Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gazyvaro (obinutuzumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC15

Updated on site: 07-Oct-2017

Ravimi nimetusGazyvaro
ATC koodL01XC15
Toimeaineobinutuzumab
TootjaRoche Registration Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gazyvaro 1000 mg infusioonilahuse kontsentraat.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 40 ml kontsentraadiga sisaldab 1000 mg obinutuzumabi, mis vastab lahjendamiseelsele kontsentratsioonile 25 mg/ml.

Obinutuzumab on IgG1 alamklassi kuuluv II tüüpi humaniseeritud CD20-vastane monoklonaalne antikeha, mis on saadud parenteraalse B-Ly1 hiire antikeha humaniseerimisel ja toodetud hiina hamstri munasarja rakuliinis rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kergelt pruunikas vedelik.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Krooniline lümfoidne leukeemia (KLL)

Gazyvaro kombinatsioonis kloorambutsiiliga on näidustatud täiskasvanutel, kellel on eelnevalt ravimata krooniline lümfoidne leukeemia (KLL) ja kaasuvad haigused, mille tõttu ei sobi ravi fludarabiini täisannusega (vt lõik 5.1).

Follikulaarne lümfoom (FL)

Gazyvaro kombinatsioonis bendamustiiniga, millele järgneb Gazyvaro säilitusravi, on näidustatud follikulaarse lümfoomiga (FL) patsientide raviks, kes ei saavutanud ravivastust või kelle haigus progresseerus rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Gazyvaro’t tuleb manustada kogenud arsti hoolika järelevalve all tingimustes, kus on koheseks kasutamiseks käepärast kõik vajalikud elustamisvahendid.

Annustamine

Tuumorilahustussündroomi (TLS) profülaktika ja premedikatsioon

Tuumorilahustussündroom võib tekkida patsientidel, kellel on suur kasvajakoormus ja/või suur tsirkuleerivate lümfotsüütide arv (> 25 x 109/l) ja/või neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 70 ml/min) ning need patsiendid peavad saama profülaktikat. Profülaktika peab sisaldama piisavat hüdratsiooni ja

urikostaatikumide (nt allopurinooli) või muu sobiva ravi nagu uraatoksüdaasi (nt rasburikaasi) manustamist, alustades 12…24 tundi enne Gazyvaro infusiooni algust vastavalt tavapraktikale (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad vajaduse korral saama korduvat profülaktikat enne iga järgnevat infusiooni.

Profülaktika ja premedikatsioon infusiooniga seotud reaktsioonide (infusion related reactions, IRR) vältimiseks

Premedikatsioon infusiooniga seotud reaktsioonide riski vähendamiseks on toodud tabelites 1 ja 2 (vt ka lõik 4.4). Premedikatsioon kortikosteroidiga on soovitatav FL-iga patsientidele ja kohustuslik KLL-iga patsientidele esimese tsükli ajal (vt tabel 1). Premedikatsiooni järgnevate infusioonide puhul ja muud premedikatsiooni tuleb manustada vastavalt allpool kirjeldatule.

Gazyvaro intravenoosse infusiooni ajal võib infusiooniga seotud reaktsiooni sümptomina tekkida hüpotensioon. Seetõttu tuleks kaaluda antihüpertensiivse ravi peatamist 12 tundi enne igat Gazyvaro infusiooni, kogu infusiooni vältel ja esimese manustamisjärgse tunni jooksul (vt lõik 4.4).

Tabel 1 Enne Gazyvaro infusiooni manustatav premedikatsioon, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide riski KLL-iga patsientidel (vt lõik 4.4)

Ravitsükli

Premedikatsiooni

Premedikatsioon

 

Manustamine

päev

vajavad patsiendid

 

 

 

 

 

 

Intravenoosne kortikosteroid1

Lõppenud vähemalt

 

 

(kohustuslik)

 

1 tund enne Gazyvaro

1. tsükkel:

 

 

infusiooni

Kõik patsiendid

 

 

Suukaudne

 

 

1. päev

Vähemalt 30 minutit

 

analgeetikum/antipüreetikum

 

 

 

enne Gazyvaro

 

 

Antihistamiin3

 

infusiooni

 

 

Intravenoosne kortikosteroid1

Lõppenud vähemalt

 

 

(kohustuslik)

 

1 tund enne Gazyvaro

 

 

 

infusiooni

1. tsükkel:

 

 

 

Kõik patsiendid

Suukaudne

 

 

2. päev

 

Vähemalt 30 minutit

 

analgeetikum/antipüreetikum2

 

 

 

 

enne Gazyvaro

 

 

 

 

 

 

Antihistamiin3

 

infusiooni

 

 

 

 

 

 

Patsiendid, kellel ei

Suukaudne

 

 

 

tekkinud eelmise

 

 

 

analgeetikum/antipüreetikum2

Vähemalt 30 minutit

 

infusiooni ajal IRR-i

 

 

 

Patsiendid, kellel tekkis

Suukaudne

 

enne Gazyvaro

 

eelmise infusiooni puhul

infusiooni

 

(1. või 2. raskusastme)

analgeetikum/antipüreetikum

 

 

Kõik

Antihistamiin3

 

 

järgnevad

IRR

 

 

 

Patsiendid, kellel tekkis

 

 

Lõppenud vähemalt

infusioonid

Intravenoosne kortikosteroid1

eelmise infusiooni puhul

1 tund enne Gazyvaro

 

3. raskusastme IRR

 

 

infusiooni

 

VÕI

 

 

 

 

patsiendid

Suukaudne

 

Vähemalt 30 minutit

 

lümfotsüütide arvuga

analgeetikum/antipüreetikum2

enne Gazyvaro

 

> 25 x 109/l enne

Antihistamiin3

 

infusiooni

 

järgmist ravi

 

 

 

1100 mg prednisooni/prednisolooni või 20 mg deksametasooni või 80 mg metüülprednisolooni. Hüdrokortisooni ei tohi kasutada, sest see ei ole olnud efektiivne infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissageduse vähendamisel.

2nt 1000 mg atsetaminofeeni/paratsetamooli

3nt 50 mg difenhüdramiini

Tabel 2 Enne Gazyvaro infusiooni manustatav premedikatsioon, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide riski FL-iga patsientidel (vt lõik 4.4)

Ravitsükli

Premedikatsiooni

Premedikatsioon

 

Manustamine

päev

vajavad patsiendid

 

 

 

 

 

 

Intravenoosne kortikosteroid1

Lõppenud vähemalt

 

 

(soovitatav)

 

1 tund enne Gazyvaro

1. tsükkel:

 

 

infusiooni

Kõik patsiendid

 

 

Suukaudne

 

 

1. päev

Vähemalt 30 minutit

 

analgeetikum/antipüreetikum

 

 

 

enne Gazyvaro

 

 

Antihistamiin3

 

infusiooni

 

 

 

 

 

 

Patsiendid, kellel ei

Suukaudne

 

 

 

tekkinud eelmise

 

 

 

analgeetikum/antipüreetikum2

Vähemalt 30 minutit

 

infusiooni ajal IRR-i

 

 

 

Patsiendid, kellel tekkis

Suukaudne

 

enne Gazyvaro

 

eelmise infusiooni puhul

infusiooni

 

(1. või 2. raskusastme)

analgeetikum/antipüreetikum

 

 

Kõik

Antihistamiin3

 

 

järgnevad

IRR

 

 

 

Patsiendid, kellel tekkis

 

 

Lõppenud vähemalt

infusioonid

Intravenoosne kortikosteroid1

eelmise infusiooni puhul

1 tund enne Gazyvaro

 

3. raskusastme IRR

 

 

infusiooni

 

VÕI

 

 

 

 

patsiendid

Suukaudne

 

Vähemalt 30 minutit

 

lümfotsüütide arvuga

analgeetikum/antipüreetikum2

enne Gazyvaro

 

> 25 x 109/l enne

Antihistamiin3

 

infusiooni

 

järgmist ravi

 

 

 

1100 mg prednisooni/prednisolooni või 20 mg deksametasooni või 80 mg metüülprednisolooni. Hüdrokortisooni ei tohi kasutada, sest see ei ole olnud efektiivne IRR-ide esinemissageduse vähendamisel.

2nt 1000 mg atsetaminofeeni/paratsetamooli

3nt 50 mg difenhüdramiini

Annus

Krooniline lümfoidne leukeemia (KLL, kombinatsioonis kloorambutsiiliga1)

Gazyvaro soovitatav annus KLL-iga patsientidele kombinatsioonis kloorambutsiiliga on toodud tabelis 3.

1. tsükkel

Gazyvaro soovitatav annus kombinatsioonis kloorambutsiiliga on 1000 mg, manustatuna esimese 28-päevase ravitsükli 1. ja 2. päeva jooksul (või jätkub 1. päeval) ning 8. ja 15. päeval.

1. ja 2. päeva infusiooniks tuleb ette valmistada kaks infusioonikotti (100 mg esimeseks päevaks ja 900 mg teiseks päevaks). Kui esimene kott on manustatud ilma infusioonikiirust muutmata või infusiooni katkestamata, võib teise koti manustada samal päeval (annuse edasilükkamine ei ole vajalik, premedikatsiooni ei korrata) eeldusel, et on olemas infusiooniks vajalik aeg, tingimused ja meditsiiniline järelevalve. Kui esimese 100 mg manustamise ajal muudetakse infusioonikiirust või katkestatakse infusioon, tuleb teine kott manustada järgmisel päeval.

2.-6. tsükkel

Gazyvaro soovitatav annus kombinatsioonis kloorambutsiiliga on 1000 mg, manustatuna iga tsükli 1. päeval.

Tabel 3 Kuue 28-päevase ravitsükli jooksul KLL-iga patsientidele manustatav Gazyvaro annus

Tsükkel

Ravipäev

Gazyvaro annus

 

 

 

 

1. päev

100 mg

 

 

 

 

2. päev

900 mg

1. tsükkel

(või jätkub 1. päeval)

 

 

8. päev

1000 mg

 

 

 

 

15. päev

1000 mg

 

 

 

2.-6. tsükkel

1. päev

1000 mg

1Teave kloorambutsiili annuse kohta vt lõik 5.1

Ravi kestus

Kuus 28-päevase kestusega ravitsüklit.

Hilinenud või vahelejäänud annused

Kui Gazyvaro kavandatud annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik; ärge oodake järgmise plaanilise annuseni. Kinni tuleb pidada Gazyvaro annuste vahelisest ettenähtud intervallist.

Follikulaarne lümfoom (FL)

Gazyvaro soovitatav annus FL-iga patsientidele kombinatsioonis bendamustiiniga on toodud tabelis 4.

Induktsioonravi (kombinatsioonis bendamustiiniga2) 1. tsükkel

Gazyvaro soovitatav annus kombinatsioonis bendamustiiniga on 1000 mg, manustatuna esimese 28-päevase ravitsükli 1., 8. ja 15. päeval.

2.-6. tsükkel

Gazyvaro soovitatav annus kombinatsioonis bendamustiiniga on 1000 mg, manustatuna iga 28-päevase ravitsükli 1. päeval.

Säilitusravi

Patsiendid, kes reageerivad induktsioonravile (st esimesele 6 ravitsüklile) Gazyvaro ja bendamustiini kombinatsiooniga või kellel on stabiilne haigus, peavad jätkama säilitusravi ainult Gazyvaro’ga annuses 1000 mg üks kord iga 2 kuu järel kahe aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabub enne).

Tabel 4 Kuue 28-päevase ravitsükli jooksul FL-iga patsientidele manustatav Gazyvaro annus, millele järgneb Gazyvaro säilitusravi

 

Tsükkel

Ravipäev

Gazyvaro annus

 

 

 

 

 

 

1. päev

1000 mg

 

1. tsükkel

 

 

 

8. päev

1000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

15. päev

1000 mg

 

 

 

 

 

2.–6. tsükkel

1. päev

1000 mg

 

 

 

 

 

 

Iga kahe kuu järel kahe aasta

 

 

Säilitusravi

jooksul või kuni haiguse

1000 mg

 

progresseerumiseni (ükskõik

 

 

 

 

 

kumb saabub enne)

 

 

 

 

Teave bendamustiini annuse kohta vt lõik 5.1

 

Ravi kestus

Kuus 28-päevase kestusega ravitsüklit, millele järgneb säilitusravi üks kord iga kahe kuu järel kahe aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabub enne).

Hilinenud või vahelejäänud annused

Kui Gazyvaro kavandatud annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik; ärge oodake järgmise plaanilise annuseni. Induktsioonravi ajal tuleb kinni pidada Gazyvaro annuste vahelisest ettenähtud intervallist. Säilitusravi ajal jätkata järgnevate annuste puhul esialgset annustamisskeemi.

Annuse kohandamine ravi ajal (kõik näidustused)

Gazyvaro annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Sümptomaatiliste kõrvaltoimete (sealhulgas IRR-ide) ohjamiseks vt lõik „Tegevusjuhised IRR-ide tekkimisel“ allpool või lõik 4.4.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens [CrCl] 30...89 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 30 ml/min) ei ole Gazyvaro ohutus ja efektiivsus tõestatud.

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole Gazyvaro ohutus ja efektiivsus tõestatud. Erisoovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed

Gazyvaro ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Gazyvaro on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Seda tuleb manustada veeniinfusiooni teel selleks ettenähtud veenitee kaudu pärast lahjendamist (vt lõik 6.6). Gazyvaro’t ei tohi manustada kiire veenisüsti ehk boolusena.

Gazyvaro manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Juhised infusioonikiiruse valimiseks on toodud tabelites 5 ja 6.

Tabel 5 Tavapärane infusioonikiirus infusiooniga seotud reaktsioonide/ülitundlikkuse puudumisel KLL-iga patsientidel (infusiooniga seotud reaktsioonide korral vt „Tegevusjuhised IRR-ide tekkimisel“)

Tsükkel

Ravipäev

Infusiooni kiirus

 

 

 

 

1. päev

Manustada kiirusega 25 mg/tunnis 4 tunni

 

(100 mg)

jooksul. Mitte suurendada infusioonikiirust.

 

 

Kui eelmise infusiooni ajal ei tekkinud

 

2. päev

infusiooniga seotud reaktsiooni, manustada

 

(või jätkub

kiirusega 50 mg/tunnis.

1. tsükkel

1. päeval)

Infusioonikiirust võib suurendada

(900 mg)

50 mg/tunnis kaupa iga 30 minuti järel kuni

 

 

 

maksimaalse kiiruseni 400 mg/tunnis.

 

8. päev

Kui eelmise infusiooni ajal ei tekkinud

 

(1000 mg)

 

15. päev

infusiooniga seotud reaktsiooni, kui lõplik

 

(1000 mg)

infusioonikiirus oli 100 mg/tunnis või kiirem, võib

 

 

infusioone alustada kiirusega 100 mg/tunnis ja

2.-6. tsükkel

1. päev

suurendada kiirust 100 mg/tunnis kaupa iga

(1000 mg)

30 minuti järel kuni maksimaalse kiiruseni

 

 

 

400 mg/tunnis.

Tabel 6 Tavapärane infusioonikiirus infusiooniga seotud reaktsioonide/ülitundlikkuse puudumisel FL-iga patsientidel (infusiooniga seotud reaktsioonide korral vt „Tegevusjuhised IRR-ide tekkimisel“)

Tsükkel

Ravipäev

Infusioonikiirus

 

 

 

 

1. päev

Manustada kiirusega 50 mg/tunnis.

 

Infusioonikiirust võib suurendada

 

(1000 mg)

50 mg/tunnis kaupa iga 30 minuti järel kuni

 

 

maksimaalse kiiruseni 400 mg/tunnis.

1. tsükkel

 

 

 

8. päev

 

 

(1000 mg)

 

 

 

 

 

15. päev

Kui eelmise infusiooni ajal ei tekkinud

 

(1000 mg)

infusiooniga seotud reaktsiooni, kui lõplik

 

 

infusioonikiirus oli 100 mg/tunnis või kiirem,

 

1. päev

2.–6. tsükkel

võib infusioone alustada kiirusega

(1000 mg)

100 mg/tunnis ja suurendada kiirust

 

 

 

100 mg/tunnis kaupa iga 30 minuti järel kuni

 

 

 

Iga kahe kuu järel kahe aasta

maksimaalse kiiruseni 400 mg/tunnis.

Säilitusravi

jooksul või kuni haiguse

 

progresseerumiseni (ükskõik

 

 

 

 

kumb saabub enne)

 

 

 

 

Tegevusjuhised IRR-ide tekkimisel (kõik näidustused)

Infusiooniga seotud reaktsioonide tekkimisel võib olla vaja ravi ajutiselt katkestada, infusioonikiirust vähendada või ravi Gazyvaro’ga lõpetada nagu allpool kirjeldatud (vt ka lõik 4.4).

4. raskusaste (eluohtlik): infusioon tuleb peatada ja ravi püsivalt lõpetada.

3. raskusaste (raske): infusioon tuleb ajutiselt lõpetada ja ravida sümptomeid. Pärast sümptomite taandumist võib infusiooni alustada uuesti eelnevalt kasutatud kiirusest (kiirusest, mida kasutati IRR-i tekkimise ajal) vähemalt poole väiksema kiirusega ning kui patsiendil ei teki ühtegi IRR-i sümptomit, võib infusioonikiirust suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel (vt tabelid 5 ja 6). KLL-iga patsientidel, kes saavad 1. päeva (1. tsükkel) annuse kahe päeva peale jaotatuna, võib 1. päeva infusioonikiirust suurendada kuni

25mg/tunnis 1 tunni möödudes, kuid mitte rohkem. Kui patsiendil tekib teist korda

3.raskusastme IRR, tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada.

1.-2. raskusaste (kerge kuni keskmine): infusioonikiirust tuleb vähendada ja ravida sümptomeid. Sümptomite taandumisel võib infusiooni jätkata ning kui patsiendil ei teki ühtegi IRR-i sümptomit, võib infusioonikiirust uuesti suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel (vt tabelid 5 ja 6). KLL-iga patsientidel, kes saavad 1. päeva

(1. tsükkel) annuse kahe päeva peale jaotatuna, võib 1. päeva infusioonikiirust suurendada kuni

25mg/tunnis 1 tunni möödudes, kuid mitte rohkem.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (või märkida) selgelt patsiendi kaarti.

Infusiooniga seotud reaktsioonid (IRR-id)

Gazyvaro’t saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid, mis tekkisid peamiselt esimese 1000 mg infusiooni ajal. IRR-id võivad olla seotud tsütokiini vabanemise sündroomiga, mida on kirjeldatud ka Gazyvaro’ga ravitud patsientidel. KLL-iga patsientidel, kellel kasutati lõigus 4.2 kirjeldatud kombineeritud meetmeid infusiooniga seotud reaktsioonide vältimiseks (kortikosteroid piisavas annuses, suukaudne valuvaigisti/antihistamiin, antihüpertensiivse ravimi vahelejätmine esimese infusiooni päeva hommikul ning 1. tsükli 1. päeva annuse manustamine 2 päeva jooksul), täheldati kõigi raskusastme IRR-ide esinemissageduse vähenemist. 3.-4. raskusastme IRR-ide esinemissagedus (saadud andmed põhinesid suhteliselt väikesel patsientide arvul) oli sarnane enne ja pärast meetmete rakendamist. Järgida tuleb IRR-ide tekkeriski vähendavaid meetmeid (vt lõik 4.2). Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus ja raskus vähenesid oluliselt pärast esimese 1000 mg infusiooni ning enamikel patsientidel ei esinenud Gazyvaro järgnevate manustamiste puhul infusiooniga seotud reaktsioone (vt lõik 4.8).

Enamikel patsientidel (hoolimata näidustusest) olid infusiooniga seotud reaktsioonid kerged kuni keskmise raskusega ning need taandusid esimese infusiooni aeglustamise või ajutise peatamise järgselt, kuid kirjeldatud on ka raskeid ja eluohtlikke infusiooniga seotud reaktsioone, mis vajasid sümptomaatilist ravi. IRR-id ei pruugi olla kliiniliselt eristatavad immunoglobuliin E (IgE) vahendatud allergilistest reaktsioonidest (nt anafülaksia). Suure kasvajakoormuse ja/või KLL-i korral suure tsirkuleerivate lümfotsüütide arvuga [> 25 x 109/l]) patsientidel võib olla suurem risk raskete IRR-ide tekkeks. IRR-ide (sh raskete reaktsioonide) tekkerisk on suurem ka neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 50 ml/min) ning patsientidel, kellel on samaaegselt kumulatiivse haiguste hindamisskaala (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) skoor > 6 ja CrCl < 70 ml/min (vt lõik 4.8).

Kui patsiendil tekib IRR, tuleb tegutseda vastavalt reaktsiooni raskusastmele. 4. raskusastme infusiooniga seotud reaktsioonide korral tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada.

3. raskusastme IRR-ide puhul tuleb infusioon ajutiselt katkestada ja manustada sümptomite raviks sobivat ravimit. 1.-2. raskusastme IRR-ide puhul tuleb infusioonikiirust vähendada ja ravida sümptomeid vastavalt vajadusele. Sümptomite taandumise järgselt võib infusiooni alustada uuesti (välja arvatud pärast 4. raskusastme reaktsioone) eelnevalt kasutatud kiirusest vähemalt poole väiksema kiirusega ning kui patsiendil ei teki sama raskusega sama kõrvaltoimet, võib infusioonikiirust uuesti suurendada raviannuse puhul soovitatavate osade kaupa ja intervallide järel. Kui KLL-iga patsientidel ei olnud eelnev infusioonikiirus hästi talutav, tuleb järgnevate tsüklite puhul järgida 1. tsükli 1. ja 2. päeva infusioonikiiruse juhiseid (vt tabel 5 lõigus 4.2).

Patsiendid ei tohi saada edasisi Gazyvaro infusioone, kui neil tekivad:

ägedad eluohtlikud respiratoorsed sümptomid,

4. raskusastme (st eluohtlik) IRR või

teist korda 3. raskusastme (pikaajaline/korduv) IRR (pärast esimese infusiooni jätkamist või järgneva infusiooni ajal).

Infusiooni ajal ja infusioonijärgsel perioodil tuleb hoolikalt jälgida patsiente, kellel on olemasolev südame- või kopsuhaigus. Gazyvaro veeniinfusiooni ajal võib tekkida hüpotensioon. Seetõttu tuleb kaaluda antihüpertensiivse ravi peatamist 12 tundi enne igat Gazyvaro infusiooni, infusiooni ajal ja esimese tunni jooksul pärast manustamist. Patsientide puhul, kellel on suur risk hüpertensiivse kriisi tekkeks, tuleb hinnata antihüpertensiivse ravimi manustamata jätmisega seotud kasu ja riske.

Ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaksia

Gazyvaro-ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud anafülaksiat. Ülitundlikkust võib olla raske eristada infusiooniga seotud reaktsioonidest. Kui infusiooni ajal kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni (nt sümptomid tekivad tüüpiliselt pärast eelnevat ravimiga kokkupuudet ja väga harva esimese infusiooni ajal), tuleb infusioon peatada ja ravi püsivalt lõpetada. Ravida ei tohi patsiente, kellel esineb teadaolev IgE-vahendatud ülitundlikkus obinutuzumabi suhtes (vt lõik 4.3).

Tuumorilahustussündroom (TLS)

Gazyvaro kasutamisel on kirjeldatud tuumorilahustussündroomi (TLS). Patsiendid, kellel on oht TLS-i tekkeks (nt suure kasvajakoormuse ja/või suure tsirkuleerivate lümfotsüütide arvu [> 25 x 109/l] ja/või neerukahjustusega [kreatiniini kliirens < 70 ml/min] patsiendid), peavad saama profülaktikat.

Profülaktika peab sisaldama piisavat hüdratsiooni ja urikostaatikumide (nt allopurinooli) või muu sobiva ravi nagu uraatoksüdaasi (nt rasburikaasi) manustamist, alustades 12…24 tundi enne Gazyvaro infusiooni vastavalt tavapraktikale (vt lõik 4.2). Esimestel ravipäevadel tuleb kõiki ohustatud patsiente hoolega jälgida, pöörates erilist tähelepanu neerufunktsioonile ning kaaliumi- ja kusihappesisaldusele. Järgida tuleb igasuguseid täiendavaid juhiseid vastavalt tavapraktikale. TLS-i raviks on näidustatud elektrolüütide tasakaalu häirete korrigeerimine, neerufunktsiooni ja vedelikutasakaalu jälgimine ning toetav ravi, sh dialüüs.

Neutropeenia

Gazyvaro-ravi ajal on kirjeldatud rasket ja eluohtlikku neutropeeniat, kaasa arvatud febriilset neutropeeniat. Neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida regulaarsete laborianalüüside abil kuni kõrvaltoime taandumiseni. Kui vajalik on ravi, tuleb seda manustada vastavalt kohalikele juhistele ning kaaluda ravi granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktoritega (G-CSF). Samaaegse infektsiooni nähtusid tuleb ravida vastavalt vajadusele. Raske või eluohtliku neutropeenia korral tuleks kaaluda annuse edasilükkamist. Üle 1 nädala kestnud raske neutropeeniaga patsientidel on tungivalt soovitatav antibakteriaalse profülaktika kasutamine kogu raviperioodi vältel, kuni neutropeenia on taandunud 1. või 2. raskusastmeni. Kaaluda tuleks ka viiruse- ja seenevastast profülaktikat (vt

lõik 4.2). Kirjeldatud on ka hilist tüüpi neutropeenia (mis tekib 28 päeva pärast ravi lõppu) või pikaajalise neutropeenia (mis püsib üle 28 päeva pärast ravi lõppu) juhtusid. Neutropeenia tekkerisk on suurem neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 50 ml/min) (vt lõik 4.8).

Trombotsütopeenia

Gazyvaro-ravi ajal on täheldatud rasket ja eluohtlikku trombotsütopeeniat, kaasa arvatud ägedat trombotsütopeeniat (mis tekib 24 tunni jooksul pärast infusiooni). Neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 50 ml/min) on suurem risk trombotsütopeenia tekkeks (vt lõik 4.8). Gazyvaro’ga ravitud patsientidel on 1. tsükli ajal kirjeldatud ka surmaga lõppenud hemorraagilisi seisundeid. Selge seos trombotsütopeenia ja hemorraagiliste seisundite vahel ei ole tõestatud.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida trombotsütopeenia suhtes, eriti esimese tsükli ajal; kuni selle taandumiseni tuleb regulaarselt teha laboratoorseid analüüse ning raske või eluohtliku trombotsütopeenia korral tuleks kaaluda annuse edasilükkamist. Raviarst otsustab verepreparaatide ülekande (st trombotsüütide ülekande) vajaduse üle vastavalt raviasutuses kehtivale korrale. Arvesse tuleb võtta ka igasuguseid samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis võivad põhjustada trombotsütopeeniaga seotud seisundite halvenemist (näiteks trombotsüütide inhibiitorid ja antikoagulandid), eriti esimese tsükli ajal.

Olemasolevate südamehaiguste süvenemine

Olemasoleva südamehaigusega patsientidel on Gazyvaro-ravi ajal tekkinud südame rütmihäired (nt kodade virvendusarütmia ja tahhüarütmia), stenokardia, äge koronaarsündroom, müokardiinfarkt ja südamepuudulikkus (vt lõik 4.8). Need võivad tekkida infusiooniga seotud reaktsiooni osana ning lõppeda surmaga. Seetõttu tuleb südamehaiguse anamneesiga patsiente hoolikalt jälgida. Lisaks tuleb nendele patsientidele vedelikku manustada ettevaatlikult, et vältida võimalikku vedeliku ülekoormust.

Infektsioonid

Gazyvaro’t ei tohi manustada ägeda infektsiooni olemasolu korral ning ettevaatlik peab olema kaaludes Gazyvaro kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid. Gazyvaro-ravi ajal ja pärast ravi lõppu võivad tekkida tõsised bakteriaalsed ja seeninfektsioonid ning uued viirusinfektsioonid või nende reaktiveerumine. Teatatud on ka surmaga

lõppenud infektsioonidest. Infektsioonide, sh tõsiste infektsioonide tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on nii CIRS > 6 kui CrCl < 70 ml/min (vt lõik 4.8).

B-hepatiidi reaktiveerumine

CD20-vastaste antikehade, kaasa arvatud Gazyvaro manustamisel võib tekkida B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumine, mis mõningatel juhtudel viib fulminantse hepatiidi, maksapuudulikkuse ja surma tekkeni (vt lõik 4.8). Enne Gazyvaro-ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha skriining B-hepatiidi viiruse suhtes. See peab sisaldama vähemalt B-hepatiidi viiruse pinnaantigeeni (HBsAg) ja B-hepatiidi viiruse tuuma antigeeni vastaste antikehade (HBcAb) määramist. Täiendavalt võib määrata teisi spetsiifilisi markereid vastavalt kohalikele juhistele. Ägeda B-hepatiidiga patsiente ei tohi Gazyvaro’ga ravida. Patsiendid, kellel on positiivne B-hepatiidi seroloogia, peavad enne ravi alustamist nõu pidama maksahaiguste ravi spetsialistidega ning neid tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhistele, et vältida hepatiidi reaktiveerumist.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Gazyvaro’ga ravitud patsientidel on kirjeldatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) teket (vt lõik 4.8). PML-i diagnoosi võimalusega tuleb arvestada iga patsiendi puhul, kellel tekivad esmakordselt neuroloogilised ilmingud või kellel olemasolevad ilmingud muutuvad. PML-i sümptomid on mittespetsiifilised ja võivad varieeruda sõltuvalt kahjustatud ajupiirkonnast. Sageli tekivad motoorsed sümptomid koos kortikospinaaltrakti leidudega (nt lihasnõrkus, paralüüs ja sensoorsed häired), tundehäired, tserebellaarsed sümptomid ja nägemisvälja defektid. Tekkida võivad mõned nähud/sümptomid, mis loetakse „kortikaalseteks“ (nt afaasia või visuaal-ruumiline desorientatsioon). PML-i hindamine sisaldab (kuid mitte ainult) neuroloogi konsultatsiooni, aju magnetresonantstomograafia (MRI) uuringut ja lumbaalpunktsiooni (tserebrospinaalvedeliku testimist John Cunninghami viiruse DNA suhtes). Võimaliku PML-i uurimise ajaks tuleb ravi Gazyvaro’ga katkestada ja kui PML-i diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi püsivalt lõpetada. Kaaluda tuleks ka samaaegselt kasutatava kemoteraapia või immunosupressiivse ravi katkestamist või annuse vähendamist. PML-i hindamiseks ja raviks tuleb patsient suunata neuroloogi konsultatsioonile.

Immuniseerimine

Gazyvaro-ravi järgse elus- või nõrgestatud viirusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust ei ole uuritud ning vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni B-rakkude arvu taastumiseni.

Üsasisene kokkupuude obinutuzumabiga ja imikute vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega

Kuna raseduse ajal Gazyvaro’ga kokku puutunud emade lastel võib tekkida B-rakkude arvu langus, tuleb imikuid jälgida B-rakkude arvu vähenemise suhtes ning vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega tuleb edasi lükata kuni lapse B-rakkude arvu taastumiseni. Vaktsineerimise ohutust ja ajastust tuleb arutada lapse arstiga (vt lõik 4.6).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nõuetekohaseid ravimite koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, kuigi piiratud hulgal koostoimete alluuringuid on läbi viidud Gazyvaro ja bendamustiini, CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, prednisoloon), FC (fludarabiin, tsüklofosfamiid) ja kloorambutsiiliga. Koostoimete riski teiste samaaegselt kasutatavate ravimitega ei saa välistada.

Farmakokineetilised koostoimed

Obinutuzumab ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ja uridiindifosfaatglükuronüültransferaasi (UGT) ensüümide ning transporterite (nagu P-glükoproteiin) substraat, inhibiitor ega indutseerija. Seetõttu ei ole oodata farmakokineetilisi koostoimeid ravimitega, mis teadaolevalt metaboliseeruvad nende ensüümsüsteemide vahendusel.

Gazyvaro samaaegne manustamine ei mõjutanud bendamustiini, FC, kloorambutsiili või CHOP üksikkomponentide farmakokineetikat. Lisaks puudus bendamustiini, FC, kloorambutsiili või CHOP ilmne mõju Gazyvaro farmakokineetikale.

Farmakodünaamilised koostoimed

Vaktsineerimine elusviirusvaktsiinidega ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni B-rakkude arvu taastumiseni obinutuzumabi immunosupressiivse toime tõttu (vt lõik 4.4).

Obinutuzumabi kombineerimisel kloorambutsiili või bendamustiiniga võib suureneda neutropeenia tekkeoht (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised peavad Gazyvaro-ravi ajal ja 18 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus

Reproduktsiooniuuringus cynomolgus ahvidega ei ilmnenud embrüo/loote toksilisust ega teratogeenseid toimeid, kuid järglastel tekkis B-lümfotsüütide täielik puudumine. Järglastel B-rakkude arv normaliseerus ja immunoloogiline funktsioon taastus 6 kuu jooksul pärast sündi.

28. sünnitusjärgsel päeval oli järglastel obinutuzumabi kontsentratsioon seerumis sarnane emasloomadel täheldatuga. Kontsentratsioonid piimas olid samal päeval väga madalad, mis näitab, et obinutuzumab läbib platsentat (vt lõik 5.3). Obinutuzumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Gazyvaro’t tohib rasedale manustada ainult juhul, kui võimalik kasu kaalub üles potentsiaalse riski.

Kui ravimiga kokkupuude leiab aset raseduse ajal, võib ravimi farmakoloogiliste omaduste tõttu oodata B-rakkude arvu vähenemist imikutel. Imikutel, kelle emad on raseduse ajal kokku puutunud Gazyvaro’ga, tuleb kaaluda elusvaktsiinidega vaktsineerimise edasilükkamist kuni lapse B-rakkude arvu normaliseerumiseni (vt lõik 4.4).

Imetamine

Loomkatsetes on ilmnenud obinutuzumabi eritumine rinnapiima (vt lõik 5.3).

Kuna inimese immunoglobuliin G (IgG) eritub rinnapiima ning ravimi võimalik imendumine ja kahjulik mõju lapsele on teadmata, ei soovitata naistel rinnaga toita Gazyvaro-ravi ajal ja 18 kuud pärast Gazyvaro viimase annuse manustamist.

Fertiilsus

Obinutuzumabi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole spetsiifilisi loomkatseid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes makaakidega ei täheldatud ebasoodsaid toimeid isaste või emaste loomade reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Gazyvaro ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Gazyvaro esimese infusiooni ajal tekivad väga sageli infusiooniga seotud reaktsioonid ning infusiooniga seotud sümptomite esinemisel ei tohi patsient juhtida autot ega töötada masinatega kuni sümptomite taandumiseni.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed tuvastati ravi ja järelkontrolli ajal kahes keskses kliinilises uuringus BO21004/CLL11 (N=781) ja GAO4753g (N=396) eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel ja indolentse mitte-Hodgkini lümfoomiga (iNHL) patsientidel (81,1%-l patsientidest oli FL), kellel puudus ravivastus või kelle haigus progresseerus rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või kuni 6 kuu jooksul pärast seda. Nendes uuringutes hinnati Gazyvaro kasutamist kombinatsioonis erinevate kemoterapeutikumidega (kloorambutsiil KLL-i, bendamustiin iNHL-i puhul) ja säilitus-monoteraapiana (ainult iNHL-i puhul). Uuringu GAO4753g protokollis määratleti uuringupopulatsioonina iNHL-iga (sealhulgas FL-iga) patsiente. Seetõttu, et esitada kõige ülevaatlikumad ohutusandmed, on järgnevalt toodud kõrvaltoimete analüüs teostatud kogu uuringupopulatsiooni (st iNHL-i) kohta.

Tabelis 7 on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida esines suurema esinemissagedusega (erinevus 2%) Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili saanud KLL-iga patsientidel võrreldes ainult kloorambutsiili või rituksimabi pluss kloorambutsiiliga (uuring BO21004/CLL11) ning Gazyvaro’t ja bendamustiini saanud iNHL-iga patsientidel, kellest osadel järgnes säilitusravi Gazyvaro’ga, võrreldes ainult bendamustiiniga (uuring GAO4753g).

Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 7 Kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida esines suurema esinemissagedusega (erinevus 2%) Gazyvaro’t + kemoteraapiat saanud patsientidel#

Sagedus

Kõik raskusastmed

Raskusastmed 3-5

 

Gazyvaro + kloorambutsiil või

Gazyvaro + kloorambutsiil või

 

Gazyvaro + bendamustiin

Gazyvaro + bendamustiin

 

(induktsioonravi), millele järgnes

(induktsioonravi), millele järgnes

 

Gazyvaro säilitusravi

Gazyvaro säilitusravi

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

Väga sage

Ülemiste hingamisteede

 

 

infektsioon, sinusiit

 

Sage

Kuseteede infektsioon,

Kuseteede infektsioon

 

nasofarüngiit, suu herpes, riniit,

 

 

farüngiit, kopsupõletik, gripp

 

Aeg-ajalt

 

Nasofarüngiit

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage

Naha lamerakk-kartsinoom

Naha lamerakk-kartsinoom

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

Väga sage

Neutropeenia, trombotsütopeenia,

Neutropeenia, trombotsütopeenia

 

aneemia

 

Sage

Leukopeenia, lümfisõlme valu

Aneemia, leukopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

Sage

Tuumorilahustussündroom,

Tuumorilahustussündroom

 

hüperurikeemia

 

Aeg-ajalt

 

Hüperurikeemia

Psühhiaatrilised häired

 

 

Sage

Depressioon

 

Silma kahjustused

 

 

Sage

Silmade hüpereemia

 

Südame häired

 

 

Sage

Kodade virvendusarütmia,

 

 

südamepuudulikkus

 

Aeg-ajalt

 

Kodade virvendusarütmia

Vaskulaarsed häired

 

 

Sage

Hüpertensioon

Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Väga sage

Köha

 

Sage

Ninakinnisus, rinorröa

 

Seedetrakti häired

 

 

Väga sage

Kõhulahtisus, kõhukinnisus

 

Sage

Düspepsia, koliit, hemorroidid

Kõhulahtisus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

Sage

Alopeetsia, sügelus, öine

 

 

higistamine, ekseem

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Väga sage

Liigesvalu

 

Sage

Seljavalu, lihas-skeleti

 

 

rindkerevalu, jäsemevalu, luuvalu

 

Aeg-ajalt

 

Liigesvalu, seljavalu, lihas-skeleti

 

 

rindkerevalu

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Sage

Düsuuria, kusepidamatus

 

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

 

Väga sage

Palavik, asteenia

 

Sage

Rindkerevalu

 

Aeg-ajalt

 

Palavik

Sagedus

Kõik raskusastmed

Raskusastmed 3-5

 

Gazyvaro + kloorambutsiil või

Gazyvaro + kloorambutsiil või

 

Gazyvaro + bendamustiin

Gazyvaro + bendamustiin

 

(induktsioonravi), millele järgnes

(induktsioonravi), millele järgnes

 

Gazyvaro säilitusravi

Gazyvaro säilitusravi

Uuringud

 

 

Sage

Valgete vereliblede arvu langus,

Valgete vereliblede arvu langus,

 

neutrofiilide arvu vähenemine,

neutrofiilide arvu vähenemine

 

kehakaalu suurenemine

 

Vigastus, mürgistus ja protseduuri

tüsistused

 

Väga sage

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Infusiooniga seotud reaktsioonid

#suurema esinemissagedusega (ravirühmade vaheline erinevus ≥ 2%). Esitatud on ainult uuringutes täheldatud suurim esinemissagedus (põhineb uuringutel BO21004/ eelnevalt ravimata KLL ja GAO4753g/ rituksimabile rekraktaarne INHL)

Ei ole täheldatud 5. raskusastme kõrvaltoimeid erinevusega ≥ 2% ravirühmade vahel

Uuringus GAO4753g said bendamustiini (B) rühma patsiendid ainult 6 kuud induktsioonravi, samal ajal kui Gazyvaro pluss bendamustiini (G+B) rühma patsiendid jätkasid pärast induktsioonravi perioodi Gazyvaro säilitusraviga.

Uuringu GAO4753g säilitusravi perioodi jooksul olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed köha (15%), ülemiste hingamisteede infektsioonid (12%), neutropeenia (11%), sinusiit (10%), kõhulahtisus (8%), infusiooniga seotud reaktsioonid (8%), iiveldus (8%), väsimus (8%), bronhiit (7%), liigesvalu (7%), palavik (6%), nasofarüngiit (6%) ja kuseteede infektsioonid (6%). Kõige sagedasemad

3.-5. raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia (10%) ning aneemia, febriilne neutropeenia, trombotsütopeenia, sepsis, ülemiste hingamisteede infektsioon ja kuseteede infektsioon (kõik 1%).

FL-iga patsientide alarühmas oli kõrvaltoimete profiil kooskõlas üldises iNHL-iga patsientide populatsioonis täheldatuga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infusiooniga seotud reaktsioonid (IRR-id)

Kõige sagedamini kirjeldatud (≥ 5%) IRR-iga seotud sümptomid olid iiveldus, väsimus, külmavärinad, hüpotensioon, palavik, oksendamine, hingeldus, õhetus, hüpertensioon, peavalu, tahhükardia, pearinglus ja kõhulahtisus. Teatatud on ka respiratoorsetest ja kardiaalsetest sümptomitest, nagu bronhospasm, kõri ja kurgu ärritus, vilistav hingamine, kõriturse ja kodade virvendusarütmia (vt

lõik 4.4).

Krooniline lümfoidne leukeemia

Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmaga. Gazyvaro esimese 1000 mg infusiooni puhul oli IRR-ide esinemissagedus 65% (20%-l patsientidest tekkis 3.-5. raskusastme IRR, surmaga lõppenud juhtusid ei kirjeldatud). Kokku 7%-l patsientidest tekkis Gazyvaro-ravi lõpetamiseni viinud IRR. IRR-ide esinemissagedus järgnevate infusioonide puhul oli 3% teise 1000 mg annuse manustamisel ja seejärel 1%. Pärast 1. tsükli esimese 1000 mg infusiooni ei kirjeldatud 3.-5. raskusastme infusiooniga seotud reaktsioone.

Patsientidel, kellel kasutati lõigus 4.2 kirjeldatud kombineeritud meetmeid IRR-ide vältimiseks (kortikosteroid piisavas annuses, suukaudne valuvaigisti/antihistamiin, antihüpertensiivse ravimi vahelejätmine esimese infusiooni päeva hommikul ning 1. tsükli 1. päeva annuse manustamine

2 päeva jooksul), täheldati iga raskusastme IRR-ide esinemissageduse vähenemist. 3.-4. raskusastme IRR-ide (mis esinesid suhteliselt väikesel arvul patsientidel) esinemissagedus oli sarnane enne ja pärast meetmete rakendamist.

Indolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom

1. tsükli ajal oli IRR-ide üldine esinemissagedus suurem Gazyvaro ja bendamustiini (G+B) rühma patsientidel (55%) ainult B rühma patsientidega võrreldes (42%) (3.-5. raskusastme IRR-e kirjeldati vastavalt 9%- ja 2%-l patsientidest ning surmaga lõppenud juhtudest ei teatatud). G+B rühma

patsientidel oli IRR-ide esinemissagedus suurim 1. päeval (38%) ja see vähenes järk-järgult päevadel 2, 8 ja 15 (vastavalt 25%, 7% ja 4%). 2. tsükli ajal oli IRR-ide esinemissagedus väiksem G+B rühma patsientidel (24%) ainult bendamustiini (B) saanud patsientidega võrreldes (32%). Järgnevate infusioonide puhul oli IRR-ide esinemissagedus võrreldav mõlemas rühmas ja see vähenes iga tsükli puhul. IRR-e täheldati ka 8%-l patsientidest Gazyvaro säilitusravi perioodi jooksul. Gazyvaro-ravi lõpetamiseni viinud infusiooniga seotud reaktsioon tekkis kokku 3%-l patsientidest.

Neutropeenia ja infektsioonid

Krooniline lümfoidne leukeemia

Neutropeenia esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas (41%) võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmaga, kusjuures neutropeenia taandus spontaanselt või granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamisel. Infektsioonide esinemissagedus oli 38% Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas ja 37% rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmas (3.-5. raskusastme juhtumeid kirjeldati vastavalt 12%-l ja 14%-l ning surmaga lõppenud juhtumeid vähem kui 1%-l kummaski ravirühmas). Kirjeldatud on ka pikaajalise neutropeenia (2% Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas ning 4% rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmas) ja hilist tüüpi neutropeenia juhtumeid (16% Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas ning 12% rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmas) (vt lõik 4.4).

Indolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom

Neutropeenia esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss bendamustiini (G+B) rühmas võrreldes ainult bendamustiini (B) rühmaga (vastavalt 38% ja 32%). Infektsioonide esinemissagedus oli 65% G+B rühmas ja 56% B rühmas (3.-5. raskusastme juhtumeid kirjeldati vastavalt 18%-l ja 17%-l ning surmaga lõppenud juhtumeid 5 patsiendil (3%) G+B rühmas ja 7 patsiendil (4%) B rühmas).

Kirjeldatud on ka pikaajalise neutropeenia (3% G+B rühmas) ja hilist tüüpi neutropeenia juhtumeid (7% G+B rühmas) (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia

Krooniline lümfoidne leukeemia

Trombotsütopeenia esinemissagedus oli suurem Gazyvaro pluss kloorambutsiili rühmas (15%) võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili rühmaga, eriti esimese tsükli ajal. Neljal protsendil Gazyvaro pluss kloorambutsiiliga ravitud patsientidest tekkis äge trombotsütopeenia (24 tunni jooksul pärast Gazyvaro infusiooni) (vt lõik 4.4). Hemorraagiliste kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli sarnane Gazyvaro ja rituksimabi ravi rühmades. Surmaga lõppenud hemorraagiliste kõrvaltoimete arv oli tasakaalus ravirühmade vahel; kõiki Gazyvaro-ravi saanud patsientidel täheldatud juhtumeid kirjeldati 1. tsükli ajal. Selget seost trombotsütopeenia ja hemorraagiliste kõrvaltoimete vahel ei ole kindlaks tehtud.

Indolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom

Trombotsütopeenia esinemissagedus oli väiksem Gazyvaro pluss bendamustiini (G+B) rühmas (15%) võrreldes ainult bendamustiini (B) rühmaga (24%). Hemorraagiliste kõrvaltoimete (11% G+B, 10% B) ja 3.-5. raskusastme hemorraagiliste kõrvaltoimete esinemissagedus (5% G+B, 3% B) oli sarnane mõlemas ravirühmas ning surmaga lõppenud juhtumitest ei teatatud.

Patsientide erirühmad

Eakad

Krooniline lümfoidne leukeemia

Keskses uuringus olid 46% (156/336) Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili saanud KLL-iga patsientidest 75-aastased või vanemad (vanuse mediaan oli 74 aastat). Nendel patsientidel esines rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid ja surmaga lõppenud kõrvaltoimeid kui alla 75-aastastel patsientidel.

Indolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom

iNHL-i keskses uuringus olid 44% (85/194) Gazyvaro pluss bendamustiiniga ravitud patsientidest 65-aastased või vanemad. Nende patsientide ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ohutuse osas.

Neerukahjustus

Krooniline lümfoidne leukeemia

KLL-i uuringus oli 27%-l (90/336) Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili saanud patsientidest keskmise raskusega neerukahjustus (CrCl < 50 ml/min). Nendel patsientidel esines rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid ja surmaga lõppenud kõrvaltoimeid kui patsientidel kreatiniini kliirensiga 50 ml/min (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Patsiendid kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min lülitati uuringust välja (vt lõik 5.1).

Indolentne mitte-Hodgkini lümfoom, sh follikulaarne lümfoom

iNHL-i keskses uuringus oli väikesel arvul ehk 8%-l (15/194) Gazyvaro’t pluss bendamustiini saanud patsientidest keskmise raskusega neerukahjustus (CrCl < 50 ml/min). Nendel patsientidel esines rohkem tõsiseid kõrvaltoimeid ja surmaga lõppenud kõrvaltoimeid kui patsientidel kreatiniini kliirensiga 50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Patsiendid kreatiniini kliirensiga < 40 ml/min lülitati uuringust välja (vt lõik 5.1).

Kliinilistest uuringutest saadud täiendav ohutusalane teave

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

Gazyvaro-ravi saanud patsientidel on kirjeldatud PML-i teket (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi reaktiveerumine

Gazyvaro’ga ravitud patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktiveerumise juhtusid (vt lõik 4.4).

Seedetrakti perforatsioon

Gazyvaro’t peamiselt NHL-i raviks saanud patsientidel on kirjeldatud seedetrakti perforatsiooni juhtusid. Olulises uuringus GAO4753g tekkis seedetrakti perforatsioon 1%-l patsientidest.

Olemasolevate südamehaiguste süvenemine

Gazyvaro-ravi ajal on esinenud südame rütmihäireid (nagu kodade virvendusarütmia ja tahhüarütmia), stenokardiat, ägedat koronaarsündroomi, müokardiinfarkti ja südamepuudulikkust (vt lõik 4.4). Need võivad tekkida infusiooniga seotud reaktsiooni osana ja lõppeda surmaga.

Laboratoorsed kõrvalekalded

Vahetult pärast Gazyvaro esimest infusiooni on täheldatud maksaensüümide (aspartaataminotransferaasi [ASAT], alaniinaminotransferaasi [ALAT], alkaalse fosfataasi) aktiivsuse suurenemist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Inimeste osalusega kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamise juhtusid esinenud. Gazyvaro kliinilistes uuringutes on manustatud annuseid vahemikus 50 mg-st kuni 2000 mg-ni (viimane kaasa arvatud) infusiooni kohta. Nendes uuringutes kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus ja intensiivsus ei tundunud olevat annusest sõltuvad.

Üleannustamise korral tuleb infusioon otsekohe katkestada või infusioonikiirust vähendada ning patsienti hoolikalt jälgida. Arvestada tuleb vererakkude arvu regulaarse kontrollimise vajaduse ja suurenenud infektsiooniohuga ajal, mil B-rakkude arv on madal.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC15

Toimemehhanism

Obinutuzumab on rekombinantne monoklonaalne humaniseeritud ja glükotehnoloogia abil töödeldud IgG1 alamklassi kuuluv II tüüpi CD20-vastane antikeha. Selle toime on suunatud spetsiifiliselt CD20 transmembraanse antigeeni ekstratsellulaarsele lingule mittemaliigsetel ja maliigsetel pre-B-lümfotsüütidel ja küpsetel B-lümfotsüütidel, kuid mitte vereloome tüvirakkudel, pro-B-lümfotsüütidel, normaalsetel plasmarakkudel või teistel normaalsete kudede rakkudel. Obinutuzumabi Fc osa glükotehnoloogia abil töötlemine tagab suurema afiinsuse FcɣRIII retseptorite suhtes immuunsüsteemi efektorrakkudel, nagu NK (natural killer) rakkudel, makrofaagidel ja monotsüütidel võrreldes glükotehnoloogia abil mittetöödeldud antikehadega.

Mittekliinilistes uuringutes kutsus obinutuzumab esile otsese rakusurma ning vahendas antikehast sõltuvat tsellulaarset tsütotoksilisust (ADCC) ja antikehast sõltuvat tsellulaarset fagotsütoosi (ADCP) FcɣRIII-positiivsete immuunsüsteemi efektorrakkude värbamise teel. Lisaks tagas obinutuzumab in vivo komplemendist sõltuva tsütotoksilisuse (CDC) madala taseme. Võrreldes I tüüpi antikehadega iseloomustab obinutuzumabi kui II tüüpi antikeha tõhusam otsese rakusurma indutseerimine koos CDC samaaegse vähenemisega samaväärse annuse kasutamisel. Glükotehnoloogia abil töödeldud antikeha obinutuzumabi iseloomustab suurem antikehast sõltuv tsellulaarne tsütotoksilisus (ADCC) ja fagotsütoos (ADCP) võrreldes glükotehnoloogia abil mittetöödeldud antikehadega samaväärse annuse kasutamisel. Loommudelitel vahendas obinutuzumab tõhusat B-rakkude arvu vähenemist ja kasvajavastast toimet.

Keskses kliinilises uuringus BO21004/CLL11 esines 91%-l (40/44) Gazyvaro’ga ravitud uuritavatest patsientidest raviperioodi lõpus B-rakkude arvu langus (määratleti kui CD19+ B-rakkude arv

< 0,07 x 109/l), mis püsis järelkontrolli esimese 6 kuu jooksul. B-rakkude arvu taastumist täheldati 12...18 kuu jooksul kuni 35%-l (14/40) haiguse progresseerumiseta patsientidest ja 13%-l (5/40) progresseeruva haigusega patsientidest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Krooniline lümfoidne leukeemia

Eelnevalt ravimata kroonilise lümfooidse leukeemia ja kaasuvate haigustega patsientidel viidi läbi III faasi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud, kahe uuringufaasi ja kolme uuringurühmaga kliiniline uuring (BO21004/CLL11), et hinnata Gazyvaro pluss kloorambutsiili (GClb) efektiivsust ja ohutust võrreldes rituksimabi pluss kloorambutsiili (RClb) või ainult kloorambutsiiliga (Clb).

Enne uuringusse kaasamist pidi patsientidel olema dokumenteeritud CD20+ KLL ning üks või mõlemad järgmistest kaasuvate haiguste näitajatest: kaasuvate haiguste skoor (CIRS) üle 6 või neerufunktsiooni langus (kreatiniini kliirens < 70 ml/min). Ebapiisava maksafunktsiooni (Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide järgi 3. raskusastme kõrvalekalded maksafunktsiooni testides [ASAT, ALAT väärtused > 5 x üle normivahemiku ülempiiri (ULN) > 2 nädala vältel; bilirubiin > 3 x ULN]) või neerufunktsiooniga (CrCl < 30 ml/min) patsiente uuringusse ei kaasatud. Uuringusse ei kaasatud ka patsiente, kellel oli ühe või mitme üksiku

organi/organsüsteemi kahjustuse skoor 4, hinnatuna CIRS määratluse alusel, välja arvatud silmad, kõrvad, nina, kurk ja kõri.

Kokku 781 patsienti randomiseeriti vahekorras 2:2:1 saama Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili, rituksimabi pluss kloorambutsiili või ainult kloorambutsiili. Uuringu faasis 1a võrreldi Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili ainult kloorambutsiiliga 356 patsiendil ning faasis 2 võrreldi Gazyvaro’t pluss kloorambutsiili rituksimabi pluss kloorambutsiiliga 663 patsiendil. Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 8 ja joonistel 1...3.

Enamikele patsientidele manustati Gazyvaro’t intravenoosselt 1000 mg esialgse annusena, mida manustati esimese ravitsükli 1. päeval, 8. päeval ja 15. päeval. Vähendamaks infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust patsientidel, viidi sisse muudatus ja 140 patsiendile manustati Gazyvaro esimene annus 2 päeva jooksul (1. päeval [100 mg] ja 2. päeval [900 mg]) (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kõigi järgnevate ravitsüklite puhul (tsüklid 2...6) said patsiendid Gazyvaro’t annuses 1000 mg ainult 1. päeval. Kloorambutsiili manustati suu kaudu annuses 0,5 mg/kg kehakaalu kohta kõigi ravitsüklite (1...6) 1. päeval ja 15. päeval.

Demograafilised andmed ja uuringueelsed tunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus. Enamik patsiente olid valge rassi esindajad (95%) ja mehed (61%). Keskmine vanus oli 73 aastat, kusjuures 44% olid 75-aastased või vanemad. Uuringueelselt oli 22%-l patsientidest Binet’ staadium A, 42%-l Binet’ staadium B ja 36%-l Binet’ staadium C.

Keskmine kaasuvate haiguste skoor oli 8 ja 76%-l uuringusse kaasatud patsientidest oli see üle 6. Keskmine hinnanguline CrCl oli 62 ml/min ja 66%-l kõikidest patsientidest oli CrCl < 70 ml/min. Neljakümne kahel protsendil uuringusse kaasatud patsientidest oli nii CrCl < 70 ml/min kui kaasuvate haiguste skoor > 6. Kolmkümmend neli protsenti patsientidest kaasati uuringusse ainult kaasuvate haiguste skoori alusel ja 23% ainult neerufunktsiooni langusega.

Kõige sagedamini kirjeldatud kaasuvad haigused (kasutades läviväärtust 30% või üle selle) olid seotud järgmiste MedDRA organsüsteemi klassidega: vaskulaarsed häired (73%), südame häired (46%), seedetrakti häired (38%), ainevahetus- ja toitumishäired (40%), neerude ja kuseteede häired (38%), lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused (33%).

Tabel 8

Uuringu BO21004/CLL11 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuringufaas 1a

Uuringufaas 2

 

 

 

 

 

 

 

 

Kloorambutsiil

Gazyvaro +

Rituksimab +

Gazyvaro +

 

 

kloorambutsiil

kloorambutsiil

kloorambutsiil

 

 

N=118

N= 238

N= 330

N= 333

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmine jälgimisaeg 22,8 kuud

Keskmine jälgimisaeg 18,7 kuud

 

 

 

 

 

Esmane tulemusnäitaja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uurija hinnatud PFS (PFS-INV)a

 

 

 

 

Juhtumiga patsientide arv (%)

96 (81,4%)

93 (39,1%)

199 (60,3%)

104 (31,2%)

PFS-i kestuse mediaan (kuud)

11,1

26,7

15,2

26,7

Riski suhtarv (95% CI)

0,18 [0,13; 0,24]

0,39 [0,31; 0,49]

p-väärtus (logaritmiline astaktest,

<0,0001

<0,0001

stratifitseeritudb)

 

 

 

 

Põhilised teisesed tulemusnäitajad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sõltumatu hindamiskogu (IRC) hinnatud

 

 

 

 

PFS (PFS-IRC)a

 

 

 

 

Juhtumiga patsientide arv (%)

90 (76,3%)

89 (37,4%)

183 (55,5%)

103 (30,9%)

PFS-i kestuse mediaan (kuud)

11,2

27,2

14,9

26,7

Riski suhtarv (95% CI)

0,19 [0,14; 0,27]

0,42 [0,33; 0,54]

p-väärtus (logaritmiline astaktest,

 

 

 

 

stratifitseeritudb)

<0,0001

<0,0001

Ravi lõpu ravivastuse määr

 

 

 

 

Analüüsi kaasatud patsientide arv

Ravile reageerinuid (%)

37 (31,4%)

184 (77,3%)

214 (65,0%)

261 (78,4%)

Ravile mittereageerinuid (%)

81 (68,6%)

54 (22,7%)

115 (35,0%)

72 (21,6%)

Ravivastuse määra erinevus (95% CI)

45,95 [35,6; 56,3]

13,33 [6,4; 20,3]

p-väärtus (hii-ruut test)

<0,0001

0,0001

Täieliku ravivastuse saavutanute arvc (%)

0 (0,0%)

53 (22,3%)

23 (7,0%)

69 (20,7%)

Molekulaarne remissioon ravi lõpusd

 

 

 

 

Analüüsi kaasatud patsientide arv

MRD negatiivseide (%)

0 (0%)

45 (26,8%)

6 (2,5%)

61 (25,5%)

MRD positiivseidf (%)

90 (100%)

123 (73,2%)

238 (97,5%)

178 (74,5%)

MRD määra erinevus, (95% CI)

26,79 [19,5; 34,1]

23,06 [17,0; 29,1]

 

 

 

 

 

 

 

Uuringufaas 1a

Uuringufaas 2

 

 

 

 

 

 

 

Gazyvaro +

Rituksimab +

Gazyvaro +

 

Kloorambutsiil

kloorambutsiil

kloorambutsiil

kloorambutsiil

 

N=118

N= 238

N= 330

N= 333

 

 

 

 

 

 

Keskmine jälgimisaeg 22,8 kuud

Keskmine jälgimisaeg 18,7 kuud

 

 

 

 

 

Haigusvaba elulemus

 

 

 

 

Juhtumiga patsientide arv (%)

103 (87,3%)

104 (43,7%)

208 (63,0 %)

118 (35,4 %)

Aja mediaan juhtumi tekkeni (kuud)

10,8

26,1

14,3

26,1

Riski suhtarv (95% CI)

0,19 [0,14; 0,25]

0,43 [0,34; 0,54]

p-väärtus (logaritmiline astaktest,

 

 

 

 

stratifitseeritudb)

<0,0001

<0,0001

Aeg uue leukeemiavastase ravini

 

 

 

 

Juhtumiga patsientide arv (%)

65 (55,1%)

51 (21,4%)

86 (26,1%)

55 (16,5%)

Juhtumi kestuse mediaan (kuud)

14,8

-

30,8

-

Riski suhtarv (95% CI)

0,24 [0,16; 0,35]

0,59 [0,42; 0,82]

p-väärtus (logaritmiline astaktest,

 

 

 

 

stratifitseeritudb)

<0,0001

<0,0018

Üldine elulemus

 

 

 

 

Juhtumiga patsientide arv (%)

24 (20,3%)

22 (9,2%)

41 (12,4%)

28 (8,4%)

Aja mediaan juhtumi tekkeni (kuud)

NR

NR

NR**

NR**

Riski suhtarv (95% CI)

0,41 [0,23; 0,74]

0,66 [0,41; 1,06] **

p-väärtus (logaritmiline astaktest,

 

 

0,0849**

stratifitseeritudb)

0,0022

 

 

IRC: sõltumatu hindamiskogu; PFS: progressioonivaba elulemus; HR: riski suhtarv; CI: usaldusvahemikud, MRD: minimaalne jääkhaigus

aMääratletakse kui aega randomiseerimisest esimese progresseerumise, retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkeni, hinnatuna uurija poolt

bstratifitseeritud Binet’ staadiumi järgi uuringu alguses

cHõlmab 11 patsienti GClb rühmas, kes saavutasid täieliku ravivastuse koos luuüdi mittetäieliku taastumisega

dVeri ja luuüdi kombineeritult

eMRD negatiivsust määratletakse kui tulemust alla 0,0001

fHõlmab MRD positiivseid patsiente ja patsiente, kellel tekkis progresseerumine või kes surid enne ravi lõppu NR = saavutamata

** Andmed ei ole veel valmis

Uuringufaasi 1a üldise elulemuse tulemused on esitatud joonisel 2. Uuringufaasi 2 üldise elulemuse jälgimine jätkub ja need andmed ei ole veel valmis. Progressioonivaba elulemuse alarühma analüüside (st sugu, vanus, Binet’ staadiumid, CrCl, CIRS skoor, beeta2-mikroglobuliin, IGVH staatus, kromosomaalsed häired, lümfotsüütide arv uuringu alguses) tulemused olid kooskõlas üldises ravikavatsuslikus (Intent-to-Treat, ITT) populatsioonis täheldatud tulemustega. Haiguse progresseerumise või surma risk vähenes GClb rühmas võrreldes RClb ja Clb rühmaga kõikides alarühmades, välja arvatud 17p-deletsiooniga patsientide alarühmas. Väikeses 17p-deletsiooniga patsientide alarühmas täheldati vaid positiivset trendi võrreldes Clb-ga (HR=0,42, p=0,0892); võrreldes RClb-ga kasu ei ilmnenud. Alarühmades jäi haiguse progresseerumise või surma riski vähenemine vahemikku 92...58% GClb vs. Clb puhul ning 72...29% GClb vs. RClb puhul.

Joonis 1 Uurija hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver (uuringufaas 1a)

Joonis 2 Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver (uuringufaas 1a)

Joonis 3 Uurija hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver (uuringufaas 2)

Elukvaliteet

Raviperioodi jooksul täidetud QLQC30 ja QLQ-CLL-16 küsimustike põhjal ei täheldatud olulist erinevust ühegi alamskaala osas. Järelkontrolli kohta (eriti ainult kloorambutsiili rühmas) on andmeid piiratud hulgal. Siiski ei ole seni tuvastatud märkimisväärseid elukvaliteedi erinevusi järelkontrolli jooksul.

Tervisega seotud elukvaliteedi (eriti raviperioodi jooksul esineva väsimuse) hindamised ei näita statistiliselt olulist erinevust, mis viitab sellele, et Gazyvaro lisamine kloorambutsiilravile ei suurenda väsimuse esinemist patsientidel.

Follikulaarne lümfoom

III faasi avatud mitmekeskuselises randomiseeritud kliinilises uuringus (GAO4753g (GADOLIN)) hinnati 396 iNHL-iga patsienti, kellel puudus ravivastus või kelle haigus progresseerus rituksimabi või rituksimabi sisaldava raviskeemi (sealhulgas rituksimabi monoteraapia osana induktsioon- või säilitusravist) kasutamise ajal või 6 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas ainult bendamustiini (n = 202) või Gazyvaro’t kombinatsioonis bendamustiiniga (G+B) (n = 194) kuue 28-päevase kestusega tsükli vältel. G+B rühma patsiendid, kelle haigus ei olnud induktsioonravi lõppedes progresseerunud (st täieliku ravivastuse (complete response, CR), osalise ravivastuse (partial response, PR) või stabiilse haigusega (stable disease, SD) patsiendid), jätkasid säilitusravi Gazyvaro’ga üks kord iga kahe kuu järel kahe aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabus varem). Patsiendid stratifitseeriti piirkonna, iNHL-i alatüübi (folikulaarne versus mittefollikulaarne), rituksimabile refraktaarsuse tüübi (kas refraktaarne eelnevale rituksimabi monoteraapiale või rituksimabi ja kemoteraapia kombinatsioonile) ja eelnevalt saadud ravide arvu (≤ 2 versus > 2) järgi.

Demograafilised andmed ja uuringueelsed tunnused olid hästi tasakaalus (vanuse mediaan 63 aastat, enamik olid valge rassi esindajad [88%] ja mehed [58%]). Enamikel patsientidel oli follikulaarne lümfoom (81%). Mediaanaeg esmase diagnoosini oli 3 aastat ja eelnevalt saadud ravide mediaanarv oli 2 (vahemik 1...10); 44% patsientidest oli saanud 1 eelnevat ravi ja 34% patsientidest 2 eelnevat ravi.

Gazyvaro’t manustati intravenoosse infusiooni teel täisannuses 1000 mg 1. tsükli 1., 8. ja 15. päeval, 2.-6. tsükli 1. päeval ning patsientidel, kelle haigus ei progresseerunud, üks kord iga kahe kuu järel kahe aasta jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni (ükskõik kumb saabus varem). Bendamustiini manustati intravenoosselt kõigi ravitsüklite (tsüklid 1...6) 1. ja 2. päeval annuses 90 mg/m2 ööpäevas, kui seda manustati kombinatsioonis Gazyvaro’ga, või annuses 120 mg/m2 ööpäevas, kui seda manustati üksinda. G+B rühma patsientidest 79,4% sai kõik kuus ravitsüklit võrreldes 66,7%-ga

B rühmas.

Esmane analüüs, mis põhines sõltumatu hindamiskogu (IRC) hinnangul, näitas haiguse progresseerumise (disease progression, PD) või surma riski statistiliselt olulist 45% vähenemist iNHL-iga patsientidel, kes said G+B ravi, millele järgnes Gazyvaro säilitusravi, võrreldes ainult bendamustiini saanud patsientidega. iNHL populatsioonis täheldatud haiguse progresseerumise või surma riski vähenemine põhineb FL-iga patsientide alarühmast saadud tulemustel.

Enamikel uuringus GAO4753g osalenud patsientidel oli follikulaarne lümfoom (FL) (81,1%). Tabelis 9 on toodud follikulaarse lümfoomi populatsioonist saadud efektiivsuse tulemused. 11,6%-l patsientidest oli marginaaltsooni lümfoom (marginal zone lymphoma, MZL) ja 7,1%-l oli väikeserakuline lümfotsütaarne lümfoom (small lymphocytic lymphoma, SLL).

Tabel 9 Efektiivsuse kokkuvõte uuringus GAO4753g (GADOLIN) osalenud FL-iga patsientidel

 

 

Gazyvaro +

 

 

bendamustiin, millele

 

 

järgnes Gazyvaro

 

Bendamustiin

säilitusravi

 

N=166

N=155

 

 

 

 

Jälgimisaja mediaan:

Jälgimisaja mediaan:

 

20 kuud

22 kuud

 

 

 

Esmane tulemusnäitaja FL populatsioonis

 

 

IRC hinnatud PFS (PFS-IRC)

 

 

Juhtumiga patsientide arv (%)

90 (54,2%)

54 (34,8%)

PFS-i kestuse mediaan (kuud) (95% CI)

13,8 (11,4, 16,2)

NR (22,5, -)

HR (95% CI)

0,48 (0,34, 0,68)

p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*)

<0,0001

 

 

 

Teisesed tulemusnäitajad

 

 

Uurija hinnatud PFS (PFS-INV)

 

 

Juhtumiga patsientide arv (%)

102 (61,4%)

62 (40,0%)

PFS-i kestuse mediaan (kuud) (95% CI)

13,7 (11,0, 15,5)

29,2 (17,5, -)

HR (95% CI)

0,48 (0,35, 0,67)

p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*)

<0,0001

 

 

 

Parim üldine ravivastus (BOR) (IRC hinnatud)§

 

 

Analüüsi kaasatud patsientide arv

Ravile reageerinuid (%) (CR/PR)

124 (77,0%)

122 (79,7%)

Ravivastuse määra erinevus (95% CI)

2,72 (-6,74, 12,18)

p-väärtus (Cochran-Mantel-Haenszeli test)

0,6142

Täieliku ravivastuse saavutanuid (%)

31 (19,3%)

24 (15,7%)

Osalise ravivastuse saavutanuid (%)

93 (57,8%)

98 (64,1%)

 

 

 

 

 

Gazyvaro +

 

 

 

bendamustiin, millele

 

Bendamustiin

 

järgnes Gazyvaro

 

 

säilitusravi

 

N=166

 

N=155

 

 

 

 

Jälgimisaja mediaan: Jälgimisaja mediaan:

 

20 kuud

 

22 kuud

 

 

 

Stabiilne haigus (%)

18 (11,2%)

13 (8,5%)

 

 

 

 

Ravivastuse kestus (DOR) (IRC hinnatud)

 

 

 

Analüüsi kaasatud patsientide arv

Juhtumiga patsientide arv (%)

74 (58,3%)

36 (29,5%)

Ravivastuse kestuse mediaan (kuud) (95% CI)

11,9 (8,8, 13,6)

 

NR (25,4, -)

HR (95% CI)

0,36 (0,24, 0,54)

 

 

 

 

Üldine elulemus (ei ole veel lõplik)

 

 

 

Juhtumiga patsientide arv (%)

36 (21,7%)

25 (16,1%)

Mediaanaeg juhtumi tekkeni (kuud)

NR

 

NR

HR (95% CI)

0,71 (0,43, 1,19)

p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud*)

 

0,1976

 

 

 

 

IRC: sõltumatu hindamiskogu; PFS: progressioonivaba elulemus; HR: riski suhtarv; CI: usaldusvahemikud,

NR = saavutamata

*Analüüsi stratifitseerimistegurid olid refraktaarsuse tüüp (rituksimabi monoteraapia vs. rituksimab + kemoteraapia) ning eelnevalt saadud ravide arv (≤ 2 vs. ≥ 2). Follikulaarne versus mittefollikulaarne oli samuti uuringu stratifitseerimistegur, kuid ei ole kohaldatav follikulaarse lümfoomiga patsientide alarühma analüüsi puhul.

§ Parim ravivastus 12 kuu jooksul pärast ravi algust.

Mitte-FL populatsioonis oli IRC hinnatud progressioonivaba elulemuse HR 0,94 [95% CI: 0,49; 1,90]. Efektiivsuse kohta MZL ja SLL alampopulatsioonides ei saanud lõplikke järeldusi teha.

Joonis 4 IRC hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver follikulaarse lümfoomiga patsientidel

Joonis 5 Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver follikulaarse lümfoomiga patsientidel

Post hoc analüüs viidi läbi 8 kuud pärast esmase analüüsi andmete vahekuupäeva. Follikulaarse lümfoomiga patsientidel oli vaatlusaja mediaan 24,1 kuud ning selle aja jooksul suri 48 patsienti (28,1%) B rühmas ja 30 patsienti (18,3%) G+B rühmas. G+B rühmas täheldatud üldise elulemuse pikenemist toetas selles post hoc analüüsis OS-i stratifitseeritud HR 0,62 (95% CI: 0,39; 0,98). Üldise elulemuse (OS) mediaan ei olnud veel kummaski rühmas saavutatud. Post hoc analüüsi PFS-i

tulemused on kooskõlas esmase analüüsiga ja selle olulisus ei ole muutunud ning ohutusprofiil on kooskõlas esmase analüüsiga.

Alarühma analüüside tulemused

Alarühma analüüside tulemused olid üldiselt kooskõlas FL populatsioonis täheldatud tulemustega, mis toetab üldtulemuse stabiilsust.

Joonis 6 IRC hinnatud PFS patsiendi alarühmade kaupa follikulaarse lümfoomi korral*

*ITT populatsioonis teostatud eelnevalt kindlaksmääratud analüüse korrati ka FL populatsioonis; topeltrefraktaarse (st ravivastuse puudumine või haiguse progresseerumine alküleerivat ühendit sisaldava raviskeemi kasutamise ajal või 6 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist) staatuse analüüs oli uurimisjärgus.

Patsiendi kirjeldatud tulemused

Ravi ajal ja jälgimisperioodide jooksul kogutud FACT-Lym küsimustiku ja EQ-5D näitaja skaala põhjal püsis keskses uuringus üldjuhul tervisega seotud elukvaliteet ilma olulise erinevuseta rühmade vahel. Kuid FL-iga patsientidel pikendas Gazyvaro lisamine bendamustiinile tervisega seotud elukvaliteedi halvenemiseni kulunud aega 2,2 kuu võrra (mediaan 5,6 versus 7,8 kuud vastavalt B ja G+B puhul; HR = 0,83; 95% CI: 0,60, 1,13), mida mõõdeti FACT-Lym TOI skoori põhjal.

Immunogeensus

Immunogeensuse analüüsi tulemused sõltuvad suurel määral erinevatest teguritest, kaasa arvatud analüüsi sensitiivsusest ja spetsiifilisusest, analüüsi metoodikast, analüüsi stabiilsusest Gazyvaro/antikeha sisalduse suhtes vereringes, proovi käsitsemisest, proovi võtmise ajast, samaaegselt kasutatavatest ravimitest ja põhihaigusest. Nimetatud põhjustel võib Gazyvaro vastaste antikehade esinemissageduse võrdlemine teiste ravimite vastaste antikehade esinemissagedusega olla eksitav.

Keskses uuringus BO21004/CLL11 testiti patsiente mitmel ajahetkel Gazyvaro vastaste antikehade suhtes. 12. järelkontrolli kuul oli antikehade leid positiivne Gazyvaro’ga ravitud 140 patsiendist kaheksal randomiseeritud faasis ja 6 patsiendist kahel sissejuhatavas faasis. Nendest patsientidest

ühelgi ei tekkinud anafülaktilisi või ülitundlikkusreaktsioone, mis oleksid olnud seotud ravimivastaste antikehadega, samuti ei mõjutanud see kliinilist ravivastust.

iNHL-i keskses uuringus GAO4753g oli kahel G+B rühma patsiendil ravieelselt positiivne HAHA (Human Anti-Human Antibody) leid ja neil tekkisid IRR-id. Ühelgi patsiendil ei ilmnenud Gazyvaro-ravi ajal ega pärast ravi HAHA leidu.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Gazyvaro’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kroonilise lümfoidse leukeemia ja follikulaarse lümfoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Töötati välja populatsiooni farmakokineetiline (PK) mudel, et analüüsida 469 iNHL-i, 342 KLL-i ja 130 DLBCL-iga patsiendi kohta, kes said obinutuzumabi üksinda või kombinatsioonis kemoteraapiaga, I, II ja III faasi uuringutest saadud PK andmeid.

Imendumine

Obinutuzumabi manustatakse intravenoosselt, seetõttu ei ole imendumine asjakohane. Teiste manustamisviiside puhul ei ole uuringuid läbi viidud. Populatsiooni PK mudeli põhjal oli pärast

6. tsükli 1. päeva KLL-iga patsientidel hinnanguline keskmine Cmax väärtus 465,7 μg/ml ja AUC(τ) väärtus 8961 μg•p/ml ning iNHL-iga patsientidel oli hinnanguline keskmine Cmax väärtus 539,3 μg/ml ja AUC(τ) väärtus 10956 μg•p/ml.

Jaotumine

Pärast intravenoosset manustamist on tsentraalne jaotusruumala (2,98 l KLL-iga patsientidel ja 2,97 l iNHL-iga patsientidel) ligikaudu võrdne ravimi sisaldusega seerumis, mis näitab, et jaotumine piirdub suurel määral plasma ja interstitsiaalvedelikuga.

Biotransformatsioon

Obinutuzumabi metabolismi ei ole otseselt uuritud. Antikehad lagundatakse peamiselt katabolismi teel.

Eritumine

Obinutuzumabi kliirens oli KLL-iga patsientidel ligikaudu 0,11 l/päevas ja iNHL-iga patsientidel 0,08 l/päevas keskmise eliminatsiooni poolväärtusajaga (t½) 26,4 päeva KLL-iga patsientidel ja 36,8 päeva iNHL-iga patsientidel. Obinutuzumabi eritumine toimub kahe paralleelse raja kaudu, milleks on lineaarse kliirensi rada ja mittelineaarse kliirensi rada, mis muutub aja jooksul. Ravi

alguses on ülekaalus aja jooksul muutuva mittelineaarse kliirensi rada. Ravi jätkudes selle raja tähtsus väheneb ja ülekaalu saavutab lineaarse kliirensi rada. See näitab sihtmärgi vahendatud ravimi dispositsiooni (TMDD), kus esialgne CD20 rakkude rohkus põhjustab obinutuzumabi kiiret eemaldamist vereringest. Ent kui enamus CD20 rakke on seondunud obinutuzumabiga, väheneb miinimumini TMDD mõju farmakokineetikale.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal leiti, et sugu on kaasmuutuja, mis seletab teatud patsientide vahelist varieeruvust – 22% suuremat püsiseisundi kliirensit (CLss) ja 19% suuremat jaotusruumala (V) meestel. Kuid populatsiooni analüüsi tulemused on näidanud, et ekspositsiooni erinevused ei ole märkimisväärsed (KLL-iga patsientidel hinnangulised keskmised AUC ja Cmax väärtused vastavalt 11282 µg•p/ml ja 578,9 µg/ml naistel ning 8451 µg•p/ml ja 432,5 µg/ml meestel

6. tsükli ajal ning iNHL-iga patsientidel AUC ja Cmax väärtused vastavalt 13172 µg•p/ml ja

635,7 µg/ml naistel ning 9769 µg•p/ml ja 481,3 µg/ml meestel), mis näitab, et soost lähtuvalt ei ole vaja annust kohandada.

Eakad

Obinutuzumabi populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanus ei mõjutanud obinutuzumabi farmakokineetikat. Obinutuzumabi farmakokineetika ei olnud olulisel määral erinev alla 65-aastatel (n=375), 65...75-aastastel (n=265) ja üle 75-aastastel patsientidel (n=171).

Lapsed

Obinutuzumabi farmakokineetika hindamiseks lastel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustus

Obinutuzumabi farmakokineetiline analüüs näitas, et kreatiniini kliirens ei mõjuta obinutuzumabi farmakokineetikat. Kerge (CrCl 50...89 ml/min, n=464) või keskmise raskusega neerukahjustuse (CrCl 30...49 ml/min, n=106) korral oli obinutuzumabi farmakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga (CrCl ≥ 90 ml/min, n=383) patsientidel täheldatuga. Raske neerukahjustusega (CrCl 15...29 ml/min) patsientidelt (n=8) saadud farmakokineetilisi andmeid on piiratud hulgal, seetõttu ei ole soovitusi annustamise kohta võimalik anda.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole nõuetekohast farmakokineetika uuringut läbi viidud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Obinutuzumabi kartsinogeense toime hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

Obinutuzumabi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole spetsiifilisi loomkatseid läbi viidud. Korduvtoksilisuse uuringutes cynomolgus ahvidega ei olnud obinutuzumabil ebasoodsat toimet isaste või emaste loomade reproduktiivorganitele.

Täiendatud pre- ja postnataalse arengutoksilisuse uuringus tiinete cynomolgus ahvidega ei ilmnenud teratogeenseid toimeid. Kuid obinutuzumabi iganädalane manustamine 20. viljastumisjärgsest päevast kuni poegimiseni viis B-rakkude täieliku puudumiseni järglastel, kes said kord nädalas obinutuzumabi annuseid 25 ja 50 mg/kg (2...5 korda suurem Cmax ja AUC väärtustel põhinevast kliiniliselt saavutatavast ekspositsioonist). 28 päeva pärast sündi järglastel esinenud ekspositsioon näitab, et obinutuzumab võib läbida platsentaarbarjääri. Ravimi kontsentratsioon järglase seerumis 28. päeval pärast sündi jäi samasse vahemikku ravimi kontsentratsiooniga ema seerumis, samal ajal kui samal päeval mõõdetud kontsentratsioon piimas oli väga madal (alla 0,5% sisaldusest ema seerumis), mis viitab sellele, et järglaste kokkupuude ravimiga pidi toimuma üsasiseselt. B-rakkude arv normaliseerus ja immunoloogiline funktsioon taastus 6 kuu jooksul pärast sündi.

26-nädalases cynomolgus ahvide uuringus täheldati ülitundlikkusreaktsioone, mida seostati võõra humaniseeritud antikeha äratundmisega cynomolgus ahvidel (ravimi sisaldus oli 0,7...6 korda suurem Cmax ja AUC väärtustel põhinevast kliiniliselt saavutatavast ekspositsioonist püsiseisundis pärast 5, 25 ja 50 mg/kg annuste iganädalast manustamist). Leidudeks olid ägedad anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid ning suurem süsteemse põletiku ja infiltraatide esinemissagedus kooskõlas immuunkompleksi vahendatud ülitundlikkusreaktsioonidega, nagu arteriit/periarteriit, glomerulonefriit ja seroosne/adventitsiaalne põletik. Need reaktsioonid viisid ravi mittekavandatud lõpetamiseni 6-l obinutuzumabiga ravitud loomal 36-st ravi- ja taastumisfaasi ajal; need muutused olid osaliselt pöörduvad. Inimestel ei ole täheldatud renaalset toksilisust, millel oleks põhjuslik seos obinutuzumabiga.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

L-histidiin

L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat

Trehaloosdihüdraat

Poloksameer 188

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat.

Pärast lahjendamist

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses kontsentratsioonide 0,4...20 mg/ml puhul 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, millele järgneb 48 tundi (kaasa arvatud infusiooniks kuluv aeg) temperatuuril ≤ 30°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus ära kasutada kohe. Kui seda ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ning need ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on aset leidnud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

40 ml kontsentraati (butüülkummist) korgiga 50 ml viaalis (läbipaistev I tüüpi klaas). Pakendis on 1 viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendamise juhised

Gazyvaro peab ette valmistama tervishoiutöötaja aseptilist tehnikat kasutades. Viaali ei tohi loksutada.

KLL tsüklid 2...6 ja kõik FL tsüklid

Eemaldada viaalist 40 ml kontsentraati ja lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust sisaldavates polüvinüülkloriidist (PVC) või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikottides.

Ainult KLL – 1. tsükkel

Et teha vahet esimese 1000 mg annuse manustamiseks mõeldud kahel infusioonikotil, on soovitatav kasutada erineva suurusega kotte, et eristada 1. tsükli 1. päeva 100 mg annust 1. tsükli 1. päeva (infusiooni jätkamine) või 2. päeva 900 mg annusest. Kahe infusioonikoti ettevalmistamiseks eemaldada viaalist 40 ml kontsentraati ja lahjendada 4 ml 100 ml PVC või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikotis ning ülejäänud 36 ml 250 ml PVC või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Märgistada selgelt mõlemad infusioonikotid. Infusioonikottide säilitamistingimused vt lõik 6.3.

Gazyvaro manustatav annus

Vajalik Gazyvaro

PVC või mitte-PVC

 

kontsentraadi kogus

polüolefiinist infusioonikoti

 

 

suurus

100 mg

4 ml

100 ml

900 mg

36 ml

250 ml

1000 mg

40 ml

250 ml

Mitte kasutada muid lahusteid, näiteks glükoosilahust (5%) (vt lõik 6.2).

Lahuse segamiseks tuleb kotti ettevaatlikult pöörata, et vältida liigse vahu teket. Lahjendatud lahust ei tohi loksutada ega külmutada.

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes.

Pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ei ole täheldatud sobimatust Gazyvaro (kontsentratsioonivahemik 0,4...20,0 mg/ml) ja järgmiste materjalide vahel:

-PVC, polüetüleenist (PE), polüpropüleenist või polüolefiinist kotid

-PVC, polüuretaanist (PUR) või PE infusioonisüsteemid

-täiendavad süsteemisisesed filtrid polüeetersulfoonist (PES) kontaktpindadega, polükarbonaadist (PC) 3-suunaline vahelüli ja polüeeteruretaanist (PEU) kateetrid.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/937/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

23.juuli 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu