV genotüüpidega 1, 2, 3, 4 ja 6 patsientide osakaalud olid vastavalt 78%, 4%, 15%, 3% ja < 1%

(1 patsient). HCV genotüübi 5 infektsiooniga patsiente uuringusse ei kaasatud. 76%-l patsientidest oli mitte-CC IL28B alleel (CT või TT); 56%-l oli ravieelne HCV RNA tase vähemalt 800 000 RÜ/ml, 55% olid varem ravitud; 90%-l ja 95%-l patsientidest oli ravieelselt vastavalt CPT klass B tsirroos ja lõppstaadiumis maksahaiguse mudeli (Model for End Stage Liver Disease, MELD) skoor ≤ 15.

Tabelis 14 on esitatud uuringu ASTRAL-4 SVR12 väärtused HCV genotüüpide kaupa.

Tabel 14. Uuringu ASTRAL-4 SVR12 HCV genotüüpide kaupa

 

Epclusa

Epclusa + RBV

Epclusa

 

12 nädalat

12 nädalat

24 nädalat

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

Üldine SVR12

83%

(75/90)

94% (82/87)

86%

(77/90)

Genotüüp 1

88%

(60/68)

96% (65/68)

92%

(65/71)

Genotüüp 1a

88%

(44/50)

94% (51/54)

93%

(51/55)

Genotüüp 1b

89%

(16/18)

100%

(14/14)

88%

(14/16)

Genotüüp 3

50%

(7/14)

85% (11/13)

50%

(6/12)

Genotüübid 2, 4 ja 6

100% (8/8)a

100%

(6/6)b

86%

(6/7)c

a.n = 4 genotüüp 2 puhul ja n = 4 genotüüp 4 puhul

b.n = 4 genotüüp 2 puhul ja n = 2 genotüüp 4 puhul

c.n = 4 genotüüp 2 puhul, n = 2 genotüüp 4 puhul ja n = 1 genotüüp 6 puhul

Tabelis 15 on esitatud HCV genotüübi 1 või 3 infektsiooniga patsientide viroloogiline tulemus uuringus ASTRAL-4.

Ühelgi HCV genotüübi 2, 4 või 6 infektsiooniga patsiendil ei esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist.

Tabel 15. HCV genotüübi 1 või 3 infektsiooniga patsientide viroloogiline tulemus uuringus ASTRAL-4

 

Epclusa 12 nädalat

Epclusa + RBV 12 nädalat

Epclusa 24 nädalat

Viroloogilise ravivastuse puudumine (retsidiiv või raviaegne ravivastuse puudumine)

Genotüüp 1a

7% (5/68)

1% (1/68)

4% (3/71)

Genotüüp 1a

6% (3/50)

2% (1/54)

4% (2/55)

Genotüüp 1b

11% (2/18)

0% (0/14)

6% (1/16)

Genotüüp 3

43% (6/14)

15% (2b/13)

42% (5c/12)

Muud

5% (4/82)

2% (2/81)

5% (4/83)

a.Ühelgi HCV genotüübi 1 infektsiooniga patsiendil ei esinenud raviaegset viroloogilise ravivastuse puudumist.

b.Ühel patsiendil ilmnes raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine; selle patsiendi farmakokineetilised andmed osutasid ravirežiimi rikkumisele.

c.Ühel patsiendil ilmnes raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine.

d.Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele.

Tabelils 16 on esitatud SVR12 saavutanud patsientide CPT skoori näitajate muutused uuringus ASTRAL-4 (kõik 3 raviskeemi).

Tabel 16. Muutused SVR12 saavutanud patsientide CPT skoori näitajates 12. ja 24. ravijärgsel nädalal võrrelduna ravieelsega, uuring ASTRAL-4

 

Albumiin

Bilirubiin

INR

Astsiit

Entsefalopaatia

 

 

 

 

 

 

 

12. ravijärgne nädal (N=236), % (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vähenenud skoor

 

 

 

 

 

 

 

(paranemine)

34,5% (79/229)

17,9% (41/229)

2,2% (5/229)

7,9% (18/229)

5,2%

(12/229)

 

 

 

 

 

 

 

 

Muutuseta

60,3%

(138/229)

76,4% (175/229)

96,5% (221/229)

89,1% (204/229)

91,3%

(209/229)

 

 

 

 

 

 

 

 

Suurenunud skoor

 

 

 

 

 

 

 

(halvenemine)

5,2%

(12/229)

5,7% (13/229)

1,3% (3/229)

3,1% (7/229)

3,5% (8/229)

 

 

 

 

 

 

 

 

Hindamata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24. ravijärgne nädal (N=236),

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vähenenud skoor

 

 

 

 

 

 

 

(paranemine)

39,4% (84/213)

16,4% (35/213)

2,3% (5/213)

15,0% (32/213)

9,4%

(20/213)

 

 

 

 

Muutuseta

54,0%

(115/213) 80,8% (172/213) 94,8% (202/213) 81,2% (173/213) 88,3%

(188/213)

 

 

 

 

 

 

 

 

Suurenunud skoor

 

 

 

 

 

 

 

(halvenemine)

6,6%

(14/213)

2,8% (6/213)

2,8% (6/213)

3,8% (8/213)

2,3% (5/213)

 

 

 

 

 

 

 

 

Hindamata

 

 

Märkus: Astsiidi ravieelne esinemissagedus oli: 20% puudus, 77% kerge/mõõdukas, 3% raske.

Entsefalopaatia ravieelne esinemissagedus oli: 38% puudus, 62% 1.-2. raskusaste.

Samaaegse HCV/HIV-1 nakkusega patsientidel tehtud kliinilised uuringud – ASTRAL-5 (uuring 1202)

Uuringus ASTRAL-5 hinnati 12-nädalast ravi Epclusa’ga samaaegse HIV-1 nakkusega HCV genotüüpide 1, 2, 3 või 4 infektsiooniga patsientidel (HCV genotüübid 5 ja 6 olid lubatud, kuid ühtegi sellist patsienti ei olnud kaasatud). Patsiendid olid stabiilsel HIV-1 retroviirusvastasel raviskeemil, mis sisaldas emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati või abakaviiri/lamivudiini manustatuna koos ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoriga (atasanaviir, darunaviir või lopinaviir), rilpiviriini, raltegraviiri või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati/elvitegraviiri/kobitsistaati.

106 ravitud patsiendi mediaanvanus oli 57 aastat (vahemik: 25 kuni 72); 86% patsientidest oli meessoost; 51% valgenahalised; 45% mustanahalised; 22%-l oli ravieelne kehamassi indeks ≥ 30 kg/m2; 19 patsiendil (18%) oli kompenseeritud maksatsirroos ja 29% oli varem ravitud. Keskmine CD4+ rakkude üldarv oli 598 rakku/μl (vahemik: 183...1513 rakku/μl).

Tabelis 17 on esitatud uuringu ASTRAL-5 SVR12 väärtused HCV genotüüpide kaupa.

Tabel 17. Uuringu ASTRAL-5 SVR12 HCV genotüüpide kaupa

 

 

 

 

Epclusa 12 nädalat

 

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kokku

 

GT-1

 

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(kõik

 

 

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

GT-1a

GT-1b

 

Kokku

 

GT-d)

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

95%

95%

92%

 

95%

 

100%

92%

100%

(101/106)

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

 

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

 

Tulemused ilma SVR-ta patsientidel

 

 

 

 

 

 

 

Raviaegne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

viroloogilise

0/106

0/66

0/12

0/78

 

0/11

0/12

ravivastuse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puudumine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retsidiiva

2%

3%

0/11

3%

 

0/11

0/11

(2/103)

(2/65)

(2/76)

 

 

 

 

 

 

 

Muub

3%

2%

8%

3%

 

0/11

8%

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

 

(1/12)

 

 

 

 

GT = genotüüp

a.Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

b.Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR12 ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele.

SVR12 saavutasid 19/19 maksatsirroosiga patsiendist. Uuringu ajal ei tekkinud ühelgi patsiendil HIV-1 tagasilöögi fenomeni ning CD4+ rakkude arv oli ravi ajal stabiilne.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Epclusa’ga tehtud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kroonilise C-hepatiidi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Eakad

Epclusa kliinilistes uuringutes osales 156 vähemalt 65-aastast patsienti (12% kõigist 3. faasi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest). ≥ 65-aastaste patsientide ravivastuse määrad olid kõigis ravirühmades sarnased nagu < 65-aastastel patsientidel.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel täiskasvanutel ja kroonilise C-hepatiidiga patsientidel. Sofosbuviir imendus kiiresti pärast Epclusa suukaudset manustamist ning plasmakontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 1 tund pärast annuse manustamist. GS-331007 plasmakontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 3 tundi pärast annuse manustamist. Velpatasviiri kontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 3 tundi pärast annuse manustamist.

HCV infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli sofosbuviiri

(n = 982), GS-331007 (n = 1428) ja velpatasviiri (n = 1425) püsikontsentratsiooni AUC0-24 keskmine vastavalt 1260, 13 970 ja 2970 ng•h/ml. Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri püsikontsentratsiooni Cmax oli vastavalt 566, 868 ja 259 ng/ml. Sofosbuviiri ja GS-331007 AUC0-24 ja Cmax olid tervetel täiskasvanud ja HCV infektsiooniga patsientidel sarnased. Tervete osalejatega

(n = 331) võrreldes oli HCV infektsiooniga patsientidel velpatasviiri AUC0-24 ja Cmax vastavalt 37% ja 41% madalam.

Toidu mõju

Võrreldes tühja kõhuga manustamisega oli Epclusa ühekordse annuse manustamisel mõõduka rasvasisaldusega einega (~600 kcal, 30% rasva) või suure rasvasisaldusega einega (~800 kcal, 50% rasva) velpatasviiri AUC0-inf vastavalt 34% või 21% suurem ning velpatasviiri Cmax vastavalt 31% või 5% suurem. Mõõduka või suure rasvasisaldusega eine puhul oli sofosbuviiri AUC0-inf vastavalt 60%

või 78% suurem, kuid sofosbuviiri Cmax ei muutunud oluliselt. GS-331007 AUC0-inf ei olnud mõõduka või suure rasvasisaldusega eine puhul erinev, kuid Cmax vähenes vastavalt 25% või 37%. 3. faasi uuringutes osalenud HCV infektsiooniga patsientidel, kes said Epclusa’t koos toiduga või ilma toiduta, olid ravivastuse määrad sarnased. Epclusa’t võib manustada söögiaegadest sõltumatult.

Jaotumine

Sofosbuviir seondub ligikaudu 61…65% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus vahemikus 1 μg/ml kuni 20 μg/ml ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. GS-331007 seondus inimese plasmavalkudega minimaalsel määral. Pärast ühekordse 400 mg [14C]-sofosbuviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe ligikaudu 0,7.

Velpatasviir seondub ligikaudu > 99,5% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus vahemikus 0,09 μg/ml kuni 1,8 μg/ml ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. Pärast ühekordse 100 mg [14C]- velpatasviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe vahemikus 0,52…0,67.

Biotransformatsioon

Sofosbuviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, kus moodustub farmakoloogiliselt aktiivne nukleosiidi analoogtrifosfaat GS-461203. Ainevahetusrada hõlmab inimese katepsiin A (CatA) või karboksüülesteraasi 1 (CES1) katalüüsitud karboksüülestri ühendi järjestikust hüdrolüüsi ja fosforamidaadi lõhustamist histidiinitriaadi nukleotiidi siduva valgu 1 (HINT1) poolt, millele järgneb fosforüleerimine pürimidiinnukleotiidide biosünteesi vahendusel. Defosforüleerimise tulemusel moodustub nukleosiidi metaboliit GS-331007, mida ei ole võimalik tõhusalt refosforüleerida ning millel puudub in vitro HCV-vastane toime. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole UGT1A1 ega CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 ensüümide substraadid ega inhibiitorid. Pärast ühekordset 400 mg [14C]-sofosbuviiri suukaudset annust moodustas GS-331007 ligikaudu > 90% kogu süsteemsest ekspositsioonist.

Velpatasviir on CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 substraat, mille muundamine toimub aeglaselt. Pärast ühekordset 100 mg [14C]-velpatasviiri annust moodustas suurema osa (> 98%) plasma radioaktiivsusest lähteravim. Inimese plasmas tuvastatud metaboliitideks olid monohüdroksüleeritud ja desmetüleeritud velpatasviir. Väljaheites esineb velpatasviir suures osas muutumatul kujul.

Eritumine

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest kokku üle 92%, millest uriiniga eritus ligikaudu 80%, väljaheitega 14% ja väljahingatud õhuga 2,5%. Suurem osa sofosbuviiri uriiniga eritunud annusest moodustas GS-331007 (78%), samas kui sofosbuviirina eritus 3,5%. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsioonimehhanism on renaalne kliirens. Sofosbuviiri ja GS-331007 lõpliku poolväärtusaja mediaanid pärast Epclusa manustamist olid vastavalt 0,5 ja 25 tundi.

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-velpatasviiri 100 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest kokku 95%, millest väljaheitega eritus ligikaudu 94% ja uriiniga 0,4%. Väljaheites esines velpatasviir suures osas muutumatul kujul, mis moodustas keskmiselt 77% manustatud annusest; väiksemal määral esines monohüdroksüleeritud velpatasviiri (5,9%) ja desmetüleeritud velpatasviiri (3,0%). Need andmed näitavad, et velpatasviiri üheks peamiseks eliminatsioonimehhanismiks oli lähteravimi eritumine koos sapiga. Velpatasviiri lõpliku poolväärtusaja mediaan pärast Epclusa manustamist oli ligikaudu

15 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 25...150 mg suureneb velpatasviiri AUC peaaegu annusega võrdeliselt. Annusevahemikus 200...1200 mg on sofosbuviiri ja GS-331007 AUC-d peaaegu annusega võrdelised.

In vitro katsetel põhinev sofosbuviiri/velpatasviiri koostoimepotentsiaal

Sofosbuviir ja velpatasviir on ravimi transporterite P-gp ja BCRP substraadid, samas kui GS-331007 seda ei ole. Ühtlasi on velpatasviir OATP1B substraat. In vitro täheldati velpatasviiri aeglast metaboolset muundamist CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 poolt.

Velpatasviir on ravimi transporterite P-gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 inhibiitor ning osaleb nende transporterite ja ravimi interaktsioonides peamiselt ainult imendumise osas. Kliiniliselt olulistel plasmakontsentratsioonidel ei inhibeeri velpatasviir hepaatilisi transportereid sapisoolade väljavoolu pumpa (BSEP), naatriumtaurokolaadi kotransportervalku (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 või orgaaniliste katioonide transporterit (OCT) 1, renaalseid transportereid OCT2, OAT1, OAT3, multiresistentsusega seostatavat valku 2 (MRP2) ja MATE 1 ega CYP või uridiindifosfaat- glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 ensüüme.

Sofosbuviir ja GS-331007 ei inhibeeri ravimi transportereid nagu P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1,OATP1B3 ja OCT1. GS-331007 ei ole OAT1, OCT2 ega MATE1 inhibiitor.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Rass ja sugu

Sofosbuviiri, GS-331007 ega velpatasviiri puhul ei täheldatud rassist ega soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV infektsiooniga patsientidel näitas, et analüüsitavatel vanusevahemikus 18...82 eluaastat ei omanud vanus kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri, GS-331007 ega velpatasviiri ekspositsioonile.

Neerufunktsiooni kahjustus

Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti kerge (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) neerufunktsiooni

kahjustusega HCV-negatiivsetel patsientidel ning hemodialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel pärast sofosbuviiri ühekordset 400 mg annust. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga

(eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) patsientidega oli sofosbuviiri AUC0-inf kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse puhul vastavalt 61%, 107% ja 171% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC0-inf oli vastavalt 55%, 88% ja 451% kõrgem. ESRD-ga patsientide sofosbuviiri AUC0-inf oli 28% kõrgem, kui sofosbuviiri manustati 1 tund enne hemodialüüsi, ning 60% kõrgem, kui sofosbuviiri manustati 1 tund pärast hemodialüüsi. GS-331007 AUC0-inf oli ESRD-ga patsientidel vähemalt 10 ja 20 korda kõrgem, kui sofosbuviiri manustati vastavalt 1 tund enne või 1 tund pärast hemodialüüsi. GS-331007 eemaldub tõhusalt hemodialüüsiga, ligikaudu 53% ekstraktsiooni määraga. Pärast sofosbuviiri 400 mg ühekordset annust eemaldus 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 18% manustatud annusest (vt lõik 4.2).

Velpatasviiri farmakokineetikat uuriti ühekordse 100 mg velpatasviiri annusega raske

(eGFR < 30 ml/min Cockcrofti-Gaulti järgi) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel patsientidel. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega oli raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide AUCinf 50% kõrgem (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti pärast 7-päevast sofosbuviiri 400 mg annuse manustamist HCV infektsiooniga mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klassid B ja C) patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli sofosbuviiri AUC0-24 mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustuse puhul vastavalt 126% ja 143% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC0-24 oli vastavalt 18% ja 9% kõrgem. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV infektsiooniga patsientidel näitas, et maksatsirroos (sh dekompenseeritud maksatsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile.

Velpatasviiri farmakokineetikat uuriti pärast velpatasviiri ühekordse 100 mg annuse manustamist HCV-negatiivsetele mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klassid B ja C) patsientidele. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide velpatasviiri kogu plasma ekspositsioon (AUCinf) sarnane. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV infektsiooniga patsientidel näitas, et maksatsirroos (sh

dekompenseeritud maksatsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet velpatasviiri ekspositsioonile (vt lõik 4.2).

Kehakaal

Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile ei olnud kehakaalul kliiniliselt olulist mõju sofosbuviiri ega velpatasviiri ekspositsioonile.

Lapsed

Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri farmakokineetikat lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Sofosbuviir

Närilistel teostatud uuringutes ei suudetud, tõenäoliselt esteraasi suure aktiivsuse tõttu, sofosbuviiri ekspositsiooni tuvastada ning selle asemel kasutati ekspositsioonimäärade hindamiseks ekspositsiooni sofosbuviiri peamisele metaboliidile GS-331007.

Sofosbuviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringutes, kromosoomi aberratsiooni testides inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo hiire mikronukleuse uuringutes. Rottidel ja küülikutel läbi viidud sofosbuviiri arengutoksilisuse uuringutes teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei avaldanud sofosbuviir kahjulikku mõju järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule.

2 aastat kestnud hiirte ja rottide kartsinogeensuse uuringutes, milles GS-331007 ekspositsioon oli vastavalt kuni 15 ja kuni 9 korda kõrgem kui inimestel, ei ilmnenud sofosbuviiri kartsinogeenset toimet.

Velpatasviir

Velpatasviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringutes, kromosoomi aberratsiooni testides inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo roti mikronukleuse uuringutes.

Velpatasviiri kartsinogeensuse uuringud toimuvad praegu.

Velpatasviiril puudub kahjulik toime paaritumisele ja fertiilsusele. Hiirtel ja rottidel läbi viidud velpatasviiri arengutoksilisuse uuringutes AUC ekspositsioonidel, mis ületasid vastavalt ligikaudu 31- ja 6-kordselt inimese ekspositsiooni soovitatava kliinilise annuse korral, teratogeenset toimet ei täheldatud. Võimalikku teratogeenset toimet täheldati küülikutel, kellel esines siseelundite tõsiseid väärarenguid AUC ekspositsioonidel, mis ületasid kuni7-kordselt inimese ekspositsiooni soovitatava kliinilise annuse korral. Selle leiu asjakohasus inimesele ei ole teada. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei täheldatud velpatasviiri kahjulikku mõju järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule AUC ekspositsioonidel, mis ületasid soovitataval kliinilisel doosil põhinevat inimeste ekspositsiooni ligikaudu 5 korda.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu kopovidoon

mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate polüvinüülalkohol titaandioksiid polüetüleenglükool

talk

punane raudoksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Epclusa tabletid tarnitakse suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelis, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja mis sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti ja polüesterspiraali.

Saadaval on järgmised pakendi suurused: väliskarbid, mis sisaldavad 1 pudelit 28 õhukese polümeerikattega tabletiga.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences International Ltd. Cambridge

CB21 6GT Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1116/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06. juuli 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu