Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fabrazyme (agalsidase beta) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A16AB04

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusFabrazyme
ATC koodA16AB04
Toimeaineagalsidase beta
TootjaGenzyme Europe B.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fabrazyme 35 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Fabrazyme 5 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Fabrazyme 35 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Iga Fabrazyme’i viaal sisaldab nominaalkogusena 35 mg beetaagalsidaasi. Pärast lahustamist vastavalt 7,2 ml süsteveega sisaldab iga Fabrazyme’i viaal 5 mg/ml (35 mg/7 ml) beetaagalsidaasi. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb veel lahjendada (vt lõik 6.6).

Fabrazyme 5 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Iga Fabrazyme’i viaal sisaldab nominaalkogusena 5 mg beetaagalsidaasi. Pärast lahustamist vastavalt 1,1 ml süsteveega sisaldab iga Fabrazyme’i viaal 5 mg/ml beetaagalsidaasi. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb veel lahjendada (vt lõik 6.6).

Beetaagalsidaas on inimese -galaktosidaas A rekombinantne vorm ja seda toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil, kasutades imetaja – hiina hamstri munasarja [Chinese Hamster Ovary (CHO)] rakukultuuri. Rekombinantse vormi aminohappeline järjestus, samuti ka seda kodeerinud nukleotiidide järjestus, on identsed -galaktosidaas A loodusliku vormiga.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge või valkjas lüofiliseeritud tükk või pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Fabrazyme on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks Fabry haiguse diagnoosiga (alfa- galaktosidaas A puudulikkusega) patsientidel.

Fabrazyme on näidustatud täiskasvanutele, lastele ja noorukitele vanuses vähemalt 8 aastat.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Fabrazyme’iga peab jälgima arst, kes on kogenud Fabry haiguse või teiste kaasasündinud ainevahetushaigustega patsientide ravis.

Annustamine

Soovitatav Fabrazyme’i annus on 1 mg/kg kehakaalu kohta, manustatuna üks kord iga 2 nädala järel intravenoosse infusioonina.

Kliinilistes uuringutes on kasutatud väiksemaid annuseid. Ühes nendest uuringutest kasutati täiskasvanud meessoost uuritavatel algannust 1,0 mg/kg iga 2 nädala järel 6 kuu vältel ja pärast seda annust 0,3 mg/kg iga 2 nädala järel, mis suudab osadel patsientidel hoida ära GL-3 kuhjumise teatud tüüpi rakkudes. Nende leidude pikaajaline kliiniline tähtsus ei ole siiski teada (vt lõik 5.1).

Infusiooniga seotud reaktsioonide tekkevõimaluse minimeerimiseks ei tohi esialgne infusioonikiirus olla suurem kui 0,25 mg/min (15 mg/tunnis). Kui patsient talub seda hästi, siis võib järgnevate infusioonide puhul infusioonikiirust järk-järgult suurendada.

Patsientide puhul, kes taluvad infusiooni hästi, võib kaaluda Fabrazyme’i infusiooni kodus. Otsus patsiendi üleviimise kohta kodustele infusioonidele tuleb teha pärast raviarsti hinnangut ja soovitust. Kui patsiendil tekivad koduse infusiooni ajal kõrvalnähud, tuleb infusioon kohe lõpetada ja võtta ühendust meditsiinitöötajaga. Järgmised infusioonid võivad vajaduse korral toimuda kliinikus. Annus ja infusioonikiirus peab jääma kodus muutumatuks ja ilma meditsiinitöötaja järelevalveta neid muuta ei tohi.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik.

Maksakahjustus

Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

Eakad

Puuduvad andmed Fabrazyme’i ohutuse ja efektiivsuse kohta patsientidel vanuses üle 65 aasta ning hetkel pole nendele patsientidele ka annustamissoovitusi.

Lapsed

Fabrazyme’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...7 aastat ei ole kindlaks tehtud.

Praegu olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitusi lastele vanuses 5…7 aastat ei saa anda. Puuduvad andmed laste kohta vanuses 0…4 aastat.

Manustamisviis

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Eluohtlik ülitundlikkus (anafülaktiline reaktsioon) toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Immunogeensus

Beetaagalsidaas (r-hαGAL) on rekombinantne proteiin, mistõttu võib vähese või puuduva ensümaatilise aktiivsusega patsientidel oodata IgG antikehade teket. Enamusel patsientidest tekkisid r-hαGAL vastased IgG antikehad, tüüpiliselt 3 kuu jooksul pärast esimest Fabrazyme’i infusiooni. Kliiniliste uuringute käigus täheldati enamikul seropositiivsetest patsientidest aja möödudes antikehade tiitri langustendentsi (põhines ≥4-kordsel tiitri langusel kõrghetke ajal tehtud mõõtmisest viimase mõõtmiseni, 40% patsientidest) tolerantsi teket (tuvastatavate antikehade puudumine tõendati kahe järjestikuse radioimmunopretsipitatsioonanalüüsiga (RIP); 14% patsientidest) või platoo teket (35% patsientidest).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Beetaagalsidaasi (r-hαGAL) vastaste antikehadega patsientidel on suurem potentsiaal kogeda infusiooniga seotud reaktsioone (IR), mis on defineeritud mistahes kõrvaltoimena infusioonipäeva jooksul. Beetaagalsidaasi taasmanustamisel nendele patsientidele peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.8). Antikehade taset tuleb korrapäraselt jälgida.

Kliiniliste uuringute käigus koges kuuskümmend seitse protsenti (67%) patsientidest vähemalt ühte infusiooniga seotud reaktsiooni (vt lõik 4.8). Aja möödudes IR sagedus langes. Kliinilistes uuringutes beetaagalsidaasiga ravitud patsiendid, kes kogesid kergeid või mõõdukaid infusiooniga seotud

reaktsioone, on jätkanud ravi pärast infusioonikiiruse vähendamist (~0,15 mg/min; 10 mg/t) ja/ või premedikatsiooni antihistamiinsete ainete, paratsetamooli, ibuprofeeni ja/või kortikosteroididega.

Ülitundlikkus

Nagu mistahes valku sisaldava intravenoosse ravimi puhul on võimalikud allergilised ülitundlikkusreaktsioonid.

Mõned patsiendid on kogenud reaktsioone, mis viitavad otsesele (I tüüpi) ülitundlikkusele. Ägedate allergiliste või anafülaktilist tüüpi reaktsioonide tekkimisel tuleb kaaluda viivitamatut

Fabrazyme’i manustamise lõpetamist ning alustada asjakohast ravi. Tuleb järgida kehtivaid erakorralise ravi standardeid. Fabrazyme´i on ettevaatusega taasmanustatud kõigile 6 patsiendile, kellel leiti IgE antikehad või kellel oli kliinilise uuringu jooksul positiivne nahatesti tulemus Fabrazyme´ile. Selle uuringu ajal katsetati taasmanustamist madala annuse ja vähendatud infusioonikiirusega (1/2 raviannusest ja 1/25 algsest soovitatud standardkiirusest). Kui patsient talub infusiooni, võib annust suurendada raviannuseni, mis on 1mg/kg, ning infusioonikiirust võib suurendada aeglaselt ülespoole tiitrides, vastavalt talutavusele.

Kaugelearenenud neeruhaigusega patsiendid

Fabrazyme’i ravitoime neerudele võib kaugelearenenud neeruhaigusega patsientidel olla ebapiisav.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringuid ja in vitro metabolismi uuringuid ei ole läbi viidud. Beetaagalsidaas ei ole oma metabolismi tõttu tõenäoliselt seotud tsütokroom P450 vahendatud ravimite koostoimetega.

Fabrazyme´i ei tohi manustada koos klorokviini, amiodarooni, benokviini või gentamütsiiniga rakusisese -galaktosidaas A aktiivsuse pärssimise teoreetilise võimaluse tõttu.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Beetaagalsidaasi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet embrüo/loote arengule (vt lõik 5.3).

Fabrazyme´i ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Beetaagalsidaas võib erituda rinnapiima. Kuna pole andmeid toimete kohta vastsündinutele, kes on eksponeeritud beetaagalsidaasile rinnapiima kaudu, siis soovitatakse rinnaga toitmine Fabrazyme kasutamise ajal lõpetada.

Fertiilsus

Uuringuid Fabrazyme’i võimaliku kahjuliku toime kohta fertiilsusele ei ole läbi viidud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Fabrazyme’il võib olla kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele Fabrazyme’i manustamise päeval, sest võivad tekkida pearinglus, somnolentsus, peapööritus ja minestamine (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Beetaagalsidaas (r-hαGAL) on rekombinantne proteiin, mistõttu, võib vähese või puuduva ensümaatilise aktiivsusega patsientidel oodata IgG antikehade teket. Beetaagalsidaasi (r-hαGAL)

vastaste antikehadega patsientidel on suurem potentsiaal kogeda infusiooniga seotud reaktsioone (IR). Väikesel arvul patsientidel on tatatud reaktsioonidest, mis viitavad otsesele (I tüüpi) ülitundlikkusele (vt lõik 4.4).

Väga sagedaste kõrvaltoimete hulka kuuluvad külmavärinad, palavik, külmatunne, iiveldus, oksendamine, peavalu ja paresteesia. Kuuekümne seitsmel protsendil (67%) patsientidest esines vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon. Turustamisjärgselt on teatatud anafülaktoidsetest reaktsioonidest.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes, kus Fabrazyme’i manustati annuses 1 mg/kg iga 2 nädala järel kokku 168 patsiendile (154 meessoost ja 14 naissoost) minimaalselt 1 infusioonist kuni maksimaalset 5-aastase ravini Fabrazyme’iga, on reastatud organsüsteemide ja sageduse alusel (väga sage ≥ 1/10; sage ≥ 1/100 kuni < 1/10 ja aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100) alljärgnevas tabelis.

Kõrvaltoime esinemine üksikul patsiendil on määratletud harvana, arvestades ravitud patsientide suhteliselt väikest arvu. Kõrvaltoimed, mis ilmnesid üksnes turustamisjärgsel perioodil, on samuti loetletud alljärgnevas tabelis tähistatuna „teadmata“ (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Enamik kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad.

Fabrazyme raviga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

klass

 

 

 

 

Infektsioonid ja

---

nasofarüngiit

riniit

---

infestatsioonid

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

---

---

---

anafülaktoidne

häired

 

 

 

reaktsioon

Närvisüsteemi

peavalu,

pearinglus,

hüperesteesia, treemor

---

häired

paresteesia

somnolentsus,

 

 

 

 

hüpesteesia,

 

 

 

 

põletav tunne,

 

 

 

 

letargia, sünkoop

 

 

Silmakahjustused

---

suurenenud

silmade sügelemine,

---

 

 

pisaravool

okulaarne hüpereemia

 

Kõrva ja

---

tinnitus,

kõrvade turse,

---

labürindi

 

peapööritus

kõrvavalu

 

kahjustused

 

 

 

 

Südamehäired

---

tahhükardia,

siinusbradükardia

---

 

 

südamepekslemine,

 

 

 

 

bradükardia

 

 

Vaskulaarsed

---

nahaõhetus,

perifeerne külmus

---

häired

 

hüpertensioon,

 

 

 

 

kahvatus,

 

 

 

 

hüpotensioon,

 

 

 

 

kuumalained

 

 

Respiratoorsed,

---

düspnoe,

bronhospasm,

hüpoksia

rindkere ja

 

ninakinnisus,

farüngolarüngaalne

 

mediastiinumi

 

pigistustunne

valu, rinorröa,

 

häired

 

kurgus, köha,

tahhüpnoe, ülemiste

 

 

 

vilistav hingeldus,

hingamisteede turse

 

 

 

ägenenud düspnoe

 

 

Seedetrakti

iiveldus,

kõhuvalu, ülakõhu

düspepsia, düsfaagia

---

häired

oksendamine

valu,

 

 

 

 

ebamugavustunne

 

 

 

 

kõhus,

 

 

 

 

ebamugavustunne

 

 

 

 

maos, suu

 

 

 

 

hüpesteesia, diarröa

 

 

Naha ja

---

sügelemine,

võrkjas sinikus,

leukotsütoklastilin

nahaaluskoe

 

nõgestõbi, lööve,

erütematoosne lööve,

e vaskuliit

kahjustused

 

erüteem,

sügelev lööve,

 

 

 

generaliseerunud

nahakahvatus,

 

 

 

sügelemine,

ebamugavustunne

 

 

 

angioneurootiline

nahal

 

 

 

ödeem,

 

 

 

 

makulopapulaarne

 

 

 

 

lööve, näo paistetus

 

 

Lihas-skeleti ja

---

valu jäsemetes,

lihasskeleti valu

---

sidekoe

 

müalgia, seljavalu,

 

 

kahjustused

 

lihasspasmid,

 

 

 

 

artralgia,

 

 

 

 

lihaspinge,

 

 

 

 

lihasskeleti jäikus

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

klass

 

 

 

 

Üldised häired ja

külmavärinad,

ebamugavustunne

kuuma- ja

---

manustamiskoha

palavik,

rindkeres,

külmatunne,

 

reaktsioonid

külmatunne

palavustunne,

gripitaoline haigus,

 

 

 

perifeerne turse,

valu

 

 

 

valu, asteenia, valu

infusioonipiirkonnas,

 

 

 

rindkeres, näo

süstekoha reaktsioon,

 

 

 

turse, hüpertermia

süstekoha tromboos,

 

 

 

 

halb enesetunne, turse

 

Uuringud

 

 

 

hapniku-

 

 

 

 

saturatsiooni

 

 

 

 

langus

Antud tabelis kirjeldab ≥1% kõrvaltoimete esinemist 2 või enamal patsiendil.

Kõrvaltoimete terminoloogia põhineb Registreerimisala Meditsiinisõnastikul (MedDRA).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Sagedaseimad infusiooniga seotud reaktsioonid olid palavik ja külmavärinad. Lisaks esines kerge või mõõdukas düspnoe, hüpoksia (hapnikusaturatsiooni langus), pigistustunne kurgus, ebamugavustunne rindkeres, punetus, pruuritus, urtikaaria, näo turse, angioneurootiline turse, riniit, bronhospasm, tahhüpnoe, kuuldav hingeldus, hüpertensioon, hüpotensioon, tahhükardia, südamepekslemine, kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, infusiooniga seotud valu sh valu jäsemetes, müalgia ja peavalu.

Infusiooniga seotud reaktsioonide tekkimisel kasutati infusioonikiiruse vähendamist koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainete, antihistamiinsete ainete ja/või kortikosteroidide manustamisega. Vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon esines kuuekümne seitsmel protsendil (67%) patsientidest. Reaktsioonide sagedus vähenes aja möödudes. Enamik neist reaktsioonidest oli tingitud IgG antikehade tekkimisest ja/või komplemendi aktiveerumisest. Piiratud arvul patsientidel tekkisid IgE antikehad (vt lõik 4.4).

Lapsed

Piiratud andmed kliinilistest uuringutest viitavad sellele, et Fabrazyme’i ohutusprofiil lastel vanuses 5…7 aastat, keda ravitakse annustega 0,5 mg/kg iga 2 nädala järel või 1,0 mg/kg iga 4 nädala järel, on sarnane ohutusprofiiliga patsientidel (vanuses üle 7 aasta), keda ravitakse annusega 1,0 mg/kg iga 2 nädala järel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes kasutati annuseid kuni 3 mg/kg kehakaalu kohta.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedetrakti ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid. ATC-kood: A16AB04.

Fabry haigus

Fabry haigus on pärilik heterogeenne ja multisüsteemne progresseeruv haigus, mis esineb nii meestel kui naistel. Haigusele on iseloomulik -galaktosidaasi puudulikkus. -galaktosidaasi vähenenud aktiivsus või puudumine põhjustab globotriaosüültseramiidi (GL-3) kuhjumise paljude rakkude, sealhulgas endoteeli- ja parenhüümirakkude lüsosoomidesse, mistõttu tekib kliinilise seisundi eluohtlik halvenemine renaalsete, kardiaalsete ja tserebrovaskulaarsete komplikatsioonide tõttu.

Toimemehhanism

Ensüümasendusravi eesmärgiks on ensümaatilise aktiivsuse taastamine tasemel, mis oleks küllaldane kuhjuvate ainete eemaldamiseks kudedest, ning mille abil oleks enne pöördumatute muutuste teket võimalik nende organite funktsiooni progresseeruvat häirumist vältida ja talitlust stabiliseerida ja taastada.

Intravenoosse infusiooni järgselt eemaldatakse beetaagalsidaas kiiresti vereringest ja viiakse vaskulaarsete endoteelirakkude ja parenhüümirakkude lüsosüümidesse, tõenäoliselt mannoos-6 fosfaadi, mannoosi ja asialoglükoproteiini retseptorite abil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Fabrazyme’i efektiivsust ja ohutust hinnati kahes uuringus lastega, ühes annusemääramise uuringus, kahes topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus ning ühes avatud jätku-uuringus nii mees- kui naispatsientidel.

Annusemääramise uuringus hinnati ravimi toimet annuses 0,3; 1,0 ja 3,0 mg/kg, manustatuna üks kord iga 2 nädala järel, ning 1,0 ja 3,0 mg/kg toimet, manustatuna iga 2 päeva järel. Kõikide annuste korral täheldati GL-3 vähenemist neerudes, südames, nahas ja plasmas. Plasma GL-3 kliirens sõltus annusest, kuid oli vähem kooskõlas annusega 0,3 mg/kg. Lisaks osutusid ka infusiooniga seotud reaktsioonid annusest sõltuvaks.

Esimeses platseebokontrollitud kliinilises uuringus oli Fabrazyme efektiivne GL-3 eemaldamisel neeru vaskulaarsest endoteelist pärast 20-nädalast ravi. See saavutati 69% (20/29) Fabrazyme’iga ravitud patsientidest, kuid mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest (p<0,001). Leidu kinnitas ka GL-3 inklusioonide statistiliselt oluline vähenemine neerudes, südames ja nahas ning erinevates organites, beetaagalsidaasiga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega (p<0,001). Püsivat GL-3 kliirensit neeru vaskulaarses endoteelis pärast ravi beetaagalsidaasiga demonstreeriti ka selle uuringu avatud jätkuuuringus. See saavutati 47 patsiendil neist 49-st, kelle kohta oli andmeid kuuendal kuul (96%) ning 8 patsiendil neist 8-st (100%), kelle kohta oli andmeid uuringu lõpus (ravi kestus kuni 5 aastat). GL-3 kliirens saavutati ka mitmes teises neeruraku tüübis. Plasma GL-3 tasemed normaliseerusid ravi käigus kiiresti ning püsisid normaalsetena 5 aasta vältel.

Neerutalitlus, mõõdetuna glomerulaarfiltratsiooni määra ja seerumi kreatiniinisisalduse, aga ka proteinuuria abil püsis stabiilsena enamikul patsientidest. Mõnedel kaugelearenenud neeruhaigusega patsientidel oli Fabrazyme’i raviefekt neerutalitlusele siiski piiratud.

Kuigi spetsiifilisi uuringuid, hindamaks mõju neuroloogilistele nähtudele ja sümptomitele ei ole tehtud, viitavad uuringutulemused sellele, et patsientidel võivad asendusteraapia mõjul väheneda valud ning paraneda elukvaliteet.

Eesmärgiga kindlaks teha, kas Fabrazyme vähendab renaalsete, kardiaalsete või tserebrovaskulaarsete komplikatsioonide riski või suremust, viidi läbi teine, 82 patsienti hõlmav, topeltpime, platseebokontrolliga uuring. Kliiniliste haigusjuhtude sagedus oli oluliselt madalam Fabrazyme’iga ravitud patsientide hulgas, võrreldes platseebogrupi patsientidega (ravikavatsuse populatsioonis oli riski vähenemine = 53% (p=0,0577) ja protokollipõhises populatsioonis = 61% (p=0,0341)). Tulemus kehtis samaväärselt nii renaalsete, kardiaalsete kui ka tserebrovaskulaarsete juhtude kohta.

Uuringute tulemused näitasid, et ravi Fabrazyme’iga annuses 1 mg/kg, manustatuna igal teisel nädalal, on kliiniliselt kasulik võtmetähtsusega kliiniliste tulemusnäitajate osas varajase ja kaugelearenenud

Fabry haigusega patsientidel. Haigus on aeglaselt progresseeruv, mistõttu on parimate tulemuste saavutamiseks väga oluline haiguse varajane avastamine ning ravi.

Lisauuringusse kaasati 21 meespatsienti, et jälgida GL-3 puhastumist neerude ja naha kudedes alternatiivse annustamisskeemi korral. 24-nädalasele ravile annuses 1mg/kg igal teisel nädalal järgnenud annustamisskeem 0,3 mg/kg iga 2 nädala järel 18 kuu vältel suutis enamikul patsientidest säilitada rakulise GL-3 puhastumist neerukapillaaride endoteelis, muudes neerurakkudes ja nahas (naha pinnakihi kapillaride endoteelis). Siiski võivad IgG antikehad mõnedel patsientidel väiksema annuse korral omada rolli GL-3 puhastumises. Uuringu ülesehitusest tulenevate piirangute tõttu (patsientide väike arv) ei saa teha lõplikke järeldusi säilitusravi annustamisskeemi kohta, kuid leiud näitavad, et pärast esialgset küllastusannust 1,0 mg/kg iga 2 nädala järel, võib järgnev annus 0,3 mg/kg iga 2 nädala järel olla mõnedel patsientidel piisav GL-3 puhastumise säilitamiseks.

Turustamisjärgselt saadi kogemus patsientidega, kes alustasid ravi annusega 1 mg/kg iga 2 nädala järel ja kellele seejärel manustati pikema perioodi jooksul vähendatud annuseid. Mõnede patsientide puhul teatati mõnede järgmiste sümptomite sagenemisest: valu, paresteesia ja diarröa, samuti südame- , kesknärvisüsteemi- ja neerusümptomid. Teatatud sümptomid meenutasid Fabry haiguse loomulikku kulgu.

Lapsed

Ühes avatud pediaatrilises uuringus raviti kuutteist Fabry haigusega patsienti (vanuses 8…16 aastat;

14 mees- ja 2 naissoost patsienti) ühe aasta jooksul annusega 1,0 mg/kg iga 2 nädala järel. GL-3 kliirens nahapinna vaskulaarses endoteelis saavutati kõigil patsientidel, kellel lähteseisundis oli GL-3 akumulatsioon. 2 naissoost patsiendil oli lähteseisundis GL-3 akumulatsioon nahapinna vaskulaarses endoteelis vähene või puudus, mistõttu järeldus kehtib ainult meessoost patsientide kohta.

Täiendavas 5-aastases avatud uuringus lastega juhuslikustati 31 meessoost patsienti vanuses 5…18 aastat enne olulisemaid elundeid hõlmavate kliiniliste sümptomite ilmnemist ning raviti beetaagalsidaasi kahe madalamaannuselise raviskeemiga: 0,5 mg/kg iga 2 nädala järel või 1,0 mg/kg iga 4 nädala järel. Tulemused kahes ravirühmas olid sarnased. Pindmiste nahakapillaaride endoteeli GL-3 skoorid langesid raviga nulltasemele või püsisid nulltasemel kõikidel mõõtmise ajahetkedel pärast uuringu algust 19/27 patsiendil, kes läbisid uuringu ilma annust suurendamata. 6 patsienti hõlmavas alarühmas võeti neerubiopsiad uuringueelselt ja 5 aasta pärast; kõigis oli neerukapillaaride endoteeli GL-3 skoor langenud nulltasemele, kuid podotsüütide GL-3 sisaldus varieerus suuresti, vähenedes 3 patsiendil. Kümme (10) patsienti vastas uuringuplaanis sätestatud annuse suurendamise kriteeriumitele, kahel (2) patsiendil suurendati annust soovitatava annuseni 1,0 mg/kg iga 2 nädala järel.

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast beetaagalsidaasi intravenoosset manustamist täiskasvanutele annustes 0,3 mg, 1 mg ja 3 mg/kg kehakaalu kohta suurenesid AUC väärtused rohkem kui annusest sõltuvalt, tulenevalt kliirensi langusest, mis viitab küllastunud kliirensile. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli annusest sõltuv ja kõikus vahemikus 45 kuni 100 minutit.

Pärast beetaagalsidaasi intravenoosset manustamist täiskasvanutele infusiooniajaga ligikaudu 300 minutit ja annuses 1 mg/kg kehakaalu kohta kahenädalase vahega oli maksimaalne kontsentratsioon plasmas Cmax keskmiselt vahemikus 2000…3500 ng/ml, samas kui AUCinf kõikus vahemikus 370…780 g min/ml. Vss oli vahemikus 8,3...40,8 l, plasma kliirens 199...345 ml/min ja keskmine eliminatsiooni poolestusaeg 80…120 minutit.

Beetaagalsidaas on valk ja tema metaboolne lõhustumine toimub eeldatavasti peptiidsidemete hüdrolüüsi kaudu. Järelikult ei tohiks nõrgenenud maksafunktsioon kliiniliselt oluliselt mõjutada beetaagalsidaasi farmakokineetikat. Beetaagalsidaasi renaalset eliminatsiooni peetakse kliirensi vähemtähtsaks kõrvalteeks.

Lapsed

Fabrazyme’i farmakokineetikat hinnati ka lastel kahes uuringus. Neist ühes uuringus raviti 15 last vanuses 8,5…16 aastat, kehakaaluga 27,1 kuni 64,9 kg, kelle kohta on olemas farmakokineetika andmed, annusega 1,0 mg/kg iga 2 nädala järel. Kehakaal ei mõjutanud nendel patsientidel beetaagalsidaasi kliirensit. Algne kliirens (CL) oli 77 ml/min, jaotusruumalaga püsikontsentratsiooni korral (Vss) 2,6 l; poolväärtusaeg oli 55 minutit. Pärast IgG serokonversiooni vähenes CL tasemele 35 ml/min, Vss suurenes tasemele 5,4 l ning poolväärtusaeg pikenes kuni 250 minutini. Nende muutuste netomõju pärast serokonversiooni oli süsteemse saadavuse 2…3-kordne suurenemine AUC ja Cmax põhjal. Serokonversioonijärgse süsteemse saadavuse suurenemisega seoses ei täheldatud neil patsientidel ootamatuid ohutusega seonduvaid probleeme.

Teises uuringus raviti 30 last vanuses 5…18 aastat, kelle kohta on olemas farmakokineetika andmed, väiksemate annustega, 0,5 mg/kg iga 2 nädala järel ja 1,0 mg/kg iga 4 nädala järel. Keskmine CL oli vastavalt 4,6 ja 2,3 ml/min/kg; keskmine Vss vastavalt 0,27 ja 0,22 l/kg ning keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg vastavalt 88 ja 107 minutit. Pärast IgG serokonversiooni CL oluliselt ei muutunud (vastavalt +24% ja +6%), samas kui Vss oli 1,8 ja 2,2 korda kõrgem. Netomõju oli Cmax vähene langus (vastavalt kuni -34% ja -11%) ning muutusteta AUC (vastavalt -19% ja -6%).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed, tuginedes uuringutele farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse toksilisuse ja korduva manustamise toksilisuse ja embrüonaalse/lootetoksilisuse kohta, ei näita ohtu inimestele. Uuringuid teiste arengustaadiumite kohta ei ole läbi viidud. Genotoksilist ja kartsinogeenset toimet ei tohiks esineda.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool

Ühealuseline naatriumfosfaat monohüdraat Kahealuseline naatriumfosfaat heptahüdraat

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega samasse infusiooni.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Lahustatud ja lahjendatud lahused

Mikrobioloogilisest aspektist lähtudes peab lahuse kohe ära kasutama. Kui lahust kohe ei tarvitata, vastutab säilitustingimuste ja kasutamiseelsete tingimuste eest kasutaja. Valmistatud lahust ei tohi säilitada, vaid see tuleb kohe lahjendada; ainult lahjendatud lahust võib hoida kuni 24 tundi temperatuuril 2C…8C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Fabrazyme 35 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Fabrazyme 35 mg on läbipaistvast, I tüüpi klaasist 20 ml viaalides. Sulgur koosneb silikooniga kaetud butüülkorgist ja eemaldatava plastkattega alumiiniumümbrisest.

Pakendi suurused: 1, 5 ja 10 viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Fabrazyme 5 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Fabrazyme 5 mg on läbipaistvast, I tüüpi klaasist 5 ml viaalides. Sulgur koosneb silikooniga kaetud butüülkorgist ja eemaldatava plastkattega alumiiniumümbrisest.

Pakendi suurused: 1, 5 ja 10 viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Infusioonlahuse kontsentraadi pulber tuleb lahustada süsteveega, lahjendada 0,9% naatriumkloriidi intravenoosse lahusega ja seejärel manustada intravenoosse infusioonina. Kasutage aseptilist tehnikat.

Määrake individuaalselt, patsiendi kehakaalust lähtuvalt, lahustamiseks vajalike viaalide arv ja võtke vajaminevad viaalid külmkapist, et nad saavutaksid ruumis oleva temperatuuri (ligikaudu 30 minuti jooksul). Iga Fabrazyme’i viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Manustamiskõlblikuks muutmine

Fabrazyme 35 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Lahustage iga Fabrazyme 35 mg viaali sisu 7,2 ml süsteveega. Vältige süstevee äkilist lisamist pulbrile ja lahuse vahtuajamist. Selleks tuleb süstevesi tilkhaaval lisada viaali külge mööda ning mitte otseselt lüofiliseeritud ravimile. Keerake ja kallutage iga viaali õrnalt. Ärge pöörake viaali ümber, keerutage ega raputage seda.

Fabrazyme 5 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Lahustage iga Fabrazyme 5 mg viaali sisu 1,1 ml süsteveega. Vältige süstevee äkilist lisamist pulbrile ja lahuse vahtuajamist. Selleks tuleb süstevesi tilkhaaval lisada viaali külge mööda ning mitte otseselt lüofiliseeritud ravimile. Keerake ja kallutage iga viaali õrnalt. Ärge pöörake viaali ümber, keerutage ega raputage seda.

Lahustatud lahus sisaldab 5 mg beetaagalsidaasi milliliitris ning on väljanägemiselt selge ja värvitu. Lahuse pH on ligikaudu 7,0. Enne edasist lahjendamist kontrollige visuaalselt igas viaalis olevat lahust lahustumata osakeste ja värvuse suhtes. Ärge kasutage lahust, kui selles esineb võõrkehasid või selle värv on muutunud.

Pärast lahustamist on soovitatav saadud kontsentraat kohe lahjendada, et takistada valgukogumite moodustumist edaspidi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahjendamine

Fabrazyme 35 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Enne patsiendi jaoks vajaliku annuse Fabrazyme’i lahjendatud lahuse lisamist 0,9% naatriumkloriidi intravenoossele lahusele on infusioonikotist soovitav eelnevalt eemaldada sama kogus füsioloogilist lahust.

Eemaldage infusioonikotis olev õhuruum, et vähendada õhu/vedeliku kokkupuutepinda.

Tõmmake igast viaalist aeglaselt välja 7,0 ml (võrdub 35 mg) lahjendatud lahust kuni saate patsiendi annuse jaoks vajaliku koguse. Ärge kasutage filtriga nõelu ja vältige lahuse vahtuminekut.

Seejärel süstige manustamiskõlblikuks muudetud lahus otse 0,9% naatriumkloriidi intravenoosseks kasutamiseks mõeldud lahusesse (mitte infusioonikotti jäänud õhuruumi) kuni lõppkontsentratsioonini vahemikus 0,05 mg/ml…0,7 mg/ml. Määrake 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuse kogumaht (vahemikus 50 kuni 500 ml) vastavalt individuaalsele annusele: 35 milligrammist väiksemate annuste puhul kasutage vähemalt 50 ml, 35 mg…70 mg annuste korral kasutage vähemalt 100 ml,

70 mg…100 mg annuste korral kasutage vähemalt 250 ml ning 100 milligrammist suuremate annuste puhul kasutage vaid 500 ml Lahjendatud lahuse segamiseks pöörake infusioonikott õrnalt ümber või muljuge seda kergelt. Ärge raputage infusioonikotti ega liigutage seda ülemäära.

Fabrazyme 5 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Enne patsiendi jaoks vajaliku annuse Fabrazyme’i lahjendatud lahuse lisamist 0,9% naatriumkloriidi intravenoossele lahusele on infusioonikotist soovitav eelnevalt eemaldada sama kogus füsioloogilist lahust.

Eemaldage infusioonikotis olev õhuruum, et vähendada õhu/vedeliku kokkupuutepinda.

Tõmmake igast viaalist aeglaselt välja 1,0 ml (võrdub 5 mg) lahjendatud lahust kuni saate patsiendi annuse jaoks vajaliku koguse. Ärge kasutage filtriga nõelu ja vältige lahuse vahtuminekut.

Seejärel süstige manustamiskõlblikuks muudetud lahus otse 0,9% naatriumkloriidi intravenoosseks kasutamiseks mõeldud lahusesse (mitte infusioonikotti jäänud õhuruumi) kuni lõppkontsentratsioonini vahemikus 0,05 mg/ml…0,7 mg/ml. Määrake 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuse kogumaht (vahemikus 50 kuni 500 ml) vastavalt individuaalsele annusele: 35 milligrammist väiksemate annuste puhul kasutage vähemalt 50 ml, 35 mg…70 mg annuste korral kasutage vähemalt 100 ml,

70 mg…100 mg annuste korral kasutage vähemalt 250 ml ning 100 milligrammist suuremate annuste puhul kasutage vaid 500 ml Lahjendatud lahuse segamiseks pöörake infusioonikott õrnalt ümber või muljuge seda kergelt. Ärge raputage infusioonikotti ega liigutage seda ülemäära.

Manustamine

Lahjendatud lahus on soovitav manustada läbi madala valgusiduvusega 0,2 µm filtriga infusioonisüsteemi, et eemaldada kõik valguosakesed, mis vähendavad beetaagalsidaasi aktiivsust. Võimalike infusiooniga seotud reaktsioonide vältimiseks ei tohi esialgne infusioonikiirus ületada 0,25 mg/min (15 mg/tunnis). Kui patsient talub seda hästi, siis võib järgnevate infusioonide puhul infusioonikiirust järk-järgult suurendada.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Holland.

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber,1 viaal EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber,5 viaali EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber,10 viaali EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber,1 viaal EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber,5 viaali EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber,10 viaali

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 03. august 2001

Viimase uuendamise kuupäev: 03. august 2006

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu