Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fareston (toremifene) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L02BA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Ravimi nimetusFareston
ATC koodL02BA02
Toimeainetoremifene
TootjaOrion Corporation

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fareston 60 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 60 mg toremifeeni (tsitraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 28,5 mg laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

Valge, ümar, lame kaldservaga tablett, mille ühel küljel on TO 60.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Metastaseerunud hormoonsõltuva rinnanäärmevähi esmavaliku hormoonravi postmenopausis patsientidel. Fareston’i ei soovitata kasutada östrogeenretseptor-negatiivsete kasvajate korral.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 60 mg ööpäevas.

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus

Toremifeeni tuleb kasutada maksakahjustusega patsientidel ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Lapsed

Puudub Fareston’i asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Toremifeeni manustatakse suukaudselt. Toremifeeni võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

-Olemasolev endomeetriumi hüperplaasia ja raske maksapuudulikkus on vastunäidustused toremifeeni pikaajaliseks kasutamiseks.

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Prekliinilistes uuringutes ning samuti inimestel on täheldatud toremifeeni kasutamisel muutusi südame elektrofüsioloogias QT-intervalli pikenemise kujul. Ravimiohutuse seisukohalt on toremifeen seetõttu vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

-kaasasündinud või diagnoositud omandatud QT-intervalli pikenemine

-elektrolüütide häired, eriti ravimata hüpokaleemia

-kliiniliselt oluline bradükardia

-kliiniliselt oluline südamepuudulikkus koos vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langusega

-eelnev sümptomaatiline arütmia.

Toremifeeni ei tohi kasutada samaaegselt teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega (vt ka lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist tuleb teostada patsiendi günekoloogiline läbivaatus, pöörates erilist tähelepanu olemasolevale endomeetriumi ebanormaalsusele. Hiljem tuleb patsienti günekoloogiliselt kontrollida vähemalt kord aastas. Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kellel on endomeetriumivähi tekkerisk kõrgenenud, nt hüpertensiooni, diabeedi, kõrge kehamassiindeksi (> 30) või varasema hormoonasendusravi korral (vt ka lõik 4.8).

On esinenud aneemiat, leukopeeniat ja trombotsütopeeniat. Fareston’i kasutamisel tuleb jälgida vere punaliblede, leukotsüütide või trombotsüütide arvu.

Toremifeeni kasutamisel on teatatud maksakahjustuse juhtudest, sh maksaensüümide aktiivsuse tõus (> 10 korda üle normi ülemise piiri), hepatiit ja ikterus. Enamasti esinesid need esimestel ravikuudel. Maksakahjustuse vorm oli ülekaalukalt hepatotsellulaarne.

Raskekujuline trombemboolia anamneesis on üldjuhul vastunäidustuseks toremifeeni manustamisele (vt ka lõik 4.8).

Fareston pikendab sõltuvalt annusest mõnel patsiendil elektrokardiogrammil QTc-intervalli. Alljärgnev teave, mis puudutab QT-intervalli pikenemist, on eriti oluline (vastunäidustuste suhtes vt lõik 4.3)

QT-intervalli kliiniline uuring 5 paralleelrühmaga (platseebo, moksifloksatsiin 400 mg, toremifeen 20 mg, 80 mg ja 300 mg) tehti 250 meessoost patsiendi osavõtul, et uurida toremifeeni mõju QTc-intervalli kestusele. Mainitud uuringu tulemused toovad selgelt esile toremifeeni positiivse toime 80 mg rühmas, kus keskmine pikenemine oli 21...26 ms. Samuti on toime märgatav 20 mg rühmas vastavalt ICH juhenditele ning usaldusvahemiku ülempiiriga 10...12 ms. Need tulemused rõhutavad selgelt annusest sõltuvat olulist toimet. Kuna naistel on üldiselt meestega võrreldes pikem ravieelne QTc-intervall, võivad nad olla tundlikumad QTc-intervalli pikendavate ravimite suhtes. Eakamad patsiendid võivad samuti olla vastuvõtlikumad ravimite toimetele QT-intervalli suhtes.

Fareston’i tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on proarütmiline seisund (eriti eakamatel patsientidel), nagu ägeda müokardi isheemia või QT-intervalli pikenemisega patsiendid, kuna ravim võib suurendada ventrikulaarsete arütmiate (kaasa arvatud pöörduvate tippude tahhükardia) ja südame seiskumise riski (vt ka lõik 4.3).

Kui ravi ajal Fareston’iga tekivad tunnused või sümptomid, mida saab seostada südamearütmiaga, tuleb ravi katkestada ja teha EKG.

Kui QTc-intervall on > 500 ms, ei tohi Fareston’i kasutada.

Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kellel on mittekompenseeritud südamepuudulikkus või raske stenokardia.

Luumetastaaside olemasolu korral võib toremifeenravi alguses patsiendil ilmneda hüperkaltseemia ja neid patsiente tuleb jälgida hoolikalt.

Süstemaatilised andmed puuduvad toremifeeni kasutamise kohta patsientidel, kellel on labiilne diabeet, raske jõudluse staatuse muutus või südamepuudulikkus.

Fareston’i tabletid sisaldavad laktoosi (28,5 mg ühes tabletis). Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktoosipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lisatoime QT-/QTc-intervalli pikenemisele Fareston’i ja järgmiste ravimite või muude potentsiaalselt QT- intervalli pikendavate ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole välistatud. See võib suurendada ventrikulaarsete arütmiate, kaasa arvatud pöörduvate tippude tahhükardia tekkimise riski. Fareston’i manustamine samaaegselt alljärgnevate ravimitega on seetõttu vastunäidustatud (vt ka lõik 4.3):

-I A klassi arütmiaravimid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid) või

-III klassi arütmiaravimid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid)

-neuroleptikumid (nt fenotiasiinid, pimosiid, sertindool, haloperidool, sultopriid)

-teatud antimikroobsed ained (moksifloksatsiin, erütromütsiin i.v., pentamidiin, malaariaravimid, eriti halofantriin)

-teatud antihistamiinikumid (terfenadiin, astemisool, misolastiin)

-muud ravimid (tsisapriid, vinkamiin IV, bepridiil, difemaniil).

Neerude kaudu kaltsiumi eritamist vähendavad ravimid (nt tiasiidrühma diureetikumid) võivad lisada hüperkaltseemia ohtu.

Ensüümide indutseerijad, nagu fenobarbitaal, fenütoiin ja karbamasepiin, võivad kiirendada toremifeeni ainevahetust ja seeläbi langetada selle püsikontsentratsiooni seerumis. Sel juhul võib olla vajalik ööpäevase annuse kahekordistamine.

On teada koostoime antiöstrogeenide ja varfariini-tüüpi antikoagulantide vahel, mistõttu võib hüübimisaeg ohtlikult pikeneda. Seetõttu tuleks vältida toremifeeni manustamist koos selliste ravimitega.

Toremifeeni ainevahetust põhiliselt reguleerivat CYP 3A ensüümsüsteemi inhibeerivad ravimid võivad teoreetiliselt pidurdada toremifeeni ainevahetust. Näited sellistest ravimitest on seenevastased imidasoolid (ketokonasool); muud seenevastased ained (itrakonasool, vorikonasool, posakonasool); proteaasi inhibiitorid (ritonaviir, nelfinaviir), makroliidid (klaritromütsiin, erütromütsiin, telitromütsiin). Nende ravimite samaaegset kasutamist toremifeeniga peab vaagima hoolikalt.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Toremifeeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fareston’i ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Rottidel täheldati imetamise ajal järglaste kaaluiibe langust.

Fareston’i ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Toremifeeni on soovitatav kasutada postmenopausis patsientidel.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Toremifeen ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on kuumahood, higistamine, emakaverejooks, valgevoolus, väsimus, iiveldus, nahalööve, nahasügelus, pearinglus ja depressioon. Kõrvaltoimed on üldiselt kerged ja johtuvad enamasti toremifeeni hormonaalsest toimest.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside järgi ja esinemissageduste järgi järgmiselt: väga sage (≥ 1/10)

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

 

Hea-,

 

 

 

 

endo-

 

pahaloomulised

 

 

 

 

meetriumi

 

ja täpsustamata

 

 

 

 

vähk

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

(sealhulgas

 

 

 

 

 

 

tsüstid ja

 

 

 

 

 

 

polüübid)

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

 

 

 

trombo-

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

tsüto-

häired

 

 

 

 

 

peenia,

 

 

 

 

 

 

aneemia

 

 

 

 

 

 

ja leuko-

 

 

 

 

 

 

peenia

Ainevahetus- ja

 

 

isutus

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

depressioon

unetus

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

pearinglus

peavalu

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Silma

 

 

 

 

mööduv

 

kahjustused

 

 

 

 

sarvkesta

 

 

 

 

 

 

tuhmumine

 

Kõrva ja

 

 

 

peapööritus

 

 

labürindi

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

kuumahood

 

tromb-

 

 

 

häired

 

 

emboolsed

 

 

 

 

 

 

nähud

 

 

 

Respiratoorsed,

 

 

düspnoe

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

iiveldus,

kõhu-

 

 

 

häired

 

oksenda-

kinnisus

 

 

 

 

 

mine

 

 

 

 

Maksa ja

 

 

 

trans-

kollasus

hepatiit

sapiteede häired

 

 

 

aminaaside

 

 

 

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

 

 

 

tõus

 

 

Naha ja

higistamine

nahalööve,

 

 

alopeetsia

 

nahaaluskoe

 

naha-

 

 

 

 

kahjustused

 

sügelus

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

emaka-

endo-

endo-

endo-

 

süsteemi ja

 

verejooks

meetriumi

meetriumi

meetriumi

 

rinnanäärme

 

valge-

hüper-

polüpoos

hüper-

 

häired

 

voolus

troofia

 

plaasia

 

Üldised häired

 

väsimus

kehakaalu

 

 

 

ja

 

tursed

tõus

 

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

Trombemboolsete nähtude hulka kuuluvad süvaveenide tromboos, tromboflebiit ja kopsuemboolia (vt ka lõik 4.4).

Toremifeenravi ajal on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse muutusi seerumis (transaminaaside tõus) ja väga harva raskemaid maksafunktsiooni häireid (kollasus).

Toremifeenravi algperioodil on teatatud üksikutest hüperkaltseemia juhtudest luumetastaasidega patsientidel.

Toremifeeni osaliselt östrogeense toime tõttu võib patsiendil areneda ravi ajal endomeetriumi hüpertroofia. Emaka limaskesta muutuste nagu hüperplaasia, polüüpide ja vähktõve tekke risk on suurenenud. See võib johtuda toremifeeni farmakoloogilisest toimemehhanismist / östrogeensest stimulatsioonist (vt ka lõik 4.4).

Fareston pikendab sõltuvalt annusest mõnel patsiendil QT-intervalli (vt lõik 4.4)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Terveid vabatahtlikke uurides põhjustas 680 mg ööpäevane annus vertiigot, peavalu ja pearinglust. Fareston pikendab sõltuvalt annusest mõnel patsiendil QTc-intervalli, seda tuleb võtta arvesse ka üleannustamise korral. Spetsiifilist antidooti ei ole ja ravi on sümptomaatiline.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antiöstrogeenid, ATC-kood: L02BA02

Toremifeen on mittesteroidne trifenüületüleeni derivaat. Nagu ka teised selle rühma ravimid, nt tamoksifeen ja klomifeen, seondub toremifeen östrogeenretseptoritega ja võib esile kutsuda nii östrogeenset, antiöstrogeenset kui ka mõlemat toimet, sõltuvalt ravikuuri pikkusest, loomaliigist, soost, konkreetsest elundist ja valitud muutujast. Enamasti mõjuvad mittesteroidsed trifenüületüleeni derivaadid rottidel ja inimestel eelkõige antiöstrogeenselt ja hiirtel östrogeenselt.

Postmenopausaalsetel rinnanäärmevähiga patsientidel on täheldatud toremifeenravi ajal seerumi üld- ja LDL-kolesteroolitaseme mõningast langust.

Toremifeen seondub spetsiifiliselt östrogeenretseptoritega, konkureerides östradiooliga, ja pärsib seeläbi östrogeenide poolt indutseeritud DNA sünteesi ja rakkude replikatsiooni. Mõne eksperimentaalvähivormi puhul ja/või suurte annuste kasutamisel on toremifeenil kasvajavastaseid toimeid, mis ei ole östrogeenist sõltuvad.

Toremifeeni rinnanäärmevähi kasvu pidurdav toime tuleneb peamiselt selle antiöstrogeensusest, kuid võimalikud on ka muud kasvajavastase toime mehhanismid (onkogeeni ekspressiooni muutused, kasvufaktorite sekretsioon, apoptoosi esilekutsumine ja mõju rakutsükli kineetikale).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Toremifeen imendub hästi suu kaudu manustatuna. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabub 3 (2...5) tunni möödudes. Manustamisel koos toiduga imenduva ravimi hulk ei muutu, kuid selle

maksimaalne kontsentratsioon seerumis võib saabuda 1,5...2 tunni võrra hiljem. Toiduga manustamisest tulenevatel muutustel puudub kliiniline tähtsus.

Jaotumine

Seerumikontsentratsiooni kõverat võib kirjeldada bieksponentsiaalse võrrandi abil. Keskmiselt 4-tunnise (2...12 t) poolväärtusajaga esmasele, jaotumisfaasile järgneb 5-päevase (2...10 päeva) poolväärtusajaga teine, eliminatsioonifaas. Intravenoosse manustamise uuringu puudumise tõttu ei ole võimalik kliirensit ja jaotusfaasi kui kliiniliselt olulisi parameetreid täpselt hinnata. Toremifeen seondub aktiivselt (> 99,5%) seerumi proteiinidega, peamiselt albumiiniga. Toremifeen järgib lineaarset seerumi kineetikat annustel 11...680 mg ööpäevas suu kaudu manustatuna. Soovitatava annuse 60 mg 1 kord ööpäevas puhul on toremifeeni püsikontsentratsioon vereplasmas keskmiselt 0,9 (0,6...1,3) μg/ml.

Biotransformatsioon

Toremifeen metaboliseerub ulatuslikult. Toremifeeni peamise aktiivse metaboliidi N-demetüültoremifeeni poolväärtusaeg inimese seerumis on keskmiselt 11 (4...20) päeva. Selle püsikontsentratsioonid on toremifeeniga võrreldes ligikaudu kaks korda suuremad. N-demetüültoremifeenil on samasugune antiöstrogeenne toime kui toremifeenil, ehkki kasvajavastane toime on vähem väljendunud.

N-demetüültoremifeen seondub plasma proteiinidega veelgi aktiivsemalt kui toremifeen, isegi > 99,9%. Vähemolulisteks metaboliitideks on (deaminohüdroksü)toremifeen, 4-hüdroksütoremifeen ja N,N- didemetüültoremifeen. Omades teoreetiliselt huvipakkuvaid hormonaalseid toimeid, jäävad siiski nende seerumikontsentratsioonid toremifeenravi ajal liiga madalateks, et omada bioloogilist tähtsust.

Eritumine

Toremifeen elimineeritakse organismist peamiselt metaboliitidena sapiga väljaheitesse. Võib eeldada enterohepaatilist ringet. Ligikaudu 10% annusest eritub metaboliitidena uriini. Aeglasest eritumisest tulenevalt saavutatakse püsikontsentratsioonid seerumis 4...6 nädala möödudes.

Omadused patsientidel

Soovitatava annuse 60 mg 1 kord ööpäevas korral ei ole täheldatud positiivset korrelatsiooni kliinilise kasvajavastase toime ja seerumikontsentratsiooni vahel.

Polümorfse metabolismi kohta teave puudub. Ensüümkompleks, mis teadaolevalt reguleerib toremifeeni ainevahetust inimesel, on tsütokroom P450-st sõltuv maksa segafunktsiooniga oksüdaas. Peamist metaboliseerumisteed, N-demetülatsiooni, vahendab peamiselt CYP 3A.

Toremifeeni farmakokineetikat on uuritud avatud 4 paralleelrühmaga (rühma suurus 10 inimest) uuringus: tervetel uuringus osalejatel, maksakahjustusega patsientidel (keskmine ASAT 57 Ü/l, keskmine ALAT 76 Ü/l, keskmine gammaGT 329 Ü/l) või aktiveerunud maksafunktsiooniga patsientidel (keskmine ASAT 25 Ü/l, keskmine ALAT 30 Ü/l, keskmine gammaGT 91 Ü/l – epilepsiaravimeid tarvitavatel) ja neerukahjustusega patsientidel (kreatiniin 176 μmol/l). Uuringu tulemusena neerukahjustuse korral toremifeeni farmakokineetika võrreldes tervetega oluliselt ei muutunud. Toremifeeni ja selle metaboliitide eliminatsioon oli märkimisväärselt kiirenenud kõrgenenud maksa aktiivsusega patsientidel ja aeglustunud maksakahjustusega patsientidel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toremifeeni akuutne toksilisus on väike, LD-50 on rottidel ja hiirtel üle 2000 mg/kg. Korduvtoksilisuse uuringutes on surma põhjuseks rottidel olnud mao dilatatsioon. Ägedaid ja kroonilisi mürgistusi uurides on leiud enamasti seotud toremifeeni hormonaalse toimega. Muud leiud ei ole toksikoloogiliselt olulised. Rottidel tehtud uuringus on leitud, et toremifeen ei ole genotoksiline ega kartsinogeenne. Hiirtel tekitavad östrogeenid munasarja- ja munandikasvajaid, samuti hüperostoosi (luukoe liigkasvu) ja luusarkoome.

Toremifeenil on hiirtele tüüpiline östrogeenisarnane toime ja see põhjustab samasuguseid kasvajaid. Inimese ohutust silmas pidades on need uuringud väidetavalt vähetähtsad, kuna inimese organismis mõjub toremifeen peamiselt antiöstrogeenina.

Mittekliinilised in vitro ning samuti in vivo uuringud on tõestanud toremifeeni ja selle metaboliidi võimet pikendada südame repolarisatsiooni ning selle põhjuseks võib lugeda hERG-kanalite blokaadi.

In vivo põhjustasid suured annused ahvidel QTc-intervalli pikenemist 24%, mis ühtib inimese QTc-leidudega.

Märkida tuleb ka, et ahvidel täheldatud Cmax (1800 ng/ml) ületab kahekordselt keskmise Cmax inimesel 60 mg päevase annuse kasutamisel.

Aktsioonipotentsiaali uuringud küüliku isoleeritud südamel näitasid, et toremifeen põhjustab südame elektrofüsioloogilisi muutusi kontsentratsioonidel, mis ületavad ligikaudu kümnekordselt vaba terapeutilise plasmakontsentratsiooni inimesel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Maisitärklis

Laktoos

Povidoon

Naatriumtärklisglükolaat

Magneesiumstearaat

Tselluloos, mikrokristalliline

Ränioksiid, veevaba kolloidne.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Rohelisest PVC-fooliumist ja alumiiniumfooliumist blisterpakend pappkarbis.

Pakendi suurused: 30 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FIN-02200 Espoo

Soome

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/004/001

EU/1/96/004/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

14. veebruar 1996 / 2. veebruar 2006

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu