Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Ravimi nimetusHalaven
ATC koodL01XX41
Toimeaineeribulin
TootjaEisai Europe Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HALAVEN 0,44 mg/ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 0,44 mg eribuliinile vastavas koguses eribuliinmesilaati.

Üks 2 ml viaal sisaldab 0,88 mg eribuliinile vastavas koguses eribuliinmesilaati. Üks 3 ml viaal sisaldab 1,32 mg eribuliinile vastavas koguses eribuliinmesilaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus (süstelahus).

Selge värvitu vesilahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

HALAVEN on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga täiskasvanud patsientide raviks, kelle haigus on progresseerunud pärast vähemalt üht kaugelearenenud haiguse keemiaraviskeemi (vt lõik 5.1). Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliini ja taksaani kas adjuvantravina või metastaaside korral, välja arvatud, kui need raviviisid patsientidele ei sobinud.

HALAVEN on näidustatud mitteopereeritava liposarkoomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes on saanud varem antratsükliini sisaldavat ravi (välja arvatud, kui see ei sobi) kaugelearenenud ja metastaseerunud haiguse korral.

4.2Annustamine ja manustamisviis

HALAVEN’i tuleb manustada ainult tsütotoksiliste ravimite õiges kasutamises kogenud kvalifitseeritud arsti järelevalve all.

Annustamine

Eribuliini soovitatav annus kasutamisvalmis lahusena on 1,23 mg/m2, mis tuleb manustada intravenoosselt 2 kuni 5 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval.

Pange tähele:

ELis viitab soovitatav annus toimeaine (eribuliini) aluselise vormi sisaldusele. Patsiendile manustatava individuaalse annuse arvutamisel tuleb lähtuda 0,44 mg/ml eribuliini sisaldava kasutusvalmis lahuse tugevusest ja soovitatavast annusest 1,23 mg/m2. Allpool antud soovitused annuse vähendamiseks on esitatud samuti eribuliini manustatava annusena, lähtudes kasutusvalmis lahuse tugevusest.

Olulistes uuringutes, nende publikatsioonides ja teatavates muudes piirkondades, nt Ameerika

Ühendriikides ja Šveitsis, on soovitusliku annuse aluseks soolavorm (eribuliinmesilaat).

Patsientidel võib esineda iiveldust või oksendamist. Tuleb kaaluda oksendamist ennetava ravi, sealhulgas kortikosteroidide kasutamist.

Annuse edasilükkamine ravi ajal

HALAVEN’i manustamine 1. või 8. päeval tuleb edasi lükata järgmistel juhtudel:

neutrofiilide absoluutarv < 1 x 109/l

trombotsüütide arv < 75 x 109/l

3. või 4. astme mittehematoloogiline toksilisus

Annuse vähendamine ravi ajal

Soovitused annuse vähendamiseks ravi kordamisel on esitatud järgmises tabelis.

Soovitused annuse vähendamiseks

Kõrvaltoime pärast HALAVEN’i eelmist manustamist

 

Eribuliini soovitatav

 

 

annus

Hematoloogiline:

 

 

 

 

 

rohkem kui 7 päeva püsinud neutrofiilide absoluutarv

 

 

< 0,5 x 109/l

 

 

neutropeenia neutrofiilide absoluutarvuga < 1 x 109/l,

 

 

tüsistuseks palavik või infektsioon

 

 

trombotsütopeenia trombotsüütide arvuga < 25 x 109/l

 

0,97 mg/m2

 

trombotsütopeenia trombotsüütide arvuga < 50 x 10 /l,

 

 

tüsistuseks verejooks või tekkinud vere või trombotsüütide

 

 

ülekande vajadus

 

 

Mittehematoloogiline:

 

 

ükskõik milline 3. või 4. astme kõrvaltoime eelmises

 

 

ravitsüklis

 

 

Ükskõik millise eespool mainitud hematoloogilise või

 

 

mittehematoloogilise kõrvaltoime kordumine

 

 

Hoolimata vähendamisest 0,97 mg/m2-ni

 

0,62 mg/m2

Hoolimata vähendamisest 0,62 mg/m2-ni

 

Kaaluda katkestamist

Pärast eribuliini annuse vähendamist ei tohi seda uuesti suurendada.

 

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Metastaasidest põhjustatud maksafunktsiooni kahjustus

Eribuliini soovitatav annus kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh A) on 0,97 mg/m2, mis manustatakse intravenoosselt 2 kuni 5 minuti jooksul 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Eribuliini soovitatav annus mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) on 0,62 mg/m2, mis manustatakse intravenoosselt 2 kuni 5 minuti jooksul 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval.

Kasutamist raske maksakahjustuse korral (Child-Pugh C) ei ole uuritud, kuid eribuliini kasutamisel neil patsientidel on eeldatavalt vaja annust märgatavalt rohkem vähendada.

Tsirroosist põhjustatud maksafunktsiooni kahjustus

Seda patsiendirühma ei ole uuritud. Eeltoodud annuseid võib kasutada kerge või mõõduka kahjustuse korral, kuid patsienti on soovitatav hoolikalt jälgida, sest annus võib vajada uuesti korrigeerimist.

Neerukahjustusega patsiendid

Mõnedel mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) võib eribuliini ekspositsioon suureneda ja neil võib osutuda vajalikuks annust

vähendada. Kõikide neerukahjustusega patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik ja patsiendi ohutust hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid

Annuse spetsiaalseks kohandamiseks patsiendi vanusest lähtuvalt soovitusi ei ole (vt lõik 4.8).

Lapsed

HALAVEN’i kasutamine lastel ja noorukitel ei ole rinnavähi näidustusel asjakohane.

HALAVEN’i ohutus ja efektiivsus lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni pehmete kudede sarkoomi ravis ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

HALAVEN on ette nähtud intravenoosseks kasutamiseks. Annust võib lahjendada kuni 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Seda ei tohi lahjendada glükoosi 5% infusioonilahusega. Juhised ravimpreparaadi lahustamiseks vt lõik 6.6. Enne manustamist tuleb tagada patsiendil hea perifeerne või tsentraalne veenitee. Puuduvad tõendid selle kohta, et eribuliinmesilaat oleks ville tekitav või ärritav. Ekstravasatsiooni korral tuleb anda sümptomaatilist ravi. Teavet tsütotoksiliste ravimite käsitsemise kohta vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

-ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes

-imetamine

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogilised

Müelosupressioon on annusest sõltuv ja avaldub eelkõige neutropeeniana (lõik 4.8). Kõikidel patsientidel tuleb enne iga eribuliini annuse manustamist kontrollida täielikku verepilti. Ravi eribuliiniga võib alustada ainult sel juhul, kui patsiendi neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv > 100 x 109/l.

Febriilset neutropeeniat esines < 5%-l eribuliiniga ravitud patsientidest. Febriilse neutropeenia, raskekujulise neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiente tuleb ravida lõigus 4.2 antud soovituste kohaselt.

Patsientidel, kellel alaniini aminotransferaasi (ALAT) või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) tase oli > 3 x normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, esines sagedamini 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat. Kuigi selle kohta on vähe andmeid, esineb patsientidel, kelle bilirubiinitase on > 1,5 x normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, sagedamini ka 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat.

On esinenud surmaga lõppenud febriilse neutropeenia, neutropeenilise sepsise, sepsise ja septilise šoki juhtumeid.

Raskekujulise neutropeenia raviks võib kasutada arsti äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) või samaväärset ainet kehtestatud juhiste kohaselt (vt lõik 5.1).

Perifeerne neuropaatia

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida perifeerse motoorse ja sensoorse neuropaatia nähtude suhtes. Raskekujulise perifeerse neurotoksilisuse korral tuleb annus edasi lükata või seda vähendada (vt lõik 4.2).

Raskema kui 2. astme olemasoleva neuropaatiaga patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Olemasoleva 1. või 2. astme neuropaatiaga patsientidel ei olnud siiski sümptomite tekkimise või süvenemise tõenäosus suurem kui patsientidel, kellel see seisund uuringu algul puudus.

QT-intervalli pikenemine

Kontrollrühmata avatud EKG-uuringus 26 patsiendiga täheldati 8. päeval QT-intervalli pikenemist olenemata eribuliini kontsentratsioonist, kui 1. päeval QT-intervalli pikenemist ei täheldatud. EKG jälgimine on soovitatav patsientide puhul, kellel on ravi algul südame paispuudulikkus või bradüarütmiad või kes kasutavad samaaegselt QT-intervalli teadaolevalt pikendavaid ravimeid, sealhulgas Ia ja III klassi antiarütmikume, või kellel on elektrolüütide tasakaalu häireid. Enne HALAVEN-ravi alustamist tuleb hüpokaleemia või hüpomagneseemia korrigeerida ja nende elektrolüütide taset tuleb ravi ajal perioodiliselt kontrollida. Eribuliini kasutamist kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga patsientidel tuleb vältida.

Abiained

See ravim sisaldab vähesel hulgal etanooli (alkoholi), vähem kui 100 mg annuse kohta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eribuliin elimineerub põhiliselt (kuni 70% ulatuses) sapiga. Selles protsessis osalev transportvalk ei ole teada. Eribuliin ei ole rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP), orgaaniliste anioonide (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), multiravimresistentsusega seotud valgu (MRP2, MRP4) ja sapisoolade väljavoolu pumba (bile salt export pump, BSEP) transporterite substraat.

Koostoimeid CYP3A4 inhibiitorite ega indutseerijatega ei ole oodata. CYP3A4 ja P-glükoproteiini (Pgp) inhibiitor ketokonasool ega CYP3A4 indutseerija rifampitsiin eribuliini ekspositsiooni (AUC ja Cmax) ei mõjutanud.

Eribuliini toime teiste ravimite farmakokineetikale

In vitro andmete kohaselt on eribuliin ravimit metaboliseeriva tähtsa ensüümi CYP3A4 kerge inhibiitor. In vivo andmed selle kohta ei ole kättesaadavad. Kitsa terapeutilise vahemikuga ja põhiliselt CYP3A4-vahendatud metabolismi teel erituvate ainete (nt alfentaniil, tsüklosporiin, ergotamiin, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus, takroliimus) samaaegsel kasutamisel on soovitatav ettevaatus ja jälgida patsienti kõrvalnähtude suhtes.

Eribuliin ei pärsi asjakohaste kliiniliste kontsentratsioonide korral CYP ensüüme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ega 2E1.

Asjakohastes kliinilistes kontsentratsioonides eribuliin ei inhibeeri BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3 transporterite vahendatud aktiivsust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eribuliini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Eribuliin on rottidel toksiline embrüole ja lootele ning teratogeenne. HALAVEN’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui see on hädavajalik, ning kui ema vajadusi ja riske lootele on hoolikalt kaalutud.

Fertiilses eas naistele tuleb soovitada rasestumist vältida ajal, mil nemad või nende meespartnerid kasutavad HALAVEN’i, ning nad peavad kasutama ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas eribuliin/metaboliidid erituvad inimese või looma rinnapiima. Riski vastsündinutele või imikutele ei saa välistada ning seetõttu ei tohi HALAVEN’i kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Rottidel ja koertel on täheldatud munanditele avalduvat toksilisust (vt lõik 5.3). Meespatsientidel tuleb enne ravi küsida nõu sperma säilitamise kohta, sest ravi HALAVEN’iga võib põhjustada pöördumatut viljatust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

HALAVEN võib põhjustada selliseid kõrvaltoimeid nagu väsimus ja pearinglus, mis võivad mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Patsientidel tuleb soovitada väsimuse või pearingluse korral mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

HALAVEN’iga seotud kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on luuüdi supressioon, mis avaldub neutropeeniana, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia koos sellega seotud infektsioonidega. Teatatud on ka perifeerse neuropaatia tekkest või olemasoleva perifeerse neuropaatia süvenemisest. Teatatud kõrvaltoimete seas on ka seedetrakti toksilisust, mis avalduvad anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse ja stomatiidina. Teised kõrvaltoimed on väsimus, alopeetsia, maksaensüümide aktiivsuse tõus, sepsis ja muskuloskeletaalne valu sündroom.

Kõrvaltoimete tabel

Kui ei ole märgitud teisiti, on järgmises tabelis näidatud kõrvaltoimete esinemissagedus rinnavähi ja pehmete kudede sarkoomiga patsientidel, kellele manustati soovitatavat annust 2. ja 3. faasi uuringutes.

Sagedus on määratletud järgmiste kategooriatena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kui esines 3. või 4. astme kõrvaltoimeid, on näidatud 3. või 4. astme kõrvaltoimete tegelik esinemissagedus.

Organsüsteem

Kõrvaltoimed – kõik astmed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

Harv või

 

(Esinemissageduse %)

(Esinemissageduse %)

(Esinemissageduse

teadmata

 

 

 

%)

 

 

 

Infektsioonid ja

 

kuseteede infektsioon

sepsis (0,5%)

 

infestatsioonid

 

(8,5%) (G3/4: 0,7%)

(G3/4: 0,5%)a

 

 

 

kopsupõletik (1,6%)

neutropeeniline

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,0%)

sepsis (0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

soor

(G3/4: 0,2%)

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

huuleohatis

septiline šokk

 

 

 

 

 

 

 

ülemiste hingamisteede

(0,2%) (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

nakkus

0,2%)

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nasofarüngiit

 

 

 

 

 

 

riniit

 

 

 

 

 

 

vöötohatis

 

 

 

 

Organsüsteem

Kõrvaltoimed – kõik astmed

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv või

 

(Esinemissageduse %)

(Esinemissageduse %)

(Esinemissageduse

teadmata

 

 

 

%)

 

Vere ja

neutropeenia (53,6%)

lümfopeenia (5,7%)

 

*Dissemineerunu

lümfisüsteemi

(G3/4: 46,0%)

(G3/4: 2,1%)

 

d intravaskulaarne

häired

leukopeenia (27,9%)

febriilne neutropeenia

 

koagulatsioonb

 

(G3/4: 17,0%)

(4,5%) (G3/4: 4,4%)a

 

 

 

aneemia (21,8%)

trombotsütopeenia

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 3,0%)

(4,2%) (G3/4: 0,7%)

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

isu vähenemine

hüpokaleemia (6,8%)

 

 

toitumishäired

(22,5%) (G3/4: 0,7%)d

(G3/4: 2,0%)

 

 

 

 

hüpomagneseemia

 

 

 

 

(2,8%) (G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

dehüdratsioon (2,8 %)

 

 

 

 

(G3/4: 0,5%)d

 

 

 

 

hüperglükeemia

 

 

 

 

hüpofosfateemia

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

unetus

 

 

häired

 

depressioon

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

perifeerne neuropaatia c

düsgeusia

 

 

häired

(35,9%) (G3/4: 7,3%)

pearinglus (9,0%) (G3/4:

 

 

 

peavalu (17,5%) (G3/4:

0,4%)d

 

 

 

0,7%)

hüpesteesia

 

 

 

 

letargia

 

 

 

 

neurotoksilisus

 

 

Silma kahjustused

 

suurenenud pisaravool

 

 

 

 

(5,8%) (G3/4: 0,1%)d

 

 

 

 

konjunktiviit

 

 

Kõrva ja labürindi

 

vertiigo

 

 

häired

 

tinnitus

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

tahhükardia

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

kuumahood

süvaveenitromboos

 

häired

 

kopsuemboolia (1,3%)

 

 

 

 

(G3/4: 1,1%)a

 

 

Respiratoorsed,

hingeldus (15,2%)a

suu-neelu valu

interstitsiaalne

 

rindkere ja

(G3/4: 3,5%)a

ninaverejooks

kopsuhaigus (0,2%)

 

mediastiinumi

köha (15,0%)

eritis ninast

(G3/4: 0,1%)

 

häired

(G3/4: 0,5%)d

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

iiveldus (35,7%) (G3/4:

kõhuvalu

suuhaavand

 

häired

1,1%)d

stomatiit (11,1%) (G3/4:

pankreatiit

 

 

kõhukinnisus (22,3%)

1,0%)d

 

 

 

(G3/4: 0,7%)d

suukuivus

 

 

 

kõhulahtisus (18,7%)

düspepsia (6,5%) (G3/4:

 

 

 

(G3/4: 0,8%)

0,3%)d

 

 

 

oksendamine (18,1%)

gastroösofageaalne

 

 

 

(G3/4: 1,0%)

reflukshaigus

 

 

 

 

kõhu paisumine

 

 

Organsüsteem

Kõrvaltoimed – kõik astmed

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv või

 

(Esinemissageduse %)

(Esinemissageduse %)

(Esinemissageduse

teadmata

 

 

 

%)

 

Maksa ja sapiteede

 

aspartaadi

hepatotoksilisus

 

häired

 

aminotransferaasi taseme

(0,8%) (G3/4:

 

 

 

tõus (7,7%) (G3/4:

0,6%)

 

 

 

1,4%)d

 

 

 

 

alaniini

 

 

 

 

aminotransferaasi

 

 

 

 

aktiivsuse tõus (7,6%)

 

 

 

 

(G3/4: 1,9%)d

 

 

 

 

gammaglutamüül

 

 

 

 

transferaasi taseme tõus

 

 

 

 

(1,7%) (G3/4: 0,9%)d

 

 

 

 

hüperbilirubineemia

 

 

 

 

(1,4%) (G3/4: 0,4%)

 

 

Naha ja

alopeetsia

lööve (4,9%) (G3/4:

angiödeem

** Stevensi-

nahaaluskoe

 

0,1%)

 

Johnsoni

kahjustused

 

kihelus (3,9%)

 

sündroom /

 

 

(G3/4: 0,1%)d

 

toksiline

 

 

küünte kahjustused

 

epidermaalne

 

 

öine higistamine

 

nekrolüüsb

 

 

naha kuivus

 

 

 

 

erüteem

 

 

 

 

hüperhidroos

 

 

 

 

palmaar-plantaarne

 

 

 

 

erütrodüsesteesia (1,0%)

 

 

 

 

(G3/4: 0,1%)d

 

 

Lihas-skeleti ja

artralgia ja müalgia

luuvalu (6,7%) (G3/4:

 

 

sidekoe kahjustused

(20,4%) (G3/4: 1,0%)

1,2%)

 

 

 

seljavalu (12,8%)

lihasspasmid (5,3%)

 

 

 

(G3/4: 1,5%)

(G3/4: 0,1%)d

 

 

 

jäsemete valu (10,0%)

lihas-skeleti valu

 

 

 

(G3/4: 0,7%)d

lihas-skeleti valu

 

 

 

 

rindkeres

 

 

 

 

lihaste nõrkus

 

 

Neerude ja

 

düsuuria

hematuuria

 

kuseteede häired

 

 

proteinuuria

 

 

 

 

neerupuudulikkus

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

väsimus/asteenia

limaskestapõletik (6,4%)

 

 

manustamiskoha

(53,2%) (G3/4: 7,7%)

(G3/4: 0,9%)d

 

 

reaktsioonid

püreksia (21,8%)

perifeerne turse

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

valu

 

 

 

 

külmavärinad

 

 

 

 

valu rindkeres

 

 

 

 

gripilaadne haigestumine

 

 

Uuringud

kehakaalu langus

 

 

 

 

(11,4%) (G3/4: 0,4%)d

 

 

 

aSealhulgas 5. astme juhud.

bSpontaansete teadete põhjal

cHõlmab ka eelistatavaid termineid perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia, polüneuropaatia, paresteesia, perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne sensomotoorne neuropaatia ja demüeliniseeriv polüneuropaatia.

d4. astme juhud puudusid

*Harv

*Esinemissagedus teadmata

Rinnavähiga ja pehmete kudede sarkoomiga patsientide populatsioonide ohutusprofiilid olid üldiselt sarnased.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neutropeenia

Täheldatud neutropeenia oli pöörduv ega olnud kumulatiivne; keskmine madalaima tasemeni kulunud aeg oli 13 päeva ja keskmine aeg raskest neutropeeniast paranemiseni (< 0,5 x 109/l) oli 8 päeva. Neutrofiilide arve < 0,5 x 109/l, mis püsisid kauem kui 7 päeva, esines uuringus EMBRACE 13%-l rinnavähiga patsientidest, keda raviti eribuliiniga.

Neutropeeniat esines ravi ajal tekkinud kõrvaltoimena sarkoomiga populatsioonis 151/404 patsiendil (kõikide raskusastmetega 37,4%) võrreldes 902/1559 patsiendiga (kõikide raskusastmetega 57,9%) rinnavähiga populatsioonis. Ravi ajal tekkinud kõrvaltoimet ja neutrofiilide arvu laboratoorseid kõrvalekaldeid esines vastavalt 307/404 patsiendil (76,0%) ja 1314/1559 patsiendil (84,3%). Ravi mediaanne kestus oli sarkoomiga patsientidel 12,0 nädalat ja rinnavähiga patsientidel 15,9 nädalat. Esines surmaga lõppenud febriilse neutropeenia, neutropeenilise sepsise, sepsise ja septilise šoki juhtumeid. 1963-st rinnavähiga ja pehmete kudede sarkoomiga patsiendist, kes kasutasid kliinilistes uuringutes soovitatud annuses eribuliini, tekkis ühel surmaga lõppenud neutropeeniline sepsis (0,1%) ja ühel surmaga lõppenud febriilne neutropeenia (0,1%). Lisaks neile tekkis 3 patsiendil surmaga lõppenud sepsis (0,2%) ja ühel surmaga lõppenud septiline šokk (0,1%).

Raskekujulise neutropeenia raviks võib kasutada arsti äranägemisel G-CSF-i või samaväärset ainet kehtestatud juhiste kohaselt. Kahes 3. faasi rinnavähi uuringus (vastavalt uuringud 305 ja 301) manustati G-CSF-i 18%-le ja 13%-le patsientidest, keda raviti eribuliiniga. 3. faasi sarkoomiuuringus (uuring 309) manustati G-CSF-i 26%-le patsientidest, keda raviti eribuliiniga.

Neutropeenia tõttu katkestati ravi eribuliiniga < 1%-l patsientidest.

Dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioon

Dissemineerunud intravaskulaarse koagulatsiooni juhtumeid on esinenud tüüpiliselt seoses neutropeenia ja/või sepsisega.

Perifeerne neuropaatia

1559 rinnavähiga patsiendil oli kõige sagedam kõrvaltoime, mis tingis ravi katkestamise eribuliiniga, perifeerne neuropaatia (3,4%). Mediaanne aeg 2. astme perifeerse neuropaatia tekkimiseni oli

12,6 nädalat (pärast 4 tsüklit). 404-st sarkoomiga patsiendist katkestasid 2 patsienti ravi eribuliiniga perifeerse neuropaatia tõttu. Mediaanne aeg 2. astme perifeerse neuropaatia tekkimiseni oli

18,4 nädalat.

3. või 4. astme perifeerne neuropaatia tekkis 7,4%-l rinnavähiga patsientidest ja 3,5%-l sarkoomiga patsientidest. Kliinilistes uuringutes oli olemasoleva neuropaatiaga rinnavähiga patsientidel sümptomite tekkimise või süvenemise tõenäosus sama kui patsientidel, kellel see seisund uuringu algul puudus.

Patsientidel, kellel oli olemasolev 1. või 2. astme perifeerne neuropaatia, oli ravi mõjul tekkiva 3. astme perifeerse neuropaatia esinemissagedus 14%.

Hepatotoksilisus

On teatatud maksaensüümide taseme tõusust mõnel patsiendil ravi alustamisel eribuliiniga, kellel oli enne ravi eribuliiniga maksaensüümide tase normaalne/ebanormaalne. Need tõusud toimusid ravi alustamisel eribuliiniga varakult, enamikul neist patsientidest ravi 1.–2. tsüklis, ja kuigi neid loeti enamikul patsientidel eribuliinraviga kohanemise võimalikuks mõjuks maksale ja mitte maksale avalduvaks toksilisuseks, on teatatud ka hepatotoksilisust.

Erirühmad

Eakad patsiendid

1559 rinnavähiga patsiendist, keda raviti eribuliiniga soovitatud annuses, olid 283 patsienti (18,2%) ≥ 65-aastased. Sarkoomiga patsientide populatsiooni 404 patsiendist olid 90 (22,3%) patsienti, keda raviti eribuliiniga, ≥ 65-aastased. Eribuliini ohutusprofiil eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) sarnanes

< 65-aastaste patsientide omaga, välja arvatud asteenia/väsimuse esinemise suhtes, mille sagedus vanusega suurenes. Eakate annuste spetsiaalseks kohandamiseks soovitusi ei ole.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Patsientidel, kellel ALAT või ASAT tase oli > 3 x normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, esines sagedamini 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat. Kuigi selle kohta on vähe andmeid, esineb patsientidel, kelle bilirubiinitase on > 1,5 x normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, sagedamini ka 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Ühel üleannustamise juhul manustati patsiendile tahtmatult 7,6 mg eribuliini (ligikaudu 4 korda kavandatud annusest rohkem) ja tal tekkis 3. päeval (3. astme) ülitundlikkusreaktsioon ja 7. päeval (3. astme) neutropeenia. Mõlemad kõrvaltoimed kadusid toetava raviga.

Eribuliini üleannusel teadaolev antidoot puudub. Üleannuse korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Üleannuse raviks tuleb kasutada tekkivate kliiniliste nähtude toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX41

Eribuliinmesilaat on mikrotuubulite dünaamika inhibiitor, mis kuulub antineoplastiliste ainete halihondriinide klassi. See on merikäsnast Halichondria okadai’st eraldatud loodusliku toote halihondriin B lihtsustatud struktuuriga sünteetiline analoog,

Eribuliin inhibeerib mikrotuubulite kasvufaasi lühenemisfaasi kahjustamata ja eraldab tubuliini mitteproduktiivseteks agregaatideks. Eribuliini toime avaldub tubuliinil põhineva antimitootilise mehhanismi kaudu, mille tulemusena blokeeritakse G2/M rakutsüklid, katkevad mitootilised käävid ja lõpuks rakud hävivad apoptoosi tagajärjel, mida põhjustab pikaajaline ja pöördumatu mitootiline blokaad.

Kliiniline efektiivsus

Rinnavähk

HALAVEN’i efektiivsust rinnavähi ravis toetavad eelkõige kaks randomiseeritud 3. faasi võrdlevat uuringut.

Otsustavas 3. faasi uuringus EMBRACE (uuring 305) osalenud 762 patsiendil oli paikselt tagasitulnud või metastaatiline rinnavähk ning nad olid varem saanud vähemalt kaks, kuid mitte üle viie keemiaraviskeemi, sealhulgas ühe antratsükliini ja ühe taksaaniga (välja arvatud, kui see oli vastunäidustatud). Patsientide haigus pidi olema progresseerunud 6 kuu jooksul pärast viimast keemiaraviskeemi. Patsientide HER2-staatus oli: 16,1% positiivsed, 74,2% negatiivsed ja 9,7% teadmata, kusjuures 18,9% patsientidest olid kolmekordselt negatiivsed. Nad randomiseeriti suhtega

2:1 kas HALAVEN’i rühma või arsti valitud ravi rühma, mis sai 97% keemiaravi (26% vinorelbiini,

18% gemtsitabiini, 18% kapetsitabiini, 16% taksaani, 9% antratsükliini, 10% muud keemiaravi) ja 3% hormoonravi.

Uuringu esmase tulemusnäitaja, üldise elulemuse osas olid tulemused eribuliini rühmas 55%-ga juhtudest statistiliselt oluliselt paremad kui arsti valitud ravi rühmas.

Seda tulemust kinnitas uuendatud üldise elulemuse analüüs, mis andis tulemuseks 77% juhtudest.

Uuring 305 – uuendatud üldise elulemuse andmed (ravikavatsuslik populatsioon)

ELUSATE PATSIENTIDE OSAKAAL

 

 

Efektiivsuse parameeter

HALAVEN

 

Arsti valitud

1,0

HALAVEN

 

(n = 508)

 

ravi

 

 

 

 

(n = 254)

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

Sündmuste arv

 

 

0,7

 

 

 

 

 

Arsti valitud ravi

Mediaan (kuudes)

13,2

10,5

 

 

 

 

 

 

0,6

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe (95%

0,805 (0,677, 0,958)

 

 

0,5

 

usaldusvahemik)a

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

Nominaalne P-väärtus

 

0,014b

 

 

(logaritmiline astaktest)

 

 

 

0,3

 

 

aCoxi võrdeliste riskide mudel

0,2

bStratifitseeritud geograafiliste piirkondade,

 

HER2/neu staatuse ja varasema kapetsitabiinravi

0,1

alusel.

0,0

 

AEG (kuudes)

RISKIGA PATSIENTIDE ARV

HALAVEN

Arsti valitud ravi

Sõltumatu ülevaate alusel oli eribuliini rühmas mediaanne progressioonivaba elulemus (PFS) 3,7 kuud võrreldes 2,2 kuuga arsti valitud raviga rühmas (riskisuhe 0,865, 95% usaldusvahemik: 0,714, 1,048, p = 0,137). Patsientidel, kelle ravivastust oli võimalik hinnata, oli objektiivne ravivastuse määr RECIST-kriteeriumite põhjal sõltumatu hinnangu kohaselt eribuliini ravirühmas 12,2% (95% usaldusvahemik: 9,4%, 15,5%) võrreldes 4,7%-ga (95% usaldusvahemik: 2,3%, 8,4%) arsti valitud ravi rühmas.

Positiivset mõju üldisele elulemusele täheldati nii taksaanravile mitteallunud kui ka sellele allunud patsiendirühmades. Uuendatud üldise elulemuse analüüsis oli eribuliini riskimäär arsti valitud raviga võrreldes taksaanravile mitteallunud patsientidel 0,90 (95% usaldusvahemik: 0,71, 1,14) eribuliini kasuks ja taksaanravile allunud patsientidel 0,73 (95% usaldusvahemik: 0,56, 0,96).

Positiivset mõju üldisele elulemusele täheldati nii kapetsitabiiniga varem ravimata kui ka kapetsitabiiniga varem ravitud patsiendirühmades. Uuendatud üldise elulemuse analüüs näitas paremat elulemust eribuliini rühmas võrreldes arsti valitud raviga nii varem kapetsitabiiniga ravitud patsientidel riskimääraga 0,787 (95% usaldusvahemik: 0,645, 0,961) kui ka varem kapetsitabiiniga ravimata patsientidel, kellel oli vastav riskimäär 0,865 (95% usaldusvahemik: 0,606, 1,233).

Teine 3. faasi uuring metastaatilise rinnavähiga patsientide varasema astme raviga, uuring 301, oli avatud, randomiseeritud uuring lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidega

(n = 1102) HALAVEN’i monoteraapia efektiivsuse uurimiseks võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga kahe esmase tulemusnäitaja üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse aspektist. Patsiendid olid varem saanud keemiaravi kuni kolme raviskeemiga, sealhulgas nii antratsükliini kui ka taksaaniga, ja maksimaalselt kahe kaugelearenenud haiguse suhtes, kusjuures metastaatilise rinnavähi 0, 1 või 2 varasemat keemiaravi saanud patsientide osakaal oli vastavalt 20,0%, 52,0% või 27,2%. Patsientide HER2 staatus oli: 15,3% positiivsed, 68,5% negatiivsed ja 16,2% teadmata, sealhulgas 25,8% patsientidest olid kolmekordselt negatiivsed.

Uuring 301 – üldine elulemus (ravikavatsuslik populatsioon)

ELULEMUSE TÕENÄOSUS

 

 

Efektiivsuse parameeter

Üldine elulemus

1,0

 

 

ravikavatsuslikus

 

HALAVEN

populatsioonis

0,9

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

Kapetsitabiin

 

 

 

 

0,8

 

 

(n = 554)

 

(n = 548)

 

 

 

 

 

 

0,7

Kapetsitabiin

Sündmuste arv

 

 

 

 

 

0,6

Mediaan (kuudes)

15,9

14,5

 

 

 

 

 

 

0,5

 

Riskisuhe (95%

0,879 (0,770, 1,003)

 

usaldusvahemik)a

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

P-väärtus (logaritmiline

 

0,056b

0,3

 

astaktest)

 

 

 

 

 

 

 

 

aCoxi võrdeliste riskide mudel 0,2bStratifitseeritud geograafiliste piirkondade, HER2/neu staatuse alusel.

0,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AEG (kuudes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RISKIGA PATSIENTIDE ARV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

505 464

268 243

133 119

Kapetsitabiin

466 426

242 214

122 108

Sõltumatu hindamise tulemusena oli progressioonivaba elulemus eribuliini ja kapetsitabiini rühmades sarnane, mediaanid olid vastavalt 4,1 kuud vs 4,2 kuud (riskisuhe 1,08; [95% usaldusvahemik: 0,932, 1,250]). Sõltumatu hindamise tulemusena oli objektiivne ravivastuse esinemissagedus samuti eribuliinil ja kapetsitabiinil sarnane; 11,0% (95% usaldusvahemik: 8,5, 13,9) eribuliini rühmas ja 11,5% (95% usaldusvahemik: 8,9, 14,5) kapetsitabiini rühmas.

HER2-negatiivsete ja HER2-positiivsete patsientide üldine elulemus uuringu 305 ja uuringu 301 eribuliini rühmas ja kontroll-rühmas oli järgmine:

Efektiivsuse

Ravikavatsusliku populatsiooni uuendatud üldine elulemus

 

uuringus 305

 

 

parameeter

 

 

 

HER2-negatiivsed

HER2-positiivsed

 

 

HALAVEN

Arsti valitud

HALAVEN

 

Arsti valitud

 

(n = 373)

ravi

(n = 83)

 

ravi

 

 

(n = 192)

 

 

(n = 40)

Sündmuste arv

 

Mediaan (kuudes)

13,4

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe (95%

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

usaldusvahemik)

 

 

 

 

 

p-väärtus (logaritmiline

0,106

 

 

0,015

astaktest)

 

 

 

 

 

 

 

Efektiivsuse

Ravikavatsusliku populatsiooni üldine elulemus uuringus 301

parameeter

HER2-negatiivsed

HER2-positiivsed

 

HALAVEN

Kapetsitabiin

HALAVEN

 

Kapetsitabiin

 

(n = 375)

(n = 380)

(n = 86)

 

(n = 83)

Sündmuste arv

 

Mediaan (kuudes)

15,9

13,5

14,3

 

17,1

Riskisuhe (95%

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

usaldusvahemik)

 

 

 

 

 

p-väärtus (logaritmiline

0,030

 

 

0,837

astaktest)

 

 

 

 

 

 

 

Märkus: samaaegset HER2-vastast ravi uuringutes 305 ja 301 ei kasutatud.

Liposarkoom

Eribuliini efektiivsust liposarkoomi ravis toetab olulise tähtsusega 3. faasi sarkoomiuuring

(uuring 309). Selles uuringus osalenud patsientidel (n = 452) oli paikselt korduva, mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pehmete kudede sarkoomi üks alatüüp kahest – leiomüosarkoom või liposarkoom. Patsiendid olid saanud varem vähemalt kaks keemiaraviskeemi, millest üks pidi sisaldama antratsükliini (välja arvatud, kui see on vastunäidustatud).

Patsientidel pidi olema haigus 6 kuu jooksul pärast nende eelmist keemiaraviskeemi progresseerunud. Nad randomiseeriti suhtega 1:1 kas rühma, kellele manustati eribuliini 1,23 mg/m2 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval või dakarbasiini 850 mg/m2, 1000 mg/m2 või 1200 mg/m2 (annuse määras uurija enne randomiseerimist) iga 21 päeva järel.

Uuringus 309 täheldati eribuliini rühma randomiseeritud patsientidel üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes kontrollrühmaga. See avaldus mediaanse üldise elulemuse pikenemises 2 kuu võrra (eribuliiniga ravitud patsientidel 13,5 kuud võrreldes 11,5 kuuga dakarbasiiniga ravitud patsientidel). Progressioonivaba elulemuse ega üldise ravivastuse esinemissageduse osas üldises populatsioonis ravirühmade vahel olulisi erinevusi ei olnud.

Eribuliini ravitoime piirdus liposarkoomiga patsientidega (45% dediferentseeritud, 37% müksoidne/ümarrakk ja 18% pleomorfne uuringus 309) üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse eelnevalt kavandatud alarühmade analüüside põhjal. Kaugelearenenud või metastaseerunud leiomüosarkoomiga patsientidel ei olnud erinevusi eribuliini ja dakarbasiini efektiivsuses.

 

Uuring 309

Uuring 309

Uuring 309

 

Liposarkoomi alarühm

Leiomüosarkoomi alarühm

Ravikavatsuslik

 

 

 

 

 

populatsioon

 

HALAVEN

Dakarbasiin

HALAVEN

Dakarbasiin

HALAVEN

Dakarbasiin

 

(n = 71)

(n = 72)

(n = 157)

(n = 152)

(n = 228)

(n = 224)

Üldine elulemus

 

 

 

 

 

 

Sündmuste arv

Mediaan

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

(kuudes)

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe

 

 

 

 

 

 

(95%

0,511 (0,346, 0,753)

0,927 (0,714, 1,203)

0,768 (0,618, 0,954)

usaldusvahemik)

 

 

 

 

 

 

Nominaalne p-

0,0006

0,5730

0,0169

väärtus

 

 

 

 

 

 

Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

Sündmuste arv

Mediaan

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

(kuudes)

 

 

 

 

 

 

Riskisuhe

 

 

 

 

 

 

(95%

0,521 (0,346, 0,784)

1,072 (0,835, 1,375)

0,877 (0,710, 1,085)

usaldusvahemi

 

 

 

 

 

 

k)

 

 

 

 

 

 

Nominaalne p-

0,0015

0,5848

0,2287

väärtus

 

 

 

 

 

 

Uuring 309 – Üldine elulemus liposarkoomi alarühmas

ELULEMUSE TÕENÄOSUS

HALAVEN

Dakarbasiin

HALAVEN

Dakarbasiin

 

 

 

 

 

 

Aeg (kuudes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RISKIGA PATSIENTIDE ARV:

 

 

 

 

 

 

Uuring 309 – Progressioonivaba elulemus liposarkoomi alarühmas

ELULEMUSE TÕENÄOSUS

HALAVEN

Dakarbasiin

 

 

 

 

Aeg (kuudes)

 

 

 

 

 

 

 

RISKIGA PATSIENTIDE ARV:

 

 

 

 

HALAVEN

Dakarbasiin

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama eribuliiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada HALAVEN’iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta rabdomüosarkoomi ja mitterabdomüosarkoomina avalduva pehmete kudede sarkoomi näidustuse korral. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Eribuliini farmakokineetikale on iseloomulik kiire jaotumisfaas, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas, keskmise lõpliku poolväärtusajaga 40 tundi. Eribuliinil on suur jaotusmaht (keskväärtuste vahemik 43 kuni 114 l/m2).

Eribuliin seondub nõrgalt plasmavalkudega. Eribuliini seondumine plasmavalkudega (100– 1000 ng/ml) moodustas 49% kuni 65% inimese vereplasmast.

Biotransformatsioon

Eribuliin muutumatul kujul oli pärast 14C-eribuliini manustamist patsientidele põhiline vereplasmas sisalduv radionukliid. Metaboliitide kontsentratsioonid moodustasid < 0,6% lähteühendist, mis kinnitas oluliste eribuliini metaboliitide puudumist inimesel.

Eritumine

Eribuliinil on aeglane kliirens (keskväärtuste vahemik 1,16 kuni 2,42 l/h/m2). Eribuliini olulist akumulatsiooni kord nädalas manustamise korral ei toimu. Farmakokineetilised omadused ei sõltu annusest ega ajast eribuliini annuste vahemikus 0,22 kuni 3,53 mg/m2.

Eribuliin elimineerub eelkõige sapiga. Eritumises osalev transportvalk ei ole teada. Prekliiniliste in vitro uuringute kohaselt transpordib eribuliini Pgp. Kuid on tõestatud, et kliiniliselt olulistes

kontsentratsioonides ei ole eribuliin Pgp inhibiitor in vitro. Peale selle in vivo Pgp inhibiitori ketokonasooli manustamine ei mõjuta eribuliini kontsentratsiooni (AUC ja Cmax). In vitro uuringud näitasid ka, et eribuliin ei ole OCT1 substraat.

Pärast 14C-eribuliini manustamist patsientidele elimineerus ligikaudu 82% annusest roojaga ja 9% uriiniga, mis näitab, et renaalne kliirens ei ole eribuliini oluline eliminatsioonitee.

Eribuliin muutumatul kujul moodustas enamuse rooja ja uriiniga kokku eritunud radioaktiivsusest.

Maksakahjustus

Uuringus hinnati eribuliini farmakokineetikat patsientidel, kellel oli maksa metastaaside tõttu kerge (Child-Pugh A; n = 7) või mõõdukas (Child-Pugh B; n = 4) maksakahjustus. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (n = 6) suurenes eribuliini ekspositsioon kerge ja mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vastavalt 1,8- ja 3-kordselt. HALAVEN’i manustamisel annuses 0,97 mg/m2 kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ja annuses 0,62 mg/m2 mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ekspositsioon mõnevõrra suurenes võrreldes annuse 1,23 mg/m2 kasutamisega normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ aste C) patsientidega ei ole HALAVEN’i uuringuid läbi viidud. Tsirroosist põhjustatud maksafunktsiooni kahjustusega patsiente ei ole uuritud. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2.

Neerufunktsiooni kahjustus

Mõnedel mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel täheldati eribuliini ekspositsiooni suurenemist uuringus osalejate vahelise suure varieeruvusega. Eribuliini farmakokineetikat hinnati I faasi uuringus normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens: ≥ 80 ml/min; n = 6) või mõõduka (30–50 ml/min; n = 7) või raske (15 kuni < 30 ml/min; n = 6)

neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Kreatiniini kliirensit hinnati Cockrofti-Gaulti valemiga. Mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel täheldati 1,5 (90% usaldusvahemik: 0,9-2,5) korda suuremat annusega normaliseeritud AUC(0-∞)-d. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Eribuliin ei olnud in vitro mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni testis (Amesi test). Eribuliin andis positiivse tulemuse hiire lümfoomi mutageneesi testis ning oli klastogeenne in vivo roti mikrotuumade testis.

Kantserogeensuse uuringuid ei ole eribuliiniga läbi viidud.

Fertiilsuse uuringut ei ole eribuliiniga läbi viidud, kuid korduva annusega tehtud mittekliiniliste uuringute tulemuste põhjal, kus nii rottidel kui ka koertel täheldati munanditele avalduvat toksilisust (seemnetorukeste epiteelkoe hüpotsellulaarsust koos hüpospermia/aspermiaga), võib ravi eribuliiniga kahjustada meeste viljakust. Rottide embrüo ja loote arengu uuring kinnitas eribuliini toksilisust arengule ja potentsiaalset teratogeensust. Tiineid rotte raviti eribuliinmesilaadiga, mis vastab eribuliini annusele 0,009, 0,027, 0,088 ja 0,133 mg/kg tiinuse 8., 10. ja 12. päeval. Annuste ≥ 0,088 mg/kg puhul sagenesid seoses annusega resorptsioonid ja loote kaalu vähenemised ning annuste 0,133 mg/kg puhul sagenesid väärarengud (alalõua, keele, mao ja põrna puudumine).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

veevaba etanool süstevesi

vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

4 aastat.

Kõlblikkusaeg kasutamisel

Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleb ravim kohe ära kasutada, välja arvatud, kui pakendi avamisviis välistab mikrobioloogilise saastumise ohu. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab kõlblikkusaja ja säilitustingimuste järgimise eest enne kasutamist kasutaja.

Kui HALAVEN’i lahjendamata lahust süstlas kohe ei kasutata, ei tohi seda üldjuhul säilitada kauem kui 4 tundi temperatuuril 25 °C ja ümbritseva valguse käes või 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C.

HALAVEN’i süstelahuse lahjendatud lahust (0,018 mg/ml kuni 0,18 mg/ml eribuliini naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses) ei tohi hoida kauem kui 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud, kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist ja esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Teflonkattega, butüülkummist korgi ja äratõmmatava alumiiniumkaanega 5 ml I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 2 ml lahust.

Teflonkattega, butüülkummist korgi ja äratõmmatava alumiiniumkaanega 5 ml I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 3 ml lahust.

Pakendiks on karp, milles on 1 või 6 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

HALAVEN on tsütotoksiline vähiravim ja selle käsitsemisel peab olema ettevaatlik nagu teistegi toksiliste ühendite puhul. Soovitatav on kasutada kindaid, kaitseprille ja kaitserõivastust. Naha kokkupuutumisel lahusega tuleb nahka kohe ja hoolikalt pesta seebi ja veega. Kokkupuutumisel limaskestadega tuleb limaskesti põhjalikult veega loputada. HALAVEN’i võivad ette valmistada ja

manustada ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemiseks nõuetekohase väljaõppe saanud töötajad. Rasedad töötajad ei tohi HALAVEN’i käsitseda.

HALAVEN’i võib lahjendada aseptilisi võtteid kasutades 100 ml-ni naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Pärast manustamist on soovitatav loputada intravenoosset manustamissüsteemi naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et tagada kogu annuse manustamine. Seda ei tohi segada teiste ravimitega ega lahjendada glükoosi 5% infusioonilahuses.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/678/001-004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. märts 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. november 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu