Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glubrava (metformin hydrochloride / pioglitazone...) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A10BD05

Updated on site: 07-Oct-2017

Ravimi nimetusGlubrava
ATC koodA10BD05
Toimeainemetformin hydrochloride / pioglitazone hydrochloride
TootjaTakeda Pharma A/S

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glubrava 15 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 15 mg pioglitasooni (vesinikkloriidina) ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Tabletid on valged või kahvatuvalged, piklikud, kattega, ühel küljel on märgistus “15/850” ja teisel küljel “4833M”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Glubrava on näidustatud teise rea ravimina II tüüpi diabeedi raviks, eriti ülekaalulistel täiskasvanud patsientidel, kellel suukaudse metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist.

3 - 6 kuud pärast pioglitasoonravi alustamist tuleb patsiente adekvaatse ravivastuse suhtes kontrollida (nt HbA1c vähenemine). Ravivastust mittesaavutanud patsientidel tuleb pioglitasoon ära jätta. Pikajalise ravi potentsiaalseid riske arvestades peavad ravi määranud arstid järgnevate tavapäraste visiitide käigus saama kinnitust, et pioglitasoonist saadud kasu püsib (vt lõik 4.4).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min)

Glubrava soovitatav annus on 30 mg pioglitasooni ja 1700 mg metformiinvesinikkloriidi ööpäevas (üks Glubrava tablett 15 mg/850 mg, manustatuna kaks korda ööpäevas).

Enne patsiendi üleminekut Glubravale võib kaaluda pioglitasooni annuse tiitrimist (lisatuna optimaalses annuses metformiinravile).

Kui see on kliiniliselt sobiv, võib kaaluda otsest üleminekut metformiini monoteraapialt Glubrava kasutamisele.

Eripopulatsioonid

Eakad

Kuna metformiin eritub neerude kaudu ning eakatel patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni häireid, tuleb regulaarselt kontrollida Glubravat kasutavate eakate patsientide neerufunktsiooni (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Arstid peavad ravi alustama väikseimast võimalikust annusest ja suurendama annust järk-järgult, eriti,

kui pioglitasooni kasutatakse koos insuliiniga (vt lõik 4.4 Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikkus).

Neerukahjustusega patsiendid

Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Glubrava sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

GFR

Metformiin

Pioglitasoon

ml/min

 

 

 

 

 

60...89

Maksimaalne ööpäevane annus on

 

 

3000 mg.

 

 

Halveneva neerufunktsiooni korral võib

 

 

kaaluda annuse vähendamist.

Annuse kohandamiseta

45...59

Maksimaalne ööpäevane annus on

Maksimaalne ööpäevane annus on 45 mg.

 

2000 mg.

 

 

Algannus on kõige rohkem pool

 

 

maksimaalsest annusest.

 

30...44

Maksimaalne ööpäevane annus on

 

 

1000 mg.

 

 

Algannus on kõige rohkem pool

 

 

maksimaalsest annusest.

 

< 30

Metformiin on vastunäidustatud.

 

 

 

 

Maksakahjustusega patsiendid

Glubravat ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Glubrava ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tabletid neelata alla koos klaasi veega. Glubrava manustamine söögikorra ajal või vahetult pärast sööki aitab vähendada metformiiniga seotud seedetrakti häireid.

4.3Vastunäidustused

Glubrava on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

-Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

-Südamepuudulikkus või selle esinemine anamneesis (NYHA I-IV klass)

-Olemasolev põievähk või anamneesis põievähk

-Uurimata makroskoopiline hematuuria

-Äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat nagu näiteks: Südame- või hingamispuudulikkus, hiljuti põetud müokardiinfarkt, šokk

-Maksakahjustus

-Äge alkoholimürgistus, alkoholism

-Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos)

-Diabeetiline prekooma

-Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min)

-Ägedad haigusseisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, näiteks:

-Dehüdratsioon

-Raske infektsioon

-Šokk

-Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4)

-Imetamine

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Puuduvad kliinilised andmed pioglitasooni kasutamisest kolmikravina kombinatsioonis mõne teise suukaudse diabeedivastase ravimiga.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb Glubrava kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiinravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Neerufunktsioon

Enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), vt lõik 4.2. Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni häiret. Eriline ettevaatus on vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse ravi või diureetilise ravi korral ja mittesteroidse põletikuvastase preparaadiga ravi alustamisel.

Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikkus

Pioglitasoon võib põhjustada vedeliku retentsiooni, mis võib esile kutsuda või süvendada südamepuudulikkust. Vähemalt ühe kongestiivse südamepuudulikkuse (nt eelnev müokardi infarkt või sümptomaatiline koronaartõbi või eakad patsiendid) riskifaktoriga patsientide ravimisel, peavad arstid

patsientidel ravi alustama väikseimast võimalikust annusest ning annust tuleb järk-järgult tõsta. Patsientidel tuleb jälgida südamepuudulikkuse sümptomeid, kaalutõusu või tursete teket; eriti neil, kel esineb kardiaalse reservi vähenemine. Pioglitasooni kasutamisel koos insuliiniga või kui pioglitasooni kasutati südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel, on müügijärgselt teatatud südamepuudulikkuse juhtudest Kuna insuliin ja pioglitasoon on mõlemad seotud vedeliku retentsiooniga, siis nende üheaegne manustamine võib suurendada tursete tekkeohtu. Pioglitasooni ja mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, sealhulgas selektiivseid COX-2 inhibiitoreid samaaegselt kasutanud patsientidel teavitati turuletulekujärgselt ka perifeersete tursete ja südamepuudulikkuse juhtudest. Glubrava kasutamine tuleb katkestada, kui esineb kardiaalse staatuse halvenemine.

II tüüpi diabeediga ja eelneva makrovaskulaarse haigusega üle 75 aastaste patsientide seas viidi läbi kardiovaskulaarseid kaugtulemusi hindav pioglitasooni uuring. Pioglitasoon või platseebo lisati kuni 3,5 aastaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile. Selles uuringus suurenes südamepuudulikkuse teadete arv, siiski ei viinud see suremuse tõusule.

Eakad

Kombinatsiooni kasutamist koos insuliiniga tuleb ettevaatusega kaaluda seoses suurenenud ohuga raskele südamepuudulikkusele.

Arvestades vanusest tulenevaid riske (eriti põievähk, luumurrud ja südamepuudulikkus), tuleb eakatel patsientidel kaaluda riski ja kasu suhet nii enne ravi kui ka ravi ajal.

Põievähk

Pioglitasooni kontrollitud kliiniliste uuringute metaanalüüs näitab pioglitasooni grupis põievähi suuremat esinemissagedust (19 juhtu 12 506 patsiendist, 0,15%) võrreldes kontrollgruppidega (7 juhtu 10 212 patsiendist, 0,07%), HR =2,64 (95% CI: 1,11...6,31, P = 0,029). Pärast põievähi diagnoosimist ja uuringuravimit selleks hetkeks alla aasta saanud patsientide uuringust välja arvamist, oli juhte pioglitasooni grupis 7 (0,06%) ja kontrollgruppides 2 (0,02%). Epidemioloogilised uuringud onsamuti näidanud pioglitasooniga ravitavatel diabeetikutel vähest põievähi riski suurenemist, kuigi kõigis uuringutes riski statistiliselt olulist suurenemist ei esinenud.

Põievähi riskifaktoreid tuleb hinnata enne pioglitasooniga ravi alustamist (riskid on vanus, suitsetamine anamneesis, kokkupuude töökeskkonna ainetega või kemoterapeutikumidega nt. tsüklofosfamiin või kiiritusravi vaagnapiirkonnas). Iga makroskoopilise hematuuria juht tuleb enne pioglitasooniga ravi alustamist läbi vaadata.

Patsiente tuleb teavitada, et nad viivitamatult võtaksid ühendust oma arstiga, kui ravi ajal tekib makroskoopiline hematuuria või teised sümptomid nagu düsuuria või urineerimispakitsus.

Maksafunktsiooni jälgimine

Turuletulekujärgselt on harva teatatud maksaensüümide kõrgenenud tasemest ja maksarakkude funktsioonihäiretest koos pioglitasooniga (vt lõik 4.8). Kuigi väga harva on teatatud surmaga lõppenud juhtumitest, pole põhjuslikku seost avastatud.

Seetõttu on soovitatav Glubrava ravi saavatel patsientidel periooditi jälgida maksaensüüme. Maksaensüüme tuleb määrata kõikidel patsientidel enne Glubrava ravi määramist. Glubrava ravi ei tohi alustada neil patsientidel, kellel maksaensüümi väärtused on tõusnud (ALAT > 2,5 korda üle normi) või esineb mõni muu maksahaigusele viitav näitaja.

Määratud Glubrava ravi korral on soovitatav maksaensüüme kontrollida perioodiliselt, olenevalt kliinilisest vajadusest. Kui Glubrava ravi ajal tõusevad ALAT-i väärtused 3 korda üle normväärtuse, tuleb maksaensüümi väärtusi taaskontrollida nii ruttu kui võimalik. Kui ALAT-i väärtused püsivad > 3 korda üle normäärtuse, tuleb ravi lõpetada. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni häirele viitavad sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus ja/või tume uriin, tuleb

kontrollida maksaensüüme. Kliiniline otsus Glubrava ravi jätkamise osas tuleb teha laboratoorsetele näitajatele toetudes. Ikteruse esinemisel tuleb ravimpreparaadi kasutamine lõpetada.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes esines pioglitasoonravi korral annusega seotud kehakaalu tõus, mis võib olla põhjustatud rasva akumulatsioonist ja mõnedel juhtudel vedeliku retentsioonist. Mõnedel juhtudel võib kaalutõus olla südamepuudulikkuse sümptomiks, mistõttu kaalu tuleb tähelepanelikult jälgida.

Hematoloogia

Pioglitasoonravi korral esines hemoglobiinisisalduse kerge vähenemine (4% suhteline vähenemine) ja hematokriti vähenemine (4,1% suhteline vähenemine), mis on kooskõlas hemodilutsiooniga. Võrdlevates kontrolluuringutes pioglitasooniga esinesid sarnased muutused metformiiniga (hemoglobiini 3...4% ja hematokriti 3,6...4,1% suhteline langus) ravitud patsientidel.

Hüpoglükeemia

Suukaudse kaksikravi korral sulfonüüluureatega pioglitasooni saavatel patsientidel esineb oht annusest tingitud hüpoglükeemia tekkimisele ja vajalikuks võib osutuda sulfonüüluurea annuse vähendamine.

Silmahaigused

Turule tuleku järgselt on tiasolidiindioonide, sh pioglitasooni kasutamisel teatatud diabeetilise maakula turse esmakordsest tekkest või süvenemisest koos vähenenud nägemisteravusega. Paljud nendest patsientidest teatasid kaasnevast perifeersest tursest. Ei ole selge, kas pioglitasooni ja maakula turse vahel on otsest seost, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peavad olema valvsad maakula turse tekkimise võimaluse suhtes, kui patsiendid teatavad nägemisteravuse häiretest; ning tuleb arvestada asjakohase oftalmoloogilise konsultatsiooniga.

Kirurgia

Kuna Glubrava sisaldab metformiinvesinikkloriidi, tuleb selle kasutamine üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiaga operatsiooni ajaks katkestada. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel Glubrava kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Polütsüstiliste munasarjade sündroom

Insuliini toime suurendamise tagajärjel võib pioglitasoonravi põhjustada polütsüstilise munasarja sündroomiga patsientidel ovulatsiooni. Nendel patsientidel esineb rasestumise oht. Patsiendid peaksid olema teadlikud võimalikust rasestumisest ning kui patsient soovib rasestuda või kui rasestumine on toimunud, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.6).

Teised

Üle 8100 pioglitasooniga ravitud ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendiga läbiviidud randomiseeritud, kontrollitud, topelt-pimedad, kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, näitasid naiste seas suurenenud luumurdude esinemise riski ühises luumurru kõrvaltoimete analüüsis.

Luumurdude esinemist vaadeldi 2,6% pioglitasooni saanud naistel, võrreldes 1,7% võrdlusravimit saanud naisega. Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) ei uuritud luumurdude esinemissageduse suurenemist võrreldes võrdlusravimiga (1,5%).

Arvutatud luumurru juhud olid 1,9 murdu 100 patsiendiaasta kohta pioglitasooniga ravitud naistel ja 1,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimiga ravitud naistel. Seega on selles pioglitasooni andmekogumis uuritud murdude ületusrisk naistel 0,8 murdu 100 patsiendiaasta kohta.

3,5 aastat kestnud kardiovaskulaarse riski hindamise uuringus PRO active esines 44/870 luumurru juhtu (5,1%; 1,0 murdu 100 patsiendiaasta kohta) pioglitasooniga ravitud naistel, võrreldes 23/905 juhtu (2,5%; 0,5 murdu 100 patsiendiaasta kohta) võrdlusravimiga ravitud naistel.

Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) ei täheldatud luumurdude esinemissageduse suurenemist. Selles uuringus jälgitud luumurdude riski suurenemine pioglitasooniga ravitud naistel on seega 0,5 luumurdu 100 patsiendiaasta kohta.

Mõned epidemioloogilised uuringud näitasid luumurdude riski sarnast suurenemist nii meestel kui naistel.

Pioglitasooniga ravitavatel patsientidel tuleb pikaajalise ravi korral arvesse võtta murdude esinemise riski (vt lõik 4.8).

Pioglitasooni tuleks ettevaatusega kasutada samaaegsel manustamisel tsütokroom P450 2C8 inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) või indutseerijatega (nt rifampitsiin). Veresuhkru tasemeid tuleb hoolikalt jälgida. Arvesse tuleb võtta pioglitasooni annuse kohandamist soovitatud annustamise piirides või muutuseid diabeedi ravis (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Glubravaga ei ole nõuetekohaseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Järgnevad lõigud sisaldavad teadaolevat informatsiooni ravimi koostisse kuuluvate toimeainete (pioglitasooni ja metformiini) kohta.

Pioglitasoon

On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) samaaegne manustamine toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala kolmekordse suurenemise. Kuna esineb potentsiaalne tõus annusega seotud kõrvaltoimetes, võib gemfibrosiili samaaegsel manustamisel osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse vähendamine. Veresuhkru tasemeid tuleb täpselt jälgida (vt lõik 4.4). On teada, et pioglitasooni samaegne manustamine rifampitsiiniga (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemise 54% võrra. Rifampitsiini samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse suurendamine. Veresuhkru tasemeid tuleb täpselt jälgida (vt lõik 4.4).

Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid omavad nn. sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist diabeediravimi annust korrigeerida.

AKE inhibiitorite toimel võib langeda veresuhkru tase. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist diabeediravimi annust korrigeerida.

Koostoime uuringud on näidanud, et pioglitasoon ei mõjuta oluliselt digoksiini, varfariini, fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Inimuuringud ei näita tsütokroom P450 peamiste alatüüpide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni. In vitro uuringud ei ole näidanud ühegi tsütokroom P450 alatüübi inhibitsiooni. Seega ei ole oodata mingeid koostoimeid nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ainetega, nt. suukaudsete kontratseptiivide, tsüklosporiini, kaltsiumikanali blokaatorite ja HMG CoA reduktaasi inhibiitoritega.

Metformiin

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Alkohol

Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Jodeeritud kontrastaine

Röntgenuuringute puhul tuleb Glubrava kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust

Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis Glubrava, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Katioonsed ravimid, mis elimineeritakse renaalse tubulaarsekretsiooni teel (nt. tsimetidiin) võivad omada koostoimet metformiiniga, võisteldes neerutorukestes toimivate ühiste transpordisüsteemide pärast. Seitsmel tervel vabatahtlikul läbi viidud uurimus tõestas, et 400 mg tsimetidiini manustamine kaks korda päevas suurendas metformiini süsteemset ekspositsiooni (AUC) 50% ja Cmax-i 81% võrra. Seetõttu peaks renaalse tubulaarsekretsiooni teel elimineeritavate katioonsete ravimite koosmanustamisel arvesse võtma glükeemilise kontrolli põhjalikku jälgimist, doosi korrigeerimist soovitatava annustamise piires ja muudatusi diabeedi ravis.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel

Glubravat ei ole soovitav kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.. Kui patsient soovib rasestuda, tuleks ravi Glubravaga lõpetada.

Rasedus

Pioglitasoon

Pioglitasooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid inimestel läbiviidud uuringute kohta. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalsed riskid inimesele ei ole teada.

Metformiin

Metformiini kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud teratogeenseid toimeid, samuti ei ole need näidanud otsest või kaudset reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Glubravat ei tohi kasutada raseduse ajal. Kui patsient rasestub, tuleks ravi Glubravaga lõpetada.

Imetamine

Ei ole teada, kas pioglitasoon ja metformiin erituvad rinnapiima. Loomkatsetel põhinevad toksikoloogilised andmed on näidanud nii pioglitasooni kui metformiini.eritumist lakteerivate rottide piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Glubrava on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomade fertiilsusuuringutes pioglitasooniga ei esinenud mõju paaritumisele, viljastumisele ega fertiilsuse indeksile.

Metformiin ei mõjutanud isaste ja emaste rottide fertiilsust, manustatuna nii kõrgetes annustes kui 600 mg/kg/päevas, mis kehapinna võrdlusele põhinedes on ligikaudu kolm korda rohkem kui maksimaalne inimesele soovitatud päevane annus.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Glubraval ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski peavad nägemishäiretega patsiendid olema autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilisi uuringuid on teostatud nii Glubrava tablettidega kui ka pioglitasooni ja metformiini samaaegse kasutamisega (vt lõik 5.1). Tõestatud on ka Glubrava bioekvivalentsust samaaegselt manustatud pioglitasooni ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Ravi alguses võib esineda kõhuvalu, kõhulahtisust, isutust, iiveldust ja oksendamist, need reaktsioonid on väga tavalised, kuid tavaliselt kaovad enamikul juhtudel iseenesest. Laktatsidoos on tõsine reaktsioon, mis võib ilmneda väga harva (< 1/10,000) (vt lõik 4.4) ja teised reaktsioonid nagu luumurd, kehakaalu tõus ja tursed võivad ilmneda sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10) (vt lõik 4.4).

Tabeli kujul esitatud kõrvaltoimete nimekiri

Allpool on loetletud (MedDRA poolt soovitatud termineid kasutades) organsüsteemi klasside ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mida on registreeritud topelt-pimedates uuringutes pioglitasooni kombinatsioonis metformiiniga saavatel patsientidel sagedamini kui platseebo

korral (≥ 0,5%) ja sagedamini kui üksikjuhtudel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni < 1/100); harv

(1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Iga organsüsteemi all on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoime

 

Kõrvaltoimete esinemissagedus

 

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitasoon

 

Metformiin

 

Glubrava

Infektsioonid ja

 

 

 

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

ülemiste

sage

 

 

 

sage

hingamisteede

 

 

 

 

 

infektsioon

 

 

 

 

 

sinusiit

aeg-ajalt

 

 

 

aeg-ajalt

Hea-,

 

 

 

 

 

pahaloomulised

 

 

 

 

 

ja täpsustamata

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

Kõrvaltoime

 

Kõrvaltoimete esinemissagedus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitasoon

 

Metformiin

 

 

Glubrava

(sealhulgas

 

 

 

 

 

 

tsüstid ja

 

 

 

 

 

 

polüübid)

 

 

 

 

 

 

põievähk

aeg-ajalt

 

 

 

 

aeg-ajalt

Vere ja lümfi-

 

 

 

 

 

 

süsteemi häired

 

 

 

 

 

 

aneemia

 

 

 

 

 

sage

Immuunsüsteemi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

ülitundlikkus ja

teadmata

 

 

 

 

teadmata

allergilised

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid1

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

B12-vitamiini

 

 

väga harv

 

 

väga harv

imendumise

 

 

 

 

 

 

häired2

 

 

 

 

 

 

laktatsidoos

 

 

väga harv

 

 

väga harv

Närvisüsteemi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

hüpesteesia

sage

 

 

 

 

sage

unetus

aeg-ajalt

 

 

 

 

aeg-ajalt

peavalu

 

 

 

 

 

sage

maitsetundlikkuse

 

 

sage

 

 

sage

häired

 

 

 

 

 

 

Silma

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

nägemishäired3

sage

 

 

 

 

sage

makulaarne ödeem

teadmata

 

 

 

 

teadmata

Seedetrakti

 

 

 

 

 

 

häired4

 

 

 

 

 

 

kõhuvalu

 

 

väga sage

 

 

väga sage

kõhulahtisus

 

 

väga sage

 

 

väga sage

kõhupuhitus

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

isutus

 

 

väga sage

 

 

väga sage

iiveldus

 

 

väga sage

 

 

väga sage

oksendamine

 

 

väga sage

 

 

väga sage

Maksa ja

 

 

 

 

 

 

sapiteede

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

hepatiit5

 

 

teadmata

 

teadmata

Naha ja

 

 

 

 

 

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

erüteem

 

 

väga harv

 

väga harv

sügelus

 

 

väga harv

 

väga harv

nõgestõbi

 

 

väga harv

 

väga harv

Lihas-skeleti ja

 

 

 

 

 

 

sidekoe

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

luumurd6

sage

 

 

 

 

sage

artralgia

 

 

 

 

 

sage

Kõrvaltoime

 

Kõrvaltoimete esinemissagedus

 

 

 

 

 

 

 

 

Pioglitasoon

 

Metformiin

 

Glubrava

Neerude ja

 

 

 

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

hematuuria

 

 

 

 

sage

Reproduktiivse

 

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

erektsioonihäired

 

 

 

 

sage

Üldised häired ja

 

 

 

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

tursed7

 

 

 

 

sage

Uuringud

 

 

 

 

 

kaalutõus8

sage

 

 

 

sage

alaniinaminotrans-

teadmata

 

 

 

teadmata

feraasi tõus 9

 

 

 

 

 

maksafunktsiooni

 

 

teadmata

 

teadmata

häired5

 

 

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

1Pioglitasooniga ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest. Need reaktsioonid hõlmasid anafülaksiat, angioödeemi ja nõgestõbe.

2Metformiini pikaajalisel kasutamisel on leitud seos vitamiin B12 imendumise vähenemisel ja selle sisalduse langusel seerumis. Sellise etioloogia kaalutlemine on soovitatav, kui patsiendil esineb megaloplastiline aneemia.

3Nägemishäired esinevad peamiselt ravi varajases staadiumis ning need on seotud vere glükoositaseme muutustega, mis tingivad ajutisi läätse elastsuse ja refraktsiooniindeksi muutusi.

4Seedetrakti häired esinevad kõige sagedamini ravi alguses ja taanduvad enamikel juhtudel spontaanselt.

5Üksikud andmed: maksa funktsioonide häired või hepatiit, mis mööduvad metformiini ravi katkestamisel.

6Kõrvaltoimena esinenud luumurru juhtumite põhjal viidi läbi ühisanalüüs randomiseeritud, võrdlusravimiga kontrollitud, topeltpimedad kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, mis hõlmasid 8100 pioglitasooniga ravitud patsiendigrupi ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendigrupi. Suurem murdude esinemissagedus oli pioglitasooni saanud naistel (2,6%), võrreldes võrdlusravimiga (1,7%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) ei vaadeldud murdude esinemissagedust, võrreldes võrdlusravimiga (1,5%). 3,5 aastat kestnud uuringus PRO-active esines pioglitasooniga ravitud naispatsientidel murde sagedusega 44/780 (5,1%), võrreldes võrdlusravimiga ravitud naispatsientidel esinenud sagedusega 23/905 (2,5%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) ei vaadeldud murdude esinemissagedust, võrreldes võrdlusravimiga (2,1%). Turuletulekujärgselt on luumurdudest teatatud nii nais- kui ka meessoost patsientidel (vt lõik 4.4).

7Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati turseid 6,3% patsientidest, keda raviti metformiini ja pioglitasooniga ühe aasta jooksul, kuid tursete esinemissagedus, võrreldes kontrollgrupiga (sulfonüüluurea, metformiin), oli 2,2% patsientidest. Tavaliselt täheldati kergeid või mõõdukaid turseid, mis ei vajanud ravi lõpetamist.

8Aktiivsetes võrdlevates kontrolluuringutes, kus pioglitasooni anti monoteraapiana, tõusis kehakaal keskmiselt 2...3 kg ühe aasta jooksul. Kombineeritud uuringutes, kus pioglitasoonile lisati metformiini, oli keskmiseks kaalutõusuks 1,5 kg ühe aasta jooksul.

9Pioglitasooniga läbiviidud kliinilistes uuringutes esines ALAT aktiivsuse tõusu enam kui kolm korda üle normi ülemise piiri sama palju kui platseebo korral, kuid vähem kui metformiini või sulfonüüluurea kontrollgrupis. Maksaensüümide keskmised väärtused pioglitasoonravi korral vähenesid. Turuletulekujärgselt on harva teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust ja hepatotsellulaarsest funktsioonihäirest. Kuigi väga harva on teatatud surmaga lõppenud juhtumitest, ei ole põhjuslikku seost avastatud.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud südamepuudulikkuse esinemissagedus oli samasugune nagu platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea grupis, kuid tõusis kombinatsioonis insuliiniga. Kaugtulemusi hindavas uuringus eelneva makrovaskulaarse haigusega patsientidel oli südamepuudulikkuse juhtude esinemissagedus 1,6% kõrgem pioglitasooniga, võrreldes platseeboga, kui see lisati insuliini sisaldavale ravile. Siiski ei viinud see suremuse tõusule selles uuringus. Nendel patsientidel, kes selles uuringus said pioglitasooni ja insuliini, täheldati ≥ 65 vanuste patsientide seas südamepuudulikkusega patsientide kõrgemat protsenti, võrreldes alla 65-aastastega (9,7% võrreldes 4%-ga). Patsientidel, kes said insuliini ilma pioglitasoonita, oli ≥ 65 aastastel patsientidel südamepuudulikkuse esinemissagedus 8,2% võrreldes 4%-ga alla 65-aastastel patsientidel. Pioglitasooni turuletulekujärgselt on täheldatud südamepuudulikkust ning sagedamini kui pioglitasooni kasutati kombinatsioonis insuliiniga või patsientidel, kellel oli anamneesis südamepuudulikkus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Glubravai üleannustamisest ei ole teatatud.

Kliinilistes uuringutes on patsiendid võtnud pioglitasooni suuremates annustes kui soovitatav maksimaalannus 45 mg ööpäevas. Maksimaalne teadaolev annus on olnud 120 mg ööpäevas nelja päeva jooksul, millele järgnes annuse 180 mg ööpäevas manustamine seitsme päeva jooksul, ning sellega ei kaasnenud mingeid kliinilisi sümptomeid.

Metformiini suur üleannustamine (või laktatsidoosi kaasuvate riskide esinemine) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis vajab erakorralist ravi haiglas.

Hemodialüüs on efektiivseim meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks organismist.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD05

Glubrava sisaldab kahte diabeedivastast toimeainet, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli II tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks on tiasolidiindioonide rühma kuuluv pioglitasoon ja biguaniidide rühma kuuluv metformiinvesinikkloriid. Tiasolidiindioonid vähendavad insuliiniresistentsust ja biguaniidid vähendavad endogeenset glükoosi produktsiooni maksas.

Pioglitasooni ja metformiini samaaegne kasutamine

Püsiva annusekombinatsiooniga tableti pioglitasoon 15 mg/metformiin 850 mg kaks korda päevas (N=201), pioglitasooni 15 mg kaks korda päevas (N=189) ja metformiini 850 mg kaks korda päevas (N=210) kasutamist hinnati randomiseeritud, topeltpimedas paralleelrühmaga uuringus 2. tüüpi melliitdiabeediga patsientidel, kellel oli ravi algul keskmine HbA1c väärtus 9,5%. Varasemate diabeediravimite kasutamine katkestati 12 nädalaks enne ravi alguse mõõtmisi. Pärast 24-nädalast ravi oli ravi algusega võrreldes toimunud esmase tulemusnäitaja HbA1c keskmine muutus kombinatsioonravi rühmas -1,83% võrreldes -0,96%-ga pioglitasooni rühmas (p < 0,0001) ja -0,99%-ga metformiini rühmas (p < 0,0001).

Selles uuringus täheldatud ohutusprofiil kajastas üksikravimitega esinenud teadaolevaid kõrvaltoimeid ega tekitanud uusi ohutusprobleeme.

Pioglitasoon

Pioglitasooni toime tulemuseks on insuliiniresistentsuse vähenemine. Pioglitasoon näib toimivat rakutuuma spetsiifiliste retseptorite (peroksisoomi proliferatsiooni aktiveerivate gammaretseptorite) aktivatsiooni kaudu, mille tagajärjel tõusis loomadel maksa-, rasva- ja skeletilihasrakkude insuliinitundlikkus. On tõestatud, et pioglitasoonravi vähendab glükoosi väljastamist maksast ning suurendab insuliiniresistentsuse korral glükoosi perifeerset jaotumist.

II. tüüpi diabeediga patsientidel paraneb glükeemiline kontroll nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis. Glükeemilise kontrolli paranemisega kaasneb insuliini kontsentratsioonide vähenemine plasmas nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis. Pioglitasooni ja gliklasiidi monoteraapiat võrdlevat kliinilist uuringut pikendati kahe aastani, määramaks ravi ebaõnnestumiseni kuluvat aega (selle näitajaks oli HbA1c ≥ 8,0% pärast esimest kuut ravikuud). Kaplani-Meieri analüüs näitas, et gliklasiidiga ebaõnnestub ravi varem kui pioglitasooniga. Kahe aasta pärast püsis glükeemiline kontroll (näitajaks oli HbA1c < 8,0%) 69%-l pioglitasooniga ravitud ja 50%-l gliklasiidiga ravitud patsientidest. 2-aastases uuringus, milles võrreldi pioglitasooni ja gliklasiidi, lisatuna metformiinile, oli glükeemiline kontroll, mida mõõdeti HbA1c keskmise muutusena algväärtusest, ühe aasta pärast mõlema ravigrupi puhul samasugune. HbA1c halvenemise kiirus teisel aastal oli pioglitasooni korral väiksem kui gliklasiidiga.

Platseebo-kontrollitud uuringus, randomiseeriti ebaadekvaatse glükeemilise kontrolliga patsiendid hoolimata kolmekuulisest optimeeritud insuliinravist pioglitasooni või platseebo gruppi 12 kuuks. Pioglitasooni saanud patsientidel oli keskmine HbA1c vähenemine 0,45%, võrreldes nendega, kes jätkasid ainult insuliiniga ning insuliini annuse vähenemine pioglitasooniga ravitud grupis.

HOMA analüüs näitab, et pioglitasoon parandab beeta-rakkude funktsiooni ning tõstab insuliinitundlikkust. Kaheaastased kliinilised uuringud on tõestanud selle toime püsimist.

Üheaastastes kliinilistes uuringutes kutsus pioglitasoon järjekindlalt esile albumiini/kreatiniini suhte statistiliselt olulise vähenemise, võrreldes ravieelsega.

Pioglitasooni toimet (45 mg monoteraapia võrdlus platseeboga) uuriti 18-nädalases väikses uuringus II tüüpi diabeedihaigetel. Pioglitasooni seostati olulise kehakaalu tõusuga. Vistseraalne rasv vähenes oluliselt, samal ajal kui kõhuvälise rasvkoe hulk tõusis. Pioglitasooni poolt keharasvade jaotumisele avaldatava toimega kaasneb insuliinitundlikkuse paranemine. Enamustes kliinilistes uuringutes vähenes plasma üldine triglütseriidide ja vabade rasvhapete tase ning tõusis HDL-kolesterooli tase, võrreldes platseeboga, ning LDL-kolesterooli taseme väike, kuid kliiniliselt ebaoluline tõus. Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes vähendas pioglitasoon plasma üldist triglütseriidide ja vabade rasvhapete taset ning suurendas HDL-kolesterooli taset olulisemal määral kui platseebo, metformiin või gliklasiid. Pioglitasoon ei põhjustanud LDL-kolesterooli taseme statistiliselt olulist tõusu, võrreldes platseeboga, kuid metformiini ja gliklasiidiga täheldati selle langust. 20-nädalase kestusega uuringus täheldati, et pioglitasoon vähendab triglütseriidide taset tühja kõhu seisundis ning ka söömisjärgset hüpertriglütserideemiat, kuna toimib nii imendunud kui maksas sünteesitud

triglütseriididele. Need toimed ei olenenud pioglitasooni toimest veresuhkru tasemele ning erinesid statistiliselt olulisel määral glibenklamiidi toimetest.

Kardiovaskulaarseid kaugtulemusi hindavas PRO active uuringus randomiseeriti 5238 II tüüpi diabeedi ja eelneva makrovaskulaarse haigusega patsienti lisaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile kuni 3,5 aastaks pioglitasooni või platseebo rühma. Uuringus osalenute keskmine vanus oli 62 aastat ja diabeedi keskmine kestus oli 9,5 aastat. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest sai insuliini kombinatsioonis metformiini ja/või sulfonüüluureaga. Uuringusse sobimiseks pidi patsiendi anamneesis olema üks või enam järgmistest seisunditest: müokardi infarkt, insult, perkutaanne koronaarinterventsioon või AKŜ, äge koronaarsündroom, koronaartõbi või perifeersete arterite obstruktiivne haigus. Ligi pooltel patsientidest oli eelnevalt olnud müokardi infarkt ja umbes 20%-l oli olnud insult. Ligikaudu pooltel uuringupopulatsioonist oli anamneesis vähemalt kaks kardiovaskulaarset kriteeriumit. Peaaegu kõik osalenutest (95%) said kardiovaskulaarseid ravimpreparaate (beetablokaatorid, AKE inhibiitorid, angiotensiini II inhibiitorid, kaltsiumi kanali blokaatorid, nitraadid, diureetikumid, aspiriin, statiinid, fibraadid).

Kuigi uuring ei näidanud erinevust esmase kombineeritud tulemusnäitaja (üldsuremuse, mittefataalse müokardiinfarkti, insuldi, ägeda koronaarsündroomi, jala amputatsiooni, koronaar-revaskularisatsiooni, jala revaskularisatsiooni esinemissageduse muutuse) suhtes, näitavad tulemused, et pioglitasooni kasutamisel ei esine pikaajalisi kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Tursed, kehakaalu tõus ja südamepuudulikkus siiski sagenesid. Südamepuudulikkusest tingitud suremuse tõusu ei täheldatud.

Metformiin

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

-vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;

-suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja utiliseerimist;

-aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Sõltumatult veresuhkru sisaldust langetavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes: metformiin alandab üldkolesterooli, LDLc ja triglütseriidide taset.

Prospektiivses randomiseeritud uuringus (UKPDS) leidis tõestust efektiivse veresuhkru kontrolli pikaajaline kasu II tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

-diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiinigrupis

(29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,0023) ning sulfonüüluurea kombinatsioon- ja insuliini monoteraapia gruppidega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,0034);

-diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel

7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,017);

-üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,011) ning sulfonüüluurea kombinatsioon- ja insuliini monoteraapia gruppidega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,021);

-müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel

11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Glubravaga läbi viidud uuringute tulemusiII tüüpi diabeediga laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Glubrava

Bioekvivalentsed uuringud tervetel vabatahtlikel on näidanud, et eraldi sisse võetavate tablettidena Glubrava on bioekvivalent pioglitasooni ja metformiini manustamisele.

Glubrava manustamisel tervetele vabatahtlikele ei mõjutanud toit pioglitatsiooni AUC-d ja Cmax-i. Siiski, metformiini manustamisel täis kõhuga olid keskmised AUC ja Cmax madalamad (13% ja 28% vastavalt). Täiskõhuga manustamisel hilines Tmax ligikaudu 1,9 t pioglitasooni puhul ja 0,8 t metformiini puhul.

Järgnev informatsioon puudutab Glubrava üksikkomponentide farmakokineetilisi omadusi.

Pioglitasoon

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub pioglitasoon kiiresti, muutumatul kujul pioglitasooni maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad tavaliselt 2 tundi pärast manustamist. Annustega 2...60 mg täheldati kontsentratsioonide proportsionaalset tõusu. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 4...7 päeva pärast. Pidev kasutamine ei põhjusta ühendi ega tema metaboliitide kumulatsiooni. Imendumine ei sõltu söögiaegadest. Absoluutne biosaadavus on üle 80%.

Jaotumine

Hinnanguline jaotusruumala inimesel on 0,25 l/kg.

Pioglitasoon ja kõik aktiivsed metaboliidid on väga tugevalt seotud plasmavalkudega (> 99%).

Biotransformatsioon

Pioglitasoon teeb läbi ulatusliku metabolismi maksas, kus alifaatsed metüleenrühmad hüdroksüülitakse. See toimub eelkõige tsütokroom P450 2C8 abil, kuigi vähemal määral osalevad teised alatüübid. Kuuest teadaolevast metaboliidist kolm on aktiivsed (M-II, M-III, M-IV ). Kui arvesse võtta aktiivsus, kontsentratsioonid ja valgusiduvus, siis pioglitasoon ja metaboliit M-III on võrdselt efektiivsed. M-IV on samadest parameetritest lähtudes kolm korda efektiivsem kui pioglitasoon, kuid M-II suhteline efektiivsus on minimaalne.

In vitro uuringud ei ole andnud tõestust, et pioglitasoon inhibeeriks ükskõik millist tsütokroom P450 alatüüpi. Inimesel ei esine mingit peamiste indutseeritavate P450 isoensüümide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni.

Koostoimeuuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini, fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikale või farmakodünaamikale. On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) või rifampitsiini (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) samaaegne manustamine vastavalt suurendab või vähendab pioglitasooni plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pärast radioaktiivselt märgistatud pioglitasooni manustamist inimesele avastati radioaktiivsus põhiliselt väljaheites (55%) ja vähemal määral uriinis (45%). Loomadel leidub ainult väike kogus muutumatut pioglitasooni uriinis või väljaheites. Muutumatul kujul pioglitasooni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on inimesel 5...6 tundi ning tema aktiivsetel metaboliitidel 16...23 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Üksikannusega katsed tõestavad farmakokineetilise lineaarsuse olemasolu terapeutilise annuse piires.

Eakad

Tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetika on üle 65-aastastel patsientidel ja noortel sarnane.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel esineb madalam pioglitasooni ja tema metaboliitide kontsentratsioon plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid algsubstantsi kliirens pärast suukaudset manustamist on ühesugune. Seega vaba (sidumata) pioglitasooni kontsentratsioon on muutumatu.

Maksakahjustusega patsiendid

Pioglitasooni kogu kontsentratsioon plasmas ei ole muutunud, kuid jaotusruumala on suurenenud. Seetõttu on kliirens vähenenud, millega kaasneb sidumata pioglitasooni fraktsiooni tõus.

Metformiin

Imendumine

Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas 2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus u. 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning

jääb üldjuhul alla 1 µg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 4 µg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul.

Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% langust, AUC 25% vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 min. võrra. Muutuste kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine

Metformiin seondub plasmavalkudega vähesel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine jaotusruumala on 63...276 l.

Biotransformatsioon

Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine

Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudsel annuse manustamisel on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniinikliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pärast metformiini suukaudset manustamist on imendumine küllastamatu ja mittetäielik. On järeldatud, et metformiini imendumise farmakokineetika ei ole lineaarne.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Glubravas sisalduvate toimeainete kombinatsioonidega ei ole loomkatseid teostatud. Järgnevad andmed pärinevad uuringutest, mis teostati pioglitasooni või metformiiniga eraldi.

Pioglitasoon

Toksikoloogilistes uuringutes täheldati hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel pärast korduvat manustamist plasma ruumala suurenemist, millega kaasnes hemodilutsioon, aneemia ja südamelihase mööduv ekstsentriline hüpertroofia. Peale selle tuvastati rasvade suurenenud ladestumist ja infiltraate. Neid leide täheldati erinevatel liikidel selliste kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni neljakordselt kliinilised kontsentratsioonid. Pioglitasooni loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See oli omistatav pioglitasooni omadusele vähendada emal raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ning insuliinresistentsuse tõusu, mistõttu loote kasvuks vajalike metabolismiproduktide hulk väheneb.

Ulatuslikus in vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute seerias ei avastatud pioglitasoonil genotoksilist toimet. Pioglitasooniga kuni 2 aastat ravitud rottidel esines sagedamini põieepiteeli hüperplaasiat (isastel ja emastel) ja põietuumorit (isastel).

Kuseteede kivide tekkimine ja olemasolu koos hilisema ärrituse ja hüperplaasiaga postuleeriti täheldatud tumorigeense toime mehaaniliseks aluseks isastel rottidel. 24 kuu pikkune mehhaaniline uuring isastel rottidel näitas, et pioglitasooni manustamine põhjustas põie hüperplastiliste muutuste esinemissageduse tõusu. Dieedi happelisemaks muutmine vähendas oluliselt tuumorite esinemissagedust, kuid ei kaotanud nende esinemist täielikult. Mikrokristallide olemasolu halvendas

hüperplastilist reaktsiooni, kuid seda ei peetud hüperplastiliste muutuste peamiseks põhjuseks. Isaste rottide tumorigeensete leidude tähtsust inimestele ei saa välistada.

Kummastki soost hiirtel ei täheldatud tumorigeenset toimet. Kuni 12 kuud pioglitasooniga ravitud koertel ega ahvidel ei täheldatud kusepõie hüperplaasiat.

Ravi kahe teise tiasolidiindiooniga suurendas käärsoole tuumorite esinemissagedust perekondlikult esineva adenomatoosse polüpoosiga (PAP) loommudelis. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Metformiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud metformiini kahjulikku toimele inimesele.

Keskkonnariski hindamine

Pioglitasooni kliiniline kasutamine ei avalda mõju keskkonnale.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon (K30)

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat

Kilekate

Hüpromelloos

Makrogool 8000

Talk

Titaandioksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblistrid: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 ja 180 tabletiga pakendid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Taani

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/421/001

EU/1/07/421/002

EU/1/07/421/003

EU/1/07/421/004

EU/1/07/421/005

EU/1/07/421/006

EU/1/07/421/007

EU/1/07/421/008

EU/1/07/421/009

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. detsember 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu