Fuzeon (enfuvirtide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AX07

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fuzeon, 90 mg/ml süstelahuse pulber ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 108 mg enfuvirtiidi.

Iga ml valmislahust sisaldab 90 mg enfuvirtiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium. Sisaldab ühe annuse kohta alla 1 mmol naatriumi (23 mg), st on praktiliselt naatriumivaba.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge kuni peaaegu valge lüofiliseeritud pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Fuzeon on kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega näidustatud HIV-1-nakkusega patsientidele, kelle puhul on varasem ravi vähemalt ühte järgnevatest retroviirusevastastest ravimitest sisaldava raviskeemiga osutunud ebaefektiivseks: proteaasi inhibiitorid, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid, või kes ei ole talunud varasemat ravi retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 5.1).

Kui koostatakse uut raviskeemi patsiendile, kelle haiguse suhtes on retroviirusevastased ravimid olnud ebaefektiivsed, tuleb hoolikalt hinnata individuaalse patsiendi varasemat ravi ja erinevate ravimpreparaatidega seotud mutatsioonide spektrit. Kasu võib olla resistentsustesti tegemisest, kui see on võimalik (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Fuzeon’i tohib määrata ainult HIV-nakkuse ravi kogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid vanuses ≥ 16 aasta: Fuzeon’i soovitatud annus on 90 mg kaks korda päevas subkutaanse süstena õlavarde, reie eespinnale või kõhule.

Kui Fuzeon’i annus ununeb manustamata, tuleb patsientidele öelda, et nad manustaksid annuse niipea kui võimalik. Ent kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on jäänud alla 6 tunni, tuleb unustatud annus jätta manustamata.

Eakad: ravimi kasutamise kogemus > 65-aastastel patsientidel puudub.

Lapsed (≥ 6-aastased) ja noorukid: kogemus lastel on piiratud (vt lõik 5.2). Kliinilistes uuringutes kasutati tabelis 1 toodud annustamisskeeme:

Fuzeon’i ei soovitata kasutada alla 6-aastastel lastel, kuna ohutuse ja efektiivsuse andmed on ebapiisavad (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientide ravimisel ei ole annuste muutmine vajalik, samuti patsientidel, kes saavad dialüüsravi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus: puuduvad andmed annustamisjuhiste esitamiseks maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Fuzeon on mõeldud ainult subkutaanseks manustamiseks. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fuzeon’i manustatakse kombinatsioonravi ühe komponendina. Palun tutvuge ka teiste raviskeemis kasutatavate retroviirusevastaste ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega. Sarnaselt teistele retroviirusevastastele ravimitele tuleks ka enfuvirtiidi parimal juhul kombineerida nende retroviirusevaste ravimitega, mille suhtes on patsiendil esinev viirus tundlik (vt lõik 5.1).

Patsiente tuleb teavitada, et Fuzeon ei ravi HIV-1-nakkusest terveks. Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Loomkatsed on näidanud, et enfuvirtiid võib kahjustada mõningaid immuunfunktsioone (vt lõik 5.3). Kliinilistes uuringutes on Fuzeon’iga ravitud patsientidel täheldatud teatud bakteriaalsete infektsioonide, eriti kopsupõletiku esinemissageduse suurenemist; samas ei ole järgnevad epidemioloogilised andmed kinnitanud Fuzeon’i kasutamisega seotud bakteriaalse kopsupõletiku suuremat tekkeriski.

Enfuvirtiid-raviga on aeg-ajalt seostatud ülitundlikkusreaktsioonide teket ja harvadel juhtudel on ülitundlikkusreaktsioon kordunud ravimi uuesti kasutamisel. Tekkinud nähtude alla kuulusid nahalööve, palavik, iiveldus ja oksendamine, külmavärinad, madal vererõhk ja transaminaaside tõus seerumis erinevates kombinatsioonides. Välistada ei saa ka primaarse immuunkompleksreaktsiooni teket, hingamishäireid ja glomerulonefriiti. Süsteemse ülitundlikkusreaktsiooni sümptomite/kaebuste

tekkimisel tuleb enfuvirtiid ära jätta ning patsient peab seisundi hindamiseks otsekohe pöörduma arsti poole. Ravi enfuvirtiidiga ei tohi uuesti alustada, kui on tekkinud ülitundlikkusreaktsioonile viitavad süsteemsed kaebused ja sümptomid, mida seostatakse enfuvirtiidiga. Pole teada riskifaktoreid, mis ennetaksid enfuvirtiidi suhtes ülitundlikkuse tekkimist ja selle raskusastet.

Maksahaigus: enfuvirtiidi ohutust ja tõhusust ei ole maksahaigusega patsientidel spetsiifiliselt uuritud. Retroviirusevastast ravi saanud kroonilise B- ja C-hepatiidiga patsientidel on suurem risk raskete ja potentsiaalselt fataalsete maksakahjustuste tekkeks. Vähestel III faasi uuringutes osalejatel esines samaaegne infektsioon B/C hepatiidiviirusega. Fuzeon’i lisamine nende patsientide raviskeemi ei põhjustanud maksaga seotud kõrvaltoimete sagenemist. Kui patsient saab samaaegselt B- ja C-hepatiidiviiruse vastast ravi, tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega.

Fuzeon’i manustamine HIV-1-ga mittenakatunud isikutele võib esile kutsuda enfuvirtiidi vastaste antikehade tekke, mis omavad ristreaktsiooni HIV gp41-ga. See võib anda tulemuseks valepositiivse HIV-testi tulemuse, kui kasutatakse anti-HIV-ELISA testi.

Puudub ravimi kasutamise kogemus maksafunktsiooni langusega patsientidel. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega ja dialüüsi saavate patsientide kohta on saadaval vaid piiratud andmed. Nendele patsientidele tuleb Fuzeon’i manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Osteonekroos:

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

CYP450 ensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite ja enfuvirtiidi koosmanustamisel pole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid oodata.

Enfuvirtiidi mõju teiste ravimite metabolismile: inimestel teostatud in-vivo metabolismi uuringus, kus kasutati enfuvirtiidi soovitatud annust 90 mg kaks korda päevas, ei pärsitud CYP3A4 (dapsoon), CYP2D6 (debrisokviin), CYP1A2 (kofeiin), CYP2C19 (mefenütoiin) ja CYP2E1 (kloorsoksasoon) substraatide metabolismi.

Teiste ravimite mõju enfuvirtiidi metabolismile: erinevates farmakokineetilistes koostoimeuuringutes ei põhjustanud ritonaviiri (tugev CYP3A4 inhibiitor) või sakvinaviiri samaaegne manustamine koos ritonaviiri potentseeriva annuse või rifampitsiiniga (tugev CYP34A indutseerija) kliiniliselt olulisi muutusi enfuvirtiidi farmakokineetikas.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus: Rasedatel ei ole teostatud piisavaid ja hästikontrollitud uuringuid. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet loote arengule. Enfuvirtiidi tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu õigustab võimalikke riske lootele.

Imetamine: Pole teada, kas enfuvirtiid imendub rinnapiima. Emasid tuleb juhendada, et enfuvirtiidi võtmise ajal ei tohi last rinnaga toita, kuna esineb oht HIV ülekandeks ja kõrvaltoimete tekkeks rinnapiimatoidul olevale imikule.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Puuduvad viited, et enfuvirtiid mõjutaks patsiendi võimet autot juhtida ja masinaid käsitseda. Siiski tuleks silmas pidada enfuvirtiidi kõrvaltoimete profiili (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

a. Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusandmete näol on põhiliselt tegemist 48 nädala kombineeritud andmetega uuringutest TORO 1 ja TORO 2 (vt lõik 5.1). Ohutustulemused on väljendatud kõrvaltoimega patsientide arvuna 100 ravimiga kokkupuute patsiendiaasta kohta (välja arvatud süstekoha reaktsioonid).

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid süstekoha reaktsioonid, kõhulahtisus ja iiveldus. Üldiselt ei põhjustanud Fuzeon’i lisamine retroviirusevastasele baasravile enamiku kõrvaltoimete esinemissageduse või raskuastme suurenemist.

b. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli Fuzeon + OB (optimeeritud baasravi) raviskeemi kasutamisel suurem kui ainult OB puhul: vähemalt 2 kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta rohkem. Statistiliselt olulist esinemissageduse suurenemist täheldati kopsupõletiku ja lümfadenopaatia puhul. Enamus kõrvaltoimetest olid kerge või keskmise raskusega. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonid olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed, mida esines 98% patsientidest (tabel 3). Suur enamus süstekoha reaktsioonidest tekkis esimesel Fuzeon-ravi nädalal, põhjustades kerget kuni keskmist valu või ebamugavustunnet süstekohas, mis ei piiranud tavalisi igapäevategevusi. Valu ja ebamugavuse raskusaste ei suurenenud ravi kestuse pikenedes. Nähud ja sümptomid kestsid

üldjuhul 7 päeva või vähem. Infektsioone süstekohas (sh abstsess ja tselluliit) esines 1,5% patsientidest.

Tabel 3: Paiksete süstekoha reaktsioonidega seotud üksikute nähtude/sümptomite kokkuvõte (patsientide %) – kombineeritud andmed uuringutest TORO 1 ja TORO 2

aKõik raskusastmed.

bRaskusaste 3 = valuvaigistit (või narkootilisi valuvaigisteid ≤ 72 tundi) vajav tõsine valu ja/või tavaliste tegevuste piiratus; raskusaste 4 = tõsine valu, mis vajab hospitaliseerimist või haiglasoleku aja pikendamist, lõpeb surmaga või püsiva-olulise puude/töövõimetusega, on eluohtlik või meditsiiniliselt oluline.

cRaskusaste 3 = keskmise läbimõõduga ≥ 50 mm, kuid < 85 mm; raskusaste 4 = keskmise läbimõõduga ≥ 85 mm. dRaskusaste 3 = keskmise läbimõõduga ≥ 25 mm, kuid < 50 mm; raskusaste 4 = keskmise läbimõõduga ≥ 50 mm. eRaskusaste 3 = ≥ 3 cm; raskusaste 4 = dreenitud.

fRaskusaste 3 = ei allu toopilisele ravile või vajab suukaudset või parenteraalset ravi; raskusaste 4 = pole defineeritud. gRaskusaste 3 = > 3 cm, kuid ≤ 5 cm; raskusaste 4 = > 5 cm.

Lisaks on tekkinud väike arv ülitundlikkusreaktsioone enfuvirtiidi suhtes ja osadel juhtudel on ülitundlikkusreaktsioon kordunud ravimi uuesti kasutamisel (vt lõik 4.4).

Muud kõrvaltoimed

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

Enfuvirtiid kui peptiid võib põhjustada naha amüloidoosi teket süstekohas.

Laborianalüüside kõrvalekalded

Enamusel patsientidest ei tekkinud uuringu ajal muutusi ühegi laborianalüüsi toksilisuse astme osas, välja arvatud need, mis on toodud tabelis 4. 48. nädalal esines eosinofiiliat [üle normi ülemise

piiri > 0,7 x 109/l] sagedamini Fuzeon’i grupis (12,4 kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta) kui ainult OB grupis (5,6 kõrvaltoimega patsienti 100 patsiendiaasta kohta). Kasutades eosinofiilia kõrgemat läviväärtust (> 1,4 x 109/l), on eosinofiilia kokkupuute järgi kohandatud esinemissagedus mõlemas grupis ühesugune (1,8 patsienti 100 patsiendiaasta kohta).

Tabel 4: 3. ja 4. raskusastme laborianalüüside kõrvalekalded Fuzeon’i + OB ja ainult OB saanud patsientidel esinemissagedusega üle 2 juhu 100 patsiendiaasta kohta

ULN = normi ülemine piir.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Kõrgeim annus, mida on kliinilise uuringu käigus manustatud 12-le patsiendile, oli 180 mg ühekordse annusena subkutaanselt. Nendel patsientidel ei tekkinud uusi kõrvaltoimeid, mida poleks kirjeldatud soovitatud annuste manustamisel. Varase juurdepääsuprogrammi (Early Access Program) uuringus manustati ühele patsiendile ühel juhul 180 mg Fuzeon’i ühekordse annusena. Selle tagajärjel kõrvaltoimeid ei ilmnenud.

Spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamise korral rakendada toetavat üldravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised viirusevastased ained, ATC-kood: J05AX07

Toimemehhanism: enfuvirtiid kuulub ravimite klassi, mida nimetatakse fusiooni inhibiitoriteks. Tegemist on HIV-1 glükoporteiini gp41 konformatsioonilise muutuse inhibeerijaga, mis rakuväliselt seondub spetsiifiliselt selle viirusvalguga, blokeerides viiruse membraani ja märklaud-raku membraani ühinemise. Viimane hoiab ära viiruse RNA sisenemise märklaud-rakku.

In vitro viirusevastane toime: III faasi uuringute alguses patsientidelt võetud HIV RNA proovidest pärit env geeni sisaldavate 612 HIV-rekombinantide tundlikkus enfuvirtiidi suhtes andis geomeetrilise keskmise (EC 50) 0,259 g/ml (geomeetriline keskmine + 2SD = 1,96 g/ml), kui uuriti rekombinantse HIV fenotüübi sisenemist rakku. Enfuvirtiid pärssis samuti HIV-1 membraan-vahendatud rakk-rakule fusiooni. Kombineeritud uuringud erinevate retroviirusevastaste ravimite klasside esindajate ja enfuvirtiidiga näitasid aditiivset kuni sünergistlikku viirusevastast toimet ja antagonistliku toime puudumist. Inimeste puhul ei ole seost HIV-1 in vitro enfuvirtiidi suhtes tundlikkuse ja HIV-1 replikatsiooni pärssimise vahel kinnitatud.

Resistentsus retroviirusevastase ravimi suhtes: viiruse mittetäielik supressioon võib viia ravimiresistentsuse tekkeni ühe või mitme raviskeemi komponendi suhtes.

In vitro resistentsus enfuvirtiidi suhtes: in vitro uuringutes on välja selekteeritud enfuvirtiidi suhtes vähenenud tundlikkusega HIV-1 isolaadid, millel esines asendusi gp41 ektodomeeni aminohapetes

(AH) asetustel 36-38. Need asendused korreleerusid enfuvirtiidi suhtes vähenenud tundlikkuse erinevustega HIV koht-spetsiifiliste mutantide seas.

In vivo resistentsus enfuvirtiidi suhtes: III faasi kliinilistes uuringutes näitasid kuni 24 nädala jooksul 187 patsiendilt võetud HIV RNA proovidest pärit env geenidega HIV rekombinandid > 4-kordset tundlikkuse vähenemist enfuvirtiidi suhtes võrreldes vastava ravieelse prooviga. Nendest 185 (98,9%) env geeni omasid spetsiifilisi asendusi gp41 ah 36-45 regioonis. Asendusi esines aminohapete asetustel 38, 43, 36, 40, 42 ja 45 (väheneva esinemissagedusega). Spetsiifiliste üksikasenduste tõttu nende gp41 jääkide juures vähenes rekombinantse viiruse tundlikkus enfuvirtiidi suhtes algväärtustega võrreldes lineaarselt. Geomeetrilised keskmised muutused varieerusid 15,2-kordsest V38M osas kuni 41,6-kordseni V38A osas. Mitmekordseid asendusi polnud piisavalt, et teha kindlaks asenduste püsivat mustrit või nende mõju enfuvirtiidi viirustundlikkusele. Seoseid nende asenduste ja enfuvirtiidi in vivo tõhususe vahel ei ole kindlaks tehtud. Viirustundlikkus korreleerus ravieelse resistentsusega baasravi suhtes (vt tabel 6).

Ristresistentsus: uue märklaua tõttu viirustel toimib enfuvirtiid in vitro tingimustes samaväärselt nii metsiktüüpi laboratoorsetesse kui ka kliinilistesse isolaatidesse ning samuti resistentsuse esinemisel ühe, kahe või kolme muu retroviirusevastase ravimi suhtes (nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid ja proteaasi inhibiitorid). Vastupidiselt mutatsioonid gp41 aminohapete asetusel 36-45, mis annavad resistentsuse enfuvirtiidi suhtes, ei oma ristresistentsust teiste retroviirusevastaste ravimite suhtes.

Kliinilise farmakodünaamika andmed

Uuringud retroviirusevastast ravi saanud patsientidega: Fuzeon’i kliinilist mõju (kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega) plasma HIV RNA tasemetesse ja CD4 rakkude arvu on hinnatud kahes randomiseeritud, mitmekeskuselises, kontrollitud Fuzeon’i uuringus (TORO 1 ja TORO 2) kestusega 48 nädalat. Ravikavatsuse alusel teostatud (ITT, intent-to-treat) analüüsi kaasati 995 patsienti. Patsientide demograafilised andmed olid järgmised: HIV-1 RNA keskmine algväärtus

5,2 log10 koopiat/ml ja 5,1 log10 koopiat/ml ning CD4 rakkude arvu keskmine algväärtus

88 rakku/mm3 ja 97 rakku/mm3 vastavalt Fuzeon’i + OB ja ainult OB puhul. Patsientidel oli eelnev kokkupuude keskmiselt 12 retroviirusevastase ravimiga keskmiselt 7 aasta jooksul. Kõik patsiendid said optimeeritud baasravi (OB) skeemi, mis koosnes 3...5 retroviirusevastasest ravimist, mis olid valitud patsiendi senise ravi ja samuti uuringueelse genotüübilise ja fenotüübilise viirusresistentsuse hindamise põhjal.

Patsientide protsent, kellel oli 48. nädalal viiruse hulk < 400 koopiat/ml, oli 30,4% Fuzeon’i + OB grupis ja 12% ainult OB grupis. Keskmine CD4 rakkude arvu tõus oli suurem Fuzeon’i + OB grupi kui ainult OB grupi patsientidel (vt tabel 5).

Tabel 5 Randomiseeritud ravi tulemusnäitajad 48. nädalal (ühendatud uuringud TORO 1 ja TORO 2, ITT)

*Baseerub TORO 1 ja TORO 2 ühendatud andmete ITT analüüsi tulemustel, 48. nädala viiruse hulga väärtuse patsientidel, kelle jälgimine katkes, kes katkestasid ravi või kellel puudus viroloogiline ravivastus, mida asendas neilt

saadud viimane väärtus (LOCF).

#Edasikantud viimane väärtus.

**M-H test: ravi katkestamine või viroloogilise ravivastuse puudumine = ravitoime puudumine.

†Protsentuaalsed väärtused põhinevad Fuzeon + baasravi (N=663) ja baasravi (N=334) grupi patsientidelt saadud ohutusandmetel. Mitte-üleviidud patsientide nimetaja: N=112.

Fuzeon + OB ravi puhul saavutas suurem hulk patsiente viiruse hulga < 400 koopiat/ml (või

< 50 koopiat/ml) kõigis alamrühmades, mis baseerusid CD4 algväärtusel, HIV-1 RNA algväärtusel, eelnevalt kasutatud retroviirusevastaste ravimite (ARV-d) arvul või baasraviks kasutatavate aktiivsete ARV-de arvul. Samas saavutasid HIV-1 RNA taseme < 400 koopiat/ml (või < 50 koopiat/ml) kummagi ravi puhul suurema tõenäosusega patsiendid, kelle CD4 algväärtus oli > 100 rakku/mm3, HIV-1 RNA algväärtus < 5,0 log10 koopiat/ml, kes olid eelnevalt kasutanud ≤ 10 retroviirusevastast ravimit ja/või kes kasutasid optimeeritud baasraviks (OB) teisi aktiivseid retroviirusevastaseid ravimeid (vt tabel 6).

Tabel 6 Patsientide arv, kellel oli 48. nädalal alamrühmades HIV-1 RNA tase

< 400 koopiat/ml ja < 50 koopiat/ml (ühendatud TORO 1 ja TORO 2, ITT)

1Ravi katkestamine või viroloogilise ravivastuse puudumine = ravitoime puudumine. 2Baseerub GSS skooril.

5.2Farmakokineetilised omadused

Enfuvirtiidi farmakokineetilisi omadusi on uuritud HIV-1-nakkusega täiskasvanutel ja lastel.

Imendumine: 90 mg enfuvirtiidi subkutaansel manustamisel kõhtu oli absoluutne biosaadavus

84,3 ± 15,5%. Keskmine (± SD) Cmax oli 4,59 ± 1,5 g/ml, AUC oli 55,8 ± 12,1 g*h/ml. Enfuvirtiidi subkutaanne imendumine on vahemikus 45…180 mg proportsionaalne manustatud annusega. Subkutaanne imendumine annuse 90 mg juures on kõhtu, reide või õlavarde süstimisel sarnane. Neljas erinevas uuringus (N = 9…12) oli keskmine minimaalne püsikontsentratsioon plasmas vahemikus 2,6…3,4 g/ml.

Jaotumine: jaotumise püsiruumala oli 90 mg enfuvirtiidi intravenoossel manustamisel 5,5 ± 1,1 l. HIV-nakatunud plasmas seondub enfuvirtiid plasmakontsentratsioonid vahemikus 2…10 g/ml valkudele 92% ulatuses. Ta seondub peamiselt albumiinile ja väiksemas osas α-1 happe glükoproteiinile. In vitro uuringutes ei tõrjunud teised ravimid enfuvirtiidi välja tema seondumiskohtadelt ning ka enfuvirtiid ise ei tõrjunud teisi ravimeid nende seondumiskohtadelt välja. HIV patsientidel on kirjeldatud enfuvirtiidi ebaolulist sisaldust tserebrospinaalvedelikus.

Biotransformatsioon: arvatavalt lõhustatakse enfuvirtiid kui peptiid kataboolsete protsesside käigus üksikuteks aminohapeteks, millele järgneb aminohapete taaskasutamine organismis. In vitro uuringud inimese mikrosoomidega ja in vivo uuringud näitavad, et enfuvirtiid ei ole tsütokroom CYP450 ensüümide inhibiitor. In vitro uuringutes inimese mirkosoomide ja hepatotsüütidega andis C-otsa aminohappe fenüülalaniini amiidgrupi hüdrolüüs tulemuseks desamiinitud metaboliidi. Selle metaboliidi moodustumine ei sõltu NADPH juuresolekust. Saadud metaboliiti on inimese plasmast sedastatud enfuvirtiidi manustamise järgselt ning selle AUC vahemik moodustab enfuvirtiidi AUC-st 2,4…15%.

Eritumine: enfuvirtiidi kliirens pärast 90 mg intravenoosset manustamist oli 1,4 ± 0,28 l/h ja eliminatsiooni poolväärtusaeg 3,2 ± 0,42 tundi. Pärast 90 mg annuse subkutaanset manustamist oli enfuvirtiidi poolväärtusaeg 3,8 ± 0,6 tundi. Massitasakaalu uuringud enfuvirtiidi eritumistee(de) kindlaks tegemiseks ei ole inimestel läbi viidud.

Maksakahjustus: maksapuudulikkusega inimestel ei ole enfuvirtiidi farmakokineetikat uuritud.

Neerukahjustus: kliinilistest uuringutest saadud plasmakontsentratsioonide analüüs näitas, et kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei olnud mõju enfuvirtiidi kliirensile kliiniliselt oluline. Neerukahjustuse uuringu tulemused näitavad, et raske neerukahjustusega patsientidel või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel suurenes enfuvirtiidi AUC keskmiselt 43-62% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Hemodialüüs ei muutnud oluliselt enfuvirtiidi kliirensit. Hemodialüüsi käigus eemaldati vähem kui 13% annusest. Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Eakad: enfuvirtiidi farmakokineetikat ei ole üle 65-aastastel eakatel uuritud.

Sugu ja kehakaal: kliinilistes uuringutes osalenud patsientide plasmakontsentratsioonide analüüs näitas, et enfuvirtiidi kliirens on naistel kehakaalust sõltumata 20% madalam kui meestel ja see näitaja suureneb kehakaalu tõustes soost sõltumata (20% kõrgem 100 kg kehakaalu puhul ja 20% madalam 40 kg kehakaalu puhul võrreldes 70 kg näidispatsiendiga). Need muutused ei ole aga kliiniliselt olulised ja annuste korrigeerimine ei ole vajalik.

Rass: plasmakontsentratsioonide analüüs kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel näitas, et enfuvirtiidi kliirens on musta- ja valgenahalistel ühesugune. Teised plasmakontsentratsioonide uuringud ei näidanud erinevusi aasialaste ja valgenahaliste vahel kui annust kohandati kehakaalu järgi.

Lapsed: enfuvirtiidi farmakokineetikat on uuritud 37 lapspatsiendil. Annus 2 mg/kg 2 korda päevas (maksimaalselt 90 mg 2 korda päevas) andis samasuguse enfuvirtiidi plasmakontsentratsiooni nagu on saadud täiskasvanud patsientidele 90 mg manustamisel 2 korda päevas. 25 lapspatsiendile vanuses 5…16 aastat 2 mg/kg enfuvirtiidi kaks korda päevas manustamisel õlavarde, reie eespinnale või kõhtu oli keskmine püsiseisundi AUC 54,3 ± 23,5 g*h/ml, Cmax oli 6,14 ± 2,48 g/ml ja Cmin oli

2,93 ± 1,55 g/ml.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja embrüo hilise arengustaadiumi mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Pikaajalisi kartsinogeensuse uuringuid loomadega ei ole läbi viidud.

Merisigadega teostatud uuringud viitasid enfuvirtiidi võimele põhjustada hilistüüpi ülitundlikkusreaktsioone. Gripile vastupanuvõime uuringus rottidega täheldati lFN-γ häirunud tootmist. Vastupanuvõime gripile ja streptokokkinfektsioonile langes rottidel vaid vähesel määral. Nende uuringute olulisus kliinilisel kasutamisel pole teada.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Pulber

Naatriumkarbonaat

Mannitool

Naatriumhüdroksiid

Soolhape

Lahusti

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Pulber 4 aastat

Lahusti 4 aastat

Valmislahuse kõlblikkusaeg

Valmislahus: Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Valmislahuse keemilised ja füüsikalised omadused püsivad valguse käes temperatuuril 5°C stabiilsena kuni 48 tundi.

Mikrobioloogilise saastumise ärahoidmiseks soovitatakse lahus manustada koheselt. Vastasel korral vastutab säilitamise aja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2°C...8°C ületada 24 tundi, v.a lahuse valmistamisel kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Pulber

Valguse eest kaitsmiseks hoida viaal välispakendis. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

Lahusti

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurused

60 viaali pulbriga süstelahuse valmistamiseks

60 viaali lahustiga

60 3 ml süstlad

60 1 ml süstlad

180 alkoholiga immutatud tampooni

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Arst või meditsiiniõde peab patsiendile enne ravimi esmakordset kasutamist õpetama, kuidas Fuzeon’i käsitseda ja manustada.

Fuzeon’i pulbrit tohib lahustada ainult 1,1 ml süsteveega. Patsiente tuleb õpetada, et pärast süstevee lisamist tuleb sõrmeotstega õrnalt viaalile koputada kuni pulber hakkab lahustuma. Viaali ei tohi kunagi pulbri lahustamiseks loksutada ega tagurpidi pöörata – see võib põhjustada liigse vahu teket. Kui pulber hakkab lahustuma, võib viaali panna kõrvale kuni pulber on täielikult lahustunud. Pulbri lahustumine võib kesta kuni 45 minutit. Pärast süstevee lisamist võib patsient viaali õrnalt peopesade vahel keerutada kuni pulber on täielikult lahustunud. See aitab pulbri lahustumise aega lühendada. Enne manustatava lahuse viaalist väljutamist peaks patsient visuaalselt kontrollima, et lahus oleks täielikult lahustunud, selge ja ei sisaldaks võõrosakesi. Kui on märgata võõrosakesi, ei tohi viaali sisu kasutada, vaid see tuleb hävitada või tagastada apteeki.

Viaalid lahustiga sisaldavad 2 ml süstevett, millest 1,1 ml tuleb kasutada valmislahuse valmistamiseks. Patsiente peab juhendama, et viaalidesse ülejäänud lahusti tuleb ära visata.

Fuzeon ei sisalda säilitusaineid. Valmistatud lahus tuleb manustada koheselt. Kui valmislahust ei ole võimalik koheselt süstida, tuleb seda kuni kasutamiseni hoida külmkapis ja kasutada ära 24 tunni jooksul. Külmkapis hoitud süstelahusel lasta enne süstimist soojeneda toatemperatuurini.

1 ml valmislahust süstitakse subkutaanselt õlavarde, kõhtu või reie eesossa. Süstida tuleb eelmisest korrast erinevasse kohta ja ainult sinna, kuhu ei ole tekkinud manustamiskoha reaktsiooni. Viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks; kasutamata ravim tuleb hävitada.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/252/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV