Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusEviplera
ATC koodJ05AR08
Toimeaineemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
TootjaGilead Sciences International Ltd  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini, 25 mg rilpiviriini (vesinikkloriidina) ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 277 mg laktoosmonohüdraati ja 4 mikrogrammi päikeseloojangukollast alumiiniumlakki (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Purpurjasroosad mandlikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 19 mm x 8,5 mm, mille ühele küljele on märgitud „GSI“ ja teine külg on sile.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Eviplera on näidustatud raviks ilma teadaolevate mutatsioonideta, mida seostatakse resistentsusega mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI) klassi kuuluvate ainete, tenofoviiri või emtritsitabiini suhtes ning viiruskoormusega ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml 1. tüüpi inimese immuunpuudulikkuse viirusnakkusega (HIV-1) nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Eviplera kasutamisel tuleb juhinduda genotüüpse resistentsuse kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Eviplera ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Eviplera soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt. Eviplera’t tuleb manustada koos toiduga (vt lõik 5.2).

Kui ravi lõpetamine on näidustatud Eviplera ühe koostisosa tõttu või kui on vajalik annust korrigeerida, siis on emtritsitabiin, rilpiviriinvesinikkloriid ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat saadaval eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Juhul kui patsient jätab ühe Eviplera annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab ta Eviplera annuse võimalikult ruttu manustama koos toiduga ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui patsient on jätnud Eviplera annuse vahele ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 4 tunni jooksul pärast Eviplera võtmist, tuleb võtta veel üks tablett Eviplera’t koos toiduga. Juhul kui patsient oksendab rohkem kui 4 tunni möödumisel pärast Eviplera võtmist, ei ole Eviplera lisaannuse võtmine enne järgmise tavapärase ettenähtud annuse võtmist vajalik.

Annuse kohandamine

Eviplera manustamisel koos rifabutiiniga on soovitatav võtta koos Eviplera’ga lisaks üks 25 mg tablett rilpiviriini ööpäevas kogu rifabutiiniga samaaegselt manustamise kestel (vt lõik 4.5).

Eripopulatsioonid

Eakad

Eviplera’t ei ole uuritud üle 65-aastastele patsientidel. Eakatele patsientidele tuleb Eviplera’t manustada ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Eviplera-raviga kaasnes varajane vähene seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine, mis jäi aja jooksul stabiilseks ning mida ei peeta kliiniliselt oluliseks (vt lõik 4.8).

Kliiniliste uuringute käigus saadud piiratud andmete alusel on kerge neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) patsientide Eviplera soovituslik annus üks kord ööpäevas. Pikaajalise ohutuse andmeid Eviplera emtritsitabiini- ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadikomponentide kohta ei ole kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel siiski hinnatud. Seetõttu võib Eviplera’t kasutada kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ainult sel juhul, kui ravi võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eviplera’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens <50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kohandada emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisintervalli, mis ei ole kombineeritud tableti puhul võimalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Eviplera kasutamise kohta kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh-Turcotte’i (CPT) skoor A või B) patsientidel ei ole piisavalt teavet. Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Eviplera annust korrigeerida. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb Eviplera kasutamisel olla ettevaatlik. Eviplera’t ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor C) patsientidel. Seetõttu ei soovitata Eviplera’t kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eviplera-ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja B-hepatiidi viirusega (HBV) patsientidel tuleb patsiente hoolega jälgida, et tuvastada võimalikke tõendeid hepatiidi ägenemisest (vt lõik 4.4).

Lapsed

Eviplera ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Eviplera’t tuleb manustada üks kord ööpäevas suukaudselt koos toiduga (vt lõik 5.2). Eviplera soovitatakse koos veega tervelt alla neelata. Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada, sest see võib mõjutada Eviplera imendumist.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Eviplera’t ei tohi manustada koos järgmiste ravimitega, sest see võib põhjustada rilpiviriini plasmasisalduse märkimisväärset vähenemist (CYP3A ensüümi indutseerimise või mao pH suurenemise tõttu), mis võib omakorda põhjustada Eviplera ravitoime kadumist:

krambivastased ravimid: karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;

antimükobakteriaalsed ravimid: rifampitsiliin, rifapentiin;

prootonpumba inhibiitorid, nt omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool, rabeprasool;

süsteemsed glükokortikoidid: deksametasoon, v.a üheannuselise ravina;

naistepuna (Hypericum perforatum).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Viroloogilise ravivastuse puudumine ja resistentsuse tekkimine

Eviplera’t ei ole hinnatud patsientidel, kellel on esinenud eelnev viroloogilise ravivastuse puudumine mis tahes muule retroviirusevastasele ravile. Kasutamise õigustamiseks patsientidel, kellel eelnev ravi NNRTI-ga ebaõnnestus, ei ole piisavalt andmeid. Eviplera kasutamisel tuleb juhinduda resistentsuse kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõik 5.1).

Kahest 96 nädala jooksul teostatud III faasi kliinilise uuringu (C209 [ECHO] ja C215 [THRIVE]) efektiivsuse koondanalüüsist nähtus, et emtritsita biin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat + rilpiviriinravi saanud patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses >100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, oli suurem viroloogilise ravivastuse puudumise oht (17,6% rilpiviriiniga versus 7,6% efavirensiga) võrreldes patsientidega, kelle viiruskoormus oli ≤100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml (5,9% rilpiviriiniga versus 2,4% efavirensiga). Viroloogilise ravivastuse puudumise määr patsientidel, kes said

48. ja 96. nädalal emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat + rilpiviriinravi, oli vastavalt 9,5% ja 11,5% ning 4,2% ja 5,1% emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat + efavirensravi rühmas. Erinevus uute viroloogiliste ravivastuste puudumiste määras 48. nädala analüüsist kuni 96. nädala analüüsini ei olnud rilpiviriini ja efavirensi rühmade vahel statistiliselt märkimisväärne. Viroloogilise ravivastuseta patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses >100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, esines sagedamini ravist tingitud resistentsust NNRTI klassi kuuluvate ainete suhtes. Võrrelduna efavirensile viroloogilise ravivastuseta patsientidega tekkis lamivudiini/emtritsitabiini resistentsus sagedamini neil patsientidel, kellel puudus viroloogiline ravivastus rilpiviriinile (vt lõik 5.1).

Kardiovaskulaarne toime

Supraterapeutilistes annustes (75 mg ja 300 mg üks kord ööpäevas) manustatuna seostati rilpiviriini elektrokardiogrammi (EKG) QTc-intervalli pikenemisega (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 5.2). Rilpiviriini manustamine soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas ei oma kliiniliselt olulist toimet QTc- intervallile. Ettevaatlik tuleb olla Eviplera samaaegsel manustamisel koos ravimitega, millel on teadaolev polümorfse ventrikulaarse tahhükardia (Torsade de Pointes) esilekutsumise oht.

Koosmanustamine teiste ravimitega

Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiilfumaraati, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt rilpiviriinvesinikkloriidiga, v.a annuse kohandamisel rifabutiiniga (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga (vt lõik 4.5).

Eviplera ja didanosiini koosmanustamine: ei ole soovitatav, sest vastuvõtlikkus didanosiinile suureneb märkimisväärselt pärast manustamist koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mõnikord fataalse lõppega.

Neerufunktsiooni kahjustus

Eviplera’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens <50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kohandada emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisintervalli, mis ei ole kombineeritud tableti puhul võimalik (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Eviplera kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui Eviplera ja nefrotoksiliste ainete samaaegne kasutamine ei ole välditav, tuleb neerufunktsiooni iganädalaselt jälgida (vt lõik 4.5).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat-ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVRid) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Eviplera’t manustatakse koos MSPVRidega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Kliinilises praktikas on tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, suurenenud kreatiniini kontsentratsiooni, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (s.h Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist Eviplera’ga on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada kreatiniini kliirens ja jälgida ka neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja ravinädala järel, kolme ravikuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel neerufunktsiooniga seotud riskifaktoriteta patsientidel. Neerufunktsiooni kahjustuse tekkimisriskiga patsientidel tuleb neerufunktsiooni sagedamini jälgida.

Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb

<50 ml/min ükskõik millisel Eviplera’t saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kuna Eviplera on kombineeritud ravim ja üksikute komponentide manustamisintervalli ei saa muuta, tuleb Eviplera-ravi katkestada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on kinnitatud andmetel langenud <50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Eviplera-ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Kui näidustatud on ravi katkestamine ühega Eviplera komponentidest või kui annust on vaja muuta, võib kasutada saadaolevaid emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi eraldi preparaate.

Toime luudele

Mõlemas III faasi uuringus (C209 ja C215) läbi viidud kaksikenergiaga radiograafilise absorptsiomeetria (DEXA) alamuuring uuris võrdluses kontrollrühmaga rilpiviriini üldist ja taustravi tingimustes avalduvat toimet muutustele kogu keha luude mineraalses tiheduses (LMT) ja luu mineraalide sisalduses (LMS) 48. nädalal ja 96. nädalal. DEXA alamuuringud näitasid, et 48. nädalal ja 96. nädalal ilmnenud kogu keha LMT ja LMSi väike, kuid statistiliselt märkimisväärne vähenemine võrreldes algnäitajatega oli sarnane nii rilpiviriini- kui ka kontrollrühmas. Rilpiviriini- ja kontrollrühma võrdlemisel ei esinenud ühtegi erinevust kogu keha LMT ega LMSi muutustes algväärtustest, ei üldpopulatsioonis ega nendel patsientidel, kes said taustravi, sh tenofoviirdisoproksiilfumaraati.

144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mis võrdles tenofoviirdisoproksiilfumaraati stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviiruste vastast ravi varem mitte saanud patsientidel, täheldati mõlemas ravigrupis puusa ja lülisamba LMT väikseid langusi. Lülisamba LMT langused ja muutused luu biomarkerites olid võrreldes algväärtusega oluliselt suuremad tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravigrupis 144-l nädalal. Puusa LMT langus oli kuni 96 nädalani selles grupis oluliselt suurem. Siiski ei olnud 144 nädala jooksul luumurdude kõrgendatud riski või tõendeid kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta.

Muudes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Suure luumurruriskiga, osteoporoosiga patsientidel tuleb kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Luukahjustused (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud) võivad olla seotud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8). Luukahjustuse kahtluse korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga HIV patsiendid

Retroviiruste vastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Kaasuva HBV-ga patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni optimaalseks kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-ravi juhiseid.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Kroonilise HBV-infektsiooni ravis ei ole Eviplera ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud. Farmakodünaamilistes uuringutes on näidatud, et emtritsitabiin ja tenofoviir eraldi ning kombinatsioonis omavad HBV vastast toimet (vt lõik 5.1).

Eviplera-ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsiente, kellel Eviplera-ravi katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt paar kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine.

Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused

Eviplera ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat. Maksaensüümid ei metaboliseeri emtritsitabiini olulisel määral, mistõttu maksakahjustuse mõju peaks olema piiratud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega (CPT skoor A või B) patsientidel ei ole vaja kohandada rilpiviriinvesinikkloriidi annust. Rilpiviriinvesinikkloriidi ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (CPT skoor C). Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja neil patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

On ebatõenäoline, et kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid Eviplera annuse korrigeerimist (vt lõike 4.2 ja 5.2). Ettevaatlik tuleb olla Eviplera kasutamisel mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (CPT skoor B) ja seda ei ole soovitatav kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (CPT skoor C).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb retroviiruste vastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Rasked nahareaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud Eviplera’ga seotud rasketest süsteemsete sümptomitega nahareaktsioonidest, sealhulgas, kuid mitte ainult lööbed, millega kaasnevad palavik, villid, konjunktiviit, angioödeem, maksafunktsiooni analüüside kõrgenenud näitajad ja/või eosinofiilia. Need sümptomid kadusid pärast Eviplera võtmise katkestamist. Eviplera võtmine tuleb katkestada kohe, kui täheldatakse raskeid naha- ja/või limaskesta reaktsioone, ja tuleb alustada asjakohast ravi.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviiruste vastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviiruste vastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviiruste vastast kombineeritud ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Eakad

Eviplera kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakate patsientide ravimisel Eviplera’ga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Abiained

Eviplera sisaldab laktoosmonohüdraati. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Eviplera sisaldab päikeseloojangukollaseks alumiiniumlakiks (E110) nimetatavat värvainet, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Eviplera sisaldab emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi ja tenofoviirdisoproksiilfumaraati, võivad Eviplera kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud nende toimeainetega on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Rilpiviriini metaboliseerib peamiselt tsütrokroom P450 (CYP3A). Ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A-d võivad seetõttu mõjutada rilpiviriini kliirensit (vt lõik 5.2).

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Eviplera ja CYP3A-d indutseerivate ravimite koos manustamisel on täheldatud rilpiviriini plasmasisalduse vähenemist, mis võib omakorda viia Eviplera ravitoime kadumiseni (vt lõik 4.3).

Eviplera manustamisel koos prootonpumba inhibiitoritega on täheldatud rilpiviriini plasmasisalduse vähenemist (mao pH suurenemise tõttu), mis võib põhjustada Eviplera ravitoime kadumist (vt

lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Eviplera’t ei tohi samaaegselt manustada teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiilfumaraati või tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimitega. Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt rilpiviriinvesinikkloriidiga, v.a annuse kohandamisel rifabutiiniga (vt lõik 4.2).

Sarnasuse tõttu emtritsitabiiniga ei tohi Eviplera’t manustada samaaegselt koos teiste tsütidiinianaloogidega, nt lamivudiiniga (vt lõik 4.4). Eviplera’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin

Eviplera ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 1).

Neerude kaudu elimineeruvad ravimid

Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, võib Eviplera samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Eviplera kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (nimetatakse ka aldesleukiiniks).

Teised NNRTI-d

Eviplera’t ei soovitata manustada koos teiste NNRTI-dega.

Ettevaatust nõudev samaaegne kasutamine

Tsütokroom P450 ensüümi inhibiitorid

Eviplera manustamisel koos CYP3A ensüümi toimet inhibeerivate ravimitega on täheldatud rilpiviriini plasmasisalduse suurenemist.

QT-intervalli pikendavad ravimid

Ettevaatlik tuleb olla Eviplera manustamisel koos ravimitega, millel on teadaolev polümorfse ventrikulaarse tahhükardia (Torsade de Pointes) esilekutsumise oht. Rilpiviriin ja elektrokardiogrammi QTc-intervalli pikendavate ravimite vahelise võimaliku farmakodünaamilise koostoime kohta on vähe andmeid. Tervete uuritavatega läbi viidud uuringus ilmnes rilpiviriini supraterapeutilistes annustes manustamisel (75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas) EKG QTc-intervalli pikenemine (vt lõik 5.1).

P-glükoproteiini substraadid

Rilpiviriin inhibeerib P-glükoproteiini in vitro (IC50 on 9,2 µM). Kliinilises uuringus ei mõjutanud rilpiviriin oluliselt digoksiini farmakokineetikat. Sellegipoolest ei saa täielikult välistada, et rilpiviriin võib suurendada ekspositsiooni teistele P-glükoproteiini transporditavatele ravimitele, mis on vastuvõtlikumad soolestiku P-glükoproteiini inhibeerimisele (nt dabigatraaneteksilaat).

Rilpiviriin on in vitro transporteri MATE-2K inhibiitor IC50 väärtusega < 2,7 nM. Selle leiu kliiniline tähendus on hetkel teadmata.

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud Eviplera ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning koosmanustatud ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“).

Tabel 1: Koostoimed Eviplera ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Eviplera’ga

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

 

Retroviirusevastased ravimid

 

 

Nukleosiidi või nukleotiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI/N[t]RTI)

Didanosiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera ja didanosiini

Didanosiin 400 mg üks kord

Didanosiin:

koosmanustamine ei ole soovitatav (vt

ööpäevas/rilpiviriin1

AUC: ↑ 12%

lõik 4.4).

 

Cmin: pole hinnatud

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Didanosiin/

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

didanosiini koosmanustamise

 

 

tagajärjel suureneb didanosiini

 

 

süsteemne kontsentratsioon

 

 

40...60%, mis võib suurendada

 

 

didanosiiniga seotud kõrvaltoimete

 

 

riski. Harva on täheldatud

 

 

pankreatiiti ja laktatsidoosi,

 

 

mõnikord fataalse lõppega.

 

 

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja

 

 

didanosiini koosmanustamist

 

 

annuses 400 mg päevas on

 

 

seostatud CD4 rakkude arvu

 

 

märkimisväärse vähenemisega,

 

 

tõenäoliselt intratsellulaarse

 

 

koostoime tõttu, mis suurendab

 

 

fosforüülitud (s.t aktiivse)

 

 

didanosiini hulka. Vähendatud

 

 

didanosiini annuse (250 mg)

 

 

koosmanustamisel

 

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

 

 

on HIV-1 infektsiooni ravis

 

 

täheldatud viroloogilise

 

 

ebaõnnestumise kõrget astet

 

 

mitmetes testitud

 

 

kombinatsioonides.

 

Proteaasi inhibiitorid (PI) - võimendatud (väikese annuse ritonaviiri koosmanustamisega)

Atazanaviir/ritonaviir/

Koostoimeid ei ole uuritud.

emtritsitabiin

 

Atazanaviir/ritonaviir/rilpiviriin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Atazanaviir (300 mg üks kord

Atazanaviir:

ööpäevas)/ritonaviir (100 mg

AUC: ↓ 25%

üks kord ööpäevas)/

Cmax: ↓ 28%

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Cmin: ↓ 26%

(300 mg üks kord ööpäevas)

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↑ 37%

 

Cmax: ↑ 34%

 

Cmin: ↑ 29%

Darunaviir/ritonaviir/

Koostoimeid ei ole uuritud.

emtritsitabiin

 

Eviplera samaaegne kasutamine koos ritonaviiriga võimendatud PI-dega põhjustab rilpiviriini plasmasisalduse suurenemist (CYP3A ensüümide inhibitsioon).

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Ravim terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Eviplera’ga

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

Darunaviir (800 mg üks kord

Darunaviir:

 

ööpäevas)/ritonaviir (100 mg

AUC: ↔

 

üks kord ööpäevs)/rilpiviriin1

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↑ 130%

 

 

Cmin: ↑ 178%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

Darunaviir (300 mg üks kord

Darunaviir:

 

ööpäevas)/ritonaviir (100 mg

AUC: ↔

 

üks kord ööpäevas)/

Cmin: ↔

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Tenofoviir:

 

(300 mg üks kord ööpäevas)

 

 

AUC: ↑ 22%

 

 

Cmin: ↑ 37%

 

Lopinaviir/ritonaviir/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

emtritsitabiin

 

 

Lopinaviir (400 mg kaks korda

Lopinaviir:

 

ööpäevas)/ritonaviir (100 mg

AUC: ↔

 

kaks korda ööpäevas)/rilpiviriin1

Cmin: ↓ 11%

 

(pehmekapsel)

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↑ 52%

 

 

Cmin: ↑ 74%

 

 

Cmax: ↑ 29%

 

Lopinaviir (400 mg kaks korda

Lopinaviir/ritonaviir:

 

ööpäevas)/ritonaviir (100 mg

AUC: ↔

 

kaks korda ööpäevas)/

Cmax: ↔

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Cmin: ↔

 

(300 mg üks kord ööpäevas)

Tenofoviir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 32%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

CCR5 antagonistid

 

 

Maravirok/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliiniliselt olulist ravimitevahelist

Maravirok/rilpiviriin

Koostoimeid ei ole uuritud.

koostoimet ei eeldata.

Maravirok (300 mg kaks korda

AUC: ↔

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

ööpäevas)/

Cmax: ↔

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Tenofoviirisisaldust ei mõõdetud;

 

(300 mg üks kord ööpäevas)

toimet ei eeldata.

 

Integraasiahela ülekande inhibiitorid

 

Raltegraviir/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliiniliselt olulist ravimitevahelist

Raltegraviir/rilpiviriin

Raltegraviir:

koostoimet ei eeldata.

 

AUC: ↑ 9%

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

 

Cmin: ↑ 27%

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Ravim terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Eviplera’ga

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

Raltegraviir (400 mg kaks

Raltegraviir:

 

korda ööpäevas/

AUC: ↑ 49%

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

C12h: ↑ 3%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

(koostoime mehhanism on

 

 

teadmata)

 

 

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

C12h: ↓ 13%

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

Muud viirustevastased ained

 

 

Ledipasviir/sofosbuviir

Ledipasviir:

Annuse korrigeerimine ei ole

(90 mg/400 mg üks kord

AUC: ↔

soovitatav. Suurenenud tenofoviiri

ööpäevas)/emtritsitabiin/

Cmax: ↔

kontsentratsioon võib süvendada

rilpiviriin/

Cmin: ↔

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Sofosbuviir:

seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas

(200 mg/25 mg/300 mg üks

neeruhaigusi. Neerufunktsiooni tuleb

kord ööpäevas)

AUC: ↔

hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

 

Cmax: ↔

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtritsitabiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Ravim terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Eviplera’ga

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

Sofosbuviir/velpatasviir

Sofosbuviir:

Annuse korrigeerimine ei ole

(400 mg/100 mg üks kord

AUC: ↔

soovitatav. Suurenenud tenofoviiri

ööpäevas)/

Cmax: ↔

kontsentratsioon võib süvendada

emtritsitabiin/rilpiviriin/tenofov

GS-3310074:

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga

iirdisoproksiilfumaraat

seotud kõrvaltoimeid, sealhulgas

(200 mg/25 mg/300 mg üks

AUC: ↔

neeruhaigusi. Neerufunktsiooni tuleb

kord ööpäevas)

Cmax: ↔

hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

 

Cmin: ↔

 

 

Velpatasviir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtritsitabiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuviir/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Sofosbuviir (400 mg üks kord

Sofosbuviir:

 

ööpäevas)/rilpiviriin (25 mg üks

AUC: ↔

 

kord ööpäevas)

Cmax: ↑ 21%

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Sofosbuviir/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

Ribaviriin/

Ribaviriin:

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Telapreviir (750 mg iga 8 tunni

Telapreviir:

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

järel)/rilpiviriin

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↑ 78%

 

 

Cmin: ↑ 93%

 

 

Cmax: ↑ 49%

 

Ravim terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Eviplera’ga

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

Herpesviiruse vastased ained

 

 

Famtsikloviir/emtritsitabiin

Famtsikloviir:

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtritsitabiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Seenevastased ained

 

 

Ketokonasool/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera kasutamine koos asooli tüüpi

Ketokonasool (400 mg üks kord

Ketokonasool:

seenevastaste ainetega võib põhjustada

ööpäevas)/rilpiviriin1

AUC: ↓ 24%

rilpiviriini plasmasisalduse suurenemist

 

Cmin: ↓ 66%

(CYP3A ensüümide inhibitsioon).

 

Cmax: ↔

Rilpiviriini kasutamisel annuses 25 mg

 

 

Flukonasool2

Rilpiviriin:

ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Itrakonasool2

AUC: ↑ 49%

 

Posakonasool2

Cmin: ↑ 76%

 

Vorikonasool2

Cmax: ↑ 30%

 

Ketokonasool/tenofoviirdiso-

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

proksiilfumaraat

 

 

Mükobakterite vastased ained

 

 

Rifabutiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Koosmanustamine võib suure

Rifabutiin (300 mg üks kord

Rifabutiin:

tõenäosusega põhjustada rilpiviriini

ööpäevas)/rilpiviriin3

AUC: ↔

plasmasisalduse märkimisväärset

 

Cmin: ↔

vähenemist (CYP3A ensüümide

 

Cmax: ↔

indutseerimine). Eviplera manustamisel

 

 

koos rifabutiiniga on soovitatav võtta

 

25-O-desatsetüülrifabutiin:

koos Eviplera’ga lisaks üks 25 mg

 

AUC: ↔

tablett rilpiviriini ööpäevas kogu

 

Cmin: ↔

rifabutiiniga samaaegselt manustamise

 

Cmax: ↔

kestel.

Rifabutiin (300 mg üks kord

Rilpiviriin:

 

ööpäevas)/rilpiviriin (25 mg üks

AUC: ↓ 42%

 

kord ööpäevas)

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

Rifabutiin (300 mg üks kord

Rilpiviriin:

 

ööpäevas)/rilpiviriin (50 mg üks

AUC: ↑ 16%*

 

kord ööpäevas)

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43%*

 

 

*võrreldes ainult rilpiviriin 25 mg

 

 

üks kord ööpäevas manustamisega

 

Rifabutiin/tenofoviir-

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

disoproksiilfumaraat

 

 

Ravim terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Eviplera’ga

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

Rifampitsiliin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera’t ei tohi kasutada koos

Rifampitsiliin (600 mg üks kord

Rifampitsiliin:

rifampitsiliiniga, sest koosmanustamine

võib suure tõenäosusega põhjustada

ööpäevas)/rilpiviriin1

AUC: ↔

rilpiviriini plasmasisalduse

 

Cmin: pole hinnatud

 

märkimisväärset vähenemist (CYP3A

 

Cmax: ↔

 

ensüümide indutseerimine). See võib

 

 

 

25-desatsetüülrifampitsiliin:

põhjustada Eviplera ravitoime

 

kadumist (vt lõik 4.3).

 

AUC: ↓ 9%

 

 

 

Cmin: pole hinnatud

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

Rifampitsiliin (600 mg üks kord

Rifampitsiliin:

 

ööpäevas)/

AUC: ↔

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

Cmax: ↔

 

(300 mg üks kord ööpäevas)

Tenofoviir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifapentiin2

Koostoimeid Eviplera mis tahes

Eviplera’t ei tohi kasutada koos

 

koostisosaga ei ole uuritud.

rifapentiiniga, sest koosmanustamine

 

 

võib suure tõenäosusega põhjustada

 

 

rilpiviriini plasmasisalduse

 

 

märkimisväärset vähenemist (CYP3A

 

 

ensüümide indutseerimine). See võib

 

 

põhjustada Eviplera ravitoime

 

 

kadumist (vt lõik 4.3).

Makroliidid

 

 

Klaritromütsiin

Koostoimeid Eviplera mis tahes

Eviplera manustamine koos nende

Erütromütsiin

koostisosaga ei ole uuritud.

makroliididega võib põhjustada

 

 

rilpiviriini plasmasisalduse suurenemist

 

 

(CYP3A ensüümide inhibitsioon).

 

 

Võimalusel tuleb kaaluda

 

 

alternatiivide, nt asitromütsiini,

 

 

kasutamist.

KRAMBIVASTASED AINED

 

 

Karbamasepiin

Koostoimeid Eviplera mis tahes

Eviplera’t ei tohi kasutada koos nende

Okskarbasepiin

koostisosaga ei ole uuritud.

krambivastaste ainetega, sest

Fenobarbitaal

 

koosmanustamine võib põhjustada

Fenütoiin

 

rilpiviriini plasmasisalduse

 

 

märkimisväärset vähenemist (CYP3A

 

 

ensüümide indutseerimine). See võib

 

 

põhjustada Eviplera ravitoime

 

 

kadumist (vt lõik 4.3).

Ravim terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Eviplera’ga

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

GLÜKOKORTIKOIDID

 

 

Deksametasoon (süsteemne, v.a

Koostoimeid Eviplera mis tahes

Eviplera’t ei tohi kasutada koos

ühekordse annuse kasutamisel)

koostisosaga ei ole uuritud.

süsteemse deksametasooniga (v.a

 

 

ühekordse annusena), sest

 

 

koosmanustamine võib põhjustada

 

 

rilpiviriini plasmasisalduse

 

 

märkimisväärset annusest sõltuvat

 

 

vähenemist (CYP3A ensüümide

 

 

indutseerimine). See võib põhjustada

 

 

Eviplera ravitoime kadumist (vt

 

 

lõik 4.3).

 

 

Kaaluda tuleb alternatiivide kasutamist,

 

 

eriti pikaajalise kasutamise korral.

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

 

Omeprasool/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera’t ei tohi kasutada koos

Omeprasool (20 mg üks kord

Omeprasool:

prootonpumba inhibiitoritega, sest

ööpäevas)/rilpiviriin1

AUC: ↓ 14%

koosmanustamine võib suure

 

Cmin: pole hinnatud

tõenäosusega põhjustada rilpiviriini

 

Cmax: ↓ 14%

plasmasisalduse märkimisväärset

 

 

vähenemist (vähenenud imendumine,

 

Rilpiviriin:

mao pH suurenemine). See võib

Lansoprasool2

AUC: ↓ 40%

põhjustada Eviplera ravitoime

Rabeprasool2

Cmin: ↓ 33%

kadumist (vt lõik 4.3).

Pantoprasool2

Cmax: ↓ 40%

 

Esomeprasool2

 

 

Omeprasool/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

H2-RETSEPTORI ANTAGONISTID

 

Famotidiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Eviplera ja H2-retseptori

Famotidiin (40 mg ühekordne

Rilpiviriin:

koosmanustamisel tuleb olla eriti

annus, võetuna 12 tundi enne

AUC: ↓ 9%

ettevaatlik, sest koosmanustamine võib

rilpiviriini manustamist)/

Cmin: pole hinnatud

põhjustada rilpiviriini plasmasisalduse

rilpiviriin1

Cmax: ↔

märkimisväärset vähenemist

 

 

(vähenenud imendumine, mao pH

Tsimetidiin2

 

suurenemine). Kasutada tohib ainult

Nisatidiin2

 

üks kord päevas manustatavaid

Ranitidiin2

 

H2-retseptori antagoniste. Kasutada

Famotidiin (40 mg ühekordne

Rilpiviriin:

tuleb ranget manustamisskeemi –

annus, võetuna 2 tundi enne

AUC: ↓ 76%

H2-retseptori antagoniste tuleb võtta

rilpiviriini manustamist)/

Cmin: pole hinnatud

vähemalt 12 tundi enne või vähemalt

rilpiviriin1

Cmax: ↓ 85%

4 tundi pärast Eviplera võtmist.

Famotidiin (40 mg ühekordne

Rilpiviriin:

 

annus, võetuna 4 tundi pärast

AUC: ↑ 13%

 

rilpiviriini manustamist)/

Cmin: pole hinnatud

 

rilpiviriin1

Cmax: ↑ 21%

 

Famotidiin/tenofoviirdiso-

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

proksiilfumaraat

 

 

ANTATSIIDID

 

 

Antatsiidid (nt alumiinium- või

Koostoimeid Eviplera mis tahes

Eviplera ja antatsiidide

magneesiumhüdroksiid,

koostisosaga ei ole uuritud.

koosmanustamisel tuleb olla

kaltsiumkarbonaat)

 

ettevaatlik, sest koosmanustamine võib

 

 

põhjustada rilpiviriini plasmasisalduse

 

 

märkimisväärset vähenemist

 

 

(vähenenud imendumine, mao pH

 

 

suurenemine). Antatsiide tuleb

 

 

manustada ainult vähemalt 2 tundi enne

 

 

või vähemalt 4 tundi pärast Eviplera

 

 

võtmist.

Ravim terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Eviplera’ga

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID

 

Metadoon/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Metadooni ja Eviplera

Metadoon (60…100 mg üks

R(-) metadoon:

koosmanustamise alustamisel ei ole

kord ööpäevas, isikule

AUC: ↓ 16%

annuse korrigeerimine vajalik.

kohandatud annuses)/rilpiviriin

Cmin: ↓ 22%

Kliiniline jälgimine on siiski

 

Cmax: ↓ 14%

soovitatav, sest mõnedel patsientidel

 

 

tuleb metadooni säilitusravi

 

Rilpiviriin:

kohandada.

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*põhineb eelnevalt tehtud

 

 

analüüsidel

 

Metadoon/

Metadoon:

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ANALGEETIKUMID

 

 

Paratsetamool/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Paratsetamool (500 mg

Paratsetamool:

 

ühekordne annus)/rilpiviriin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: pole hinnatud

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

Paratsetamool/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID

 

Etünüülöstradiool/noretindroon/

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

emtritsitabiin

 

 

Etünüülöstradiool (0,035 mg

Etünüülöstradiool:

 

üks kord ööpäevas)/rilpiviriin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Noretindroon (1 mg üks kord

Cmax: ↑ 17%

 

ööpäevas)/rilpiviriin

Noretindroon:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpiviriin:

AUC: ↔*

Cmin: ↔* Cmax: ↔*

*põhineb eelnevalt tehtud analüüsidel

Ravim terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Eviplera’ga

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

Etünüülöstradiool/noretindroon/

Etünüülöstradiool:

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofoviir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimaat/etünüülöstradiool/

Norgestimaat:

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Etünüülöstradiool:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

ANTIARÜTMIKUMID

 

 

Digoksiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Digoksiin/rilpiviriin

Digoksiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: pole hinnatud

 

 

Cmax: ↔

 

Digoksiin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

Dabigatraaneteksilaat

Koostoimeid Eviplera mis tahes

Dabigatraani plasmasisalduse

 

koostisosaga ei ole uuritud.

suurenemise ohtu ei saa välistada

 

 

(soolestiku P-glükoproteiini

 

 

inhibitsioon).

 

 

Eviplera ja dabigatraaneteksilaadi

 

 

koosmanustamisel tuleb olla

 

 

ettevaatlik.

IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

Takroliimus/

Takroliimus:

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

tenofoviirdisoproksiilfumaraat/

AUC: ↔

 

emtritsitabiin

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtritsitabiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

ANTIDIABEETIKUMID

 

 

Metformiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Metformiin (850 mg ühekordne

Metformiin:

 

annus)/rilpiviriin

AUC: ↔

 

 

Cmin: pole hinnatud

 

 

Cmax: ↔

 

Metformiin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

Ravim terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Eviplera’ga

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

TAIMSED TOOTED

 

 

Naistepuna

Koostoimeid Eviplera mis tahes

Eviplera’t ei tohi kasutada koos

(Hypericum perforatum)

koostisosaga ei ole uuritud.

naistepuna sisaldavate toodetega, sest

 

 

koosmanustamine võib põhjustada

 

 

rilpiviriini plasmasisalduse

 

 

märkimisväärset vähenemist. See võib

 

 

põhjustada Eviplera ravitoime

 

 

kadumist (vt lõik 4.3).

HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

 

Atorvastatiin/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Atorvastatiin (40 mg üks kord

Atorvastatiin:

 

ööpäevas)/rilpiviriin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

Atorvastatiin/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

POSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID

 

Sildenafiil/emtritsitabiin

Koostoimeid ei ole uuritud.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Sildenafiil (50 mg ühekordne

Sildenafiil:

 

annus)/rilpiviriin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: pole hinnatud

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafiil2

Cmin: ↔

 

Tadalafiil2

Cmax: ↔

 

Sildenafiil/

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

 

NC = pole arvutatud

1See koostoimete uuring on läbi viidud rilpiviriinvesinikkloriidi soovitatavast annusest suurema annusega, et hinnata maksimaalset toimet koosmanustatud ravimile. Annustamissoovitused kehtivad rilpiviriini soovitatavale annusele 25 mg üks kord ööpäevas.

2Need ravimid kuuluvad klassi, mille kohta sarnased koostoimed on prognoositavad.

3See koostoimete uuring on läbi viidud rilpiviriinvesinikkloriidi soovitatavast annusest suurema annusega, et hinnata maksimaalset toimet koosmanustatud ravimile.

4Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Eviplera kasutamisel tuleb kasutada ka efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.5).

Rasedus

Eviplera või selle toimeainete kasutamise kohta rasedatel pole tehtud adekvaatseid või hästi kontrollitud uuringuid. Rilpiviriini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Suur hulk andmeid rasedate kohta (enam kui 1000 raseda andmed) ei viita emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga seotud väärarengutele ning loote või vastsündinu toksilisusele.

Loomkatsed ei näita Eviplera toimeainete otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Eviplera kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil erituvad rinnapiima. Ei ole teada, kas rilpiviriin eritub rinnapiima.

Andmed Eviplera toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Eviplera ravi ajal tuleb imetamine lõpetada.

HIV ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel üldreeglina mitte mingil tingimusel oma imikuid rinnaga toita.

Fertiilsus

Eviplera toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Eviplera ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Eviplera koostisosadega on esinenud väsimust, pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvestada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime hindamisel.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Emtritsitabiini, rilpiviriini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kombinatsiooni on uuritud ravisse kuuluvate ravimitena varem ravi mittesaanud patsientidel (III faasi uuringud C209 ja C215). Ühe tabletiga (Eviplera) ravi (single-tablet regimen, STR) uuriti viroloogilise supressiooniga patsientidel, kes läksid üle ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorit sisaldavalt ravilt (III faasi uuring GS-US-264-0106) või efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravilt (IIb faasi uuring GS-US-264-0111). Varem ravi mittesaanud patsientidel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud rilpiviriinvesinikkloriidi ja emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, olid iiveldus (9%), pearinglus (8%), ebaharilikud unenäod (8%), peavalu (6%), kõhulahtisus (5%) ja unetus (5%) (III faasi kliiniliste uuringute C209 ja C215 koondandmed, vt lõik 5.1). Viroloogilise supressiooniga, Eviplerale üleminevatel patsientidel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud Evipleraga, olid väsimus (3%), kõhulahtisus (3%), iiveldus (2%) ja unetus (2%) (48. nädala andmed III faasi uuringust GS-US-264-0106). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutusprofiilid olid neis uuringutes samad, nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviiruste vastaste toimeainetega.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraati saavatel patsientidel on harvadel juhtudel esinenud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustust ja aeg-ajalt neerude proksimaalse tubulopaatia juhte (sh Fanconi sündroomi), mis on mõnikord põhjustanud luukahjustusi (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud). Eviplera’t saavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Eviplera-ravi katkestamine samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevalt on tabelis 2 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele Eviplera koostisosade raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) või harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).

Tabel 2. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel Eviplera ja selle üksikute toimeainetega põhinevate Eviplera kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:

neutropeenia1, vähenenud leukotsüütide arv2, vähenenud hemoglobiininäit2, vähenenud

trombotsüütide arv2

 

Aeg-ajalt:

aneemia1, 4

Immuunsüsteemi häired

Sage:

allergiline reaktsioon1

Aeg-ajalt

immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

kogukolesterooli suurenenud sisaldus (tühja kõhuga)2, suurenenud LDL-kolesterooli

sisaldus (tühja kõhuga)2, hüpofosfateemia3, 5

 

Sage:

hüpertriglütserideemia1, 2, hüperglükeemia1, vähenenud isu2

Aeg-ajalt:

hüpokaleemia3, 5

Harv:

laktatsidoos3

Psühhiaatrilised häired

Väga sage:

unetus1, 2

Sage:

depressioon2, rusutud meeleolu2, unehäired2, ebaharilikud unenäod1, 2

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

peavalu1, 2, 3, pearinglus1, 2, 3

Sage:

unisus2

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

pankrease amülaasi suurenenud sisaldus2, oksendamine1, 2, 3, kõhulahtisus1, 3, iiveldus1, 2, 3

 

amülaasi (kaasa arvatud pankrease amülaasi) suurenendu sisaldus1, seerumi lipaasisisalduse

Sage:

tõus1, 2, kõhuvalu1, 2, 3, ebamugavustunne kõhus2, kõhu paisumine3, düspepsia1, soolegaasid3,

 

suukuivus2

Aeg-ajalt:

pankreatiit3

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage:

transaminaaside sisalduse (ASAT ja/või ALAT) suurenemine1, 2, 3

Sage:

suurenenud bilirubiinisisaldus1, 2

Harv:

hepatiit3, maksasteatoos3

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

lööve1, 2, 3

Sage:

vesivilliline lööve1, mädavilliline lööve1, urtikaaria1, naha värvuse muutus (suurenenud

pigmentatsioon)1, 4, makulopapuloosne lööve1, sügelus1

 

Aeg-ajalt:

angioödeem1, 3, 6, rasked nahareaktsioonid süsteemsete sümptomitega7

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

kreatiinkinaasi tõus1

Aeg-ajalt:

rabdomüolüüs3, 5, lihasnõrkus3, 5

Harv:

osteomalaatsia (väljendub luuvaluna ning harva võib põhjustada ka luumurde)3, 5, 8,

müopaatia3, 5

 

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt:

neerude proksimaalne tubulopaatia sh Fanconi sündroom3, kreatiniini sisalduse tõus3,

proteinuuria3

 

Harv:

neerupuudulikkus (äge ja krooniline)3, äge tubulaarnekroos3, nefriit (sealhulgas äge

interstitsiaalne nefriit)3, 8, nefrogeenne diabetes insipidus3

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage:

asteenia1, 3

Sage:valu1, väsimus2

1Emtritsitabiini kohta tuvastatud kõrvaltoime.

2Rilpiviriinvesinikkloriidi kohta tuvastatud kõrvaltoime.

3Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kohta tuvastatud kõrvaltoime.

4Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon) (vt lõik 4.8, „Lapsed“.

5See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei loeta olevat selle haiguse puudumisel põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.

6See oli tenofoviirdisoproksiilfumaraadi harv kõrvaltoime. See kõrvaltoime esines ka emtritsitabiini turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes HIV-ga täiskasvanutel ja lastel. Harv esinemissagegus tuletati statistilisest arvutusest, mis põhines emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul nendes kliinilistes uuringutes (n = 1563).

7See kõrvaltoime esines Eviplera turuletulekujärgsel jälgimisel (fikseeritud annuse kombinatsioon), kuid seda ei täheldatud Eviplera randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid Evipleraʼt või kõiki selle komponente saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1261). Vt lõiku 4.8 „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“.

8See kõrvaltoime esines tenofoviirdisoproksiilfumaraadi turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud tenofoviirdisoproksiilfumaraadi randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid tenofoviirdisoproksiilfumaraati saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319).

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Lipiidid

Varem ravi mittesaanud patsientidel läbiviidud III faasi koonduuringutes C209 ja C215 oli 96. nädalal rilpiviriini rühmas keskmine muutus võrreldes algnäitajaga kogukolesteroolil (tühja kõhuga) 5 mg/dl, HDL-kolesteroolil (tühja kõhuga) 4 mg/dl, LDL-kolesteroolil (tühja kõhuga) 1 mg/dl ja triglütseriididel (tühja kõhuga) -7 mg/dl. Viroloogilise supressiooniga patsientidega, kes läksid ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoreid sisaldavalt ravilt üle Eviplera-ravile, läbi viidud

III faasi uuringus GS-US-264-0106 oli 48. nädalal keskmine muutus võrreldes algnäitajaga üldkolesteroolis (tühja kõhuga) -24 mg/dl, HDL-kolesteroolis (tühja kõhuga) -2 mg/dl, LDL-kolesteroolis (tühja kõhuga) -16 mg/dl ja triglütseriidides (tühja kõhuga) -64 mg/dl.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus

Eviplera võib põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.8 Ohutusprofiili kokkuvõte). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadiravi katkestamist. Mõnedel patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult vaatamata tenofoviirdisoproksiilfumaraadiravi katkestamisele. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäieliku taastumise kogemiseks vaatamata tenofoviirdisoproksiilfumaraadiravi katkestamisele (vt lõik 4.4).

Koostoimed didanosiiniga

Eviplera ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav, sest selle tagajärjel suureneb didanosiini süsteemne kontsentratsioon 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mõnikord fataalse lõppega.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviiruste vastast kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud retroviiruste vastast kombineeritud ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Rasked nahareaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud Eviplera’ga seotud rasketest süsteemsete sümptomitega nahareaktsioonidest, sealhulgas lööbed, millega kaasnevad palavik, villid, konjunktiviit, angioödeem, maksafunktsiooni analüüside kõrgenenud näitajad ja/või eosinofiilia (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutuse andmed lastel vanuses kuni 18 aastat on ebapiisavad. Eviplera’t ei soovitata sellel rühmal kasutada (vt lõik 4.2).

Emtritsitabiini (Eviplera üks toimeaine) manustamisel lastele esinesid järgmised kõrvaltoimed sagedamini, võrreldes täiskasvanutel esinenud kõrvaltoimetega. Lastel oli sage aneemia (9,5%) ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon) (31,8%) (vt lõik 4.8, Kõrvaltoimete koondtabel).

Muu(d) eripopulatsioon(id)

Eakad

Eviplera kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakate patsientide ravimisel Eviplera’ga (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat võib olla neerudele toksiline, mistõttu Eviplera’ga ravitavatel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HIV-/HCV-infektsiooniga patsientidel oli emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV-infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist

HIV-infektsiooniga ja kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidinähud nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise korral võib esineda Eviplera ja selle üksikute toimeainetega seotud kõrvaltoimete tekkimise suurenenud risk.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada standardset üldtoetavat ravi, sh jälgida patsiendi kliinilist olekut, elutähtsaid näitajaid ja EKG-d (QT-intervall).

Eviplera üleannustamisel puudub kindel antidoot. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja umbes 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel. Kuna rilpiviriin seondub valkudega väga suurel määral, ei ole dialüüsi abil märkimisväärses koguses toimeaine eemaldamine tõenäoliselt võimalik.

Imendumata rilpiviriinvesinikkloriidi eemaldamise hõlbustamiseks võib manustada ka aktiivsütt.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm. Viirusevastane ravim süsteemseks kasutamiseks; viirusevastased ravimid HIV-infektsioonide raviks, kombinatsioonid. ATC-kood: J05AR08.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiilfumaraat muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viirusesse (HBV).

Rilpiviriin on HIV-1 NNRTI diarüülpürimidiin. Rilpiviriini toimet vahendab HIV-1 pöördtranskriptaasi (RT) mittekonkureeriv inhibeerimine.

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-RT-d, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo. Rilpiviriin ei inhibeeri inimese rakulise DNA polümeraase α, β ja mitokondriaalse DNA polümeraasi γ.

Viirusevastane toime in vitro

Emtritsitabiini, rilpiviriini ja tenofoviiri kolmikkombineerimisel täheldati rakukultuuris sünergistlikku viirusevastast toimet.

Emtritsitabiini viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI-CCR5 rakuliinis ja perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Emtritsitabiini 50% toimet avaldava kontsentratsiooni (EC50) väärtused olid vahemikus 0,0013...0,64 µM.

Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusevastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F ja G (EC50 väärtused olid vahemikus 0,007...0,075 µM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le

(EC50 väärtused olid vahemikus 0,007...1,5 µM).

Emtritsitabiini kombinatsiooni uuringutes nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI) (abakaviir, didanosiin, lamivudiin, stavudiin, tenofoviir ja zidovudiin), NNRTI-dega (delavirdiin, efavirens, nevirapiin ja rilpiviriin) ja proteaasi inhibiitoritega (PI) (amprenaviir, nelfinaviir, ritonaviir ja sakvinaviir) täheldati aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid.

Rilpiviriinil ilmnes metsikut tüüpi HIV-1 laboratoorsete tüvede vastane toime ägedalt nakatunud T-rakuliinis, kus HIV-1/IIIB keskmise EC50 väärtus oli 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ehkki rilpiviriinil ilmnes in vitro piiratud HIV-2-vastane toime, kui EC50 väärtused olid vahemikus 2510...10 830 nM

(920…3970 ng/ml), ei ole HIV-2-infektsiooni ravi rilpiviriinvesinikkloriidiga soovitatav kliiniliste andmete puudumise tõttu.

Rilpiviriinil ilmnes ka viirusevastane toime paljude HIV-1 rühma M (alatüüp A, B, C, D, F, G, H) esmaste isolaatide suhtes, mille EC50 väärtused olid vahemikus 0,07...1,01 nM (0,03...0,37 ng/ml), ja rühma O esmaste isolaatide suhtes, mille EC50 väärtused olid vahemikus 2,88...8,45 nM

(1,06...3,10 ng/ml).

Tenofoviiri viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja perifeerse vere lümfotsüütides. Tenofoviiri EC50 väärtused olid vahemikus 0,04…8,5 µM.

Tenofoviiril ilmnes rakukultuuris viirusevastane toime HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F, G ja O (EC50 väärtused vahemikus 0,5…2,2 µM) ning tüvespetsiifiline toime HIV-2-le (EC50 väärtused vahemikus 1,6 µM…5,5 µM).

Tenofoviiri kombinatsiooni uuringutes NRTI-dega (abakaviir, didanosiin, emtritsitabiin, lamivudiin, stavudiin ja zidovudiin), NNRTI-dega (delavirdiin, efavirens, nevirapiin ja rilpiviriin ja PI-dega (amprenaviir, indinaviir, nelfinaviir, ritonavir ja sakvinaviir) täheldati aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid.

Resistentsus

Arvestades kõiki olemasolevaid in vitro andmeid ja saadud andmeid varem ravi mittesaanud patsientide kohta, võivad Eviplera toimet mõjutada ravi alguses olemasolevad järgmised resistentsusega seotud mutatsioonid HIV-1 pöördtranskriptaasis: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L ja L100I ja K103N kombinatsioon.

NNRTI mutatsioonide, muud kui ülalnimetatud (st K103N või L100I mutatsioonid üksikmutatsioonidena), negatiivset mõju ei saa välistada, sest seda ei uuritud in vivo piisaval arvul patsientidel.

Nagu teistegi retroviirusevastaste ravimite korral, tuleb Eviplera kasutamisel juhinduda resistentsuse kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõik 4.4).

Rakukultuuris

Resistentsust emtritsitabiini või tenofoviiri suhtes on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V või M184I asenduse arenemisest RT-s emtritsitabiinravi või K65R asenduse arenemisest RT-s tenofoviirravikorral. Lisaks sellele on tenofoviiri kasutamisel täheldatud K70E asendust HIV-1 pöördtranskriptaasis ja see vähendab mõnevõrra tundlikkust abakaviiri, emtritsitabiini, tenofoviiri ja lamivudiini suhtes. Ühtegi teist emtritsitabiin- või tenofoviirresistentsuse tekkimise mehhanismi ei ole kindlaks tehtud. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri, zaltsitabiini ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiilfumaraati kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. HIV-1 K65R, M184V ja K65R+M184V mutandid säilitavad rilpiviriini suhtes täieliku tundlikkuse.

Rakukultuurist valiti rilpiviriiniresistentsed tüved, alustades erineva päritoluga ja alatüüpidega metsikut tüüpi HIV-1-st, samuti NNRTI-resistentsest HIV-1-st. Kõige sagedamini täheldatud resistentsusega seotud mutatsioonide hulka kuulusid L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I.

Varem ravi mittesaanud HIV-1-nakkusega patsiendid

Resistentsuse analüüsides kasutati viroloogilise ravivastuse puudumise laiemat definitsiooni kui esmase efektiivsuse analüüsides. 96. nädala resistentsuse koondanalüüsist patsientidel, kes said rilpiviriini kombinatsioonis emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, nähtus, et rilpiviriini rühma patsientidel oli suurem viroloogilise ravivastuse puudumise oht uuringute esimesel 48 nädalal (11,5% rilpiviriini rühmas ja 4,2% efavirensi rühmas), samas kui 48. nädala ja 96. nädala analüüside vahelisel perioodil täheldati mõlemas rühmas viroloogilise ravivastuse puudumise harvenemist

(15 patsienti ehk 2,7% rilpiviriini rühmas ja 14 patsienti ehk 2,6% efavirensi rühmas). Neist viroloogilise ravivastuse puudumise juhtudest 5/15 (rilpiviriin) ja 5/14 (efavirens) esines patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 koopiat/ml.

III faasi kliinilistes uuringutes C209 ja C215 emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilifumaraati + rilpiviriinvesinikkloriidi saanud patsientide 96. nädalal teostatud resistentsuse koondanalüüsis oli 78 patsienti, kes ei saavutanud viroloogilist vastust ja genotüüpne resistentsusinfo on nendest patsientidest 71 kohta. Selles analüüsis olid nendel patsientidel kõige sagedamini tekkinud NNRTI- resistentsusega seotud mutatsioonid V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja

F227C. Kõige sagedamini esinevad mutatsioonid olid samad nii 48. kui 96. nädala analüüsides. V90I ja V189I mutatsioonide olemasolu uuringu alguses ei mõjutanud ravivastust. E138K asendust esines kõige sagedamini rilpiviriinravi ajal, tavaliselt kombinatsioonis M184I asendusega. 52% rilpiviriini rühma patsientidest, kes ei saavutanud viroloogilist vastust, kujunesid samaaegselt välja NNRTI ja NRTI mutatsioonid. NRTI-resistentsusega seotud mutatsioonid, mis tekkisid raviperioodil kolmel või enamal patsiendil, olid K65R, K70E, M184V/I ja K219E.

Kuni 96. nädalani ilmnes rilpiviriini rühma patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤100 000 koopiat/ml, vähem resistentsusega seonduvaid asenduse ja/või rilpiviriini fenotüübilise resistentsuse juhte (7/288) kui patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses

>100 000 koopiat/ml (30/262). Patsientidest, kellel kujunes välja rilpiviriini resistentsus, olid 4/7 patsienti, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤100 000 koopiat/ml ja 28/30 patsienti, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses >100 000 koopiat/ml ristresistentsed teistele NNRTI-dele.

Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid

Uuring GS-US-264-0106. 469-st Eviplera-ravi saanud patsiendist [317 patsienti, kes läksid ravi alguses üle Eviplerale (Eviplera rühm) ja 152 patsienti, kes läksid üle 24. nädalal (hilinenud ravivahetuse rühm)] viitasid 7 patsiendi analüüside tulemused resistentsuse väljakujunemisele ning kõigi genotüüpsed ja fenotüüpsed andmed olid saadaval. Kuni 24. nädalani kujunes kahel patsiendil, kes läksid ravi alguses Eviplerale üle (2 patsienti 317-st, 0,6%) ja ühel patsiendil, kes jätkas ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoritel põhinevat ravi [jäi ravieelsele ravile (Stayed on Baseline Regimen, SBR) rühm] (1 patsient 159-st, 0,6%) välja genotüüpne ja/või fenotüüpne resistentsus uuringuravimile. Pärast 24. nädalat kujunes veel kahel Eviplera rühma patsiendi HIV-1-l 48. nädalaks välja resistentsus (kokku 4 patsienti 469-st, 0,9%). Ülejäänud kolmel Eviplera-ravi saanud patsiendil ravist tingitud resistentsust ei esinenud.

Kõige sagedamini esinevad ravist tingitud resistentsuse mutatsioonid Eviplera-ravi saanud patsientidel olid M184V/I ja E138K pöördtranskriptaasis. Kõik patsiendid jäid tenofoviirile vastuvõtlikuks. 24-st Eviplera-ravi saanud patsiendist, kelle HIV-1-s oli juba ravieelselt NNRTI-ga seonduv

K103N substitutsioon, 18-st Eviplera rühma patsiendist 17-l ja 6-st SBR rühma patsiendist 5-l püsis viroloogiline supressioon pärast üleminekut Eviplerale vastavalt kuni 48. ja 24. ravinädalani. Ühel ravieelse K103N-ga patsiendil ilmnes 48. nädalaks lisaks viroloogilise ravivastuse puudumisele ka ravist tingitud resistentsus.

Uuring GS-US-264-0111. Kuni 48. nädalani ei kujunenud efavirensilt/emtritsitabiinilt/tenofoviirdisoproksiililt Eviplerale üleläinud patsientide seast kahel viroloogilise vastuseta patsiendil välja ravist tingitud resistentsust (0 patsienti 49-st).

Ristresistentsus

Rilpiviriiniresistentsete HIV-1 teisendite vahel ei ole ilmnenud märkimisväärset ristresistentsust emtritsitabiini või tenofoviiri suhtes ega emtritsitabiini- või tenofoviiriresistentsete teisendite ja rilpiviriini vahel.

Rakukultuuris

Emtritsitabiin

M184V/I asendusega emtritsitabiiniresistentsed viirused olid ristresistentsed lamivudiini suhtes, kuid säilitasid tundlikkuse didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes.

Viiruseid kandvad asendused, millel oli vähenenud vastuvõtlikkus stavudiini ja zidovudiintümidiini analoogiga seotud mutatsioonide (TAM-id) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) suhtes või didanosiini (L74V) suhtes, säilitasid tundlikkuse emtritsitabiini suhtes. K103N asendusega või rilpiviriini ja teiste NNRTI-de resistentsusega seonduvate asendustega HIV-1 oli vastuvõtlik emtritsitabiinile.

Rilpiviriinvesinikkloriid

67 HIV-1 rekombinantse laboratoorse tüvega paneelis, millel oli NNRTI-resistentsusega seotud pöördtranskriptsiooni asukohtades üks resistentsusega seotud mutatsioon, sh kõige sagedamini esinevad K103N ja Y181C, ilmnes rilpiviriinil viirusevastane toime 64 (96%) tüve suhtes. Üksikud resistentsusega seotud mutatsioonid, mis olid seotud vastuvõtlikkuse kadumisega rilpiviriini suhtes, olid K101P ja Y181V/I. Ainuüksi K103N asendus ei põhjustanud vastuvõtlikkuse kadumist rilpiviriini suhtes, aga K103N ja L100I kombinatsioon põhjustas 7-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust rilpiviriini suhtes. Teises uuringus põhjustas Y188L-i asendus kliiniliste isolaatide korral 9-kordselt ja koht- spetsiifiliste mutantide korral 6-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust rilpiviriini suhtes.

Tenofoviirdisoproksiilifumaraat

K65R ja K70E asendused põhjustavad vähenenud tundlikkust abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes, kuid säilitavad tundlikkuse zidovudiini suhtes.

Patsientidel, kelle HIV-1 sisaldas kolme või enamat TAM-i, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi asendust, esines vähenenud ravivastus tenofoviirdisoproksiilifumaraadile.

Viroloogiline ravivastus tenofoviirdisoproksiilfumaraadile ei vähenenud HIV-1-ga patsientidel, kellel ilmnes abakaviiri-/emtritsitabiini-/lamivudiini resistentsusega seotud M184V asendus.

K103N, Y181C või rilpiviriiniga seotud asendustega HIV-1 patsiendid, kes olid resistentsed NNRTI- de suhtes, olid tundlikud tenofoviiri suhtes.

Varem ravi mittesaanud patsiendid

Resistentsuse (sh ristresistentsus teistele NNRTIdele) tulemused patsientidel, kes said III faasi uuringutes (C209 ja C215 koondandmed) rilpiviriinvesinikkloriidi koos emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ning kellel esines viroloogilise ravivastuse puudumine, on toodud alljärgnevas tabelis 3.

Tabel 3. Uuringutest C209 ja C215 (koondandmed) saadud fenotüübilise resistentsuse ja ristresistentsuse tulemused patsientidel, kes said 96. nädalal rilpiviriinvesinikkloriidi koos emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (resistentsuse analüüsi põhjal)

 

Fenotüübiliste

Patsientidel algse

Patsientidel algse

 

andmetega

viiruskoormusega

viiruskoormusega

 

patsientidel (n = 66)

≤100 000 koopiat/ml

>100 000 koopiat/ml

 

 

(n = 22)

(n = 44)

Resistentsus rilpiviriinile1

31/66

4/22

27/44

Ristresistensus2

 

 

 

etraviriinile

28/31

25/27

efavirensile

27/31

24/27

nevirapiinile

13/31

12/27

Resistentsus

40/66

9/22

31/44

emtritsitabiinile/lamivudiinile

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Resistentsus tenofoviirile

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Fenotüübiline resistentsus rilpiviriinile (>3,7-kordne muutus võrreldes kontrollrühmaga).

2Fenotüübiline resistentsus (Antivirogram).

Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid

Uuringus GS-US-264-0106 ilmnes 4-l patsiendil 469-st, kes läksid ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoril põhinevalt ravilt üle Eviplera-ravile, 48. nädalaks HIV-1 vähenenud vastuvõtlikkus vähemalt ühele Eviplera koostisosale. De novo resistentsus emtritsitabiinile/lamivudiinile ilmnes 4-l juhul, lisaks ka rilpiviriinile 2-l juhul, millele järgnes ristresistentsuse väljakujunemine efavirensile (2/2), nevirapiinile (2/2) ja etraviriinile (1/2).

Toimed elektrokardiogrammile

Soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas manustatava rilpiviriinvesinikkloriidi toimet QTcF- intervallile hinnati randomiseeritud, platseeboga ja toimeainega (moxifloxacin 400 mg üks kord ööpäevas) kontrollitud, ristülesehitusega uuringus 60 tervel täiskasvanul, kellel tehti 13 mõõtmist 24- tunnise stabiilsusperioodi vältel. Rilpiviriinvesinikkloriidi manustamine soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas ei seostu kliiniliselt olulise toimega QTc-le.

Rilpiviriinvesinikkloriidi supraterapeutilise annuse 75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas manustamise uurimisel tervetel täiskasvanutel olid maksimaalsed keskmised ajale kohandatud (95% ülemine usalduspiir) QTcF-intervalli erinevused platseebost pärast algnäitaja korrigeerimist vastavalt 10,7 (15,3) ja 23,3 (28,4) ms. Rilpiviriinvesinikkloriidi püsikontsentratsioonis manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas andis tulemuseks, vastavalt keskmise Cmax-i ligikaudu 2,6-kordse suurenemise ja 6,7-kordse suurenemise, mis on suurem kui püsikontsentratsiooni Cmax, mis ilmnes rilpiviriinvesinikkloriidi manustamisel soovitatavas annuses 25 mg üks kord ööpäevas.

Kliinilised kogemused

Varem ravi mittesaanud HIV-1-nakkusega patsiendid

Eviplera efektiivsusnäitajad põhinevad 96 nädala andmete analüüsil, mis koguti kahest randomiseeritud topeltpimedast kontrollitud uuringust C209 ja C215. Uuringusse kaasati antiretroviraalset varem ravi mittesaanud HIV-1-nakkusega patsiendid (n = 1368), kelle plasma HIV-1 RNA oli ≥5000 koopiat/ml ja keda skriiniti N(t)RTI vastuvõtlikkuse suhtes ning spetsiifilise NNRTI resistentsusega seotud mutatsioonide puudumise suhtes. Uuringute ülesehitus, v.a taustraviskeem, on identne. Patsiendid randomiseeriti 1:1 suhtarvus saama kas rilpiviriinvesinikkloriidi 25 mg (n = 686) üks kord ööpäevas või efavirensi 600 mg (n = 682) üks kord ööpäevas, lisaks taustraviskeemile. Uuringus C209 (n = 690) oli taustraviks emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat. Uuringus C215 (n = 678) koosnes taustravi kahest uurija valitud N(t)RTI-st: emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat (60%, n = 406) või lamivudiin/zidovudiin (30%, n = 204) või abakaviir + lamivudiin (10%, n = 68).

Entritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi taustravi saanud patsientidega läbi viidud uuringute C209 ja C215 koondanalüüsis tasakaalustati demograafilised andmed ja algandmed rilpiviriini ning efavirensi saavate rühmade vahel. Tabelis 4 on näidatud valitud demograafilised andmed ja haiguse tunnusjooned uuringu alguses. Mediaanne plasma HIV-1 RNA oli rilpiviriini ja efavirensi rühma randomiseeritud patsientidel vastavalt 5,0 ja 5,0 log10 koopiat/ml ja mediaanne CD4 arv oli 247 x 106 rakku/l ja 261 x 106 rakku/l.

Tabel 4. Uuringutes C209 ja C215 osalenud varem retroviirusevastast ravi mittesaanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientide demograafilised ja ravieelsed tunnusjooned (koos emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensit saavate patsientide koondandmed) 96. nädalal

 

Rilpiviriin +

Efavirens +

 

emtritsitabiin/tenofoviir-

emtritsitabiin/tenofoviir-

 

disoproksiilfumaraat

disoproksiilfumaraat

 

n = 550

n = 546

Demograafilised andmed

 

 

Keskmine vanus (vahemik), aastates

36,0

36,0

 

(18-78)

(19-69)

Sugu

 

 

Mehed

78%

79%

Naised

22%

21%

Etniline kuuluvus

 

 

Valgenahalised

64%

61%

Mustanahalised/

25%

23%

afroameeriklased

 

 

Aasialased

10%

13%

Muu

1%

1%

Kohalikud eeskirjad keelavad

1%

1%

päringu

 

 

Haiguse algnäitajad

 

 

Keskmine algne plasma HIV-1 RNA

5,0

5,0

(vahemik) log10 koopiat/ml

(2-7)

(3-7)

Keskmine algne CD4+ rakkude arv

(vahemik), x 106 rakku/l

(1-888)

(1-857)

Kaasuva B/C-hepatiidi viirusega

7,7%

8,1%

patsientide osakaal protsentides

 

 

Tabelis 5 on esitatud alamrühma analüüs viroloogilise ravivastuse (<50 HIV-1 RNA koopiat/ml) kohta nii 48. nädalal kui 96. nädalal ja viroloogilise vastuse puudumise kohta algse viiruskoormuse alusel (kahe III faasi kliinilise uuringu, C209 ja C215 koondandmed patsientidelt, kes said emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi taustravi). Rilpiviriini rühma ja efavirensi rühma vastusemäärad (kinnitatud mittesedastatav viiruskoormus <50 HIV-1 RNA koopiat/ml) 96. nädalal olid omavahel võrreldavad. Viroloogilise ravivastuse puudumist esines 96. nädalal rilpiviriini rühmas rohkem kui efavirensi rühmas. Valdav osa viroloogilise ravivastuse puudumise juhte ilmnes aga ravi esimesel 48. nädalal. Ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu esines 96. nädalal efavirensi rühmas rohkem kui rilpiviriini rühmas.

Tabel 5. Uuringute C209 ja C215 randomiseeritud ravi viroloogilised tulemused (koos emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensi saavate patsientide koondandmed) 48. nädalal (esmane) ja 96. nädalal

 

Rilpiviriin +

Efavirens +

Rilpiviriin +

Efavirens +

 

emtritsitabiin/teno-

emtritsitabiin/teno-

emtritsitabiin/

emtritsitabiin/

 

foviirdisoproksiil-

foviirdisoproksiil-

tenofoviirdiso-

tenofoviirdiso-

 

fumaraat

fumaraat

proksiilfumaraat

proksiilfumaraat

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

48. nädal

96. nädal

Üldine ravivastus

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(HIV-1 RNA

(80,4; 86,6)

(79,2; 85,6)

 

 

<50 koopiat/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

Algse viiruskoormuse alusel (koopiat/ml)

 

 

 

≤ 100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

 

(86,1; 93,1)

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

 

(71,6; 81,8)

(75,8; 84,9)

 

 

Algse CD4 üldarvu alusel (x 106 rakku/l)

< 50

51,7% (15/29)

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

 

(33,5; 69,9)

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9%

(123/152)

80,7%

(109/135)

71,1%

72,6%

 

(74,7; 87,2)

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3%

(215/249)

82,3%

(205/249)

80,7%

78,7%

 

(82,1; 90,6)

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1%

(106/119)

85,0%

(113/133)

84,0%

80,5%

 

(83,5; 94,7)

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Puuduv vastus

 

 

 

 

 

 

Viroloogilise

9,5%

(52/550)

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

vastuse

 

 

 

 

 

 

puudumine (kõik

 

 

 

 

 

 

patsiendid)

 

 

 

 

 

 

Algse viiruskoormuse alusel (koopiat/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Surm

 

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Katkestamine

2,2%

(12/550)

7,1%

(39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

kõrvaltoime tõttu

 

 

 

 

 

 

Katkestamine

4,9%

(27/550)

6,0%

(33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

mitte

 

 

 

 

 

 

kõrvaltoimega

 

 

 

 

 

 

seotud põhjusele

 

 

 

 

 

 

n = patsientide koguarv ühes ravirühmas.

aITT TLOVR = kavatsus ravida, viroloogilise vastuse kadumise piiraeg.

bVastusemäära erinevus on 1% (95% usaldusintervall -3%...6%), kasutades tavalist üldistamist.

c48. nädala esmasanalüüsi ja 96. nädala vahel esines 17 uut viroloogilise ravivastuse puudumise juhtu (6 patsienti algse viiruskoormusega ≤100 000 koopiat/ml ja 11 patsienti algse viiruskoormusega >100 000 koopiat/ml). 48. nädala esmaanalüüsis toimus ka ümberklassifitseerimisi, millest kõige tavalisem oli ümberklassifitseerimine viroloogilise ravivastuse puudumise rühmast mitte kõrvaltoimega seotud põhjusel ravi katkestanute rühma.

d48. nädala esmauuringu ja 96. nädala uuringu vahel esines 10 uut viroloogilise ravivastuse puudumise juhtu (3 patsienti algse viiruskoormusega ≤100 000 koopiat/ml ja 7 patsienti algse viiruskoormusega >100 000 koopiat/ml). 48. nädala esmaanalüüsis toimus ka ümberklassifitseerimisi, millest kõige tavalisem oli ümberklassifitseerimine viroloogilise ravivastuse puudumise rühmast mitte kõrvaltoimega seotud põhjusel ravi katkestanute rühma.

ent kontrolluuringule mitte saabunud, mittevastavus, otsus katkestada uuringus osalemine.

Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat + rilpiviriinvesinikkloriid ei jäänud näitaja HIV-1 RNA <50 koopiat/ml saavutamisel alla võrdlemiseks kasutatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat + efavirensile.

96. nädalal olid keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega rilpiviriini ja efavirensi ravirühmades vastavalt + 226 x 106 rakku/l ja +222 x 106 rakku/l emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi taustraviskeemil olevatel patsientidel.

Ajavahemikus 48. nädalast 96. nädalani uusi ristresistentsuse nähte ei esinenud. Resistentsuse tulemused patsientidel, kellel esines protokollis määratletud viroloogilise vastuse puudumine ja fenotüübiline resistentsus 96. nädalal, on ära toodud tabelis 6:

Tabel 6. Uuringute C209 ja C215 fenotüübilise resistentsuse tulemused (koos emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensi saavate patsientide koondandmed) 96. nädalal (resistentsuse analüüsi põhjal)

 

Rilpiviriin + emtritsitabiin/

Efavirens + emtritsitabiin/

 

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

tenofoviirdisoproksiilfumaraat

 

n = 550

n = 546

Resistentsus

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

emtritsitabiin/lamivudiinile

 

 

Resistentsus rilpiviriinile

5,6% (31/550)

Resistentsus efavirensile

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

Patsientidel, kellel puudus ravivastus Eviplera’le ning kellel kujunes välja resistentsus Eviplera suhtes, täheldati üldjuhul ka ristresistentsust teistele heakskiidetud NNRT-dele (etraviriin, efavirens, nevirapiin).

Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuring GS-US-264-0106

Kahe NRTI-ga kombineeritud, ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitori Eviplera STR vastu väljavahetamise efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud avatud, viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel läbiviidud uuringus. Patsiendid pidid olema kas oma esimesel või teisel retroviirusevastasel ravil ning neil ei tohtinud anamneesis olla viroloogilise ravivastuse puudumist, ei olemasolevat ega varem esinenud resistentsust ükskõik millisele kolmest Eviplera koostisosast ning nad pidid olema stabiilselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud enne sõeluuringute algust. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2:1 kas ravieelselt Eviplerale üle minema (Eviplera rühm, n = 317) või jätkama 24. nädala jooksul ravieelse retroviirusevastase raviga (SBR rühm, n = 152). Patsientide keskmine vanus oli 42 aastat (vahemikus 19-73), 88% oli mehed, 77% olid valgenahalised, 17% olid mustanahalised ja 17% olid hispaania/ladina päritolu. Keskmine ravieelne CD4 rakkude arv oli 584 x 106 rakku/l (vahemikus 42-1484). Randomiseerimine stratifitseeriti tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja/või lopinaviir/ritonaviiri kasutamise alusel

ravieelses ravis.

24. nädala ravitulemused on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. 24.a nädala randomiseeritud ravi tulemused uuringus GS-US-264-0106

 

Eviplera rühm n = 317

Jäi ravieelsele ravile (SBR)

 

 

rühm n = 159

Ravi viroloogiline õnnestumine pärast 24-

94% (297/317)

90% (143/159)

nädalast ravib

 

 

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml

 

 

Viroloogilise ravivastuse puuduminec

1% (3/317)

5% (8/159)

24. nädalal viroloogilised andmed puuduvad

 

 

 

 

 

Uuringuravimi võtmine katkestatud

2% (6/317)

0%

kõrvaltoime või surma tõttud

 

 

Uuringuravimi võtmine katkestatud

3% (11/317)

3% (5/159)

muudel põhjustel ja viimane saadaolev

 

 

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mle

 

 

Andmete kogumise hetkel andmed

0%

2% (3/159)

puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine

 

 

jätkub

 

 

CD4 keskmine tõus võrreldes algnäitajatega

+10

+22

(x 106 rakku/l)

 

 

a24. nädala andmete kogumise aeg jääb vahemikku 127...210 päeva (kaasaarvatud).

bHetkeanalüüs.

cSiia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 24. nädalal HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kellel varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kellel katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime või surm ja kellel viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml.

dSiia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kuni 24. nädalani, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid.

eSiia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne.

Üleminekul Eviplerale ei jäänud näitaja HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml püsimise osas alla võrdluses patsientidega, kes jäid ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitori ravile kombinatsioonis kahe NRTI-ga [Ravi erinevuse (95% usaldusvahemik): + 3,8% (1,6% kuni 9,1%)].

SBR rühma patsientidest, kes jäid ravieelsele ravile 24-ks nädalaks ning läksid seejärel üle Eviplerale, 92%-l (140/152) oli HIV-1 RNA pärast 24-nädalast Eviplera-ravi < 50 koopiat/ml, mis on kooskõlas 24. nädala tulemustega patsientidel, kes läksid ravieelselt Eviplerale üle.

48-ks nädalaks oli 89%-l patsientidest (283/317), kes randomiseeriti ravieelselt üle minema Eviplerale (Eviplera rühm), HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml, 3%-l (8/317) tuvastati viroloogilise ravivastuse puudumine (HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml), ja 8%-l (26/317) puudusid 48. nädala andmete kogumise hetkel saadaolevad andmed. 26-st patsiendist, kellel puudusid andmed 48. nädala andmete kogumise hetkel, 7 katkestasid kõrvaltoimete või surma tõttu, 16 katkestasid muudel põhjustel ja 3-l puudusid andmed, kuid nad jätkasid uuringuravimi võtmist. 48. nädalal oli mediaalne muutus CD4 rakkude arvus vastavalt raviaegsele analüüsile +17 x 106 rakku/l.

Eviplera rühmas oli 7 patsienti 317-st (2%) ja hilinenud ravivahetuse rühmas 6 patsienti 152-st (4%), kes katkestasid jäädavalt uuringuravimi võtmise ravist tingitud kõrvaltoimete (treatment-emergent adverse events, TEAE) tõttu. SBR rühmas ei katkestanud ükski patsient osalemist TEAE tõttu.

Uuring GS-US-264-0111

Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiil STR Eviplera STR vastu väljavahetamise efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat hinnati avatud viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel läbiviidud uuringus. Patsiendid pidid olnud eelnevalt saanud vähemalt kolme kuu jooksul esmase retroviirusevastase ravina ainult efavirensit/emtritsitabiini/ tenofoviirdisoproksiili ning nende ravivahetuse soovi põhjus oli efavirensi talumatus. Patsiendid pidid olema stabiilselt supresseeritud vähemalt 8 nädalat enne uuringusse registreerimist, neil ei tohtinud olla ei olemasolevat ega varem esinenud resistentsust ükskõik millisele kolmest Eviplera koostisosast ning nende

HIV-1 RNA pidi olema sõeluuringu ajal < 50 koopiat/ml. Patsiendid viidi

efavirensilt/emtritsitabiinilt/tenofoviirdisoproksiililt üle Eviplerale ilma aktiivravimita perioodita. 49-st patsiendist, kes said vähemalt ühe annuse Eviplerat, 100% jäid 12. ja 24. nädalal supresseerituks (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml). 48. nädalal oli 94% patsientidest (46/49) jätkuvalt supresseeritud ja 4%-l tuvastati viroloogilise ravivastuse puudumine (HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/ml). Ühel patsiendil (2%) puudusid 48. nädala andmete kogumise perioodil andmed; uuringuravim katkestati uuringuplaani rikkumise tõttu (st muul põhjusel kui kõrvaltoime või surm) ning viimane saadaolev HIV-1 RNA oli < 50 koopiat/ml.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Eviplera’ga läbi viidud uuringute tulemused HIV-1-infektsiooni ravis laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ühe Eviplera õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsli, ühe rilpiviriini (vesinikkloriidina) 25 mg õhukese polümeerikattega tableti ja ühe tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) 245 mg õhukese polümeerikattega tabletiga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist täiskõhuga tervetele isikutele. Pärast Eviplera suukaudset manustamist koos toiduga tervetele isikutele imendub emtritsitabiin kiiresti ja ulatuslikult, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib 2,5 tundi pärast annuse manustamist. Tenofoviiri maksimaalne kontsentratsioon plasmas tekib 2 tunni jooksul ja rilpiviriini maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib tavaliselt 4-5 tunni jooksul. Pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suukaudset manustamist HIV- nakkusega patsientidele imendub tenofoviirdisoproksiilfumaraat kiiresti ja see muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini absoluutne biosaadavus 200 mg kõvakapslist oli hinnanguliselt 93%. Tenofoviiri suukaudne biosaadavus tenofoviirdisoproksiilfumaraadi tablettidest oli tühja kõhuga patsientidel ligikaudu 25%. Rilpiviriini absoluutne biosaadavus ei ole teada. Eviplera manustamisel tervetele täiskasvanud isikutele koos kerge eine (390 kcal) või tavaeinega (540 kcal) suurenesid rilpiviriini ja tenofoviiri ekspositsioonid võrreldes manustamisega tühja kõhu tingimustes. Rilpiviriini Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 34% ja 9% (kerge eine) ning 26% ja 16% (tavaeine). Tenofoviiri Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 12% ja 28% (kerge eine) ning 32% ja 38% (tavaeine). Emitritsitabiini ekspositsioonile toit mõju ei avaldanud. Eviplera’t tuleb optimaalse imendumise tagamiseks manustada koos toiduga (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Pärast veenisisest manustamist oli ühekomponendilise emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt umbes 1400 ml/kg ja 800 ml/kg. Pärast ühekomponendilise emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega <4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 µg/ml. Rilpiviriini in vitro seonduvus inimese plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga, on ligikaudu 99,7%. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus

0,01...25 µg/ml.

Biotransformatsioon

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro katsed näitasid, et rilpiviriinhüdrokloriid teeb primaalselt läbi oksüdatiivse metabolismi, mida vahendab tsütrokroomi P450 (CYP) 3A süsteem. In vitro uuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiilfumaraat kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin ja ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Rilpiviriini eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 45 tundi. Pärast 14C-rilpiviriini ühekordse suukaudse annuse manustamist võib väljaheitest ja uriinist leida vastavalt ligikaudu 85% ja 6,1% radioaktiivsust. Väljaheites leidus muutumatul kujul rilpiviriini keskmiselt 25% manustatud annusest. Uriinis tuvastati muutumatult kujul rilpiviriini ainult väga väikeses koguses (<1% annusest).

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel (inimese orgaaniline aniooni transporter 1 [hOAT1]). Pärast veenisisest manustamist eritub umbes 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Eakad

HIV-nakkusega patsientide populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et rilpiviriini farmakokineetilised omadused ei erinenud hinnatud vanusevahemikus (18 kuni 78 eluaastat), milles oli ainult kaks patsienti vanuses 65 eluaastat või vanemad.

Sugu

Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane. Rilpiviriini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi meestel ja naistel ei täheldatud.

Etniline kuuluvus

Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Lapsed

Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni

18 aastat) sarnane täiskasvanutele. Rilpiviriini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi farmakokineetika lastel ja noorukitel on uurimisel. Annustamissoovitusi lastele ei ole võimalik anda ebapiisavate andmete tõttu (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kliiniliste uuringute käigus saadud piiratud andmete alusel on kerge neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) patsientide Eviplera soovituslik annus üks kord ööpäevas. Pikaajalise ohutuse andmeid Eviplera emtritsitabiini- ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi komponentide kohta ei ole kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel siiski hinnatud. Seetõttu võib

Eviplera’t kasutada kerge neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ainult sel juhul, kui leitakse, et ravi võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Eviplera’t ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens <50 ml/min) patsientidel. Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb kohandada emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi manustamisintervalli, mis ei ole kombineeritud tableti puhul võimalik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus. Neerufunktsiooni kahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (CrCL) (CrCL>80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; CrCL = 50...79 ml/min: neerufunktsiooni kerge kahjustus; CrCL = 30...49 ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas kahjustus; CrCL = 10...29 ml/min: neerufunktsiooni raske kahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12 (25%) µg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni

20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml ja 34 (6%) µg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185 (12%) ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni

3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml ja 15985 (45%) ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease - ESRD) patsientidel suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) µg•h/ml ja tenofoviiri puhul 48 tunni jooksul väärtuseni

42857 (29%) ng•h/ml.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutuse, viirusevastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-i nakatunud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli kreatiniini kliirens

50…60 ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes 2...4 korda vastuvõtlikkus tenofoviirile ja halvenes neerufunktsioon.

Rilpiviriini farmakokineetikat ei ole uuritud neerupudulikkusega patsientidel. Rilpiviriini väljutamismäär neerude kaudu on ebaoluliselt väike. Raske neerufunktsiooni kahjustusega või ESRD- ga patsientidel võib plasmasisaldus suureneda muutunud ravimiimendumise, jaotumise ja/või metabolismi tõttu, mis kaasub neeru funktsioonihäirega. Et rilpiviriin seondub suurel määral plasmavalkudega, on selle märkimisväärne eemaldamine hemodialüüsiga või peritoneaalse dialüüsiga ebatõenäoline (vt lõik 4.9).

Maksafunktsiooni kahjustus

Eviplera annuse korrigeerimise kohta soovitusi ei ole, kuid ettevaatlik tuleb olla mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega. Eviplera’t ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (CPT skoor C). Seetõttu ei soovitata Eviplera’t kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel.

Rilpiviriinvesinikkloriid metaboliseeritakse ja elimineeritakse peamiselt maksas. Uuringus, milles võrreldi kerge maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor A) 8 patsienti 8 sobitatud kontrollisikuga ning mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor B) 8 patsienti 8 sobitatud kontrollisikuga, oli rilpiviriini mitmekordse annuse ekspositsioon 47% suurem kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ja 5% suurem mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Rilpiviriini ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT skoor C) patsientidel (vt lõik 4.2). Sellegipoolest ei saa välistada, et farmakoloogiliselt aktiivse sidumata rilpiviriini ekspositsioon suureneb mõõduka maksafunktsiooni kahjustuse korral märkimisväärselt.

Maksafunktsiooni kahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt CPT klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita uuritavatele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri Cmax-i ja AUC0-∞ väärtused olid tervetel isikutel vastavalt

223 (34,8%) ng/ml ja 2050 (50,8%) ng•h/ml võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ng•h/ml raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Kaasuv B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon

Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga patsientidel sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga patsientide omale.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kaasuv B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viirusinfektsioon ei oma rilpiviriini ekspositsioonile kliinilist olulist toimet.

Üleminek efavirensil põhinevalt ravilt

Uuringus GS-US-264-0111 kogutud efektiivsusandmed (vt lõik 5.1) viitavad sellele, et lühiajaline rilpiviriini madalam ekspositsioon ei mõjuta Eviplera viirusevastast toimet. Efavirensi sisalduse vähenemise tõttu plasmas vähenes induktiivne mõju ja rilpiviriinisisaldus hakkas normaliseeruma. Üleminekujärgse aja vältel, kui efavirensi sisaldus plasmas vähenes ja rilpiviriini sisaldus plasmas suurenes, ei olnud ühelgi patsiendil efavirensi- või rilpiviriinisisaldus samal ajal alla nende vastavate IC90 tasemete. Üleminekul efavirensit sisaldavalt ravilt ei ole annuse kohandamine vajalik.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rilpiviriinvesinikkloriidi farmakoloogilise ohutuse, ravimi dispositsiooni, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Närilistel täheldati maksaensüümi indutseerimisega seostuvat maksatoksilisust. Koertel täheldati kolestaasitaolisi toimeid.

Hiirte ja rottidega läbiviidud kartsinogeensuse uuringutes rilpiviriiniga ilmnes nendele liikidele spetsiifiline tumorigeenne potentsiaal, kuid seda ei peeta inimeste jaoks oluliseks.

Loomkatsed on näidanud, et rilpiviriin läbib vähesel määral platsentabarjääri. Ei ole teada, kas rilpiviriin läbib platsentabarjääri ka rasedatel naistel. Rottidel ja küülikutel ei olnud rilpiviriin teratogeenne.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja LMT vähenemisena (rottidel ja koertel).

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja korduvtoksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Naatriumkroskarmelloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Mikrokristalliline tselluloos

Polüsorbaat 20

Povidoon

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Tableti õhuke polümeerikate

Hüpromelloos

Indigokarmiin

Laktoosmonohüdraat

Polüetüleenglükool

Punane raudoksiid

Päikeseloojangukollane alumiiniumlakk (E110)

Titaandioksiid

Triatsetiin

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti ning kuivatusainet (silikageel).

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit, milles on

30 õhukese polümeerikattega tabletti, ja välispakendid, mis sisaldavad 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Intl Ltd. Cambridge

CB21 6GT Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. november 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. juuli 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu