Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Ravimi nimetusHarvoni
ATC koodJ05AX65
Toimeaineledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
TootjaGilead Sciences International Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Harvoni 90 mg/400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg ledipasviiri ja 400 mg sofosbuviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 156,8 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 261 mikrogrammi päikeseloojangukollast FCF alumiiniumlakki.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Oranž rombikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega 19 mm x 10 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „7985”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Harvoni on näidustatud kroonilise C-hepatiidi (KCH) raviks täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

C-hepatiidi viiruse (HCV) genotüübi spetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Harvoni ravi peab alustama ja jälgima KCH-ga patsientide ravikogemusega arst.

Annustamine

Harvoni soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Ribaviriini annus*
1000 mg ööpäevas patsientidel < 75 kg ning 1200 mg neil, kes kaaluvad > 75 kg
Algannus 600 mg, mida saab tiitrida kuni maksimaalselt 1000/1200 mg (1000 mg patsientidel, kes kaaluvad < 75 kg ja 1200 mg patsientidel, kes kaaluvad > 75 kg), kui taluvus on hea. Kui algannus ei ole hästi talutav, tuleb annust vähendada vastavalt hemoglobiini tasemel põhinevatele kliinilistele näitudele

Tabel 1. Harvoniga ravi soovitatav kestus ja soovitus ribaviriini koosmanustamise kohta teatud alarühmades

Patsientide populatsioon

Ravi ja kestus

(sh HIV-koinfektsiooniga patsiendid)

 

 

1., 4., 5. või 6. genotüübiga viiruse infektsioonist tingitud KCH-ga patsiendid

 

 

 

Harvoni ravi 12 nädalat.

Maksatsirroosita patsiendid

-

Harvoni ravi 8 nädalat võib kaaluda varem ravi

 

mittesaanud 1. genotüübiga nakatunud patsientidel (vt

 

 

 

 

lõik 5.1, uuring ION-3).

 

Harvoni + ribaviriinraviA 12 nädalat

 

või

 

Kompenseeritud maksatsirroosiga

Harvoni ravi (ribaviriinita) 24 nädalat.

 

 

patsiendid

- Harvoni ravi (ribaviriinita) 12 nädalat võib kaaluda

 

 

patsientidel, kelle haiguse kliinilise progresseerumise oht

 

 

on eeldatavalt väike ja kellel on järgneva kordusravi

 

 

võimalused (vt lõik 4.4).

 

Harvoni + ribaviriinraviA 12 nädalat (vt lõik 5.1).

Maksasiirdamise järgsed maksatsirroosita

- Harvoni ravi (ribaviriinita) 12 nädalat (maksatsirroosita

 

patsientidel) või 24 nädalat (maksatsirroosiga patsientidel)

või kompenseeritud maksatsirroosiga

 

 

võib kaaluda patsientidel, kes ei vasta ribaviriini

patsiendid

 

 

kasutamise tingimustele või kellel esineb ribaviriini

 

 

 

 

talumatus.

Dekompenseeritud maksatsirroosiga

Harvoni + ribaviriinraviB 12 nädalat (vt lõik 5.1).

-

Harvoni ravi (ribaviriinita) 24 nädalat võib kaaluda

patsiendid, maksatransplantaadiga või

 

patsientidel, kes ei vasta ribaviriini kasutamise

ilma

 

 

tingimustele või kellel esineb ribaviriini talumatus.

 

 

3. genotüübiga viiruse infektsioonist tingitud KCH-ga patsiendid

 

 

 

Kompenseeritud maksatsirroosiga

 

 

patsiendid ja/või patsiendid, kellel eelnev

Harvoni + ribaviriinraviA 24 nädalat (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

ravi on ebaõnnestunud

 

 

AKaalupõhine ribaviriin (< 75 kg = 1,000 mg ja ≥ 75 kg = 1,200 mg), manustatud suu kaudu koos toiduga, jagatuna kaheks annuseks.

BSoovitusteks ribaviriini annustamise kohta dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel, vt allpool tabel 2).

Tabel 2. Juhised ribaviriini annustamiseks manustatuna koos Harvoniga dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel

Patsient

Child-Pugh-Turcotte (CPT) klass B tsirroos enne siirdamist

CPT klass C tsirroos enne siirdamist

CPT klass B või C tsirroos pärast siirdamist

* - Kui suuremat normaliseeritud ribaviriini annust (kaalu ning neerufunktsiooni alusel) ei ole võimalik manustada taluvusprobleemide tõttu, tuleb kaalutleda Harvoni + ribaviriini manustamist 24 nädala jooksul, et minimeerida retsidiivi tekkeriski.

Kui Harvonile lisatakse ribaviriin, tuleb viidata ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttele.

Ribaviriini annuse kohandamine patsientidel, kes võtavad 1000…1200 mg ravimit ööpäevas

Kui patsiendil tekib Harvoni kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga raske kõrvaltoime, mis võib olla seotud ribaviriiniga, tuleb ribaviriini annust vastavalt vajadusele kohandada või manustamine katkestada kuni reaktsiooni taandumiseni või raskusastme vähenemiseni. Tabelis 3 on toodud annuse kohandamise ja manustamise katkestamise suunised, mis põhinevad patsiendi hemoglobiini kontsentratsioonil ja kardiaalsel seisundil.

Tabel 3. Ribaviriini annuse kohandamise suunised koosmanustamisel Harvoniga

Laboratoorsed näitajad

Vähendage ribaviriini annus

Katkestage ribaviriini

 

kuni 600 mg-ni/ööpäevas, kui:

manustamine, kui:

Hemoglobiinisisaldus

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

südamehaiguseta patsientidel

 

 

Hemoglobiinisisaldus stabiilse

Hemoglobiinisisalduse

< 12 g/dl vaatamata annuse

südamehaiguse anamneesiga

vähenemine ≥ 2 g/dl mis tahes

vähendamisele 4 nädala jooksul

patsientidel

4-nädalase raviperioodi jooksul

 

Kui ribaviriini manustamine on peatatud kas kõrvalekallete tõttu laboratoorsetes analüüsides või kliiniliste nähtude esinemisel, võib proovida taasalustada annusega 600 mg ööpäevas, tõstes annust edaspidi kuni 800 mg-ni ööpäevas. Ribaviriini annuse tõstmine algselt määratud tasemeni (1000 mg kuni 1200 mg ööpäevas) ei ole siiski soovitatav.

Patsientidele tuleb selgitada, et kui tableti võtmisest on möödunud kuni 5 tundi ja patsient on selle aja jooksul oksendanud, peab ta võtma veel ühe tableti. Kui patsient oksendab rohkem kui 5 tundi pärast annustamist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik (vt lõik 5.1).

Kui annus jääb vahele ja tavalisest võtmisajast on möödunud kuni 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et tablett tuleb võtta esimesel võimalusel ning seejärel võtta järgmine annus tavalisel ajal. Kui möödunud on rohkem kui 18 tundi, tuleb patsiente juhendada, et tablett tuleb vahele jätta ning võtta järgmine annus tavalisel ajal. Patsiente tuleb juhendada, et kahekordset annust ei tohi võtta.

Eakad

Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis Harvoni annust kohandada. Raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) või hemodialüüsi vajavatel lõppjärgus neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientidel ei ole ledipasviiri/sofosbuviiri ohutust hinnatud (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge, mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klass A, B või C) patsientidel ei ole tarvis Harvoni annust muuta (vt lõik 5.2). Ledipasviiri/sofosbuviiri kasutamise ohutus ja efektiivsus dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel on tõestatud (vt lõik 5.1).

Lapsed

Harvoni ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiente peab juhendama, et tablett tuleb tervelt alla neelata koos toiduga või ilma. Kibeda maitse tõttu ei ole soovitatav õhukese polümeerikattega tablette närida ega purustada (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Koosmanustamine rosuvastatiiniga (vt lõik 4.5).

Kasutamine tugevatoimeliste P-glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega

Ravimid, mis omavad tugevat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (nt rifampitsiin, rifabutiin, naistepuna [Hypericum perforatum], karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin). Koosmanustamine

vähendab märkimisväärselt ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone, mille tagajärg võib olla Harvoni efektiivsuse kadumine (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Harvonit ei tohi manustada samaaegselt teiste sofosbuviiri sisaldavate ravimitega.

Genotüübispetsiifiline toime

Teavet soovitatavate raviskeemide kohta erinevate HCV genotüüpide korral vt lõik 4.2. Teavet genotüübispetsiifilise viroloogilise ja kliinilise toime kohta vt lõik 5.1.

Kliinilisi andmeid Harvoni kasutamise kohta HCV 3. genotüübiga nakatunud patsientidel on piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini 12-nädalase raviskeemi suhtelist efektiivsust võrreldes sofosbuviiri + ribaviriini 24-nädalase raviskeemiga ei ole uuritud. 24-nädalast konservatiivset ravi soovitatakse kõigile eelnevalt ravitud 3. genotüübiga patsientidele ja varem ravi mittesaanud 3. genotüübiga patsientidele, kellel on maksatsirroos (vt lõik 4.2). 3. genotüübi infektsiooni korral võib Harvoni (alati kombineerituna ribaviriiniga) kasutamist kaaluda vaid patsientidel, kellel on kõrge risk haiguse kliiniliseks progresseerumiseks ning kelle jaoks ei ole alternatiivseid ravivõimalusi.

Kliinilisi andmeid Harvoni kasutamise kohta HCV 2. ja 6. genotüübiga nakatunud patsientidel on piiratud hulgal (vt lõik 5.1).

Raske bradükardia ja südameblokaad

Harvoni kasutamisel samaaegselt amiodarooniga ning koos südame löögisagedust vähendavate teiste ravimitega või ilma, esines raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid. Mehhanism ei ole veel selge.

Sofosbuviiri ja otsese toimega viirusevastaste ainete kliinilisel arendamisel oli amiodarooni samaaegne kasutamine piiratud. Juhtumid võivad olla eluohtlikud ja seetõttu tohivad amiodarooni kasutada ainult Harvonit kasutavad patsiendid, kes ei talu teisi alternatiivseid antiarütmikume või kui need on vastunäidustatud.

Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida ravi alustamisel Harvoniga. Patsiente, kellel on kõrge bradüarütmia risk, tuleb jälgida sobivates kliinilistes tingimustes pidevalt 48 tundi.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb nõuetekohaselt jälgida patsiente, kes on katkestanud amiodarooniravi viimase paari kuu jooksul ja alustavad Harvoni-ravi.

Kõiki patsiente, kes kasutavad Harvonit kombinatsioonis amiodarooniga ja koos südame löögisagedust vähendavate teiste ravimitega või ilma, tuleb hoiatada ka bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe arsti poole.

Varem HCV-le otsetoimivaid viirusevastaseid ravimeid saanud patsientide ravi

Patsientidel, kellel ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga ebaõnnestus, on enamikul juhtudel täheldatud valitud resistentsust NS5A mutatsioonidele, mis vähendavad oluliselt vastuvõtlikkust ledipasviirile (vt lõik 5.1). Piiratud andmed näitavad, et sellised NS5A mutatsioonid ei taandu pikaajalisel järelkontrollil. Hetkel ei ole andmeid, mis toetavad nende patsientide kordusravi efektiivsust, kellel ebaõnnestus ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga, millele järgnes ravi NS5A inhibiitorit sisaldava raviskeemiga. Samamoodi ei ole hetkel andmeid, mis toetavad NS3/4A proteaasi inhibiitorite efektiivsust patsientidel, kellel ebaõnnestus eelnev ravi NS3/4A proteaasi inhibiitoriga. Seetõttu võivad sellised patsiendid HCV-infektsioonist vabanemise osas sõltuda teistesse klassidesse kuuluvatest ravimitest. Järelikult tuleb kaaluda pikemat ravi patsientidel, kelle järgneva kordusravi võimalused ei ole kindlad.

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tarvis Harvoni annust kohandada. Raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) või hemodialüüsi vajavatel lõppjärgus neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientidel ei ole Harvoni ohutust hinnatud. Harvoni kasutamisel kombinatsioonis ribaviriiniga vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest teavet patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on < 50 ml/min (vt lõik 5.2).

Dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamist ootavad või maksasiirdamise järgsed patsiendid

Ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust ei ole uuritud dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamist ootavatel või maksasiirdamise järgsetel, 5. ja 6. genotüübiga HCV-infektsiooniga patsientidel. Harvoni-ravi määramisel tuleb juhinduda iga individuaalse patsiendi võimaliku kasu ja riskide hindamisest.

Kasutamine mõõduka toimega P-glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega

Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat toimet soolestikus [nt okskarbasepiin], võivad ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone vähendada, mis viib Harvoni ravitoime vähenemiseni. Harvoni koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos HIV-i teatud retroviirusevastaste raviskeemidega

Harvoni on tenofoviiri ekspositsiooni suurendanud, eriti kooskasutamisel HIV-i raviskeemiga, mis sisaldab tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja farmakokineetiliste omaduste tugevdajat (ritonaviir või kobitsistaat). Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste tugevdajaga ei ole tõestatud. Harvoni manustamisel koos elvitegraviiri/kobitsistaati/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava fikseeritud annuses kombinatsioontabletiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, mida antakse koos võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga (nt atasanaviir või darunaviir), tuleb arvestada võimalikke riske ja kasusid, seda eriti patsientidel, keda ohustab suurem neerude funktsioonihäire risk. Patsiente, kes saavad Harvonit samaaegselt koos elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoritega, tuleb jälgida tenofoviiriga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vt soovitusi neerude jälgimise kohta tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kasutamine koos HMG–CoA reduktaasi inhibiitoritega

Harvoni koosmanustamine HMG–CoA reduktaasi inhibiitoritega (statiinid) võib märkimisväärselt suurendada statiini kontsentratsiooni, mis suurendab müopaatia ja rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5).

Samaaegne HCV /HBV (B-hepatiidi viirus) infektsioon

Ravi ajal või pärast ravi otsese toimega viirusvastaste ainetega on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest; mõned neist lõppesid surmaga. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teostada HBV sõeluuring. HBV/HCV koinfektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk.

Seetõttu tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Lapsed

Harvonit ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 eluaasta, kuna selles populatsioonis on ravimi ohutus ja efektiivsus välja selgitamata.

Abiained

Harvoni sisaldab päikeseloojangukollast asovärvainet FCF alumiiniumlakki (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone. Ravim sisaldab ka laktoosi. Seetõttu ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Harvoni sisaldab ledipasviiri ja sofosbuviiri, võivad nimetatud toimeainete puhul täheldatud mis tahes koostoimed esineda ka Harvoni kasutamisel.

Harvoni võime mõjutada teiste ravimite toimet

Ledipasviir on ravimi transporteri P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) in vitro inhibiitor ning võib suurendada nende transporteritega koosmanustatavate substraatide intestinaalset imendumist.

In vitro andmed näitavad, et ledipasviir võib olla metaboliseerivate ensüümide nagu CYP3A4, CYP2C ja UGT1A1 nõrk indutseerija. Ühenditel, mis on nende ensüümide substraadid, võib plasmakontsentratsioon olla vähenenud, kui neid koosmanustatakse ledipasviiri/sofosbuviiriga.

In vitro inhibeerib ledipasviir soolestiku CYP3A4 ja UGT1A1. Ravimeid, millel on kitsas ravivahemik ja mida metaboliseeritakse nende isoensüümide vahendusel, tuleb kasutada ettevaatusega ja patsiente tuleb sel ajal hoolikalt jälgida.

Teiste ravimite võime mõjutada Harvoni toimet

Ledipasviir ja sofosbuviir on ravimi transporteri P-gp ja BCRP substraadid, samas kui GS-331007 seda ei ole.

Ravimid, mis omavad tugevat P-gp indutseerivat toimet (rifampitsiin, rifabutiin, naistepuna, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin), võivad ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone märkimisväärselt vähendada, mis viib ledipasviiri/sofosbuviiri ravitoime vähenemiseni, mistõttu on nende kasutamine koos Harvoniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat toimet soolestikus (nt okskarbasepiin), võivad ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone vähendada, mis viib Harvoni ravitoime vähenemiseni. Harvoni koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Koosmanustamine ravimitega, mis inhibeerivad P-gp ja/või BCRP-d, võib tõsta ledipasviiri ja sofosbuviiri plasmakontsentratsioone, tõstmata samas GS-331007 plasmakontsentratsiooni; Harvonit võib manustada koos P-gp ja/või BCRP inhibiitoritega. Kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid CYP450 ensüümidega või UGT1A1 ensüümide vahendatud ledipasviiri/sofosbuviiriga ei ole oodata.

K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid

kuna ravi ajal Harvoniga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav tähelepanelikult jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtust.

Harvoni ja teiste ravimite koostoimed

Tabelis 4 on toodud teadaolevate või potentsiaalsete kliiniliselt oluliste ravimite koostoimete loend [kus vähimruutude geomeetriliste keskmiste (GLSM) 90% usaldusvahemik (CI) oli kas üle „↑” või alla „↓” etteantud samaväärsuse piire või nende raames „↔”]. Kirjeldatud ravimite koostoimed tuginevad kas ledipasviiri/sofosbuviiri või ledipasviiri ja sofosbuviiri kui eraldiseisvate ravimitega teostatud uuringutel või on eeldatavad ravimi koostoimed, mis võivad ledipasviiri/sofosbuviiri kasutamisel tekkida. Tabel ei ole kõikehõlmav.

Tabel 4. Harvoni ja teiste ravimite koostoimed

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

HAPPELISUST VÄHENDAVAD RAVIMID

 

 

 

Ledipasviiri lahustuvus langeb pH tõustes. Mao

 

 

pH-d tõstvad ravimid vähendavad eeldatavalt

 

 

ledipasviiri kontsentratsiooni.

Antatsiidid

 

Harvonit ja antatsiide on soovitatav manustada

Nt alumiinium- või

Koostoimeid ei ole

magneesiumhüdroksiid;

uuritud.

4-tunnise vahega.

kaltsiumkarbonaat

Eeldatav:

 

 

↓ Ledipasviir

 

 

↔ Sofosbuviir

 

 

GS-331007

 

 

(Mao pH tõus)

 

H2-retseptori antagonistid

 

H2-retseptori antagoniste võib manustada üheaegselt

Famotidiin

Ledipasviir

(40 mg ühekordne annus)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

koos Harvoniga või erinevatel aegadel annustes, mis

ledipasviir (90 mg

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

ei ületa annuseid, mis on võrreldavad famotidiin

ühekordne annus)c/

 

40 mg-ga kaks korda ööpäevas.

sofosbuviir (400 mg

Sofosbuviir

 

ühekordne annus)c, d

Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidiin manustatud

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

 

 

samaaegselt koos

GS-331007

 

Harvonigad

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Tsimetidiine

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

 

 

Nisatidiine

(Mao pH tõus)

 

Ranitidiine

 

 

Famotidiin

Ledipasviir

 

(40 mg ühekordne annus)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasviir (90 mg

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

ühekordne annus)c/

 

 

sofosbuviir (400 mg

Sofosbuviir

 

ühekordne annus)c, d

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidiin manustatud

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

 

 

12 tundi enne Harvonitd

GS-331007

 

 

Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(Mao pH tõus)

 

 

 

 

Prootonpumba inhibiitorid

 

Omeprasooli 20 mg annusega võrreldavaid

Omeprasool

Ledipasviir

(20 mg üks kord ööpäevas)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

prootonpumba inhibiitorite annuseid võib

ledipasviir (90 mg

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

manustada üheaegselt koos Harvoniga.

ühekordne annus)c/

 

Prootonpumba inhibiitoreid ei tohi võtta enne

sofosbuviir (400 mg

 

Harvoni võtmist.

ühekordne annus)c

Sofosbuviir

 

 

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprasool manustatud

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

samaaegselt koos Harvoniga

 

 

 

GS-331007

 

Lansoprasoole

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Rabeprasoole

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Pantoprasoole

 

 

Esomeprasoole

(Mao pH tõus)

 

 

 

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

ANTIARÜTMIKUMID

 

 

Amiodaroon

Koostoimeid ei ole

Kasutada ainult teiste alternatiivide puudumisel.

 

uuritud.

Ravimi kasutamisel koos Harvoniga on soovitatav

 

 

hoolikas jälgimine (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Digoksiin

Koostoimeid ei ole

Harvoni manustamine koos digoksiiniga võib tõsta

 

uuritud.

digoksiini kontsentratsiooni. Koosmanustamisel

 

Eeldatav:

Harvoniga tuleb olla ettevaatlik ning jälgida

 

↑ Digoksiin

digoksiini terapeutilist kontsentratsiooni.

 

↔ Ledipasviir

 

 

↔ Sofosbuviir

 

 

GS-331007

 

 

(P-gp inhibeerimine)

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

Dabigatraaneteksilaat

Koostoimeid ei ole

Harvoni koosmanustamisel

 

uuritud.

dabigatraaneteksilaadiga on soovitatav kliiniline

 

Eeldatav:

jälgimine, otsides veritsus- ja aneemianähte.

 

↑ Dabigatraan

Koagulatsioonitest aitab tuvastada patsiente, kellel

 

↔ Ledipasviir

on dabigatraani suurema ekspositsiooni tõttu

 

↔ Sofosbuviir

suurenenud veritsemisoht.

 

GS-331007

 

 

(P-gp inhibeerimine)

 

K-vitamiini antagonistid

Koostoimet ei ole uuritud.

Kõigi K-vitamiini antagonistide kasutamisel on

 

 

soovitatav INRi hoolikas jälgimine. Selle põhjuseks

 

 

on maksafunktsiooni muutus ravi ajal Harvoniga.

KRAMBIVASTASED RAVIMID

 

Karbamasepiin

Koostoimeid ei ole

Harvoni on vastunäidustatud karbamasepiini,

Fenobarbitaal

uuritud.

fenobarbitaali ja fenütoiiniga, tugevate

Fenütoiin

Eeldatav:

intestinaalsete P-gp indutseerijatega (vt lõik 4.3).

 

↓ Ledipasviir

 

 

↓ Sofosbuviir

 

 

GS-331007

 

 

(P-gp indutseerimine)

 

Okskarbasepiin

Koostoimeid ei ole

Harvoni koosmanustamine okskarbasepiiniga

 

uuritud.

langetab eeldatavalt ledipasviiri ja sofosbuviiri

 

Eeldatav:

kontsentratsiooni, tingides seega Harvoni ravitoime

 

↓ Ledipasviir

nõrgenemist. Selline koosmanustamine ei ole

 

↓ Sofosbuviir

soovitatav (vt lõik 4.4).

 

GS-331007

 

 

(P-gp indutseerimine)

 

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID

 

Rifampitsiin (600 mg üks

Koostoimeid ei ole

Harvoni on vastunäidustatud rifampitsiini, tugeva

kord ööpäevas) / ledipasviir

uuritud.

intestinaalse P-gp indutseerijaga (vt lõik 4.3).

(90 mg ühekordne annus)d

Eeldatav:

 

 

Rifampitsiin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Täheldatud:

 

 

Ledipasviir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(P-gp indutseerimine)

 

Rifampitsiin (600 mg üks

Koostoimeid ei ole

 

kord ööpäevas) / sofosbuviir

uuritud.

 

(400 mg ühekordne annus)d

Eeldatav:

 

 

Rifampitsiin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Täheldatud:

 

 

Sofosbuviir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(P-gp indutseerimine)

 

Rifabutiin

Koostoimeid ei ole

Harvoni on vastunäidustatud rifabutiini, tugeva

Rifapentiin

uuritud.

intestinaalse P-gp indutseerijaga (vt lõik 4.3).

 

Eeldatav:

 

 

↓ Ledipasviir

Harvoni koosmanustamine rifapentiiniga langetab

 

↓ Sofosbuviir

eeldatavalt ledipasviiri ja sofosbuviiri

 

GS-331007

kontsentratsiooni, tingides seega Harvoni ravitoime

 

 

nõrgenemist. Selline koosmanustamine ei ole

 

(P-gp indutseerimine)

soovitatav.

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

HCV RAVIMID

 

 

Simepreviir (150 mg üks

Simepreviir

Simepreviiri koosmanustamisel Harvoniga tõusevad

kord ööpäevas)/ ledipasviir

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

ledipasviiri, sofosbuviiri ja simepreviiri

(30 mg üks kord ööpäevas)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

kontsentratsioonid. Koosmanustamine ei ole

 

Ledipasviir

soovitatav.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Simepreviirh

Simepreviir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuviir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

HIV-VASTASED RAVIMID: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID

Efaviirens/ emtritsitabiin/

Efaviirens

Harvoni ega efaviirens/ emtritsitabiin/

tenofoviir-

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annuseid ei ole vaja

disoproksiilfumaraat

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

kohandada.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

üks kord ööpäevas)/

Emtritsitabiin

 

ledipasviir (90 mg üks kord

 

ööpäevas)c/ sofosbuviir

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

(400 mg üks kord

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

ööpäevas)c, d

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofoviir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasviir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuviir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

Emtritsitabiin/ rilpiviriin/

Emtritsitabiin

Harvoni ega emtritsitabiin/ rilpiviriin/

tenofoviirdisoproksiil-

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annuseid ei ole vaja

fumaraadi

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

kohandada.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

üks kord ööpäevas)/

Rilpiviriin

 

ledipasviir (90 mg üks kord

 

ööpäevas)c / sofosbuviir

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

(400 mg üks kord

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

ööpäevas)c, d

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofoviir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasviir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuviir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

Abakaviir/ lamivudiin

Abakaviir

Harvoni ega abakaviir/ lamivudiini annuseid ei ole

(600 mg/ 300 mg üks kord

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

vaja kohandada.

ööpäevas)/ ledipasviir

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

(90 mg üks kord ööpäevas)c

 

 

/ sofosbuviir (400 mg üks

Lamivudiin

 

kord ööpäevas)c, d

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasviir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuviir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

HIV-VASTASED RAVIMID: HIV PROTEAASI INHIBIITORID

Ritonaviiri abil

Atasanaviir

Harvoni ja atasanaviiri (ritonaviiri abil

võimendatud atasanaviir

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

võimendatud) annuseid ei ole vaja kohandada.

(300 mg/ 100 mg üks kord

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

ööpäevas)/ ledipasviir

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Teavet tenofoviir/emtritsitabiin +

(90 mg üks kord ööpäevas)c

 

atasanaviir/ritonaviiri kombinatsiooni kohta vt

/ sofosbuviir (400 mg üks

Ledipasviir

allpool.

kord ööpäevas)c, d

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuviir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Ritonaviiri abil

Atasanaviir

Kui Harvonit antakse koos

võimendatud atasanaviir

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, kasutatuna koos

(300 mg / 100 mg üks kord

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

atasanaviiri/ritonaviiriga, suurendab Harvoni

ööpäevas) + emtritsitabiin/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

tenofoviiri kontsentratsiooni.

tenofoviirdisoproksiil-

Ritonaviir

 

fumaraat (200 mg/ 300 mg

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna

üks kord ööpäevas) /

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste

ledipasviir (90 mg üks kord

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

tugevdajaga (nt ritonaviir või kobitsistaat) ei ole

ööpäevas)c/ sofosbuviir

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

tõestatud.

(400 mg üks kord

 

 

ööpäevas)c, d

Emtritsitabiin

Kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega,

 

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

jälgides tihti neerude tööd, kui muud alternatiivid ei

Manustatud samaaegseltf

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

ole saadaval (vt lõik 4.4).

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Suurenevad ka atasanaviiri kontsentratsioonid ning

 

Tenofoviir

 

tõuseb bilirubiinisisalduse suurenemise/ikteruse

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

risk. See risk suureneb veelgi ribaviriini kasutamisel

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

osana HCV-ravist.

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

 

Ledipasviir

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuviir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

Ritonaviiri abil

Darunaviir

Harvoni ega darunaviiri (ritonaviiri abil

võimendatud darunaviir

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

võimendatud) annuseid ei ole vaja kohandada.

(800 mg/100 mg üks kord

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

ööpäevas)/ ledipasviir

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Teavet tenofoviir/emtritsitabiin +

(90 mg üks kord ööpäevas)d

Ledipasviir

darunaviir/ritonaviiri kombinatsiooni kohta vt

 

allpool.

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Ritonaviiri abil

Darunaviir

 

võimendatud darunaviir

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg üks kord

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

ööpäevas)/ sofosbuviir

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

(400 mg üks kord ööpäevas)

Sofosbuviir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Ritonaviiri abil

Darunaviir

Kui Harvonit antakse koos darunaviiri/ritonaviiriga,

võimendatud darunaviir

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

kasutatuna koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga,

(800 mg / 100 mg üks kord

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

suurendab Harvoni tenofoviiri kontsentratsiooni.

ööpäevas) + emtritsitabiin/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

 

tenofoviirdisoproksiil-

Ritonaviir

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna

fumaraat (200 mg / 300 mg

koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste

üks kord ööpäevas) /

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

tugevdajaga (nt ritonaviir või kobitsistaat) ei ole

ledipasviir (90 mg üks kord

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

tõestatud.

ööpäevas)c/ sofosbuviir

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

 

(400 mg üks kord

 

Kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega,

ööpäevas)c, d

Emtritsitabiin

jälgides tihti neerude tööd, kui muud alternatiivid ei

 

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

ole saadaval (vt lõik 4.4).

Manustatud samaaegseltf

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

 

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofoviir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasviir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuviir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

Ritonaviiri abil

Koostoimeid ei ole

Kui Harvonit antakse koos lopinaviiri/ritonaviiriga,

võimendatud

uuritud.

kasutatuna koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga,

lopinaviir + emtritsitabiin/

Eeldatav:

suurendab Harvoni eeldatavalt tenofoviiri

tenofoviirdisoproksiil-

↑ Lopinaviir

kontsentratsiooni.

fumaraat

↑ Ritonaviir

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna

 

 

 

↔ Emtritsitabiin

koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste

 

↑ Tenofoviir

tugevdajaga (nt ritonaviir või kobitsistaat) ei ole

 

↑ Ledipasviir

tõestatud.

 

 

 

↔ Sofosbuviir

Kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega,

 

GS-331007

jälgides tihti neerude tööd, kui muud alternatiivid ei

 

 

ole saadaval (vt lõik 4.4).

Ritonaviiri abil

Koostoimeid ei ole

Harvoni koosmanustamine tipranaviiriga (ritonaviiri

võimendatud tipranaviir

uuritud.

abil võimendatud) vähendab eeldatavalt ledipasviiri

 

Eeldatav:

kontsentratsiooni, põhjustades seega Harvoni

 

↓ Ledipasviir

ravitoime nõrgenemist. Selline koosmanustamine ei

 

Sofosbuviir

ole soovitatav.

 

GS-331007

 

 

(P-gp indutseerimine)

 

HIV-VASTASED RAVIMID:

INTEGRAASI INHIBIITORID

 

Raltegraviir

Raltegraviir

Harvoni ega raltegraviiri annuseid ei ole vaja

(400 mg kaks kord

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

kohandada.

ööpäevas)/ ledipasviir

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

(90 mg üks kord ööpäevas)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasviir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegraviir

Raltegraviir

 

(400 mg kaks kord

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

ööpäevas)/ sofosbuviir

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

(400 mg üks kord

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

ööpäevas)d

Sofosbuviir

 

 

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

 

 

 

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

Elvitegraviir/kobitsistaat/

Koostoimeid ei ole

Kui Harvonit antakse koos elvitegraviir/

emtritsitabiin/tenofoviir-

uuritud.

kobitsistaat/ emtritsitabiin/

disoproksiilfumaraat

Eeldatav:

tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, suurendab

(150 mg / 150 mg / 200 mg /

↔ Emtritsitabiin

Harvoni eeldatavalt tenofoviiri kontsentratsiooni.

300 mg üks kord ööpäevas)/

↑ Tenofoviir

 

ledipasviir (90 mg üks kord

Täheldatud:

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutus kasutatuna

ööpäevas)c/ sofosbuviir

koos Harvoni ja farmakokineetiliste omaduste

(400 mg üks kord

Elvitegraviir

tugevdajaga (nt ritonaviir või kobitsistaat) ei ole

ööpäevas)c

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

tõestatud.

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

Kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega,

 

Kobitsistaat

jälgides tihti neerude tööd, kui muud alternatiivid ei

 

ole saadaval (vt lõik 4.4).

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

 

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipasviir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuviir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegraviir

Koostoimeid ei ole

Annuseid ei ole vaja kohandada.

 

uuritud.

 

 

Eeldatav:

 

 

↔ Dolutegraviir

 

 

↔ Ledipasviir

 

 

↔ Sofosbuviir

 

 

GS-331007

 

TAIMSED TOIDULISANDID

 

 

Naistepuna

Koostoimeid ei ole

Harvoni on vastunäidustatud naistepuna, tugeva

 

uuritud.

intestinaalse P-gp indutseerijaga (vt lõik 4.3).

 

Eeldatav:

 

 

↓ Ledipasviir

 

 

↓ Sofosbuviir

 

 

GS-331007

 

 

(P-gp indutseerimine)

 

HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID

 

Rosuvastatiing

↑ Rosuvastatiin

Harvoni koosmanustamine rosuvastatiiniga võib

 

 

märkimisväärselt suurendada rosuvastatiini

 

(Ravimi transporterite

kontsentratsiooni (AUC mitmekordne tõus), mida

 

OATP ja BCRP

seostatakse müopaatia, sh rabdomüolüüsi riski

 

inhibeerimine)

suurenemisega. Harvoni manustamine koos

 

 

rosuvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

Pravastatiing

↑ Pravastatiin

Harvoni koosmanustamine pravastatiiniga võib

 

 

märkimisväärselt suurendada pravastatiini

 

 

kontsentratsiooni, mida seostatakse müopaatia riski

 

 

suurenemisega. Neil patsientidel soovitatakse teha

 

 

kliinilisi ja biokeemilisi uuringuid ja vajalikuks võib

 

 

osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Muud statiinid

Eeldatav:

Koostoimeid teiste HMG–CoA reduktaasi

 

↑ statiinid

inhibiitoritega ei saa välistada. Manustamisel koos

 

 

Harvoniga tuleb kaaluda statiinide väiksemat annust

 

 

ja hoolikalt jälgida statiinide kõrvaltoimete suhtes

 

 

(vt lõik 4.4).

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID

 

Metadoon

Koostoimeid ei ole

Harvoni ega metadooni annuseid ei ole vaja

 

uuritud.

kohandada.

 

Eeldatav:

 

 

↔ Ledipasviir

 

Metadoon

R-metadoon

 

[Metadooni säilitusravi

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

(30...130 mg/ööpäevas)]/

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

sofosbuviir (400 mg üks

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

kord ööpäevas)d

S-metadoon

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuviir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

Tsüklosporiing

Koostoimeid ei ole

Harvoni ega tsüklosporiini annuseid ei ole vaja

 

uuritud.

kohandada.

 

Eeldatav:

 

 

↑ Ledipasviir

 

 

↔ Tsüklosporiin

 

Tsüklosporiin

Tsüklosporiin

 

(600 mg ühekordne annus)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

sofosbuviir (400 mg

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

ühekordne annus)h

Sofosbuviir

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Ravimid terapeutilise

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Harvoni koosmanustamise kohta

kategooria järgi

AUC, Cmax, Cmina, b

 

 

keskmine määr (90%

 

 

usaldusvahemik)

 

Takroliimus

Koostoimeid ei ole

Harvoni ega takroliimuse annuseid ei ole vaja

 

uuritud.

kohandada.

 

Eeldatav:

 

 

↔ Ledipasviir

 

Takroliimus

Takroliimus

 

(5 mg ühekordne annus)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuviir (400 mg

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

ühekordne annus)h

Sofosbuviir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

GS-331007

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

AUC 1,00 (0,87; 1,13)

SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID

Norgestimaat/ etünüül-

Norelgestromiin

Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite annuseid

östradiool (norgestimaat

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

ei ole vaja kohandada.

0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

/ etünüülöstradiool

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

0,025 mg)/ ledipasviir

 

 

(90 mg üks kord ööpäevas)d

Norgestreel

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Etünüülöstradiool

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimaat/ etünüül-

Norelgestromiin

 

östradiool (norgestimaat

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

0,18 mg/0,215 mg/0,25 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

etünüülöstradiool

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

0,025 mg)/ sofosbuviir

 

 

(400 mg üks kord

Norgestreel

 

ööpäevas)d

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Etünüülöstradiool

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Koosmanustatavate uuringuravimite farmakokineetika keskmine määr (90% CI) manustatuna eraldiseisvalt või kombinatsioonis. Toime puudub = 1,00.

b.Kõik koostoimeuuringud on läbi viidud tervetel vabatahtlikel.

c.Manustatud Harvonina.

d.Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 70…143%.

e.Need on sellesse klassi kuuluvad ravimid, kus sarnased kõrvaltoimed on ette ennustatavad.

f.Atasanaviiri/ritonaviiri + emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või darunaviiri/ritonaviiri + emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja Harvoni vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused.

g.See uuring viidi läbi veel kahe otsetoimiva viirusevastase aine juuresolekul.

h.Bioekvivalentsuse/samaväärsuse piir 80…125%.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Harvoni ja ribaviriini kombinatsiooni kasutavad naispatsiendid või seda kasutavate meespatsientide naispartnerid peavad rasedust vältima äärmise hoolega. Kõikidel ribaviriini saanud loomaliikidel on täheldatud märkimisväärset teratogeensust ja/või lootele surmavat toimet. Fertiilses eas naised või nende meespartnerid peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit nii ravi ajal kui ka pärast ravi lõppu, vastavalt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovitustele. Lisateabe saamiseks tutvuge ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Rasedus

Ledipasviiri, sofosbuviiri või Harvoni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseduse andmed).

Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Rottidel ega küülikutel ei täheldatud ledipasviiri ega sofosbuviiri kasutamisel märkimisväärselt kahjulikku toimet loote arengule. Sellegipoolest ei ole võimalik lõplikult hinnata sofosbuviiri ekspositsioonimäärasid rottidel võrrelduna inimestele soovitatavate kliiniliste annustega (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Harvoni kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas ledipasviir või sofosbuviir ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud ledipasviiri ja sofosbuviiri metaboliitide eritumist piima (vt lõik 5.3).

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu ei tohi Harvonit kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Harvoni toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita ledipasviiri ega sofosbuviiri kahjulikku toimet fertiilsusele.

Kui ribaviriini koosmanustatakse Harvoniga, rakenduvad vastunäidustused, mis kehtivad ribaviriini kasutamisele raseduse ja imetamise ajal (vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Harvonil (manustatuna eraldi või kombinatsioonis ribaviriiniga) ei ole või on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski tuleb patsiente teavitada sellest, et võrreldes platseeboga esineb väsimust sagedamini nendel patsientidel, keda ravitakse ledipasviiri/sofosbuviiriga.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ledipasviiri/sofosbuviiri ohutushinnangud tuginevad kolmest III faasi kliinilisest uuringust (ION-3, ION-1 ja ION-2) kogutud andmetel. Uuringutes osales 215, 539 ja 326 patsienti, kes said ledipasviiri/sofosbuviiri vastavalt 8, 12 ja 24 nädalat ning 216, 328 ja 328 patsienti, kes said ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini kombinatsioonravi vastavalt 8, 12 ja 24 nädalat. Nendes uuringutes ei olnud ühtegi kontrollrühma, kes ei saanud ledipasviiri/sofosbuviiri. Edasised andmed hõlmavad ledipasviiri/sofosbuviiri (12 nädalat) ja platseebo topeltpimedat võrdlust 155-l maksatsirroosiga patsiendil (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete tõttu lõplikult ravi katkestanud patsientide osakaal oli patsientidel, kes said 8, 12 ja 24 nädalat ledipasviir/sofosbuviirravi, vastavalt 0%, < 1% ja 1% ning patsientidel, kes said 8, 12 ja 24 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini kombinatsioonravi, vastavalt < 1%, 0% ja 2%.

Kliinilistes uuringutes esines platseeboga võrreldes väsimust ja peavalu sagedamini nendel patsientidel, keda raviti ledipasviiri/sofosbuviiriga. Ledipasviiri/sofosbuviiri uurimisel koos ribaviriiniga olid ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini kombinatsioonravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kooskõlas ribaviriini teadaoleva ohutusprofiiliga, ilma eeldatavate kõrvaltoimete esinemissageduse või raskusastme tõusuta.

Harvoni kasutamisel esinesid alljärgnevad kõrvaltoimed (tabel 5). Alltoodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000).

Tabel 5. Kõrvaltoimed Harvoni kasutamisel

 

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

 

Närvisüsteemi häired

 

 

Väga sage

peavalu

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

 

Sage

lööve

 

Teadmata

angioödeem

 

esinemissagedus

 

 

 

Üldised häired

 

 

Väga sage

väsimus

Dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamist ootavad või maksasiirdamise järgsed patsiendid

Kahes avatud uuringus (SOLAR-1 ja SOLAR-2) hinnati dekompenseeritud maksahaigusega ja/või maksasiirdamisjärgsetel patsientidel 12 või 24 nädalat koos ribaviriiniga manustatava ledipasviiri/sofosbuviiri ohutusprofiili. Dekompenseeritud maksatsirroosiga ja/või maksasiirdamise järgsetel patsientidel, kes said ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga, ühtegi uut kõrvaltoimet ei tuvastatud. Kuigi selles uuringus esines kõrvaltoimeid, sh raskeid kõrvaltoimeid, sagedamini võrreldes uuringutega, kuhu ei kaasatud dekompenseeritud ja/või maksasiirdamise järgseid patsiente, olid täheldatud kõrvaltoimed kaugelearenenud maksahaiguse ja/või siirdamise ootuspärased kliinilised tagajärjed või kooskõlas ribaviriini teadaoleva ohutusprofiiliga (selle uuringu andmed vt lõik 5.1).

Hemoglobiinisisalduse vähenemist ravi ajal tasemetele < 10 g/dl ja < 8,5 g/dl täheldati vastavalt 39% ja 13% patsientidest, kes said ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga. Ribaviriini manustamine katkestati 15% patsientidest.

7%-l maksasiirdamise retsipientidest muudeti immunosuppressiivseid ravimeid.

Lapsed

Harvoni ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame rütmihäired

Harvoni kasutamisel samaaegselt amiodarooniga ja/või koos südame löögisagedust vähendavate teiste ravimitega esines raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Ledipasviiri ja sofosbuviiri suurimad dokumenteeritud annused olid vastavalt 120 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva jooksul ja ühekordne 1200 mg annus. Neis tervetel vabatahtlikel läbiviidud

uuringutes ei täheldatud nimetatud annuste juures mingeid ebasoodsaid toimeid ning kõrvaltoimed olid esinemissageduselt ja raskusastmelt sarnased platseebo ravirühmas esinenutega. Suuremate annuste toimed on teadmata.

Harvoni üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude osas. Harvoni üleannustamise ravi hõlmab üldiseid toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ning kliinilise seisundi jälgimine. Hemodialüüsist ei ole ledipasviiri eemaldamisel tõenäoliselt oluliselt kasu, kuna ledipasviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Sofosbuviiri peamise ringleva metaboliidi GS-331007 saab tõhusalt eemaldada hemodialüüsiga, ekstraktsiooni määraga 53%.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: otsese toimega viirusevastased ained; ATC-kood: J05AX65

Toimemehhanism

Ledipasviir on HCV inhibiitor, mis on suunatud HCV NS5A valgule, millel on oluline roll nii RNA replikatsioonis kui HCV virioonide moodustamises. Ledipasviiri NS5A inhibeerimist ei ole hetkel võimalik biokeemiliselt tõestada, kuna NS5A-l puudub ensümaatiline funktsioon. In vitro resistentsusselektsiooni ja ristresistentsuse uuringud viitavad sellele, et ledipasviiri toimemehhanismiks on NS5A vastane toime.

Sofosbuviir on HCV NS5B, RNA-sõltuva viiruse paljunemiseks olulise RNA polümeraasi kõigi genotüüpide inhibiitor. Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mis läbib farmakoloogiliselt aktiivse uridiini analoogtrifosfaadi (GS-461203) moodustamiseks intratsellulaarse metabolismi.

NS5B polümeraas kaasab GS-461203 HCV RNA-sse ning toimib ahela terminaatorina. GS-461203 (sofosbuviiri aktiivne metaboliit) ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside inhibiitor ega inhibeeri mitokondriaalset RNA polümeraasi.

Viirusevastane toime

Ledipasviiri ja sofosbuviiri EC50 määrad võrreldes NS5A ja NS5B järjestusi kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonidega on välja toodud tabelis 6. 40% inimese seerumi juuresolek ei avaldanud sofosbuviiri HCV-vastasele toimele mingit mõju, kuid vähendas 12-kordselt ledipasviiri HCV-vastast toimet 1a genotüübiga HCV replikonidele.

Tabel 6. Ledipasviiri ja sofosbuviiri toime kimäärsetele replikonidele

Replikonide

Ledipasviiri toime (EC50, nM)

Sofosbuviiri toime (EC50, nM)

genotüüp

 

 

 

 

Stabiilsed

NS5A lühiaegsed

Stabiilsed

NS5A lühiaegsed

 

replikonid

replikonid

replikonid

replikonid

 

 

Mediaan (vahemik)a

 

Mediaan (vahemik)a

1a genotüüp

0,031

0,018 (0,009…0,085)

62 (29…128)

1b genotüüp

0,004

0,006 (0,004…0,007)

102 (45…170)

2a genotüüp

21…249

-

29 (14…81)

2b genotüüp

16…530b

-

15b

-

3a genotüüp

-

81 (24…181)

4a genotüüp

0,39

-

-

4d genotüüp

0,60

-

-

-

5a genotüüp

0,15b

-

15b

-

6a genotüüp

1,1b

-

14b

-

6e genotüüp

264b

-

-

-

a.Patsiendi isolaatide NS5A-d või NS5B-d kandvad lühiaegsed replikonid.

b.Ledipasviiri testimiseks kasutati 2b, 5a, 6a ja 6e genotüübi NS5A geene kandvaid kimäärseid replikone, samas kui sofosbuviiri testimiseks kasutati 2b, 5a või 6a genotüübi NS5B geene kandvaid kimäärseid replikone.

Resistentsus

Rakukultuuris

1a ja 1b genotüüpide rakukultuurides valiti ledipasviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus ledipasviirile oli mõlemas replikoni genotüübis, 1a ja 1b, seotud esmase NS5A asendusega Y93H. Lisaks sellele kujunes 1a genotüübi replikonides välja Q30E asendus. NS5A RAV-ide kohtsuunatud mutagenees näitas, et asendused, mis põhjustavad ledipasviiri vastuvõtlikkuses muutuse kordades > 100 ja ≤ 1000, on Q30H/R, L31I/M/V, P32L ja Y93T

1a genotüübis ning P58D ja Y93S 1b genotüübis; ja asendused, mis põhjustavad muutuse kordades > 1000, on M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S 1a genotüübis ning A92K ja Y93H

1b genotüübis.

Mitmete genotüüpide, sh 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a rakukultuurides valiti sofosbuviirile vähenenud vastuvõtlikkusega HCV replikonid. Vähenenud vastuvõtlikkus sofosbuviirile oli kõikides uuritud replikoni genotüüpides seotud esmase NS5B asendusega S282T. S282T asenduse kohtsuunatud mutagenees 8. genotüübi replikonides põhjustas 2...18-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust sofosbuviirile ning vähendas viiruse replikatsioonivõimet võrreldes vastava metsiktüübiga 89...99%.

Kliinilised uuringud – 1. genotüüp

Koondanalüüsis vastas III faasi uuringus (ION-3, ION-1 ja ION-2) osalenud ledipasviiri/sofosbuviiri saanud patsientidest 37 patsienti (29 1a genotüübiga ja 8 1b genotüübiga) resistentsusanalüüsi tingimustele kas viroloogilise ravivastuse puudumise või uuringuravimi enneaegse katkestamise ja HCV RNA > 1000 RÜ/ml tõttu. Algväärtustejärgsed NS5A ja NS5B süva-sekveneerimise andmed (analüüsi piir 1%) tuvastati vastavalt 37/37 ja 36/37 patsiendil.

NS5A resistentsusega seotud variante (resistance-associated variants, RAV) täheldati algväärtustejärgsetes isolaatides 29-l 37-st patsiendist (22/29 1a genotüübiga ja 7/8 1b genotüübiga), kes ei saavutanud püsivat viroloogilist ravivastust (sustained virologic response, SVR). 29-st

1a genotüübiga patsiendist, kes vastasid resistentsusanalüüsides osalemise tingimustele, 22-l patsiendil (76%) oli ravi ebaõnnestumisel üks või enam NS5A RAV-i positsioonidel K24, M28, Q30, L31, S38 ja Y93; ülejäänud 7-l patsiendil NS5A RAV-e ravi ebaõnnestumisel ei tuvastatud. Kõige sagedamini esinenud variandid olid Q30R, Y93H ja L31M. 8-st 1b genotüübiga patsiendist, kes vastasid resistentsusanalüüsides osalemise tingimustele, 7-l patsiendil (88%) oli ravi ebaõnnestumisel üks või enam NS5A RAV-i positsioonidel L31 ja Y93; ülejäänud 1-l patsiendil NS5A RAV-e ravi ebaõnnestumisel ei tuvastatud. Kõige sagedamini esinenud variant oli Y93H. 8-st patsiendist, kellel ravi ebaõnnestumisel NS5A RAV-e ei tuvastatud, 7-t patsienti raviti 8 nädalat (n = 3 ledipasviir/sofosbuviirravi; n = 4 ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini kombinatsioonravi) ja ühte patsienti raviti 12 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiriga. Fenotüübianalüüsides näitasid algväärtustejärgsed isolaadid patsientidel, kellel oli ravi ebaõnnestumisel NS5A RAV-e, 20 kuni vähemalt 243-kordselt (suurim testitud annus) vähenenud vastuvõtlikkust ledipasviirile. Y93H asenduse kohtsuunatud mutagenees nii 1a kui 1b genotüübis kui ka 1a genotüübi Q30R ja L31M asenduses põhjustas oluliselt vähenenud vastuvõtlikkust ledipasviirile (EC50 muutus vahemikus

544 kuni 1677 korda).

Siirdamisjärgsete kompenseeritud maksahaigusega osalejate ning siirdamiseelsete või -järgsete dekompenseeritud maksahaigusega osalejate (uuringud SOLAR-1 ja SOLAR-2) seas seostati retsidiivi teket ühe või enama järgneva NS5A RAV-i tuvastamisega: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D ja Y93H/C 12/14 1a genotüübiga osalejal ning L31M, Y93H/N 6/6 1b genotüübiga osalejal.

NS5B asendus E237G tuvastati kolmel (ühel 1b genotüübiga ning kahel 1a genotüübiga) III faasi uuringutes (ION-3, ION-1 ja ION-2) osalejal ning kolmel 1a genotüübi infektsiooniga SOLAR-1 ja SOLAR-2 uuringutes osalejal retsidiivi ajal. E237G asenduse korral vähenes tundlikkus sofosbuviirile 1a genotüübi replikatsiooniuuringul 1,3 korda. Selle asenduse kliiniline tähendus on käesolevalt teadmata.

III faasi uuringutes ei tuvastatud üheski viroloogilise ravivastuseta isolaadi NS5B-s sofosbuviiri resistentsusega seotud asendust S282T. Sellegipoolest tuvastati ühel II faasi uuringu (LONESTAR) patsiendil, pärast 8 nädalat kestnud ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga, ravi ebaõnnestumisel NS5B S282T

asendus kombinatsioonis NS5A asendustega L31M, Y93H ja Q30L. Seda patsienti raviti seejärel 24 nädala jooksul ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga, mis andis tulemuseks ravijärgse SVR-i.

Uuringus SIRIUS (vt allpool lõik „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“) tekkis 5-l 1. genotüübiga patsiendil põletiku retsidiiv pärast ledipasviir-/sofosbuviirravi koos ribaviriiniga või ilma. NS5A RAV-e nähti retsidiivi ajal 5-l patsiendil 5-st (1a genotüübil Q30R/H + L31M/V [n = 1] ja Q30R [n = 1]; 1b genotüübil Y93H [n = 3]).

Kliinilised uuringud – 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüüp

NS5A RAV-id: ühelgi 2. genotüübiga nakatunud patsiendil ei esinenud kliinilises uuringus retsidiivi ja seetõttu puuduvad andmed NS5A RAV-ide kohta ravi ebaõnnestumise ajal.

3. genotüübiga nakatunud patsientidel, kellel puudus viroloogiline ravivastus, ei tuvastatud ravi ebaõnnestumise ajal tüüpiliselt NS5A RAV-ide tekkimist (sh ravieelselt olemasolnud RAV-ide rikastumist) (n = 17).

Hinnatud on väga väheseid 4., 5. ja 6. genotüübiga nakatunud patsiente (kokku 5 patsienti, kellel ravi ebaõnnestus). NS5A asendus Y93C tekkis 1 patsiendi HCV-s (4. genotüüp), samal ajal kui ravieelseid NS5A RAV-e täheldati ravi ebaõnnestumise ajal kõigil patsientidel. SOLAR-2 uuringus tekkis ühel 4d genotüübiga osalejal retsidiivi ajal NS5B asendus E237G. Selle asenduse kliiniline tähendus on käesolevalt teadmata.

NS5B RAV-id: NS5B asendus S282T tekkis ravi ebaõnnestumisel HCV-s 3. genotüübi puhul 1 patsiendil 17-st ja 4., 5. ning 6. genotüübi puhul vastavalt 1 patsiendil 3-st, 1 patsiendil 1-st ja 1 patsiendil 1-st.

HCV resistentsusega seotud variantide algväärtuste mõju ravitulemusele

1. genotüüp

Uuringueelsete NS5A RAV-de ja ravitulemuse vahelise seose uurimiseks tehti analüüse. III faasi uuringute koondanalüüsis tuvastati 16%-l patsientidest ravieelsed NS5A RAV-d populatsiooni või alatüübist sõltumatu süva-sekveneerimise lõikes. Ravieelsed NS5A RAV-id olid üleesindatud patsientidel, kellel esines III faasi uuringus retsidiiv (vt lõik „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“).

12-nädalase ravi järgselt ledipasviiri/sofosbuviiriga (ribaviriinita) varem ravitud patsientidel (rühm 1 uuringus ION–2) saavutas SVR-i 4/4 patsiendist, kellel ravieelsed NS5A RAV-id põhjustasid muutuse kordades ≤ 100. Samas ravirühmas tekkis retsidiiv 4/13 (31%) patsiendist, kelle ravieelsed

NS5A RAV-id põhjustasid muutuse kordades > 100, võrreldes 3 patsiendiga 95st (3%), kellel ravieelsed RAV-id puudusid või kelle RAV-id põhjustasid muutuse kordades ≤ 100.

Pärast 12-nädalast ribaviriiniga kombineeritud ledipasviir-/sofosbuviirravi varem ravitud kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel (SIRIUS, n = 77) saavutati SVR12 8 patsiendil 8-st, kelle ravieelsed NS5A RAV-id põhjustasid > 100-kordse vastuvõtlikkuse vähenemise ledipasviirile.

Siirdamisjärgsete kompenseeritud maksahaigusega osalejate (uuringud SOLAR-1 ja SOLAR-2) seas ei tekkinud retsidiivi ravieelsete NS5A RAV-idega patsientidel (n = 23) 12 nädala jooksul ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ravi järgselt. Dekompenseeritud maksahaigusega (siirdamiseelsete ja -järgsete) osalejate seas tekkis retsidiiv 4/16 (25%) osalejal > 100-kordsele resistentsusele viitavate NS5A RAV-idega 12 nädalat pärast ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ravi võrreldes 7/120 (6%) nende seas, kel ei olnud ravieelselt NS5A RAV-isid või RAV-ide muutuskordaja oli ≤ 100.

NS5A RAV-de rühma, mis põhjustas > 100-kordse nihke ning mida täheldati patsientidel, kuulusid teatud 1a genotüübi asendused (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) või 1b genotüübi asendused (Y93H). Selline süva-sekveneerimisega kaasnev ravieelsete NS5A RAV-ide osakaal varieerus väga madalast (analüüsi piir = 1%) kuni väga kõrgeni (peamine osa plasmapopulatsioonist).

III faasi uuringutes ei tuvastatud, ei süva-sekveneerimisel ega populatsiooni sekveneerimisel, ühegi patsiendi ravieelses NS5B järjestuses sofosbuviiri resistentsusega seotud asendust S282T. Kõik

24 patsienti, kelle ravieelsed variandid olid seotud resistentsusega NS5B nukleosiidi inhibiitoritele, saavutasid SVR-i (n = 20 variandiga L159F+C316N, n = 1 variandiga L159F, ja n = 3 variandiga N142T).

2., 3., 4., 5. ja 6. genotüüp

Piiratud suurusega uuringute tõttu ei ole täielikult hinnatud ravieelsete NS5A RAV-ide toimet 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüübiga KCH-ga patsientide ravitulemusele. Ravieelsete NS5A RAV-ide olemasolu või puudumise põhjal tulemustes olulisi erinevusi ei täheldatud.

Ristresistentsus

Ledipasviiril oli täielik toime sofosbuviiri resistentsusega seotud asendusele S282T NS5B-s, samas kui kõik ledipasviiri resistentsusega seotud asendused NS5A-s olid täielikult vastuvõtlikud sofosbuviirile. Nii sofosbuviiril kui ledipasviiril oli täielik toime teiste otsetoimivate, erinevate toimemehhanismidega viirusevastaste ravimiklasside resistentsusega seonduvatele asendustele, nagu NS5B mittenukleosiidi inhibiitorid ja NS3 proteaasi inhibiitorid. NS5A asendused, mis põhjustavad resistentsust ledipasviiri suhtes, võivad vähendada teiste NS5A inhibiitorite viirusevastast toimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Harvoni [ledipasviir (LDV) / sofosbuviir (SOF)] efektiivsust hinnati kolmes avatud III faasi uuringus, kus analüüsiti kokku 1950 1. genotüübi C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioonist tingitud KCH-ga patsiendi andmeid. Kolmest III faasi uuringust üks viidi läbi maksatsirroosita, varem ravi mittesaanud patsientidel (ION-3), üks maksatsirroosiga ja maksatsirroosita, varem ravi mittesaanud patsientidel (ION-1) ja üks maksatsirroosiga ja maksatsirroosita patsientidel, kelle eelnev interferoonipõhise raviskeemiga (sh HCV proteaasi inhibiitorit sisaldavad raviskeemid) ravi oli ebaõnnestunud (ION-2). Neis uuringuis osalenud patsientidel oli kompenseeritud maksahaigus. Kõigis kolmes III faasi uuringus hinnati ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust koos ribaviriiniga või ilma.

Ravi kestus fikseeriti iga uuringu jaoks eraldi. Kliiniliste uuringute käigus määrati High Pure System’iga kasutatava COBAS TaqMan HCV-testiga (versioon 2.0) seerumi HCV RNA sisaldust. Analüüsi kvantifitseerimise alampiir (lower limit of quantification, LLOQ) oli 25 RÜ/ml. HCV paranemismäära esmane tulemusnäitaja kõigi uuringute lõikes oli SVR, mida määratleti kui HCV RNA alla LLOQ 12. nädalal pärast ravi lõppu.

Varem ravi mittesaanud, maksatsirroosita täiskasvanud – ION-3 (uuring 0108) 1. genotüüp

ION-3-s hinnati 8-nädalast ledipasviir/sofosbuviirravi ribaviriiniga või ilma ja 12-nädalast ledipasviir/sofosbuviirravi varem ravi mittesaanud maksatsirroosita 1. genotüübiga C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioonist tingitud KCH-ga patsientidel. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1:1 ühte kolmest ravirühmast ja stratifitseeriti HCV genotüübi (1a vs 1b) alusel.

Tabel 7. Demograafilised näitajad ning patsientide ravieelsed näitajad uuringus ION-3

Patsiendi näitajad

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

KOKKU

 

8 nädalat

8 nädalat

12 nädalat

 

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Vanus (aastad): mediaan

53 (22…75)

51 (21…71)

53 (20…71)

52 (20…75)

(vahemik)

 

 

 

 

 

 

 

 

Meessoost

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58%

(375)

Rass: mustanahaline/afro-

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19%

(123)

ameeriklane

 

 

 

 

 

 

 

 

Valgenahaline

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78%

(507)

1a genotüüp

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80%

(515)a

IL28C/C genotüüp

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27%

(172)

FibroTestiga kindlaks tehtud Metaviri skoorb

 

 

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35%

(225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30%

(191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35%

(227)

Mittetõlgendatav

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

a.Ühel patsiendil LDV/SOF-i 8-nädalases ravirühmas ei olnud kinnitatud 1b genotüübi alatüüpi.

b.Mittepuuduvad FibroTesti tulemused määratakse Metaviri skooride alusel vastavalt järgmisele: 0…0,31 = F0-F1; 0,32…0,58 = F2; 0,59…1,00 = F3-F4.

Tabel 8. Ravivastuse määrad uuringus ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 nädalat

8 nädalat

12 nädalat

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Tulemused SVR-ta patsientidel

 

 

 

 

 

 

Raviaegne viroloogilise

0/215

0/216

0/216

ravivastuse puudumine

 

 

 

 

 

 

Retsidiiva

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Muub

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genotüüp

 

 

 

 

 

 

1a genotüüp

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

1b genotüüp

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a.Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

b.Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine).

8-nädalane ledipasviir/sofosbuviir-ravi ribaviriinita oli samaväärne 8-nädalase ledipasviir/sofosbuviirraviga koos ribaviriiniga (ravi erinevus 0,9%; 95% usaldusvahemik: -3,9...5,7%) ning 12-nädalase ledipasviir/sofosbuviirraviga (ravi erinevus -2,3%; 97,5% usaldusvahemik: -7,2...3,6%). Patsientidel, kelle ravieelne HCV RNA oli < 6 miljonit RÜ/ml, oli SVR 8-nädalase ledipasviir/sofosbuviirravi korral 97% (119/123) ja 8-nädalase ledipasviir/sofosbuviirravi korral 96% (126/131).

Tabel 9. Retsidiivide määrad ravieelsete näitajate järgi uuringus ION-3, viroloogilise ravivastuseta populatsioonis*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 nädalat

8 nädalat

12 nädalat

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Sugu

 

 

 

 

 

 

Meessoost

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Naissoost

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

IL28 genotüüp

 

 

 

 

 

 

C/C

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

Mitte-C/C

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

Ravieelne HCV RNAa

 

 

 

 

 

 

HCV RNA < 6 miljonit RÜ/ml

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

HCV RNA ≥ 6 miljonit RÜ/ml

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

* Välja jäeti järelkontrollilt puudunud patsiendid ja nõusoleku tagasi võtnud patsiendid.

a. HCV RNA väärtused määrati Roche TaqMani analüüsiga; patsiendi HCV RNA võib erinevatel visiitidel olla erinev.

Varem ravi mittesaanud, maksatsirroosiga või maksatsirroosita täiskasvanud – ION-1 (uuring 0102) – 1. genotüüp

ION-1 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ja 24-nädalast ledipasviir/sofosbuviirravi, ribaviriiniga või ilma, 865-l varem ravi mittesaanud 1. genotüübiga C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioonist tingitud KCH-ga patsiendil, k.a maksatsirroosiga patsiendid (randomiseeritud suhtes 1:1:1:1). Randomiseerimine stratifitseeriti maksatsirroosi olemasolu või puudumise ja HCV genotüübi (1a vs 1b) alusel.

Tabel 10. Demograafilised näitajad ning patsientide ravieelsed näitajad uuringus ION-1

Patsiendi näitajad

LDV/SOF

 

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

KOKKU

 

12 nädalat

 

RBV

24 nädalat

RBV

 

 

 

(n = 214)

 

12 nädalat

(n = 217)

24 nädalat

(n = 865)

 

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

 

 

Vanus (aastad): mediaan

52 (18…75)

 

52 (18…78)

53 (22…80)

53 (24…77)

52 (18…80)

(vahemik)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meessoost

59%

(127)

 

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59%

(513)

Rass: mustanahaline/afro-

11%

(24)

 

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12%

(108)

ameeriklane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valgenahaline

87%

(187)

 

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85%

(735)

1a genotüüpa

68%

(145)

 

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67%

(582))

IL28C/C genotüüp

26%

(55)

 

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30%

(256)

FibroTestiga kindlaks tehtud

Metaviri skoorb

 

 

 

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

 

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28%

(241)

F2

26%

(56)

 

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25%

(218)

F3-F4

47%

(100)

 

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46%

(402)

Mittetõlgendatav

< 1% (1)

 

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

a.Kahel patsiendil LDV/SOF 12-nädalases ravirühmas, ühel patsiendil LDV/SOF + RBV 12-nädalases ravirühmas, kahel patsiendil LDV/SOF 24-nädalases ravirühmas ja kahel patsiendil LDV/SOF + RBV 24-nädalases ravirühmas ei olnud kinnitatud 1. genotüübi alatüüpi.

b.Mittepuuduvad FibroTesti tulemused määratakse Metaviri skooride alusel vastavalt järgmisele: 0…0,31 = F0-F1; 0,32…0,58 = F2; 0,59…1,00 = F3-F4.

Tabel 11. Ravivastuse määrad uuringus ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 nädalat

12 nädalat

24 nädalat

24 nädalat

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Tulemused SVR-ta patsiendil

 

 

 

 

 

 

 

Raviaegne viroloogilise

0/213a

0/217

< 1% (1/217)

0/216

ravivastuse puudumine

 

 

 

 

 

 

 

Retsidiivb

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Muuc

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

Valitud alarühmade SVR-i määrad

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

 

 

 

 

 

 

 

1a genotüüp

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

1b genotüüp

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Tsirroosd

 

 

 

 

 

 

 

Ei

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

Jah

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a.Üks patsient jäeti LDV/SOF 12-nädalasest ravirühmast välja ja üks patsient jäeti LDV/SOF + RBV 24-nädalasest ravirühmast välja, sest mõlemad patsiendid oli nakatunud 4. genotüübiga KCH-ga.

b.Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

c.Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine).

d.Sellest alarühma analüüsist jäeti välja puuduva maksatsirroosi staatusega patsiendid.

Varem ravitud, maksatsirroosiga või maksatsirroosita täiskasvanud – ION-2 (uuring 0109) – 1. genotüüp

ION-2 oli randomiseeritud avatud uuring, kus hinnati 12-nädalast ja 24-nädalast ledipasviir/sofosbuviirravi, ribaviriiniga või ilma (randomiseeritud suhtes 1:1:1:1:1), 1. genotüübiga HCV-infektsiooniga, maksatsirroosiga või maksatsirroosita patsientidel, kelle eelnev

interferoonipõhise raviskeemiga (sh HCV proteaasi inhibiitorit sisaldavad raviskeemid) ravi oli ebaõnnestunud. Randomiseerimine stratifitseeriti maksatsirroosi olemasolu või puudumise, HCV genotüübi (1a vs 1b) ja eelneva HCV-ravi ravivastuse (retsidiiv/läbimurre vs ravivastuse puudumine) alusel.

Tabel 12. Demograafilised näitajad ning patsientide ravieelsed näitajad uuringus ION-2

Patsiendi näitajad

LDV/SOF

 

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

KOKKU

 

12 nädalat

 

RBV

24 nädalat

RBV

 

 

 

(n = 109)

 

12 nädalat

(n = 109)

24 nädalat

(n = 440)

 

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Vanus (aastad): mediaan

56 (24...67)

 

57 (27...75)

56 (25...68)

55 (28...70)

56 (24...75)

(vahemik)

 

 

 

 

 

 

 

Meessoost

68% (74)

 

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Rass: mustanahaline/afro-

22% (24)

 

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

ameeriklane

 

 

 

 

 

 

 

Valgenahaline

77% (84)

 

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

1a genotüüp

79% (86)

 

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Eelnev HCV ravi

 

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

 

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)a

HCV proteaasi

61% (66)

 

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)a

inhibiitor +

 

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

 

IL28C/C genotüüp

9% (10)

 

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

FibroTestiga kindlaks tehtud

Metaviri skoorb

 

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

 

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

 

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

 

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Mittetõlgendatav

0% (0)

 

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

a.Ühel patsiendil LDV/SOF 24-nädalases ravirühmas ja ühel patsiendil LDV/SOF + RBV 24-nädalases ravirühmas oli eelnev mittepegüleeritud interferooni põhise raviskeemiga ravi ebaõnnestunud.

b.Mittepuuduvad FibroTesti tulemused määratakse Metaviri skooride alusel vastavalt järgmisele: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabel 13. Ravivastuse määrad uuringus ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 nädalat

12 nädalat

24 nädalat

24 nädalat

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94%

(102/109)

96%

(107/111)

99%

(108/109)

99%

(110/111)

Tulemused SVR-ta patsiendil

 

 

 

 

 

 

 

 

Raviaegne viroloogilise

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

ravivastuse puudumine

 

 

 

 

 

 

 

 

Retsidiiva

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Muub

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

Valitud alarühmade SVR-i määrad

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

 

 

 

 

 

 

 

 

1a genotüüp

95%

(82/86)

95%

(84/88)

99%

(84/85)

99%

(87/88)

1b genotüüp

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Tsirroos

 

 

 

 

 

 

 

 

Ei

95%

(83/87)

100% (88/88)c

99%

(85/86)c

99%

(88/89)

Jahd

86%

(19/22)

82%

(18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Eelnev HCV ravi

 

 

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93%

(40/43)

96%

(45/47)

100% (58/58)

98%

(58/59)

HCV proteaasi inhibiitor

94%

(62/66)

97%

(62/64)

98%

(49/50)

100% (51/51)

+PEG-IFN+RBV

a.Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

b.Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine).

c.Sellest alarühma analüüsist jäeti välja puuduva maksatsirroosi staatusega patsiendid.

d.Metaviri skoor = 4 või Ishaki skoor ≥ 5 maksabiopsia järgi või FibroTesti skoor > 0,75 ja (APRI) > 2.

Tabelis 14 on toodud retsidiivide määrad 12-nädalaste raviskeemide korral (ribaviriiniga või ribaviriinita) valitud alarühmade kohta (vt ka eelmist lõiku „HCV resistentsusega seotud variantide algväärtuste mõju ravitulemusele“). Maksatsirroosita patsientidel tekkisid retsidiivid ainult ravieelsete NS5A RAV-ide olemasolul ja ledipasviir/sofosbuviirravi ajal ilma ribaviriinita. Maksatsirroosiga patsientidel tekkisid retsidiivid mõlema raviskeemi korral ja ravieelsete NS5A RAV-ide puudumisel ning olemasolul.

Tabel 14. Retsidiivide määrad valitud alarühmade kohta uuringus ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 nädalat

12 nädalat

24 nädalat

24 nädalat

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Ravivastuste arv ravi lõpus

 

 

Tsirroos

 

 

 

 

 

 

Ei

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0%

(0/86)b

0%

(0/88)

Jah

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Ravieelsete NS5A resistentsusega seotud asenduste olemasoluc

 

 

 

 

Ei

3% (3/91)d

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)f

Jah

24% (4/17)e

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

a.Nendel kõigil 4-l maksatsirroosita retsidiividega patsientidel olid ravieelsed NS5A resistentsusega seotud polümorfismid.

b.Sellest alarühma analüüsist jäeti välja puuduva maksatsirroosi staatusega patsiendid.

c.Analüüsi (süva-sekveneeriv) kaasati NS5A resistentsusega seotud polümorfismid, mis põhjustasid > 2,5-kordse muutuse

EC50-s (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T ja Y93C/F/H/N/S 1a genotüübiga ning L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K ja Y93C/H/N/S 1b genotüübiga HCV-infektsiooni korral).

d.3 patsiendil 3-st oli maksatsirroos.

e.0 patsiendil 4-st oli maksatsirroos.

f.Ühel patsiendil, kes saavutas ravi lõpus viiruskoormuse < LLOQ, puudusid ravieelsed NS5A andmed ja ta jäeti sellest analüüsist välja.

Varem ravitud, maksatsirroosiga täiskasvanud – SIRIUS – 1. genotüüp

Uuring SIRIUS hõlmas kompenseeritud maksatsirroosiga patsiente, kellel esmalt ebaõnnestus pegüleeritud interferoon (PEG-IFN) + ribaviriinravi ja seejärel ebaõnnestus raviskeem, mis sisaldas pegüleeritud interferooni + ribaviriini + NS3/4A proteaasi inhibiitorit. Maksatsirroos määrati biopsia, Fibroscani skoori (> 12,5 kPa) või FibroTesti skooriga > 0,75 ja ASAT/trombotsüütide suhte indeksiga (APRI) > 2.

Uuringus (topeltpime ja platseebokontrolliga) hinnati 24-nädalast ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga (koos ribaviriin platseeboga) vs 12-nädalast ribaviriiniga kombineeritud ledipasviir-/sofosbuviirravi. Viimases ravirühmas olevad patsiendid said esimesel 12 nädalal platseebot (ledipasviiri/sofosbuviiri ja ribaviriini asemel), millele järgnes järgmisel 12 nädalal pimendatud ravi toimeainega. Patsiendid stratifitseeriti HCV genotüübi (1a vs 1b) ja varasema ravivastuse järgi (kas saavutati tulemus

HCV RNA < LLOQ).

Kahe ravirühma demograafilised näitajad ja patsientide ravieelsed näitajad tasakaalustati. Keskmine vanus oli 56 aastat (vahemik 23…77); 74% patsientidest olid meessoost; 97% olid valgenahalised; 63%-l oli 1a genotüübi HCV-infektsioon; 94%-l olid mitte-C/C IL28B geeni alleelid (CT või TT).

Uuringusse kaasatud 155 patsiendist 1 patsient katkestas ravi platseebo saamise ajal. Ülejäänud 154-st kokku 149 patsienti mõlemast ravirühmast saavutasid SVR12; 96% (74/77) patsientidest 12-nädalase ribaviriiniga kombineeritud ledipasviir-/sofosbuviirravi rühmast ja 97% (75/77) patsientidest 24-nädalase ledipasviir-/sofosbuviirravi rühmast. Kõigil 5 patsiendil, kes ei saavutanud

tulemust SVR12, tekkis retsidiiv pärast ravivastuse saamist ravi lõpus (vt eespool lõik „Resistentsus“ – „Kliinilised uuringud“).

Varem ravitud täiskasvanud, kellel ebaõnnestus ravi sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN-ga

Ledipasviiri/sofosbuviiri efektiivsust patsientidel, kellel varem ebaõnnestus ravi sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN-ga, toetavad kaks kliinilist uuringut. Uuringus 1118 raviti 44 patsienti, kellel oli 1. genotüübi infektsioon, sh 12 maksatsirroosiga patsienti, kellel oli varem ebaõnnestunud ravi sofosbuviiri + ribaviriini + PEG-IFN-ga või sofosbuviiri + ribaviriiniga, 12 nädalat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga; SVR oli 100% (44/44). Uuringusse ION-4 kaasati

13 samaaegse HCV/HIV-1-infektsiooniga 1. genotüübiga patsienti, sh 1 maksatsirroosiga patsient, kellel oli ebaõnnestunud sofosbuviiri + ribaviriini raviskeem; pärast 12-nädalast ledipasviir- /sofosbuviirravi oli SVR 100% (13/13).

Samaaegse HCV/HIV-infektsiooniga täiskasvanud – ION-4

ION-4 oli avatud kliiniline uuring 12-nädalase ledipasviir-/sofosbuviirravi (ribaviriinita) ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks varem HCV-ravi mittesaanud ja varem ravitud, samaaegse HIV-1-infektsiooniga, 1. või 4. genotüübiga viiruse infektsioonist tingitud KCH-ga patsientidel. Varem ravitud patsientidel oli ebaõnnestunud eelnev ravi PEG-IFN + ribaviriini ± HCV proteaasi inhibiitoriga või sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN-ga. Patsiendid said stabiilset HIV-1retroviirusevastast ravi, mis hõlmas emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati, mida manustati koos efaviirensi, rilpiviriini või raltegraviiriga.

Patsientide keskmine vanus oli 52 aastat (vahemikus 26…72); 82% patsientidest olid meessoost; 61% olid valgenahalised; 34% olid mustanahalised; 75%-l oli 1a genotüübi HCV-infektsioon; 2%-l oli

4. genotüübi infektsioon; 76%-l olid mitte-C/C IL28B geeni alleelid (CT või TT) ja 20%-l oli kompenseeritud maksatsirroos. Viiskümmend viis protsenti (55%) patsientidest olid varem ravitud.

Tabel 15. Ravivastuse määrad uuringus ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 nädalat

 

(n = 335)

SVR

96%

(321/335)a

Tulemused SVR-ta patsientidel

 

 

Raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine

< 1% (2/335)

Retsidiivb

3% (10/333)

Muuc

< 1% (2/335)

Valitud alarühmade SVR-i määrad

 

 

Maksatsirroosiga patsiendid

94%

(63/67)

Varem ravitud, maksatsirroosiga patsiendid

98%

(46/47)

a.Uuringusse kaasati 8 patsienti 4. genotüübi HCV-infektsiooniga, 8/8 saavutasid SVR12.

b.Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

c.Muu hulka kuuluvad patsiendid, kes ei saavutanud SVR-i ega vastanud viroloogilise ravivastuse puudumise kriteeriumitele (nt järelkontrollilt puudumine).

Samaaegse HCV/HIV-infektsiooniga täiskasvanud – ERADICATE

ERADICATE oli avatud uuring 12-nädalase ledipasviir/sofosbuviirravi hindamiseks 50-l

1. genotüübiga KCH-ga patsiendil, kellel oli samaaegselt HIV-infektsioon. Kõik patsiendid olid maksatsirroosita, ei olnud saanud varem HCV-vastast ravi, 26% (13/50) patsientidest ei olnud varem saanud HIV-i retroviirusevastast ravi ja 74% (37/50) patsientidest said samaaegselt HIV-i retroviirusevastast ravi. Vaheanalüüsi ajaks oli 40 patsienti jõudnud ravijärgse 12. nädalani ja SVR12 oli 98% (39/40).

Maksasiirdamist ootavad ja maksasiirdamise järgsed patsiendid – SOLAR-1 ja SOLAR-2

SOLAR-1 ja SOLAR-2 olid kaks avatud kliinilist uuringut, mis hindasid 12- ja 24-nädalast ravi ledipasviiri/sofosbuviiriga kombineerituna ribaviriinga HCV 1. ja 4. genotüüpiga nakatunud osalejatel, kellel on siiratud maks ja/või kellel on dekompenseeritud maksahaigus. Kaks uuringut olid ülesehituselt identsed. Osalejad määrati ühte seitsmest grupist, tuginevalt maksatransplantaadi staatusele ning maksakahjustuse raskusele (vt Tabel 16). Osalejad CPT skooriga > 12 arvati uuringust välja. Igas grupis randomiseeriti osalejad 1:1 suhtega raviks ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga 12 või 24 nädala jooksul.

Demograafilised ning ravieelsed näitajad tasakaalustati kõigis ravigruppides. 670 ravitud osaleja vanuse mediaan oli 59 aastat (vahemik: 21 kuni 81 aastat); 77% osalejatest oli meessoost; 91% olid valge nahavärvusega; keskmine kehamassiindeks oli 28 kg/m2 (vahemik: 18 kuni 49 kg/m2); 94% ja 6% olid vastavalt 1. ja 4. genotüübiga HCV-infektsioon; 78%-l osalejatest oli varasem HCV-ravi ebaefektiivne. Dekompenseeritud maksahaigusega (siirdamiseelsete või -järgsete) patsientide seas oli skriiningul 64% CPT klassis B ning 36% klassis C, 24%-l oli ravieelselt lõpptaseme maksahaiguse mudelis (Model for End Stage Liver Disease, MELD) skoor kõrgem kui 15.

Tabel 16. Kombineeritud ravivastuse määrad (SVR12) uuringutes SOLAR-1 ja SOLAR-2

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 nädalat

 

24 nädalat

 

 

(n = 307)a,b

 

(n = 307)a,b

 

SVR

 

SVR

 

Enne siirdamist

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Siirdamisjärgselt

 

 

 

 

Metaviri skoor F0-F3

95%

(94/99)

99%

(99/100)

CPT Ac

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bc

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cc

57%

(4/7)

78%

(7/9)

FKH

100% (7/7)

100% (4/4)

a.Kaksteist osalejat, kellele teostati siirdamine enne ravijärgset perioodi 12. nädalal ning kellel HCV RNA oli < LLOQ viimasel mõõtmisel enne siirdamist, arvati uuringust välja.

b.Kaks osalejat, kes ei põdenud dekompenseeritud tsirroosi ning kes ei olnud saanud ka maksatransplantaati, arvati uuringust välja, kuna nad ei vastanud ühegi ravigrupi kaasamiskriteeriumidele.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte, FKH = fibroseeruv kolestaatiline hepatiit, CPT A = CPT skoor 5-6 (kompenseeritud),

CPT B = CPT skoor 7-9 (dekompenseeritud), CPT C = CPT skoor 10-12 (dekompenseeritud).

Nelikümmend KCH 4. genotüübiga osalejat registreeriti SOLAR-1 ja SOLAR-2 uuringutesse, 12 nädala püsiv viirusvastus (sustained virological response, SVR) oli 92% (11/12) ja 100% (10/10) siirdamisjärgsetel osalejatel, kes ei põdenud dekompenseeritud maksahaigusat ning 60% (6/10) ja 75% (6/8) dekompenseeritud tsirroosiga (siirdamiseelsetel ja -järgsetel) osalejatel, keda raviti vastavalt 12 ja 24 nädalat. Seitsmest patsiendist, kellel ei õnnestunud saavutada SVR12, tekkis kolmel retsidiiv, kõigil oli dekompenseeritud tsirroos ning nad said ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ravi 12 nädalat.

MELD-i ning CPT skoori muutusi ravieelse ja ravijärgse taseme osas 12. nädalal analüüsiti kõigil dekompenseeritud tsirroosiga (siirdamiseelsetel ja -järgsetel) patsientidel, kes saavutasid SVR12 ning kelle andmed olid kättesaadavad (n =123), hindamaks SVR12 mõju maksafunktsioonile.

MELD-skoori muutus: nende seas, kes saavutasid SVR12 12-nädalase ravi järgselt ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga, 57%-l (70/123) ja 19%-l (23/123) toimus vastavalt paranemine või ei toimunud mingit muutust MELD-skooris võrreldes ravieelset taset ravijärgsega 12. nädalal; 32-st osalejast, kelle MELD-skoor oli ravieelselt ≥ 15, oli 59%-l (19/32) MELD-skoor < 15 ravijärgselt 12. nädalal. MELD-skooride paranemise tingis peamiselt üldbilirubiini kontsentratsioonide paranemine.

CPT skoori ja klassi muutus: muutused CPT-skooris ja -klassis: nende seas, kes saavutasid SVR12 12- nädalase ravi järgselt ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriiniga, 60%-l (74/123) ning 34%-l (42/123) toimus vastavalt paranemine või ei toimunud mingit muutust CPT-skooris võrreldes ravieelset taset ravijärgsega 12. nädalal; 32-st osalejast, kellel oli ravieelselt CPT-C tsirroos, 53%-l (17/32) oli CPT-B tsirroos ravijärgselt 12. nädalal; 88-st osalejast, kellel oli ravieelselt CPT-B tsirroos, 25%-l (22/88) oli CPT-A tsirroos ravijärgselt 12. nädalal. CPT skooride paranemise tingis peamiselt üldbilirubiini ja albumiini kontsentratsioonide paranemine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus 2., 3., 4., 5. ja 6. genotüübi korral (vt ka lõik 4.4)

Ledipasviiri/sofosbuviiri on hinnatud mitte 1. genotüübi infektsiooni ravis väikestes II faasi uuringutes, mille kokkuvõte on allpool.

Uuringutesse kaasati maksatsirroosiga või maksatsirroosita patsiendid, kes ei olnud varem ravi saanud või kellel eelnev ravi PEG-IFN-i + ribaviriini +/- HCV proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestus.

2., 4., 5. ja 6. genotüübi infektsiooni korral koosnes ravi ledipasviirist/sofosbuviirist ilma ribaviriinita, mida manustati 12 nädala jooksul (tabel 17). 3. genotüübi infektsiooni korral manustati ledipasviiri/sofosbuviiri koos ribaviriiniga või ilma selleta samuti 12 nädala jooksul (tabel 18).

Tabel 17. Ravivastuse määrad (SVR12) ledipasviiri/sofosbuviiri manustamisel 2., 4., 5. ja 6. genotüübiga HCV-patsientidele 12 nädala jooksul

Uuring

GT

n

TEa

 

 

SVR12

 

Retsidiivb

 

 

 

 

 

Kokku

Maksatsirroos

 

Uuring 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Uuring 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Uuring 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Uuring 0122

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

(ELECTRON-2)

 

 

 

 

 

 

 

 

a.TE: varem ravi saanud patsientide arv.

b.Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

Tabel 18. Ravivastuse määrad (SVR12) 3. genotüübi infektsiooniga patsientidel (ELECTRON-2)

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

12 nädalat

 

12 nädalat

 

 

 

 

 

 

SVR

Retsidiiva

SVR

Retsidiiva

Varem ravi mittesaanud

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Maksatsirroosita

100% (20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

patsiendid

 

 

 

 

 

Maksatsirroosiga

100% (6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

patsiendid

 

 

 

 

 

Varem ravitud

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

Maksatsirroosita

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

NS

patsiendid

 

 

 

 

 

Maksatsirroosiga

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

patsiendid

 

 

 

 

 

NS: ei ole uuritud.

a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ledipasviiri/sofosbuviiriga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta kroonilise C-hepatiidi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ledipasviiri/sofosbuviiri suukaudset manustamist HCV infektsiooniga patsientidele oli ledipasviiri maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja mediaan 4,0 tundi pärast annuse võtmist. Sofosbuviir imendus kiiresti ning maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja mediaan oli ~1 tund pärast annuse võtmist. GS-331007 maksimaalse plasmakontsentratsiooni mediaan saavutati 4 tundi peale annust.

HCV infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli geomeetriline keskmine püsikontsentratsiooni AUC0-24 ledipasviiri (n = 2113), sofosbuviiri (n = 1542) ja GS-331007 (n = 2113) puhul vastavalt 7290, 1320 ja 12 000 ng•h/ml. Ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 püsikontsentratsiooni Cmax oli vastavalt 323, 618 ja 707 ng/ml. Sofosbuviiri ja GS-331007 AUC0-24 ja Cmax olid tervetel täiskasvanud ja HCV infektsiooniga patsientidel sarnased. Tervete osalejatega

(n = 191) võrreldes oli HCV infektsiooniga patsientidel ledipasviiri AUC0-24 ja Cmax vastavalt 24% ja 32% madalam. Annusevahemikus 3…100 mg on ledipasviiri AUC proportsionaalne. Annusevahemikus 200...400 mg on sofosbuviiri ja GS-331007 AUCd praktiliselt proportsionaalsed.

Toidu mõju

Võrreldes tühja kõhuga suurendas ledipasviiri/sofosbuviiri ühekordse annuse manustamine koos mõõduka rasvasisalduse või suure rasvasisaldusega einega sofosbuviiri AUC0-inf-i ligikaudu 2-kordselt, kuid ei mõjutanud oluliselt sofosbuviiri Cmax-i. Kumbki eine ei mõjutanud GS-331007 ja ledipasviiri ekspositsiooni. Harvonit võib manustada söögiaegadest sõltumatult.

Jaotumine

Ledipasviir seondub > 99,8% ulatuses inimese plasmavalkudega. Pärast ühekordse 90 mg [14C]- ledipasviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe vahemikus 0,51…0,66.

Sofosbuviir seondub ligikaudu 61…65% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus on vahemikus 1 μg/ml kuni 20 μg/ml sõltumata ravimi kontsentratsioonist. GS-331007 seondus inimese plasmavalkudega minimaalsel määral. Pärast ühekordse 400 mg [14C]-sofosbuviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe ligikaudu 0,7.

Biotransformatsioon

In vitro ledipasviiri tuvastatavat metabolismi inimese CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 vahendusel ei täheldatud. Täheldati aeglast oksüdatiivset teadmata mehhanismi vahendusel toimuvat metabolismi. 90 mg [14C]-ledipasviiri ühekordse annuse järgselt oli süsteemne ekspositsioon tingitud peaaegu täielikult lähteravimist (> 98%). Ka väljaheites esineb ledipasviir suures osas muutumatul kujul.

Sofosbuviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, kus moodustub farmakoloogiliselt aktiivne nukleosiidi analoogtrifosfaat GS-461203. Aktiivset metaboliiti ei ole täheldatud. Ainevahetusrada hõlmab inimese katepsiin A või karboksüülesteraasi 1 katalüüsitud karboksüülestri ühendi järjestikust hüdrolüüsi ja fosforamidaadi lõhustamist histidiinitriaadi nukleotiidi siduva valgu 1 poolt, millele järgneb fosforüleerimine pürimidiinnukleotiidide biosünteesi vahendusel. Defosforüleerimise tulemusel moodustub nukleosiidi metaboliit GS-331007, mida ei ole võimalik tõhusalt refosforüleerida ning millel puudub in vitro HCV-vastane toime. Ledipasviiri/sofosbuviiris moodustab GS-331007 ligikaudu 85% kogu süsteemsest ekspositsioonist.

Eritumine

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-ledipasviiri 90 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest väljaheite ja uriiniga kokku 87%; suurem osa radioaktiivsest annusest eritus väljaheitega (86%). Väljaheitega eritunud muutumatu ledipasviir moodustas keskmiselt 70% manustatud annusest ning oksüdatiivne metaboliit M19 moodustas 2,2% annusest. Need andmed viitavad võimalusele, et muutumatu ledipasviiri peamine eliminatsioonimehhanism on eritumine koos sapiga ning neerude kaudu eritub seda vaid vähesel määral (ligikaudu 1%). Ledipasviiri lõpliku poolväärtusaja mediaan tervetel vabatahtlikel pärast ledipasviiri/sofosbuviiri manustamist tühja kõhu tingimustes oli 47 tundi.

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust eritus annusest kokku üle 92%, millest uriiniga eritus ligikaudu 80%, väljaheitega 14% ja väljutatud õhuga 2,5%. Suurem osa sofosbuviiri eritunud annusest moodustas GS-331007 (78%), samas kui sofosbuviirina eritus 3,5%. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsioonimehhanism on renaalne kliirens, eritudes suures osas aktiivse sekretsiooni teel. Sofosbuviiri ja GS-331007 lõpliku poolväärtusaja mediaanid pärast ledipasviiri/sofosbuviiri manustamist olid vastavalt 0,5 ja 27 tundi.

Ledipasviir ega sofosbuviir ei ole hepaatilise seonduvuse transporterite, orgaaniliste katioonide transporteri (OCT) 1, orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 ega OATP1B3 substraadid. GS-331007 ei ole renaalsete transporterite, sh orgaaniliste anioonide transporteri (OAT) 1, OAT3 ega OCT2 substraat.

Ledipasviiri/sofosbuviiri in vitro võime mõjutada teisi ravimeid

Kliinikus saavutatud kontsentratsioonide juures ei ole ledipasviir hepaatiliste transporterite, sh OATP 1B1 ega 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, mitme ravimi ja toksiliste ühendite

ekstrusiooni (MATE) 1 transporter, mitme ravimi resistentsusvalk (MRP) 2 ega MRP4. Sofosbuviir ja GS-331007 ei inhibeeri ravimi transportereid nagu P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ning GS-331007 ei ole OAT1, OCT2 ega MATE1 inhibiitor.

Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole CYP ega uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 ensüümide inhibiitorid.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Rass ja sugu

Ledipasviiri, sofosbuviiri ega GS-331007 puhul ei täheldatud rassist sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Sofosbuviiri ega GS-331007 puhul ei täheldatud soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi. Naistel oli ledipasviiri AUC and Cmax vastavalt 77% ja 58% kõrgem; sellegipoolest ei peetud soo ja ledipasviiri ekspositsiooni vahelist suhet kliiniliselt oluliseks.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga patsientidel näitas, et analüüsitavatel vanusevahemikus 18...80 eluaastat ei omanud vanus kliiniliselt olulist toimet ledipasviiri, sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile. Ledipasviiri/sofosbuviiri kliinilistes uuringutes osales 235 patsienti (8,6% patsientide koguarvust) vanuses 65 aastat ja vanemad.

Neerufunktsiooni kahjustus

Ledipasviiri farmakokineetikat uuriti ühekordse 90 mg ledipasviiri annusega raske (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gault’ järgi, mediaane [vahemik] CrCl 22 [17-29] ml/min) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel patsientidel. Tervete ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide vahel kliiniliselt olulisi erinevusi ledipasviiri farmakokineetikas ei täheldatud.

Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti kerge (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73m2), mõõduka

(eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73m2), raske (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel patsientidel ning hemodialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel pärast sofosbuviiri ühekordset 400 mg annust. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (eGFR > 80 ml/min/1,73m2) patsientidega oli sofosbuviiri AUC0-inf kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse puhul vastavalt 61%, 107% ja 171% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC0-inf oli vastavalt 55%, 88% ja 451% kõrgem. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega oli ESRD-ga patsientide sofosbuviiri AUC0-inf 28% kõrgem, kui sofosbuviiri manustati 1 tund enne hemodialüüsi võrreldes 60% tõusuga, kui sofosbuviiri manustati 1 tund pärast hemodialüüsi. GS-331007 AUC0-inf oli ESRD-ga patsientidel vähemalt 10 ja 20 korda kõrgem, kui sofosbuviiri manustati vastavalt 1 tund enne või 1 tund pärast hemodialüüsi. GS-331007 eemaldub tõhusalt hemodialüüsiga, ligikaudu 53% ekstraktsiooni määraga. Pärast sofosbuviiri 400 mg ühekordset annust eemaldus 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 18% manustatud annusest. Raske neerufunktsiooni kahjustusega või ESRD-ga patsientidel ei ole sofosbuviiri ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud.

Maksafunktsiooni kahjustus

Ledipasviiri farmakokineetikat uuriti ühekordse 90 mg ledipasviiri annusega raske (CPT klass C) maksafunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel patsientidel. Raske maksafunktsiooni kahjustusega ning normaalse maksafunktsiooniga kontrollrühma patsientidel olid ledipasviiri plasma ekspositsioonid (AUCinf) sarnased. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga patsientidel näitas, et maksatsirroos (sealhulgas dekompenseeritud tsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet ledipasviiri ekspositsioonile.

Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti pärast 7-päevast sofosbuviiri 400 mg annuse manustamist HCV- ga nakatunud, mõõduka ja ägeda maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klass B ja C) patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli sofosbuviiri AUC0-24 mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustuse puhul vastavalt 126% ja 143% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC0-24 oli vastavalt 18% ja 9% kõrgem. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga patsientidel näitas, et tsirroos (sealhulgas dekompenseeritud tsirroos) ei omanud kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile.

Kehakaal

Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile ei olnud kehakaalul märkimisväärset toimet sofosbuviiri ekspositsioonile. Ekspositsioon ledipasviirile väheneb kehakaalu suurenemisel, kuid toimet ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Lapsed

Ledipasviiri, sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetikat lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ledipasviir

Rottidel ja koertel läbiviidud uuringutes, kus ledipasviiri AUC ekspositsioon ületas inimestele soovitatava kliinilise annuse ligikaudu 7-kordselt, toksilisuse sihtorganeid ei tuvastatud.

Ledipasviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringud, kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo roti mikronukleuse uuringud.

Ledipasviir ei olnud kartsinogeenne rasH2 transgeensete hiirte 6-kuulises uuringus ekspositsioonide juures, mis ületasid inimeste oma kuni 26 korda. Kartsinogeensuse uuring rottidel jätkub.

Ledipasviiril puudub kahjulik toime paaritumisele ja fertiilsusele. Pärast inimestele soovitatavatest kliinilistest annustest 6 korda suuremate annuste manustamist emastele rottidele langes kollakehade ning implantatsioonikohtade keskmine arv veidi. Toime puudumise tasandil oli AUC ekspositsioon ledipasviirile isasloomadel ja emasloomadel vastavalt ligikaudu 7 ja 3 korda suurem kui soovitatav kliiniline annus.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud ledipasviiri arengutoksilisuse uuringutes teratogeenset toimet ei täheldatud.

Rottide pre- ja postnataalsetes uuringutes (emasloomadele toksiliste annuste juures) esines järglastel kehakaalu langust ning kehakaalu tõusu kokkupuutel in utero (emasloomale annustamise vahendusel) ning imetamise ajal (emapiimaga), kusjuures emaslooma ekspositsioon ravimile oli 4 korda suurem kui inimestele soovitatav kliiniline annus. Emaslooma plasmakontsentratsiooni puhul, mis on sarnane inimeste plasmakontsentratsiooniga soovitatavate kliiniliste annuste korral, toimet järglaste elulemusele, füüsilisele ja käitumuslikule arengule ning reproduktiivsusele ei esinenud.

Imetavatele rottidele manustamisel leiti ledipasviiri imevate rotipoegade plasmas, sest tõenäoliselt eritub ledipasviir piima.

Sofosbuviir

Rottidel ja koertel läbiviidud korduvtoksilisuse uuringus põhjustasid suured diastereomeerse segu annused (suhtes 1:1) kõrvaltoimeid maksas (koertel) ja südames (rottidel) ning seedetraktireaktsioone (koertel). Närilistel teostatud uuringutes ei suudetud ekspositsiooni sofosbuviirile tuvastada, tõenäoliselt esteraasi suure aktiivsuse tõttu; sellegipoolest oli ekspositsioon peamisele metaboliidile GS-331007 kõrvaltoimeid tekitava annuse juures 16 korda (rottidel) ja 71 korda (koertel) suurem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures. Kroonilise toksilisuse uuringutes, kus ekspositsioonitase oli 5 korda (rottidel) ja 16 korda (koertel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon, maksa ega südame leide ei tuvastatud. 2 aastat kestvates kartsinogeensuse uuringutes, kus ekspositsioonitase oli 17 korda (hiirtel) ja 9 korda (rottidel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon, maksa ega südame leide ei tuvastatud.

Sofosbuviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringud, kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo hiire mikronukleuse uuringud.

Hiirtel ja rottidel läbiviidud kartsinogeensuse uuringud ei viidanud sofosbuviiri võimalikule kartsinogeensusele manustatuna annustes kuni 600 mg/kg/ööpäevas hiirtel ja 750 mg/kg/ööpäevas rottidel. Neis uuringutes oli ekspositsioonitase GS-331007-le kuni 17 korda (hiirtel) ja 9 korda (rottidel) kõrgem kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures.

Sofosbuviir ei omanud mingisugust toimet embrüo/loote elujõulisusele ega fertiilsusele rottidel ning rottidel ja küülikutel läbiviidud arengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud teratogeenset toimet. Rottidel ei avaldanud sofosbuviir kahjulikku toimet järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule. Küülikutel teostatud uuringutes oli ekspositsioon sofosbuviirile 6 korda kõrgem kui eeldatav kliiniline ekspositsioon. Rottidel teostatud uuringutes ei olnud võimalik ekspositsiooni kindlaks määrata, kuid peamisel inimese metaboliidil tuginevad ekspositsioonimäärad olid ligikaudu 5 korda kõrgemad kui kliiniline ekspositsioon sofosbuviiri 400 mg annuse juures.

Sofosbuviirist saadud ained läbisid tiinete rottide platsenta ning eritusid imetavate rottide piima.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu kopovidoon laktoosmonohüdraat

mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos kolloidne veevaba ränidioksiid magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate polüvinüülalkohol titaandioksiid

makrogool 3350 talk

päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Harvoni tabletid tarnitakse suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja mis sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti, silikageelist kuivatusainet ja polüesterspiraali.

Saadaval on järgmised pakendi suurused: väliskarbid, mis sisaldavad 1 pudelit 28 õhukese polümeerikattega tabletiga ja väliskarbid, mis sisaldavad 84 õhukese polümeerkattega tabletti (3 pudelit, igas 28 tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences International Ltd. Cambridge

CB21 6GT Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. november 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu