Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hycamtin (topotecan) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XX17

Updated on site: 07-Oct-2017

Ravimi nimetusHycamtin
ATC koodL01XX17
Toimeainetopotecan
TootjaNovartis Europharm Limited

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN, 1 mg pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Viaal sisaldab 1 mg topotekaani (vesinikkloriidina); viaal on täidetud 10% liiaga. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Helekollane kuni rohekas pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Topotekaani monoteraapia on näidustatud:

metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esimese rea ravimite kasutamine või sellele järgnev ravi ei ole andnud tulemusi.

retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähi (small cell lung cancer, SCLC) raviks, kui korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast kiiritusravi retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi alustamist kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses osakonnas ning manustamine tohib aset leida ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Enne kasutamist tuleb topotekaan lahustada ja seejärel lahjendada (vt lõik 6.6).

Annustamine

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese kuuri manustamist peab patsientide ravieelne neutrofiilide arv olema

≥ 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (pärast vereülekannet, kui see on vajalik).

Munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul viiel järjestikusel päeval, kusjuures enne iga kuuri algust peetakse kolme-nädalane paus. Hea talutavuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi taasmanustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1x109/l ja trombotsüütide arv100x109/l ning hemoglobiini tase ei ole 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5x109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,25 mg/m2/ööpäevas võrra annuseni 1,25 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni 1,0 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25x109/l. Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni 1,0 mg/m2 ja kõrvaltoimete ohjeldamiseks oleks olnud vajalik edasine annuse vähendamine.

Emakakaela kartsinoom

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse infusioonina annuses 50 mg/m2/ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi korratakse iga 21 päeva järel kuus korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 20% võrra annuseni 0,60 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni annuseni 0,45 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l.

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk)

Olemasolevaist andmeist ei piisa, et anda soovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on

<20 ml/min. Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või väikerakk-kopsuvähiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20…39 ml/min on 0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)

Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaela vähi raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega ≤ 1,5 mg/dl. Kui topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse vähendamise/ravi katkestamise kohta. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise kohta emakakaela vähiga patsientidel.

Lapsed

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene, mistõttu ei saa anda HYCAMTIN-ravi kasutamise soovitust lastele (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.3Vastunäidustused

HYCAMTIN on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

-anamneesis raske ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

-rinnaga toitmine (vt lõik 4.6);

-raske luuüdi depressioon juba enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab neutrofiilide lähtearv < 1,5x109/l ja/või trombotsüütide arv < 100x109/l.

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu pidevalt tuleb jälgida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu (vt lõik4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate sümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus IKH diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapiat või topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta kui HYCAMTIN’i määratakse, näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] > 1) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning komplikatsioonide oht on suurenenud (nt palavik, infektsioon ja sepsis) (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal tagamaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens

<20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumbilirubiin 10 mg/dl) patsientidel on ebapiisav. Topotekaani ei soovitata nendel patsiendigruppidel kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) manustati intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Neil täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi jaoks.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud mingeid in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosses populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vaja kombineeritud ravi talutavuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval.

Topotekaani (0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2/ööpäevas

1. päeval) manustamisel 13 munasarjavähiga patsiendile tähendati 5. päeval AUC (12%, n=9) ja Cmax (23%, n=11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Naiste ja meeste kontratseptsioon

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partner saab ravi topotekaaniga.

Fertiilses eas naised

Prekliinilistes uuringutes oli topotekaan nii embrüo- kui fetotoksiline (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele. Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Väsimuse ja asteenia püsimisel tuleb autojuhtimisel või mehhanismide käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Ei täheldatud kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni kõrvaltoimete profiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine hematoloogiline toksilisus on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui topotekaani monoteraapiat saavatel patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini monoteraapia puhul ning need ei ole tingitud topotekaanist. Tsisplatiiniga seotud kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik kirjeldatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: febriilne neutropeenia, neutropeenia (vt seedetrakti häired), trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia

Sage: pantsütopeenia

Teadmata: tugev veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned juhud on olnud fataalsed)

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis võivad kõik olla tõsised), kõhukinnisus, kõhuvalu1 , mukosiit

1 Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on kirjeldatud neutropeenilise koliidi teket, sh surmaga lõppenud neutropeenilise koliidi juhtusid (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: alopeetsia

Sage: sügelus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: isutus (mis võib olla tõsine)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: infektsioon Sage: sepsis2

2 Topotekaaniga ravitud patsientidel on täheldatud surmajuhtumeid sepsise tõttu (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik, asteenia, väsimus Sage: halb enesetunne

Väga harv: ekstravasatsioon3

3Ekstravasatsiooni on kirjeldatud väga harva. Reaktsioonid on olnud kerged ega ole üldjuhul vajanud eriravi.

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve

Harv: anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired

Sage: hüperbilirubineemia

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Hematoloogilised

Neutropeenia. Rasket vormi (neutrofiilide arv < 0,5x109/l) täheldati esimese kuuri jooksul 55 % patsientidest, kusjuures selle kestus üle seitse päeva esines 20 %l ja kokku üldse 77%l patsientidest (39 % keskmiselt kõigi kuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon 16 %-l patsientidest esimese kuuri jooksul ja kokku 23 %l patsientidest (6 % keskmiselt kõigi kuuride lõikes). Raske neutropeenia vallandus keskmiselt üheksandal päeval ning kestis keskmiselt seitse päeva. Raske neutropeenia kestis üle seitse päeva 11 %-l juhtudest kõigi kuuride kohta kokku. Kliiniliste uuringute käigus ravitud kõigist patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11 %l (4 % kuuride lõikes) palavik ja 26 %l (9 % kuuride lõikes) infektsioon. Peale selle arenes 5 %l kõigist ravitud patsientidest (1 % kuuride lõikes) sepsis (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia. Raske vorm (trombotsüüte alla 25 x 109/l) arenes 25 %l patsientidest (8 % kuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0…50,0 x 109/l) 25 %-l patsientidest (15 % kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja kestis keskmiselt viis päeva. Trombotsüütide ülekannet tehti 4 %-l juhtudel kõigi kuuride lõikes. Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia. Mõõdukat või rasket vormi (Hb 8,0 g/dl) esines 37 %-l patsientidest (14 % kuuride lõikes). Erütrotsüütide ülekannet tehti 52 %l patsientidest (21 % kuuride lõikes).

Mittehematoloogilised

Sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired, nagu iiveldus (52 %), oksendamine (32 %), kõhulahtisus (18 %), kõhukinnisus (9 %) ja mukosiit (14 %). Raske iivelduse (3. või 4. aste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli vastavalt 4, 3, 2 ja 1%.

Kerget kõhuvalu registreeriti 4 % patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25 % patsientidest väsimust ja 16 % asteeniat. Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli vastavalt 3 % ja 3 %.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30%l patsientidest ja osalist alopeetsiat 15 %l patsientidest.

Teised rasked patsientidel esinenud kõrvaltoimed, mida registreeriti kui topotekaanraviga seotuid või võimalikult seotuid, olid isutus (12 %), halb enesetunne (3 %) ja hüperbilirubineemia (1%).

Harva täheldati ülitundlikkusreaktsioone, nagu lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4 % ja naha sügelust 1,5 % patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamist on kirjeldatud intravenoosse topotekaani (soovitatust kuni 10 korda suurema annuse) ja topotekaani kapslite (soovitatust kuni 5 korda suurema annuse) kasutamisel. Üleannustamisel täheldatud nähud ja sümptomid olid kooskõlas teadaolevate topotekaaniga seotud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Üleannustamise esmased komplikatsioonid on luuüdi supressioon ja mukosiit. Lisaks on topotekaani intravenoosse üleannustamise korral kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Topotekaani üleannustamise korral teadaolev antidoot puudub. Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või olemasolu korral riikliku mürgistuskeskuse soovitustest.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Retsidiveerunud munasarjavähk

Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud munasarja kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n=112 ja 114), oli ravile reageerinuid (95% CI) 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) ja keskmine aeg progresseerumiseni 19 nädalat versus 15 nädalat (riski suhtarv 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt topotekaani ja paklitakseeli korral. Keskmine üldine elulemus oli topotekaani puhul 62 nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riski suhtarv 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt ravitud tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16 %. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saabumise keskmine aeg 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile või kellel esines retsidiiv 3 kuu jooksul pärast tsisplatiinravi (n = 186), oli ravivastuse määr 10 %.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, mis on eriti tähtis hematoloogilise toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja 6. ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91 % uuringu plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas uuringu kõrvaltoimete tõttu vaid 3 %.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring (uuring 478) võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care) (n=71) ainult BSC-ga (n=70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea ravi (keskmine aeg haiguse progresseerumiseni [TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva suukaudse topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi intravenoosse kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse topotekaani + BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Topotekaani + BSC patsientidel oli keskmine elulemus 25,9 nädalat (95 % CI 18,3, 31,6) võrreldes 13,9 nädalaga (95% CI 11,1, 18,6) ainult BSC puhul (p=0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani + BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse HYCAMTIN’iga

 

Uuring 065

Uuring 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Suukaudne

 

Intravenoosne

Suukaudne

 

Intravenoosne

 

topotekaan

 

topotekaan

topotekaan

 

topotekaan

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Keskmine elulemus

32,3

25,1

33,0

35,0

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riskimäär (95 % CI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Ravivastuse sagedus (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % CI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Ravivastuse sageduse

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

erinevus (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Keskmine aeg haiguse

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progresseerumiseni

 

 

 

 

 

 

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Riskimäär (95 % CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = ravitud patsientide koguarv.

CI = usaldusvahemik.

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles IV topotekaani tsüklofosfamiidi, adriamütsiini (doksorubitsiini) ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku SCLC-ga patsientidel, oli üldine ravile reageerimise sagedus 24,3 % topotekaani ja 18,3 % CAV grupi puhul. Keskmine aeg haiguse progresseerumiseni oli sarnane kahes grupis (vastavalt 13,3 ja 12,3 nädalat). Keskmine elulemus kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7 nädalat. IV topotekaani elulemuse riskisuhe CAV suhtes oli 1,04 (95 % CI 0,78 – 1,40).

Topotekaanravile reageerimise sagedus kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis (n=480) oli 20,2 % esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel. Keskmine elulemus oli 30,3 nädalat (95 % CI: 27,6, 33,4).

Refraktaarse SCLC-ga patsientidel (kes ei reageerinud esimese rea ravile) oli topotekaanravile reageerimise sagedus 4,0 %.

Emakakaela kartsinoom

Günekoloogilise onkoloogia grupi poolt läbi viidud randomiseeritud, võrdlevas III faasi uuringus (GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n=147) ainult tsisplatiiniga (n=146) histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi emakakaela kartsinoomi ravis, kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks. Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli üldise elulemuse suhtes statistiliselt oluliselt parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist vaheanalüüsi järgi (logaritmilise astaktesti p=0,033).

Tabel 2. Uuringu GOG-0179 tulemused

ITT populatsioon

 

Tsisplatiin

Tsisplatiin

 

50 mg/m2

50 mg/m2 1. päeval +

 

1. päeval

Topotekaan

 

iga 21 päeva

0,75 mg/m2 ööpäevas

 

järel

kolmel päeval

 

 

iga 21 päeva järel

Elulemus (kuud)

(n= 146)

(n = 147)

Mediaan (95 % usaldusvahemik)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Riskimäär (95 %

0,76 (0,59-0,98)

usaldusvahemik)

 

 

Logaritmilise astaktesti p-väärtus

 

0,033

 

 

 

Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat mittesaanud patsiendid

 

Tsisplatiin

Topotekaan/tsisplatiin

Elulemus (kuud)

(n= 46)

(n = 44)

Mediaan (95 % usaldusvahemik)

8,8 (6,4, 11,5)

15,7 (11,9, 17,7)

Riskimäär (95 %

0,51 (0,31, 0,82)

usaldusvahemik)

 

 

 

 

 

Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat saanud patsiendid

 

Tsisplatiin

Topotekaan/tsisplatiin

Elulemus (kuud)

(n= 72)

(n = 69)

Mediaan (95 % usaldusvahemik)

5,9 (4,7, 8,8)

7,9 (5,5, 10,9)

Riskimäär (95 %

0,85 (0,59, 1,21)

usaldusvahemik)

 

 

Patsientide seas (n = 39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat tsisplatiiniga, oli keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 4,6 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,6, 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,9, 9,6); riskimäär 1,15 (0,59, 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud retsidiiviga patsientide seas (n=102) oli keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 9,9 kuud (95% usaldusvahemik: 7, 12,6) ja tsisplatiini grupis 6,3 kuud (95 % usaldusvahemik: 4,9, 9,5); riskimäär 0,75 (0,49, 1,16).

Lapsed

Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Avatud uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga lapsed (n = 108, vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani algannuses 2,0 mg/m2 30-minutilise infusioonina viiel päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel kuni ühe aasta jooksul sõltuvalt ravile reageerimisest. Tuumoriteks olid Ewingi sarkoom/primitiivne neuroektodermaalne tuumor, neuroblastoom, osteoblastoom ja rabdomüosarkoom. Kasvajavastane aktiivsus leidis tõestust peamiselt neuroblastoomiga patsientidel. Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli topotekaani toksilisus sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said nelikümmend kuus (43 %) patsienti G-CSF’i üle 192 (42,1 %) kuuri; kuuskümmend viis (60 %) patsienti said erütrotsüütide massi ülekannet ja viiskümmend (46 %) trombotsüütide ülekannet vastavalt üle 139 ja 159 kuuri (30,5 % ja 34,9 %). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud farmakokineetika uuringus määrati annust limiteeriva müelosupressiooni põhjal kindlaks maksimaalne talutav annus 2,0 mg/m2/ööpäevas koos G-CSF’iga ja 1,4 mg/m2/ööpäevas ilma G-CSF’ita kasutamisel (vt lõik 5.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5…1,5 mg/m2 30-minutilise infusioonina ööpäevas viie päeva jooksul täheldati topotekaanil kõrget plasmakliirensit 62 l/t (SD 22), mis vastab ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur jaotusruumala, umbes 132 l, (SD 57) ja suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2...3 tundi). Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud mingile farmakokineetika muutusele pärast 5-päevast annustamist. AUC suurenes ligikaudu proportsionaalselt annuse suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega oli vähene (35 %) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne.

Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimus peamiselt laktoontsükli hüdrolüüsi kaudu, nii et moodustus avatud tsükliga karboksülaat.

Metabolism moodustab < 10% topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel oli rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus uriinis, plasmas ja roojas. Keskmine metaboliidi:topotekaani AUC suhe oli alla 10 % nii kogu topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja N-desmetüültopotekaan on kindlaks tehtud uriinis.

Ravimiga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli 71…76 % manustatud IV annusest. Ligikaudu 51 % eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 3 % N- desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18 % ja N-desmetüültopotekaanina 1,7 %. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7 % (vahemik 4-9%) kogu ravimiga seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-O- glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla 2,0 %.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani päevadel 1...5), oli 5. päeval topotekaani kliirens vähenenud 1. päevaga võrreldes (19,1 l/h/m2 versus

21,3 l/h/m2 [n=9]) (vt lõik 4.5).

Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) kontrollgrupiga võrreldes umbes 67 %-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli umbes 30 % võrra pikenenud, kuid jaotusruumala ilmset muutust ei täheldatud. Kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel võrreldes kontrollgrupiga ainult umbes 10 %.

Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41…60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes kontrollgrupiga võrreldes umbes 67 %-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega poolväärtusaeg pikenes ainult 14 % võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes topotekaani plasma kliirens 34 %-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Populatsiooniuuringus ei avaldanud kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit olulist mõju rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit.

Lapsed

Viiel päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse tuumoriga lastel (vanuses 2...12 aastat, n = 18), noorukitel (vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16...21 aastat, n = 9) annus vahemikku 1,4...2,4 mg/m2. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel (n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m2. Nendes uuringutes ei ilmnenud selget erinevust topotekaani farmakokineetika osas soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Viinhape (E334)

Mannitool (E421)

Soolhape (E507)

Naatriumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Ei ole teada.

6.3Kõlblikkusaeg

Viaalid

3 aastat.

Lahustatud ja lahjendatud lahused

Valmislahus tuleb manustada koheselt pärast lahustamist, kuna see ei sisalda mingit antibakteriaalset säilitusainet. Kui lahustamine ja lahjendamine on toimunud rangelt aseptilistes tingimustes (nt laminaarkapis), tuleb lahus manustada infusiooni teel 12 tunni jooksul, kui seda hoitakse toatemperatuuril, või 24 tunni jooksul, kui viaali säilitati pärast esmast avamist temperatuuril 2…8 C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

HYCAMTIN 1 mg on 5 ml I tüüpi flintklaasist viaalides, mis on suletud 13 mm hallist butüülkummist korkide, 13 mm alumiiniumkinnitite ja plastmassist kattekorkidega.

HYCAMTIN 1 mg viaale on pakendis 1 või 5 tk.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

HYCAMTIN 1 mg viaali sisu tuleb lahustada 1,1 ml steriilse süsteveega. Kuna viaal on täidetud 10 % liiaga, sisaldab saadud kollast kuni kollakasrohelist värvi selge lahus 1 mg/ml topotekaani. Vastava koguse lahustatud aine edasiseks lahjendamiseks tuleb kasutada kas 0,9 % naatriumkloriidi- või 5 % glükoosilahust kuni lõpliku kontsentratsioonini 25…50 g/ml.

Rakendada tuleb järgmisi vähivastaste ravimite nõuetele vastava käsitsemise ja hävitamise tavapäraseid protseduure:

-Personal tuleb õpetada ravimit lahustama.

-Rasedad peavad hoiduma selle ravimiga töötamisest.

-Töötajad, kes puutuvad vahetult kokku selle ravimiga, peavad kandma kaitseriietust, sh maski, kaitseprille ja kindaid.

-Kõik manustamiseks või puhastamiseks tarvitatavad esemed, k.a kindad, tuleb asetada ohtlike jäätmete hävitamise kottidesse ning tuhastada kõrgel temperatuuril. Vedelad jäätmed võib ära uhta rohke veekogusega.

-Ravimi juhuslikul nahale või silma sattumisel tuleb vastavat kohta koheselt loputada suure hulga veega.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

1 mg viaalid :

5 viaali

EU/1/96/027/004

1 viaal

EU/1/96/027/005

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12/11/1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13/11/2006

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN, 4 mg pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Viaal sisaldab 4 mg topotekaani (vesinikkloriidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Helekollane kuni rohekas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Topotekaani monoteraapia on näidustatud:

metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esimese rea ravimite kasutamine või sellele järgnev ravi ei ole andnud tulemusi.

retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähi (small cell lung cancer, SCLC) raviks, kui korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast kiiritusravi retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi alustamist kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses osakonnas ning manustamine tohib aset leida ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Enne kasutamist tuleb topotekaan lahustada ja seejärel lahjendada (vt lõik 6.6).

Annustamine

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese kuuri manustamist peab patsientide ravieelne neutrofiilide arv olema

≥ 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (pärast vereülekannet, kui see on vajalik).

Munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul viiel järjestikusel päeval, kusjuures enne iga kuuri algust peetakse kolme-nädalane paus. Hea talutavuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi taasmanustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1 x 109/l ja trombotsüütide arv100 x 109/l ning hemoglobiini tase ei ole 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv <0,5x109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,25 mg/m2/ööpäevas võrra annuseni 1,25 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni 1,0 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l. Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni 1,0 mg/m2 ja kõrvaltoimete ohjeldamiseks oleks olnud vajalik edasine annuse vähendamine.

Emakakaela kartsinoom

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse infusioonina annuses 50 mg/m2/ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi korratakse iga 21 päeva järel kuus korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 20% võrra annuseni 0,60 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni annuseni 0,45 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l.

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk)

Olemasolevaist andmeist ei piisa, et anda soovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on

<20 ml/min. Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või väikerakk-kopsukartsinoomiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20…39 ml/min on

0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)

Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaela vähi ravis, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega ≤ 1,5 mg/dl. Kui topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse vähendamise/ravi katkestamise kohta. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise kohta emakakaela vähiga patsientidel.

Lapsed

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene, mistõttu ei saa anda HYCAMTIN-ravi kasutamise soovitust lastele (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

HYCAMTIN on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

-anamneesis raske ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

-rinnaga toitmine (vt lõik 4.6);

-raske luuüdi depressioon juba enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab neutrofiilide lähtearv < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 109/l.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu pidevalt tuleb jälgida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev IKH, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate sümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus IKH diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapia või topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta kui HYCAMTIN’i määratakse, näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] > ) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning komplikatsioonide oht on suurenenud (nt palavik, infektsioon ja sepsis) (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal tagamaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumbilirubiin

10 mg/dl) patsientidel on ebapiisav. Topotekaani ei soovitata nendel patsiendigruppidel kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) manustati intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Neil täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi jaoks.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud mingeid in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosses populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vaja kombineeritud ravi talutavuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval.

Topotekaani (0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2/ööpäevas

1. päeval) manustamisel 13 munasarjavähiga patsiendile tähendati 5. päeval AUC (12 %, n = 9) ja Cmax (23 %, n = 11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6Rasedus ja imetamine

Naiste ja meeste kontratseptsioon

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partner saab ravi topotekaaniga.

Fertiilses eas naised

Prekliinilistes uuringutes oli topotekaan nii embrüo- kui fetotoksiline (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele. Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Väsimuse ja asteenia püsimisel tuleb autojuhtimisel või mehhanismide käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Ei täheldatud kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni kõrvaltoimete profiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine hematoloogiline toksilisus on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui topotekaani monoteraapiat saavatel patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini monoteraapia puhul ning need ei ole tingitud topotekaanist. Tsisplatiiniga seotud kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik kirjeldatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: febriilne neutropeenia, neutropeenia (vt seedetrakti häired), trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia

Sage: pantsütopeenia

Teadmata: tugev veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned juhud on olnud fataalsed)

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis võivad kõik olla tõsised), kõhukinnisus, kõhuvalu1 , mukosiit

1Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on kirjeldatud neutropeenilise koliidi teket, sh surmaga lõppenud neutropeenilise koliidi juhtusid (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: alopeetsia

Sage: sügelus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: isutus (mis võib olla tõsine)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: infektsioon Sage: sepsis2

2 Topotekaaniga ravitud patsientidel on täheldatud surmajuhtumeid sepsise tõttu (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik, asteenia, väsimus Sage: halb enesetunne

Väga harv: ekstravasatsioon3

3Ekstravasatsiooni on kirjeldatud väga harva. Reaktsioonid on olnud kerged ega ole üldjuhul vajanud eriravi

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve

Harv: anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired

Sage: hüperbilirubineemia

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Hematoloogilised

Neutropeenia. Rasket vormi (neutrofiilide arv < 0,5x 109/l) täheldati esimese kuuri jooksul 55 % patsientidest, kusjuures selle kestus üle seitsme päeva esines 20 %l ja kokku üldse 77 %l patsientidest (39 % keskmiselt kõigi kuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon 16 %-l patsientidest esimese kuuri jooksul ja kokku 23 %l patsientidest (6 % keskmiselt kõigi kuuride lõikes). Raske neutropeenia vallandus keskmiselt üheksandal päeval ning kestis keskmiselt seitse päeva. Raske neutropeenia kestis üle seitsme päeva 11 %-l juhtudest kõigi kuuride kohta kokku. Kliiniliste uuringute käigus ravitud kõigist patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11 %l (4 % kuuride lõikes) palavik ja 26 %l (9% kuuride lõikes) infektsioon. Peale selle arenes 5 %l kõigist ravitud patsientidest (1 % kuuride lõikes) sepsis (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia. Raske vorm (trombotsüüte alla 25 x 109/l) arenes 25 %l patsientidest (8 % kuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0…50,0 x 109/l) 25 %-l patsientidest (15 % kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja kestis keskmiselt viis päeva. Trombotsüütide ülekannet tehti 4%-l juhtudel kõigi kuuride lõikes. Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia. Mõõdukat või rasket vormi (Hb 8,0 g/dl) esines 37 %-l patsientidest (14 % kuuride lõikes). Erütrotsüütide ülekannet tehti 52 %l patsientidest (21 % kuuride lõikes).

Mittehematoloogilised

Sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired, nagu iiveldus (52 %), oksendamine (32 %), kõhulahtisus (18 %), kõhukinnisus (9 %) ja mukosiit (14 %). Raske iivelduse (3. või 4. aste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli vastavalt 4, 3, 2 ja 1 %.

Kerget kõhuvalu registreeriti 4 % patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25 % patsientidest väsimust ja 16 % asteeniat. Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli vastavalt 3 % ja 3 %.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30 %l patsientidest ja osalist alopeetsiat 15 %l patsientidest.

Teised rasked patsientidel esinenud kõrvaltoimed, mida registreeriti kui topotekaanraviga seotuid või võimalikult seotuid, olid isutus (12 %), halb enesetunne (3 %) ja hüperbilirubineemia (1 %).

Harva täheldati ülitundlikkusreaktsioone, nagu lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4 % ja naha sügelust 1,5 % patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamist on kirjeldatud intravenoosse topotekaani (soovitatust kuni 10 korda suurema annuse) ja topotekaani kapslite (soovitatust kuni 5 korda suurema annuse) kasutamisel. Üleannustamisel täheldatud nähud ja sümptomid olid kooskõlas teadaolevate topotekaaniga seotud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Üleannustamise esmased komplikatsioonid on luuüdi supressioon ja mukosiit. Lisaks on topotekaani intravenoosse üleannustamise korral kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Topotekaani üleannustamise korral teadaolev antidoot puudub. Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või olemasolu korral riikliku mürgistuskeskuse soovitustest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Retsidiveerunud munasarjavähk

Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud munasarja kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n = 112 ja 114), oli ravile reageerinuid (95 % CI) 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) ja keskmine aeg progresseerumiseni 19 nädalat versus 15 nädalat (riski suhtarv 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt topotekaani ja paklitakseeli korral. Keskmine üldine elulemus oli topotekaani puhul 62 nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riski suhtarv 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt ravitud tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16 %. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saabumise keskmine aeg 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile või kellel esines retsidiiv 3 kuu jooksul pärast tsisplatiinravi (n = 186), oli ravivastuse määr 10 %.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, mis on eriti tähtis hematoloogilise toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja 6. ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91 % uuringu plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas uuringu kõrvaltoimete tõttu vaid 3 %.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring (uuring 478) võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care) (n=71) ainult BSC-ga (n=70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea ravi (keskmine aeg haiguse progresseerumiseni [TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva suukaudse topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi intravenoosse kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse topotekaani + BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Topotekaani + BSC patsientidel oli keskmine elulemus 25,9 nädalat (95% CI 18,3, 31,6) võrreldes 13,9 nädalaga (95 % CI 11,1, 18,6) ainult BSC puhul (p=0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani + BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse HYCAMTIN’iga

 

Uuring 065

Uuring 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Suukaudne

 

Intravenoosne

Suukaudne

 

Intravenoosne

 

topotekaan

 

topotekaan

topotekaan

 

topotekaan

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Keskmine elulemus

32,3

25,1

33,0

35,0

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riskimäär (95 % CI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Ravivastuse sagedus (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % CI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Ravivastuse sageduse

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

erinevus (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Keskmine aeg haiguse

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progresseerumiseni

 

 

 

 

 

 

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Riskimäär (95 % CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = ravitud patsientide koguarv.

CI = usaldusvahemik.

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles IV topotekaani tsüklofosfamiidi, adriamütsiini (doksorubitsiini) ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku SCLC-ga patsientidel, oli üldine ravile reageerimise sagedus 24,3 % topotekaani ja 18,3 % CAV grupi puhul. Keskmine aeg haiguse progresseerumiseni oli sarnane kahes grupis (vastavalt 13,3 ja 12,3 nädalat).

Keskmine elulemus kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7 nädalat. IV topotekaani elulemuse riskisuhe CAV suhtes oli 1,04 (95 % CI 0,78 – 1,40).

Topotekaanravile reageerimise sagedus kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis (n = 480) oli 20,2% esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel. Keskmine elulemus oli 30,3 nädalat (95% CI: 27,6, 33,4).

Refraktaarse SCLC-ga patsientidel (kes ei reageerinud esimese rea ravile) oli topotekaanravile reageerimise sagedus 4,0 %.

Emakakaela kartsinoom

Günekoloogilise onkoloogia grupi poolt läbi viidud randomiseeritud, võrdlevas III faasi uuringus (GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n = 147) ainult tsisplatiiniga (n = 146) histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi emakakaela kartsinoomi ravis, kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks. Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli üldise elulemuse suhtes statistiliselt oluliselt parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist vaheanalüüsi järgi (logaritmilise astaktesti p=0,033).

Tabel.2 Uuringu GOG-0179 tulemused

ITT populatsioon

 

Tsisplatiin

Tsisplatiin

 

50 mg/m2

50 mg/m2 1. päeval +

 

1. päeval

Topotekaan

 

iga 21 päeva

0,75 mg/m2 ööpäevas

 

järel

kolmel päeval

 

 

iga 21 päeva järel

Elulemus (kuud)

(n= 146)

(n = 147)

Mediaan (95 % usaldusvahemik)

6,5 (5,8, 8,8)

9,4 (7,9, 11,9)

Riskimäär (95 %

0,76 (0,59-0,98)

usaldusvahemik)

 

 

Logaritmilise astaktesti p-väärtus

 

0,033

 

 

 

Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat mittesaanud patsiendid

 

Tsisplatiin

Topotekaan/tsisplatiin

Elulemus (kuud)

(n= 46)

(n = 44)

Mediaan (95 % usaldusvahemik)

8,8 (6,4, 11,5)

15,7 (11,9, 17,7)

Riskimäär (95 %

0,51 (0,31, 0,82)

usaldusvahemik)

 

 

 

 

 

Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat saanud patsiendid

 

Tsisplatiin

Topotekaan/tsisplatiin

Elulemus (kuud)

(n= 72)

(n = 69)

Mediaan (95 % usaldusvahemik)

5,9 (4,7, 8,8)

7,9 (5,5, 10,9)

Riskimäär (95 %

0,85 (0,59, 1,21)

usaldusvahemik)

 

 

Patsientide seas (n = 39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat tsisplatiiniga, oli keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 4,6 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,6, 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,9, 9,6); riskimäär 1,15 (0,59, 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud retsidiiviga patsientide seas (n = 102) oli keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 9,9 kuud (95 % usaldusvahemik: 7, 12,6) ja tsisplatiini grupis 6,3 kuud (95 % usaldusvahemik: 4,9, 9,5); riskimäär 0,75 (0,49, 1,16).

Lapsed

Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Avatud uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga lapsed (n = 108, vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani algannuses 2,0 mg/m2 30-minutilise infusioonina viiel päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel kuni ühe aasta jooksul sõltuvalt ravile reageerimisest. Tuumoriteks olid Ewingi sarkoom/primitiivne neuroektodermaalne tuumor, neuroblastoom, osteoblastoom ja rabdomüosarkoom. Kasvajavastane aktiivsus leidis tõestust peamiselt neuroblastoomiga patsientidel. Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli topotekaani toksilisus sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said nelikümmend kuus (43 %) patsienti G-CSF’i üle 192 (42,1 %) kuuri; kuuskümmend viis (60 %) patsienti said erütrotsüütide massi ülekannet ja viiskümmend (46 %) trombotsüütide ülekannet vastavalt üle 139 ja 159 kuuri (30,5 % ja 34,9 %). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud farmakokineetika uuringus määrati annust limiteeriva müelosupressiooni põhjal kindlaks maksimaalne talutav annus 2,0 mg/m2/ööpäevas koos G-CSF’iga ja 1,4 mg/m2/ööpäevas ilma G-CSF’ita kasutamisel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5…1,5 mg/m2 30-minutilise infusioonina ööpäevas viie päeva jooksul täheldati topotekaanil kõrget plasmakliirensit 62 l/t (SD 22), mis vastab ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur jaotusruumala, umbes 132 l, (SD 57) ja suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2...3 tundi). Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud mingile farmakokineetika muutusele pärast 5-päevast annustamist. AUC suurenes ligikaudu proportsionaalselt annuse suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega oli vähene (35 %) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne.

Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimus peamiselt laktoontsükli hüdrolüüsi kaudu, nii et moodustus avatud tsükliga karboksülaat.

Metabolism moodustab < 10 % topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel oli rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus uriinis, plasmas ja roojas. Keskmine metaboliidi:topotekaani AUC suhe oli alla 10 % nii kogu topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja N-desmetüültopotekaan on kindlaks tehtud uriinis.

Ravimiga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli 71…76 % manustatud IV annusest. Ligikaudu 51 % eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 3 % N- desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18% ja N-desmetüültopotekaanina 1,7 %. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7 % (vahemik 4…9 %) kogu ravimiga seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-O- glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla 2,0 %.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani päevadel 1...5), oli 5. päeval topotekaani kliirens vähenenud 1. päevaga võrreldes (19,1 l/h/m2 versus

21,3 l/h/m2 [n=9]) (vt lõik 4.5).

Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) kontrollgrupiga võrreldes umbes 67 %-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli umbes 30 % võrra pikenenud, kuid jaotusruumala ilmset muutust ei täheldatud. Kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel võrreldes kontrollgrupiga ainult umbes 10%.

Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41…60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes kontrollgrupiga võrreldes umbes 67 %-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega poolväärtusaeg pikenes ainult 14% võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes topotekaani plasma kliirens 34 %-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Populatsiooniuuringus ei avaldanud kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit olulist mõju rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit.

Lapsed

Viiel päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse tuumoriga lastel (vanuses 2...12 aastat, n = 18), noorukitel (vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16...21 aastat, n = 9) annus vahemikku 1,4...2,4 mg/m2. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel (n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m2. Nendes uuringutes ei ilmnenud selget erinevust topotekaani farmakokineetika osas soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Viinhape (E334)

Mannitool (E421)

Soolhape (E507)

Naatriumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaalid

3 aastat.

Lahustatud ja lahjendatud lahused

Valmislahus tuleb manustada koheselt pärast lahustamist, kuna see ei sisalda mingit antibakteriaalset säilitusainet. Kui lahustamine ja lahjendamine on toimunud rangelt aseptilistes tingimustes (nt laminaarkapis), tuleb lahus manustada infusiooni teel 12 tunni jooksul, kui seda hoitakse toatemperatuuril, või 24 tunni jooksul, kui viaali säilitati pärast esmast avamist temperatuuril 2…8 C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HYCAMTIN 4 mg on 17 ml I tüüpi flintklaasist viaalides, mis on suletud 20 mm hallist butüülkummist korkide, 20 mm alumiiniumkinnitite ja plastmassist kattekorkidega. HYCAMTIN 4 mg viaale on pakendis 1 või 5 tk.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

HYCAMTIN 4 mg viaali sisu tuleb lahustada 4 ml steriilse süsteveega. Saadud kollast kuni kollakasrohelist värvi selge lahus sisaldab 1 mg/ml topotekaani. Vastava koguse lahustatud aine edasiseks lahjendamiseks tuleb kasutada kas 0,9 % naatriumkloriidi- või 5 % glükoosilahust kuni lõpliku kontsentratsioonini 25…50 g/ml.

Rakendada tuleb järgmisi vähivastaste ravimite nõuetele vastava käsitsemise ja hävitamise tavapäraseid protseduure:

-Personal tuleb õpetada ravimit lahustama.

-Rasedad peavad hoiduma selle ravimiga töötamisest.

-Töötajad, kes puutuvad vahetult kokku selle ravimiga, peavad kandma kaitseriietust, sh maski, kaitseprille ja kindaid.

-Kõik manustamiseks või puhastamiseks tarvitatavad esemed, k.a kindad, tuleb asetada ohtlike jäätmete hävitamise kottidesse ning tuhastada kõrgel temperatuuril. Vedelad jäätmed võib ära uhta rohke veekogusega.

-Ravimi juhuslikul nahale või silma sattumisel tuleb vastavat kohta koheselt loputada suure hulga veega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

1 mg viaalid :

5 viaali

EU/1/96/027/001

1 viaal

EU/1/96/027/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12/11/1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev 13/11/2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN 0,25 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab topotekaanvesinikkloriidi koguses, mis vastab 0,25 mg topotekaanile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Kapslid on läbipaistmatud ja valget või kollakasvalget värvi ning neile trükitud kiri „HYCAMTIN” ja „0,25 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HYCAMTIN’i kapslid on näidustatud monoteraapiana täiskasvanud patsientide raviks, kellel esineb retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk [small cell lung cancer, SCLC] ning korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

HYCAMTIN’i kapsleid tohib määrata ja ravi jälgida ainult kemoteraapias kogenud arst.

Annustamine

Algannus

HYCAMTIN’i kapslite soovitatav annus on 2,3 mg/m2/ööpäevas, manustatuna viiel järjestikusel päeval. Enne iga kuuri algust peetakse kolme-nädalane paus. Hea talutavuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kapsel (kapslid) tuleb neelata tervelt ning neid ei tohi purustada ega poolitada. HYCAMTIN’i kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Enne topotekaani esimest kuuri peab neutrofiilide lähtearv olema 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (pärast vereülekannet, kui see on vajalik).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1 x 109/l, trombotsüütide arv100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) kestusega seitse või enam päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,4 mg/m2/ööpäevas võrra kuni annuseni 1,9 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni 1,5 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l. Kliinilistes uuringutes lõpetati topotekaani kasutamine, kui annust oli vaja vähendada alla 1,5 mg/m2.

Patsientidel, kellel esineb 3. või 4. raskusastme kõhulahtisus, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 0,4 mg/m2/ööpäevas võrra (vt lõik 4.4). 2. raskusastme kõhulahtisusega patsiendid võivad vajada annuse muutmist samade juhiste järgi.

Oluline on teha diarröad ennetavat ravi diarröavastaste ravimitega. Raskekujulise diarröa korral võib olla vajalik elektrolüütide ja vedelike intravenoosne manustamine ja topotekaanravi katkestamine (vt lõik 4.4 ja 4.8).

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Suukaudse topotekaani soovitatav monoteraapia annus väikerakk-kopsukartsinoomiga patsientidele, kellel on kreatiniini kliirens vahemikus 30...49 ml/min, on 1,9 mg/m2 ööpäevas viiel järjestikusel päeval. Kui see on hästi talutav, võib järgnevate tsüklite puhul annust suurendada 2,3 mg/m2-ni ööpäevas (vt lõik 5.2).

Piiratud hulgal andmed Korea patsientide kohta, kellel on kreatiniini kliirens alla 50 ml/min, viitavad annuse täiendava vähendamise vajadusele (vt lõik 5.2).

Puuduvad piisavad andmed, et anda soovitusi patsientidele kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min.

Annustamine maksakahjustusega patsientidele

Maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole HYCAMTIN’i kapslite farmakokineetikat eraldi uuritud. Nendele patsientidele annustamisoovituse andmiseks on HYCAMTIN’i kapslite kohta ebapiisavalt andmeid.

Lapsed

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene, mistõttu ei saa anda HYCAMTIN-ravi kasutamise soovitust lastele (vt lõik 5.1).

Eakad

Üle 65-aastaste ja nooremate täiskasvanud patsientide vahel ei täheldatud efektiivsuse üldisi erinevusi. Kuid kahes uuringus, kus manustati nii suukaudset kui intravenoosset topotekaani, sagenes suukaudset topotekaani saanud patsientidel ravimiga seotud kõhulahtisuse esinemine alla 65-aastastega võrreldes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.3 Vastunäidustused

HYCAMTIN on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

-anamneesis tõsine ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

-rinnaga toitmine (vt lõik 4.6)

-raske luuüdi depressioon juba enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab neutrofiilide lähtearv < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 109/l.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu tuleb regulaarselt jälgida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev IKH, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate sümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus IKH diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapia ja topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta kui HYVAMTIN’i määratakse, näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] > ) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning komplikatsioonide esinemissagedus suurenenud (nt palavik, infektsioon ja sepsis) (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal tagamaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Topotekaan eritub osaliselt neerude kaudu ning neerukahjustus võib põhjustada topotekaani ekspositsiooni suurenemist. Patsientidele kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min suukaudse topotekaani annustamissoovitused puuduvad. Nendel patsientidel ei soovitata topotekaani kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiinisisaldus 1,5…10 mg/dl) manustati intravenoosset topotekaani annuses 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi jaoks. Raske maksafunktsiooni häirega (seerumi bilirubiinisisaldus ≥ 10 mg/dl) patsientidel on topotekaani kasutamise kogemus ebapiisav. Nendel patsientidel ei soovitata topotekaani kasutada.

Ravi ajal suukaudse topotekaaniga on tekkinud kõhulahtisus, sealhulgas haiglaravi vajav raske kõhulahtisus. Suukaudse topotekaaniga seotud kõhulahtisus võib tekkida samal ajal ravimiga seotud neutropeenia või selle järelnähtudega. Enne ravi alustamist tuleb patsiente teavitada nendest kõrvaltoimetest ning kõhulahtisuse varajaste ja kõikide nähtude proaktiivsest ravist. Vähiravist tingitud kõhulahtisus on seotud märkimisväärse haigestumusega ning võib olla eluohtlik. Suukaudse topotekaanravi ajal tekkinud kõhulahtisust tuleb intensiivselt ravida. Vähiravist tingitud kõhulahtisuse intensiivset ravi kirjeldavad kliinilised juhised sisaldavad spetsiifilisi soovitusi patsiendi teavitamise, varajaste hoiatavate nähtude äratundmise, kõhulahtisuse vastaste ravimite ja antibiootikumide kasutamise, vedeliku tarbimise ja toitumise muutuste ning haiglaravi vajaduse kohta (vt lõik 4.2

ja 4.8).

Intravenoosse topotekaani kasutamist tuleb kaaluda järgmistes kliinilistes situatsioonides: kontrollimatu oksendamine, neelamishäired, kontrollimatu kõhulahtisus, kliinilised seisundid ja ravimid, mis võivad muuta seedetrakti motoorikat ja ravimi imendumist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilisi koostoime uuringuid inimesel in vivo ei ole läbi viidud.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosse topotekaani populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Topotekaan on nii ABCB1 (P-glükoproteiini) kui ABCG2 (BCRP) substraat. Koos suukaudse topotekaaniga manustatud ABCB1 ja ABCG2 inhibiitorid põhjustavad topotekaani ekspositsiooni suurenemist.

Tsüklosporiin A (ABCB1, ABCC1 [MRP-1] ja CYP3A4) manustamisel koos suukaudse topotekaaniga suurenes topotekaani AUC ligikaudu 2 ... 2,5 korda kontrollisikutega võrreldes. Kui suukaudset topotekaani manustatakse koos teadaolevalt ABCB1 või ABCG2 inhibeeriva ravimiga, tuleb patsiente hoolega jälgida kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2).

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vaja kombineeritud ravi talutavuse kindlustamiseks vähendada kõikide ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval. Praegu on suukaudse topotekaani ja teiste kemoteraapiaravimite kombineerimise kogemus vähene.

Koos ranitidiiniga manustamisel püsis topotekaani farmakokineetika üldiselt muutumatuna.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Naiste ja meeste kontratseptsioon

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partner saab ravi topotekaaniga.

Feriilses eas naised

Prekliinilistes uuringutes on topotekaan põhjustanud embrüo-loote surma ja väärarenguid (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele (vt lõik 5.3). Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Väsimuse ja asteenia püsimisel tuleb autojuhtimisel või masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, kus osalesid retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsiendid, osutusid suukaudse topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Ei täheldatud kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks suukaudse topotekaanraviga.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik teatatud kõrvalnähud). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv

(< 1/10000), sealhulgas üksikjuhud ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: febriilne neutropeenia, neutropeenia (vt seedetrakti häired), trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia

Sage: pantsütopeenia

Teadmata: tugev veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned juhud on olnud fataalsed)

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis võivad kõik olla tõsised), mis võivad viia dehüdratsiooni tekkeni (vt lõik 4.2 ja 4.4)

Sage: kõhuvalu1, kõhukinnisus, mukosiit, düspepsia

1 Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on kirjeldatud neutropeenilise koliidi teket, sh surmaga lõppenud neutropeenilise koliidi juhtusid (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: alopeetsia

Sage: sügelus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: isutus (mis võib olla tõsine)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: infektsioon Sage: sepsis2

2 Topotekaaniga ravitud patsientidel on täheldatud surmajuhtumeid sepsise tõttu (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: väsimus

Sage: asteenia, palavik, halb enesetunne

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve

Teadmata: anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: hüperbilirubineemia

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt lõik 4.4).

Ohutusandmed põhinevad kombineeritud andmetel, mis saadi 682 retsidiveerunud kopsuvähiga patsiendilt, kellele manustati 2536 suukaudse topotekaani monoteraapia kuuri (275 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti ja 407 retsidiveerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti).

Hematoloogilised

Neutropeenia: Raske neutropeenia (4. raskusaste – neutrofiilide arv <0,5 x 109/l) tekkis 32 % patsientidest 13 % kuuride jooksul. Raske neutropeenia vallandus keskmiselt 12. päeval ning kestis keskmiselt 7 päeva. 34 % raske neutropeenia juhtudest kestis üle 7 päeva. Esimese kuuri jooksul oli esinemissagedus 20 % ja 4. kuuriks 8 %. Infektsioon, sepsis ja febriilne neutropeenia tekkisid vastavalt 17 %, 2 % ja 4 % patsientidest. Sepsis lõppes surmaga 1 % patsientidest. Kirjeldatud on pantsütopeeniat. Kasvufaktoreid manustati 19 %-le patsientidest 8 % kuuride jooksul.

Trombotsütopeenia. Raske trombotsütopeenia (4. raskusaste – trombotsüüte alla 10 x 109/l) tekkis 6 % patsientidest (2 % kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja kestis keskmiselt 2,5 päeva. 18 % raske trombotsütopeenia juhtudest kestis üle 7 päeva. Mõõdukas trombotsütopeenia (3. raskusaste – trombotsüüte 10...50 x 109/l) tekkis 29 % patsientidest (14 % kuuride lõikes). Trombotsüütide ülekannet tehti 10 %-le patsientidest 4 % kuuride jooksul. Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia. Mõõdukat või rasket aneemiat (3. ja 4. raskusaste – Hb 8,0 g/dl) esines 25 % patsientidest (12 % kuuride lõikes). Mõõdukas või raske aneemia tekkis keskmiselt 12. päeval ja kestis keskmiselt 7 päeva. 46 % raske mõõduka või raske aneemia juhtudest kestis üle 7 päeva. Erütrotsüütide ülekannet tehti 30 %-le patsientidest (13 % kuuride lõikes). Erütropoetiini manustati 10 %-le patsientidest 8 % kuuride jooksul.

Mittehematoloogilised

Kõige sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid iiveldus (37 %), kõhulahtisus (29 %), väsimus (26 %), oksendamine (24 %), alopeetsia (21 %) ja isutus (18 %). Kõigi juhud tekkisid põhjuslikust seosest sõltumata. Topotekaani manustamisega seotud / võimalikult seotud rasket (3. või 4. aste) kõhulahtisust esines 5 % (vt lõik 4.4), väsimust 4 %, oksendamist 3 %, iiveldust 3 % ja isutust 2 % patsientidest.

Ravimiga seotud kõhulahtisuse üldine esinemissagedus oli 22 %, sealhulgas 4 % 3. astme ja 0,4 %

4. astme juhtusid. Ravimiga seotud kõhulahtisust esines sagedamini ≥ 65-aastastel patsientidel (28 %) alla 65-aastastega võrreldes (19 %).

Topotekaani manustamisega seotud/võimalikult seotud täielikku alopeetsiat ja osalist alopeetsiat täheldati vastavalt 9 % ja 11 % patsientidest.

Mittehematoloogiliste kõrvaltoimetega seoses kasutatud ravimid oli oksendamisvastased ravimid, mida anti 47 % patsientidele (38 % kuuride lõikes) ja kõhulahtisuse vastased ravimid, mida anti 15 % patsientidele (6 % kuuride lõikes). 5-HT3 antagonisti manustati 30 % patsientidele (24 % kuuride lõikes). Loperamiidi manustati 13 % patsientidele (5 % kuuride lõikes). Keskmine aeg 2. või raskema astme kõhulahtisuse tekkeks oli 9 päeva.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamist on kirjeldatud topotekaani kapslite (soovitatust kuni 5 korda suurema annuse) ja intravenoosse topotekaani (soovitatust kuni 10 korda suurema annuse) kasutamisel. Üleannustamisel täheldatud nähud ja sümptomid olid kooskõlas teadaolevate topotekaaniga seotud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Üleannustamise esmased komplikatsioonid on luuüdi supressioon ja mukosiit. Lisaks on topotekaani intravenoosse üleannustamise korral kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Topotekaani üleannustamise korral teadaolev antidoot puudub. Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või olemasolu korral riikliku mürgistuskeskuse soovitustest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring (uuring 478) võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care) (n=71) ainult BSC-ga (n=70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea ravi (keskmine aeg haiguse progresseerumiseni [TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva suukaudse topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi i.v. kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse topotekaani + BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Topotekaani + BSC patsientidel oli keskmine elulemus 25,9 nädalat (95 % CI 18,3, 31,6) võrreldes 13,9 nädalaga (95 % CI 11,1, 18,6) ainult BSC puhul (p=0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani + BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse HYCAMTIN’iga

 

Uuring 065

Uuring 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Suukaudne

 

Intravenoosne

Suukaudne

 

Intravenoosne

 

topotekaan

 

topotekaan

topotekaan

 

topotekaan

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Keskmine elulemus

32,3

25,1

33,0

35,0

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riskimäär (95% CI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Ravivastuse sagedus (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % CI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Ravivastuse sageduse

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

erinevus (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Keskmine aeg haiguse

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progresseerumiseni

 

 

 

 

 

 

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Riskimäär (95 % CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = ravitud patsientide koguarv.

CI = usaldusvahemik.

Lapsed

Lastel ei ole suukaudse topotekaani ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Topotekaani suukaudse manustamise järgset farmakokineetikat on hinnatud vähihaigetel pärast annuste 1,2...3,1 mg/m2/ööpäevas ja 4 mg/m2/ööpäevas manustamist 5 päeva jooksul. Suukaudse topotekaani (kogu ja laktooni) biosaadavus inimestel on ligikaudu 40 %. Kogu topotekaani (st laktooni ja karboksülaadi) ja topotekaanlaktooni (aktiivne metaboliit) plasmakontsentratsioon on maksimaalne vastavalt 2 ja 1,5 tunni möödudes ning väheneb bieksponentsiaalselt keskmise terminaalse poolväärtusajaga 3...6 tundi. Kogu ekspositsioon (AUC) suureneb ligikaudu proportsionaalselt annusega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega oli vähene (35 %) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne.

Topotekaani eliminatsioon toimub põhiliselt laktoonringi hüdrolüüsi teel, mille tulemusena moodustub avatud ringiga karboksülaat. Peale hüdrolüüsi elimineerub topotekaan peamiselt neerude kaudu, vähemal määral metaboliseerub N-desmetüülmetaboliidiks (SB-209780), mida leidub plasmas, uriinis ja roojas. Topotekaaniga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viie ööpäevase annuse manustamist oli 49...72 % (keskmiselt 57 %) manustatud suukaudsest annusest. Umbes 20 % eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 2 % N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus

33 % muutumatul kujul topotekaanina ja 1,5 % N-desmetüültopotekaanina. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 6 % (vahemik 4...8 %) kogu topotekaaniga seotud materjalist, mida leiti uriinis ja roojas. Nii topotekaani kui N-desmetüültopotekaani O-glükuroniide on leitud

uriinis. Keskmine metaboliidi:ravimi plasma AUC suhe oli alla 10 % nii kogu topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul.

In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Pärast ABCB1 (P-glükoproteiini) ja ABCG2 (BCRP) inhibiitori elakridari (GF120918) 100...1000 mg manustamist koos suukaudse topotekaaniga suurenes topotekaanlaktooni ja kogu topotekaani AUC0-∞ ligikaudu 2,5 korda (vt lõik 4.5).

ABCB1 (P-glükoproteiini) ja ABCC1 (MRP-1) transporterite ning metaboliseeriva ensüümi CYP3A4 inhibiitori tsüklosporiin A (15 mg/kg) suukaudsel manustamisel 4 tunni jooksul pärast suukaudset topotekaani suurenes topotekaanlaktooni ja kogu topotekaani normaliseeritud AUC0-24h vastavalt ligikaudu 2 ja 2,5 korda (vt lõik 4.5).

Ravimi ekspositsioon oli sarnane pärast rasvarikast einet ja tühja kõhuga manustamist, samal ajal kui tmax pikenes 1,5...3 tunnilt (topotekaanlaktoon) 3...4 tunnini (kogu topotekaan).

Maksakahjustusega patsientidel ei ole suukaudse topotekaani farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Ristuuringu analüüsi tulemused näitavad, et topotekaanlaktooni (topotekaani manustamise järgselt tekkiva aktiivse metaboliidi) ekspositsioon suureneb neerufunktsiooni langedes. Geomeetrilised keskmised topotekaanlaktooni annuse järgi normaliseeritud AUC(0- ) väärtused olid 9,4; 11,1 ja

12,0 ng*h/ml vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele üle 80 ml/min, 50...80 ml/min ja 30...49 ml/min. Selle analüüsi puhul arvutati kreatiniini kliirens Cockcroft-Gaulti meetodil. Sarnased tulemused saadi, kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus (ml/min) arvutati MDRD valemi põhjal, korrigeerituna kehakaalu järgi. Topotekaani efektiivsuse/ohutuse uuringutesse on kaasatud patsiente kreatiniini kliirensiga

>60 ml/min. Seetõttu võib kerge neerufunktsiooni häirega patsientidel kasutada tavalist algannust (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega Korea patsientidel täheldati üldjuhul kõrgemaid ekspositsiooni väärtusi kui sama raskusastme neerukahjustusega mitte-Aasia päritolu patsientidel. Selle leiu kliiniline tähtsus on ebaselge. Korea patsientidel olid geomeetrilised keskmised topotekaanlaktooni annuse järgi normaliseeritud AUC(0- ) väärtused 7,9; 12,9 ja 19,7 ng*h/ml vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele üle 80 ml/min, 50...80 ml/min ja 30...49 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Puuduvad andmed neerukahjustusega teistelt Aasia päritolu patsientidelt peale korealaste.

Ristuva ülesehitusega uuringu analüüs 217 kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendil näitas, et sugu ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral HYCAMTIN’i kapslite farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüdrogeenitud taimeõli

Glütserüülmonostearaat

Kapsli kest:

Želatiin

Titaandioksiid (E171)

Sidusaine

Želatiin

Must tint sisaldab: must raudoksiid (E172)

šellak

veevaba etanool – lisainformatsioon vt infoleht propüleenglükool

isopropüülalkohol butanool

kontsentreeritud ammoniaagilahus kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Mitte hoida sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumist / polüetüleentereftalaadist (PET) / paberist valmistatud kattega suletud valge polüvinüülkloriidist / polüklorotrifluoroetüleenist blister.

Blistrid on suletud läbistatava lastekindla kattega.

Igas blistris on 10 kapslit.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

HYCAMTIN’i kapsleid ei tohi avada ega purustada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/027/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12/11/1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13/11/2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN 1 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab topotekaanvesinikkloriidi koguses, mis vastab 1 mg topotekaanile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Läbipaistmatud roosad kapslid, millele on trükitud „HYCAMTIN” ja „1 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HYCAMTIN’i kapslid on näidustatud monoteraapiana täiskasvanud patsientide raviks, kellel esineb retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk [small cell lung cancer, SCLC] ning korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

HYCAMTIN’i kapsleid tohib määrata ja ravi jälgida ainult kemoteraapias kogenud arst.

Annustamine

Algannus

HYCAMTIN’i kapslite soovitatav annus on 2,3 mg/m2/ööpäevas, manustatuna viiel järjestikusel päeval. Enne iga kuuri algust peetakse kolme-nädalane paus. Hea talutavuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kapsel (kapslid) tuleb neelata tervelt ning neid ei tohi purustada ega poolitada. HYCAMTIN’i kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Enne topotekaani esimest kuuri peab neutrofiilide lähtearv olema 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (pärast vereülekannet, kui see on vajalik).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1 x 109/l, trombotsüütide arv100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) kestusega seitse või enam päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,4 mg/m2/ööpäevas võrra kuni annuseni 1,9 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni 1,5 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l. Kliinilistes uuringutes lõpetati topotekaani kasutamine, kui annust oli vaja vähendada alla 1,5 mg/m2.

Patsientidel, kellel esineb 3. või 4. raskusastme kõhulahtisus, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 0,4 mg/m2/ööpäevas võrra (vt lõik 4.4). 2. raskusastme kõhulahtisusega patsiendid võivad vajada annuse muutmist samade juhiste järgi.

Oluline on teha diarröad ennetavat ravi diarröavastaste ravimitega. Raskekujulise diarröa korral võib olla vajalik elektrolüütide ja vedelike intravenoosne manustamine ja topotekaanravi katkestamine (vt lõik 4.4 ja 4.8).

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Suukaudse topotekaani soovitatav monoteraapia annus väikerakk-kopsukartsinoomiga patsientidele, kellel on kreatiniini kliirens vahemikus 30...49 ml/min, on 1,9 mg/m2 ööpäevas viiel järjestikusel päeval. Kui see on hästi talutav, võib järgnevate tsüklite puhul annust suurendada 2,3 mg/m2-ni ööpäevas (vt lõik 5.2).

Piiratud hulgal andmed Korea patsientide kohta, kellel on kreatiniini kliirens alla 50 ml/min, viitavad annuse täiendava vähendamise vajadusele (vt lõik 5.2).

Puuduvad piisavad andmed, et anda soovitusi patsientidele kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min.

Annustamine maksakahjustusega patsientidele

Maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole HYCAMTIN’i kapslite farmakokineetikat eraldi uuritud. Nendele patsientidele annustamisoovituse andmiseks on HYCAMTIN’i kapslite kohta ebapiisavalt andmeid (vt lõik 4.4)..

Lapsed

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene, mistõttu ei saa anda HYCAMTIN-ravi kasutamise soovitust lastele (vt lõik 5.1).

Eakad

Üle 65-aastaste ja nooremate täiskasvanud patsientide vahel ei täheldatud efektiivsuse üldisi erinevusi. Kuid kahes uuringus, kus manustati nii suukaudset kui intravenoosset topotekaani, sagenes suukaudset topotekaani saanud patsientidel ravimiga seotud kõhulahtisuse esinemine alla 65-aastastega võrreldes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.3 Vastunäidustused

HYCAMTIN on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

-anamneesis raske ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

-rinnaga toitmine (vt lõik 4.6)

-raske luuüdi depressioon juba enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab neutrofiilide lähtearv < 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 109/l.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu tuleb regulaarselt jälgida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev IKH, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate sümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapia ja topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta kui HYCAMTINI’i määratakse, näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] >1) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning komplikatsioonide esinemissagedus suurenenud (nt palavik, infektsioon ja sepsis) (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal tagamaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Topotekaan eritub osaliselt neerude kaudu ning neerukahjustus võib põhjustada topotekaani ekspositsiooni suurenemist. Patsientidele kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min suukaudse topotekaani annustamissoovitused puuduvad. Nendel patsientidel ei soovitata topotekaani kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiinisisaldus 1,5…10 mg/dl) manustati intravenoosset topotekaani annuses 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi jaoks. Raske maksafunktsiooni häirega (seerumi bilirubiinisisaldus ≥ 10 mg/dl) patsientidel on topotekaani kasutamise kogemus ebapiisav. Nendel patsientidel ei soovitata topotekaani kasutada.

Ravi ajal suukaudse topotekaaniga on tekkinud kõhulahtisus, sealhulgas haiglaravi vajav raske kõhulahtisus. Suukaudse topotekaaniga seotud kõhulahtisus võib tekkida samal ajal ravimiga seotud neutropeenia või selle järelnähtudega. Enne ravi alustamist tuleb patsiente teavitada nendest kõrvaltoimetest ning kõhulahtisuse varajaste ja kõikide nähtude proaktiivsest ravist. Vähiravist tingitud kõhulahtisus on seotud märkimisväärse haigestumusega ning võib olla eluohtlik. Suukaudse topotekaanravi ajal tekkinud kõhulahtisust tuleb intensiivselt ravida. Vähiravist tingitud kõhulahtisuse intensiivset ravi kirjeldavad kliinilised juhised sisaldavad spetsiifilisi soovitusi patsiendi teavitamise, varajaste hoiatavate nähtude äratundmise, kõhulahtisuse vastaste ravimite ja antibiootikumide kasutamise, vedeliku tarbimise ja toitumise muutuste ning haiglaravi vajaduse kohta (vt lõik 4.2

ja 4.8).

Intravenoosse topotekaani kasutamist tuleb kaaluda järgmistes kliinilistes situatsioonides: kontrollimatu oksendamine, neelamishäired, kontrollimatu kõhulahtisus, kliinilised seisundid ja ravimid, mis võivad muuta seedetrakti motoorikat ja ravimi imendumist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilisi koostoime uuringuid inimesel in vivo ei ole läbi viidud.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosse topotekaani populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Topotekaan on nii ABCB1 (P-glükoproteiini) kui ABCG2 (BCRP) substraat. Koos suukaudse topotekaaniga manustatud ABCB1 ja ABCG2 inhibiitorid põhjustavad topotekaani ekspositsiooni suurenemist.

Tsüklosporiin A (ABCB1, ABCC1 [MRP-1] ja CYP3A4) manustamisel koos suukaudse topotekaaniga suurenes topotekaani AUC ligikaudu 2...2,5 korda kontrollisikutega võrreldes. Kui suukaudset topotekaani manustatakse koos teadaolevalt ABCB1 või ABCG2 inhibeeriva ravimiga, tuleb patsiente hoolega jälgida kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2).

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vaja kombineeritud ravi talutavuse kindlustamiseks vähendada kõikide ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval. Praegu on suukaudse topotekaani ja teiste kemoteraapiaravimite kombineerimise kogemus vähene.

Koos ranitidiiniga manustamisel püsis topotekaani farmakokineetika üldiselt muutumatuna.

4.6Fertiilsus,rasedus ja imetamine

Meeste ja naiste kontratseptsioon

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist juhul, kui kumbki partner saab ravi topotekaaniga.

Fertiilses eas naised

Prekliinilistes uuringutes on topotekaan põhjustanud embrüo-loote surma ja väärarenguid (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele (vt lõik 5.3). Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Väsimuse ja asteenia püsimisel tuleb autojuhtimisel või masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, kus osalesid retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsiendid, osutusid suukaudse topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Ei täheldatud kumulatiivse hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks suukaudse topotekaanraviga.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik teatatud kõrvalnähud). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv

(< 1/10000), sealhulgas üksikjuhud ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: febriilne neutropeenia, neutropeenia (vt seedetrakti häired), trombotsütopeenia, aneemia, leukopeenia

Sage: pantsütopeenia

Teadmata: tugev veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned juhud on olnud fataalsed)

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis võivad kõik olla tõsised), mis võib viia dehüdratsiooni tekkeni (vt lõk 4.2 ja 4.4)

Sage: kõhuvalu1, kõhukinnisus, mukosiit, düspepsia

1 Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on kirjeldatud neutropeenilise koliidi teket, sh surmaga lõppenud neutropeenilise koliidi juhtusid (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: alopeetsia

Sage: sügelus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: isutus (mis võib olla tõsine)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: infektsioon Sage: sepsis2

2 Topotekaaniga ravitud patsientidel on täheldatud surmajuhtumeid sepsise tõttu (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: väsimus

Sage: asteenia, palavik, halb enesetunne

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve

Teadmata: anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: hüperbilirubineemia

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt lõik 4.4).

Ohutusandmed põhinevad kombineeritud andmetel, mis saadi 682 retsidiveerunud kopsuvähiga patsiendilt, kellele manustati 2536 suukaudse topotekaani monoteraapia kuuri (275 retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähiga patsienti ja 407 retsidiveerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti).

Hematoloogilised

Neutropeenia: Raske neutropeenia (4. raskusaste – neutrofiilide arv <0,5 x 109/l) tekkis 32 % patsientidest 13 % kuuride jooksul. Raske neutropeenia vallandus keskmiselt 12. päeval ning kestis keskmiselt 7 päeva. 34 % raske neutropeenia juhtudest kestis üle 7 päeva. Esimese kuuri jooksul oli esinemissagedus 20 % ja 4. kuuriks 8 %. Infektsioon, sepsis ja febriilne neutropeenia tekkisid vastavalt 17 %, 2 % ja 4 % patsientidest. Sepsis lõppes surmaga 1 % patsientidest. Kirjeldatud on pantsütopeeniat. Kasvufaktoreid manustati 19 %-le patsientidest 8 % kuuride jooksul.

Trombotsütopeenia. Raske trombotsütopeenia (4. raskusaste – trombotsüüte alla 10 x 109/l) tekkis 6% patsientidest (2 % kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja kestis keskmiselt 2,5 päeva. 18 % raske trombotsütopeenia juhtudest kestis üle 7 päeva. Mõõdukas trombotsütopeenia (3. raskusaste – trombotsüüte 10...50 x 109/l) tekkis 29 % patsientidest (14 % kuuride lõikes). Trombotsüütide ülekannet tehti 10 %-le patsientidest 4 % kuuride jooksul. Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia. Mõõdukat või rasket aneemiat (3. ja 4. raskusaste – Hb 8,0 g/dl) esines 25 % patsientidest (12 % kuuride lõikes). Mõõdukas või raske aneemia tekkis keskmiselt 12. päeval ja kestis keskmiselt 7 päeva. 46 % raske mõõduka või raske aneemia juhtudest kestis üle 7 päeva. Erütrotsüütide ülekannet tehti 30 %-le patsientidest (13 % kuuride lõikes). Erütropoetiini manustati 10 %-le patsientidest 8 % kuuride jooksul.

Mittehematoloogilised

Kõige sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid iiveldus (37 %), kõhulahtisus (29 %), väsimus (26 %), oksendamine (24 %), alopeetsia (21 %) ja isutus (18 %). Kõigi juhud tekkisid põhjuslikust seosest sõltumata. Topotekaani manustamisega seotud / võimalikult seotud rasket (3. või 4. aste) kõhulahtisust esines 5 % (vt lõik 4.4), väsimust 4 %, oksendamist 3 %, iiveldust 3 % ja isutust 2 % patsientidest.

Ravimiga seotud kõhulahtisuse üldine esinemissagedus oli 22 %, sealhulgas 4 % 3. astme ja 0,4 % 4. astme juhtusid. Ravimiga seotud kõhulahtisust esines sagedamini ≥65-aastastel patsientidel (28 %) alla 65-aastastega võrreldes (19 %).

Topotekaani manustamisega seotud/võimalikult seotud täielikku alopeetsiat ja osalist alopeetsiat täheldati vastavalt 9 % ja 11 % patsientidest.

Mittehematoloogiliste kõrvaltoimetega seoses kasutatud ravimid oli oksendamisvastased ravimid, mida anti 47 % patsientidele (38 % kuuride lõikes) ja kõhulahtisuse vastased ravimid, mida anti 15 % patsientidele (6 % kuuride lõikes). 5-HT3 antagonisti manustati 30 % patsientidele (24 % kuuride lõikes). Loperamiidi manustati 13 % patsientidele (5 % kuuride lõikes). Keskmine aeg 2. või raskema astme kõhulahtisuse tekkeks oli 9 päeva.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamist on kirjeldatud topotekaani kapslite (soovitatust kuni 5 korda suurema annuse) ja intravenoosse topotekaani (soovitatust kuni 10 korda suurema annuse) kasutamisel. Üleannustamisel täheldatud nähud ja sümptomid olid kooskõlas teadaolevate topotekaaniga seotud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Üleannustamise esmased komplikatsioonid on luuüdi supressioon ja mukosiit. Lisaks on topotekaani intravenoosse üleannustamise korral kirjeldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Topotekaani üleannustamise korral teadaolev antidoot puudub. Edasine ravi lähtub kliinilisest näidustusest või olemasolu korral riikliku mürgistuskeskuse soovitustest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring (uuring 478) võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care) (n=71) ainult BSC-ga (n=70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea ravi (keskmine aeg haiguse progresseerumiseni [TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva suukaudse topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi i.v. kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse topotekaani + BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Topotekaani + BSC patsientidel oli keskmine elulemus 25,9 nädalat (95 % CI 18,3, 31,6) võrreldes 13,9 nädalaga (95 % CI 11,1, 18,6) ainult BSC puhul (p=0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani + BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse HYCAMTIN’iga

 

Uuring 065

Uuring 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Suukaudne

 

Intravenoosne

Suukaudne

 

Intravenoosne

 

topotekaan

 

topotekaan

topotekaan

 

topotekaan

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Keskmine elulemus

32,3

25,1

33,0

35,0

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 CI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riskimäär (95 % CI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Ravivastuse sagedus (%)

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(95 % CI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Ravivastuse sageduse

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

erinevus (95 % CI)

 

 

 

 

 

 

Keskmine aeg haiguse

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

progresseerumiseni

 

 

 

 

 

 

(nädalad)

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Riskimäär (95 % CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = ravitud patsientide koguarv.

CI = usaldusvahemik.

Lapsed

Lastel ei ole suukaudse topotekaani ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Topotekaani suukaudse manustamise järgset farmakokineetikat on hinnatud vähihaigetel pärast annuste 1,2...3,1 mg/m2/ööpäevas ja 4 mg/m2/ööpäevas manustamist 5 päeva jooksul. Suukaudse topotekaani (kogu ja laktooni) biosaadavus inimestel on ligikaudu 40 %. Kogu topotekaani (st laktooni ja karboksülaadi) ja topotekaanlaktooni (aktiivne metaboliit) plasmakontsentratsioon on maksimaalne vastavalt 2 ja 1,5 tunni möödudes ning väheneb bieksponentsiaalselt keskmise terminaalse poolväärtusajaga 3...6 tundi. Kogu ekspositsioon (AUC) suureneb ligikaudu proportsionaalselt annusega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus plasmavalkudega oli vähene (35 %) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki homogeenne.

Topotekaani eliminatsioon toimub põhiliselt laktoonringi hüdrolüüsi teel, mille tulemusena moodustub avatud ringiga karboksülaat. Peale hüdrolüüsi elimineerub topotekaan peamiselt neerude kaudu, vähemal määral metaboliseerub N-desmetüülmetaboliidiks (SB-209780), mida leidub plasmas, uriinis ja roojas. Topotekaaniga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viie ööpäevase annuse manustamist oli 49...72% (keskmiselt 57 %) manustatud suukaudsest annusest. Umbes 20 % eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 2 % N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus

33 % muutumatul kujul topotekaanina ja 1,5 % N-desmetüültopotekaanina. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 6 % (vahemik 4...8 %) kogu topotekaaniga seotud materjalist, mida leiti uriinis ja roojas. Nii topotekaani kui N-desmetüültopotekaani O-glükuroniide on leitud

uriinis. Keskmine metaboliidi:ravimi plasma AUC suhe oli alla 10 % nii kogu topotekaani kui topotekaanlaktooni puhul.

In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Pärast ABCB1 (P-glükoproteiini) ja ABCG2 (BCRP) inhibiitori elakridari (GF120918) 100...1000 mg manustamist koos suukaudse topotekaaniga suurenes topotekaanlaktooni ja kogu topotekaani AUC0-∞ ligikaudu 2,5 korda (vt lõik 4.5).

ABCB1 (P-glükoproteiini) ja ABCC1 (MRP-1) transporterite ning metaboliseeriva ensüümi CYP3A4 inhibiitori tsüklosporiin A (15 mg/kg) suukaudsel manustamisel 4 tunni jooksul pärast suukaudset topotekaani suurenes topotekaanlaktooni ja kogu topotekaani normaliseeritud AUC0-24h vastavalt ligikaudu 2 ja 2,5 korda (vt lõik 4.5).

Ravimi ekspositsioon oli sarnane pärast rasvarikast einet ja tühja kõhuga manustamist, samal ajal kui tmax pikenes 1,5...3 tunnilt (topotekaanlaktoon) 3...4 tunnini (kogu topotekaan).

Maksakahjustusega patsientidel ei ole suukaudse topotekaani farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Ristuuringu analüüsi tulemused näitavad, et topotekaanlaktooni (topotekaani manustamise järgselt tekkiva aktiivse metaboliidi) ekspositsioon suureneb neerufunktsiooni langedes. Geomeetrilised keskmised topotekaanlaktooni annuse järgi normaliseeritud AUC(0- ) väärtused olid 9,4; 11,1 ja

12,0 ng*h/ml vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele üle 80 ml/min, 50...80 ml/min ja 30...49 ml/min. Selle analüüsi puhul arvutati kreatiniini kliirens Cockcroft-Gaulti meetodil. Sarnased tulemused saadi, kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus (ml/min) arvutati MDRD valemi põhjal, korrigeerituna kehakaalu järgi. Topotekaani efektiivsuse/ohutuse uuringutesse on kaasatud patsiente kreatiniini kliirensiga

>60 ml/min. Seetõttu võib kerge neerufunktsiooni häirega patsientidel kasutada tavalist algannust (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega Korea patsientidel täheldati üldjuhul kõrgemaid ekspositsiooni väärtusi kui sama raskusastme neerukahjustusega mitte-Aasia päritolu patsientidel. Selle leiu kliiniline tähtsus on ebaselge. Korea patsientidel olid geomeetrilised keskmised topotekaanlaktooni annuse järgi normaliseeritud AUC(0- ) väärtused 7,9; 12,9 ja 19,7 ng*h/ml vastavalt kreatiniini kliirensi väärtustele üle 80 ml/min, 50...80 ml/min ja 30...49 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Puuduvad andmed neerukahjustusega teistelt Aasia päritolu patsientidelt peale korealaste.

Ristuva ülesehitusega uuringu analüüs 217 kaugelearenenud soliidtuumoriga patsiendil näitas, et sugu ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral HYCAMTIN’i kapslite farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Hüdrogeenitud taimeõli

Glütserüülmonostearaat

Kapsli kest:

Želatiin

Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172)

Sidusaine

Želatiin

Must tint sisaldab: must raudoksiid (E172)

šellak

veevaba etanool – lisainformatsioon vt infoleht propüleenglükool

isopropüülalkohol butanool

kontsentreeritud ammoniaagilahus kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

Mitte hoida sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumist / polüetüleentereftalaadist (PET) / paberist valmistatud kattega suletud valge polüvinüülkloriidist / polüklorotrifluoroetüleenist blister.

Blistrid on suletud läbistatava lastekindla kattega.

Igas blistris on 10 kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

HYCAMTIN’i kapsleid ei tohi avada ega purustada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/96/027/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12/11/1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13/11/2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu