Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Ravimi omaduste kokkuvõte - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusFablyn
ATC koodG03
Toimeainelasofoxifene tartrate
TootjaDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FABLYN 500 mikrogrammi Õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab lasofoksifeentartraati koguses, mis vastab 500 mikrogrammile lasofoksifeenile.

Abiaine: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 71,34 mg laktoosi.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

 

lõppenud

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Kolmnurksed virsikuvärvi õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „Pfizer“ ja teisele küljele „OPR 05“.

FABLYN on näidustatud postmenopausaalses eas naiste osteoporoosi raviks, kellel esineb luumurdude suurenenud tekkerisk. On näidatud olulist l lisamba ja teistsuguste murdude (kuid mitte puusaluumurdude) vähenemist (vt lõik 5.1).

Soovitatav annus on üks 500 mikrogrammine tablett ööpäevas.

Valides FABLYN’i või muid ravimeid, sealhulgas östrogeene postmenopausaalsete naiste raviks, tuleb

 

 

müügiluba

mõelda menopausi sümptomitele, ravimite toimele emaka- ja rinnanäärmekudedele ning

kardiovaskulaarsetele riskidele ja kasudele (vt lõik 5.1).

 

on

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

 

Täiskasvanud (postmenopausaalses eas) naised:

Ravimil

 

 

Tabletti võib võtta ükskõik millisel kellaajal sõltumata toidu ja jookide tarvitamisest.

Dieedile tuleb lisada kaltsiumi ja/või D-vitamiini, kui nende ööpäevane tarbimine on ebapiisav. Postmenopausaalses eas naised vajavad päevas keskmiselt 1500 mg kaltsiumi. D-vitamiini soovitatav kogus on 400…800 TÜ ööpäevas.

Lapsed ja noorukid vanuses alla 18 aasta:

FABLYN’i kasutamiseks lastel ja noorukitel puudub näidustus, sest see ravim on mõeldud ainult postmenopausis naistele. Seetõttu ei ole ravimi ohutust ja efektiivsust antud eagrupis uuritud (vt lõik 5.2).

Eakad naised (65-aastased ja vanemad):

Ebaselge põhjusega emakaverejooks.
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Haigusprotsessi kroonilise iseloomu tõttu on FABLYN ette nähtud 5.1).

Eakatel naispatsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksapuudulikkus:

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Lasofoksifeeni ohutust ja tõhusust ei ole hinnatud maksapuudulikkusega patsientidel maksa funktsionaalse testi väärtusega >1,5 ULN, seetõttu tuleb FABLYN’i nendele patsientidele manustada ettevaatlikult.

Neerupuudulikkus:

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lasofoksifeeni ohutust ja tõhusust ei ole hinnatud raske neerupuudulikkusega patsientidel, seetõttu tuleb

FABLYN’i nendele patsientidele manustada ettevaatlikult.

lõppenud

 

pikaajaliseks kas tamiseks (vt lõik

4.3 Vastunäidustused

Aktiivsed või anamneesis varasemad venoossedmüügilubatrombemboolilised sündmused, sealhulgas süvaveeni tromboos, kopsuemboolia ja reetina veeni tromboos.

Rasedus ja imetamine: FABLYN’i määratakse ainult postmenopausaalses eas naistele. Seda ei tohi võtta fertiilses eas naised, rasedad ja imetavad naised (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kliinilistes uuringutes esines FABLYN’igaon suurem venoossete trombembooliliste sündmuste (süvaveeni tromboos ja kopsuemboolia) risk võrreldes platseeboga. Võivad esineda ka teised trombemboolilised sündmused. Samuti on FABLYN’i puhul platseebost sagedamini teatatud vähemtõsisest tüsistusest, pindmisest tromboflebiidist.RavimilPatsientidel, kellel esineb ükskõik millise etioloogiaga venoossete trombembooliliste sünd uste risk, tuleb kaaluda riski-kasu suhet (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Et immobilisatsioon suurendab venoossete trombembooliliste tüsistuste riski sõltumata ravist, tuleb ravi FABLYN’iga k tkestada vähemalt 3 nädalat enne kõiki pikaajalisi immobilisatsioone (nt operatsioonijärgne t stumine, pikaajaline voodiravi) ja ravi võib jätkata alles siis, kui patsient on täielikult haiglast välja kirjutatud. Lisaks soovitatakse pikaajaliste reiside jooksul FABLYN’i võtvatel naistel perioodiliselt ringi liikuda.

Kõiki selgitamatuid tupeverejookse tuleb kliiniliselt uurida. FABLYN’i ja platseeboga ravitud rühmades oli samasugune endomeetriumi hüperplaasia ja sama suur endomeetriumivähi esinemissagedus (vt lõik 5.1).

Lasofoksifeeni kasutamisel on täheldatud healoomulisi toimeid endomeetriumile. Viimaste hulka kuulusid tupeverejooksude esinemissageduse vähene suurenemine mõnedel indiviididel ning tsüstilised muutused endomeetriumis, mis olid täheldatavad ultraheliuuringus, ning healoomuline tsüstiline atroofia (üks atroofilise endomeetriumi variantidest) histoloogilisel uuringul. Nimetatud tsüstilised muutused põhjustasid endomeetriumi paksenemise umbes 1,5 mm võrra. Nende healoomuliste toimete tulemusena sooritati PEARL’i uuringus FABLYN’iga ravitud patsientide rühmas rohkem diagnostilisi

emakaprotseduure kui platseeborühmas (vt lõik 5.1). Kuid kliinilises praktikas ei nõua need healoomulised muutused tupeverejooksu puudumisel naiste edasist uurimist (vastavalt postmenopausis naiste uurimise juhistele), sest diagnostiliste emakauuringute risk asümptomaatilistel naistel on suurem kui neist saadav võimalik kasu. Patolooge tuleb endomeetriumi histoloogilisel uurimisel informeerida lasofoksifeeni kasutamisest, et tagada healoomulise tsüstilise atroofia täpne diagnoosimine.

Samaaegset FABLYN’i ja süsteemse östrogeen- või hormoonravi kasutamist ei ole uuritud ja seetõttu ei soovitata kasutada FABLYN’i samal ajal koos süsteemsete östrogeenidega.

FABLYN’i ei ole uuritud varasema rinnavähi anamneesiga naistel. Andmed puuduvad nende ravimite samaaegse kasutamise kohta varase või kaugelearenenud rinnavähi raviks kasutatavate ravimitega.. Seetõttu võib FABLYN’i kasutada osteoporoosi raviks alles pärast rinnavähi ravi, sealhulgas adjuvantravi lõpetamist.

Iga seletamatut normist kõrvalekallet rindades ravi ajal FABLYN’iga tuleb uurida. FABLYN ei elimineeri rinnavähi riski (vt lõik 5.1).

FABLYN võib suurendada kuumahoogude esinemissagedust ja see ei ole tõhus östrogeenidefitsiidiga

seotud kuumahoogude vähendamisel. Mõnel asümptomaatilisel patsiendil võivad kuumahood esineda ravi alguses.

lõppenud

Väheste olemasolevate kliiniliste andmete põhjal võib suukaudsete östrogeenide poolt põhjustatud müügiluba

hüpertriglütserideemiaga (>5,6 mmol/l) patsientidel lasofoksifeen põhjustada olulise seerumi triglütseriidide sisalduse suurenemise. Nimetatud patsientidel tuleb ravi ajal lasofoksifeeniga jälgida seerumi triglütseriidide sisaldust.

Lasofoksifeen seondub suures ulatuses vereplasma valkudega ja selle kliirens on peamiselt metaboolne ning ravim allub enterohepaatilisele retsirkulatsioonile (vt lõik 5.2). FABLYN’i ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud patsientidel, kelle maksa funktsionaalse testi väärtus on >1,5 üle normi ülapiiri (ULN), seetõttu tuleb FABLYN’i kasutamisel nimetatud patsientidel olla ettevaatlik.

FABLYN’i ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud raske neerupuudulikkusega patsientidel, seetõttu tuleb FABLYN’i kasutamisel nimetatudonpatsie tidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

FABLYN sisaldabRavimillaktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega, nagu galaktoosi talumatus, Lappi laktaasi defitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kolestüramiini (anioonvahetusvaik), flukonasooli (CYP2C9 inhibiitor), ketokonasooli (CYP3A4/5 inhibiitor) ja paroksetiini (CYP2D6 inhibiitor) kliiniliselt oluliste toimete puudumise alusel lasofoksifeeni farmakokineetikale ei ole tõenäoline, et teised anioonvahetusvaigud ja muud nende CYP isovormide inhibiitorid põhjustaksid kliiniliselt olulisi muutusi FABLYN’i ekspositsioonis. Seega ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lasofoksifeeni kliirens võib olla suurenenud patsientidel, kes saavad pikaaegset ravi CYP3A4 indutseerijatega ja uridiini difosfaat glükuronosüültransferaasidega (UGTd) (näiteks fenütoiin, karbamasepiin, barbituraadid ja naistepuna), mis võib põhjustada lasofoksifeeni tasakaalukontsentratsiooni vähenemise ja efektiivsuse languse.

Ketokonasool - tugev CYP3A4/5 inhibiitor ketokonasool suurendas lasofoksifeeni süsteemset ekspositsiooni 20% võrra, mida ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Paroksetiin - tugev CYP2D6 inhibiitor paroksetiin suurendas lasofoksifeeni süsteemset ekspositsiooni 35% võrra, mida ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Prootonpumba inhibiitorid – andmed prootonpumba inhibiitorite ja lasofoksifeeni samaaegse kasutamise kohta puuduvad, seetõttu tuleb nende kasutamisel koos lasofoksifeeniga olla ettevaatlik.

Kliinilistes uuringutes ei muutnud lasofoksifeen dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ja kloorsoksasooni (CYP2E1 substraat) metabolismi ega varfariini (CYP2C9 substraat), metüülprednisolooni (CYP3A4 substraat) või digoksiini (MDR1 P-glükoproteiini substraat) farmakokineetikat. Seetõttu ei ole tõenäoline, et FABLYN muudaks selliste ravimite farmakokineetikat, mida metaboliseeritakse nende CYP isovormide kaudu või transporditakse MDR1 P-glükoproteiini poolt.

Varfariin - lasofoksifeenil puudus toime R- ja S-varfariini farmakokineetikale.lõppenudKeskmise rahvusvahelise standardsuhte (INR) AUC ja INR’i maksimaalne väärtus pärast varfariini ühe annuse man stamist koos lasofoksifeeniga olid vastavalt umbes 8% ja 16% väiksemad kui pärast varfariini ma stamist üksinda.

Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

4.7

Toime reaktsioonikiirusele

müügiluba

 

Ravimi toime kohta autojuht m sele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

 

on

 

FABLYN ei mõjuta teadaolevalt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

4.8

Kõrvaltoimed

 

FABLYN’i määratakse ainult postmenopausaalses eas naistele. Fertiilses eas naised ei tohi FABLYN’i kasutada (vt lõik 4.3). Lasofoksifeeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Imetamine

FABLYN’i määratakse ainult postmenopausaalses eas naistele. FABLYN’i ei tohi kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas lasofoksifeen eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud lasofoksifeeni eritumist piima.

FABLYN’iRavimilohutust osteoporoosi ravis hinnati ulatuslikus (8 556 patsienti) topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrollitud rahvusvahelises III faasi luumurdude uuringus (PEARLi uuring). Ravi kestus postmenopausaalses eas naistel oli 60 kuud, 2852 patsienti randomiseeriti saama FABLYN’i ja 2852 platseebot.

Nimetatud uuringus katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 12,9% naistest FABLYN-i rühmas ja 12,3% naistest platseeborühmas.

Venoossed trombemboolilised sündmused: Kõige tõsisemad FABLYN’iga seotud kõrvaltoimed olid venoossed trombemboolilised sündmused (VTE) (süvaveenide tromboos, kopsuemboolia ja reetina veeni tromboos). 5-aastase jälgimise jooksul tekkis VTE37-l FABLYN’iga ravitud naisel (1,3% ehk 2,90 juhtu 1 000 patsiendiaasta kohta) võrrelduna 18 naisega platseeborühmas (0,6% ehk 1,41 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) ja vastav riskimäär oli 2,06 (95%-lised usalduspiirid: 1,17, 3,61).

Nagu ka teiste selektiivsete östrogeeniretseptorite modulaatorite (SERM) puhul, täheldati PEARL uuringus ka lasofoksifeeni kasutamisel trombotsüütide arvu mõningast vähenemist (umbes 4%).

Sagedasteks kõrvaltoimeteks, mida seostati FABLYN’i raviga, olid lihaskrambid, kuumahood ja eritis tupest. Lihaskrambid esinesid umbes ühel patsiendil 9-st. Kuumahood esinesid umbes ühel patsiendil 11- st ja neist teatati sagedamini ravi esimese 6 kuu jooksul. Eritis tupest esines umbes ühel patsiendil 26-st.

 

lõppenud

Tabelis 1 on toodud kahes osteoporoosi ravi kliinilises uuringus esinenud kõrvaltoimete loetelu, mille

esinemissagedus oli suurem kui platseebol.

 

FABLYN’i ohutust osteoporoosi ravis hinnati ka II faasi platseebokontrollitud uuringus Jaapani, Korea ja

Taivani naistel. Postmenopausaalses eas naiste ravi kestus oli 12 kuud, 124 patsienti said FABLYN’i ja

125 platseebot. 3,2% FABLYN’iga ravitud naistest ja 8,0% platseeboga ravitud naistest katkestas ravi kõrvaltoime tõttu. Nimetatud uuringus katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 3,2% naistest FABLYN-i rühmas ja 83% naistest platseeborühmas.

Enamus uuringute ajal esinenud kõrvaltoimetest olid kerged ega vajanud tavalis lt ravi katkestamist.

Kõrvaltoimed on ära toodud organsüsteemide ja sageduse alusel (väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10000 kuni <1/1000)). Igas esinemissageduse grupis ei ole kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras, vaid a fabeetiliselt.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, mis esinesid platseebokontrollitud osteoporoosi ravi kliinilistes uuringutes sagedamini FABLYN’iga ravitud naistel kui platseeboga ravitud naistel.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-

Kuseteede infektsioon, tupe infektsioon, tupe kandidoos, vulvovaginiit

ajalt:

 

 

Harv:

Bronhiit, divertikuliit, furunkel, genitaalkandidoos, impetiigo, infektsioosne artriit, labürintiit,

 

püelonefriit, püomeetra, seeninfektsioon, silma herpes simplex’i infektsioon, tselluliit, tservitsiit

 

müügiluba

Hea-,

pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-

Emaka leiomüoom, fibr m

ajalt:

 

on

Harv:

Endomeetriumi kasvaja, healoomuline paratüreoidkasvaja, healoomuline rinnakasvaja,

 

hemangioom, kasvaja, krooniline lümfoidne leukeemia, maksa pahaloomuline kasvaja,

 

leiomüoom, melanotsüütiline neevus, naise reproduktiivorganite kasvaja, plasmarakuline

 

müeloom, rinna fibroom

 

Vere ja

lümfisüsteemi häired

 

Aeg-

Aneemia, makrotsütoos, trombotsütopeenia

ajalt:

Ravimil

 

Harv:

Hüpokromaasia, megaloblastiline aneemia

Immuunsüsteemi häired

 

Harv: Hooajaline allergia

 

Endokriinsüsteemi häired

Harv: Hüperparatüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg- Suhkurtõbi ajalt:

Harv: II tüüpi suhkurtõbi, anoreksia, hüpertriglütserideemia, hüpoalbumineemia, hüpofosfateemia,

söögiisu suurenemine, söögiisu vähenemine, tetaania

Psühhiaatrilised häired

Harv: Ebanormaalsed unenäod, tsüklotüümne isiksusehäire

Närvisüsteemi häired

Aeg- Ajuinfarkt, peavalu, põletustunne, rahutute jalgade sündroom ajalt:

Harv: Alzheimeri tüüpi dementsus, amneesia, auraga migreen, düsgeusia, epilepsia, hüdrotseefalus, hüpogeusia, ishias, migreen, motoorsete neuronite haigus, mäluhäired, närvikompressioon, parees, posturaalne pearinglus, presünkoop, vaskulaarne peavalu

Silma kahjustused

Aeg-

Silmade kuivus

 

 

 

ajalt:

 

 

 

 

Harv:

Afaakia, ebavõrdsed pupillid, konjunktiivi hüpereemia, konjunktiivi verejooks, korioretinopaatia,

 

kuiv keratokonjunktiviit, maakula degeneratsioon, nägemishäire, reetina ird mine, reetina

 

vaskulaarne häire, retinopaatia, silma hüpereemia, silmakihelus, silmalau turse, silmaverejooks,

 

vähenenud nägemisteravus

 

 

 

Kõrva

ja labürindi kahjustused

 

 

 

Harv:

Asendivertiigo, ebamugavustunne kõrvas, sisekõrva häire

 

Südame

häired

 

 

 

Aeg-

Palpitatsioonid, tahhükardia

 

 

lõppenud

ajalt:

 

 

 

 

 

 

 

Harv:

cor pulmonale, kardiomegaalia, siinussõlme blokaad, s praventrikulaarsed ekstrasüstolid,

 

südamepuudulikkus, trikuspidaalklapi rike

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Sage:

Kuumahood

 

 

 

Aeg-

Flebiit, pindmine tromboflebiit, süvaveenide tromboos, tromboflebiit, venoosne staas, õhetus

ajalt:

 

 

 

 

Harv:

Aordi aneurüsm, arterite oklusiivne haigus, embolism, hematoom, hemorraagia, jäseme venoosne

 

tromboos, kapillaarne häire, lümfostaas, tromboos, vahelduv lonkamine, venoosne tromboos,

 

veresoonte stenoos

müügiluba

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

on

 

 

Aeg-

Allergiline riniit, kopsuemboolia,

köha

 

ajalt:

 

 

 

 

Harv:

Kopsugranuloo , krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, vasomotoorne riniit

Seedetrakti häired

 

 

 

Sage:

Kõhukinnisus

 

 

 

Aeg-

Alakõhu valu, gastriit, kõhuvalu, meteorism, suukuivus, ärritatud soole sündroom, ülakõhu valu

ajalt:

Ravimil

 

 

 

Harv: Anaalfissuur, anaalspasm, duodeniit, düsfaagia, ebamugavustunne kõhus, haavandiline koliit,

 

kaksteistsõrmiksoole haavand, keiliit, keiloos, kubemesong, kõhu hellus, maopolüübid, rektaalne

 

polüüp, suu haavandumine, suuvalu, ösofagiit

 

Maksa ja sapiteede häired

Aeg- Maksa steatoos, sapikivitõbi ajalt:

Harv: Hepatiit, ikterus, koletsüstiit, maksa häire, sapijuha kivi

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: Hüperhidroos

Aeg- Alopeetsia, erüteem, sügelus, öine higistamine

ajalt:

Harv: Angioödeem, ebanormaalne juuste tekstuur, generaliseerunud kihelus, kuiv nahk, küünte häire, makulopapuloosne lööve, naha hüperpigmentatsioon, nahakahjustus, nahaturse, nahaärritus, onühhoklaasia, pruriitiline lööve, roosvistrik, urtikaaria, valgustundlikkusreaktsioon

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga

Lihaskrambid

 

 

sage:

 

 

 

Aeg-

Jäsemevalu, kaelavalu, seljavalu

 

ajalt:

 

 

 

Harv:

Artropaatia, bursiit, daktüliit, eksostoos, hemartroos, jäsemete kontraktuur, koktsüdüünia,

 

konksjad küüned, kostokondriit, lihaskontraktuur, lihas-luukonna ebamugavustunne,

 

lihastõmblused, liigesejäikus, lõualuu valu, periartriit, reumatoidartriit, supraspinaalsidemete

 

rebend, tenosünoviit

 

 

Neerude

ja kuseteede häired

 

Aeg-

Kusepidamatus, noktuuria, pollakisuuria, ureetra häire, uriinipakitsus

ajalt:

 

 

 

Harv:

Hüperkaltsiuuria, hüpertooniline põis, kusepõie polüüp, kuseteede häire, nefroskleroos, põiekivi,

 

ureetra verejooks

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Sage:

Emakapolüüp, Endomeetriumi häired, endomeetriumi hüpertroofia* (sonograafiline

 

endomeetriumi paksus), eritis tupest, tsüstotseele, vagin

lsedlõppenudhäired

Aeg-

Emakakaela düsplaasia, emakakaela erosioon, emakakaela häire, emakakaela polüüp, emaka

ajalt:

prolaps, endomeetriumi hüperplaasia** (uurija teate al

sel), eritis genitaalidest, hüdromeetra,

 

kolpotseele, metrorraagia, naiste rinnahäire, postmenopausaalne verejooks, rektotseele, rinna

 

induratsioon, rinnavalu, vaginaalne prolaps, va inaalne verejooks, verejooks genitaalidest,

 

vulvovaginaalne kihelus

 

Harv:

Adenomüoos, emakakaela lameepiteeli metaplaasia, emakamanuste tsüst, emaka moodustis,

 

emakaverejooks, eritis rinnast, genitaalide kihelus, häbeme häire, häbeme veenilaiendid, kliitori

 

suurenemine, munajuha tsüst, unasarjade moodustis, perineumi latseratsioon, rinnafibroos,

 

rinnanibu häire, rinnanibu valu, rinnaturse,müügilubatupeerosioon, tupepõletik, tupeseina kongestsioon,

 

tupevalu

 

 

Kaasasündinud, perekond ikud ja geneetilised häired

 

 

on

 

Harv:

Veenide väärarend d

 

 

Üldised

häired ja manusta

iskoha reaktsioonid

 

Sage:

Ootamatu ra astus

 

 

Aeg-

Kuum tunne, perifeerne turse, valu rinnus, väsimus

 

ajalt:

 

 

 

Harv:

Ebamugavustunne rinnus, hüpertermia, moodustis, polüüp, purjusoleku tunne, põletik, turse

 

Ravimil

 

Uuringud

 

 

Sage:

Aspartaadi aminotransferaasi sisalduse suurenemine

 

Aeg-

Alaniinaminotransferaasi tõus, emakakaela äigepreparaadi normist kõrvalekalle, kehakaalu tõus,

ajalt:

vere suhkrusisalduse suurenemine, transaminaaside tõus

Harv: 5’ nukleotidaasi tõus, elektrokardiogrammi T-sakk ebanormaalne, gamma-glutamüültransferaasi

 

tõus, hepatiit B pinnaantigeen positiivne, kopsuröntgen normist erinev, luutiheduse vähenemine,

 

madala tihedusega lipoproteiini suurenemine, munasarjade ultraheliuuring ebanormaalne, pulsi

 

nõrgenemine jalal, rinna ultraheliuuring ebanormaalne, suure tihedusega lipoproteiini vähenemine,

 

trombotsüütide arvu vähenemine, vere albumiinisisalduse vähenemine, vere kreatiniin normist

 

erinev, vere olemasolu uriinis, vere triglütseriidide tõus

 

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Harv: Ekskoriatsioon, genitaalide vigastus, hambamurd, jäseme vigastus, lülisamba murd, lülisamba rinnalülide murd, pehmete kudede vigastus, skeletivigastus

*Endomeetriumi hüpertroofia on MedDRA sõnaraamatu termin, mis väljendab sonograafilisi endomeetriumi paksuse leide.

**Endomeetriumi hüperplaasia juhud põhinevad pigem uurija teadetel kui histopatoloogilistel leidudel ega vaja histoloogilist kinnitust.

4.9 Üleannustamine

FABLYN’i üleannustamisest ei ole teatatud.

Lasofoksifeeni on manustatud postmenopausaalses eas naistele kuni 100lõppenudmg üksikannusena (200-kordne

soovitatav annus) ja korduvate annustena kuni 10 mg päevas (20-kordne soovitatav ann s) kuni ühe aasta jooksul annusega seotud tõsiste kõrvaltoimeteta.

Spetsiifilist antidooti FABLYN’i jaoks ei ole. Üleannustamise korral tuleb rak ndada üldisi toetavaid meetmeid patsiendi sümptomite alusel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

 

müügiluba

Farmakoterapeutiline grupp: Selektiivne östrogeeni retseptori modulaator (SERM), ATC-kood: {not yet

assigned}

 

Östrogeenisisalduse vähenemine pärast menopausi või ooforektoomiat põhjustab kiirenenud luukadu luuringluse suurenemise tõttu, mille korral luu resorptsioon ületab luuteket. Suurenenud ringlus põhjustab

kiirenenud luukadu, sest luu moodustu

 

ise ko pensatoorne suurenemine ei ole piisav luu suurenenud

on

 

resorptsiooni tasakaalustamiseks. Mõ

edel naistel viivad need muutused lõpuks luumassi vähenemise,

osteoporoosi ja luumurdude, eriti lülisamba-, puusa- ja randmemurdude suurenenud riskini. Lülisamba lülide murrudRavimilon kõige tava isem ste porootilise murru tüüp postmenopausaalses eas naistel. Lasofoksifeen on SERM, m lle bioloogilisi toimeid vahendatakse suures osas östrogeeni retseptoritega

seondumise teel. See seondu ine aktiveerib mõned östrogeensed teed ja blokeerib teised. Lasofoksifeen põhjustab koe- ja rakuspetsiifilisi toimeid östrogeenitundlikes kudedes.

Kliinilised andmed viitavad, et FABLYN’il on östrogeenitaoline agonistlik toime luudele ja antagonistlikud toimed rinnanäärmele. FABLYN’i toimed luule väljenduvad luu ainevahetuse markerite sisalduse vähenemisena seerumis ja uriinis, luu mineraalse tiheduse (BMD) suurenemisena ja luumurdude esinemissageduse vähenemisena.

Toimed luustikule:

Luu ainevahetus

Osteoporoosi ravi uuringutes andis ravi FABLYN’iga tulemuseks pideva statistiliselt olulise luu resorptsiooni ja luu moodustumise markerite vähenemise, mida väljendasid muutused luu ainevahetuse markerite sisalduses seerumis ja uriinis (nt C-telopeptiid ja luu moodustumise markerid: osteokaltsiin, 1. tüüpi prokollageeni N-terminaalne propeptiid ja luuspetsiifiline aluseline fosfataas). PEARL uuringu

alluuringus oli luu ainevahetuse markerite supressioon nähtav 3 kuu möödudes ja püsis 36-kuulise jälgimisperioodi jooksul.

Suure rahvusvahelise luumurdude uuringu 5 aasta tulemused (PEARL)

FABLYN’i toimet luumurdude sagedusele (tabel 2) uuriti 5 aasta jooksul ning BMD’d ja luu biomarkereid postmenopausaalses eas osteoporoosiga naistel 3 aasta jooksul PEARL’i uuringus. Uuringupopulatsioon koosnes 8556 postmenopausaalsest osteoporoosiga naisest. Osteoporoosi defineeriti madala BMD abil (lülisamba või puusa BMD vähemalt 2,5 standardhälvet alla tervete noorte naiste keskmise väärtuse). Uuringusse kaasatud naiste keskmine vanus oli 67 aastat (ulatus 59…80 aastat) ja keskmine menopausist möödunud aeg oli 20 aastat. Kõik uuringus osalevad naised said kaltsiumi (1000 mg päevas) ja D-vitamiini (400…800 TÜ päevas).

Tabel 2: Luumurdude sagedus postmenopausaalsetel naistel 5 aasta jooksul

 

FABLYN Platseebo Suhtelise riski vähenemine (95%

 

 

 

UI) võrreldes platseeboga

Uued radiograafilised lülisamba murrud

n=2748

n=2744

41%a

Uute murdudega patsientide protsent

5,6%

9,3%

(28%, 52%)

Uus radiograafiline lülisamba murd patsientidel,

n=778

n=774

42%b

kellel uuringu alguses esines ≥ 1 luumurru

8,7%

14,2%

(21%, 57%)

Uute murdudega patsientide protsent

 

lõppenud

Uus radiograafiline lülisamba murd patsientidel,

n=1970

n=1970

41%c

kellel uuringu alguses ei esinenud ühtki luumurdu

4,4%

7,4%

(23%, 55%)

Uute murdudega patsientide protsent

 

 

 

Mitte-lülisamba murrud

n=2852

n=2852

24%d

Mitte-lülisamba murdudega patsientide protsent

8,1%

10,4%

(9%, 36%)

Kõik kliinilised luumurrud

n=2852

n=2852

25%e

Kliiniliste luumurdudega patsientide protsent

9,3%

12,1%

(12%, 36%)

Lühendid: n = patsientide arv; UI = usaldusintervallid

a p < 0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e p = 0,0004

 

 

müügiluba

-Radiograafilised lülisamba murrud

 

 

on

 

FABLYN vähendas oluliselt uute radiograafiliste lülisamba murdude esinemissagedust (välja arvatud

Ravimil

 

 

varasemate murdude halvene ine) 9,3 %-lt platseebo puhul kuni 5,6 %-ni FABLYN’i puhul (suhtelise riski vähenemine = 41%, p<0,0001). Seda langust täheldati esimesel aastal ja see säilis 5 aasta jooksul.

Uuringu alguses olemasoleva lülisamba murruga naistel vähendas FABLYN oluliselt uute radiograafiliste lülisamba murdude sagedust 14,2%-lt platseebo puhul kuni 8,7%-ni FABLYN’i puhul (suhtelise riski vähenemine = 42%, p = 0,0004). Uuringu alguses ilma olemasoleva lülisamba murruta naistel vähendati oluliselt uute radiograafiliste lülisamba murdude sagedust 7,4%-lt platseebo puhul kuni 4,4%-ni FABLYN’i puhul (suhtelise riski vähenemine = 41%, p = 0,0002).

5 annustamisaasta jooksul esines FABLYN’i rühmas oluliselt vähematel naistel mitmeid radiograafilisi lülisamba murde võrreldes platseebo rühmaga (p < 0,0001).

Oluliselt vähematel FABLYN’iga ravitud naistel esines mõõduka kuni raske raskusastmega lülisamba murde (määratuna Genanti skaala alusel) võrreldes platseeboga ravitud naistega (5,2% platseeborühma naistel võrreldes 3,3%-ga FABLYN’iga ravitud naistel; p = 0,0006).

-Mitte-lülisamba murrud

-Luu mineraalne tihedus

FABLYN vähendas oluliselt mitte-lülisamba murdude esinemissagedust 10,4%-lt platseebo puhul kuni 8,1%-ni FABLYN’i puhul (suhtelise riski vähenemine = 24%, p = 0,0020). Seda langust täheldati esimesel aastal ja see säilis 5 aasta jooksul. Mitte-lülisamba murdude esinemissageduse vähenemist täheldati ka raske osteoporoosiga postmenopausaalsetel naistel (rasket osteoporoosi defineeriti kui lülisamba nimmeosa BMD T-skoori-2,5 + olemasolevat luumurdu või BMD T-skoori-3 uuringu alguses) (p = 0,0183).

-Kõik kliinilised luumurrud

FABLYN vähendas oluliselt kõigi kliiniliste luumurdude esinemissagedust 12,1%-lt platseebo puhul kuni 9,3%-ni FABLYN’i puhul (suhtelise riski vähenemine = 25%, p = 0,0004). Seda langust täheldati esimesel aastal ja see säilis 5 aasta jooksul.

PEARL uuringu 3-aastases alluuringus (n=760) suurendas FABLYNlõppenudoluliselt BMD’d (võrreldes

platseeboga) lülisamba nimmeosas (3,3%), kogu puusas (3,0%), reieluu kaelas (3,3%), suures trohhanteris (3,6%), intertrohhanteerses piirkonnas (2,6%), Wardi kolmnurgas (5,9%) ja käsivarres (1,8%) kolmel aastal. Samuti suurendas FABLYN oluliselt kogu organismi mineraalisisaldust (BMC) võrreldes platseeboga kolmel aastal. Olulist BMD suurenemist täheldati juba 3 kuu pärast lülisamba nimmeosas ja kogu puusas.

Tehti patsientide analüüs, kelle arstid olidmüügilubasuunanud, et kaaluda alternatiivse osteoporoosiravimi

manustamise võimalust, kui esines üks järgnevaist: a) ≥7% BMD vähenemine lülisamba nimmeosas (LS)

või ≥10% BMD vähenemine reieluu kaelas 12. kuul; b) ≥11% BMD vähenemine LS’is või ≥14% BMD

vähenemine reieluu kaelas 24. kuul; 24; c) ≥2 radio raaf l se lülisamba murru uuringu jooksul 24. kuul.

Sellised suunamised esinesid tunduvalt harvem FABLYN’i rühmas (0,9%) kui platseebo rühmas (3,3%).

Aasia patsientidel läbi viidud üheaastase uuringu tulemused

Samuti uuriti FABLYN’i toimeid BMD’le postmenopausaalsetel osteoporoosiga Jaapani, Korea ja Taivani naistel üheaastases randomiseeritudonplatseebokontrollitud topeltpimedas osteoporoosi ravi uuringus.

Uuringupopulatsioon koosnes 497 naisest osteoporoosiga, mida defineeriti kui madalat lülisamba BMD’d

päevas) ja D-vitami ni (400…800 TÜ päevas).

(T-skoor ≤2,5)Ravimil. Selle uuringu naiste keskmine vanus oli 63 aastat (ulatus 44…79 aastat) ja keskmine menopausist möödunud aeg oli 13 aastat. Kõik uuringus osalevad naised said kaltsiumi (600…1200 mg

Selles uuringus vähendas FABLYN oluliselt lülisamba ja puusa (kogu puusa ja kõigi puusa allkomponentide) BMD’d 2…4%. See vähendas samuti luu ainevahetuse markereid.

Luu histomorfomeetria

Kaheaastase lasofoksifeeni manustamise ajal moodustunud luu on normaalse kvaliteediga. Luukvaliteedi hindamiseks võeti luubiopsiad 71 BMD uuringuis osalevalt postmenopausaalselt naiselt pärast 2-aastast ravi. Lasofoksifeenravi järgselt ei esinenud osteomalaatsiat, luuüdi fibroosi, tsellulaarset toksilisust, põimikulist luud ega muid kõrvalekaldeid, mis mõjutavad luukvaliteeti.

Toimed endomeetriumile:

PEARL uuringus teatatakse järgnevatest FABLYN’i toimetest endomeetriumile.

FABLYN’i ja platseeboga ravitud naiste vahel ei esinenud erinevust endomeetriumivähi ja endomeetriumi hüperplaasia esinemissageduses.

Lasofoksifeen võib olla seotud healoomuliste toimetega endomeetriumile: ultrahelis nähtav endomeetriumi tsüstiline muutus ja histoloogiliselt healoomuline tsüstiline atroofia (endomeetriumi atroofia vorm), mis põhjustab keskmise endomeetriumi paksuse suurenemist umbes 1,5 mm võrra. Kliinilises praktikas ei nõua need healoomulised muutused postmenopausaalsetele naistele ettenähtud juhiste kohaselt edasist hindamist nendel, kellel vaginaalne verejooks puudub (vt lõik 4.4).

Endomeetriumi tsüstilise muutuse ja endomeetriumi paksuse esinemissagedust analüüsiti uuringupopulatsiooni alarühmal (298 patsienti) iga-aastase transvaginaalse ultraheliuuringu (TVU) abil 3 aasta jooksul. Platseeboga ravitud naistel oli 3 aasta jooksul tsüstilise muutuse esinemine 1,9%, samas kui

täheldati 12. kuu juures ja see ei tõusnud oluliselt 3 aasta jooksul. Mõnedel juhtudel täheldati, et need muutused lahenesid iseenesest ravi jooksul.

FABLYN’iga ravitud naistel oli see 20,4%. Kõik histoloogilised leiud olid healoomulised. Platseeboga ravitud naistel esines 3 aasta jooksul keskmiselt 0,7 mm endomeetriumilõppenudpaksuse vähenemine võrreldes esialgsega, samas kui FABLYN’iga ravitud naistel esines keskmine suurenemine 1,4 mm. Suurenemist

Kõigist naistest, kelle emakas oli uuringu alguses alles, teatati histoloogiliselt healoomulistest endomeetriumi polüüpidest 34-l 2302-st (1,5%) FABLYN’iga ravitud naisest võrreldes 18-ga 2309-st (0,8%) platseeboga ravitud naisest. Uuringupopulatsiooni alarühmas, ke lel uuriti endomeetriumi histoloogiat (1080 patsienti) TVU-ga 3. aastal, teatati histoloogilise t healoomulistest endomeetriumi polüüpidest 20-l 366-st (5,5%) FABLYN’iga ravitud naisest võrreldes 12-ga 360-st (3,3%) platseeboga ravitud naisest.

Vaginaalse verejooksu üldine sagedus oli väike (≤2,6% kõ gis ravirühmades). Vaginaalsest verejooksust

teatati 74-l (2,6%) FABLYN’iga ravitud naisel võrreldes 37 (1,3%) platseeboga ravitud naisega. Uuringus

osalejate arv, kes katkestasid ravi vaginaalse verejooksu tõttu, oli väike [FABLYN: 4 (0,1%), platseebo: 0].

müügiluba

Hüsterektoomiate arv FABLYN’i saavate naiste rühmas (27/2302 patsiendist, 1,2%) ja platseeborühmas (24/2309 patsiendist, 1,0%) oli sarnane. FABLYN’i toime hindamiseks diagnostilistele emakaprotseduuridele (st hüsteroskoopia,on füsioloogilise lahuse infusiooniga sonohüsterogramm,

endomeetriumi biopsia, polüpekt mia või silateerimine ja küretaaž) analüüsiti neid naisi, keda ei jälgitud plaaniliseltRavimilTVU-ga (4055 pats enti). Diagnostiline protseduur tehti sagedamini FABLYN’iga ravitud

patsientidele (7,0%) kui platseebot saanud patsientidele (2,7%). Diagnostilised emakaprotseduurid tehti suuremal arvul FABLYN’iga ravitud patsientidel vaginaalse verejooksu (protokolli kohaselt) ja asümptomaatiliste endo eetriumi leidude (nt kahtlustatavad emakapolüübid, endomeetriumi paksus) tõttu.

Toimed rinnanäärmele:

PEARL uuringu 5 aasta jooksul (hõlmas 8556 patsienti) vähendas ravi FABLYN’iga võrreldes platseeboga invasiivse rinnavähi riski 85% võrra (platseebo: 20 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,15 (UI 0,04, 0,50)), kõigi rinnavähkide riski 79% võrra (platseebo: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); HR 0,21 (UI 0,08, 0,55)), östrogeeniretseptor (ER-)positiivse invasiivse rinnavähi riski 83% võrra (platseebo:18 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,17 (UI 0,05, 0,57)) ja östrogeeniretseptor (ER-)positiivse rinnavähi riski 81% võrra (platseebo: 21 (0,8%), FABLYN: 4 (0,1%); HR 0,19 (UI 0,07, 0,56)).FABLYN ei suurenda ER-negatiivse rinnanäärmevähi või ER-negatiivse invasiivse rinnanäärmevähi tekkeriski. Need andmed toetavad järeldust, et lasofoksifeenil puudub sisemine östrogeeni agonisti aktiivsus rinnakoes.

Toimed lipiidide ainevahetusele ja kardiovaskulaarsele riskile:

Toime vulvaarsele ja vaginaalsele atroofiale (VVA):

FABLYN’i toimet lipiidide profiilile hinnati ulatusliku PEARL uuringu 3-aastases alluuringus, milles osales 1014 postmenopausaalset naist. Võrreldes platseeboga vähendas FABLYN oluliselt üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, LDL-iga seotud apolipoproteiin B-100 ja suure tundlikkusega C-reaktiivset valku (keskmised muutused vastavalt –10,4%, –15,8%, –11,8%, –12,5%); olulisi muutusi võrreldes platseeboga ei täheldatud HDL-kolesterooli ega VLDL-kolesterooli osas. Statistiliselt oluline tõus võrreldes platseeboga esines apolipoproteiin A-1-l, mis on seotud HDL-kolesterooliga, ja seerumi triglütseriidide osas (keskmised muutused vastavalt 6,1% ja 4,9%).

5. aastal oli kogu uuringupopulatsioonis (N=8556) suurte koronaarsete sündmuste, sealhulgas koronaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti, südame isheemiatõve, ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimise ja revaskulariseerimisprotseduuride esinemissagedus oluliselt väiksem. FABLYN’iga ravitud patsientide hulgas esines 0,51 sündmust 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 0,75 sündmusega 100 patsiendiaasta kohta platseeboga ravitud patsientide rühmas (HR 0,68; 95% UI 0,50, 0,93, p=0,016). Samas uuringus ei esinenud 5. aastal FABLYN’iga ravitud patsientidellõppenudinsuldi, sealhulgas hemorraagilise, isheemilise, emboolilise insuldi, teadmata tüüpi insuldi ja mööduvate isheemiliste hoog e riski suurenemist. Platseeborühmas hulgas esines 0,48 sündmust 100 patsiendiaasta kohta ja FABLYN’i saavas rühmas 0,36 sündmust100 patsiendiaasta kohta (HR 0,75; 95% UI 0,51, 1,10, p=0,140).

FABLYN’i tõhusust VVA ravis uuriti kahes 12-nädalalises III faasi uuringus postmenopausaalsetel

naistel, kellel esinesid mõõdukad kuni rasked VVA nähud ja sümptomid sõltumata nende osteoporoosi staatusest (uuringus osales 889 patsienti)müügiluba. Mõlemas uuringus vähend s see patsientide kõige murettekitavama VVA sümptomi tõsidust,alandas vaginaalset pH’d, vähendas vaginaalsete parabasaalsete

rakkude protsenti küpsemisindeksist (MI) ja suurendas vaginaalsete pindmiste rakkude protsenti MI’st. Sarnaseid tulemusi tupe pH ja MI osas täheldati ka PEARL ringus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Konventsionaalsetes kliinilise farmakoloogia uuringutes hinnati lasofoksifeeni 758 inimesel.

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis kasutati enam kui 2000 postmenopausaalse naise, sealhulgas

osteoporoosi valitud kliinilistes uuringutes osalenud patsientide farmakokineetilisi andmeid.

Imendumine:

on

 

Ravimil

 

Lasofoksifeen imendub seedetraktist aeglaselt, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub umbes 6 tundi pärast manusta st. Suure rasvasisaldusega toidu tarbimine ei mõjuta lasofoksifeeni suukaudset biosaadavust. FABLYN’i võib manustada ükskõik millisel päevaajal sõltumata toidu või jookide tarvitamisest.

Jaotumine:

Lasofoksifeeni jaotusruumala (V/F) postmenopausaalsetel naistel on umbes 1350 liitrit.

Lasofoksifeen on suures ulatuses seotud vereplasma valkudega (>99%). Lasofoksifeen seondub nii albumiini kui ka α 1-happe glükoproteiiniga, samas ei mõjuta see ei varfariini ega propranolooli seondumist.

Metabolism:

Lasofoksifeeni biotransformatsiooni ja omadusi inimestel on määratud pärast 14C-ga märgistatud lasofoksifeeni suukaudset manustamist. Lasofoksifeen metaboliseerub inimestel suures ulatuses. Kindlaks on tehtud lasofoksifeeni viis metaboolset teed: otsene glükuroonimine, otsene sulfeerimine,

fenüültetraliini rühma hüdroksüülimine (edasise katehhoolvaheastmete konjugatiivse metabolismiga metüülimise ja glükuroonimise teel), pürrolidiintsükli oksüdeerimine ja fenüülhüdroksüülimine. Plasmas leiti kolm lasofoksifeeni metaboliiti: otsene glükuroniidkonjugaat, hüdroksüülitud metaboliidi glükuroniid ja metüülitud katehhool.

Lasofoksifeeni peamiste tsirkuleerivate metaboliitide sidumisafiinsused olid vähemalt 31 ja 18 korda lasofoksifeenist väiksemad vastavalt östrogeeniretseptor alfa ja östrogeeniretseptor beeta suhtes, mis viitab sellele, et need metaboliidid ei suurenda tõenäoliselt lasofoksifeeni farmakoloogilist aktiivsust. Lasofoksifeeni oksüdeerimine mitmete tsütokroom P450 isoensüümide, sealhulgas CYP 2D6 ja 3A4/5 poolt ja selle konjugeerimine on kaks peamist lasofoksifeeni elimineerimise mehhanismi süsteemsest tsirkulatsioonist. Lasofoksifeeni suukaudne kliirens (CL/F) postmenopausaalsetel naistel on umbes 6,6 l tunnis.

Eliminatsioon:

lõppenud

 

Lasofoksifeeni poolväärtusaeg on umbes 6 päeva. Lasofoksifeen ja selle metaboliidid erit vad peamiselt roojaga ning väiksem osa aktiivsest ainest eritub uriiniga. Pärast 14C-ga märgistatud lasofoksifeeni suukaudset manustamist inimestele tuvastati 24. päevaks umbes 72% radioaktiivs st annusest (umbes 66% roojas ja 6% uriinis). Alla 2% manustatud annusest tuvastati uriinis muutumatu lasofoksifeenina.

Lineaarsus/mittelineaarsus:

Lasofoksifeenil on lineaarne farmakokineetika suures ulatuses pär st ühekordse (kuni 100 mg) ja korduva (kuni 20 mg üks kord ööpäevas) annuse manustamist. Lasofoksifeeni tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika vastab tema üksikannuse farmakokineetikast tulenevatele ootustele.

Tasakaalukontsentratsioonis on lasofoksifeeni poolväärtusaeg postmenopausaalsetel naistel umbes 6 päeva, mis põhjustab väikesi kontsentratsioonide kõikumisi 24-tunnise annustusintervalli korral.

Pediaatrilised patsiendid:

 

 

Lasofoksifeeni farmakokineetikat pediaatrilisel populatsioonil ei ole uuritud.

Eakad patsiendid:

on

müügiluba

 

 

 

Populatsiooni farmakokineet ka analüüsi alusel ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi lasofoksifeeni

farmakokineetikasRavimil40- kuni 80-aastastel patsientidel. Eakatel patsientidel ei ole FABLYN’i annuse kohandamine vajalik.

Rass:

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei leitud olulisi erinevusi erinevate rasside vahel lasofoksifeeni farmakokineetikas. See analüüs hõlmas 2049 postmenopausaalset naist, kellest 85,5% olid europiidset, 8,6% Ladina-Ameerika, 3,4% Aasia ja 1,9% afroameerika päritolu. Jaapani ja Euroopa päritolu naiste hulgas sooritatud I faasi uuringu tulemused vastasid populatsiooni farmakokineetika analüüsile ja erinevusi lasofoksifeeni farmakokineetikas nendes kahes populatsioonis ei esinenud.

Soolised erinevused:

Et FABLYN on ette nähtud manustamiseks ainult postmenopausaalses eas naistele, ei ole sugude mõju lasofoksifeeni farmakokineetikale hinnatud.

Maksakahjustusega patsiendid:

Lasofoksifeeni uuriti manustades ühekordne 0,25 mg annus tervetele katseisikutele ja kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele. Plasma lasofoksifeeni ekspositsioon oli umbes sama tervetel katseisikutel ja kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A) ning mõõdukalt suurenenud (38%) mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B) võrreldes tervete katseisikutega. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole FABLYN’i annust vaja kohandada. Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid:

Et vähem kui 2% lasofoksifeeni eritub uriiniga muutumatul kujul, ei viidud läbi uuringut neerupuudulikkusega patsientidega. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi lasofoksifeeni farmakokineetikas postmenopausaalsete naiste (kelle hinnanguline kreatiniini kliirens oli 32 ml/min) ega normaalse kreatiniini kliirensiga patsientide vahel. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole FABLYN’i annust vaja kohandada (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lasofoksifeen ei osutunud mitte üheski testis genotoksiliseks. Rottidelõppenudkaheaastastes kartsinogeensusuuringutes (annuses ≥1 mg/kg ööpäevas; vereplasma AUC alusel 7 korda suurem süsteemne ekspositsioon, kui saavutatakse inimesel annuse korral 0,5 mg ööpäevas) täheldati isasrottidel

neerude tubulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissageduse suurenemist ning emasrottidel munasarja granulaarrakkude kasvajate esinemissagedusemüügilubasuurenemist. Sarnases kaheaastases hiirte

uuringus (annuses ≥2 mg/kg ööpäevas; vereplasma AUC alusel väiksem süsteemne ekspositsioon, kui

saavutatakse inimesel annuse korral 0,5 mg ööpäevas) tähe dati neerupealiste koorolluse adenoomide ja

kartsinoomide, testiste interstitsiaalrakkude kasvajate, m nasarja hea- ja pahaloomuliste kasvajate ning

emaka näärmeliste polüüpide esinemissageduse suurenem st. Ehkki kõik need kasvajad arvatakse olevat

tekkinud närilistele spetsiifiliste mehhanismide tõttu, ei ole nende leidude tähendus inimese puhul teada.

Kolme- ja viieaastase kestusega uuringutes inimestel ei olnud kasvajate esinemissagedus lasofoksifeeni kasutanud naistel suurem kui platseeborühmas.

Lasofoksifeen ei olnud teratogeenne rottidel annuse korral kuni 10 mg/kg (ligikaudu 53 korda suurem ekspositsioon kui AUC inimestel)onega küülikutel annuse korral kuni 3 mg/kg (väiksem süsteemne ekspositsioon kui inimesel). Imperf raatse päraku, hüpoplastilise saba, tursete ja jäsemete

painutuskontraktuuri suurenenud esinemissagedus, mida täheldati tiinete rottide loodetel annuse korral 100 mg/kg (ligikauduRavimil400 korda suurem ekspositsioon kui AUC inimestel), olid seotud suurenenud embrüonaalse ja lootel se suremusega ning üldise arengupeetusega. Rottidel läbiviidud viljakusuuringus

täheldati lasofoksifeeni annuse puhul ≥10 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 42 korda suurem ekspositsioon kui AUC inimestel) ähest toimet isasrottide reproduktiivsele funktsioonile, mille väljenduseks olid vähenenud kopul tsiooniindeks ning väiksem implantatsioonikohtade arv ja väiksem loodete arv viljastatud emastel. Emasloomadel, kellel manustati lasofoksifeeni annuses ≥0,01 mg/kg/ööpäevas (väiksem süsteemne ekspositsioon kui inimesel), täheldati viljakuse vähenemist ning implanteerumise eelset ja –järgset tiinuse katkemist, mille tulemuseks oli järglaste arvu vähenemine ning gestatsiooniaja pikenemine. Rottidega tehtud pre- ja postnataalsetes katsetes lükkas lasofoksifeen annuses ≥0,01 mg/kg päevas poegimise edasi või katkestas selle, suurendas poegade suremust, muutis arengut ja vähendas kasvu. Üldiselt on loomadel täheldatud toimed reproduktiivsusele ja arengule sarnased teiste SERM’i klassi ühenditega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti südamik:

 

 

Veevaba laktoos

 

 

Mikrokristalne tselluloos

 

 

Kroskarmelloosnaatrium

 

 

Kolloidne veevaba ränidioksiid

 

 

Magneesiumstearaat

 

 

Tableti kate:

 

lõppenud

Päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E110)

Hüpromelloos

 

Laktoosmonohüdraat

 

Titaandioksiid (E171)

 

Triatsetiin

müügiluba

 

6.2

Sobimatus

 

Ei ole kohaldatav.

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

4 aastat

 

6.4

Säilitamise eritingimused

 

 

 

See ravim ei vaja säilitam sel er tingimusi.

 

 

on

 

 

6.5

Pakendi iseloo ustus ja sisu

 

 

FABLYN’iRavimilõhukese polümeerikattega tabletid on saadaval PVC blistrites alumiiniumfooliumist alusel või HDPE pudelites polüetüleen/alumiiniumfooliumiga vooderdatud polüpropüleen lastekindlate korkidega.

Blisterpakendid 7, 28 või 30 tabletiga ja pudelid 90 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/500/001

 

 

 

EU/1/08/500/002

 

 

 

EU/1/08/500/003

 

 

lõppenud

EU/1/08/500/004

 

 

 

 

 

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

24 veebruar 2009

 

 

 

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

 

 

müügiluba

 

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav E roopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel

http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

Ravimil

on

 

 

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu