Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epivir (lamivudine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEpivir
ATC koodJ05AF05
Toimeainelamivudine
TootjaViiV Healthcare UK Limited  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epivir, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Epivir, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Epivir, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lamivudiini.

Epivir, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lamivudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Epivir, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õhukese polümeerikattega tablett

Valged ja teemanti kujuga poolitusjoonega tabletid, mille mõlemale küljele on pressitud „GX CJ7“.

Epivir, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õhukese polümeerikattega tablett

Hallid ja teemanti kujuga, mille ühele küljele on pressitud „GX EJ7“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

HIV-infektsiooni ravi kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega täiskasvanutel ja lastel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama arst, kes on spetsialiseerunud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni ravimisele.

Epivir’i võib manustada koos toiduga või ilma.

Et tagada kogu annuse manustamine, tuleb tablett (tabletid) ideaaljuhul neelata ilma purustamata.

Epivir on saadaval ka suukaudse lahusena üle 3 kuu vanustele lastele, kes kaaluvad alla 14 kg, või patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama (vt lõik 4.4).

Teise võimalusena võib patsientide jaoks, kes ei ole võimelised tablette neelama, tableti (tabletid) purustada ja lisada väikesele kogusele pooltahkele toidule või vedelikule, mis kõik tuleb kohe sisse võtta (vt lõik 5.2).

Täiskasvanud, noorukid ja lapsed (kehakaaluga vähemalt 25 kg)

Soovitatav annus on 300 mg ööpäevas. Epivir’i võib manustada kas 150 mg kaks korda päevas või 300 mg üks kord päevas (vt lõik 4.4).

300 mg tablett sobib vaid üks kord päevas manustamiseks.

Lapsed (kehakaaluga alla 25 kg)

Epivir’i tablettide puhul soovitatakse kasutada kehakaalu järgi annustamist.

Lapsed kehakaaluga 20 kg kuni < 25 kg: soovitatav annus on 225 mg ööpäevas. Selle võib manustada kas 75 mg-na (pool 150 mg tabletti) hommikul ja 150 mg-na (üks terve 150 mg tablett) õhtul või 225 mg-na (poolteist 150 mg tabletti) üks kord ööpäevas.

Lapsed kehakaaluga 14 kuni < 20 kg: soovitatav annus on 150 mg ööpäevas. Selle võib manustada 75 mg-na (pool 150 mg tabletti) kaks korda ööpäevas või 150 mg-na (üks terve 150 mg tablett) üks kord ööpäevas.

Lapsed alates kolme kuu vanusest: kuna 300 mg poolitusjooneta tabletiga ei ole nendel patsientidel täpne annustamine võimalik, on soovitatav kasutada Epivir 150 mg poolitusjoonega tablette ning järgida vastavaid annustamisjuhiseid.

Alla 3 kuu vanused lapsed: olemasolevad vähesed andmed ei ole piisavad spetsiifiliste annustamissoovituste esitamiseks (vt lõik 5.2).

Patsiendid, kes lähevad ravimi kaks korda ööpäevas manustamiselt üle ravimi üks kord ööpäevas manustamisele, peavad soovitatud üks kord ööpäevas manustatava annuse (nagu eespool kirjeldatud) võtma ligikaudu 12 tundi pärast viimast kaks korda ööpäevas manustatud annust ja seejärel jätkama soovitatud üks kord ööpäevas manustatava annuse (nagu eespool kirjeldatud) võtmist ligikaudu iga 24 tunni järel. Patsiendid, kes lähevad tagasi ravimi manustamisele kaks korda ööpäevas, peavad võtma soovitatud kaks korda ööpäevas manustatava annuse ligikaudu 24 tundi pärast viimast üks kord ööpäevas manustatud annust.

Patsientide erirühmad

Eakad inimesed. Spetsiifilised andmed puuduvad; siiski on selle vanuserühma ravimisel vajalik eriline ettevaatus vanusega seotud muutuste tõttu, nagu neerufunktsiooni langus ja hematoloogiliste näitajate muutused.

Neerupuudulikkus. Keskmise raskusega ja raske neerupuudulikkuse korral on lamivudiini plasmakontsentratsioon suurenenud kliirensi aeglustumise tõttu. Seetõttu tuleb annust korrigeerida, kasutades Epivir’i suukaudset ravimvormi patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt tabelid).

Annustamissoovitused – täiskasvanud, noorukid ja lapsed (kehakaaluga vähemalt 25 kg)

Kreatiniini kliirens

Esimene annus

Säilitusannus

(ml/min)

 

 

≥50

300 mg

300 mg 1 kord ööpäevas

 

või

 

 

150 mg

150 mg 2 korda ööpäevas

30…<50

150 mg

150 mg 1 kord ööpäevas

<30 Alla 150 mg annuste puhul soovitatakse kasutada suukaudset lahust

 

 

 

15…<30

150 mg

100 mg 1 kord ööpäevas

5...<15

150 mg

50 mg 1 kord ööpäevas

<5

50 mg

25 mg 1 kord ööpäevas

 

 

Puuduvad andmed lamivudiini kasutamise kohta neerupuudulikkusega lastel. Eeldades, et lastel on kreatiniini kliirensi ja lamivudiini kliirensi omavaheline seos samasugune nagu täiskasvanutel, soovitatakse neerupuudulikkusega lastel annust vähendada vastavalt kreatiniini kliirensile sarnaselt täiskasvanutega. Epivir 10 mg/ml suukaudne lahus võib olla kõige sobivam ravimvorm soovitatava säilitusannuse saavutamiseks neerukahjustusega lastel.

Annustamissoovitused – vähemalt 3 kuu vanused lapsed kehakaaluga alla 25 kg

Kreatiniini kliirens

Esimene annus

Säilitusannus

(ml/min)

 

 

≥50

8 mg/kg

8 mg/kg 1 kord ööpäevas

 

või

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg 2 korda ööpäevas

30…<50

4 mg/kg

4 mg/kg 1 kord ööpäevas

15…<30

4 mg/kg

2,6 mg/kg 1 kord ööpäevas

5…<15

4 mg/kg

1,3 mg/kg 1 kord ööpäevas

<5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg 1 kord ööpäevas

Maksapuudulikkus. Mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häired ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Nende andmete põhjal ei ole keskmise raskusega ja raske makspuudulikkuse korral annuse korrigeerimine vajalik, kui ei kaasne neerupuudulikkust.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Epivir’i ei ole soovitatav kasutada monoteraapiana.

Neerukahjustus. Mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel on lamivudiini terminaalne plasma poolväärtusaeg pikenenud kliirensi aeglustumise tõttu, seepärast tuleb annust korrigeerida (vt lõik 4.2).

Kolmikravi nukleosiididega. Kirjeldatud on viroloogilise ravivastuse puudumise ja resistentsuse tekke suurt esinemissagedust varajases staadiumis, kui lamivudiini kombineeriti tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja abakaviiriga ning samuti tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiiniga üks kord päevas manustatava raviskeemina.

Oportunistlikud infektsioonid. Ravi ajal Epivir’i või teiste retroviiruste vastaste ravimitega esineb suurenenud oht oportunistlike infektsioonide ja muude HIV-infektsiooniga seotud komplikatsioonide tekkeks. Seetõttu peavad patsiendid ravi ajal olema vastava kogemusega arsti hoolikal jälgimisel.

Pankreatiit. Harvadel juhtudel on tekkinud pankreatiit. Ei ole täit selgust, kas põhjuseks on olnud kasutatud ravim või ravitav HIV-infektsioon. Epivir-ravi tuleb siiski katkestada kohe, kui ilmnevad pankreatiidile omased kliinilised sümptomid või laboratoorsed näitajad.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet. Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud

HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusevastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad. Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom. Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Maksahaigus. Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV ja HBV raviks, saab lisainformatsiooni lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi ravis dokumendist Zeffix, Ravimi omaduste kokkuvõte. Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, keda ravitakse retroviiruste vastase kombinatsioonraviga, on kõrgenenud risk raskete ja potentsiaalselt letaalsete maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- ja C-hepatiidi viirusevastase ravi korral juhinduge palun ka vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Kui ravi Epivir’iga katkestatakse B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidel, soovitatakse perioodiliselt jälgida nii maksafunktsiooni teste kui HBV replikatsiooni markereid, sest lamivudiin- ravi ärajätmine võib kutsuda esile hepatiidi ägenemise (vt Zeffix, Ravimi omaduste kokkuvõte).

Varasema maksatalitlushäirega, sealhulgas ka kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviiruste vastase kombinatsioonravi ajal sagedamini kõrvalekaldeid maksafunktsioonides ja neid patsiente tuleks jälgida vastavalt standardsele praktikale. Kui taolistel patsientidel esinevad maksahaiguse süvenemise nähud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik 4.8).

Lapsed. Lastega tehtud uuringus (vt lõik 5.1, uuring ARROW) teatati Epivir'i suukaudset lahust saanud lastel madalamast viroloogilise supressiooni määrast ja viiruse sagedasemast resistentsusest kui tabletti võtnud lastel. Alati, kui võimalik, on lastel Epivir'i eelistatav kasutada tabletina.

Osteonekroos. Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Ravimite koostoimed. Epivir’i ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimi või emtritsitabiini sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Lamivudiini ei ole soovitatav kasutada kombinatsioonis kladribiiniga (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna lamivudiin metaboliseerub ja seondub plasmavalkudega vähesel määral ning eritub peaaegu täielikult neerude kaudu, on metaboolsed koostoimed ebatõenäolised.

Trimetoprimi/sulfametoksasooli (160 mg/800 mg) manustamisel suureneb lamivudiini ekspositsioon 40% trimetoprimi tõttu; sulfametoksasool koostoimeid ei põhjusta. Lamivudiini annust tuleb vähendada juhul, kui patsiendil esineb lisaks neerupuudulikkus (vt lõik 4.2). Lamivudiin ei mõjuta trimetoprimi ega sulfametoksasooli farmakokineetikat. Nende ravimite koosmanustamisel on vajalik patsiendi kliiniline jälgimine. Vältida tuleb lamivudiini manustamist koos ko-trimoksasooli suurte annustega, mida kasutatakse Pneumocystis carinii pneumoonia ja toksoplasmoosi raviks.

Võimalikke koostoimeid on oodata samaaegselt manustatavate ravimitega, mis erituvad samuti neerudega orgaanilise katioonse transportsüsteemi kaudu (nt trimetoprim). Osaliselt sel teel erituvad ravimid (nt ranitidiin, tsimetidiin) ei anna lamivudiiniga koostoimeid. Nukleosiidi analoogid (nt didanosiin) nagu ka zidovudiin ei eritu selle mehhanismi kaudu, mistõttu ei ole koostoimed lamivudiiniga tõenäolised.

Zidovudiini ja lamivudiini koosmanustamisel tekib mõõdukas (28%) lamivudiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni suurenemine, mis ei muuda aga oluliselt kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Zidovudiin ei mõjuta lamivudiini farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Sarnasuste tõttu ei tohi Epivir’i manustada samaaegselt teiste tsütidiini analoogidega, näiteks emtritsitabiiniga. Peale selle ei tohi Epivir’i kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimiga (vt lõik 4.4).

Lamivudiin inhibeerib in vitro kladribiini intratsellulaarset fosforüülimist ning sellega võib nende ravimite kombineeritud kasutamisel kliinilises praktikas kaasneda kladribiini toime kadumise oht. Mõned kliinilised leiud toetavad samuti võimalikku koostoimet lamivudiini ja kladribiini vahel.

Seetõttu ei ole lamivudiini ja kladribiini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Lamivudiini metabolismis ei osale CYP3A4, mistõttu ei ole tõenäolised koostoimed selle süsteemi poolt metaboliseeritavate ravimitega (nt proteaasi inhibiitoritega).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kui retroviirusevastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust.

Loomkatsed lamivudiiniga näitasid varajase embrüonaalse suremuse suurenemist küülikutel, kuid mitte rottidel (vt lõik 5.3). On tõestatud, et inimestel läbib lamivudiin platsentat.

Enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Kliinilise vajaduse korral võib Epivir’i raseduse ajal kasutada. Eeltoodud andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Kaasuva hepatiidiga patsientide puhul, kes saavad ravi lamivudiiniga ja seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon. In vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Imetamine

Pärast suu kaudu manustamist eritub lamivudiin rinnapiima, kus selle kontsentratsioon on sarnane kontsentratsiooniga vereplasmas. Enam kui 200 HIV ravi saanud ema/lapse paari põhjal on lamivudiini kontsentratsioon HIV ravi saavate emade rinnaga toidetavate imikute seerumis väga väike (< 4% ravimi kontsentratsioonist ema seerumis) ja see järjest väheneb mittemääratava tasemeni, kui rinnaga toidetavad lapsed saavad 24 nädala vanuseks. Puuduvad andmed lamivudiini ohutuse kohta selle manustamisel alla kolme kuu vanustele imikutele. HIV-infektsiooniga naistel soovitatakse mitte mingil tingimusel last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud, et lamivudiin ei avalda mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Järgnevad kõrvaltoimed on tekkinud HIV-infektsiooni ravi ajal Epivir’iga.

Järgnevalt on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Esinemissagedus on esitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: neutropeenia ja aneemia (mõnikord raskekujulised), trombotsütopeenia. Väga harv: ainult erütrotsüütide aplaasia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga harv: laktatsidoos

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, unetus.

Väga harv: perifeerne neuropaatia (või paresteesia).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Sage: köha, nasaalsümptomid.

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või -krambid, kõhulahtisus.

Harv: pankreatiit, seerumi amülaasisisalduse suurenemine.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse mööduv suurenemine. Harv: hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, alopeetsia.

Harv: angioödeem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesvalu, lihashäired.

Harv: rabdomüolüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: väsimus, halb enesetunne, palavik.

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

Lapsed

Uuringusse ARROW (COL105677) kaasati 1206 HIV-infektsiooniga last vanuses 3 kuud kuni

17 aastat, kellest 669 said abakaviiri ja lamivudiini kas üks või kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Üks või kaks korda ööpäevas ravi saanud lastel ei ole täheldatud täiendavaid ohutusriske võrreldes täiskasvanutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Lamivudiini väga suurte annuste manustamine loomadega teostatud ägeda toksilisuse uuringutes ei põhjustanud organmuutusi. Ägeda üleannustamise tagajärgede kohta inimestel on andmeid vähe. Surmajuhtumeid ei ole esinenud ja kõik patsiendid on paranenud. Üleannustamise spetsiifilisi sümptomeid ei teata.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja vajadusel rakendada toetavaid abinõusid. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võib üleannustamise korral kasutada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda meetodit ei ole siiani uuritud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: nukleosiidi analoog, ATC-kood: J05AF05.

Toimemehhanism

Lamivudiin on nukleosiidi analoog, millel on toime inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ja hepatiit B viiruse (HBV) vastu. Lamivudiin metaboliseerub rakusiseselt aktiivseks metaboliidiks lamivudiin-5’-trifosfaadiks. Selle põhiline toimemehhanism seisneb viiruse pöördtranskriptsiooniahela

katkestamises. Trifosfaat inhibeerib selektiivselt HIV-1 ja HIV-2 replikatsiooni in vitro ning toimib ka zidovudiini suhtes resistentsetele HIV-tüvedele. In vitro ei täheldatud antagonistlikku toimet lamivudiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite vahel (testitud ravimid: abakaviir, didanosiin, nevirapiin ja zidovudiin).

Resistentsus

HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) toimekoha lähedal. See muutus tekib nii in vitro kui ka HIV-1-ga infitseeritud patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviiruste vastast ravi. M184V mutantidel on oluliselt vähenenud tundlikkus lamivudiini suhtes ning langenud viiruse replikatsioonivõime in vitro. In vitro uuringud näitavad, et zidovudiini suhtes resistentsed viiruse tüved võivad muutuda zidovudiinile tundlikuks, kui nad samaaegselt omandavad resistentsuse lamivudiini suhtes. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole aga kindlaks tehtud.

In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusevastasest raviskeemist vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusevastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste tegemist. Kõigil juhtudel tuleb lamivudiinravi jätkamisele alati eelistada ravi alustamist tundlike nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Seetõttu tuleks lamivudiinravi jätkamist M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

M184V RT poolt põhjustatud ristuv resistentsus piirdub retroviiruste vastaste ravimite nukleosiidi inhibiitorite rühmaga. Zidovudiini ja stavudiini retroviiruste vastane toime säilib lamivudiinile resistentse HIV-1 vastu. Abakaviir säilitab oma retroviiruste vastase toime lamivudiinile resistentse HIV-1 vastu, mis sisaldab ainult M184V mutatsiooni. M184V RT mutandi tundlikkus didanosiini suhtes on alla 4 korra vähenenud; nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. In vitro tundlikkusteste ei ole standardiseeritud ja tulemused võivad varieeruda vastavalt metodoloogilistele teguritele.

In vitro on lamivudiini tsütotoksilisus perifeerse vere lümfotsüütide, lümfotsüütide ja monotsüütide- makrofaagide rakuliinide ning mitmesuguste luuüdi eelrakkude suhtes madal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioon vähendab HIV-1 hulka ja suurendab CD4 rakkude arvu. See omakorda vähendab oluliselt haiguse progresseerumise ja suremuse riski.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et lamivudiin koos zidovudiiniga lükkab edasi zidovudiinile resistentsete tüvede teket isikutel, kes ei ole eelnevat retroviiruste vastast ravi saanud.

Lamivudiini on laialdaselt kasutatud retroviiruste vastase kombineeritud ravi ühe komponendina koos teiste sama rühma (nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) või erinevate rühmade (proteaasi inhibiitorid, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) retroviiruste vastaste ravimitega.

Kliinilistest uuringutest saadud tõestusmaterjal laste kohta, kes kasutavad lamivudiini koos teiste retroviirusvastaste ravimitega (abakaviir, nevirapiin/efavirens või zidovudiin), on näidanud, et lastel täheldatud resistentsusprofiil on tuvastatud genotüübiliste asenduste ja suhtelise sageduse osas sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Kliinilistes uuringutes lamivudiini suukaudset lahust koos teiste retroviirusvastaste ravimite suukaudsete lahustega kasutanud lastel tekkis viiruse resistentsust ravimite vastu sagedamini kui tablette võtnud lastel (vt kliinilise kogemuse kirjeldus lastel (uuring ARROW) ja lõik 5.2).

Lamivudiini sisaldav kombineeritud ravi on efektiivne nii eelnevat retroviiruste vastast ravi mittesaanud patsientidel kui patsientidel, kelle viirused sisaldavad M184V mutatsioone.

HIV in vitro tundlikkus lamivudiini suhtes ja kliiniline vastus lamivudiini sisaldavale ravile – seost nende vahel uuritakse.

Lamivudiin annuses 100 mg üks kord ööpäevas on efektiivne kroonilise HBV infektsiooniga täiskasvanud patsientide ravis (kliiniliste uuringute andmed võib leida Zeffix’i ravimi omaduste kokkuvõttest). Ainult HIV-infektsiooni ravimisel on efektiivseks osutunud lamivudiini 300 mg ööpäevane annus (kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega).

HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaasuv HBV-infektsioon, ei ole lamivudiini kasutamist eraldi uuritud.

Üks kord päevas manustamine (300 mg üks kord ööpäevas): kliinilises uuringus on demonstreeritud, et Epivir’i manustamine üks kord päevas on samaväärne ravimi manustamisega kaks korda päevas. Need andmed saadi eelnevat retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidelt, kellest põhiosa moodustasid asümptomaatilised HIV-infektsiooniga patsiendid (CDC staadium A).

Lapsed. Abakaviiri ja lamivudiini üks ja kaks korda ööpäevas manustamise randomiseeritud võrdlus viidi läbi randomiseeritud mitmekeskuselises kontrolliga uuringus HIV-infektsiooniga lastel. Uuringusse ARROW (COL105677) kaasati 1206 last vanuses 3 kuud kuni 17 aastat, kellele annustati ravimeid kehakaalu alusel vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni ravijuhistes (HIV-infektsiooni retroviirusevastane ravi imikutel ja lastel, 2006) soovitatule. Pärast 36 nädalat kestnud ravi abakaviiri ja lamivudiiniga kaks korda ööpäevas randomiseeriti 669 sobivat uuritavat jätkama kaks korda ööpäevas manustatavat ravi või minema üle abakaviiri ja lamivudiini manustamisele üks kord ööpäevas vähemalt 96 nädala jooksul. Sellest uuringust ei saadud kliinilisi andmeid alla ühe aasta vanuste laste kohta. Tulemuste kokkuvõte on toodud allolevas tabelis:

Viroloogiline ravivastus plasma HIV-1 RNA alla 80 koopiat/ml alusel 48. nädalal ja 96. nädalal abakaviiri + lamivudiini manustamisel üks versus kaks korda ööpäevas uuringus ARROW (vaatlusanalüüs)

 

Kaks korda ööpäevas

Üks kord ööpäevas

 

N (%)

N (%)

0-nädal (pärast ≥36 nädalat kestnud ravi)

Plasma HIV-1 RNA

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 k/ml

 

 

Riski erinevus (üks

-4,8% (95% CI -11,5% kuni +1,9%), p=0,16

kord ööpäevas-kaks

 

 

korda ööpäevas)

 

 

48. nädal

Plasma HIV-1 RNA

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 k/ml

 

 

Riski erinevus (üks

-1,6% (95% CI -8,4% kuni +5,2%), p=0,65

kord ööpäevas-kaks

 

 

korda ööpäevas)

 

 

 

96. nädal

 

Plasma HIV-1 RNA

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 k/ml

 

 

Riski erinevus (üks

-2,3% (95% CI -9,3% kuni +4,7%), p=0,52

kord ööpäevas-kaks

 

 

korda ööpäevas)

 

 

Farmakokineetilises uuringus (PENTA 15) läksid neli viroloogilise kontrolli saavutanud alla 12 kuu vanust uuringus osalejat abakaviiri pluss lamivudiini sisaldava suukaudse lahuse manustamiselt kaks

korda ööpäevas üle üks kord ööpäevas manustatavale raviskeemile. 48. nädalal oli kolmel uuritaval mittemääratav viiruse hulk ja ühel uuritaval oli HIV-RNA tase plasmas 900 koopiat/ml. Nendel uuritavatel ohutusega seotud probleeme ei täheldatud.

Abakaviiri + lamivudiini üks kord ööpäevas manustanud rühm oli samaväärne ravimit kaks korda ööpäevas manustanud rühmaga vastavalt eelnevalt kindlaks määratud samaväärsuse piirväärtusele -12% nii esmase tulemusnäitaja (<80 k/ml 48. nädalal) kui teisese tulemusnäitaja (<80 k/ml 96. nädalal) ning ka kõikide teiste testitud läviväärtuste (<200 k/ml, <400 k/ml, <1000 k/ml) osas, mis kõik jäid igati nimetatud samaväärsuse piirväärtuse piiridesse. Alamrühma analüüsid, mis testisid üks ja kaks korda ööpäevas manustamise heterogeensust, ei näidanud soo, vanuse või viiruse hulga märkimisväärset mõju randomiseerimise ajal. Järeldused toetasid samaväärsust vaatamata analüüsi meetodile.

Randomiseerimisel üks kord ööpäevas vs kaks korda ööpäevas manustamise rühma (nädal 0) oli tablette kasutanud patsientidel suurem viiruskoormuse supresseerimise määr kui mis tahes lahust mis tahes ajal saanud lastel. Neid erinevusi täheldati erinevates uuritud vanuserühmades. Tablettide ja lahuste vahelise supressioonimäära erinevus püsis üks kord ööpäevas manustamise rühmas kuni

96. nädalani.

Plasma HIV-1 RNA < 80 koopiat/ml sisaldusega ARROW uuringu uuritavate osakaal randomiseerimise ajal abakaviiri + lamivudiini üks kord ööpäevas manustamise rühmas vs kaks korda ööpäevas manustamise rühmas: alarühmade analüüs ravimvormi järgi

 

Kaks korda ööpäevas;

Üks kord ööpäevas;

 

plasma HIV-1 RNA

plasma HIV-1 RNA

 

< 80 k/ml:

< 80 k/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

Nädal 0 (36-nädalase ravi järel)

 

 

Mis tahes lahus mis tahes ajal

14/26 (54)

15/30 (50)

Mis tahes tabletipõhine skeem läbivalt

236/305 (77)

222/305 (73)

kogu uuringu jooksul

 

 

Nädal 96

 

 

Mis tahes lahus mis tahes ajal

13/26 (50)

17/30 (57)

Mis tahes tabletipõhine skeem läbivalt

221/300 (74)

213/301 (71)

kogu uuringu jooksul

 

 

Proovidega, mille plasma HIV-1 RNA oli > 1000 koopiat/ml, tehti genotüübilise resistentsuse analüüsid. Resistentsuse juhte tuvastati sagedamini patsientide hulgas, kes olid saanud lamivudiini lahust koos teiste retroviirusvastaste ravimite lahustega, võrreldes sama annust tablette saanud patsientidega. See ühtib nendel patsientidel täheldatud viirusvastase supressiooni madalama määraga.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lamivudiin imendub seedetraktist hästi ning suukaudsel manustamisel on biosaadavus täiskasvanutel 80...85%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub keskmiselt 1 tunni jooksul (tmax). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringu andmete põhjal oli raviannuse 150 mg kaks korda ööpäevas kasutamisel lamivudiini keskmine (CV) püsiva staadiumi Cmax ja Cmin plasmas vastavalt 1,2 µg/ml (24%) ja 0,09 µg/ml (27%). Keskmine (CV) AUC 12-tunnise annustamisintervalli korral on

4,7 µg.h/ml (18%). Raviannuses 300 mg üks kord ööpäevas on keskmine (CV) püsiva staadiumi Cmax, Cmin ja 24 h AUC vastavalt 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) ja 8,9 µg.h/ml (21%).

150 mg tablett on AUC, Cmax ja tmax osas bioekvivalentne ja proportsionaalne 300 mg tabletiga. Epivir’i tabletid on bioekvivalentsed Epivir’i suukaudse lahusega AUCja Cmax väärtuste suhtes

täiskasvanutel. Täiskasvanute ja laste vahel on täheldatud imendumise erinevusi (vt Patsientide erirühmad).

Koos toiduga manustamisel saabub maksimaalne kontsentratsioon hiljem ja on kuni 47% väiksem. Arvestades kontsentratsioonikõvera alust piirkonda (AUC), biosaadavus ei muutu.

Purustatud tablettide manustamine koos väikese koguse pooltahke toidu või vedelikuga ei tohiks mõjutada farmatseutilist kvaliteeti ega muuta seeläbi kliinilist toimet. See järeldus põhineb farmakokineetilistel omadustel ja füüsikalis-keemilistel omadustel vees eeldusel, et patsient purustab ja segab 100% tabletist ning neelab selle otsekohe.

Zidovudiiniga koosmanustamisel suureneb zidovudiini plasmakontsentratsioon 13% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon 28%. Seda ei loeta oluliseks patsiendi ohutuse seisukohast ning seetõttu ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Jaotumine

Veenisiseselt manustatud lamivudiini uuringud on näidanud, et keskmine jaotusruumala on 1,3 l/kg. Lamivudiini poolväärtusaeg on 5...7 tundi. Keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu 0,32 l/t/kg ning see toimub peamiselt neerude kaudu (>70%) orgaanilise katioonse transportsüsteemi vahendusel.

Lamivudiinil on terapeutilises annusevahemikus lineaarne farmakokineetika ja vähene seonduvus põhilise plasmavalgu albumiiniga (<16%...36% in vitro uuringutes).

Piiratud andmed näitavad, et lamivudiin tungib kesknärvisüsteemi ja jõuab tserebrospinaalvedelikku. Tserebrospinaalvedeliku ja plasma lamivudiini kontsentratsiooni keskmine suhe 2...4 tundi pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 0,12. Tõeline penetratsiooni ulatus või seos kliinilise toimega ei ole teada.

Biotransformatsioon

Aktiivsel metaboliidil intratsellulaarsel lamivudiintrifosfaadil on rakus pikk terminaalne poolväärtusaeg (16...19 tundi) võrreldes lamivudiini plasma poolväärtusajaga (5...7 tundi). 60 tervel täiskasvanud vabatahtlikul oli Epivir 300 mg üks kord ööpäevas püsikontsentratsiooni faasis farmakokineetiliselt ekvivalentne Epivir 150 mg 2 korda ööpäevas intratsellulaarse trifosfaadi AUC24 ja Cmax osas.

Lamivudiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga. Kuna maksametabolismi osa on väike (5...10%) ja seonduvus plasmavalkudega samuti, ei ole tõenäoline, et esineksid koostoimed teiste ravimitega.

Eritumine

Uuringud neerupuudulikkusega patsientidel on näidanud, et neerufunktsiooni häirete korral on lamivudiini eritumine häiritud. Soovitatav annustamisskeem patsientidele kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min on toodud annustamise osas (vt lõik 4.2).

Ko-trimoksasooli koostisse kuuluva trimetoprimiga koosmanustamisel suureneb lamivudiini plasmakontsentratsioon 40%. Lamivudiini annust tuleb nende kahe ravimi koosmanustamisel vähendada juhul, kui patsiendil esineb lisaks neerupuudulikkus (vt lõik 4.5 ja 4.2). Ko-trimoksasooli ja lamivudiini kooskasutamist neerupuudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida.

Patsientide erirühmad

Lapsed. Alla 12-aastastel lastel on lamivudiini absoluutne biosaadavus vähenenud (ligikaudu 58…66%). Kui lastel manustati tablette koos teiste retroviirustevastaste tablettidega, täheldati suuremaid plasma lamivudiini AUCja Cmax väärtusi kui suukaudse lahuse kasutamisel koos teiste

retroviirusvastaste ravimite suukaudse lahustega. Lapsed, kes saavad lamivudiini suukaudset lahust vastavalt soovitatud annustamisskeemile, saavutavad plasmas lamivudiini ekspositsiooni väärtused, mis jäävad täiskasvanutel täheldatud väärtuste vahemikku. Lapsed, kes saavad lamivudiini suukaudseid tablette vastavalt soovitatud annustamisskeemile, saavutavad plasmas kõrgemad lamivudiini ekspositsiooni väärtused kui suukaudset lahust saavad lapsed, sest tableti ravimvormiga manustatakse suuremaid mg/kg annuseid ja tableti ravimvormil on suurem biosaadavus (vt lõik 4.2). Laste farmakokineetilised uuringud nii suukaudse lahuse kui tablettidega on näidanud, et üks kord ööpäevas manustamisel saavutatakse samaväärsed AUC0-24 väärtused kui kaks korda ööpäevas manustamisel sama ööpäevase koguannuse kasutamisel.

Ravimi farmakokineetika kohta alla 3 kuu vanustel lastel on andmed vähesed. Ühe nädala vanustel vastsündinutel oli lamivudiini suukaudne kliirens vähenenud, tõenäoliselt ebaküpse neerufunktsiooni ja muutuva imendumise tõttu. Seetõttu on sobiv annus vastsündinutele 4 mg/kg ööpäevas. Glomerulaarfiltratsiooni näitajad lubavad arvata, et täiskasvanute ja lastega sarnase plasmakontsentratsiooni saavutamiseks võiks sobiv annus 6-nädalastele ja vanematele lastele olla

8 mg/kg ööpäevas.

Farmakokineetilised andmed saadi kolmest farmakokineetilisest uuringust (PENTA 13, PENTA 15 ja ARROW PK alamuuring), kuhu kaasati alla 12-aastased lapsed. Andmed on toodud allolevas tabelis.

Lamivudiini püsiseisundi plasma AUC (0-24) (µg.h/ml) väärtuste kokkuvõte ning üks ja kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise statistilised võrdlused uuringute lõikes

 

 

Geomeetriline

Geomeetriline

Üks kord versus

Uuring

Vanuserühm

keskmine

keskmine

kaks korda

 

 

lamivudiini

lamivudiini

ööpäevas

 

 

8 mg/kg üks kord

4 mg/kg kaks

manustamise

 

 

ööpäevas

korda ööpäevas

võrdlus

 

 

manustamisel

manustamisel

GLS keskmine

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

suhe (90% Cl)

ARROW PK

3...12 aastat

13,0

12,0

1,09

alamuuring

(N=35)

(11,4; 14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

Osa 1

 

 

 

 

PENTA 13

2...12 aastat

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3...36 kuud

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

Uuringus PENTA 15 olid lamivudiini geomeetrilised keskmised plasma AUC(0-24) väärtused (95% CI) neljal alla 12 kuu vanusel uuritaval, kes läksid ravimi manustamiselt kaks korda ööpäevas üle ravimi manustamisele üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1), 10,31 (6,26, 17,0) µg.h/ml ravimi manustamisel üks kord ööpäevas ja 9,24 (4,66, 18,3) µg.h/ml ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas.

Rasedus. Pärast suukaudset manustamist raseduse lõpus oli lamivudiini farmakokineetika samasugune nagu mitterasedatel naistel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Lamivudiini suurte annuste manustamine loomadega teostatud toksilisuse uuringutes ei põhjustanud tõsisemaid organmuutusi. Suurima annuse kasutamisel täheldati vähest mõju maksa- ja neerufunktsiooni näitajatele koos maksa kaalu vähenemisega. Kliiniliselt olulisteks toimeteks olid erütrotsüütide hulga vähenemine ja neutropeenia.

Uuringutes bakteritega mutatsioone tekitavat toimet ei leitud, kuid sarnaselt paljude nukleosiidi analoogidega täheldati aktiivsust in vitro tsütogeneetilises testis ja hiire lümfoomitestis. Lamivudiin ei

olnud in vivo genotoksiline annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatud plasmakontsentratsioonid olid umbes 40...50 korda suuremad terapeutilisest plasmatasemest. Kuna in vitro mutageenne toime ei leidnud kinnitust in vivo testides, ei tohiks lamivudiin kujutada genotoksilist ohtu ravi saavatele patsientidele.

Transplatsentaarse genotoksilisuse uuringus ahvidel võrreldi zidovudiini monoteraapiat zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooniga ekspositsioonides, mis vastasid inimesel kasutatavatele. Uuring näitas, et loodetel, kes olid in utero eksponeeritud kombinatsioonile, toimus nukleosiidi analoog-DNA inkorporeerumine mitmetes looteorganites suuremal määral ja neil esines rohkem telomeeri lühenemist kui neil, kes olid eksponeeritud ainult zidovudiinile. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Pikaajalistes uuringutes rottide ja hiirtega lamivudiini kartsinogeenset toimet ei leitud.

Rottidega teostatud fertiilsusuuringust ilmnes, et lamivudiinil puudus mõju isas- või emasloomade viljakusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Epivir, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos (E460),

Naatriumtärklisglükollaat

Magneesiumstearaat.

Tableti kate:

Hüpromelloos (E464),

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Polüsorbaat 80

Epivir, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos (E460),

Naatriumtärklisglükollaat,

Magneesiumstearaat.

Tableti kate:

Hüpromelloos (E464),

Titaandioksiid (E171),

Raudoksiid (E172),

Makrogool,

Polüsorbaat 80.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Epivir, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

HDPE pudelid:

5 aastat

PVC/alumiinium blisterpakendid:

2 aastat

Epivir, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

HDPE pudelid:

3 aastat

PVC/alumiinium blisterpakendid:

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Epivir, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

HDPE pudelid, mis on suletud lastekindla korgiga, või PVC/alumiinium blisterpakendid, mõlemad sisaldavad 60 tabletti.

Epivir, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

HDPE pudelid, mis on suletud lastekindla korgiga, või PVC/alumiinium blisterpakendid, mõlemad sisaldavad 30 tabletti.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford

Middlesex

TW8 9GS Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Epivir, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/96/015/001 (pudel)

EU/1/96/015/004 (blisterpakend)

Epivir, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/96/015/003 (pudel)

EU/1/96/015/005 (blisterpakend)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Epivir, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. august 1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2006

Epivir, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2006

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epivir, 10 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Suukaudse lahuse 1 ml sisaldab 10 mg lamivudiini.

Abiained:

Sahharoos 20% (3 g/15 ml)

Metüülparahüdroksübensoaat

Propüülparahüdroksübensoaat

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus

Läbipaistev, värvitu või kahvatukollast värvi lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni ravi kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega täiskasvanutel ja lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama arst, kes on spetsialiseerunud HIV-infektsiooni ravimisele.

Epivir’i võib manustada koos toiduga või ilma.

Epivir on saadaval ka tablettidena patsientidele, kes kaaluvad vähemalt 14 kg (vt lõik 4.4).

Patsientide jaoks, kes ei suuda tablette neelata, võib tableti(d) purustada ja lisada väikesele kogusele vedelikule või pooltahkele toidule, mis tuleb kohe täielikult ära tarvitada (vt lõik 5.2).

Täiskasvanud, noorukid ja lapsed (kehakaaluga vähemalt 25 kg)

Soovitatav annus on 300 mg ööpäevas. Epivir’i võib manustada kas 150 mg (15 ml) kaks korda ööpäevas või 300 mg (30 ml) üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Lapsed (kehakaaluga alla 25 kg)

Lapsed alates ühe aasta vanusest. Soovitatav annus on 4 mg/kg kaks korda ööpäevas või 8 mg/kg üks kord ööpäevas, maksimaalne ööpäevane koguannus on 300 mg (30 ml).

Kolme kuu kuni ühe aasta vanused lapsed. Soovitatav annus on 4 mg/kg kaks korda ööpäevas. Kui ravimi manustamine kaks korda ööpäevas ei ole võimalik, võib kaaluda üks kord ööpäevas manustamist (8 mg/kg ööpäevas). Tuleb arvestada sellega, et antud vanuserühmas on ravimi üks kord ööpäevas manustamise kohta saadud väga piiratud hulgal andmeid (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2).

Alla 3-kuused lapsed. Olemasolevad vähesed andmed ei ole piisavad spetsiifiliste annustamissoovituste esitamiseks (vt lõik 5.2).

Patsiendid, kes lähevad ravimi kaks korda ööpäevas manustamiselt üle ravimi üks kord ööpäevas manustamisele, peavad soovitatud üks kord ööpäevas manustatava annuse (nagu eespool kirjeldatud) võtma ligikaudu 12 tundi pärast viimast kaks korda ööpäevas manustatud annust ja seejärel jätkama soovitatud üks kord ööpäevas manustatava annuse (nagu eespool kirjeldatud) võtmist ligikaudu iga 24 tunni järel. Patsiendid, kes lähevad tagasi ravimi manustamisele kaks korda ööpäevas, peavad võtma soovitatud kaks korda ööpäevas manustatava annuse ligikaudu 24 tundi pärast viimast üks kord ööpäevas manustatud annust.

Patsientide erirühmad

Eakad inimesed. Spetsiifilised andmed puuduvad; siiski on selle vanuserühma ravimisel vajalik eriline ettevaatus vanusega seotud muutuste tõttu, nagu neerufunktsiooni langus ja hematoloogiliste näitajate muutused.

Neerupuudulikkus. Keskmise raskusega ja raske neerupuudulikkuse korral on lamivudiini plasmakontsentratsioon suurenenud kliirensi aeglustumise tõttu. Seepärast tuleb annust korrigeerida (vt tabelid).

Annustamissoovitused – täiskasvanud, noorukid ja lapsed (kehakaaluga vähemalt 25 kg)

Kreatiniini kliirens

Esimene annus

Säilitusannus

(ml/min)

 

 

≥50

300 mg (30 ml)

300 mg (30 ml) 1 kord ööpäevas

 

või

 

 

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) 2 korda ööpäevas

30…<50

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) 1 kord ööpäevas

15...<30

150 mg (15 ml)

100 mg (10 ml) 1 kord ööpäevas

5...<15

150 mg (15 ml)

50 mg (5 ml) 1 kord ööpäevas

<5

50 mg (5 ml)

25 mg (2,5 ml) 1 kord ööpäevas

Puuduvad andmed lamivudiini kasutamise kohta neerupuudulikkusega lastel. Eeldades, et lastel on kreatiniini kliirensi ja lamivudiini kliirensi omavaheline seos samasugune nagu täiskasvanutel, soovitatakse neerupuudulikkusega lastel annust vähendada vastavalt kreatiniini kliirensile sarnaselt täiskasvanutega.

Annustamissoovitused – lapsed vanuses vähemalt 3 kuud ja kehakaaluga alla 25 kg

Kreatiniini kliirens

Esimene annus

Säilitusannus

(ml/min)

 

 

≥50

8 mg/kg

8 mg/kg 1 kord ööpäevas

 

või

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg 2 korda ööpäevas

30…<50

4 mg/kg

4 mg/kg 1 kord ööpäevas

15…<30

4 mg/kg

2,6 mg/kg 1 kord ööpäevas

5…<15

4 mg/kg

1,3 mg/kg 1 kord ööpäevas

<5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg 1 kord ööpäevas

Maksapuudulikkus. Mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häired ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Nende andmete põhjal ei ole keskmise raskusega ja raske makspuudulikkuse korral annuse korrigeerimine vajalik, kui ei kaasne neerupuudulikkust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Epivir’i ei ole soovitatav kasutada monoteraapiana.

Neerukahjustus. Mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel on lamivudiini terminaalne plasma poolväärtusaeg pikenenud kliirensi aeglustumise tõttu, seepärast tuleb annust korrigeerida (vt lõik 4.2).

Kolmikravi nukleosiididega. Kirjeldatud on viroloogilise ravivastuse puudumise ja resistentsuse tekke suurt esinemissagedust varajases staadiumis, kui lamivudiini kombineeriti tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja abakaviiriga ning samuti tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiiniga üks kord päevas manustatava raviskeemina.

Oportunistlikud infektsioonid. Ravi ajal Epivir’i või teiste retroviiruste vastaste ravimitega esineb suurenenud oht oportunistlike infektsioonide ja muude HIV-infektsiooniga seotud komplikatsioonide tekkeks. Seetõttu peavad patsiendid ravi ajal olema vastava kogemusega arsti hoolikal jälgimisel.

Pankreatiit. Harvadel juhtudel on tekkinud pankreatiit. Ei ole täit selgust, kas põhjuseks on olnud kasutatud ravim või ravitav HIV-infektsioon. Epivir-ravi tuleb siiski katkestada kohe, kui ilmnevad pankreatiidile omased kliinilised sümptomid või laboratoorsed näitajad.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet. Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusevastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad. Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom. Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka

autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Maksahaigus. Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV ja HBV raviks, saab lisainformatsiooni lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi ravis dokumendist Zeffix, Ravimi omaduste kokkuvõte. Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, keda ravitakse retroviiruste vastase kombinatsioonraviga, on kõrgenenud risk raskete ja potentsiaalselt letaalsete maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- ja C-hepatiidi viirusevastase ravi korral juhinduge palun ka vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Kui ravi Epivir’iga katkestatakse B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidel, soovitatakse perioodiliselt jälgida nii maksafunktsiooni teste kui HBV replikatsiooni markereid, sest lamivudiin- ravi ärajätmine võib kutsuda esile hepatiidi ägenemise (vt Zeffix, Ravimi omaduste kokkuvõte).

Varasema maksatalitlushäirega, sealhulgas ka kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviiruste vastase kombinatsioonravi ajal sagedamini kõrvalekaldeid maksafunktsioonides ja neid patsiente tuleks jälgida vastavalt standardsele praktikale. Kui taolistel patsientidel esinevad maksahaiguse süvenemise nähud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik 4.8).

Abiained. Diabeetikuid tuleb teavitada sellest, et üks annus (150 mg = 15 ml) sisaldab 3 g sahharoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev kaasasündinud fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkus.

Epivir sisaldab metüülparahüdroksübensoaati ja propüülparahüdroksübensoaati. Need võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (ka hilist tüüpi).

Lapsed. Lastega tehtud uuringus (vt lõik 5.1, uuring ARROW) teatati Epivir'i suukaudset lahust saanud lastel madalamast viroloogilise supressiooni määrast ja viiruse sagedasemast resistentsusest kui tabletti võtnud lastel. Alati, kui võimalik, on lastel Epivir'i eelistatav kasutada tabletina.

Osteonekroos. Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Ravimite koostoimed. Epivir’i ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimi või emtritsitabiini sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Lamivudiini ei ole soovitatav kasutada kombinatsioonis kladribiiniga (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna lamivudiin metaboliseerub ja seondub plasmavalkudega vähesel määral ning eritub peaaegu täielikult neerude kaudu, on metaboolsed koostoimed ebatõenäolised.

Trimetoprimi/sulfametoksasooli (160 mg/800 mg) manustamisel suureneb lamivudiini ekspositsioon 40% trimetoprimi tõttu; sulfametoksasool koostoimeid ei põhjusta. Lamivudiini annust tuleb vähendada juhul, kui patsiendil esineb lisaks neerupuudulikkus (vt lõik 4.2). Lamivudiin ei mõjuta trimetoprimi ega sulfametoksasooli farmakokineetikat. Nende ravimite koosmanustamisel on vajalik patsiendi kliiniline jälgimine. Vältida tuleb lamivudiini manustamist koos ko-trimoksasooli suurte annustega, mida kasutatakse Pneumocystis carinii pneumoonia ja toksoplasmoosi raviks.

Võimalikke koostoimeid on oodata samaaegselt manustatavate ravimitega, mis erituvad samuti neerudega orgaanilise katioonse transportsüsteemi kaudu (nt trimetoprim). Osaliselt sel teel erituvad

ravimid (nt ranitidiin, tsimetidiin) ei anna lamivudiiniga koostoimeid. Nukleosiidi analoogid (nt didanosiin) nagu ka zidovudiin ei eritu selle mehhanismi kaudu, mistõttu ei ole koostoimed lamivudiiniga tõenäolised.

Zidovudiini ja lamivudiini koosmanustamisel tekib mõõdukas (28%) lamivudiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni suurenemine, mis ei muuda aga oluliselt kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Zidovudiin ei mõjuta lamivudiini farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Sarnasuste tõttu ei tohi Epivir’i manustada samaaegselt teiste tsütidiini analoogidega, näiteks emtritsitabiiniga. Peale selle ei tohi Epivir’i kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimiga (vt lõik 4.4).

Lamivudiin inhibeerib in vitro kladribiini intratsellulaarset fosforüülimist ning sellega võib nende ravimite kombineeritud kasutamisel kliinilises praktikas kaasneda kladribiini toime kadumise oht. Mõned kliinilised leiud toetavad samuti võimalikku koostoimet lamivudiini ja kladribiini vahel.

Seetõttu ei ole lamivudiini ja kladribiini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Lamivudiini metabolismis ei osale CYP3A4, mistõttu ei ole tõenäolised koostoimed selle süsteemi poolt metaboliseeritavate ravimitega (nt proteaasi inhibiitoritega).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kui retroviirusevastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust.

Loomkatsed lamivudiiniga näitasid varajase embrüonaalse suremuse suurenemist küülikutel, kuid mitte rottidel (vt lõik 5.3). On tõestatud, et inimestel läbib lamivudiin platsentat.

Enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Kliinilise vajaduse korral võib Epivir’i raseduse ajal kasutada. Eeltoodud andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Kaasuva hepatiidiga patsientide puhul, kes saavad ravi lamivudiiniga ja seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon. In vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Imetamine

Pärast suu kaudu manustamist eritub lamivudiin rinnapiima, kus selle kontsentratsioon on sarnane kontsentratsiooniga vereplasmas. Enam kui 200 HIV ravi saanud ema/lapse paari põhjal on lamivudiini kontsentratsioon HIV ravi saavate emade rinnaga toidetavate imikute seerumis väga väike (< 4% ravimi kontsentratsioonist ema seerumis) ja see järjest väheneb mittemääratava tasemeni, kui rinnaga toidetavad lapsed saavad 24 nädala vanuseks. Puuduvad andmed lamivudiini ohutuse kohta selle manustamisel alla kolme kuu vanustele imikutele. HIV-infektsiooniga naistel soovitatakse mitte mingil tingimusel last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud, et lamivudiin ei avalda mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). 21

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevad kõrvaltoimed on tekkinud HIV-infektsiooni ravi ajal Epivir’iga.

Järgnevalt on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Esinemissagedus on esitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/10 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: neutropeenia ja aneemia (mõnikord raskekujulised), trombotsütopeenia. Väga harv: ainult erütrotsüütide aplaasia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga harv: laktatsidoos

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, unetus.

Väga harv: perifeerne neuropaatia (või paresteesia).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: köha, nasaalsümptomid.

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või -krambid, kõhulahtisus.

Harv: pankreatiit, seerumi amülaasisisalduse suurenemine.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse mööduv suurenemine. Harv: hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, alopeetsia.

Harv: angioödeem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesvalu, lihashäired.

Harv: rabdomüolüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: väsimus, halb enesetunne, palavik.

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

Lapsed

Uuringusse ARROW (COL105677) kaasati 1206 HIV-infektsiooniga last vanuses 3 kuud kuni

17 aastat, kellest 669 said abakaviiri ja lamivudiini kas üks või kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Üks või kaks korda ööpäevas ravi saanud lastel ei ole täheldatud täiendavaid ohutusriske võrreldes täiskasvanutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Lamivudiini väga suurte annuste manustamine loomadega teostatud ägeda toksilisuse uuringutes ei põhjustanud organmuutusi. Ägeda üleannustamise tagajärgede kohta inimestel on andmeid vähe. Surmajuhtumeid ei ole esinenud ja kõik patsiendid on paranenud. Üleannustamise spetsiifilisi sümptomeid ei teata.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja vajadusel rakendada toetavaid abinõusid. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võib üleannustamise korral kasutada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda meetodit ei ole siiani uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: nukleosiidi analoog, ATC-kood: J05AF05.

Toimemehhanism

Lamivudiin on nukleosiidi analoog, millel on toime inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ja hepatiit B viiruse (HBV) vastu. Lamivudiin metaboliseerub rakusiseselt aktiivseks metaboliidiks lamivudiin-5’-trifosfaadiks. Selle põhiline toimemehhanism seisneb viiruse pöördtranskriptsiooniahela katkestamises. Trifosfaat inhibeerib selektiivselt HIV-1 ja HIV-2 replikatsiooni in vitro ning toimib ka zidovudiini suhtes resistentsetele HIV-tüvedele. In vitro ei täheldatud antagonistlikku toimet lamivudiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite vahel (testitud ravimid: abakaviir, didanosiin, nevirapiin ja zidovudiin).

Resistentsus

HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) toimekoha lähedal. See muutus tekib nii in vitro kui ka HIV-1-ga infitseeritud patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviiruste vastast ravi. M184V mutantidel on oluliselt vähenenud tundlikkus lamivudiini suhtes ning langenud viiruse replikatsioonivõime in vitro. In vitro uuringud näitavad, et zidovudiini suhtes resistentsed viiruse tüved võivad muutuda zidovudiinile tundlikuks, kui nad samaaegselt omandavad resistentsuse lamivudiini suhtes. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole aga kindlaks tehtud.

In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusevastasest raviskeemist vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusevastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste tegemist. Kõigil juhtudel tuleb lamivudiinravi jätkamisele alati eelistada ravi alustamist tundlike nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Seetõttu tuleks lamivudiinravi jätkamist M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

M184V RT poolt põhjustatud ristuv resistentsus piirdub retroviiruste vastaste ravimite nukleosiidi inhibiitorite rühmaga. Zidovudiini ja stavudiini retroviiruste vastane toime säilib lamivudiinile resistentse HIV-1 vastu. Abakaviir säilitab oma retroviiruste vastase toime lamivudiinile resistentse HIV-1 vastu, mis sisaldab ainult M184V mutatsiooni. M184V RT mutandi tundlikkus didanosiini suhtes on alla 4 korra vähenenud; nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. In vitro tundlikkusteste ei ole standardiseeritud ja tulemused võivad varieeruda vastavalt metodoloogilistele teguritele.

In vitro on lamivudiini tsütotoksilisus perifeerse vere lümfotsüütide, lümfotsüütide ja monotsüütide- makrofaagide rakuliinide ning mitmesuguste luuüdi eelrakkude suhtes madal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioon vähendab HIV-1 hulka ja suurendab CD4 rakkude arvu. See omakorda vähendab oluliselt haiguse progresseerumise ja suremuse riski.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et lamivudiin koos zidovudiiniga lükkab edasi zidovudiinile resistentsete tüvede teket isikutel, kes ei ole eelnevat retroviiruste vastast ravi saanud.

Lamivudiini on laialdaselt kasutatud retroviiruste vastase kombineeritud ravi ühe komponendina koos teiste sama rühma (nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) või erinevate rühmade (proteaasi inhibiitorid, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) retroviiruste vastaste ravimitega.

Kliinilistest uuringutest saadud tõestusmaterjal laste kohta, kes kasutavad lamivudiini koos teiste retroviirusvastaste ravimitega (abakaviir, nevirapiin/efavirens või zidovudiin), on näidanud, et lastel täheldatud resistentsusprofiil on tuvastatud genotüübiliste asenduste ja suhtelise sageduse osas sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Kliinilistes uuringutes lamivudiini suukaudset lahust koos teiste retroviirusvastaste ravimite suukaudsete lahustega kasutanud lastel tekkis viiruse resistentsust ravimite vastu sagedamini kui tablette võtnud lastel (vt kliinilise kogemuse kirjeldus lastel (uuring ARROW) ja lõik 5.2).

Lamivudiini sisaldav kombineeritud ravi on efektiivne nii eelnevat retroviiruste vastast ravi mittesaanud patsientidel kui patsientidel, kelle viirused sisaldavad M184V mutatsioone.

HIV in vitro tundlikkus lamivudiini suhtes ja kliiniline vastus lamivudiini sisaldavale ravile – seost nende vahel uuritakse.

Lamivudiin annuses 100 mg üks kord ööpäevas on efektiivne kroonilise HBV infektsiooniga täiskasvanud patsientide ravis (kliiniliste uuringute andmed võib leida Zeffix’i ravimi omaduste kokkuvõttest). Ainult HIV-infektsiooni ravimisel on efektiivseks osutunud lamivudiini 300 mg ööpäevane annus (kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega).

HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaasuv HBV-infektsioon, ei ole lamivudiini kasutamist eraldi uuritud.

Üks kord päevas manustamine (300 mg üks kord ööpäevas): kliinilises uuringus on demonstreeritud, et Epivir’i manustamine üks kord päevas on samaväärne ravimi manustamisega kaks korda päevas. Need andmed saadi eelnevat retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidelt, kellest põhiosa moodustasid asümptomaatilised HIV-infektsiooniga patsiendid (CDC staadium A).

Lapsed. Abakaviiri ja lamivudiini üks ja kaks korda ööpäevas manustamise randomiseeritud võrdlus viidi läbi randomiseeritud mitmekeskuselises kontrolliga uuringus HIV-infektsiooniga lastel. Uuringusse ARROW (COL105677) kaasati 1206 last vanuses 3 kuud kuni 17 aastat, kellele annustati ravimeid kehakaalu alusel vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni ravijuhistes (HIV-infektsiooni retroviirusevastane ravi imikutel ja lastel, 2006) soovitatule. Pärast 36 nädalat kestnud ravi abakaviiri ja lamivudiiniga kaks korda ööpäevas randomiseeriti 669 sobivat uuritavat jätkama kaks korda ööpäevas manustatavat ravi või minema üle abakaviiri ja lamivudiini manustamisele üks kord ööpäevas vähemalt 96 nädala jooksul. Sellest uuringust ei saadud kliinilisi andmeid alla ühe aasta vanuste laste kohta. Tulemuste kokkuvõte on toodud allolevas tabelis.

Viroloogiline ravivastus plasma HIV-1 RNA alla 80 koopiat/ml alusel 48. nädalal ja 96. nädalal abakaviiri + lamivudiini manustamisel üks versus kaks korda ööpäevas uuringus ARROW (vaatlusanalüüs)

 

Kaks korda ööpäevas

Üks kord ööpäevas

 

N (%)

N (%)

0-nädal (pärast ≥36 nädalat kestnud ravi)

Plasma HIV-1 RNA

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 k/ml

 

 

Riski erinevus (üks

-4,8% (95% CI -11,5% kuni +1,9%), p=0,16

kord ööpäevas-kaks

 

 

korda ööpäevas)

 

 

48. nädal

Plasma HIV-1 RNA

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 k/ml

 

 

Riski erinevus (üks

-1,6% (95% CI -8,4% kuni +5,2%), p=0,65

kord ööpäevas-kaks

 

 

korda ööpäevas)

 

 

 

96. nädal

 

Plasma HIV-1 RNA

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 k/ml

 

 

Riski erinevus (üks

-2,3% (95% CI -9,3% kuni +4,7%), p=0,52

kord ööpäevas-kaks

 

 

korda ööpäevas)

 

 

Farmakokineetilises uuringus (PENTA 15) läksid neli viroloogilise kontrolli saavutanud alla 12 kuu vanust uuringus osalejat abakaviiri pluss lamivudiini sisaldava suukaudse lahuse manustamiselt kaks korda ööpäevas üle üks kord ööpäevas manustatavale raviskeemile. 48. nädalal oli kolmel uuritaval mittemääratav viiruse hulk ja ühel uuritaval oli HIV-RNA tase plasmas 900 koopiat/ml. Nendel uuritavatel ohutusega seotud probleeme ei täheldatud.

Abakaviiri + lamivudiini üks kord ööpäevas manustanud rühm oli samaväärne ravimit kaks korda ööpäevas manustanud rühmaga vastavalt eelnevalt kindlaks määratud samaväärsuse piirväärtusele -12% nii esmase tulemusnäitaja (<80 k/ml 48. nädalal) kui teisese tulemusnäitaja (<80 k/ml 96. nädalal) ning ka kõikide teiste testitud läviväärtuste (<200 k/ml, <400 k/ml, <1000 k/ml) osas, mis kõik jäid igati nimetatud samaväärsuse piirväärtuse piiridesse. Alamrühma analüüsid, mis testisid üks ja kaks korda ööpäevas manustamise heterogeensust, ei näidanud soo, vanuse või viiruse hulga märkimisväärset mõju randomiseerimise ajal. Järeldused toetasid samaväärsust vaatamata analüüsi meetodile.

Randomiseerimisel üks kord ööpäevas vs kaks korda ööpäevas manustamise rühma (nädal 0), oli tablette kasutanud patsientidel suurem viiruskoormuse supresseerimise määr kui mis tahes lahust mis tahes ajal saanud lastel. Neid erinevusi täheldati erinevates uuritud vanuserühmades. Tablettide ja lahuste vahelise supressioonimäära erinevus püsis üks kord ööpäevas manustamise rühmas kuni

96. nädalani.

Plasma HIV-1 RNA < 80 koopiat/ml sisaldusega ARROW uuringu uuritavate osakaal randomiseerimise ajal abakaviiri + lamivudiini üks kord ööpäevas manustamise rühmas vs kaks korda ööpäevas manustamise rühmas: alarühmade analüüs ravimvormi järgi

 

Kaks korda ööpäevas;

Üks kord ööpäevas;

 

plasma HIV-1 RNA

plasma HIV-1 RNA

 

< 80 k/ml:

< 80 k/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

Nädal 0 (36-nädalase ravi järel)

 

 

Mis tahes lahus mis tahes ajal

14/26 (54)

15/30 (50)

Mis tahes tabletipõhine skeem läbivalt

236/305 (77)

222/305 (73)

kogu uuringu jooksul

 

 

Nädal 96

 

 

Mis tahes lahus mis tahes ajal

13/26 (50)

17/30 (57)

Mis tahes tabletipõhine skeem läbivalt

221/300 (74)

213/301 (71)

kogu uuringu jooksul

 

 

Proovidega, mille plasma HIV-1 RNA oli > 1000 koopiat/ml, tehti genotüübilise resistentsuse analüüsid. Resistentsuse juhte tuvastati sagedamini patsientide hulgas, kes olid saanud lamivudiini lahust koos teiste retroviirustevastaste ravimite lahustega, võrreldes sama annust tablette saanud patsientidega. See ühtib nendel patsientidel täheldatud viirusevastase supressiooni madalama määraga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lamivudiin imendub seedetraktist hästi ning suukaudsel manustamisel on biosaadavus täiskasvanutel 80...85%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub keskmiselt 1 tunni jooksul (tmax). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringu andmete põhjal oli raviannuse 150 mg kaks korda ööpäevas kasutamisel lamivudiini keskmine (CV) püsiva staadiumi Cmax ja Cmin plasmas vastavalt 1,2 µg/ml (24%) ja 0,09 µg/ml (27%). Keskmine (CV) AUC 12-tunnise annustamisintervalli korral on

4,7 µg.h/ml (18%). Raviannuses 300 mg üks kord ööpäevas on keskmine (CV) püsiva staadiumi Cmax, Cmin ja 24 h AUC vastavalt 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) ja 8,9 µg.h/ml (21%).

Koos toiduga manustamisel saabub maksimaalne kontsentratsioon hiljem ja on kuni 47% väiksem. Arvestades kontsentratsioonikõvera alust piirkonda (AUC), biosaadavus ei muutu.

Purustatud tablettide manustamisel koos väikese koguse vedelikuga või pooltahke toiduga ei ole oodata mõju ravimi farmatseutilistele omadustele ning seega ei ole oodata ka mõju kliinilisele toimele. See järeldus põhineb füsiokeemilistel ja farmakokineetilistel andmetel, eeldades, et patsient purustab ja kasutab kogu tableti ja võtab selle kohe sisse.

Zidovudiiniga koosmanustamisel suureneb zidovudiini plasmakontsentratsioon 13% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon 28%. Seda ei loeta oluliseks patsiendi ohutuse seisukohast ning seetõttu ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Jaotumine

Veenisiseselt manustatud lamivudiini uuringud on näidanud, et keskmine jaotusruumala on 1,3 l/kg. Lamivudiini poolväärtusaeg on 5...7 tundi. Keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu 0,32 l/t/kg ning see toimub peamiselt neerude kaudu (>70%) orgaanilise katioonse transportsüsteemi vahendusel.

Lamivudiinil on terapeutilises annusevahemikus lineaarne farmakokineetika ja vähene seonduvus põhilise plasmavalgu albumiiniga (<16%...36% in vitro uuringutes).

Piiratud andmed näitavad, et lamivudiin tungib kesknärvisüsteemi ja jõuab tserebrospinaalvedelikku. Tserebrospinaalvedeliku ja plasma lamivudiini kontsentratsiooni keskmine suhe 2...4 tundi pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 0,12. Tõeline penetratsiooni ulatus või seos kliinilise toimega ei ole teada.

Biotransformatsioon

Aktiivsel metaboliidil intratsellulaarsel lamivudiintrifosfaadil on rakus pikk terminaalne poolväärtusaeg (16...19 tundi) võrreldes lamivudiini plasma poolväärtusajaga (5...7 tundi). 60 tervel täiskasvanud vabatahtlikul oli Epivir 300 mg üks kord ööpäevas püsikontsentratsiooni faasis farmakokineetiliselt ekvivalentne Epivir 150 mg 2 korda ööpäevas intratsellulaarse trifosfaadi AUC24 ja Cmax osas.

Lamivudiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga. Kuna maksametabolismi osa on väike (5...10%) ja seonduvus plasmavalkudega samuti, ei ole tõenäoline, et esineksid koostoimed teiste ravimitega.

Eritumine

Uuringud neerupuudulikkusega patsientidel on näidanud, et neerufunktsiooni häirete korral on lamivudiini eritumine häiritud. Soovitatav annustamisskeem patsientidele kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min on toodud annustamise osas (vt lõik 4.2).

Ko-trimoksasooli koostisse kuuluva trimetoprimiga koosmanustamisel suureneb lamivudiini plasmakontsentratsioon 40%. Lamivudiini annust tuleb nende kahe ravimi koosmanustamisel vähendada juhul, kui patsiendil esineb lisaks neerupuudulikkus (vt lõik 4.5 ja 4.2). Ko-trimoksasooli ja lamivudiini kooskasutamist neerupuudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida.

Patsientide erirühmad

Lapsed. Alla 12-aastastel lastel on lamivudiini absoluutne biosaadavus vähenenud (ligikaudu 58…66%). Kui lastel manustati tablette koos teiste retroviirusvastaste tablettidega, täheldati suuremaid plasma lamivudiini AUCja Cmax väärtusi kui suukaudse lahuse kasutamisel koos teiste retroviirusvastaste ravimite suukaudse lahustega. Lapsed, kes saavad lamivudiini suukaudset lahust vastavalt soovitatud annustamisskeemile, saavutavad plasmas lamivudiini ekspositsiooni väärtused, mis jäävad täiskasvanutel täheldatud väärtuste vahemikku. Lapsed, kes saavad lamivudiini suukaudseid tablette vastavalt soovitatud annustamisskeemile, saavutavad plasmas kõrgemad lamivudiini ekspositsiooni väärtused kui suukaudset lahust saavad lapsed, sest tableti ravimvormiga manustatakse suuremaid mg/kg annuseid ja tableti ravimvormil on suurem biosaadavus (vt lõik 4.2). Laste farmakokineetilised uuringud nii suukaudse lahuse kui tablettidega on näidanud, et üks kord ööpäevas manustamisel saavutatakse samaväärsed AUC0-24 väärtused kui kaks korda ööpäevas manustamisel sama ööpäevase koguannuse kasutamisel.

Ravimi farmakokineetika kohta alla 3 kuu vanustel lastel on andmed vähesed. Ühe nädala vanustel vastsündinutel oli lamivudiini suukaudne kliirens vähenenud, tõenäoliselt ebaküpse neerufunktsiooni ja muutuva imendumise tõttu. Seetõttu on sobiv annus vastsündinutele 4 mg/kg ööpäevas. Glomerulaarfiltratsiooni näitajad lubavad arvata, et täiskasvanute ja lastega sarnase plasmakontsentratsiooni saavutamiseks võiks sobiv annus 6-nädalastele ja vanematele lastele olla

8 mg/kg ööpäevas.

Farmakokineetilised andmed saadi kolmest farmakokineetilisest uuringust (PENTA 13, PENTA 15 ja ARROW PK alamuuring), kuhu kaasati alla 12-aastased lapsed. Andmed on toodud allolevas tabelis.

Lamivudiini püsiseisundi plasma AUC (0-24) (µg.h/ml) väärtuste kokkuvõte ning üks ja kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise statistilised võrdlused uuringute lõikes

 

 

Geomeetriline

Geomeetriline

Üks kord versus

Uuring

Vanuserühm

keskmine

keskmine

kaks korda

 

 

lamivudiini

lamivudiini

ööpäevas

 

 

8 mg/kg üks kord

4 mg/kg kaks

manustamise

 

 

ööpäevas

korda ööpäevas

võrdlus

 

 

manustamisel

manustamisel

GLS keskmine

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

suhe (90% Cl)

ARROW PK

3...12 aastat

13,0

12,0

1,09

alamuuring

(N=35)

(11,4; 14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

Osa 1

 

 

 

 

PENTA 13

2...12 aastat

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3...36 kuud

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

Uuringus PENTA 15 olid lamivudiini geomeetrilised keskmised plasma AUC(0-24) väärtused (95% CI) neljal alla 12 kuu vanusel uuritaval, kes läksid ravimi manustamiselt kaks korda ööpäevas üle ravimi manustamisele üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1), 10,31 (6,26, 17,0) µg.h/ml ravimi manustamisel üks kord ööpäevas ja 9,24 (4,66, 18,3) µg.h/ml ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas.

Rasedus. Pärast suukaudset manustamist raseduse lõpus oli lamivudiini farmakokineetika samasugune nagu mitterasedatel naistel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lamivudiini suurte annuste manustamine loomadega teostatud toksilisuse uuringutes ei põhjustanud tõsisemaid organmuutusi. Suurima annuse kasutamisel täheldati vähest mõju maksa- ja neerufunktsiooni näitajatele koos maksa kaalu vähenemisega. Kliiniliselt olulisteks toimeteks olid erütrotsüütide hulga vähenemine ja neutropeenia.

Uuringutes bakteritega mutatsioone tekitavat toimet ei leitud, kuid sarnaselt paljude nukleosiidi analoogidega täheldati aktiivsust in vitro tsütogeneetilises testis ja hiire lümfoomitestis. Lamivudiin ei olnud in vivo genotoksiline annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatud plasmakontsentratsioonid olid umbes 40...50 korda suuremad terapeutilisest plasmatasemest. Kuna in vitro mutageenne toime ei leidnud kinnitust in vivo testides, ei tohiks lamivudiin kujutada genotoksilist ohtu ravi saavatele patsientidele.

Transplatsentaarse genotoksilisuse uuringus ahvidel võrreldi zidovudiini monoteraapiat zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooniga ekspositsioonides, mis vastasid inimesel kasutatavatele. Uuring näitas, et loodetel, kes olid in utero eksponeeritud kombinatsioonile, toimus nukleosiidi analoog-DNA inkorporeerumine mitmetes looteorganites suuremal määral ja neil esines rohkem telomeeri lühenemist kui neil, kes olid eksponeeritud ainult zidovudiinile. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Pikaajalistes uuringutes rottide ja hiirtega lamivudiini kartsinogeenset toimet ei leitud.

Rottidega teostatud fertiilsusuuringust ilmnes, et lamivudiinil puudus mõju isas- või emasloomade viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos 20% (3 g/15 ml)

Metüülparahüdroksübensoaat

Propüülparahüdroksübensoaat

Veevaba sidrunhape

Propüleenglükool

Naatriumtsitraat

Kunstlik maasika maitselisand

Kunstlik banaani maitselisand

Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Suukaudne lahus tuleb ära kasutada 1 kuu jooksul pärast pudeli esmakordset avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbis on 240 ml suukaudset lahust valges suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelis, mis on suletud lastekindla korgiga. Pakendisse kuuluvad ka polüetüleenist süstla adapter ja 10 ml suukaudse annustamise süstal, mis koosneb polüpropüleensilindrist (ml gradeeringuga) ja polüetüleenkolvist.

Suukaudse annustamise süstal on kaasas suukaudse lahuse määratud annuse täpseks mõõtmiseks. Kasutamisjuhend on pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford

Middlesex

TW8 9GS Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/015/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. august 1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. juuli 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu