Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N07XX05

kellel neeru- või maksakahjustust ei ole. Annust suurendatakse 5 mg kaupa iga 7 päeva järel. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb annuse suurendamine katkestada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

FIRDAPSE ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult suukaudne.

4.3Vastunäidustused

•Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

•Epilepsia.

•Ravimata astma.

•Samaaegne tarvitamine koos sultopriidiga (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

•Samaaegne tarvitamine koos kitsa terapeutilise aknaga ravimpreparaatidega (vt lõik 4.5).

•Samaaegne tarvitamine koos teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimpreparaatidega.

•Kaasasündinud QT-sündroomidega patsiendid (vt lõik 4.4)

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neeru- ja maksakahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on amifampridiini farmakokineetikat hinnatud ühe annusega I faasi uuringus (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsientidel uuringuid läbi viidud ei ole. Võttes arvesse märkimisväärselt suurenenud ravimi kokkupuuteriski, tuleb neeru- või maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida. Amifampridiini annust tuleb neeru- ja maksakahjustusega patsientidel tiitrida aeglasemalt kui normaalse neeru- ja maksatalitlusega haigetel. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb annuse suurendamine katkestada (vt lõik 4.2).

Krambihood

Kokkupuudet amifampridiiniga seostatakse epileptiliste hoogude suurenenud tekkeriskiga. Hoogude tekkerisk on annusest sõltuv ja on epileptilist läve alandavate riskiteguritega patsientidel tõusnud; soodustav tegur on ka kooskasutamine teiste ravimitega, mis teadaolevalt langetavad epileptilist läve (vt lõik 4.5). Hoogude tekkel tuleb ravi katkestada.

Kartsinogeensuse risk

Kaheaastases kartsiongeensusuuringus täheldati amifampridiiniga ravitud rottidel healoomulisi ja pahaloomulisi švannoome (vt lõik 5.3). Amifampridiin ei olnud in vitro ja in vivo katsetes standardpatareis genotoksiline. Korrelatsioon amifampridiini kasutamise ja kasvajate arenemise vahel inimestel on praegu teadmata.

Enamik švannoome on healoomulised ja asümptomaatilised. Need võivad esineda paljudes asukohtades, mistõttu võib kliiniline esitus erineda. Švannoomi diagnoosimist tuleks kaaluda patsientidel, kellel esineb sümptomeid, nagu kompamisel valulik mass, või kompressiivsele neuropaatiale sarnaseid sümptomeid.

Švannoomid on üldiselt aeglase kasvuga ja võivad eksisteerida kuid või aastaid ilma sümptomeid tekitamata. Amifampridiiniravi jätkamine tuleb iga švannoomiga patsiendi puhul üle vaadata.

Amifampridiini tuleb kasutada ettevaatusega suurema švannoomiriskiga patsientide, näiteks selliste puhul, kellel on anamneesis sedalaadi kasvajad, 2. tüüpi neurofibromatoos või švannomatoos.

Toimed südamele

Kliiniline ja elektrokardiogrammi (EKG) jälgimine on näidustatud ravi alguses ning seejärel aastaste intervallidega. Südame rütmihäiretele viitavate tunnuste ja sümptomite tekkel tuleb EKG-uuring teha kohe. Uuringus tervete vabatahtlikega pärast amifampridiinfosfaadi manustamist kliiniliselt asjakohaseid morfoloogilisi EKG muutusi ei täheldatud (vt lõik 5.1).

Kaasuvad haigused

Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid ravimi tarvitamisest kõiki arste, kelle vastuvõtule nad satuvad, sest vajalikuks võib osutuda kaasuva haiguse (eelkõige astma) hoolikas jälgimine.

Atsetüülimise aste

Amifampridiini farmakokineetikat ja süsteemset ekspositsiooni mõjutavad oluliselt polümorfse N- atsetüül-transferaasi (NAT) ensüümide metaboolse atsetüülimise üldine aktiivsus (atsetüülija fenotüüp) ja NAT2 genotüüp, mis sõltuvad geneetilistest erinevustest (vt lõik 5.2), nagu näitas uuring tervete vabatahtlikega. Selles uuringus tekkis aeglasetel atsetüülijatel rohkem kõrvaltoimeid kui kiiretel atsetüülijatel. Ohutusprofiil selles uuringus vastas FIRDAPSEt kasutanud patsientide kõrvaltoimetele.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Ainevahetuse või aktiivse sekretsiooni abil elimineeritavad ravimpreparaadid

Amifampridiini toime kohta teiste ravimpreparaatide ainevahetusele või aktiivsele sekretsioonile andmed puuduvad. Seetõttu tuleb olla eriti ettevaatlik patsientidega, kes saavad samaaegset ravi metabolismi või aktiivse sekretsiooni abil erituvate ravimpreparaatidega. Võimaluse korral on soovitatav patsiente jälgida. Samal ajal manustatava ravimpreparaadi annust tuleb vajaduse korral kohandada. Kitsa terapeutilise aknaga ravimpreparaatide samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ained, mis pärsivad olulisel määral ravimpreparaate metaboliseerivate ensüümide toimet (vt lõik 5.2)

Tugevad ensüümi tsütokroom P450 (CYP450) inhibiitorid (nt tsimetidiin, ketokonasool) tõenäoliselt ei pärsi amifampridiini metabolismi inimese NAT-ide toimel, mistõttu suureneks kokkupuude amifampridiiniga. In vitro CYP450 inhibeerimise uuringu tulemuste kohaselt ei osale amifampridiin tõenäoliselt ainevahetusel põhinevates kliinilistes ravimite koostoimetes, mis on seotud CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 kaudu toimuva samaaegselt manustatavate ravimite metabolismi pärssimisega. Tugeva ensüümiinhibiitori või renaalse transporteri inhibiitoriga ravi alustamisel tuleb patsiente siiski hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes. Tugeva inhibiitoriga ravi katkestamisel tuleb patsiente jälgida ravi tõhususe suhtes, sest vajalikuks võib osutuda amifampridiini annuse suurendamine.

Ained, mis tugevdavad olulisel määral ravimpreparaate metaboliseerivate ensüümide toimet (vt lõik 5.2) In vitro uuringute tulemuste kohaselt on vähe potentsiaali ravimite koostoimete tekkimiseks, mis on põhjustatud amifampridiini poolsest ensüümide CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 indutseerimisest.

Farmakodünaamilised koostoimed

Amifampridiini farmakodünaamilisi omadusi arvesse võttes on kooskasutamine sultopriidiga või teiste ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist (nt disopüramiid, tsisapriid,

domperidoon, rifampitsiin ja ketokonasool), vastunäidustatud, sest selline kombinatsioon võib viia ventrikulaarse tahhükardia, eriti aga torsades de pointes’i riski suurenemisele (vt lõigud 4.3 ja 5.1).

Kombinatsioonid, mis nõuavad kasutamisel ettevaatust

Ravimpreparaadid, mis teadaolevalt alandavad epileptilist läve

Amifampridiini kooskasutamine ainetega, mis teadaolevalt alandavad epileptilist läve, võib suurendada hoogude tekkeriski. Otsus lisada raviskeemile prokonvulsante või epileptilist läve alandavaid aineid peab seotud riskide tõsidust arvesse võttes olema hoolikalt läbi mõeldud. Nende ainete hulka kuulub enamik antidepressante (tritsüklilised antidepressandid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid), neuroleptikumid (fenotiasiinid ja butürofenoonid), meflokviin, bupropioon ja tramadool (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Kombinatsioonid, mis väärivad eraldi tähelepanu

Atropiinsete toimetega ravimpreparaadid

FIRDAPSE kooskasutamine atropiinseid toimeid omavate ravimpreparaatidega võib vähendada mõlema aktiivse toimeaine tõhusust, mistõttu väärib eraldi tähelepanu. Atropiinsete toimetega ravimpreparaatide hulka kuuluvad tritsüklilised antidepressandid, enamik H1 atropiinseid antihistamiinikume, antikolinergikumid, parkinsonismivastased ained, atropiinsed spasmolüütikumid, disopüramiid, fenotiasiinsed neuroleptikumid ja klosapiin.

Kolinergiliste toimetega ravimpreparaadid

FIRDAPSE kooskasutamine kolinergiliste ravimpreparaatidega (nt otsese või kaudse toimega koliinesteraasi inhibiitorid) võib põhjustada mõlema ravimi toime tugevnemist, mistõttu tuleb seda eraldi silmas pidada.

Mittedepolariseeriva toimega lihasrelaksandid

FIRDAPSE ja mittedepolariseeriva toimega lihasrelaksantide (nt mivakuurium, piperkuurium) kooskasutamine võib põhjustada mõlema ravimi toime nõrgenemist, mistõttu tuleb seda eraldi silmas pidada.

Depolariseeriva toimega lihasrelaksandid

FIRDAPSE ja depolariseeriva toimega lihasrelaksantide (nt suksametoon) kooskasutamine võib põhjustada mõlema ravimi toime nõrgenemist, mistõttu tuleb seda eraldi silmas pidada.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

FIRDAPSEt ei tohi kasutada raseduse ajal. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal FIRDAPSEga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Amifampridiini kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad. Amifampridiinil ei ole täheldatud toimet küülikute embrüo ja loote elujõulisusele ega arengule; samas rottide puhul täheldati surnult sündinud järglastega emasloomade arvu kasvu (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas amifampridiin eritub rinnapiima. Olemasolevad andmed reproduktiivsuse kohta loomadel on näidanud amifampridiini sisaldumist lakteerivate emasloomade piimas. Rinnapiimast toituvatel vastsündinud loomadel ei tekitanud amifampridiini imendumine piima kõrvaltoimeid. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine FIRDAPSEga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Amifampridiini toime kohta reproduktiivfunktsioonile on olemas mittekliinilised ohutusandmed. Mittekliinilistes amifampridiini uuringutes ei täheldatud fertiilsuse halvenemist (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Amifampridiin võib põhjustada kõrvaltoimeid (nt unisus, peapööritus, krambid ja nägemise hägustumine), millel võib olla kerge või mõõdukas toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lamberti-Eatoni müasteeniline sündroom on väga harvaesinev häire. Seetõttu on vähe teavet ka amifampridiinravi kõrvaltoimete kohta, sest patsientide hulk on väike.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on paresteesiad (nt perifeersed ja peribukaalsed paresteesiad) ja seedetrakti häired (nt epigastralgia, kõhulahtisus, iiveldus ja kõhuvalu). Enamiku kõrvaltoimete tugevus ja esinemissagedus on annusest sõltuv.

Amifampridiini kõrvaltoimed on esitatud allpool tabelis 1.

Kõrvaltoimete tabel

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissagedusi hinnati kliinilise uuringu põhjal, milles hinnati amifampridiini toimet südame repolarisatsioonile ühekordse annuse 30 mg või 60 mg manustamisel tervetele vabatahtlikele.

Tabel 1. FIRDAPSE kasutamisel teatatud kõrvaltoimed

1 Amifampridiini toime uurimiseks südame polarisatsioonile ühekordse annuse 30 mg või 60 mg manustamisega tervetele vabatahtlikele läbiviidud kliinilises uuringus esinenud kõrvaltoimed.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kliinilisi andmeid vähe. Ägeda üleannustamise korral tekivad muu hulgas oksendamine ja kõhuvalu. Üleannustamise korral peab patsient ravi katkestama. Spetsiifiline vastumürk ei ole teada. Toetav ravi, sh tähtsamate elutunnuste hoolikas jälgimine tuleb tagada kliinilise näidustuse olemasolu põhjal.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Amifampridiin imendub suukaudsel manustamisel inimesele kiiresti, selle maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,6 kuni 1,3 tunni pärast (keskmised väärtused).

Inimesel mõjutab toit amifampridiini imendumise määra ja ulatust (vt tabel 2). Amifampridiinfosfaadi manustamisel koos toiduga võrreldes ilma toiduta manustamisega vähenesid Cmax ja AUC ning aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni pikenes. Täis kõhuga manustamisel täheldati, et Cmax-i saavutamiseks kulunud aeg (Tmax) pikenes 2 korda. Ka Cmax ja AUC0-∞ olid tühja kõhuga manustades suuremad kui täis kõhuga. Geomeetrilise keskmise määra alusel (täis kõhuga kuni tühja

kõhuga) toit üldiselt aeglustas ja vähendas amifampridiini imendumist, vähendades ekspositsiooni Cmax -i järgi keskmiselt ligikaudu 44%, ja vähendas ekspositsiooni AUC järgi ligikaudu 20%.

Toidu mõju uuringus olid plasma eliminatsiooni näiva lõpliku poolväärtusaja erinevused uuringus osalejate vahel 3-4-kordsed. Biosaadavus on metaboliseerumata amifampridiini ja amifampridiini põhilise 3-N-atsetüülitud metaboliidi väljumise põhjal uriiniga ligikaudu 93-100%.

Tabel 2. Amifampridiini farmakokineetilised parameetrid täis kõhuga ja tühja kõhuga uuringus osalejatel pärast amifampridiinfosfaadi ühekordse suukaudse annuse manustamist

* Pärast standardset suure rasvasisaldusega toidukorda

Uuringus tervete vabatahtlikega mõjutasid amifampridiini süsteemset ekspositsiooni märkimisväärselt NAT ensüümide üldine metaboolse atsetüülimise aktiivsus ja NAT2 genotüüp. NAT-geenid on väga polümorfsed ja nende fenotüüpide puhul atsetüülimise aktiivsus varieerub aeglasest kiireni. Uuringus tervete vabatahtlikega määratleti kiireid atsetüülijaid kofeiini metaboliitide suhtega > 0,3 ja aeglasi atsetüülijaid kofeiini metaboliitide suhtega < 0,2. Aeglastel atsetüülijatel oli amifampridiini ekspositsioon tunduvalt suurem kui kiiretel atsetüülijatel. Kiiretel ja aeglastel atsetüülijatel olid kõikidel annusetasemetel amifampridiini farmakokineetilistes parameetrites Cmax, AUC0-∞, t1/2 ja näivas kliirensis statistiliselt olulisi erinevusi.

Tabel 3. Amifampridiini keskmised farmakokineetilised parameetrid tervetel vabatahtlikel pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist (5…30 mg) aeglase ja kiire atsetüülija fenotüüpide puhul

Nendel 12 uuringus osalejal, kellele manustati nelja eskaleeritud annust, olid kofeiini atsetüülimise keskmine suhtarv kiiretel atsetüülijatel 0,408 ja aeglastel 0,172.

Jaotumine

Amifampridiini jaotumist uuriti rottidel. Pärast radiomärgistatud [14C]-amifampridiini suukaudset manustamist imendub radioaktiivne materjal seedetraktist kiiresti ja jaotub kogu kehas laialdaselt. Kontsentratsioonid kudedes on üldiselt sarnased plasmakontsentratsioonidele või kõrgemad ning suurimad on kontsentratsioonid erituselundites (maksas, neerudes ja seedetraktis) ja teatavates näärme funktsiooniga kudedes (pisara-, sülje-, limanäärmed, hüpofüüs ja kilpnääre).

Biotransformatsioon

In vitro ja in vivo uuringud inimestel näitavad, et amifampridiin metaboliseerub üheks põhiliseks 3-N- atsetüülitud amifampridiini metaboliidiks.

Eritumine

Inimesel eritub 24 tunni jooksul pärast annustamist 93,2…100% amifampridiinist uriini kaudu amifampridiinina (19%) ja selle 3-N-atsetüülitud amifampridiini metaboliidina (74,0% kuni 81,7%). Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on amifampridiinil ligikaudu 2,5 tundi ja 3-N-atsetüülitud amifampridiini metaboliidil 4 tundi.

Amifampridiini üldine kliirens toimub peamiselt ainevahetuses N-atsetüülimise kaudu ja amifampridiini individuaalset metabolismi ja eritumist mõjutab atsetüülija fenotüüp suuremal määral kui neerude kaudu eritumine. (Vt tabel 4.)

Neerukahjustus

Neerukahjustusega isikutel oli amifampridiini ekspositsioon üldiselt suurem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel; NAT2 fenotüüp mõjutas individuaalset amifampridiini ekspositsiooni siiski rohkem kui neerufunktsiooni staatus (vt tabel 4). Amifampridiini ekspositsioon AUC0–∞ järgi oli raske neerukahjustusega aeglastel atsetüülijatel kuni 2 korda suurem ja kiiretel atsetüülijatel kuni 3 korda suurem võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Cmax-i järgi mõjutas neerukahjustus ekspositsiooni sõltumata atsetüülimise kiirusest minimaalselt.

Seevastu 3-N-atsetüülitud metaboliidi ekspositsiooni mõjutas neerukahjustus suuremal määral kui amifampridiini ekspositsiooni. 3-N-atsetüülitud metaboliidi ekspositsioon AUC0–∞ järgi oli aeglastel atsetüülijatel kuni 6,8 korda suurem ja kiiretel atsetüülijatel kuni 4 korda suurem võrreldes normaalse neerutalitlusega isikutega. Cmax-i järgi mõjutas neerukahjustus ekspositsiooni sõltumata atsetüülimise kiirusest ainult minimaalselt. Kuigi metaboliidil puudub toime kaaliumikanalitesse, ei ole kuhjumisest tingitud võimalikud sihtmärgivälised toimed teada.

Tabel 4. Amifampridiini keskmised farmakokineetilised parameetrid normaalse ja kahjustatud neerutalitlusega isikutel pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist (10 mg) aeglase ja kiire atsetüülija fenotüüpide puhul

Maksakahjustus

Amifampridiini farmakokineetika kohta maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Amifampridiini farmakokineetika kohta lastel andmed puuduvad (vt lõik 4.2).

Vanuse mõju amifampridiini farmakokineetikale ei ole uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ohutuseuuringutes ei täheldatud respiratoorse süsteemiga seotud toimeid annustega kuni 10 mg/kg ega kesknärvisüsteemiga seotud toimeid annustega kuni 40 mg/kg.

Rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes täheldati toimeid kesk- ja autonoomsele närvisüsteemile, maksa ja neeru masside tõusu ning toimeid südamele (teise astme atrioventrikulaarne blokaad). Et kasutatud loommudelid olid liialt tundlikud, ei õnnestunud loomuuringute abil selgitada ka annuste ohutuspiire inimesel kasutamiseks.

Kaheaastases kartsinogeensuse dieediuuringus põhjustas amifampridiin väikest, kuid statistiliselt olulist švannoomide suurenemist seoses annusega mõlema soo puhul ja naistel emakakeha vähi korral. Nende tulemuste kliiniline asjakohasus pole teada.

Amifampridiin ei olnud küll standardsetes in vitro ja in vivo testides geenitoksiline, ent täielikke kartsinogeensuse uuringute tulemusi siiski saadaval ei ole.

Loomkatseid amifampridiini reproduktiiv- ja arengutoksilisuse hindamiseks viidi läbi rottide ja küülikutega, kasutades annuseid kuni 75 mg/kg ööpäevas. Annustega kuni 75 mg/kg ööpäevas ei olnud amifampridiinil kõrvaltoimeid isaste ega emaste rottide fertiilsusele, samuti ei täheldatud sellel toimeid ravitud loomade järglaste sünnijärgsele arengule ega fertiilsusele. Sünniaegse/sünnijärgse reproduktiivuuringu jooksul, milles tiineid rotte raviti amifampridiiniga, täheldati ööpäevaste annuste 22,5 mg/kg ja 75 mg/kg kasutamisel (vastavalt 1,1- ja 2,7-kordne Cmax-il põhinev inimeste 80 mg ööpäevane annus) surnult sündinud järglastega emasloomade osakaalu annusest sõltuvat tõusu (16,7%...20%). Sarnases küülikutega läbi viidud uuringus, milles hindamised toimusid enne sündi, toimeid embrüo ja loote elujõulisusele ööpäevaste annuste puhul kuni 57 mg/kg ööpäevas ei täheldatud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Kaltsiumstearaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.