Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Galafold (migalastat hydrochloride) – Ravimi omaduste kokkuvõte - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Ravimi nimetusGalafold
ATC koodAmicus Therapeu
Toimeainemigalastat hydrochloride
TootjaAuthorised

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Galafold 123 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab migalastaatvesinikkloriidi, mis vastab 123 mg migalastaadile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Läbipaistmatu sinise kapslikaane ja läbipaistmatu valge kapslikehaga kõvakapsel suurusega nr 2 (6,4 × 18,0 mm), mis sisaldab valget kuni kahvatupruuni pulbrit. Kapslikehale on mustaga trükitud „A1001”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Galafold on näidustatud kinnitatud Fabry tõve (alfagalaktosidaas A puudulikkus) diagnoosiga ja ravile alluva mutatsiooniga (vt tabelid lõigus 5.1) täiskasvanute ning 16-aastaste ja vanemate noorukite raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Galafoldiga peab alustama ja jälgima Fabry tõve diagnoosimises ja ravis kogenud eriarst. Galafold ei ole ette nähtud ensüümasendusraviga samal ajal kasutamiseks (vt lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanutel ning 16-aastastel ja vanematel noorukitel on soovitatav annustamisskeem 123 mg migalastaati (üks kapsel) ülepäeviti ühel ja samal kellaajal.

Vahelejäänud annus

Galafoldi ei tohi võtta kaks päeva järjest. Kui päevane annus on täiesti vahele jäänud, tuleb patsiendil jätkata Galafoldi võtmist järgmisel annustamispäeval ja -kellaajal.

Lapsed

Galafoldi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…15 aastat ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Patsientide erirühmad

Eakad

Vanuse järgi annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Galafoldi ei ole soovitatav kasutada Fabry tõvega patsientidel, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on alla 30 ml/min/1,73 m2 (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Galafoldi annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Galafoldi võtmisel koos toiduga väheneb selle ekspositsioon ligikaudu 40%, seega ei tohi seda võtta 2 tundi enne või pärast sööki. Galafoldi optimaalselt kasuliku toime tagamiseks tuleb patsiendil seda võtta ülepäeviti ühel ja samal kellaajal.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt. Kapsleid ei tohi tükeldada, purustada ega närida.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Galafoldiga ravi alustanud või sellele üle läinud patsientidel on soovitatav perioodiliselt (iga 6 kuu tagant) jälgida neerufunktsiooni, ehhokardiograafilisi parameetreid ja biokeemilisi markereid. Kui seisund kliiniliselt oluliselt halveneb, tuleb kaaluda põhjalikumat kliinilist hindamist või Galafoldiga ravimise lõpetamist.

Galafold ei ole näidustatud kasutamiseks ravile allumatute mutatsioonidega patsientidel (vt lõik 5.1).

Galafoldiga ravitud patsientidel ei ole täheldatud proteinuuria vähenemist.

Galafoldi kasutamine ei ole soovitatav raske neerupuudulikkusega patsientidel (määratletakse hinnangulise GFR-i järgi, mis on alla 30 ml/min/1,73m2) (vt lõik 5.2).

Piiratud andmed näitavad, et Galafoldi ühekordse annuse manustamine koos tavapärase ensüümasendusravi infusiooniga suurendab agalsidaasi ekspositsiooni kuni 5 korda. See uuring näitas ka, et agalsidaas ei mõjuta migalastaadi farmakokineetikat. Galafold ei ole ette nähtud ensüümasendusraviga samal ajal kasutamiseks.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro andmete järgi ei ole migalastaat CYP1A2, 2B6 ega 3A4 indutseerija. Lisaks ei ole migalastaat CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A4/5 inhibiitor ega substraat. Migalastaat ei ole MDR1 ega BCRP substraat ega inimese BCRP, MDR1 ega BSEP väljavoolu transporterite inhibiitor. Lisaks ei ole migalastaat MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ega OCT2 substraat ega inimese OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ega MATE2-K sissehaarde transporterite inhibiitor.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased meetmed meestel ja naistel

Galafoldi ei soovitata fertiilses eas naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Galafoldi kasutamise kohta rasedatel on andmed piiratud. Küülikutel on arengutoksilisust täheldatud ainult emasloomale toksiliste annuste juures (vt lõik 5.3). Galafoldi kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav.

Imetamine

Ei ole teada, kas Galafold eritub inimese rinnapiima. Imetavatel rottidel on siiski tõestatud migalastaadi sisaldumine emapiimas. Seetõttu ei saa välistada rinnaga toidetava imiku migalastaadiga kokkupuute riski. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada ravi Galafoldiga, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu emale.

Fertiilsus

Galafoldi mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Isasrottidel täheldati kõigi uuritud migalastaadi annustega seoses ajutist ja täielikult pöörduvat viljatust. Täielik pöörduvus ilmnes neli nädalat pärast annustamise lõpetamist. Prekliiniliselt on pärast ravi teiste iminosahhariididega kirjeldatud samasuguseid leide (vt lõik 5.3). Emasrottide viljakust migalastaat ei mõjutanud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Galafold ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedam kõrvaltoime oli peavalu, mida esines ligikaudu 10% Galafoldi saanud patsientidest.

Kõrvaltoimete tabel

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud organsüsteemi klasside kaupa ja raskusastme kahanemise järjekorras.

Tabel 1. Galafoldi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Väga sage

 

Sage

Psühhiaatrilised häired

 

 

Depressioon

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Peavalu

 

Paresteesia

 

 

 

Pearinglus

 

 

 

Hüpoesteesia

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

Vertiigo

 

 

 

 

Südame häired

 

 

Südamepekslemine

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

 

 

Düspnoe

mediastiinumi häired

 

 

Ninaverejooks

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

Kõhulahtisus

 

 

 

Iiveldus

 

 

 

Kõhuvalu

 

 

 

Kõhukinnisus

 

 

 

Suukuivus

 

 

 

Roojapakitsus

 

 

 

Düspepsia

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

 

 

Lööve

kahjustused

 

 

Sügelus

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

 

Lihasspasmid

kahjustused

 

 

Müalgia

 

 

 

Kõverkaelsus

 

 

 

Valu jäsemetes

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Proteinuuria

 

 

 

Üldised häired ja

 

Väsimus

manustamiskoha reaktsioonid

 

Valu

 

 

 

Uuringud

 

Kreatiinfosfokinaasi

 

 

suurenenud sisaldus veres

 

 

Kehakaalu tõus

 

 

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise korral on soovitatav osutada üldist arstiabi. Galafoldi annustega kuni 1250 mg ja 2000 mg olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed vastavalt peavalu ja pearinglus.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: {ei ole veel omistatud}, ATC-kood: {ei ole veel omistatud}.

Fabry tõbi on meestel ja naistel esinev progresseeruv X-liiteline lüsosomaalne ladestushaigus. Fabry tõbe põhjustavad GLA geeni mutatsioonid, mille tagajärjel tekib lüsosomaalse ensüümi alfagalaktosidaas A (α-Gal A) puudulikkus. See ensüüm on vajalik glükosfingolipiidide substraadi (nt GL-3, lyso-Gb3) ainevahetuseks. Seega on α-Gal A vähenenud aktiivsus seotud substraadi progresseeruva kuhjumisega vastuvõtlikesse elunditesse ja kudedesse, mis viib Fabry tõvega seotud haigestumuse ja suremuseni.

Toimemehhanism

GLA teatud mutatsioonid võivad põhjustada valesti koostatud ja ebastabiilsete α-Gal A mutantvormide teket. Migalastaat on farmakoloogiline tsaperon, mis on välja töötatud suure afiinsusega, selektiivselt ja pöörduvalt seonduma α-Gal A teatud mutantvormide ehk ravile alluvateks mutatsioonideks nimetatavate genotüüpide aktiivsete saitidega. Migalastaadi seondumine stabiliseerib α-Gal A mutantvorme endoplasma võrgustikus ja soodustab nende normaalset liikumist lüsosoomidesse. Lüsosoomides taastab migalastaadi dissotsiatsioon α-Gal A aktiivsuse, mille tulemusel toimub GL-3 ja seotud substraatide katabolism.

Galafoldile alluvad ja allumatud GLA mutatsioonid on loetletud allpool, vastavalt tabelis 2 ja tabelis 3. GLA mutatsioonide loetelud on tervishoiutöötajatele kättesaadavad ka

lingil www.galafoldamenabilitytable.com.

Nukleotiidide loetletud muutused on potentsiaalsed DNA järjestuse muutused, mis põhjustavad aminohapete mutatsioone. Aminohapete mutatsioon (muutus valgu järjestuses) on ravile alluvuse kindlaksmääramisel väga oluline. Kui topeltmutatsioon on samas kromosoomis (meestel ja naistel), allub see patsient ravile juhul, kui topeltmutatsioon on tabeli 2 ühes kirjes (nt D55V/Q57L). Kui topeltmutatsioon on erinevates kromosoomides (ainult naistel), allub see patsient ravile, kui tabelis 2 on esitatud kas üks või teine mutatsioon.

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus

Nukleotiidi muutus

Valgu järjestuse muutus

 

 

 

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C või c.70T>A

c.T70C või c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C või c.72G>T

c.G72C või c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G või c.102T>A

c.T102G või c.T102A

N34K

c.103G>C või c.103G>A

c.G103C või c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C või c.108G>T

c.G108C või c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C või c.124A>T

c.A124C või c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A või c.126G>C või

c.G126A või c.G126C või

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A või c.153G>T või

c.G153A või c.G153T või

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus

Nukleotiidi muutus

Valgu järjestuse muutus

 

 

 

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A või c.207C>G

c.C207A või c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A või c.216G>T või

c.G216A või c.G216T või

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C või c.261G>T

c.G261C või c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A või c.288G>T või

c.G288A või c.G288T või

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C või c.339T>A või

c.T337C või c.T339A või

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A või c.408T>G

c.T408A või c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus

Nukleotiidi muutus

Valgu järjestuse muutus

 

 

 

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C või c.471G>T

c.G471C või c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G või c.525C>A

c.C525G või c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T või c.561G>A või

c.G561T või c.G561A või

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C või c.609G>T

c.G609C või c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus

Nukleotiidi muutus

Valgu järjestuse muutus

 

 

 

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A või c.687T>G

c.T687A või c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C või c.720G>T

c.G720C või c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C või c.729G>T

c.G729C või c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G või c.747C>A

c.C747G või c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C või c.772G>A

c.G772C või c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus

Nukleotiidi muutus

Valgu järjestuse muutus

 

 

 

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T või c.831G>C

c.G831T või c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T või c.840A>C

c.A840T või c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C või c.868A>T

c.A868C või c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A või c.870G>C või

c.G870A või c.G870C või

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T või c.886A>C

c.A886T või c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A või c.888G>T või

c.G888A või c.G888T või

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G või c.897C>A

c.C897G või c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus

Nukleotiidi muutus

Valgu järjestuse muutus

 

 

 

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T või c.924A>C

c.A924T või c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T või c.936G>C

c.G936T või c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C või c.963G>T

c.G963C või c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A või c.966C>G

c.C966A või c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C või c.978G>T

c.G978C või c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

Tabel 2. Galafoldile (migalastaat) alluvuse tabel

Nukleotiidi muutus

Nukleotiidi muutus

Valgu järjestuse muutus

 

 

 

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T või c.1074G>C

c.G1074T või c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Galafoldile allumatud mutatsioonid on loetletud allpool tabelis 3.

TEADMATA „valgu järjestuse muutuse” veerus viitab sellele, et nukleotiidide muutustest ei saa kindlalt järeldada mutatsioonidest põhjustatud muutusi valgu järjestuses ja see tuleb katseliselt kindlaks määrata. Neil juhtudel viitavad sulgudes olevad küsimärgid, et esitatud muutused ei ole leidnud katsetes kinnitust ega pruugi olla õiged.

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.1A>C või c.1A>T

c.A1C või c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A või c.3G>T või c.3G>C

c.G3A või c.G3T või c.G3C

M1I

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A või c.72G>A

c.G71A või c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A või c.132G>A

c.G131A või c.G132A

W44X

c.132G>T või c.132G>C

c.G132T või c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTC

c.134_138delTGCACinsGCTC

L45R/H46S

G

G

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C või c.139T>A

c.T139C või c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A või 141G>A

c.G140A või G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C või c.141G>T

c.G141C või c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T või c.144G>C

c.G144T või c.G144C

E48D

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A või c.155G>C

c.T154A või c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A või c.167G>C

c.T166A või c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A või c.188G>C

c.T187A või c.G188C

C63S

c.194G>C (eeldatav splaissingu

c.G194C (eeldatav splaissingu

TEADMATA (S65T )

koht)

koht)

 

c.194G>T (eeldatav splaissingu

c.G194T (eeldatav splaissingu

TEADMATA (S65I )

koht)

koht)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

c.228G>C või c.228G>A või

c.G228C või c.G228A või

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G või c.233C>A

c.C233G või c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C või c.241T>A

c.T241C või c.T241A

W81R

c.242G>A või c.243G>A

c.G242A või c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T või c.243G>C

c.G243T või c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G või c.258T>A

c.T258G või c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G või c.279C>A

c.C279G või c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A või c.281G>C

c.T280A või c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A või c.285G>A

c.G284A või c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T või c.285G>C

c.G285T või c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G või c.305C>A

c.C305G või c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G või c.369T>A

c.T369G või c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.394G>A või c.394G>C

c.G394A või c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G või c.402T>A

c.T402G või c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A või c.412G>C

c.G412A või c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A või c.439G>C

c.G439A või c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C või c.444T>A või

c.A442C või c.T444A või

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G või c.453C>A

c.C453G või c.C453A

Y151X

c.456C>A või c.456C>G

c.C456A või c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

c.484T>C või c.484T>A

c.T484C või c.T484A

W162R

c.485G>A või c.486G>A

c.G485A või c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C või c.486G>T

c.G486C või c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C või c.504A>T

c.A504C või c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A või c.515G>C

c.T514A või c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A või c.519C>G

c.C519A või c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (eeldatav splaissingu

c.G547A (eeldatav splaissingu

TEADMATA (G183S )

koht)

koht)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A või c.552T>G

c.T552A või c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T või c.588A>C

c.A588T või c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C või c.610T>A

c.T610C või c.T610A

W204R

c.611G>A või 612G>A

c.G611A või G612A

W204X

c.612G>T või c.612G>C

c.G612T või c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (eeldatav splaissingu

c.G639A (eeldatav splaissingu

TEADMATA

koht)

koht)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A või c.648T>G

c.T648A või c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A või c.666C>G

c.C666A või c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C või c.676T>A

c.T676C või c.T676A

W226R

c.677G>A või c.678G>A

c.G677A või c.G678A

W226X

c.678G>T või c.678G>C

c.G678T või c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G või c.702T>A

c.T702G või c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C või c.706T>A

c.T706C või c.T706A

W236R

c.707G>A või c.708G>A

c.G707A või c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C või c.708G>T

c.G708C või c.G708T

W236C

c.712A>C või c.714T>A või

c.A712C või c.T714A või

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A või c.735G>A

c.G734A või c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C või c.778G>A

c.G778C või c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A või c.784T>C

c.T784A või c.T784C

W262R

c.785G>A või c.786G>A

c.G785A või c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C või c.786G>T

c.G786C või c.G786T

W262C

c.789T>A või c.789T>G

c.T789A või c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A või c.798T>G

c.T798A või c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (eeldatav splaissingu

c. G801A (eeldatav splaissingu

TEADMATA (M267I )

koht)

koht)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.[806T>G;937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A või c.816C>G

c.C816A või c.C816G

N272K

c.817T>C või c.819T>A või

c.T817C või c.T819A või

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A või c.831G>A

c.G830A või c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C või c.837G>T

c.G837C või c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C või c.859T>A

c.T859C või c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A või c.861G>A

c.G860A või c.G861A

W287X

c.861G>C või c.861G>T

c.G861C või c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G või c.881T>A

c.T881G või c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G või c.894T>A

c.T894G või c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G või c.960T>A

c.T960G või c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A või c.982G>C

c.G982A või c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C või c.1018T>A

c.T1018C või c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A või c.1020G>A

c.G1019A või c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C või c.1023A>T

c.A1023C või c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G või c.1034C>A

c.C1034G või c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C või c.1045T>A

c.T1045C või c.T1045A

W349R

c.1046G>A või c.1047G>A

c.G1046A või c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A või c.1065C>G

c.C1065A või

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.1081G>A c.1081G>C

c.G1081A või c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A või c.1095T>G

c.T1095A või c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C või c.1149C>G või

c.T1147C või c.C1149G või

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A või c.1197G>A

c.G1196A või c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G või c.1202C>A

c.C1202G või c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

TEADMATA (del

 

 

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

TEADMATA

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620in

TEADMATA

 

sCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

TEADMATA (del

 

 

Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

TEADMATA

 

 

(Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

TEADMATA

 

 

(E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

TEADMATA

 

 

(E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

TEADMATA

 

 

(E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

TEADMATA

 

 

(E66_Y123del; del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

TEADMATA

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

TEADMATA (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

TEADMATA (del Exon3 ja

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

TEADMATA (del Exon3 ja

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

TEADMATA (del Exon3 ja

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

TEADMATA (del

 

 

Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

TEADMATA (del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

TEADMATA

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T; 383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

TEADMATA (del

 

 

Exon5_7?)

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

TEADMATA

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

TEADMATA

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353InsT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

TEADMATA

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

TEADMATA

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

TEADMATA

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

TEADMATA

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

TEADMATA

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

TEADMATA

IVS1-2A>G; IVS1-49T>C

c.[195-2A>G; 195-49T>C]

TEADMATA

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

TEADMATA

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

TEADMATA

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

TEADMATA

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

TEADMATA

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

TEADMATA

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

TEADMATA

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

TEADMATA

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

TEADMATA

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

TEADMATA

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

TEADMATA

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

TEADMATA

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

TEADMATA

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

TEADMATA

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

TEADMATA

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

TEADMATA

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

TEADMATA

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

TEADMATA

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

TEADMATA

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

TEADMATA

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

TEADMATA

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

TEADMATA

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

TEADMATA

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

TEADMATA

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

TEADMATA

CKD-EPI

Tabel 3. Galafoldile (migalastaat) allumatud mutatsioonid

Nucleotide change

Nucleotide change

Protein Sequence change

 

 

 

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

TEADMATA

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

TEADMATA

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

TEADMATA

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

TEADMATA

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

TEADMATA

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

TEADMATA

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

TEADMATA

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

TEADMATA

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

TEADMATA

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

TEADMATA

 

 

NP GAL 0719

Kõiki mutatsioone ei ole katsetatud.

Farmakodünaamilised toimed

II faasi farmakodünaamikauuringutes suurenes üldiselt Galafoldiga ravimise tulemusel enamikul patsientidest endogeense α-Gal A aktiivsus leukotsüütides, samuti nahas ja neerudes. Ravile alluvate mutatsioonidega patsientidel täheldati uriinis ja neerude interstitsiaalsetes kapillaarides GL-3 sisalduse vähenemise tendentsi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Galafoldi kliinilist efektiivsust ja ohutust hinnati kahes keskses III faasi uuringus ja ühes avatud jätku-uuringus. Kõik patsiendid said Galafoldi ülepäeviti soovitatavas annuses ehk 123 mg.

Esimene III faasi uuring (ATTRACT) oli randomiseeritud avatud võrdlusravimiga uuring, milles hinnati Galafoldi efektiivsust ja ohutust võrreldes ensüümasendusraviga (beeta-agalsidaas, alfa-agalsidaas) 52 Fabry tõvega mees- ja naispatsiendil, kes olid enne uuringus osalemist saanud ensüümasendusravi ja kellel olid ravile alluvad mutatsioonid (ensüümasendusravi saanute uuring). Uuring koosnes kahest perioodist. Esimesel perioodil (18 kuud) randomiseeriti varem ensüümasendusravi saanud patsiendid üleminekule ensüümasendusravilt Galafoldi kasutamisele või ensüümasendusraviga jätkamisele. Teine periood oli valikuline 12 kuud kestnud avatud jätku-uuring, milles manustati kõikidele uuringus osalejatele Galafoldi.

Teine III faasi uuring (FACETS) oli 6-kuuline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring (kuni 6. kuu lõpuni), millele järgnes 18-kuuline avatud periood, et hinnata Galafoldi ohutust ja efektiivsust 50 Fabry tõvega mees- ja naispatsiendil, kes ei olnud varem ensüümasendusravi saanud või olid varem seda ravi saanud, aga ravi oli lõppenud vähemalt 6 kuud tagasi, ning kellel olid ravile alluvad mutatsioonid (ensüümasendusravi mittesaanute uuring).

Neerufunktsioon

Ensüümasendusravi saanute uuringus jäi neerufunktsioon stabiilseks kuni 18 kuud kestnud ravi ajal Galafoldiga. Keskmine aastane eGFRCKD-EPI muutus oli -0,40 ml/min/1,73 m2 (95% usaldusvahemik: -2,272, 1,478; n = 34) Galafoldi rühmas võrreldes -1,03 ml/min/1,73 m2 (95% usaldusvahemik: -3,636, 1,575; n = 18) ensüümasendusravi saanute rühmas. Keskmine eGFR aastane muutus algtasemega võrreldes oli Galafoldiga 30 kuud ravitud patsientidel

-1,72 ml/min/1,73 m2 (95% usaldusvahemik: -2,653, -0,782; n = 31).

Ensüümasendusravi mittesaanute uuringus ja avatud jätku-uuringus jäi 3 aastat kestnud Galafoldi-ravi ajal neerufunktsioon stabiilseks. Pärast keskmiselt 36 kuud kestnud ravi oli keskmine aastane

eGFRCKD-EPI muutus -0,81 ml/min/1,73 m2 (95% usaldusvahemik: -2,00, 0,37). Esialgse 6-kuulise platseebokontrolliga perioodi kestel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Vasaku vatsakese massi indeks (LVMI)

Pärast 18-kuulist ravi Galafoldiga oli ensüümasendusravi saanute rühmas LVMI statistiliselt oluliselt vähenenud (p < 0,05). Algtaseme väärtus oli Galafoldi ravirühmas 95,3 g/m2 ja ensüümasendusravi saanute rühmas 92,9 g/m2 ning LVMI keskmine muutus algtasemega võrreldes oli 18. kuuks Galafoldi kasutamisel -6,6 (95% usaldusvahemik: -11,0, -2,1; n = 31) ja ensüümasendusravi puhul -2,0 (95% usaldusvahemik: -11,0, 7,0; n = 13). Vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel oli LVMI (g/m2) muutus 18. kuul võrreldes algväärtusega (naistel LVMI algväärtus > 95 g/m2 ja meestel LVMI algväärtus > 115 g/m2) -8,4 (95% usaldusvahemik: -15,7, 2,6; n = 13) migalastaadiga ja 4,5 (95% usaldusvahemik: -10,7, 18,4; n = 5) ensüümasendusraviga. Pärast 30 kuud kestnud ravi Galafoldiga oli LVMi keskmine muutus algtasemega võrreldes -3,8 (95% usaldusvahemik: -8,9, 1,3; n = 28) ja algtasemel vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel oli LVMi keskmine muutus algtasemega võrreldes -10,0 (95% usaldusvahemik: -16,6, -3,3; n = 10).

Ensüümasendusravi mittesaanute uuringus andis Galafold tulemuseks statistiliselt olulise LVMI vähenemise (p < 0,05); keskmine LVMI muutus 18. kuni 24. kuul võrreldes algväärtusega oli

-7,7 (95% usaldusvahemik: -15,4, -0,01; n = 27). Pärast avatud jätku-uuringus tehtud järelkontrolli oli keskmine LVMI muutus 30. kuni 36. kuul võrreldes algväärtusega -17,0 (95% usaldusvahemik: -26,2, -7,9; n = 15). Uuringu alguses vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientidel oli LVMI (g/m2) keskmine muutus 18. kuni 24. kuul võrreldes algväärtusega (naistel LVMI algväärtus > 95 g/m2 ja meestel LVMI algväärtus > 115 g/m2) -18,6 (95% usaldusvahemik: -38,2, 1,0; n = 8). Pärast avatud jätku-uuringus tehtud järelkontrolli oli uuringu alguses vasaku vatsakese hüpertroofiaga patsientide keskmine LVMI muutus 30. kuni 36. kuul võrreldes algväärtusega -30,0 (95% usaldusvahemik: -57,9, -2,2; n = 4). Esialgse 6-kuulise platseebokontrolliga perioodi kestel ei täheldatud LVMI-s kliiniliselt olulisi erinevusi.

Haiguse substraat

Ensüümasendusravi saanute uuringus lyso-Gb3 plasmakontsentratsioonid veidi tõusid, kuid jäid väikeseks ravile alluva mutatsiooniga patsientidel, keda raviti Galafoldiga kogu uuringu 30 kuu jooksul. Ka kuni 18 kuu jooksul ensüümasendusravi saanud patsientidel jäid lyso-Gb3 plasmakontsentratsioonid väikeseks.

Ensüümasendusravi mittesaanute uuringus vähendas Galafold ravile alluva mutatsiooniga patsientidel statistiliselt olulisel määral lyso-Gb3 plasmakontsentratsiooni ja GL-3 inklusioone neerude interstitsiaalsetes kapillaarides. 1. etapis Galafoldi rühma randomiseeritud patsientidel täheldati 6. kuul GL-3 interstitsiaalsetesse kapillaaridesse keskmise ladestumise (–0,25 ±0,10; –39%) statistiliselt oluliselt suuremat vähenemist (± keskväärtuse standardviga) võrreldes platseeboga (+0,07 ±0,13; +14%) (p = 0,008). 1. etapis platseeborühma randomiseeritud patsientidel, kes viidi 6. kuul üle Galafoldile (2. etapp), täheldati 12. kuul samuti statistiliselt olulist GL-3 inklusioonide vähenemist neerude interstitsiaalsetes kapillaarides (–0,33 ±0,15; -58%) (p = 0,014). 12-kuulise ravi ajal Galafoldiga täheldati GL-3 sisalduse kvalitatiivset vähenemist eri tüüpi neerurakkudes – vastavalt podotsüütides, mesangiaalsetes rakkudes ja päsmakeste endoteelirakkudes.

Kliinilised liittulemused

Ensüümasendusravi saanute uuringu renaalseid, kardiaalseid ja tserebrovaskulaarseid tüsistusi või surma hõlmava kliinilise liittulemuse analüüsi kohaselt oli Galafoldi ravirühmas nende juhtude esinemissagedus 18 kuu jooksul 29% võrreldes 44%-ga ensüümasendusravi saanute rühmas. Galafoldiga ravitud patsientidel oli nende juhtude esinemissagedus 30 kuu jooksul (32%) sarnane sagedusega 18 kuu jooksul.

Patsiendi hinnang ravitulemusele – seedetrakti sümptomite hindamisskaala

Ensüümasendusravi mittesaanute uuringus näitas seedetrakti sümptomite hindamisskaala, et patsientidel, kellel esinesid uuringu alguses seedetrakti sümptomid, kaasnes Galafoldi-raviga kõhulahtisuse ja refluksi sümptomite statistiliselt oluline (p < 0,05) paranemine algväärtusest kuni 6.

kuuni võrreldes platseeboga. Avatud jätku-uuringu ajal täheldati statistiliselt olulist (p < 0,05) paranemist võrreldes kõhulahtisuse ja seedehäirete sümptomite algväärtustega, paranes ka kõhukinnisus.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Galafoldiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta Fabry tõve ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Migalastaatvesinikkloriidi ühekordse suukaudse 150 mg annuse manustamisel või ühekordse 150 mg intravenoosse infusiooni manustamisel kahe tunni jooksul oli absoluutne biosaadavus (AUC) ligikaudu 75%. Pärast ühekordset suukaudset 150 mg migalastaatvesinikkloriidi lahuse annust saabus tippkontsentratsioon plasmas ligikaudu kolme tunni pärast. Migalastaatvesinikkloriidi suukaudsete annuste 50 kuni 1250 mg manustamisel suurenesid migalastaadi plasmaekspositsioon (AUC0-∞) ja Cmax annusega proportsionaalselt.

Migalastaadi manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga või üks tund enne suure rasvasisaldusega või kerget toitu või üks tund pärast kerget toitu vähenes migalastaadi keskmine koguekspositsioon (AUC0-∞) oluliselt (37% kuni 42%) ning migalastaadi keskmine suurim ekspositsioon (Cmax) 15% kuni 40% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Vt lõik 4.2.

Jaotumine

Tervetel vabatahtlikel oli migalastaadi jaotusruumala (Vz/F) pärast suukaudseid suurenevaid üksikannuseid (25...675 mg migalastaatvesinikkloriidi) vahemikus 77...133 l. See näitab migalastaadi head kudedesse jaotuvust, mis on suurem kui keha veesisaldus kokku (42 liitrit). Pärast [14C]-migalastaatvesinikkloriidi manustamist ei tuvastatud kontsentratsioonivahemikus 1...100 M seonduvust plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

In vivo andmete alusel on migalastaat UGT substraat, mis on vähetähtis eritumisrada. Migalastaat ei ole P-glükoproteiini (P-gP) substraat in vitro ning migalastaadi mõjutatus tsütokroom P450-ga seotud ravimite koostoimetest on ebatõenäoline. Tervetel meessoost vabatahtlikel 150 mg [14C]-migalastaatvesinikkloriidiga tehtud farmakokineetikauuringus ilmnes, et 99% plasmas määratud radiomärgistatud annusest koosnes migalastaadist muutumatul kujul (77%) ja selle 3-dehüdrogeenitud O-glükuroniidiga konjugeeritud metaboliitidest M1–M3 (13%). Ligikaudu 9% koguradioaktiivsusest oli määramata.

Eritumine

Tervetel meessoost vabatahtlikel 150 mg [14C]-migalastaatvesinikkloriidiga tehtud farmakokineetikauuringus ilmnes, et ligikaudu 77% radiomärgistatud annusest leiti uriinist, sellest 55% eritus migalastaadina muutumatul kujul ja 4% kokku metaboliitide M1, M2 ja M3-na. Ligikaudu 5% proovi kogu radioaktiivsusest eritus määramata komponentidena. Ligikaudu 20% radiomärgistatud koguannusest eritus väljaheitega, ainus määratav komponent oli migalastaat muutumatul kujul.

Pärast suurenevaid suukaudseid üksikannuseid (25...675 mg migalastaatvesinikkloriidi) kliirensi tendentse (CL/F) ei tuvastatud. 150 mg annuse juures oli CL/F ligikaudu 11...14 l/h. Pärast samade annuste manustamist oli keskmine eritumise poolväärtusaeg (t1/2) vahemikus 3...5 tundi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid

Galafoldi ei ole uuritud Fabry tõvega patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on alla 30 ml/min/1,73 m2. Galafoldi üksikannuste uuringus Fabry tõveta uuritavatel, kellel oli erineva raskusastmega neerupuudulikkus, suurenes raske neerukahjustusega osalejatel

(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) ekspositsioon 4,3 korda.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksafunktsiooni kahjustusega isikutel ei ole uuringuid tehtud. Arvestades metabolismi ja eritumise radu, ei mõjuta halvenenud maksafunktsioon eeldatavasti migalastaadi farmakokineetikat.

Eakad (üle 65-aastased)

Galafoldi kliinilistes uuringutes osales väike arv 65-aastaseid ja vanemaid patsiente. Vanuse mõju migalastaadi plasmakliirensile hinnati ensüümasendusravi mittesaanutel tehtud uuringupopulatsiooni farmakokineetika analüüsis. Kliirensi erinevus ≥ 65-aastaste ja < 65-aastaste Fabry tõvega patsientide vahel oli 20%, mida ei peetud kliiniliselt oluliseks.

Sugu

Migalastaadi farmakokineetilistes omadustes ei täheldatud olulisi erinevusi tervete vabatahtlike ega Fabry tõvega mees- ja naissoost patsientide seas.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliiniliste üksik- ja korduvannuste uuringute andmed ei viita spetsiifilisele ohule inimesel, v.a migalastaatraviga seotud mööduv ja täielikult pöörduv viljatus isasrottidel. Migalastaatraviga seotud viljatust täheldati kliiniliselt olulise ekspositsiooni korral. Täielik pöörduvus ilmnes neli nädalat pärast annustamise lõpetamist. Prekliiniliselt on pärast ravi teiste iminosahhariididega kirjeldatud samasuguseid leide. Küülikute embrüo- ja fetotoksilisuse uuringu leiud, sealhulgas embrüo või loote surm, loote keskmise kehakaalu langus, hilinenud luustumine ja luustiku väheoluliste väärarendite veidi suurem esinemissagedus ilmnesid ainult emasloomale toksiliste annustega.

104-nädalases kantserogeensuse uuringus rottidel täheldati kliiniliselt efektiivse annusega saavutatavast ekspositsioonist (AUC) 19 korda suuremate annuste juures isasloomadel kõhunäärmesaarekeste rakkude adenoomide suuremat esinemissagedust. See on ad libitum toidetud isasrottidel levinud spontaanne tuumor. Et puuduvad samasugused leiud emasrottidel, Tg.rasH2 hiirte genotoksilisuse katsete seerias ja kantserogeensuse uuringutes ning närilistel ja ahvidel ei ole kõhunäärme kasvajaeelseid muutusi avastatud, ei peeta seda isasrottide kohta tehtud tähelepanekut raviga seotuks ja selle tähtsus inimesele ei ole teada.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Eelželatiniseeritud tärklis (mais)

Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin

Titaandioksiid (E171) Indigotiin (E132)

Trükitint

Šellak

Must raudoksiid Kaaliumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (PVC/PE/PCTFE/alumiinium)

Pakendis on 14 kapslit.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Ühendkuningriik

Tel +44 175 388 8567

Faks +44 175 343 7192 E-post info@amicusrx.co.uk

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1082/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.mai 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

PP kuu AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu