Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exalief (eslicarbazepine acetate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N03AF04

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusExalief
ATC koodN03AF04
Toimeaineeslicarbazepine acetate
TootjaBIAL - Portela
KLIINILISED ANDMED
4.
Tablett.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exalief 400 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 400 mg eslikarbasepiinatsetaati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Valged ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühele küljele on pressitudlõppenud‘ESL 400’ ja teisel küljel on poolitusjoon. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte

tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4.1 Näidustused

Exalief on näidustatud lisaravina täiskasvanutel, kellel es neb partsiaalseid epilepsiahooge sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Exaliefi tuleb kasutada lisaks olemasolevale krambivastasele ravile. Soovitatav algannus on 400 mg üks kord päevas, mis tuleb ühe või kahe nädala pärast suurendada 800 mg-ni üks kord päevas. Annust võib olenevalt

individuaalsest ravivastusest suurendada 1200

-ni üks kord päevas (vt lõik 5.1).

Eakad (üle 65 aasta vanused)

 

müügiluba

Eakate patsientide ravimisel peab

lema ettevaatlik, sest Exaliefi kasutamise ohutuse kohta neil patsientidel

on vähe teavet.

on

 

 

Lapsed

 

 

 

 

 

 

Exaliefi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta pole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

NeerukahjustusegaRavimilpatsiendid

Neeruk hjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ning nende annust tuleb kohandada olenevalt neerukliirensist (CLCR) järgmiselt:

- CLCR > 60 ml/min: annuse kohandamine ei ole vajalik;

- CLCR 30–60 ml/min: algannus 400 mg üle päeva 2 nädala jooksul, seejärel annus 400 mg üks kord päevas. Olenevalt individuaalsest ravivastusest võib annust suurendada;

- CLCR < 30 ml/min: raske neerukahjustusega patsientidel ei ole kasutamine soovitatav, kuna andmeid on ebapiisavalt.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Eslikarbasepiini farmakokineetikat raskekujulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõigud 4.4 ja 5.2), mistõttu kasutamine neil patsientidel ei ole soovitatav.

Manustamisviis
Exaliefi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, karboksamiidi muude derivaatide (nt karbamasepiin, okskarbasepiin) või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Teadaolev teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Exaliefiga on seostatud teatavaid kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimeid, näiteks peari glust ja is st, mis võivad suurendada õnnetusjuhtumitest tulenevate vigastuste esinemissagedust.

Exalief võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Exali fi kasutamisel on soovitatav kasutada lisaks mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Nagu muudegi epilepsiaravimite kasutamisel, on soovitatav ravi katkestamisel Exaliefiga teha seda järk- järgult, et võimalikult vähendada krambihoogude sagenemise riski.

võimaluse korral selle alleeli olemasolumüügilubasuhtes skriinid enne ravi alustamist karbamasepiiniga või sellele keemiliselt lähedaste ühenditega. Teistel rahvustel esineb HLA-B*1502 alleeli tühisel määral. Alleel

Exaliefi kasutamine samaaegselt okskarbasepiiniga ei ole soovitat v, sest see võib põhjustada aktiivsete

metaboliitide ülemäärast taset.

lõppenud

 

Teiste epilepsiaravimite kasutamise katkestamise kohta ravi ajal Exaliefiga (üleminek monoteraapiale)

kogemused puuduvad.

 

Platseebokontrolliga lisauuringutes epilepsiahaigete

a tekk s 1,1%-l Exaliefiga ravitud üldpopulatsioonist

kõrvaltoimena lööve. Ülitundlikkuse nähtude või s

mptomite tekkimisel tuleb Exaliefi kasutamine

katkestada.

 

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisel ei ole tõsiseid kutaanseid reaktsioone esinenud. HLA-B*1502 alleeli

olemasolu hani hiina ja tai päritoluga isikutel on tugevasti seotud Stevensi-Johnsoni sündroomi tekkeriskiga nende ravimisel karbamasepiiniga. Seepärast tuleb hani hiina ja tai päritoluga uuringus osalejaid alati

Hüponatreemiat es nes kõrvaltoimenaon vähem kui 1%-l Exaliefiga ravitud patsientidest. Hüponatreemia on enamikul juhtudel asümptomaatiline, kuid sellega võivad kaasneda sellised kliinilised sümptomid nagu

HLA-B*1502 Stevensi-J hns ni sündroomi tekkega valgest rassist isikutel ei seondu.

Ravimildiureetikumid, desmopressiin), tuleb kontrollida enne ravi eslikarbasepiinatsetaadiga ja ravi ajal seerumi na triumit semeid. Seerumi naatriumitaset tuleb määrata ka hüponatreemia kliiniliste nähtude tekkimisel . Peale selle tuleb naatriumitasemeid määrata ka rutiinsete laboratoorsete uuringute käigus. Kliiniliselt asjakohase hüponatreemia tekkimisel tuleb Exaliefi kasutamine katkestada.

krambihoogude süvene ine, segasus ja teadvuse nõrgenemine. Eslikarbasepiinatsetaadi annuse suurenedes

hüponatreem

es ne issagedus suurenes. Patsiente, kellel on hüponatreemiat põhjustav olemasolev

neeruhaigus

õi kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad hüponatreemiat põhjustada (nt

Exaliefi mõju primaarsetele generaliseerunud krambihoogudele ei ole uuritud. Seepärast ei ole soovitatav ravimit neil patsientidel kasutada.

Eslikarbasepiinatsetaadi kliinilistes uuringutes on täheldatud PR-intervalli pikenemisi. Haiguslike seisunditega (nt madal türoksiinitase, südame juhteteede häired) patsientide või teadaolevalt PR pikenemisega seostatavaid ravimeid kasutavate patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ja nende annust tuleb kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Patsientidel, kelle CLCR < 30 ml/min, ei ole ravimit soovitatav kasutada ebapiisavate andmete tõttu.

Kuna kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on vähe kliinilisi andmeid ning raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised ja kliinilised andmed puuduvad, peab Exaliefi kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olema ettevaatlik ning raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav seda kasutada.

Mitme näidustuse puhul on epilepsiavastaste toimeainetega ravitud patsientidellõppenudesinenud enesetapukavatsusi ja enesetapuga seotud käitumist. Epilepsiaravimite randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs on näidanud samuti enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise riski vähest suurenemist. Selle riski mehhanism ei ole teada ning kättesaadavate andmete kohaselt ei ole selle riski suurenemine eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisel välistatud. Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise suhtes ning kaaluda sobivat ravi. Patsi tid (ja patsientide hooldajatel) tuleb soovitada enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise t kkimisel pidada nõu arstiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Eslikarbasepiinatsetaat muundub ulatuslikult eslikarbasepiiniks, mis elimineerub põhiliselt glükuronidatsiooni teel. In vitro on eslikarbasepiin CYP3A4 ja UDP-glükuronüültransferaaside nõrk indutseerija. In vivo avaldas eslikarbasepiin indutseerivat toimet nende ravimite metabolismile, mis elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel. Võima k, et koos Exaliefiga kasutamisel on vaja suurendada valdavalt CYP3A4 abil metaboliseeritavate ravimite annuse d. Eslikarbasepiin võib in vivo avaldada indutseerivat toimet nende ravimite metabolismile, s el neeritakse põhiliselt konjugeerimisel UDP- glükuronüültransferaaside abil. Ravi alustamisel või lõpetamisel Exaliefiga või annuse muutmisel võib kuluda ensüümide aktiivsuse uue tasemeni jõudmiseks 2 kuni 3 nädalat. Seda viivitust tuleb võtta arvesse Exaliefi kasutamisel vahetult enne teiste ravimite kasutamist, mille annust on vaja kohandada nende samaaegsel kasutamisel Exaliefiga, või samaaegsel kasutamisel nende ravimitega. Eslikarbasepiin avaldab

CYP2C19-le inhibeerivat toimet. Seega võib tekkida koostoimeid suurtes annustes eslikarbasepiinatsetaadi

manustamisel koos ravimitega, mida etaboliseerib põhiliselt CYP2C19.

 

 

müügiluba

Koostoimed muude epilepsiaravimitega

Karbamasepiin

 

 

Uuringus tervete katsea ustega vähenes eslikarbasepiinatsetaadi (800 mg kord päevas) ja karbamasepiini

(400 mg kaks korda päevas) koos manustamisel aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini efektiivne

 

on

 

kontsentratsioon keskm selt 32%, tõenäoliselt glükuronidatsiooni indutseerimise tõttu. Muutusi

Ravimilkarbamasep ni ega selle ainevahetussaaduse karbamasepiinepoksiidi efektiivses kontsentratsioonis ei täheldatud. Võ al k, et kasutamisel koos karbamasepiiniga on individuaalsest ravivastusest lähtuvalt vaja suurendada Exal efi annust. Patsiendiuuringute tulemused näitasid, et samaaegsel manustamisel on suurem järgmiste kõr altoimete risk: topeltnägemine (11,4% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 2,4% katse lustest samaaegse karbamasepiinita), koordinatsioonihäired (6,7% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 2,7% katsealustest samaaegse karbamasepiinita) ja pearinglus (30,0% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 11,5% katsealustest samaaegse karbamasepiinita). Välistada ei saa ka muude

karbamasepiini ja eslikarbasepiinatsetaadi samaaegsest manustamisest põhjustatud kõrvaltoimete sagenemist.

Fenütoiin

Uuringus tervete uuringus osalejatega vähenes eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg kasutamisel üks kord päevas samaaegselt fenütoiiniga aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini kontsentratsioon keskmiselt 31–33% võrra, mida põhjustas tõenäoliselt glükuronidatsiooni indutseerimine, ning suurenes fenütoiini kontsentratsioon keskmiselt 31–35% võrra, mida tõenäoliselt põhjustas CYP2C19 inhibeerimine. Võib osutuda vajalikuks olenevalt individuaalsest ravivastusest suurendada Exaliefi annust ja vähendada fenütoiini annust.

Lamotrigiin

Eslikarbasepiini ja lamotrigiini põhiline metabolisatsiooni tee on glükuronidatsioon, mistõttu võib eeldada koostoime tekkimist. Uuring tervete uuringus osalejatega, kes kasutasid eslikarbasepiinatsetaati 1200 mg üks kord päevas, näitas keskmiselt vähest farmakokineetilist koostoimet (lamotrigiini tase vähenes 15% võrra) eslikarbasepiinatsetaadi ja lamotrigiini vahel, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Isikutevahelise varieeruvuse tõttu võib see toime siiski olla mõnel isikul kliiniliselt oluline.

Topiramaat

Uuringus tervete uuringus osalejatega eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg manustamisellõppenudüks kord päevas samaaegselt topiramaadiga eslikarbasepiini kontsentratsioon oluliselt ei muutunud, kuid topiramaa i kontsentratsioon vähenes 18% võrra, tõenäoliselt topiramaadi biosaadavuse vähenemise tulem sena. Annust ei ole vaja kohandada.

Valproaat ja levetiratsetaam

Täiskasvanud langetõvehaigete III faasi uuringus näitas populatsiooni farmakokineetika analüüs, et manustamine koos valproaadi või levetiratsetaamiga eslikarbasepiini efektiivset kontsentratsiooni ei mõjutanud, kuid seda ei ole tavapäraste koostoimeuuringutega kontrollitud.

Muud ravimid

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

süsteemne kontsentratsioon vastavalt keskmiselt 37% ja 42%, mida tõenäoliselt põhjustas CYP3A4

Eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg manustamiselmüügilubaüks kord päevas uuringus os lenud naistele koos samaaegselt suukaudsete rasestumisvastaste ravimite kasutamisega vähenes levonorgestreeli ja etinüülöstradiooli

indutseerimine. Seega peavad fertiilses eas naised kasutama ravi ajal Exaliefiga ja kuni menstruatsioonitsükli lõpuni pärast ravi lõpetamist efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Simvastatiin

Uuringus tervete katsealustega vähenes simvastatiin manustamisel koos eslikarbasepiinatsetaadiga (800 mg kord päevas) selle efektiivne süsteemne kontsentratsioon keskmiselt 50%, tõenäoliselt CYP3A4

indutseerimise tõttu. Võimalik, et kasutamisel koos eslikarbasepiinatsetaadiga tuleb suurendada simvastatiini annust.

Varfariin

Eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg ma ustamisel üks kord päevas samaaegselt varfariiniga vähenes vähesel

määral (23%), kuid statistiliselt oluliselt S-varfariini kontsentratsioon. R-varfariini farmakokineetikale ega

hüübimisele see mõju ei avaldanud. Koostoime isikutevahelise varieeruvuse tõttu tuleb esimestel nädalatel

Ravimil

pärast samaaegse ravi

ustamist või lõpetamist varfariini ja eslikarbasepiinatsetaadiga pöörata tähelepanu

rahvusvahelisele norma

seeritudonsuhtarvule.

Digoksiin

Uuringus tervete uuringus osalejatega eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg kasutamine üks kord päevas digoksiini farmakokineetikat ei mõjutanud, mis näitas, et eslikarbasepiinatsetaat transporter P-glükoproteiini ei mõjuta.

Monoaminooksüdaasi inhibiitorid (MAOI)

Eslikarbasepiinatsetaadi ja tritsükliliste antidepressantide vahelise struktuurilise seose tõttu on eslikarbasepiinatsetaadi ja MAOI-de koostoime teoreetiliselt võimalik.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Epilepsia ja epilepsiaravimitega seotud üldised riskid

On tõestatud, et epilepsiahaigete naiste järglastel esineb väärarenguid kaks kuni kolm korda sagedamini kui üldises populatsioonis, kus nende esinemissagedus on ligikaudu 3%. Kõige sagedamini esineb huulelõhet, südame ja veresoonkonna väärarenguid ja neuraaltoru defekte. Mitme epilepsiaravimi koos kasutamisel võib

suureneda sünnidefektide risk võrreldes monoteraapiaga, mistõttu on tähtis kasutada alati võimaluse korral monoteraapiat. Fertiilses eas või sünnitamisvõimelised naised peavad konsulteerima eriarstiga. Kui naine soovib rasestuda, tuleb epilepsiaravi uuesti läbi vaadata. Epilepsiaravi ei tohi järsult katkestada, sest see võib põhjustada läbimurde-krambihooge, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka lapsele.

Rasedus

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt jaotist "Fertiilsus"). Kui eslikarbasepiinatsetaati kasutav naine rasestub või soovib rasestuda, tuleb Exaliefi kasutamine hoolikalt ümber hinnata. Tuleb kasutada minimaalset efektiivset annust ja eelistada võimaluse korral monoteraapiat, vähemalt kolmel esimesel raseduskuul. Patsiente tuleb teavitada väärarengute riski suurenemise võimalikkusest ning võimaldada neile sünnieelset skriinimist.

Jälgimine ja ennetamine

Epilepsiaravimid võivad põhjustada foolhappevaegust, mis võib aidata kaasa loote väärare gu tekkimisele. Enne rasedust ja raseduse ajal on soovitatav kasutada foolhappe-toidulisandeid. Kuna nde lisa dite kasutamise efektiivsust ei ole tõestatud, võib sünnieelse diagonoosimise võimalust akkuda ka naistele, kes saavad lisaravi foolhappega.

Vastsündinul

Vastsündinutel on esinenud epilepsiaravimitest põhjustatud veritsemishäireid. Ettevaatusabinõuna tuleb

manustada raseduse viimastel nädalatel ja vastsündinule ennetavalt K1-vitamiini.

müügiluba

lõppenud

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid

Eslikarbasepiinatsetaadil on ebasoovitavad koostoimed suukaudsete kontratseptiividega. Seetõttu tuleb ravi ajal (ja kuni menstruatsioonitsükli lõpuni pärast ravi lõpetamist) kasutada teist efektiivset ja ohutut rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Ei ole teada, kas eslikarbasepiinatsetaat imendub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on eslikarbasepiin rinnapiima imendunud. Ohtu imetatavale lapsele ei saa välistada, mistõttu ravi ajal Exaliefiga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Rottidel ja hiirtel uuriti eslikarbasepiinatsetaadi võimalikku kahjulikku mõju vanematele ja F1-põlvkonnale. Fertiilsusuuringus isas- ja emasrottidega täheldati emasrottide sigivuse langust eslikarbasepiinatsetaadi mõjul. Fertiilsusuuringus hiirtega täheldati mõju embrüo arengule, mõju võis aga tuleneda ka suuremast

kollakehapuudulikkusest ja seega viidata fertiilsuse langusele. Hiirtel suurenes suurte kõrvalekallete ja suurte

luustikupatoloogiate es nemissagedus. Ei rottidel ega hiirtel ei täheldatud mõju F1 fertiilsusnäitajatele.

 

on

4.7 Toime reakts oon k irusele

to me kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõnel

patsiendil õ

ad tekkida pearinglus, unisus või nägemishäired, eelkõige ravi algul. Seepärast tuleb patsiente

hoi t d , et r

võib neil kahjustada masinate käsitsemiseks või autojuhtimiseks vajalikke füüsilisi ja/või

Ravimilvaimseid võimeid ning et neil ei ole soovitatav seda teha enne, kui on kindlaks määratud, et nende võime neid tegevusi sooritada ei ole kahjustatud.

4.8 Kõrvaltoimed

Platseebokontrolliga uuringutes 1192 täiskasvanud patsiendiga, kellel esines partsiaalseid epilepsiahooge (856 patsienti kasutas eslikarbasepiinatsetaati ja 336 platseebot), tekkis kõrvaltoimeid 45,3% patsientidest, kes kasutasid eslikarbasepiinatsetaati, ja 24,4% patsientidest, kellele manustati platseebot.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ja tekkisid valdavalt eslikarbasepiinatsetaadiga ravi esimeste nädalate jooksul.

Allpool tabelis on kõik kõrvaltoimed, mida esines sagedamini kui platseebo kasutamisel ning rohkem kui 1 patsiendil, loetletud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi: väga sage ≥ 1/10, sage ≥ 1/100 kuni < 1/10, aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100, harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteem

Väga

 

Sage

Aeg-ajalt

 

Harv

 

sage

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

 

aneemia

 

trombotsütopeenia,

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

 

leukopeenia

häired

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

ülitundlikkus

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Endokriinsüsteemi

 

 

 

hüpotüreoidism

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

isu suurenemine, isu

 

toitumishäired

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

 

 

 

hüponatreemia,

 

 

 

 

 

 

elektrolüütide

 

 

 

 

 

 

tasakaaluhäire, kahheksia,

 

 

 

 

 

dehüdratsioon, rasvumine

 

Psühhiaatrilised

 

 

 

unetus, apaatia,

 

 

häired

 

 

 

depressioon, närvilisus,

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

agitatsioon, ärrituvus,

 

 

 

 

 

tähelepanem tus/hüper-

 

 

 

 

 

aktiivs

s, segasus,

 

 

 

 

 

 

mee eo

kõikumised,

 

 

 

 

 

n tm ne, psühhomotoorne

 

 

 

 

 

arenguhäire, stress,

 

 

 

 

 

 

psühhootiline häire

 

 

Närvisüsteemi

pearinglus*,

 

peavalu,

mäluhäire, tasakaaluhäire,

 

häired

unisus

 

koordinat-

amneesia, hüpersomnia,

 

 

 

 

sioonihäired*

sedatsioon, afaasia,

 

 

 

 

, tähelepanu-

düsesteesia, düstoonia,

 

 

 

 

häired,

letargia, parosmia,

 

 

 

 

 

treemor

autonoomse närvisüsteemi

 

 

on

 

müügilubahäire, ajuataksia, väikeaju

 

 

 

 

sündroom, grand mal

 

 

 

 

epilepsiahoog, perifeerne

 

 

 

 

neuropaatia, unefaasi

 

 

 

 

rütmihäire, nüstagm,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kõnehäire, düsartria,

 

 

 

 

 

hüpesteesia, ageusia,

 

 

 

 

 

põletustunne

 

 

Silma kahjustused

 

 

diploopia*,

nägemishäire, ostsillopsia,

 

Ravimil

 

 

nägemise

binokulaarne silmade

 

 

 

ähmastumine

liikumishäire, silmade

 

 

 

 

hüpereemia, sakaadilised

 

 

 

 

silmaliigutused, silmavalu

 

Kõrva ja labürindi

 

 

vertiigo

kõrvavalu, hüpakuusia,

 

kahjustused

 

 

 

tinnitus

 

 

 

Südame häired

 

 

 

südamepekslemine,

 

 

 

 

 

bradükardia,

 

 

 

 

 

 

siinusbradükardia

 

 

Vaskulaarsed

 

 

 

hüpertensioon,

 

 

häired

 

 

 

hüpotensioon, ortostaatiline

 

 

 

 

 

hüpotensioon

 

 

Respiratoorsed,

 

 

 

 

düsfoonia, epistaksis, valu

 

rindkere ja

 

 

 

 

rindkeres

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

iiveldus,

düspepsia, gastriit,

 

pankreatiit

 

 

 

 

oksendamine

kõhuvalu, suukuivus,

 

 

 

 

 

,

ebamugavustunne kõhus,

 

 

 

 

 

kõhulahtisus

kõhu distensioon,

 

 

 

 

 

 

 

duodeniit,

 

 

 

 

 

 

 

ebamugavustunne

 

 

 

 

 

 

 

ülakõhus, igemete

 

 

 

 

 

 

 

hüperplaasia, gingiviit,

 

 

 

 

 

 

ärritunud soole sündroom,

 

 

 

 

 

 

veriroe, valulik neelamine,

 

 

 

 

 

 

ebamugavustunne maos,

 

 

 

 

 

 

stomatiit, hambavalu

 

Maksa ja sapiteede

 

 

 

 

maksahäire

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja

 

 

 

nahalööve

alopeetsia, nahakuivus,

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

hüperhidroos, erüteem,

 

kahjustused

 

 

 

 

küünte kahjustus,

lõppenud

 

 

 

 

 

nahakahjustus

Lihas-skeleti ja

 

 

 

 

müalgia, selj v lu,

 

 

sidekoe

 

 

 

 

kaelavalu

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

 

nükt ria, kuseteede

 

kuseteede häired

 

 

 

 

nakkus

 

 

Reproduktiivse

 

 

 

 

menstruatsioonihäired

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

 

 

 

väsimus,

asteenia, halb enesetunne,

 

manustamiskoha

 

 

 

kõnnakuhäire

külmavärinad, perifeerne

 

reaktsioonid

 

 

 

 

turse, ravimi kõrvaltoime,

 

 

 

 

 

 

perifeerne külmatunne

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

Uuringud

 

on

 

 

vererõhu langus, kehakaalu

 

 

 

 

 

langus, diastoolse vererõhu

 

Ravimil

 

 

 

langus, vererõhu tõus,

 

 

 

 

süstoolse vererõhu langus,

 

 

 

 

 

vere naatriumisisalduse

 

 

 

 

 

vähenemine, hematokriti

 

 

 

 

 

taseme langus,

 

 

 

 

 

 

hemoglobiinitaseme

 

 

 

 

 

langus, südametegevuse

 

 

 

 

 

kiirenemine,

 

 

 

 

 

 

transaminaaside taseme

 

 

 

 

 

tõus, triglütseriidide taseme

 

 

 

 

 

tõus, vaba trijoodtüroniini

 

 

 

 

 

(T3) taseme langus, vaba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

türoksiini (T4) taseme

 

 

 

 

 

 

langus

 

 

Vigastus, mürgistus

 

 

 

 

ravimi toksilisus,

 

 

ja protseduuri

 

 

 

 

kukkumine, liigesevigastus,

 

tüsistused

 

 

 

 

mürgistus, nahavigastus

 

* Platseebokontrolliga uuringutes samaaegselt karbamasepiini ja eslikarbasepiinatsetaadiga ravitud patsientidel esines diploopiat, koordinatsioonihäireid ja pearinglust sagedamini.

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisega kaasneb PR-intervalli pikenemine. Võivad tekkida PR-intervalli pikenemisega seotud kõrvaltoimed (nt AV blokaad, sünkoop, bradükardia). Eslikarbasepiinatsetaadiga ravitud patsientidel teise ega kõrgema astme atrioventrikulaarset blokaadi ei täheldatud.

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisega epilepsia raviskeemis platseebo-kontrollitud uuringutes ei tekkinud harvaesinevaid kõrvaltoimeid nagu luuüdi depressioon, anafülaktilised reaktsioonid, rasked kutaansed reaktsioonid (nt Stevensi-Johnsoni sündroom), süsteemne erütematoosluupus või raskekujulised südame rütmihäired. Neid on aga esinenud okskarbasepiini kasutamisel. Seepärast ei saa nende tekkimist pärast ravi Exaliefiga välistada.

4.9 Üleannustamine

 

 

lõppenud

Exaliefi tahtmatu üleannustamise korral on esinenud selliseid kesknärvisüsteemi sümptom id nagu vertiigo,

ebastabiilne kõnnak ja hemiparees. Spetsiaalset antidooti ei ole teada. Vajaduse korral tul b anda

sümptomaatilist ja toetavat ravi. Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliite võib vajaduse korral efektiivselt

kõrvaldada hemodialüüsiga (vt lõik 5.2).

 

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1Farmakodünaamilised omadused

Toimemehhanism

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiaravimid,müügilubakarboksamiidi derivaadid, ATC-kood: N03AF04

Eslikarbasepiinatsetaadi täpne toimemehhanism on teadmata. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud siiski näitavad, et eslikarbasepiinatsetaat ja selle metaboliidid stabiliseerivad voltaažtundlike naatriumikanalite inaktiveeritud olekut, takistades nende aktiveeritud oleku taastumist ja hoides sellega alal neuronite korduvat aktiivsust.

Farmakodünaamiline toime

Eslikarbasepiinatsetaat ja selle aktiivsed etaboliidid hoidsid ära krambihoogude tekke mittekliinilistes mudelites, millega prognoositi ravimi krampidevastast efektiivsust inimesel. Inimestel avaldub eslikarbasepiinatsetaadi farmak l giline aktiivsus eelkõige aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini kaudu.

on KliinilineRavimilefektiivsus ja hutus

Eslikarbasepiinatsetaadi efektiivsust ja ohutust on tõestatud kolmes III faasi topeltpimedas

platseebokontrolliga uuringus 1049 täiskasvanud patsiendiga, kelle partsiaalsed epilepsiahood ei allunud ravile ühe kuni kol e sa aaegselt kasutatud epilepsiaravimiga. Okskarbasepiini ja felbamaati ei lubatud neis uuringutes sa aaegsete ravimitena kasutada. Eslikarbasepiinatsetaati testiti annustes 400 mg, 800 mg ja 1200 mg üks kord päevas. Eslikarbasepiinatsetaat 800 mg üks kord päevas ja 1200 mg üks kord päevas vähend sid epilepsiahoogude sagedust 12-nädalase säilitava ravi ajal platseebost oluliselt efektiivsemalt. Uuringus os lejate osakaal, kellel krambihoogude esinemissagedus vähenes 50% võrra, oli kõikides III faasi uuringutes platseeborühmas 19%, eslikarbasepiinatsetaati 400 mg/päevas manustanud rühmas 21%, eslikarbasepiinatsetaati 800 mg/päevas manustanud rühmas 34% ja eslikarbasepiinatsetaati 1200 mg/päevas manustanud rühmas 36%.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Eslikarbasepiinatsetaat muundub ulatuslikult eslikarbasepiiniks. Eslikarbasepiinatsetaadi tasemed vereplasmas jäävad pärast suukaudset manustamist tavaliselt alla kvantifitseerimispiiri. Eslikarbasepiini tmax

Eslikarbasepiinatsetaat ei mõjuta oma metabolismi ega kliirensit.

saavutatakse 2 kuni 3 tundi pärast annust. Biosaadavus on eeldatavasti kõrge, sest uriiniga väljuvate metaboliitide hulk moodustas rohkem kui 90% eslikarbasepiinatsetaadi annusest.

Jaotumine

Eslikarbasepiini seondumine plasma valkudega on suhteliselt madal (< 40%) ja ravimi kontsentratsioonist sõltumatu. In vitro uuringud on näidanud, et varfariini, diasepaami, digoksiini, fenütoiini ja tolbutamiidi samaaegne kasutamine seondumist plasma valkudega asjakohaselt ei mõjutanud. Eslikarbasepiini samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt varfariini, diasepaami, digoksiini, fenütoiini ja tolbutamiidi seondumist.

Biotransformatsioon

lõppenud

 

Eslikarbasepiinatsetaat biotransformeerub kiiresti ja ulatuslikult oma põhiliseks aktiivseks metabolii iks eslikarbasepiiniks hüdrolüütilise esmase metabolismi teel. Eslikarbasepiini maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas (Cmax) saavutatakse 2–3 tundi pärast annust ning plasmakontsentratsioonid stabiilses olek s saavutatakse pärast 4- kuni 5-päevast annustamist üks kord päevas, mis vastab tegelikule poolväärtusajale ligikaudu 20–24 tundi. Uuringutes tervete uuringus osalejatega ja täiskasvanud epilepsiahaig t ga oli eslikarbasepiini näiv poolväärtusaeg vastavalt 10–20 tundi ja 13–20 tundi. Vähemtähtsad lasmas sisalduvad metaboliidid on R-likarbasepiin ja okskarbasepiin, mis osutusid aktiivseteks, ning eslikarbasepiinatsetaadi glükuroonhappe konjugaadid eslikarbasepiin, R-likarbasepiin ja okskarbasepiin.

Uuringutes eslikarbasepiini toime kohta värsketele inimese hepatotsüütidele täheldati UGT1A1 vahendatud glükuronidatsiooni vähest aktiveerumist.

Eritumine

Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid elimineeruvad süsteemsest ringest eelkõige neerude kaudu eritumise teel muutumatul kujul ja glükuroniidkonjugaatidena. Es karbasepiin ja selle glükuroniid moodustavad kokku üle 90% kõikidest uriiniga erituvatest metabo t dest, gikaudu kaks kolmandikku muutumatul kujul ja kolmandik glükuroniidkonjugaadina.

Lineaarsus/mittelineaarsus

 

 

Eslikarbasepiini farmakokineetika on vahemikus 400–1200 mg nii tervetel uuringus osalejatel kui ka

patsientidel lineaarne ja annusega proportsionaalne.

Eakad (üle 65 aasta vanused)

müügiluba

Eslikarbasepiinatsetaadi farmakoki

eetiline profiil eakatel patsientidel kreatiniini kliirensiga > 60 ml/min ei

ole muutunud (vt lõik 4.2).

 

 

Neerufunktsiooni kahjustus

 

Ravimil

on

 

Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid elimineeruvad süsteemsest ringest eelkõige neerude kaudu eritumise teel. Uuring kerge kuni raskekujulise neerukahjustusega patsientidega näitas kliirensi sõltuvust neerufunkts oon st. Exaliefiga ravimisel on soovitatav kohandada annust patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 60 ml/min (vt lõik 4.2).

Hemodi lüüsiga eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid eemaldatakse plasmast.

Maksafunktsiooni kahjustus

Eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ja metabolismi hinnati tervetel uuringus osalejatel ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel pärast korduvate suukaudsete annuste manustamist. Mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ei mõjutanud. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 4.2).

Eslikarbasepiini farmakokineetikat raskekujulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud.

Sugu

Uuringutes tervete uuringus osalejate ja patsientidega sugu eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ei mõjutanud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes täheldatud kõrvaltoimed tekkisid eslikarbasepiini (eslikarbasepiinatsetaadi põhiline ja farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit) kliinilistest kontsentratsioonitasemetest tunduvalt madalamatel kontsentratsioonitasemetel. Seega ei ole ohutuspiiri kontsentratsioonide võrdlemisega kindlaks määratud.

Rottide kroonilise toksilisuse uuringutes täheldati neurotoksilisust, kuid mitte uuringutes hiirte või koertega, ning see on kooskõlas ka spontaanse kroonilise progresseeruva neuropaatia ägenemisega sellel loomaliigil.

Kroonilise toksilisuse uuringutes hiirte ja rottidega täheldati ka maksa tsentrilobulaarsetlõppenudhüpertroofiat ning

hiirte kartsinogeensuse uuringus maksatuumorite esinemissageduse suurenemist; need leiud on kooskõlas maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimisega, mis on toime, mida ei ole täheldatud eslikarbasepiinatsetaati kasutanud patsientidel.

Eslikarbasepiinatsetaadi genotoksilisuse uuringud erilist ohtu inimesele ei näita.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

 

müügiluba

povidoon K 29/32

 

kroskarmelloosnaatrium

 

magneesiumstearaat

 

6.2

Sobimatus

 

Ei ole kohaldatav.

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

3 aastat.

 

6.4

Säilitamise eritingimused

 

 

 

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5

Pakendi iseloomustus ja sisu

 

Ravimil

on

 

Exalief 400 g tabletid on pakitud alumiinium/alumiinium või alumiinium/PVC blistritesse pappkarpides, mis sisaldavad 7, 14 või 28 tabletti.

Kõik p kendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoi tused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

BIAL – Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal tel.: +351 22 986 61 00

faks: +351 22 986 61 99

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21.04.2009

e-post: info@bial.com

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/520/001-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

 

lõppenud

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti

kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

 

 

on

müügiluba

 

Ravimil

 

 

 

 

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Exalief 600 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 600 mg eslikarbasepiinatsetaati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

lõppenud

4. KLIINILISED ANDMED

Tablett.

Valged piklikud tabletid, mille ühele küljele on pressitud ‘ESL 600’ ja teisel küljel on oolitusjoon. Tableti saab jagada kaheks võrdseks pooleks.

4.1 Näidustusedmüügiluba

Exalief on näidustatud lisaravina täiskasvanutel, kellel esineb partsiaalseid epilepsiahooge sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Exaliefi tuleb kasutada lisaks olemasolevale krambivastasele ravile. Soovitatav algannus on 400 mg üks kord päevas, mis tuleb ühe või kahe nädala pärast suurendada 800 mg-ni üks kord päevas. Annust võib olenevalt

individuaalsest ravivastusest suurendada 1200 -ni üks kord päevas (vt lõik 5.1).

 

on

Eakad (üle 65 aasta vanused)

on vähe teavet.

 

Ravimilebapiisavalt.

 

Lapsed

 

Eakate patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest Exaliefi kasutamise ohutuse kohta neil patsientidel

Exaliefi ohutus ja efekt vsus lastel vanuses alla 18 aasta pole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ning nende annust tuleb kohandada olenevalt neerukliirensist (CLCR) järgmiselt:

- CLCR > 60 ml/min: annuse kohandamine ei ole vajalik;

- CLCR 30–60 ml/min: algannus 400 mg üle päeva 2 nädala jooksul, seejärel annus 400 mg üks kord päevas. Olenevalt individuaalsest ravivastusest võib annust suurendada;

- CLCR < 30 ml/min: raske neerukahjustusega patsientidel ei ole kasutamine soovitatav, kuna andmeid on

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Eslikarbasepiini farmakokineetikat raskekujulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõigud 4.4 ja 5.2), mistõttu kasutamine neil patsientidel ei ole soovitatav.

Manustamisviis

Exaliefi võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine, karboksamiidi muude derivaatide (nt karbamasepiin, okskarbasepiin) või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Teadaolev teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisellõppenud
Exaliefiga on seostatud teatavaid kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimeid, näiteks pearinglust ja nis st, mis võivad suurendada õnnetusjuhtumitest tulenevate vigastuste esinemissagedust.
Exalief võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Exali fi kasutamisel on soovitatav kasutada lisaks mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.5 ja 4.6).
Nagu muudegi epilepsiaravimite kasutamisel, on soovitatav ravi katkestamisel Exaliefiga teha seda järk- järgult, et võimalikult vähendada krambihoogude sagenemise riski.
Exaliefi kasutamine samaaegselt okskarbasepiiniga ei ole soovitatav, sest see v ib hjustada aktiivsete metaboliitide ülemäärast taset. müügiluba
Teiste epilepsiaravimite kasutamise katkestamise kohta ravi ajal Exaliefiga (üleminek monoteraapiale) kogemused puuduvad.
Platseebokontrolliga lisauuringutes epilepsiahaigetega tekk s 1,1%-l Exaliefiga ravitud üldpopulatsioonist kõrvaltoimena lööve. Ülitundlikkuse nähtude või sümptom te tekkimisel tuleb Exaliefi kasutamine katkestada.
Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisel ei ole tõsiseid kutaanseid reaktsioone esinenud. HLA-B*1502 alleeli olemasolu hani hiina ja tai päritoluga isikutel on tugevasti seotud Stevensi-Johnsoni sündroomi tekkeriskiga nende ravimisel karbamasepiiniga. Seepärast tuleb hani hiina ja tai päritoluga uuringus osalejaid alati võimaluse korral selle alleeli olemasolu suhtes skriinid enne ravi alustamist karbamasepiiniga või sellele keemiliselt lähedaste ühenditega.onTeistel rahvustel esineb HLA-B*1502 alleeli tühisel määral. Alleel HLA-B*1502 Stevensi-Johnso i sü droomi tekkega valgest rassist isikutel ei seondu.
RavimilHüponatreemiat es nes kõrvalt imena vähem kui 1%-l Exaliefiga ravitud patsientidest. Hüponatreemia on enamikul juhtudel asümptomaatiline, kuid sellega võivad kaasneda sellised kliinilised sümptomid nagu krambihoogude süvenem ne, segasus ja teadvuse nõrgenemine. Eslikarbasepiinatsetaadi annuse suurenedes hüponatreem es ne issagedus suurenes. Patsiente, kellel on hüponatreemiat põhjustav olemasolev neeruhaigus või kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad hüponatreemiat põhjustada (nt diureetikum d, desmopressiin), tuleb kontrollida enne ravi eslikarbasepiinatsetaadiga ja ravi ajal seerumi na triumit semeid. Seerumi naatriumitaset tuleb määrata ka hüponatreemia kliiniliste nähtude tekkimisel . Pe le selle tuleb naatriumitasemeid määrata ka rutiinsete laboratoorsete uuringute käigus. Kliiniliselt asjakohase hüponatreemia tekkimisel tuleb Exaliefi kasutamine katkestada.
Exaliefi mõju primaarsetele generaliseerunud krambihoogudele ei ole uuritud. Seepärast ei ole soovitatav ravimit neil patsientidel kasutada.
Eslikarbasepiinatsetaadi kliinilistes uuringutes on täheldatud PR-intervalli pikenemisi. Haiguslike seisunditega (nt madal türoksiinitase, südame juhteteede häired) patsientide või teadaolevalt PR pikenemisega seostatavaid ravimeid kasutavate patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.
14

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ja nende annust tuleb kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Patsientidel, kelle CLCR < 30 ml/min, ei ole ravimit soovitatav kasutada ebapiisavate andmete tõttu.

Kuna kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on vähe kliinilisi andmeid ning raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised ja kliinilised andmed puuduvad, peab Exaliefi kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olema ettevaatlik ning raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav seda kasutada.

Mitme näidustuse puhul on epilepsiavastaste toimeainetega ravitud patsientidellõppenudesinenud enesetapukavatsusi ja enesetapuga seotud käitumist. Epilepsiaravimite randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs on näidanud samuti enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise riski vähest suurenemist. Selle riski mehhanism ei ole teada ning kättesaadavate andmete kohaselt ei ole selle riski suurenemine eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisel välistatud. Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise suhtes ning kaaluda sobivat ravi. Patsi tid (ja patsientide hooldajatel) tuleb soovitada enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise t kkimisel pidada nõu arstiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Eslikarbasepiinatsetaat muundub ulatuslikult eslikarbasepiiniks, mis elimineerub põhiliselt glükuronidatsiooni teel. In vitro on eslikarbasepiin CYP3A4 ja UDP-glükuronüültransferaaside nõrk indutseerija. In vivo avaldas eslikarbasepiin indutseerivat toimet nende ravimite metabolismile, mis elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel. Võima k, et koos Exaliefiga kasutamisel on vaja suurendada valdavalt CYP3A4 abil metaboliseeritavate ravimite annuse d. Eslikarbasepiin võib in vivo avaldada indutseerivat toimet nende ravimite metabolismile, s el neeritakse põhiliselt konjugeerimisel UDP- glükuronüültransferaaside abil. Ravi alustamisel või lõpetamisel Exaliefiga või annuse muutmisel võib kuluda ensüümide aktiivsuse uue tasemeni jõudmiseks 2 kuni 3 nädalat. Seda viivitust tuleb võtta arvesse Exaliefi kasutamisel vahetult enne teiste ravimite kasutamist, mille annust on vaja kohandada nende samaaegsel kasutamisel Exaliefiga, või samaaegsel kasutamisel nende ravimitega. Eslikarbasepiin avaldab

CYP2C19-le inhibeerivat toimet. Seega võib tekkida koostoimeid suurtes annustes eslikarbasepiinatsetaadi

manustamisel koos ravimitega, mida etaboliseerib põhiliselt CYP2C19.

 

 

müügiluba

Koostoimed muude epilepsiaravimitega

Karbamasepiin

 

 

Uuringus tervete katsea ustega vähenes eslikarbasepiinatsetaadi (800 mg kord päevas) ja karbamasepiini

(400 mg kaks korda päevas) koos manustamisel aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini efektiivne

 

on

 

kontsentratsioon keskm selt 32%, tõenäoliselt glükuronidatsiooni indutseerimise tõttu. Muutusi

Ravimilkarbamasep ni ega selle ainevahetussaaduse karbamasepiinepoksiidi efektiivses kontsentratsioonis ei täheldatud. Võ al k, et kasutamisel koos karbamasepiiniga on individuaalsest ravivastusest lähtuvalt vaja suurendada Exal efi annust. Patsiendiuuringute tulemused näitasid, et samaaegsel manustamisel on suurem järgmiste kõr altoimete risk: topeltnägemine (11,4% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 2,4% katse lustest samaaegse karbamasepiinita), koordinatsioonihäired (6,7% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 2,7% katsealustest samaaegse karbamasepiinita) ja pearinglus (30,0% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 11,5% katsealustest samaaegse karbamasepiinita). Välistada ei saa ka muude

karbamasepiini ja eslikarbasepiinatsetaadi samaaegsest manustamisest põhjustatud kõrvaltoimete sagenemist.

Fenütoiin

Uuringus tervete uuringus osalejatega vähenes eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg kasutamisel üks kord päevas samaaegselt fenütoiiniga aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini kontsentratsioon keskmiselt 31–33% võrra, mida põhjustas tõenäoliselt glükuronidatsiooni indutseerimine, ning suurenes fenütoiini kontsentratsioon keskmiselt 31–35% võrra, mida tõenäoliselt põhjustas CYP2C19 inhibeerimine. Võib osutuda vajalikuks olenevalt individuaalsest ravivastusest suurendada Exaliefi annust ja vähendada fenütoiini annust.

Lamotrigiin

Eslikarbasepiini ja lamotrigiini põhiline metabolisatsiooni tee on glükuronidatsioon, mistõttu võib eeldada koostoime tekkimist. Uuring tervete uuringus osalejatega, kes kasutasid eslikarbasepiinatsetaati 1200 mg üks kord päevas, näitas keskmiselt vähest farmakokineetilist koostoimet (lamotrigiini tase vähenes 15% võrra) eslikarbasepiinatsetaadi ja lamotrigiini vahel, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Isikutevahelise varieeruvuse tõttu võib see toime siiski olla mõnel isikul kliiniliselt oluline.

Topiramaat

Uuringus tervete uuringus osalejatega eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg manustamisellõppenudüks kord päevas samaaegselt topiramaadiga eslikarbasepiini kontsentratsioon oluliselt ei muutunud, kuid topiramaa i kontsentratsioon vähenes 18% võrra, tõenäoliselt topiramaadi biosaadavuse vähenemise tulem sena. Annust ei ole vaja kohandada.

Valproaat ja levetiratsetaam

Täiskasvanud langetõvehaigete III faasi uuringus näitas populatsiooni farmakokineetika analüüs, et manustamine koos valproaadi või levetiratsetaamiga eslikarbasepiini efektiivset kontsentratsiooni ei mõjutanud, kuid seda ei ole tavapäraste koostoimeuuringutega kontrollitud.

Muud ravimid

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

süsteemne kontsentratsioon vastavalt keskmiselt 37% ja 42%, mida tõenäoliselt põhjustas CYP3A4

Eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg manustamiselmüügilubaüks kord päevas uuringus os lenud naistele koos samaaegselt suukaudsete rasestumisvastaste ravimite kasutamisega vähenes levonorgestreeli ja etinüülöstradiooli

indutseerimine. Seega peavad fertiilses eas naised kasutama ravi ajal Exaliefiga ja kuni menstruatsioonitsükli lõpuni pärast ravi lõpetamist efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Simvastatiin

Uuringus tervete katsealustega vähenes simvastatiin manustamisel koos eslikarbasepiinatsetaadiga (800 mg kord päevas) selle efektiivne süsteemne kontsentratsioon keskmiselt 50%, tõenäoliselt CYP3A4

indutseerimise tõttu. Võimalik, et kasutamisel koos eslikarbasepiinatsetaadiga tuleb suurendada simvastatiini annust.

Varfariin

Eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg ma ustamisel üks kord päevas samaaegselt varfariiniga vähenes vähesel

määral (23%), kuid statistiliselt oluliselt S-varfariini kontsentratsioon. R-varfariini farmakokineetikale ega

hüübimisele see mõju ei avaldanud. Koostoime isikutevahelise varieeruvuse tõttu tuleb esimestel nädalatel

Ravimil

pärast samaaegse ravi

ustamist või lõpetamist varfariini ja eslikarbasepiinatsetaadiga pöörata tähelepanu

rahvusvahelisele norma

seeritudonsuhtarvule.

Digoksiin

Uuringus tervete uuringus osalejatega eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg kasutamine üks kord päevas digoksiini farmakokineetikat ei mõjutanud, mis näitas, et eslikarbasepiinatsetaat transporter P-glükoproteiini ei mõjuta.

Monoaminooksüdaasi inhibiitorid (MAOI)

Eslikarbasepiinatsetaadi ja tritsükliliste antidepressantide vahelise struktuurilise seose tõttu on eslikarbasepiinatsetaadi ja MAOI-de koostoime teoreetiliselt võimalik.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Epilepsia ja epilepsiaravimitega seotud üldised riskid

On tõestatud, et epilepsiahaigete naiste järglastel esineb väärarenguid kaks kuni kolm korda sagedamini kui üldises populatsioonis, kus nende esinemissagedus on ligikaudu 3%. Kõige sagedamini esineb huulelõhet, südame ja veresoonkonna väärarenguid ja neuraaltoru defekte. Mitme epilepsiaravimi koos kasutamisel võib

suureneda sünnidefektide risk võrreldes monoteraapiaga, mistõttu on tähtis kasutada alati võimaluse korral monoteraapiat. Fertiilses eas või sünnitamisvõimelised naised peavad konsulteerima eriarstiga. Kui naine soovib rasestuda, tuleb epilepsiaravi uuesti läbi vaadata. Epilepsiaravi ei tohi järsult katkestada, sest see võib põhjustada läbimurde-krambihooge, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka lapsele.

Rasedus

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt jaotist "Fertiilsus"). Kui eslikarbasepiinatsetaati kasutav naine rasestub või soovib rasestuda, tuleb Exaliefi kasutamine hoolikalt ümber hinnata. Tuleb kasutada minimaalset efektiivset annust ja eelistada võimaluse korral monoteraapiat, vähemalt kolmel esimesel raseduskuul. Patsiente tuleb teavitada väärarengute riski suurenemise võimalikkusest ning võimaldada neile sünnieelset skriinimist.

Jälgimine ja ennetamine

Epilepsiaravimid võivad põhjustada foolhappevaegust, mis võib aidata kaasa loote väärare gu tekkimisele. Enne rasedust ja raseduse ajal on soovitatav kasutada foolhappe-toidulisandeid. Kuna nde lisa dite kasutamise efektiivsust ei ole tõestatud, võib sünnieelse diagonoosimise võimalust akkuda ka naistele, kes saavad lisaravi foolhappega.

Vastsündinul

Vastsündinutel on esinenud epilepsiaravimitest põhjustatud veritsemishäireid. Ettevaatusabinõuna tuleb

manustada raseduse viimastel nädalatel ja vastsündinule ennetavalt K1-vitamiini.

müügiluba

lõppenud

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid

Eslikarbasepiinatsetaadil on ebasoovitavad koostoimed suukaudsete kontratseptiividega. Seetõttu tuleb ravi ajal (ja kuni menstruatsioonitsükli lõpuni pärast ravi lõpetamist) kasutada teist efektiivset ja ohutut rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Ei ole teada, kas eslikarbasepiinatsetaat imendub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on eslikarbasepiin rinnapiima imendunud. Ohtu imetatavale lapsele ei saa välistada, mistõttu ravi ajal Exaliefiga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Rottidel ja hiirtel uuriti eslikarbasepiinatsetaadi võimalikku kahjulikku mõju vanematele ja F1-põlvkonnale. Fertiilsusuuringus isas- ja emasrottidega täheldati emasrottide sigivuse langust eslikarbasepiinatsetaadi mõjul. Fertiilsusuuringus hiirtega täheldati mõju embrüo arengule, mõju võis aga tuleneda ka suuremast

kollakehapuudulikkusest ja seega viidata fertiilsuse langusele. Hiirtel suurenes suurte kõrvalekallete ja suurte

luustikupatoloogiate es nemissagedus. Ei rottidel ega hiirtel ei täheldatud mõju F1 fertiilsusnäitajatele.

 

on

4.7 Toime reakts oon k irusele

to me kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõnel

patsiendil õ

ad tekkida pearinglus, unisus või nägemishäired, eelkõige ravi algul. Seepärast tuleb patsiente

hoi t d , et r

võib neil kahjustada masinate käsitsemiseks või autojuhtimiseks vajalikke füüsilisi ja/või

Ravimilvaimseid võimeid ning et neil ei ole soovitatav seda teha enne, kui on kindlaks määratud, et nende võime neid tegevusi sooritada ei ole kahjustatud.

4.8 Kõrvaltoimed

Platseebokontrolliga uuringutes 1192 täiskasvanud patsiendiga, kellel esines partsiaalseid epilepsiahooge (856 patsienti kasutas eslikarbasepiinatsetaati ja 336 platseebot), tekkis kõrvaltoimeid 45,3% patsientidest, kes kasutasid eslikarbasepiinatsetaati, ja 24,4% patsientidest, kellele manustati platseebot.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ja tekkisid valdavalt eslikarbasepiinatsetaadiga ravi esimeste nädalate jooksul.

Allpool tabelis on kõik kõrvaltoimed, mida esines sagedamini kui platseebo kasutamisel ning rohkem kui 1 patsiendil, loetletud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi: väga sage ≥ 1/10, sage ≥ 1/100 kuni < 1/10, aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100, harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteem

Väga

 

Sage

Aeg-ajalt

 

Harv

 

sage

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

 

aneemia

 

trombotsütopeenia,

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

 

leukopeenia

häired

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

ülitundlikkus

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Endokriinsüsteemi

 

 

 

hüpotüreoidism

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

isu suurenemine, isu

 

toitumishäired

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

 

 

 

hüponatreemia,

 

 

 

 

 

 

elektrolüütide

 

 

 

 

 

 

tasakaaluhäire, kahheksia,

 

 

 

 

 

dehüdratsioon, rasvumine

 

Psühhiaatrilised

 

 

 

unetus, apaatia,

 

 

häired

 

 

 

depressioon, närvilisus,

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

agitatsioon, ärrituvus,

 

 

 

 

 

tähelepanem tus/hüper-

 

 

 

 

 

aktiivs

s, segasus,

 

 

 

 

 

 

mee eo

kõikumised,

 

 

 

 

 

n tm ne, psühhomotoorne

 

 

 

 

 

arenguhäire, stress,

 

 

 

 

 

 

psühhootiline häire

 

 

Närvisüsteemi

pearinglus*,

 

peavalu,

mäluhäire, tasakaaluhäire,

 

häired

unisus

 

koordinat-

amneesia, hüpersomnia,

 

 

 

 

sioonihäired*

sedatsioon, afaasia,

 

 

 

 

, tähelepanu-

düsesteesia, düstoonia,

 

 

 

 

häired,

letargia, parosmia,

 

 

 

 

 

treemor

autonoomse närvisüsteemi

 

 

on

 

müügilubahäire, ajuataksia, väikeaju

 

 

 

 

sündroom, grand mal

 

 

 

 

epilepsiahoog, perifeerne

 

 

 

 

neuropaatia, unefaasi

 

 

 

 

rütmihäire, nüstagm,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kõnehäire, düsartria,

 

 

 

 

 

hüpesteesia, ageusia,

 

 

 

 

 

põletustunne

 

 

Silma kahjustused

 

 

diploopia*,

nägemishäire, ostsillopsia,

 

Ravimil

 

 

nägemise

binokulaarne silmade

 

 

 

ähmastumine

liikumishäire, silmade

 

 

 

 

hüpereemia, sakaadilised

 

 

 

 

silmaliigutused, silmavalu

 

Kõrva ja labürindi

 

 

vertiigo

kõrvavalu, hüpakuusia,

 

kahjustused

 

 

 

tinnitus

 

 

 

Südame häired

 

 

 

südamepekslemine,

 

 

 

 

 

bradükardia,

 

 

 

 

 

 

siinusbradükardia

 

 

Vaskulaarsed

 

 

 

hüpertensioon,

 

 

häired

 

 

 

hüpotensioon, ortostaatiline

 

 

 

 

 

hüpotensioon

 

 

Respiratoorsed,

 

 

 

 

düsfoonia, epistaksis, valu

 

rindkere ja

 

 

 

 

rindkeres

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

iiveldus,

düspepsia, gastriit,

 

pankreatiit

 

 

 

 

oksendamine

kõhuvalu, suukuivus,

 

 

 

 

 

,

ebamugavustunne kõhus,

 

 

 

 

 

kõhulahtisus

kõhu distensioon,

 

 

 

 

 

 

 

duodeniit,

 

 

 

 

 

 

 

ebamugavustunne

 

 

 

 

 

 

 

ülakõhus, igemete

 

 

 

 

 

 

 

hüperplaasia, gingiviit,

 

 

 

 

 

 

ärritunud soole sündroom,

 

 

 

 

 

 

veriroe, valulik neelamine,

 

 

 

 

 

 

ebamugavustunne maos,

 

 

 

 

 

 

stomatiit, hambavalu

 

Maksa ja sapiteede

 

 

 

 

maksahäire

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja

 

 

 

nahalööve

alopeetsia, nahakuivus,

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

hüperhidroos, erüteem,

 

kahjustused

 

 

 

 

küünte kahjustus,

lõppenud

 

 

 

 

 

nahakahjustus

Lihas-skeleti ja

 

 

 

 

müalgia, selj v lu,

 

 

sidekoe

 

 

 

 

kaelavalu

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

 

nükt ria, kuseteede

 

kuseteede häired

 

 

 

 

nakkus

 

 

Reproduktiivse

 

 

 

 

menstruatsioonihäired

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

 

 

 

väsimus,

asteenia, halb enesetunne,

 

manustamiskoha

 

 

 

kõnnakuhäire

külmavärinad, perifeerne

 

reaktsioonid

 

 

 

 

turse, ravimi kõrvaltoime,

 

 

 

 

 

 

perifeerne külmatunne

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

Uuringud

 

on

 

 

vererõhu langus, kehakaalu

 

 

 

 

 

langus, diastoolse vererõhu

 

Ravimil

 

 

 

langus, vererõhu tõus,

 

 

 

 

süstoolse vererõhu langus,

 

 

 

 

 

vere naatriumisisalduse

 

 

 

 

 

vähenemine, hematokriti

 

 

 

 

 

taseme langus,

 

 

 

 

 

 

hemoglobiinitaseme

 

 

 

 

 

langus, südametegevuse

 

 

 

 

 

kiirenemine,

 

 

 

 

 

 

transaminaaside taseme

 

 

 

 

 

tõus, triglütseriidide taseme

 

 

 

 

 

tõus, vaba trijoodtüroniini

 

 

 

 

 

(T3) taseme langus, vaba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

türoksiini (T4) taseme

 

 

 

 

 

 

langus

 

 

Vigastus, mürgistus

 

 

 

 

ravimi toksilisus,

 

 

ja protseduuri

 

 

 

 

kukkumine, liigesevigastus,

 

tüsistused

 

 

 

 

mürgistus, nahavigastus

 

* Platseebokontrolliga uuringutes samaaegselt karbamasepiini ja eslikarbasepiinatsetaadiga ravitud patsientidel esines diploopiat, koordinatsioonihäireid ja pearinglust sagedamini.

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisega kaasneb PR-intervalli pikenemine. Võivad tekkida PR-intervalli pikenemisega seotud kõrvaltoimed (nt AV blokaad, sünkoop, bradükardia). Eslikarbasepiinatsetaadiga ravitud patsientidel teise ega kõrgema astme atrioventrikulaarset blokaadi ei täheldatud.

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisega epilepsia raviskeemis platseebo-kontrollitud uuringutes ei tekkinud harvaesinevaid kõrvaltoimeid nagu luuüdi depressioon, anafülaktilised reaktsioonid, rasked kutaansed reaktsioonid (nt Stevensi-Johnsoni sündroom), süsteemne erütematoosluupus või raskekujulised südame rütmihäired. Neid on aga esinenud okskarbasepiini kasutamisel. Seepärast ei saa nende tekkimist pärast ravi Exaliefiga välistada.

4.9 Üleannustamine

 

 

lõppenud

Exaliefi tahtmatu üleannustamise korral on esinenud selliseid kesknärvisüsteemi sümptom id nagu vertiigo,

ebastabiilne kõnnak ja hemiparees. Spetsiaalset antidooti ei ole teada. Vajaduse korral tul b anda

sümptomaatilist ja toetavat ravi. Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliite võib vajaduse korral efektiivselt

kõrvaldada hemodialüüsiga (vt lõik 5.2).

 

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

 

5.1Farmakodünaamilised omadused

Toimemehhanism

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiaravimid,müügilubakarboksamiidi derivaadid, ATC-kood: N03AF04

Eslikarbasepiinatsetaadi täpne toimemehhanism on teadmata. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud siiski näitavad, et eslikarbasepiinatsetaat ja selle metaboliidid stabiliseerivad voltaažtundlike naatriumikanalite inaktiveeritud olekut, takistades nende aktiveeritud oleku taastumist ja hoides sellega alal neuronite korduvat aktiivsust.

Farmakodünaamiline toime

Eslikarbasepiinatsetaat ja selle aktiivsed etaboliidid hoidsid ära krambihoogude tekke mittekliinilistes mudelites, millega prognoositi ravimi krampidevastast efektiivsust inimesel. Inimestel avaldub eslikarbasepiinatsetaadi farmak l giline aktiivsus eelkõige aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini kaudu.

on KliinilineRavimilefektiivsus ja hutus

Eslikarbasepiinatsetaadi efektiivsust ja ohutust on tõestatud kolmes III faasi topeltpimedas

platseebokontrolliga uuringus 1049 täiskasvanud patsiendiga, kelle partsiaalsed epilepsiahood ei allunud ravile ühe kuni kol e sa aaegselt kasutatud epilepsiaravimiga. Okskarbasepiini ja felbamaati ei lubatud neis uuringutes sa aaegsete ravimitena kasutada. Eslikarbasepiinatsetaati testiti annustes 400 mg, 800 mg ja 1200 mg üks kord päevas. Eslikarbasepiinatsetaat 800 mg üks kord päevas ja 1200 mg üks kord päevas vähend sid epilepsiahoogude sagedust 12-nädalase säilitava ravi ajal platseebost oluliselt efektiivsemalt. Uuringus os lejate osakaal, kellel krambihoogude esinemissagedus vähenes 50% võrra, oli kõikides III faasi uuringutes platseeborühmas 19%, eslikarbasepiinatsetaati 400 mg/päevas manustanud rühmas 21%, eslikarbasepiinatsetaati 800 mg/päevas manustanud rühmas 34% ja eslikarbasepiinatsetaati 1200 mg/päevas manustanud rühmas 36%.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Eslikarbasepiinatsetaat muundub ulatuslikult eslikarbasepiiniks. Eslikarbasepiinatsetaadi tasemed vereplasmas jäävad pärast suukaudset manustamist tavaliselt alla kvantifitseerimispiiri. Eslikarbasepiini tmax

Eslikarbasepiinatsetaat ei mõjuta oma metabolismi ega kliirensit.

saavutatakse 2 kuni 3 tundi pärast annust. Biosaadavus on eeldatavasti kõrge, sest uriiniga väljuvate metaboliitide hulk moodustas rohkem kui 90% eslikarbasepiinatsetaadi annusest.

Jaotumine

Eslikarbasepiini seondumine plasma valkudega on suhteliselt madal (< 40%) ja ravimi kontsentratsioonist sõltumatu. In vitro uuringud on näidanud, et varfariini, diasepaami, digoksiini, fenütoiini ja tolbutamiidi samaaegne kasutamine seondumist plasma valkudega asjakohaselt ei mõjutanud. Eslikarbasepiini samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt varfariini, diasepaami, digoksiini, fenütoiini ja tolbutamiidi seondumist.

Biotransformatsioon

lõppenud

 

Eslikarbasepiinatsetaat biotransformeerub kiiresti ja ulatuslikult oma põhiliseks aktiivseks metabolii iks eslikarbasepiiniks hüdrolüütilise esmase metabolismi teel. Eslikarbasepiini maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas (Cmax) saavutatakse 2–3 tundi pärast annust ning plasmakontsentratsioonid stabiilses olek s saavutatakse pärast 4- kuni 5-päevast annustamist üks kord päevas, mis vastab tegelikule poolväärtusajale ligikaudu 20–24 tundi. Uuringutes tervete uuringus osalejatega ja täiskasvanud epilepsiahaig t ga oli eslikarbasepiini näiv poolväärtusaeg vastavalt 10–20 tundi ja 13–20 tundi. Vähemtähtsad lasmas sisalduvad metaboliidid on R-likarbasepiin ja okskarbasepiin, mis osutusid aktiivseteks, ning eslikarbasepiinatsetaadi glükuroonhappe konjugaadid eslikarbasepiin, R-likarbasepiin ja okskarbasepiin.

Uuringutes eslikarbasepiini toime kohta värsketele inimese hepatotsüütidele täheldati UGT1A1 vahendatud glükuronidatsiooni vähest aktiveerumist.

Eritumine

Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid elimineeruvad süsteemsest ringest eelkõige neerude kaudu eritumise teel muutumatul kujul ja glükuroniidkonjugaatidena. Es karbasepiin ja selle glükuroniid moodustavad kokku üle 90% kõikidest uriiniga erituvatest metabo t dest, gikaudu kaks kolmandikku muutumatul kujul ja kolmandik glükuroniidkonjugaadina.

Lineaarsus/mittelineaarsus

 

 

Eslikarbasepiini farmakokineetika on vahemikus 400–1200 mg nii tervetel uuringus osalejatel kui ka

patsientidel lineaarne ja annusega proportsionaalne.

Eakad (üle 65 aasta vanused)

müügiluba

Eslikarbasepiinatsetaadi farmakoki

eetiline profiil eakatel patsientidel kreatiniini kliirensiga > 60 ml/min ei

ole muutunud (vt lõik 4.2).

 

 

Neerufunktsiooni kahjustus

 

Ravimil

on

 

Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid elimineeruvad süsteemsest ringest eelkõige neerude kaudu eritumise teel. Uuring kerge kuni raskekujulise neerukahjustusega patsientidega näitas kliirensi sõltuvust neerufunkts oon st. Exaliefiga ravimisel on soovitatav kohandada annust patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 60 ml/min (vt lõik 4.2).

Hemodi lüüsiga eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid eemaldatakse plasmast.

Maksafunktsiooni kahjustus

Eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ja metabolismi hinnati tervetel uuringus osalejatel ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel pärast korduvate suukaudsete annuste manustamist. Mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ei mõjutanud. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 4.2).

Eslikarbasepiini farmakokineetikat raskekujulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud.

Sugu

Uuringutes tervete uuringus osalejate ja patsientidega sugu eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ei mõjutanud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes täheldatud kõrvaltoimed tekkisid eslikarbasepiini (eslikarbasepiinatsetaadi põhiline ja farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit) kliinilistest kontsentratsioonitasemetest tunduvalt madalamatel kontsentratsioonitasemetel. Seega ei ole ohutuspiiri kontsentratsioonide võrdlemisega kindlaks määratud.

Rottide kroonilise toksilisuse uuringutes täheldati neurotoksilisust, kuid mitte uuringutes hiirte või koertega, ning see on kooskõlas ka spontaanse kroonilise progresseeruva neuropaatia ägenemisega sellel loomaliigil.

Kroonilise toksilisuse uuringutes hiirte ja rottidega täheldati ka maksa tsentrilobulaarsetlõppenudhüpertroofiat ning

hiirte kartsinogeensuse uuringus maksatuumorite esinemissageduse suurenemist; need leiud on kooskõlas maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimisega, mis on toime, mida ei ole täheldatud eslikarbasepiinatsetaati kasutanud patsientidel.

Eslikarbasepiinatsetaadi genotoksilisuse uuringud erilist ohtu inimesele ei näita.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.1

Abiainete loetelu

müügiluba

povidoon K 29/32

kroskarmelloosnaatrium

magneesiumstearaat

6.2

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3

Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4

Säilitamise eritingimused

 

on

 

 

6.5RavimilPakendi iseloomustus ja sisu

Exalief 600 g tabletid on pakitud alumiinium/alumiinium või alumiinium/PVC blistritesse pappkarpides, mis sisaldavad 30 või 60 tabletti.

Ex lief 600 mg tabletid on pakitud lastekindla polüpropüleenkorgiga HDPE-pudelitesse, mis on pappk rpides ja sisaldavad 90 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BIAL – Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal tel.: +351 22 986 61 00

faks: +351 22 986 61 99 e-post: info@bial.com

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/520/007-011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21.04.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

 

 

müügiluba

lõppenud

 

on

 

Ravimil

 

 

 

 

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Exalief 800 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 800 mg eslikarbasepiinatsetaati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

lõppenud 4. KLIINILISED ANDMED

Tablett.

Valged piklikud tabletid, mille ühele küljele on pressitud ‘ESL 800’ ja teisel küljel on oolitusjoon. Tableti saab jagada kaheks võrdseks pooleks.

4.1 Näidustusedmüügiluba

Exalief on näidustatud lisaravina täiskasvanutel, kellel esineb partsiaalseid epilepsiahooge sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Exaliefi tuleb kasutada lisaks olemasolevale krambivastasele ravile. Soovitatav algannus on 400 mg üks kord päevas, mis tuleb ühe või kahe nädala pärast suurendada 800 mg-ni üks kord päevas. Annust võib olenevalt

individuaalsest ravivastusest suurendada 1200 -ni üks kord päevas (vt lõik 5.1).

 

on

Eakad (üle 65 aasta vanused)

on vähe teavet.

 

Ravimilebapiisavalt.

 

Lapsed

 

Eakate patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest Exaliefi kasutamise ohutuse kohta neil patsientidel

Exaliefi ohutus ja efekt vsus lastel vanuses alla 18 aasta pole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ning nende annust tuleb kohandada olenevalt neerukliirensist (CLCR) järgmiselt:

- CLCR > 60 ml/min: annuse kohandamine ei ole vajalik;

- CLCR 30–60 ml/min: algannus 400 mg üle päeva 2 nädala jooksul, seejärel annus 400 mg üks kord päevas. Olenevalt individuaalsest ravivastusest võib annust suurendada;

- CLCR < 30 ml/min: raske neerukahjustusega patsientidel ei ole kasutamine soovitatav, kuna andmeid on

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Eslikarbasepiini farmakokineetikat raskekujulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõigud 4.4 ja 5.2), mistõttu kasutamine neil patsientidel ei ole soovitatav.

Manustamisviis

Exaliefi võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine, karboksamiidi muude derivaatide (nt karbamasepiin, okskarbasepiin) või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Teadaolev teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisellõppenud
Exaliefiga on seostatud teatavaid kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimeid, näiteks pearinglust ja nis st, mis võivad suurendada õnnetusjuhtumitest tulenevate vigastuste esinemissagedust.
Exalief võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Exali fi kasutamisel on soovitatav kasutada lisaks mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.5 ja 4.6).
Nagu muudegi epilepsiaravimite kasutamisel, on soovitatav ravi katkestamisel Exaliefiga teha seda järk- järgult, et võimalikult vähendada krambihoogude sagenemise riski.
Exaliefi kasutamine samaaegselt okskarbasepiiniga ei ole soovitatav, sest see v ib hjustada aktiivsete metaboliitide ülemäärast taset. müügiluba
Teiste epilepsiaravimite kasutamise katkestamise kohta ravi ajal Exaliefiga (üleminek monoteraapiale) kogemused puuduvad.
Platseebokontrolliga lisauuringutes epilepsiahaigetega tekk s 1,1%-l Exaliefiga ravitud üldpopulatsioonist kõrvaltoimena lööve. Ülitundlikkuse nähtude või sümptom te tekkimisel tuleb Exaliefi kasutamine katkestada.
Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisel ei ole tõsiseid kutaanseid reaktsioone esinenud. HLA-B*1502 alleeli olemasolu hani hiina ja tai päritoluga isikutel on tugevasti seotud Stevensi-Johnsoni sündroomi tekkeriskiga nende ravimisel karbamasepiiniga. Seepärast tuleb hani hiina ja tai päritoluga uuringus osalejaid alati võimaluse korral selle alleeli olemasolu suhtes skriinid enne ravi alustamist karbamasepiiniga või sellele keemiliselt lähedaste ühenditega.onTeistel rahvustel esineb HLA-B*1502 alleeli tühisel määral. Alleel HLA-B*1502 Stevensi-Johnso i sü droomi tekkega valgest rassist isikutel ei seondu.
RavimilHüponatreemiat es nes kõrvalt imena vähem kui 1%-l Exaliefiga ravitud patsientidest. Hüponatreemia on enamikul juhtudel asümptomaatiline, kuid sellega võivad kaasneda sellised kliinilised sümptomid nagu krambihoogude süvenem ne, segasus ja teadvuse nõrgenemine. Eslikarbasepiinatsetaadi annuse suurenedes hüponatreem es ne issagedus suurenes. Patsiente, kellel on hüponatreemiat põhjustav olemasolev neeruhaigus või kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad hüponatreemiat põhjustada (nt diureetikum d, desmopressiin), tuleb kontrollida enne ravi eslikarbasepiinatsetaadiga ja ravi ajal seerumi na triumit semeid. Seerumi naatriumitaset tuleb määrata ka hüponatreemia kliiniliste nähtude tekkimisel . Pe le selle tuleb naatriumitasemeid määrata ka rutiinsete laboratoorsete uuringute käigus. Kliiniliselt asjakohase hüponatreemia tekkimisel tuleb Exaliefi kasutamine katkestada.
Exaliefi mõju primaarsetele generaliseerunud krambihoogudele ei ole uuritud. Seepärast ei ole soovitatav ravimit neil patsientidel kasutada.
Eslikarbasepiinatsetaadi kliinilistes uuringutes on täheldatud PR-intervalli pikenemisi. Haiguslike seisunditega (nt madal türoksiinitase, südame juhteteede häired) patsientide või teadaolevalt PR pikenemisega seostatavaid ravimeid kasutavate patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.
25

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ja nende annust tuleb kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Patsientidel, kelle CLCR < 30 ml/min, ei ole ravimit soovitatav kasutada ebapiisavate andmete tõttu.

Kuna kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on vähe kliinilisi andmeid ning raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised ja kliinilised andmed puuduvad, peab Exaliefi kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olema ettevaatlik ning raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav seda kasutada.

Mitme näidustuse puhul on epilepsiavastaste toimeainetega ravitud patsientidellõppenudesinenud enesetapukavatsusi ja enesetapuga seotud käitumist. Epilepsiaravimite randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs on näidanud samuti enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise riski vähest suurenemist. Selle riski mehhanism ei ole teada ning kättesaadavate andmete kohaselt ei ole selle riski suurenemine eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisel välistatud. Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise suhtes ning kaaluda sobivat ravi. Patsi tid (ja patsientide hooldajatel) tuleb soovitada enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise t kkimisel pidada nõu arstiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Eslikarbasepiinatsetaat muundub ulatuslikult eslikarbasepiiniks, mis elimineerub põhiliselt glükuronidatsiooni teel. In vitro on eslikarbasepiin CYP3A4 ja UDP-glükuronüültransferaaside nõrk indutseerija. In vivo avaldas eslikarbasepiin indutseerivat toimet nende ravimite metabolismile, mis elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel. Võima k, et koos Exaliefiga kasutamisel on vaja suurendada valdavalt CYP3A4 abil metaboliseeritavate ravimite annuse d. Eslikarbasepiin võib in vivo avaldada indutseerivat toimet nende ravimite metabolismile, s el neeritakse põhiliselt konjugeerimisel UDP- glükuronüültransferaaside abil. Ravi alustamisel või lõpetamisel Exaliefiga või annuse muutmisel võib kuluda ensüümide aktiivsuse uue tasemeni jõudmiseks 2 kuni 3 nädalat. Seda viivitust tuleb võtta arvesse Exaliefi kasutamisel vahetult enne teiste ravimite kasutamist, mille annust on vaja kohandada nende samaaegsel kasutamisel Exaliefiga, või samaaegsel kasutamisel nende ravimitega. Eslikarbasepiin avaldab

CYP2C19-le inhibeerivat toimet. Seega võib tekkida koostoimeid suurtes annustes eslikarbasepiinatsetaadi

manustamisel koos ravimitega, mida etaboliseerib põhiliselt CYP2C19.

 

 

müügiluba

Koostoimed muude epilepsiaravimitega

Karbamasepiin

 

 

Uuringus tervete katsea ustega vähenes eslikarbasepiinatsetaadi (800 mg kord päevas) ja karbamasepiini

(400 mg kaks korda päevas) koos manustamisel aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini efektiivne

 

on

 

kontsentratsioon keskm selt 32%, tõenäoliselt glükuronidatsiooni indutseerimise tõttu. Muutusi

Ravimilkarbamasep ni ega selle ainevahetussaaduse karbamasepiinepoksiidi efektiivses kontsentratsioonis ei täheldatud. Võ al k, et kasutamisel koos karbamasepiiniga on individuaalsest ravivastusest lähtuvalt vaja suurendada Exal efi annust. Patsiendiuuringute tulemused näitasid, et samaaegsel manustamisel on suurem järgmiste kõr altoimete risk: topeltnägemine (11,4% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 2,4% katse lustest samaaegse karbamasepiinita), koordinatsioonihäired (6,7% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 2,7% katsealustest samaaegse karbamasepiinita) ja pearinglus (30,0% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 11,5% katsealustest samaaegse karbamasepiinita). Välistada ei saa ka muude

karbamasepiini ja eslikarbasepiinatsetaadi samaaegsest manustamisest põhjustatud kõrvaltoimete sagenemist.

Fenütoiin

Uuringus tervete uuringus osalejatega vähenes eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg kasutamisel üks kord päevas samaaegselt fenütoiiniga aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini kontsentratsioon keskmiselt 31–33% võrra, mida põhjustas tõenäoliselt glükuronidatsiooni indutseerimine, ning suurenes fenütoiini kontsentratsioon keskmiselt 31–35% võrra, mida tõenäoliselt põhjustas CYP2C19 inhibeerimine. Võib osutuda vajalikuks olenevalt individuaalsest ravivastusest suurendada Exaliefi annust ja vähendada fenütoiini annust.

Lamotrigiin

Eslikarbasepiini ja lamotrigiini põhiline metabolisatsiooni tee on glükuronidatsioon, mistõttu võib eeldada koostoime tekkimist. Uuring tervete uuringus osalejatega, kes kasutasid eslikarbasepiinatsetaati 1200 mg üks kord päevas, näitas keskmiselt vähest farmakokineetilist koostoimet (lamotrigiini tase vähenes 15% võrra) eslikarbasepiinatsetaadi ja lamotrigiini vahel, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Isikutevahelise varieeruvuse tõttu võib see toime siiski olla mõnel isikul kliiniliselt oluline.

Topiramaat

Uuringus tervete uuringus osalejatega eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg manustamisellõppenudüks kord päevas samaaegselt topiramaadiga eslikarbasepiini kontsentratsioon oluliselt ei muutunud, kuid topiramaa i kontsentratsioon vähenes 18% võrra, tõenäoliselt topiramaadi biosaadavuse vähenemise tulem sena. Annust ei ole vaja kohandada.

Valproaat ja levetiratsetaam

Täiskasvanud langetõvehaigete III faasi uuringus näitas populatsiooni farmakokineetika analüüs, et manustamine koos valproaadi või levetiratsetaamiga eslikarbasepiini efektiivset kontsentratsiooni ei mõjutanud, kuid seda ei ole tavapäraste koostoimeuuringutega kontrollitud.

Muud ravimid

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

süsteemne kontsentratsioon vastavalt keskmiselt 37% ja 42%, mida tõenäoliselt põhjustas CYP3A4

Eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg manustamiselmüügilubaüks kord päevas uuringus os lenud naistele koos samaaegselt suukaudsete rasestumisvastaste ravimite kasutamisega vähenes levonorgestreeli ja etinüülöstradiooli

indutseerimine. Seega peavad fertiilses eas naised kasutama ravi ajal Exaliefiga ja kuni menstruatsioonitsükli lõpuni pärast ravi lõpetamist efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Simvastatiin

Uuringus tervete katsealustega vähenes simvastatiin manustamisel koos eslikarbasepiinatsetaadiga (800 mg kord päevas) selle efektiivne süsteemne kontsentratsioon keskmiselt 50%, tõenäoliselt CYP3A4

indutseerimise tõttu. Võimalik, et kasutamisel koos eslikarbasepiinatsetaadiga tuleb suurendada simvastatiini annust.

Varfariin

Eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg ma ustamisel üks kord päevas samaaegselt varfariiniga vähenes vähesel

määral (23%), kuid statistiliselt oluliselt S-varfariini kontsentratsioon. R-varfariini farmakokineetikale ega

hüübimisele see mõju ei avaldanud. Koostoime isikutevahelise varieeruvuse tõttu tuleb esimestel nädalatel

Ravimil

pärast samaaegse ravi

ustamist või lõpetamist varfariini ja eslikarbasepiinatsetaadiga pöörata tähelepanu

rahvusvahelisele norma

seeritudonsuhtarvule.

Digoksiin

Uuringus tervete uuringus osalejatega eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg kasutamine üks kord päevas digoksiini farmakokineetikat ei mõjutanud, mis näitas, et eslikarbasepiinatsetaat transporter P-glükoproteiini ei mõjuta.

Monoaminooksüdaasi inhibiitorid (MAOI)

Eslikarbasepiinatsetaadi ja tritsükliliste antidepressantide vahelise struktuurilise seose tõttu on eslikarbasepiinatsetaadi ja MAOI-de koostoime teoreetiliselt võimalik.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Epilepsia ja epilepsiaravimitega seotud üldised riskid

On tõestatud, et epilepsiahaigete naiste järglastel esineb väärarenguid kaks kuni kolm korda sagedamini kui üldises populatsioonis, kus nende esinemissagedus on ligikaudu 3%. Kõige sagedamini esineb huulelõhet, südame ja veresoonkonna väärarenguid ja neuraaltoru defekte. Mitme epilepsiaravimi koos kasutamisel võib

suureneda sünnidefektide risk võrreldes monoteraapiaga, mistõttu on tähtis kasutada alati võimaluse korral monoteraapiat. Fertiilses eas või sünnitamisvõimelised naised peavad konsulteerima eriarstiga. Kui naine soovib rasestuda, tuleb epilepsiaravi uuesti läbi vaadata. Epilepsiaravi ei tohi järsult katkestada, sest see võib põhjustada läbimurde-krambihooge, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka lapsele.

Rasedus

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt jaotist "Fertiilsus"). Kui eslikarbasepiinatsetaati kasutav naine rasestub või soovib rasestuda, tuleb Exaliefi kasutamine hoolikalt ümber hinnata. Tuleb kasutada minimaalset efektiivset annust ja eelistada võimaluse korral monoteraapiat, vähemalt kolmel esimesel raseduskuul. Patsiente tuleb teavitada väärarengute riski suurenemise võimalikkusest ning võimaldada neile sünnieelset skriinimist.

Jälgimine ja ennetamine

Epilepsiaravimid võivad põhjustada foolhappevaegust, mis võib aidata kaasa loote väärare gu tekkimisele. Enne rasedust ja raseduse ajal on soovitatav kasutada foolhappe-toidulisandeid. Kuna nde lisa dite kasutamise efektiivsust ei ole tõestatud, võib sünnieelse diagonoosimise võimalust akkuda ka naistele, kes saavad lisaravi foolhappega.

Vastsündinul

Vastsündinutel on esinenud epilepsiaravimitest põhjustatud veritsemishäireid. Ettevaatusabinõuna tuleb

manustada raseduse viimastel nädalatel ja vastsündinule ennetavalt K1-vitamiini.

müügiluba

lõppenud

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid

Eslikarbasepiinatsetaadil on ebasoovitavad koostoimed suukaudsete kontratseptiividega. Seetõttu tuleb ravi ajal (ja kuni menstruatsioonitsükli lõpuni pärast ravi lõpetamist) kasutada teist efektiivset ja ohutut rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Ei ole teada, kas eslikarbasepiinatsetaat imendub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on eslikarbasepiin rinnapiima imendunud. Ohtu imetatavale lapsele ei saa välistada, mistõttu ravi ajal Exaliefiga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Rottidel ja hiirtel uuriti eslikarbasepiinatsetaadi võimalikku kahjulikku mõju vanematele ja F1-põlvkonnale. Fertiilsusuuringus isas- ja emasrottidega täheldati emasrottide sigivuse langust eslikarbasepiinatsetaadi mõjul. Fertiilsusuuringus hiirtega täheldati mõju embrüo arengule, mõju võis aga tuleneda ka suuremast

kollakehapuudulikkusest ja seega viidata fertiilsuse langusele. Hiirtel suurenes suurte kõrvalekallete ja suurte

luustikupatoloogiate esinemissagedus. Ei rottidel ega hiirtel ei täheldatud mõju F1 fertiilsusnäitajatele.

 

on

4.7 Toime reakts oon k irusele

to me kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõnel

patsiendil õ

ad tekkida pearinglus, unisus või nägemishäired, eelkõige ravi algul. Seepärast tuleb patsiente

hoi t d , et r

võib neil kahjustada masinate käsitsemiseks või autojuhtimiseks vajalikke füüsilisi ja/või

4.8 Kõrvaltoimed

Ravimilvaimseid võimeid ning et neil ei ole soovitatav seda teha enne, kui on kindlaks määratud, et nende võime neid tegevusi sooritada ei ole kahjustatud.

Platseebokontrolliga uuringutes 1192 täiskasvanud patsiendiga, kellel esines partsiaalseid epilepsiahooge (856 patsienti kasutas eslikarbasepiinatsetaati ja 336 platseebot), tekkis kõrvaltoimeid 45,3% patsientidest, kes kasutasid eslikarbasepiinatsetaati, ja 24,4% patsientidest, kellele manustati platseebot.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ja tekkisid valdavalt eslikarbasepiinatsetaadiga ravi esimeste nädalate jooksul.

Allpool tabelis on kõik kõrvaltoimed, mida esines sagedamini kui platseebo kasutamisel ning rohkem kui 1 patsiendil, loetletud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi: väga sage ≥ 1/10, sage ≥ 1/100 kuni < 1/10, aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100, harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteem

Väga

 

Sage

Aeg-ajalt

 

Harv

 

sage

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

 

 

aneemia

 

trombotsütopeenia,

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

 

 

leukopeenia

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

 

ülitundlikkus

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Endokriinsüsteemi

 

 

 

 

hüpotüreoidism

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

 

isu suurenemine, isu

 

toitumishäired

 

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

 

 

 

 

hüponatreemia,

 

 

 

 

 

 

 

elektrolüütide

 

 

 

 

 

 

 

tasakaaluhäire, kahheksia,

 

 

 

 

 

 

dehüdratsioon, rasvumine

 

Psühhiaatrilised

 

 

 

 

unetus, apaatia,

 

 

häired

 

 

 

 

depressioon, närvilisus,

 

 

 

 

 

 

agitatsioon,

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tähelepanem tus/hüper-

 

 

 

 

 

 

aktiivs

s, segasus,

 

 

 

 

 

 

 

mee eo

kõikumised,

 

 

 

 

 

 

n tm ne, psühhomotoorne

 

 

 

 

 

 

arenguhäire, stress,

 

 

 

 

 

 

 

psühhootiline häire

 

 

Närvisüsteemi

pearinglus*,

 

peavalu,

mäluhäire, tasakaaluhäire,

 

häired

unisus

 

koordinat-

amneesia, hüpersomnia,

 

 

 

 

 

sioonihäired*

sedatsioon, ärrituvus,

 

 

 

 

 

, tähelepanu-

afaasia, düsesteesia,

 

 

 

 

 

häired,

düstoonia, letargia,

 

 

 

 

 

 

treemor

parosmia, autonoomse

 

 

 

on

 

müügilubanärvisüsteemi häire,

 

 

 

 

 

ajuataksia, väikeaju

 

 

 

 

 

sündroom, grand mal

 

 

 

 

 

epilepsiahoog, perifeerne

 

 

 

 

 

neuropaatia, unefaasi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rütmihäire, nüstagm,

 

 

 

 

 

 

kõnehäire, düsartria,

 

 

 

 

 

 

hüpesteesia, ageusia,

 

 

 

 

 

 

põletustunne

 

 

Silma k hjustused

 

 

 

diploopia*,

nägemishäire, ostsillopsia,

 

Ravimil

 

 

 

nägemise

binokulaarne silmade

 

 

 

 

ähmastumine

liikumishäire, silmade

 

 

 

 

 

hüpereemia, sakaadilised

 

 

 

 

 

silmaliigutused, silmavalu

 

Kõrva ja labürindi

 

 

 

vertiigo

kõrvavalu, hüpakuusia,

 

kahjustused

 

 

 

 

tinnitus

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

südamepekslemine,

 

 

 

 

 

 

bradükardia,

 

 

 

 

 

 

 

siinusbradükardia

 

 

Vaskulaarsed

 

 

 

 

hüpertensioon,

 

 

häired

 

 

 

 

hüpotensioon, ortostaatiline

 

 

 

 

 

 

hüpotensioon

 

 

Respiratoorsed,

 

 

 

 

düsfoonia, epistaksis, valu

 

rindkere ja

 

 

 

 

rindkeres

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

iiveldus,

düspepsia, gastriit,

 

pankreatiit

 

 

 

 

oksendamine

kõhuvalu, suukuivus,

 

 

 

 

 

,

ebamugavustunne kõhus,

 

 

 

 

 

kõhulahtisus

kõhu distensioon,

 

 

 

 

 

 

 

duodeniit,

 

 

 

 

 

 

 

ebamugavustunne

 

 

 

 

 

 

 

ülakõhus, igemete

 

 

 

 

 

 

 

hüperplaasia, gingiviit,

 

 

 

 

 

 

ärritunud soole sündroom,

 

 

 

 

 

 

veriroe, valulik neelamine,

 

 

 

 

 

 

ebamugavustunne maos,

 

 

 

 

 

 

stomatiit, hambavalu

 

Maksa ja sapiteede

 

 

 

 

maksahäire

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja

 

 

 

nahalööve

alopeetsi , n h kuivus,

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

hüperhidroos, erüteem,

 

kahjustused

 

 

 

 

küünte kahjustus,

 

 

 

 

 

 

 

nahakahj stus

 

 

Lihas-skeleti ja

 

 

 

 

müa gia, seljavalu,

 

 

sidekoe

 

 

 

 

kae ava

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

 

nüktuuria, kuseteede

 

kuseteede häired

 

 

 

 

nakkus

 

 

Reproduktiivse

 

 

 

 

menstruatsioonihäired

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

 

 

 

väsimus,

asteenia, halb enesetunne,

 

manustamiskoha

 

on

 

müügiluba

 

 

 

 

kõnnakuhäire

külmavärinad, perifeerne

 

reaktsioonid

 

 

 

turse, ravimi kõrvaltoime,

 

 

 

 

 

perifeerne külmatunne

 

Uuringud

 

 

 

 

vererõhu langus, kehakaalu

 

Ravimil

 

 

 

 

langus, diastoolse vererõhu

 

 

 

 

 

langus, vererõhu tõus,

 

 

 

 

 

süstoolse vererõhu langus,

 

 

 

 

 

vere naatriumisisalduse

 

 

 

 

 

vähenemine, hematokriti

 

 

 

 

 

taseme langus,

 

 

 

 

 

 

hemoglobiinitaseme

 

 

 

 

 

langus, südametegevuse

 

 

 

 

 

kiirenemine,

 

 

 

 

 

 

transaminaaside taseme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tõus, triglütseriidide taseme

 

 

 

 

 

 

tõus, vaba trijoodtüroniini

 

 

 

 

 

 

(T3) taseme langus, vaba

 

 

 

 

 

 

türoksiini (T4) taseme

 

 

 

 

 

 

langus

 

 

Vigastus, mürgistus

 

 

ravimi toksilisus,

 

ja protseduuri

 

 

kukkumine, liigesevigastus,

 

tüsistused

 

 

mürgistus, nahavigastus

 

* Platseebokontrolliga uuringutes samaaegselt karbamasepiini ja eslikarbasepiinatsetaadiga ravitud patsientidel esines diploopiat, koordinatsioonihäireid ja pearinglust sagedamini.

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisega kaasneb PR-intervalli pikenemine. Võivad tekkida PR-intervalli pikenemisega seotud kõrvaltoimed (nt AV blokaad, sünkoop, bradükardia). Eslikarbasepiinatsetaadiga ravitud patsientidel teise ega kõrgema astme atrioventrikulaarset blokaadi ei täheldatud.

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisega epilepsia raviskeemis platseebo-kontrollitudlõppenuduuringutes ei tekkinud harvaesinevaid kõrvaltoimeid nagu luuüdi depressioon, anafülaktilised reaktsioonid, rasked kutaansed reaktsioonid (nt Stevensi-Johnsoni sündroom), süsteemne erütematoosluupus või raskekujulised südame rütmihäired. Neid on aga esinenud okskarbasepiini kasutamisel. Seepärast ei saa nende tekkimist pärast ravi Exaliefiga välistada.

4.9 Üleannustamine

Exaliefi tahtmatu üleannustamise korral on esinenud selliseid kesknärvisüsteemi süm tomeid nagu vertiigo, ebastabiilne kõnnak ja hemiparees. Spetsiaalset antidooti ei ole teada. Vajaduse korral tuleb anda sümptomaatilist ja toetavat ravi. Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliite võib vajaduse korral efektiivselt

 

müügiluba

kõrvaldada hemodialüüsiga (vt lõik 5.2).

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiaravimid, karboksamiidi derivaadid, ATC-kood: N03AF04

Toimemehhanism

Eslikarbasepiinatsetaadi täpne toimemehhanism on teadmata. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud siiski näitavad, et eslikarbasepiinatsetaat ja selle etaboliidid stabiliseerivad voltaažtundlike naatriumikanalite inaktiveeritud olekut, takistades nende aktiveeritud oleku taastumist ja hoides sellega alal neuronite korduvat aktiivsust.

Farmakodünaamiline toime

 

Ravimil

 

Eslikarbasepiinatsetaat ja se le aktiivsed metaboliidid hoidsid ära krambihoogude tekke mittekliinilistes

mudelites, millega prognoositi ravimi krampidevastast efektiivsust inimesel. Inimestel avaldub

eslikarbasepiinatsetaadi farmakoloogilineon

aktiivsus eelkõige aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini kaudu.

Kliiniline efekt vsus ja ohutus

Eslikarbasep natsetaadi efektiivsust ja ohutust on tõestatud kolmes III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 1049 täiskasvanud patsiendiga, kelle partsiaalsed epilepsiahood ei allunud ravile ühe kuni kolme samaaegselt kasutatud epilepsiaravimiga. Okskarbasepiini ja felbamaati ei lubatud neis uuringutes s maaegsete ravimitena kasutada. Eslikarbasepiinatsetaati testiti annustes 400 mg, 800 mg ja 1200 mg üks kord päevas. Eslikarbasepiinatsetaat 800 mg üks kord päevas ja 1200 mg üks kord päevas vähendasid epilepsiahoogude sagedust 12-nädalase säilitava ravi ajal platseebost oluliselt efektiivsemalt. Uuringus osalejate osakaal, kellel krambihoogude esinemissagedus vähenes 50% võrra, oli kõikides III faasi uuringutes platseeborühmas 19%, eslikarbasepiinatsetaati 400 mg/päevas manustanud rühmas 21%, eslikarbasepiinatsetaati 800 mg/päevas manustanud rühmas 34% ja eslikarbasepiinatsetaati 1200 mg/päevas manustanud rühmas 36%.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Eslikarbasepiinatsetaat muundub ulatuslikult eslikarbasepiiniks. Eslikarbasepiinatsetaadi tasemed vereplasmas jäävad pärast suukaudset manustamist tavaliselt alla kvantifitseerimispiiri. Eslikarbasepiini tmax saavutatakse 2 kuni 3 tundi pärast annust. Biosaadavus on eeldatavasti kõrge, sest uriiniga väljuvate metaboliitide hulk moodustas rohkem kui 90% eslikarbasepiinatsetaadi annusest.

Jaotumine

Eslikarbasepiini seondumine plasma valkudega on suhteliselt madal (< 40%) ja ravimi kontsentratsioonist sõltumatu. In vitro uuringud on näidanud, et varfariini, diasepaami, digoksiini, fenütoiini ja tolbutamiidi samaaegne kasutamine seondumist plasma valkudega asjakohaselt ei mõjutanud. Eslikarbasepiini samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt varfariini, diasepaami, digoksiini, fenütoiini ja tolbutamiidi seon umist.

Biotransformatsioon

Eslikarbasepiinatsetaat biotransformeerub kiiresti ja ulatuslikult oma põhiliseks aktiivseks metaboliidiks eslikarbasepiiniks hüdrolüütilise esmase metabolismi teel. Eslikarbasepiini maksimaalsed ko tse tratsioonid vereplasmas (Cmax) saavutatakse 2–3 tundi pärast annust ning plasmakontsentratsioonid stabiils s olekus

saavutatakse pärast 4- kuni 5-päevast annustamist üks kord päevas, mis vastab tegelikule

oolväärtusajale

ligikaudu 20–24 tundi. Uuringutes tervete uuringus osalejatega ja täiskasvanud epile siahaigetega oli

eslikarbasepiini näiv poolväärtusaeg vastavalt 10–20 tundi ja 13–20 tundi. Vähemtähtsad

lasmas sisalduvad

metaboliidid on R-likarbasepiin ja okskarbasepiin, mis osutusid aktiivseteks, ning eslikarbasepiinatsetaadi glükuroonhappe konjugaadid eslikarbasepiin, R-likarbasepiin ja okskarbasepiin.

müügiluba

lõppenud

Eslikarbasepiinatsetaat ei mõjuta oma metabolismi ega kliirensit.

Uuringutes eslikarbasepiini toime kohta värsketele inimese hepatotsüütidele täheldati UGT1A1 vahendatud glükuronidatsiooni vähest aktiveerumist.

Eritumine

Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid elimineeruvad süsteemsest ringest eelkõige neerude kaudu eritumise teel muutumatul kujul ja glükuroniidkonjugaatidena. Eslikarbasepiin ja selle glükuroniid moodustavad kokku üle 90% kõikidest uriiniga erituvatest metaboliitidest, ligikaudu kaks kolmandikku muutumatul kujul ja kolmandik glükuroniidkonjugaadina.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Eslikarbasepiini farmakokineetika on vahe ikus 400–1200 mg nii tervetel uuringus osalejatel kui ka patsientidel lineaarne ja annusegaonproportsionaalne.

Eakad (üle 65 aasta vanused)

RavimilEslikarbasepiinatsetaadi farmak kineetiline profiil eakatel patsientidel kreatiniini kliirensiga > 60 ml/min ei ole muutunud (vt lõ k 4.2).

Neerufunkts ooni kahjustus

Eslikarbasep natsetaadi metaboliidid elimineeruvad süsteemsest ringest eelkõige neerude kaudu eritumise teel. Uuring kerge kuni raskekujulise neerukahjustusega patsientidega näitas kliirensi sõltuvust neerufunktsioonist. Exaliefiga ravimisel on soovitatav kohandada annust patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 60 ml/min (vt lõik 4.2).

Hemodialüüsiga eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid eemaldatakse plasmast.

Maksafunktsiooni kahjustus

Eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ja metabolismi hinnati tervetel uuringus osalejatel ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel pärast korduvate suukaudsete annuste manustamist. Mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ei mõjutanud. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 4.2).

Eslikarbasepiini farmakokineetikat raskekujulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud.

Sugu

4 aastat.
6.3 Kõlblikkusaeg
Ei ole kohaldatav.
6.2 Sobimatus
povidoon K 29/32 kroskarmelloosnaatrium magneesiumstearaat
6.1 Abiainete loetelu

Uuringutes tervete uuringus osalejate ja patsientidega sugu eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ei mõjutanud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes täheldatud kõrvaltoimed tekkisid eslikarbasepiini (eslikarbasepiinatsetaadi põhiline ja farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit) kliinilistest kontsentratsioonitasemetest tunduvalt madalamatel kontsentratsioonitasemetel. Seega ei ole ohutuspiiri kontsentratsioonide võrdlemisega kindlaks määratud.

ning see on kooskõlas ka spontaanse kroonilise progresseeruva neuropaatia ägenemisega sellel loomaliigil.

Rottide kroonilise toksilisuse uuringutes täheldati neurotoksilisust, kuid mittelõppenuduuringutes hiirte või koertega,

Kroonilise toksilisuse uuringutes hiirte ja rottidega täheldati ka maksa tsentrilobulaarset hüpertroofiat ning hiirte kartsinogeensuse uuringus maksatuumorite esinemissageduse suurenemist; need leiud on kooskõlas maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimisega, mis on toime, mida ei ole täheldatud eslikarbasepiinatsetaati kasutanud patsientidel.

Eslikarbasepiinatsetaadi genotoksilisuse uuringud erilist ohtu inimesele ei näita.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED müügiluba

6.4 Säilitamise eritingimused

Ravimil

on

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi seloo ustus ja sisu

Exalief 800 mg tabletid on pakitud alumiinium/alumiinium või alumiinium/PVC blistritesse pappkarpides, mis sis ld d 20, 30, 60 või 90 tabletti.

Ex lief 800 mg tabletid on pakitud lastekindla polüpropüleenkorgiga HDPE-pudelitesse, mis on pappkarpides ja sisaldavad 90 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BIAL – Portela & Cª, SA
À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal tel.: +351 22 986 61 00
faks: +351 22 986 61 99 e-post: info@bial.com
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/520/012-020

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21.04.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa R vimi meti

kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

lõppenud

 

on

müügiluba

 

Ravimil

 

 

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu