INOmax (nitric oxide) – Ravimi omaduste kokkuvõte - R07AX

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INOmax, 400 ppm mol/mol inhaleeritav gaas

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lämmastikoksiid (NO) 400 ppm mol/mol

155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 307 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi

155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1535 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Inhaleeritav gaas

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

INOmax koos abistava hingamise ja teiste asjakohaste ravimitega on näidustatud

▪34. rasedusnädalal sündinud pulmonaalhüpertensiooni kliiniliste või ehhokardiograafiliste tunnustega respiratoorse hüpoksiaga vastsündinute raviks, et parandada oksügenisatsiooni ja vähendada kehavälise membraanoksügenisatsiooni (ECMO) vajadust.

▪täiskasvanute ning vastsündinute, imikute ja väikelaste, 0–17-aastaste laste südamekirurgiaga seotud peri- ja postoperatiivse pulmonaalhüpertensiooni ravis, et vähendada selektiivselt pulmonaalarteri rõhku ja parandada parempoolset ventrikulaarset funktsiooni ja oksügenisatsiooni.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN)

Lämmastikoksiidi kasutamine peab toimuma vastsündinute intensiivravis kogenud arsti järelvalve all. Kasutamisel tuleb piirduda nende vastsündinute osakondadega, mis on saanud piisava väljaõppe lämmastikoksiidi manustamissüsteemi kasutamise osas. INOmax’i tuleb manustada ainult vastavalt neonatoloogi ettekirjutusele.

INOmax’i tuleb kasutada ventilatsiooni saavatel vastsündinutel, kes eeldatavalt vajavad toetusravi >24 tundi. INOmax’i tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. See hõlmab normaalsel rahulikul hingamisel kopse läbiva õhuhulga/rõhu optimeerimist ja kopsu aktiveerimist (surfaktant, kõrgsagedusventileerimine ja positiivne lõppekspiratsiooni rõhk (PEEP)).

Südameoperatsiooniga seotud pulmonaalhüpertensioon

Lämmastikoksiidi ravi määramist peab juhendama arst, kellel on kogemusi südame-veresoonkonna anesteesia ja intensiivravi osas. Ravi määramine peab piirnema ainult nende südame-veresoonkonna haiguste raviüksustega, mis on saanud vastava väljaõppe lämmastikoksiidi raviks. INOmax’i tohib manustada ainult anestesioloogi või intensiivraviarsti ettekirjutuse kohaselt.

Annustamine

Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN)

INOmax’i soovitatavaks maksimaalseks annuseks on 20 ppm ja seda annust ei tohi ületada. Kliinilistes uuringutes oli lähteannuseks 20 ppm. Alustades niipea kui võimalik, tuleb 4...24 ravitunni jooksul annust vähendada 5 ppm-ni eeldusel, et arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav. Sissehingatava lämmastikoksiidi ravi tuleb jätkata 5 ppm juures seni, kuni vastsündinu oksügenisatsioon on paranenud nii, et FiO2 (sissehingatud hapniku fraktsioon) on <0,60.

Ravi võib jätkata kuni 96 tundi või seni, kuni põhiline hapniku desaturatsioon on lahenenud ja vastsündinu on valmis INOmax’i ravist võõrutamiseks. Ravi kestus varieerub, kuid on harilikult lühem kui neli päeva. Juhul kui ravivastus sissehingatavale lämmastikoksiidile puudub, vt lõik 4.4.

Võõrutamine

INOmax’ist võõrutamist tuleb proovida siis, kui abistavat hingamist on oluliselt vähendatud või pärast 96-tunnist ravi. Kui inhaleeritava lämmastikoksiidiga ravi on otsustatud lõpetada, tuleb 30 minutiks kuni 1 tunniks vähendada annust 1 ppm-ni. Kui INOmax’i manustamisel 1 ppm juures ei esine oksügenisatsioonis muutusi, tuleb FiO2 suurendada 10% võrra, INOmax’i manustamine lõpetatakse ja vastsündinuid jälgitakse hoolikalt hüpokseemia tekke suhtes. Kui oksügenisatsioon langeb >20%, tuleb jätkata INOmax ravi 5 ppm juures ja kaaluda INOmax ravi lõpetamist uuesti 12...24 tunni järel. Imikud, keda ei saa 4nda ravipäeva lõpuks INOmax’ist võõrutada, tuleb kaasuvate haiguste diagnoosimiseks hoolikalt läbi vaadata.

Südamekirurgiaga seotud pulmonaalhüpertensioon

INOmax’i tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. Kliinilistes uuringutes on INOmax’i manustatud perioperatiivselt lisaks teistele standardsetele ravirežiimidele, sealhulgas inotroopsed ja vasoaktiivsed ravimid. INOmax’i manustamisel tuleks hoolikalt jälgida hemodünaamikat ja oksügenisatsiooni.

Vastsündinud, imikud ja väikelapsed, lapsed ja noorukid vanuses 0–17 aastat:

Inhaleeritava lämmastikoksiidi lähteannus on 10 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Annust võib suurendada kuni 20 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet. Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni, eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav.

Kliinilised andmed soovitava annuse kohta patsientidel vanuses 12–17 aastat on piiratud.

Täiskasvanud:

Inhaleeritava lämmastikoksiidi lähteannus on 20 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Annust võib suurendada kuni 40 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet. Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni, eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav.

Inhaleeritava lämmastikoksiidi toime on kiire, pulmonaalarteri rõhu vähenemist ja oksügenisatsiooni paranemist on näha 5–20 minuti jooksul. Ebapiisava vastuse korral võib annust tiitrida pärast vähemalt 10 minuti möödumist.

Kui pärast 30-minutilist ravikatset ei ilmne kasulikku füsioloogilist mõju, tuleks kaaluda ravi lõpetamist.

Pulmonaalse rõhu alandamiseks võib ravi võib alustada perioperatiivse protsessi mistahes hetkel. Kliinilistes uuringutes alustati ravi sageli enne eraldamist tehisvereringeaparaadist. Inhaleeritud NO-d on perioperatiivselt antud kuni 7-päevase perioodi vältel, aga tavaline raviaeg on 24 kuni 48 tundi.

Võõrutamine

INOmax’ist võõrutamist tuleks proovida niipea kui hemodünaamika on stabiliseerinud, koos võõrutamisega ventilaatorist ja inotroopsest toest. Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võõrutamist tuleb läbi viia samm-sammult. INOmax’i annust tuleb astmeliselt vähendada kuni 1 ppm-ni

30 minutiks, jälgides pidevalt süsteemset ja tsentraalset rõhku, ning seejärel kinni keerata. Võõrutamist tuleks proovida vähemalt iga 12 tunni järel, kui patsient on madala lämmastikoksiidi annuse korral stabiilne.

Liiga kiire võõrutamine inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu uut tõusu koos kaasneva ringvoolu ebastabiilsusega.

Lapsed

INOmax’i ohutus ja tõhusus enneaegsetel, enne 34. rasedusnädalat sündinud lastel pole veel kinnitust leidnud. Hetkel olemasolevad andmed on toodud lõigus 5.1, kuid soovitusi doseerimiseks ei anta.

Manustamisviis

Endotrahheopulmonaarsel kasutamisel

Lämmastikoksiidi manustatakse patsientidele mehaanilise ventilaatori kaudu pärast lahjendamist hapniku/õhu seguga, kasutades lämmastikoksiidi registreeritud (CE-märgistusega) manustamissüsteemi. Enne ravi alustamist veenduge, et seade on seadistatud vastavalt balloonis oleva gaasi kontsentratsioonile.

Manustamissüsteem peab sõltumata ventilaatorist kindlustama püsiva inhaleeritava INOmax’i kontsentratsiooni. Vastsündinute katkematu vooluga ventilaatoriga on see saavutatav, kui INOmax’i infundeeritakse madala voo ventilaatori torustiku sissehingamisvoolikusse. Vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimist võib seostada teravikega lämmastikoksiidi kontsentratsioonis. Lämmastikoksiidi jaotussüsteem vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimiseks peab olema küllaldane, et vältida teravikke lämmastikoksiidi kontsentratsioonis.

Sissehingatava INOmax’i kontsentratsiooni tuleb pidevalt mõõta patsiendi lähedalt torustiku sissehingamisosast. Samast kohast tuleb mõõta ka lämmastikdioksiidi (NO2) kontsentratsiooni ja FiO2, kasutades kalibreeritud ja registreeritud (CE-märgistusega) seireseadmeid. Patsiendi ohutuse tagamiseks tuleb paigaldada asjakohased häireseadeldised INOmax’i ( 2 ppm määratud annusest), NO2 (1 ppm) ja FiO2 ( 0,05) jaoks. INOmax gaasiballooni rõhk peab olema nähtav, võimaldamaks õigeaegset gaasiballooni vahetamist ilma tahtmatute kadudeta, ja tagavara gaasiballoonid peavad olema õigeaegseks vahetamiseks kättesaadavad. INOmax ravi peab võimaldama manuaalselt ventileerida nt imemisel, patsiendi transportimisel ja elustamisel.

Süsteemirikke või seinakontakti elektrikatkestuse korral peavad olema kättesaadavad elektrivarustuse abipatarei ja lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteem. Seireseadmestiku elektrivarustus peab olema manustamisseadmest sõltumatu.

Lämmastikoksiidi toime ülemmäär (keskmine toime) personalile, mis on määratletud tööseadusandlusega, on enamikus riikides 25 ppm 8 tunni jooksul (30 mg/m3) ja vastav NO2 määr on 2...3 ppm (4...6 mg/m3).

Manustamisalane väljaõpe

Haiglapersonali väljaõppe põhielemendid on järgmised.

Õige ülespanek ja ühendused

-Ühendused gaasiballooni ja patsiendi hingamisaparaadi ventilaatoriga

Kasutamine

-Kasutamiseelsete kontrolltoimingute loetelu (toiminguid, mis on nõutavad vahetult enne iga patsiendi ventileerimist, et kindlustada süsteemi õige töötamine ja selle puhastamine NO2-st)

-Seadme seadistamine lämmastikoksiidi õige kontsentratsiooni manustamiseks

-NO, NO2 ja O2 seireseadmete ülemise ja alumise häirepiiri seadistamine

-Manuaalse manustamise tagavarasüsteemi kasutamine

-Gaasiballoonide ja puhastussüsteemi õige vahetamise toimingud

-Avariisignalisaatorid

-NO, NO2 ja O2 seireseadme kalibreerimine

-Süsteemi igakuised kontrollprotseduurid

Methemoglobiini (MetHb) tekke jälgimine

Võrreldes täiskasvanutega on vastsündinutel ja väikelastel methemoglobiini reduktaasi aktiivsus vähenenud. Methemoglobiini taset tuleb mõõta ühe tunni jooksul pärast INOmax’i ravi alustamist, kasutades analüsaatorit, mis suudab eristada lootehemoglobiini methemoglobiinist. Kui see on >2,5%, tuleb vähendada INOmax’i annust ja kaaluda võib pidurdusainete, nt metüleensinine, kasutamist. Kuigi methemoglobiini tase suureneb harva olulisel määral, tuleks ettevaatuse mõttes korrata methemoglobiini mõõtmist iga ühe kuni kahe päeva järel, olenemata esmaselt mõõdetud madalast tasemest.

Täiskasvanud südamekirurgia patsientide korral tuleks methemoglobiini taset mõõta ühe tunni jooksul alates INOmax ravi alustamisest. Kui methemoglobiini fraktsioon tõuseb tasemeni, mis võib ohustada piisavat hapnikuvarustust, siis tuleks INOmax’i annust vähendada ning manustada pidurdusaineid, nagu näiteks metüleensinist.

Lämmastikdioksiidi (NO2) moodustumise jälgimine

Vahetult enne iga patsiendi ravi alustamist tuleb rakendada asjakohaseid võtteid süsteemi puhastamiseks NO2-st. NO2 kontsentratsioon tuleb hoida nii madal kui võimalik ja alati < 0,5 ppm. Kui NO2 on > 0,5 ppm, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes, NO2 analüsaator tuleb uuesti kalibreerida ning INOmax’i ja/või FiO2 tuleb võimalusel vähendada. Kui INOmax’i kontsentratsioonis esineb ootamatu muutus, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes ja analüsaator uuesti kalibreerida.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Vastsündinud, kes on sõltuvad verevoolu šuntidest paremalt vasakule või olulisel määral vasakult paremale.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebapiisav reaktsioon

Kui leitakse, et kliiniline reaktsioon on 4-6 tundi pärast INOmax’i ravi alustamist ebapiisav, tuleb kaaluda alljärgnevat.

Patsientide puhul, kes viiakse üle teise haiglasse, tuleb kindlustada lämmastikoksiidi andmise võimalus transpordi ajal, vältimaks nende seisundi halvenemist INOmax’i ravi järsu katkestamise tõttu. Jätkuva halvenemise või paranemise puudumisel tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi, nt võimalusel kehavälist membraanoksügenatsiooni (ECMO), mille määratlevad kohalikel võimalustel põhinevad kriteeriumid.

Patsientide erirühmad

Kliinilistes uuringutes ei ole näidatud inhaleeritava lämmastikoksiidi efektiivsust kaasasündinud diafragmaalsongaga patsientidel.

Ravi inhaleeritava lämmastikoksiidiga võib süvendada südamepuudulikkust vasakult paremale šundi korral. See on tingitud pulmonaalsest vasodilatatsioonist, mille põhjustab sissehingatav lämmastikoksiid ja mille tulemusena juba olemasolev pulmonaalne hüperperfusioon suureneb veelgi,

põhjustades seega potentsiaalselt edasi- või tagasiulatuva rikke. Seetõttu soovitatakse enne lämmastikoksiidi manustamist kopsuarteri kateteriseerimist või tsentraalset hemodünaamika ehhokardiograafilist kontrolli. Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleks kasutada ettevaatlikult komplitseeritud südamerikkega patsientidel, kus pulmonaalarteri kõrge rõhk on tähtis ringvoolu säilitamiseks.

Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleks samuti kasutada ettevaatlikult häiritud vasakpoolse ventrikulaarse funktsiooniga ja kõrgenenud pulmonaalarteri kinnikiilumisrõhuga (PCWP) patsientidel, kuna neil võib esineda suurenenud risk südamerikke tekkimiseks (nt. kopsuödeem).

Ravi lõpetamine

INOmax’i manustamist ei tohi lõpetada järsku, kuna see võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu (PAP) tõusu ja/või vere oksügenisatsiooni halvenemist (PaO2). Oksügenisatsiooni halvenemine ja pulmonaalarteri rõhu (PAP) tõus võivad ilmneda ka vastsündinutel, kellel puudub nähtav ravivastus INOmax’ile. Inhaleeritavast lämmastikoksiidist tuleb võõrutada ettevaatlikult. Patsientidele, keda transporditakse lisaravi eesmärgil teise raviasutusse ja kellele tuleb jätkuvalt manustada inhaleeritavat lämmastikoksiidi, tuleb transpordi ajaks kindlustada inhaleeritava lämmastikoksiidi piisav varu. Haiget saatval arstil peab olema juurdepääs lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteemile.

Methemoglobiini teke

Sissehingatavast lämmastikoksiidist imendub suurem osa süsteemselt. Lämmastikoksiidi lõpp- produktideks vereringes on ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat. Jälgida tuleb methemoglobiini kontsentratsiooni veres (vt lõik 4.2).

NO2 teke

Lämmastikoksiidi ja hapnikku sisaldavates gaasisegudes, tekib kiiresti NO2 ning sel moel võib lämmastikoksiid põhjustada hingamisteede põletikku ja kahjustust. Lämmastikoksiidi annust tuleb vähendada, kui lämmastikdioksiidi kontsentratsioon ületab 0,5 ppm.

Mõju trombotsüütidele

Loomkatsed on näidanud, et lämmastikoksiid võib mõjutada hemostaasi, mille tulemuseks on veritsusaja pikenemine. Andmed täiskasvanute kohta on vastukäivad ning respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinutega läbiviidud randomiseeritud kontrollitud uuringutes ei ole veritsust põhjustanud komplikatsioonide suurenemist täheldatud.

Hemostaasi regulaarne jälgimine ja veritsusaja mõõtmine on soovitav juhul, kui INOmax’i manustatakse rohkem kui 24 tunni vältel patsientidele, kellel on funktsionaalne või kvantitatiivne trombotsüütide anomaalia, madal koagulatsioonitegur või kes saavad antikoagulantravi.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta ravimitega pole teostatud.

Olulist kliinilist koostoimet teiste respiratoorse hüpoksia raviks kasutatavate ravimitega ei saa olemasolevatele andmetele toetudes välistada. INOmax’il võib olla methemoglobineemia kujunemisel koosmõju lämmastikoksiidi ühenditega, sh naatriumnitroprussiidi ja nitroglütseriiniga. INOmax’i on ohutult manustatud koos tolasoliini, dopamiini, dobutamiini, steroidide, surfaktandi ja kõrgsagedusventilatsiooniga.

Ravimi kasutamist koos teiste vasodilaatoritega (nt sildenafil) ei ole ulatuslikult uuritud. Olemasolevate andmete alusel võib ravim avaldada mõju keskvereringele, pulmonaalarteri rõhule ja parema vatsakese talitlusele. Ettevaatlik peab olema inhaleeritava lämmastikoksiidi kasutamisel koos teiste vasodilaatoritega, mis toimivad cGNO või cAMP süsteemis.

Methemoglobiini tekke oht suureneb, kui methemoglobiini kontsentratsiooni teadaolevalt suurendavaid aineid (nt alküülnitraadid ja sulfoonamiidid) manustatakse koos lämmastikoksiidiga. Seetõttu tuleb aineid, mis teadaolevalt tõstavad methemoglobiini taset kasutada inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi ajal ettevaatlikult. Prilokaiin võib nii peroraalsel, parenteraalsel kui ka paiksel

manustamisel põhjustada methemoglobineemiat. Ettevaatlik peab olema INOmax’i kasutamisel üheaegselt prilokaiini sisaldavate ravimitega.

Hapniku juuresolekul oksüdeerub lämmastikoksiid kiiresti derivaatideks, mis on bronhiaalepiteelile ja alveoolaarsele kapillaarmembraanile toksilised. Peamiseks moodustuvaks ühendiks on lämmastikdioksiid (NO2) ja see võib hingamisteedes põhjustada põletikku ja kahjustusi. Loomkatsete tulemused viitavad sellele, et väikeses koguses NO2 -ga kokkupuutumise tagajärjel suureneb vastuvõtlikkus hingamisteede nakkustele. Lämmastikoksiidiga ravi ajal peab NO2 kontsentratsioon olema <0,5 ppm, kui lämmastikoksiidi annus on <20 ppm. Kui NO2 kontsentratsioon ületab ükskõik millal 1 ppm, tuleb lämmastikoksiidi annust koheselt vähendada. Vt infot NO2 seire kohta lõigus 4.2.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Puuduvad andmed lämmastikoksiidi kasutamisest rasedatel. Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

Ei ole teada, kas lämmastikoksiidi eritub rinnapiima.

INOmax’i ei tohi kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsuse osas ei ole uuringuid teostatud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusalane ülevaade

Pärast inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi järsku lõpetamist võib esineda tagasilöögi reaktsioon; oksügenisatsiooni vähenemine ja tsentraalse rõhu tõusmine ning selle tulemusel süsteemse vererõhu alanemine. Tagasilöögi reaktsioon on INOmax’i kliinilisel kasutamisel levinuim kõrvaltoime. Tagasilöök võib toimuda nii ravi algusjärgus kui ka hiljem.

Ühes kliinilises uuringus (NINOS) olid intrakraniaalse verejooksu, IV astme verejooksu, periventrikulaarse leukomalaatsia, ajuinfarkti, antikonvulsantravi vajavate krampide, kopsuverejooksu või seedetrakti verejooksu esinemissagedus ja raskus ravirühmades sarnane.

Kõrvaltoimete tabel

Alltoodud tabelis loetletakse INOmaxi kõrvaltoimed, mis esinesid 212 vastsündinul (<1 kuu vanused) CINRGI uuringu käigus või turuletulekujärgselt. Esitatud sageduskategooriad tuginevad järgmisele konventsioonile: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt ( 1/1,000 kuni <1/100), harv ( 1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

a:Esines kliinilise uuringu käigus

b:Esines turuletulekujärgselt

c:Esines turuletulekujärgselt tervishoiutöötajatel juhuleiuna

d:Turuletulekujärgse ohutusseire (PMSS) andmed, ravimi manustamise järsu lõpetamisega seotud toimed ja/või tarnesüsteemi häired. Pärast inhaleeritava lämmastikoksiid-ravi järsku lõpetamist on kirjeldatud kiirelt kulgevaid tagasilöögi reaktsioone, nt. intensiivistunud pulmonaalset vasokonstriktsiooni ja hüpoksiat, mis viib kardiovaskulaarse kollapsini

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi võib põhjustada methemoglobiini tõusu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riiklikuteavitamissüsteemi,misonloetletudVlisas kaudu.

4.9Üleannustamine

INOmax’i üleannustamine avaldub methemoglobiini ja NO2 taseme tõusus. NO2 taseme tõus võib põhjustada ägedat kopsukahjustust. Methemoglobineemia vähendab vereringe võimet transportida hapnikku. Kliinilistes uuringutes raviti NO2 taset >3 ppm või methemoglobiini taset >7% INOmax’i annuse vähendamise või manustamise lõpetamisega.

Methemoglobineemiat, mis ei taandu pärast ravi vähendamist või lõpetamist, võib vastavalt kliinilisele seisundile ravida intravenoosse C-vitamiini, metüleensinise või vereülekandega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Muud hingamiselundkonna ravimid. ATC-kood: R07AX01.

Lämmastikoksiid on ühend, mida toodavad paljud keharakud. See lõdvestab veresoonte silelihaskude, seondudes tsütosoolse guanülaattsüklaasi heemiosaga, aktiveerides guanülaattsüklaasi ja suurendades tsüklilise guanosiin-3’,5’-monofosfaadi rakusiseseid tasemeid, mis kutsub esile vasodilatatsiooni.

Lämmastikoksiid tekitab sissehingamisel selektiivse pulmonaalse vasodilatatsiooni.

INOmax näib suurendavat arteriaalse hapniku (PaO2) partsiaalset rõhku, laiendades kopsuveresooni kopsu paremini ventileeritavates osades, jaotades kopsuvereringe ümber kopsu madala ventileerituse/perfusiooni (V/Q) määraga piirkondadest normaalse määraga piirkondadesse.

Vastsündinute persisteeriv pulmonaalhüpertensioon (PPHN) esineb primaarse arengudefektina või põhjustatuna sekundaarselt teistest haigustest, nt mekooniumi aspiratsiooni sündroomist (MAS), kopsupõletikust, sepsisest, hüaliinmembraantõvest, kaasasündinud diafragmaalsongast (CDH) ja pulmonaalhüpoplaasiast. Nende seisundite korral esineb kõrge kopsuveresoonte resistentsus (PVR), mille tulemusena tekib hüpokseemia ductus arteriosus’e ja/või foramen ovale šundist paremalt vasakule (right-to-left). Pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinute puhul võib INOmax parandada oksügenatsiooni (nagu näitab PaO2 oluline tõus).

INOmax’i efektiivsust on uuritud erinevate etioloogiatega respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinute puhul.

NINOS uuringus randomiseeriti 235 respiratoorse hüpoksiaga vastsündinut, kes said lämmastikoksiidi koos 100% O2 (n = 114) või ilma selleta (n = 121), enamik neist lähtekontsentratsiooniga 20 ppm keskmise manustamisajaga 40 tundi, võimalusel koos võõrutamisega madalatel annustel. Selle randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga katse eesmärgiks oli määratleda, kas sissehingatud lämmastikoksiid vähendab surmajuhtude esinemist ja/või kehavälise membraanoksügenatsiooni (ECMO) vajadust. Vastsündinutel, kellel esines 20 ppm juures vähem kui täielik ravivastus, hinnati ravivastust 80 ppm lämmastikoksiidile või kontrollgaasile. Surmajuhtude esinemise ja/või ECMO alustamise kombineeritud esinemissagedus (prospektiivne määratletud esmane tulemusnäitaja) näitas lämmastikoksiidi ravirühma olulist eelist (46% vs 64% , p = 0,006). Lisaks viitasid andmed täiendava kasu puudumisele lämmastikoksiidi suurema annuse korral. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli mõlemas rühmas sarnane. 18...24 kuu vanuses tehtud järelkontrolli tulemused vaimse, motoorse, audioloogilise ja neuroloogilise leiu hindamise osas olid kahes rühmas sarnased.

CINRGI uuringus randomiseeriti 186 ajalist ja peaaegu ajalist respiratoorse hüpoksiaga ja kopsude hüpoplaasiata vastsündinut, kes said kas INOmax’i (n = 97) või lämmastikgaasi (platseebo, n = 89) lähtekontsentratsiooniga 20 ppm koos võõrutamisega 5 ppm-ni pärast 4...24 tundi, keskmise manustusajaga 44 tundi. Prospektiivselt määratletud esmaseks tulemusnäitajaks oli ECMO vajadus. INOmax’i saanud rühma vastsündinud vajasid võrreldes kontrollrühmaga märgatavalt vähem ECMO- d (31% vs 57% , p <0,001). INOmax’i rühmal oli märgatavalt paranenud oksügenisatsioon (mõõdetuna PaO2-s), OI ja alveolaar-arteriaalne gradient (kõigi näitajate puhul p <0,001). INOmax’iga ravitud 97 patsiendist kahel (2%) lõpetati uuringuravimi manustamine methemoglobiini taseme tõttu >4%. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja hulk oli kahes uuringurühmas sarnane.

Südamekirurgia patsientidel on sageli märgatud pulmonaalarteri rõhu tõusu pulmonaalse vasokonstriktsiooni tõttu. On leitud, et inhaleeritav lämmastikoksiid vähendab valikuliselt pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja suurenenud pulmonaalarteri rõhku. See võib tõsta parema vatsakese väljavoolu fraktsiooni. See omakorda parandab vereringet ja oksügenisatsiooni pulmonaalses vereringes.

INOT27 uuringus randomiseeriti 795 respiratoorse hüpoksiaga enneaegset last (sündinud enne 29. rasedusnädalat), kes said kas INOmax’i (n=395) annuses 5 ppm või lämmastikku (platseebo n = 400), alates esimesest 24 elutunnist ja neid raviti vähemalt 7 päeva, kuni 21 päeva. Esmane tulemusnäitaja ehk surmajuhtude või BPD tõhususe kombineeritud tulemused 36. rasedusnädalal ei näidanud märgatavat erinevust rühmade vahel, isegi mitte rasedusnädalate arvu kohanduse kasutamisel kovariandina (p=0,40) või sünnikaalu kasutamisel kovariandina (p=0,41). Intraventrikulaarse verejooksu üldine esinemissagedus oli iNO raviga lastel 114 (28,9%), seevastu kontrollrühma vastsündinutel oli see 91 (22,9%). Üldine surmade arv 36. nädalal oli veidi kõrgem iNO rühmas; 53/395 (13,4%), kontrollrühmas oli see 42/397 (10,6%). INOT25 uuring, milles uuriti iNO toimet enneaegsetel hüpoksiaga vastsündinutel, ei näidanud paremaid tulemusi ellujäänutel, kellel BPD puudus. Selles uuringus ei leitud erinevusi IVH või surma esinemissageduse osas. BALLR1 uuring, milles samuti hinnati iNO toimet enneaegsetel vastsündinutel, kuid kus iNO lähtekontsentratsiooniga 20 ppm alustati 7. päeval, andis tulemuseks oluliselt suurema arvu 36. rasedusnädalal sündinud ja ellujäänud vastsündinuid, kellel BPD puudus, s.t 121 (45% vs 95 (35,4%) p<0,028. Selles uuringus ei märgatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Lämmastikoksiid reageerib keemiliselt hapnikuga, moodustades lämmastikdioksiidi.

Lämmastikoksiidil on paaritu elektron, mis muudab molekuli reaktiivseks. Bioloogilises koes võib lämmastikoksiid moodustada koos superoksiidiga (O2-) ebastabiilse ühendi peroksünitriti, mis võib edasise redoksreakstiooni kaudu põhjustada koekahjustuse. Lisaks sellele on lämmastikoksiidil afiinsus metalloproteiinidele, mistõttu ta võib reageerida ka SH-rühmaga moodustades valkudega nitrosüülühendeid. Lämmastikoksiidi keemilise reaktsioonivõime kliiniline tähendus koes ei ole teada. Uuringud osutavad, et lämmastikoksiid on pulmonaalseid farmakodünaamilisi toimeid nii madalate hingamisteesiseste kontsentratsioonide juures kui 1 ppm.

Euroopa Ravimiamet ei nõua enam tulemuste esitamist INOmax’i uuringute kohta, mis hõlmavad persisteerivat pulmonaalhüpertensiooni või muud pulmokardiaalset haigust põdevaid lapsi. Lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Lämmastikoksiidi farmakokineetikat on uuritud täiskasvanutel. Pärast sissehingamist imendub lämmastikoksiid süsteemselt. Suurem osa sellest läbib kopsukapillaare, kus see ühineb hemoglobiiniga, mis on 60...100% hapnikuga küllastatud. Sellisel hapnikuga küllastatuse tasemel ühineb lämmastikoksiid peamiselt oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Kui hapnikuga küllastatus on madal, võib lämmastikoksiid ühineda desoksühemoglobiiniga, moodustades ebapüsivalt nitrosüülhemoglobiini, mis konverteeritakse hapniku toimel lämmastikoksiidideks ja methemoglobiiniks. Pulmonaalsüsteemis võib lämmastikoksiid ühineda hapniku ja veega, moodustades vastavalt lämmastikdioksiidi ja nitriti, mis reageerivad oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Seetõttu on lämmastikoksiidi vereringesse minevateks lõpp- produktideks ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat.

Methemoglobiini tekke eelsoodumust on uuritud hingamispuudulikkusega vastsündinutel toimeaja ja lämmastikoksiidi kontsentratsiooni funktsioonina. Methemoglobiini kontsentratsioonid suurenevad lämmastikoksiidi manustamise tingimustes esimese 8 tunni jooksul. Keskmine methemoglobiini tase jäi platseebo- ning 5 ppm ja 20 ppm INOmax’i rühmades alla 1%, kuid 80 ppm INOmax’i rühmas ulatus umbes 5%-ni. Methemoglobiini tase >7% saavutati ainult neil patsientidel, kes said 80 ppm, mis moodustas 35% rühmast. Methemoglobiini maksimaalse tasemeni jõudmise keskmine aeg oli neil

13 patsiendil 10 ± 9 (standardhälve) tundi (keskmine: 8 tundi), kuid üks patsientidest ei ületanud 7% enne 40 tundi.

Lämmastikoksiidi peamiseks uriini erituvaks metaboliidiks on nitraat, moodustades >70% sissehingatud lämmastikoksiidi annusest. Nitraat eemaldatakse plasmast neerude kaudu kiirusega, mis läheneb glomerulaarfiltratsiooni kiirusele.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Äge toksilisus on seotud methemoglobiini kontsentratsiooni suurenemisest tingitud anoksiaga.

Lämmastikoksiid on mõnes eksperimentaalses süsteemis osutunud genotoksiliseks.

Rottide puhul, inhalatsioonil mitte üle soovitatava annuse (20 ppm) 20 tundi/päevas kuni kahe aasta jooksul, ei ole uuringud näidanud kartsinogeenset toimet. Suuremate annuste mõju ei ole uuritud.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid tehtud ei ole.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Lämmastik

6.2Sobimatus

Hapniku juuresolekul moodustab NO kiiresti NO2 (vt lõik 4.5).

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Tuleb järgida rõhu all olevate anumate käsitsemise kõiki eeskirju.

Gaasiballoone hoida hästiventileeritud ruumides või ventileeritud ladudes, kus nad on kaitstud vihma ja otsese päikesevalguse eest.

Gaasiballoone tuleb kaitsta löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

Säilitamine apteegis

Gaasiballoone tuleb hoida õhurikkas, puhtas ja lukustatud ruumis, mis on mõeldud ainult meditsiiniliste gaaside hoidmiseks. Selles ruumis peab olema eraldi ala lämmastikoksiidi gaasiballoonide hoidmiseks.

Säilitamine meditsiiniüksuses

Gaasiballoon tuleb panna asjakohaste, gaasiballooni vertikaalselt hoidvate seadmetega varustatud kohta.

Gaasiballoonide transport

Gaasiballoone tuleb transportida asjakohaste seadmetega, kaitsmaks neid löögi- ja kukkumisohu eest. INOmax’iga ravitavate patsientide haiglasisesel või haiglatevahelisel transportimisel peavad gaasiballoonid olema kinnitatud liikumatult nii, et gaasiballoonid püsivad vertikaalasendis, vältimaks ümberkukkumise või väljastatava gaasikoguse muutumise ohtu. Erilist tähelepanu tuleb pöörata ka rõhuregulaatori kinnitusele, vältimaks juhuslike tõrgete ohtu.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

2- või 10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiiliga.

Pakendi suurus:

2-liitrine alumiinumist gaasiballoon.

10-liitrine alumiiniumist gaasiballoon.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käitlemiseks

INOmax’i kasutamis-/käsitsemisjuhend

INOmax’i ballooni ühendamisel veenduge, et balloonis oleva gaasi kontsentratsioon vastab süsteemis seadistatud kontsentratsioonile.

Igasuguste õnnetusjuhtumite vältimiseks tuleb rangelt täita alljärgnevaid juhendeid:

-enne kasutamist tuleb kontrollida materjalide seisundit

-kukkumise vältimiseks peavad gaasiballoonid olema liikumatult kinnitatud

-kasutamise ajal peab ventiil olema täielikult avatud, avamiseks ei tohi kasutada jõudu

-defektset ventiili ei tohi kasutada ega parandada, tagasta tarnijale/tootjale

-gaasiballooni, mille ventiil ei ole kaitstud korgi või kapsliga, ei tohi kasutada

-kasutada tuleb ISO 5145 standardile vastavat spetsiifilist, meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud 30 mm keermega ühendust ja rõhuregulaatorit, mis talub vähemalt 1,5 korda suuremat rõhku kui gaasiballooni töörõhk (155 baari)

-rõhuregulaator tuleb enne iga kasutamist läbi puhuda lämmastiku-lämmastikoksiidi seguga, välistamaks lämmastikdioksiidi sissehingamist

-rõhuregulaatorit ei tohi tihendi vigastamise ohu tõttu pingutada tangide abil

Kogu seadmestik, sealhulgas ühendused, torustik ja jaotussüsteemid, mida kasutatakse lämmastikoksiidi manustamisel, peab olema valmistatud selle gaasiga kokkusobivatest materjalidest. Korrosiooni seisukohast lähtudes võib jaotussüsteemi jagada kaheks tsooniks: 1) gaasiballooni ventiilist kuni niisutini (kuiv gaas) ja 2) niisutist kuni suudmikuni (niiske gaas, mis võib sisaldada NO2). Katsed näitavad, et kuivi lämmastikoksiidisegusid võib kasutada enamiku materjalidega. Lämmastikdioksiidi ja niiskuse olemasolu loovad aga sööbiva keskkonna. Metallist materjalide hulgast võib soovitada ainult roostevaba terast. Testitud polümeeride hulgas, mida võib kasutada lämmastikoksiidi manustamissüsteemides, on polüetüleen (PE) ja polüpropüleen (PP). Kasutada ei tohi butüülkummi, polüamiidi ja polüuretaani. Puhta lämmastikoksiidi ja teiste korrodeerivate gaasidega on laialdaselt kasutatud polütrifluorokloroetüleeni, heksafluoropropeen- vinülideenkopolümeeri ja polütetrafluoretüleeni. Neid loetakse sel määral inertseteks, et katsetamist ei nõutud.

Lämmastikoksiidi jaotus läbi gaasiballoon-gaasikeskuse, paikse võrgu või lõppseadmetega lämmastikoksiidi jaotustorustiksüsteemi on keelatud.

Üldiselt ei ole liigse gaasi läbipuhumine vajalik. Küll aga tuleb jälgida õhu kvaliteeti töökohas ning NO ega NO2/NOx kontsentratsioonid ei tohi ületada riiklikult kehtestatud ohtlike ainete piirnormi töökeskkonnas. Haiglapersonalil on täheldatud INOmax kõrvaltoimeid juhuleiuna (vt lõik 4.8).

Gaasiballooni hävitamisjuhend

Kui gaasiballoon on tühi, ärge visake seda ära. Tarnija kogub tühjad gaasiballoonid kokku.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Rootsi

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01/08/2001

Müügiloa uuendamise kuupäev: 01/06/2006

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INOmax, 800 ppm mol/mol inhaleeritav gaas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lämmastikoksiid (NO) 800 ppm mol/mol

155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 2 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 307 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi

155-baarise absoluutse rõhu all täidetud 10 liitrine gaasiballoon sisaldab 15 °C juures 1535 liitrit 1-baarise rõhu all gaasi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhaleeritav gaas

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INOmax koos abistava hingamise ja teiste asjakohaste ravimitega on näidustatud

▪34. rasedusnädalal sündinud pulmonaalhüpertensiooni kliiniliste või ehhokardiograafiliste tunnustega respiratoorse hüpoksiaga vastsündinute raviks, et parandada oksügenisatsiooni ja vähendada kehavälise membraanoksügenisatsiooni (ECMO) vajadust.

▪täiskasvanute ning vastsündinute, imikute ja väikelaste, 0–17-aastaste laste südamekirurgiaga seotud peri- ja postoperatiivse pulmonaalhüpertensiooni ravis, et vähendada selektiivselt pulmonaalarteri rõhku ja parandada parempoolset ventrikulaarset funktsiooni ja oksügenisatsiooni.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN)

Lämmastikoksiidi kasutamine peab toimuma vastsündinute intensiivravis kogenud arsti järelvalve all. Kasutamisel tuleb piirduda nende vastsündinute osakondadega, mis on saanud piisava väljaõppe lämmastikoksiidi manustamissüsteemi kasutamise osas. INOmax’i tuleb manustada ainult vastavalt neonatoloogi ettekirjutusele.

INOmax’i tuleb kasutada ventilatsiooni saavatel vastsündinutel, kes eeldatavalt vajavad toetusravi >24 tundi. INOmax’i tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. See hõlmab normaalsel rahulikul hingamisel kopse läbiva õhuhulga/rõhu optimeerimist ja kopsu aktiveerimist (surfaktant, kõrgsagedusventileerimine ja positiivne lõppekspiratsiooni rõhk (PEEP)).

Südameoperatsiooniga seotud pulmonaalhüpertensioon

Lämmastikoksiidi ravi määramist peab juhendama arst, kellel on kogemusi südame-veresoonkonna anesteesia ja intensiivravi osas. Ravi määramine peab piirnema ainult nende südame-veresoonkonna haiguste raviüksustega, mis on saanud vastava väljaõppe lämmastikoksiidi raviks. INOmax’i tohib manustada ainult anestesioloogi või intensiivraviarsti ettekirjutuse kohaselt.

Annustamine

Persisteeriv pulmonaalhüpertensioon vastsündinutel (PPHN)

INOmax’i soovitatavaks maksimaalseks annuseks on 20 ppm ja seda annust ei tohi ületada. Kliinilistes uuringutes oli lähteannuseks 20 ppm. Alustades niipea kui võimalik, tuleb 4...24 ravitunni jooksul annust vähendada 5 ppm-ni eeldusel, et arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav. Sissehingatava lämmastikoksiidi ravi tuleb jätkata 5 ppm juures seni, kuni vastsündinu oksügenisatsioon on paranenud nii, et FiO2 (sissehingatud hapniku fraktsioon) on <0,60.

Ravi võib jätkata kuni 96 tundi või seni, kuni põhiline hapniku desaturatsioon on lahenenud ja vastsündinu on valmis INOmax’i ravist võõrutamiseks. Ravi kestus varieerub, kuid on harilikult lühem kui neli päeva. Juhul kui ravivastus sissehingatavale lämmastikoksiidile puudub, vt lõik 4.4.

Võõrutamine

INOmax’ist võõrutamist tuleb proovida siis, kui abistavat hingamist on oluliselt vähendatud või pärast 96-tunnist ravi. Kui inhaleeritava lämmastikoksiidiga ravi on otsustatud lõpetada, tuleb 30 minutiks kuni 1 tunniks vähendada annust 1 ppm-ni. Kui INOmax’i manustamisel 1 ppm juures ei esine oksügenisatsioonis muutusi, tuleb FiO2 suurendada 10% võrra, INOmax’i manustamine lõpetatakse ja vastsündinuid jälgitakse hoolikalt hüpokseemia tekke suhtes. Kui oksügenisatsioon langeb >20%, tuleb jätkata INOmax ravi 5 ppm juures ja kaaluda INOmax ravi lõpetamist uuesti 12...24 tunni järel. Imikud, keda ei saa 4nda ravipäeva lõpuks INOmax’ist võõrutada, tuleb kaasuvate haiguste diagnoosimiseks hoolikalt läbi vaadata.

Südamekirurgiaga seotud pulmonaalhüpertensioon

INOmax’i tuleb kasutada alles pärast abistava hingamise optimeerimist. Kliinilistes uuringutes on INOmax’i manustatud perioperatiivselt lisaks teistele standardsetele ravirežiimidele, sealhulgas inotroopsed ja vasoaktiivsed ravimid. INOmax’i manustamisel tuleks hoolikalt jälgida hemodünaamikat ja oksügenisatsiooni.

Vastsündinud, imikud ja väikelapsed, lapsed ja noorukid vanuses 0–17 aastat:

Inhaleeritava lämmastikoksiidi lähteannus on 10 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Annust võib suurendada kuni 20 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet. Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni, eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav.

Kliinilised andmed soovitava annuse kohta patsientidel vanuses 12–17 aastat on piiratud.

Täiskasvanud:

Inhaleeritava lämmastikoksiidi lähteannus on 20 ppm (miljondikku osa) inhaleeritavat gaasi. Annust võib suurendada kuni 40 ppm-ni, kui madalam annus ei ole andnud piisavat kliinilist toimet. Manustada tuleks kõige madalam efektiivne annus ja võõrutamiseks tuleb annust vähendada 5 ppm-ni, eeldusel et pulmonaalarteri rõhk ja süsteemne arteriaalne oksügenisatsioon on sellise madala annuse korral piisav.

Inhaleeritava lämmastikoksiidi toime on kiire, pulmonaalarteri rõhu vähenemist ja oksügenisatsiooni paranemist on näha 5–20 minuti jooksul. Ebapiisava vastuse korral võib annust tiitrida pärast vähemalt 10 minuti möödumist.

Kui pärast 30-minutilist ravikatset ei ilmne kasulikku füsioloogilist mõju, tuleks kaaluda ravi lõpetamist.

Pulmonaalse rõhu alandamiseks võib ravi võib alustada perioperatiivse protsessi mistahes hetkel. Kliinilistes uuringutes alustati ravi sageli enne eraldamist tehisvereringeaparaadist. Inhaleeritud NO-d on perioperatiivselt antud kuni 7-päevase perioodi vältel, aga tavaline raviaeg on 24 kuni 48 tundi.

Võõrutamine

INOmax’ist võõrutamist tuleks proovida niipea kui hemodünaamika on stabiliseerinud, koos võõrutamisega ventilaatorist ja inotroopsest toest. Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võõrutamist tuleb läbi viia samm-sammult. INOmax’i annust tuleb astmeliselt vähendada kuni 1 ppm-ni

30 minutiks, jälgides pidevalt süsteemset ja tsentraalset rõhku, ning seejärel kinni keerata. Võõrutamist tuleks proovida vähemalt iga 12 tunni järel, kui patsient on madala lämmastikoksiidi annuse korral stabiilne.

Liiga kiire võõrutamine inhaleeritava lämmastikoksiidi ravist võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu uut tõusu koos kaasneva ringvoolu ebastabiilsusega.

Lapsed

INOmax’i ohutus ja tõhusus enneaegsetel, enne 34. rasedusnädalat sündinud lastel pole veel kinnitust leidnud. Hetkel olemasolevad andmed on toodud lõigus 5.1, kuid soovitusi doseerimiseks ei anta.

Manustamisviis

Endotrahheopulmonaarsel kasutamisel

Lämmastikoksiidi manustatakse patsientidele mehaanilise ventilaatori kaudu pärast lahjendamist hapniku/õhu seguga, kasutades lämmastikoksiidi registreeritud (CE-märgistusega) manustamissüsteemi. Enne ravi alustamist veenduge, et seade on seadistatud vastavalt balloonis oleva gaasi kontsentratsioonile.

Manustamissüsteem peab sõltumata ventilaatorist kindlustama püsiva inhaleeritava INOmax’i kontsentratsiooni. Vastsündinute katkematu vooluga ventilaatoriga on see saavutatav, kui INOmax’i infundeeritakse madala voo ventilaatori torustiku sissehingamisvoolikusse. Vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimist võib seostada teravikega lämmastikoksiidi kontsentratsioonis. Lämmastikoksiidi jaotussüsteem vahelduva vooluga vastsündinute ventileerimiseks peab olema küllaldane, et vältida teravikke lämmastikoksiidi kontsentratsioonis.

Sissehingatava INOmax’i kontsentratsiooni tuleb pidevalt mõõta patsiendi lähedalt torustiku sissehingamisosast. Samast kohast tuleb mõõta ka lämmastikdioksiidi (NO2) kontsentratsiooni ja FiO2, kasutades kalibreeritud ja registreeritud (CE-märgistusega) seireseadmeid. Patsiendi ohutuse tagamiseks tuleb paigaldada asjakohased häireseadeldised INOmax’i ( 2 ppm määratud annusest), NO2 (1 ppm) ja FiO2 ( 0,05) jaoks. INOmax gaasiballooni rõhk peab olema nähtav, võimaldamaks õigeaegset gaasiballooni vahetamist ilma tahtmatute kadudeta, ja tagavara gaasiballoonid peavad olema õigeaegseks vahetamiseks kättesaadavad. INOmax ravi peab võimaldama manuaalselt ventileerida nt imemisel, patsiendi transportimisel ja elustamisel.

Süsteemirikke või seinakontakti elektrikatkestuse korral peavad olema kättesaadavad elektrivarustuse abipatarei ja lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteem. Seireseadmestiku elektrivarustus peab olema manustamisseadmest sõltumatu.

Lämmastikoksiidi toime ülemmäär (keskmine toime) personalile, mis on määratletud tööseadusandlusega, on enamikus riikides 25 ppm 8 tunni jooksul (30 mg/m3) ja vastav NO2 määr on 2...3 ppm (4...6 mg/m3).

Manustamisalane väljaõpe

Haiglapersonali väljaõppe põhielemendid on järgmised.

Õige ülespanek ja ühendused

-Ühendused gaasiballooni ja patsiendi hingamisaparaadi ventilaatoriga

Kasutamine

-Kasutamiseelsete kontrolltoimingute loetelu (toiminguid, mis on nõutavad vahetult enne iga patsiendi ventileerimist, et kindlustada süsteemi õige töötamine ja selle puhastamine NO2-st)

-Seadme seadistamine lämmastikoksiidi õige kontsentratsiooni manustamiseks

-NO, NO2 ja O2 seireseadmete ülemise ja alumise häirepiiri seadistamine

-Manuaalse manustamise tagavarasüsteemi kasutamine

-Gaasiballoonide ja puhastussüsteemi õige vahetamise toimingud

-Avariisignalisaatorid

-NO, NO2 ja O2 seireseadme kalibreerimine

-Süsteemi igakuised kontrollprotseduurid

Methemoglobiini (MetHb) tekke jälgimine

Võrreldes täiskasvanutega on vastsündinutel ja väikelastel methemoglobiini reduktaasi aktiivsus vähenenud. Methemoglobiini taset tuleb mõõta ühe tunni jooksul pärast INOmax’i ravi alustamist, kasutades analüsaatorit, mis suudab eristada lootehemoglobiini methemoglobiinist. Kui see on >2,5%, tuleb vähendada INOmax’i annust ja kaaluda võib pidurdusainete, nt metüleensinine, kasutamist. Kuigi methemoglobiini tase suureneb harva olulisel määral, tuleks ettevaatuse mõttes korrata methemoglobiini mõõtmist iga ühe kuni kahe päeva järel, olenemata esmaselt mõõdetud madalast tasemest.

Täiskasvanud südamekirurgia patsientide korral tuleks methemoglobiini taset mõõta ühe tunni jooksul alates INOmax ravi alustamisest. Kui methemoglobiini fraktsioon tõuseb tasemeni, mis võib ohustada piisavat hapnikuvarustust, siis tuleks INOmax’i annust vähendada ning manustada pidurdusaineid, nagu näiteks metüleensinist.

Lämmastikdioksiidi (NO2) moodustumise jälgimine

Vahetult enne iga patsiendi ravi alustamist tuleb rakendada asjakohaseid võtteid süsteemi puhastamiseks NO2-st. NO2 kontsentratsioon tuleb hoida nii madal kui võimalik ja alati < 0,5 ppm. Kui NO2 on > 0,5 ppm, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes, NO2 analüsaator tuleb uuesti kalibreerida ning INOmax’i ja/või FiO2 tuleb võimalusel vähendada. Kui INOmax’i kontsentratsioonis esineb ootamatu muutus, tuleb manustamissüsteemi kontrollida tõrgete suhtes ja analüsaator uuesti kalibreerida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Vastsündinud, kes on sõltuvad verevoolu šuntidest paremalt vasakule või olulisel määral vasakult paremale.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ebapiisav reaktsioon

Kui leitakse, et kliiniline reaktsioon on 4-6 tundi pärast INOmax’i ravi alustamist ebapiisav, tuleb kaaluda alljärgnevat.

Patsientide puhul, kes viiakse üle teise haiglasse, tuleb kindlustada lämmastikoksiidi andmise võimalus transpordi ajal, vältimaks nende seisundi halvenemist INOmax’i ravi järsu katkestamise tõttu. Jätkuva halvenemise või paranemise puudumisel tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi, nt võimalusel kehavälist membraanoksügenatsiooni (ECMO), mille määratlevad kohalikel võimalustel põhinevad kriteeriumid.

Patsientide erirühmad

Kliinilistes uuringutes ei ole näidatud inhaleeritava lämmastikoksiidi efektiivsust kaasasündinud diafragmaalsongaga patsientidel.

Ravi inhaleeritava lämmastikoksiidiga võib süvendada südamepuudulikkust vasakult paremale šundi korral. See on tingitud pulmonaalsest vasodilatatsioonist, mille põhjustab sissehingatav

lämmastikoksiid ja mille tulemusena juba olemasolev pulmonaalne hüperperfusioon suureneb veelgi, põhjustades seega potentsiaalselt edasi- või tagasiulatuva rikke. Seetõttu soovitatakse enne lämmastikoksiidi manustamist kopsuarteri kateteriseerimist või tsentraalset hemodünaamika ehhokardiograafilist kontrolli. Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleks kasutada ettevaatlikult komplitseeritud südamerikkega patsientidel, kus pulmonaalarteri kõrge rõhk on tähtis ringvoolu säilitamiseks.

Inhaleeritavat lämmastikoksiidi tuleks samuti kasutada ettevaatlikult häiritud vasakpoolse ventrikulaarse funktsiooniga ja kõrgenenud pulmonaalarteri kinnikiilumisrõhuga (PCWP) patsientidel, kuna neil võib esineda suurenenud risk südamerikke tekkimiseks (nt. kopsuödeem).

Ravi lõpetamine

INOmax’i manustamist ei tohi lõpetada järsku, kuna see võib põhjustada pulmonaalarteri rõhu (PAP) tõusu ja/või vere oksügenisatsiooni halvenemist (PaO2). Oksügenisatsiooni halvenemine ja pulmonaalarteri rõhu (PAP) tõus võivad ilmneda ka vastsündinutel, kellel puudub nähtav ravivastus INOmax’ile. Inhaleeritavast lämmastikoksiidist tuleb võõrutada ettevaatlikult. Patsientidele, keda transporditakse lisaravi eesmärgil teise raviasutusse ja kellele tuleb jätkuvalt manustada inhaleeritavat lämmastikoksiidi, tuleb transpordi ajaks kindlustada inhaleeritava lämmastikoksiidi piisav varu. Haiget saatval arstil peab olema juurdepääs lämmastikoksiidi manustamise reservsüsteemile.

Methemoglobiini teke

Sissehingatavast lämmastikoksiidist imendub suurem osa süsteemselt. Lämmastikoksiidi lõpp- produktideks vereringes on ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat. Jälgida tuleb methemoglobiini kontsentratsiooni veres (vt lõik 4.2).

NO2 teke

Lämmastikoksiidi ja hapnikku sisaldavates gaasisegudes, tekib kiiresti NO2 ning sel moel võib lämmastikoksiid põhjustada hingamisteede põletikku ja kahjustust. Lämmastikoksiidi annust tuleb vähendada, kui lämmastikdioksiidi kontsentratsioon ületab 0,5 ppm.

Mõju trombotsüütidele

Loomkatsed on näidanud, et lämmastikoksiid võib mõjutada hemostaasi, mille tulemuseks on veritsusaja pikenemine. Andmed täiskasvanute kohta on vastukäivad ning respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinutega läbiviidud randomiseeritud kontrollitud uuringutes ei ole veritsust põhjustanud komplikatsioonide suurenemist täheldatud.

Hemostaasi regulaarne jälgimine ja veritsusaja mõõtmine on soovitav juhul, kui INOmax’i manustatakse rohkem kui 24 tunni vältel patsientidele, kellel on funktsionaalne või kvantitatiivne trombotsüütide anomaalia, madal koagulatsioonitegur või kes saavad antikoagulantravi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta ravimitega pole teostatud.

Olulist kliinilist koostoimet teiste respiratoorse hüpoksia raviks kasutatavate ravimitega ei saa olemasolevatele andmetele toetudes välistada. INOmax’il võib olla methemoglobineemia kujunemisel koosmõju lämmastikoksiidi ühenditega, sh naatriumnitroprussiidi ja nitroglütseriiniga. INOmax’i on ohutult manustatud koos tolasoliini, dopamiini, dobutamiini, steroidide, surfaktandi ja kõrgsagedusventilatsiooniga.

Ravimi kasutamist koos teiste vasodilaatoritega (nt sildenafil) ei ole ulatuslikult uuritud. Olemasolevate andmete alusel võib ravim avaldada mõju keskvereringele, pulmonaalarteri rõhule ja parema vatsakese talitlusele. Ettevaatlik peab olema inhaleeritava lämmastikoksiidi kasutamisel koos teiste vasodilaatoritega, mis toimivad cGNO või cAMP süsteemis.

Methemoglobiini tekke oht suureneb, kui methemoglobiini kontsentratsiooni teadaolevalt suurendavaid aineid (nt alküülnitraadid ja sulfoonamiidid) manustatakse koos lämmastikoksiidiga. Seetõttu tuleb aineid, mis teadaolevalt tõstavad methemoglobiini taset kasutada inhaleeritava

lämmastikoksiidi ravi ajal ettevaatlikult. Prilokaiin võib nii peroraalsel, parenteraalsel kui ka paiksel manustamisel põhjustada methemoglobineemiat. Ettevaatlik peab olema INOmax’i kasutamisel üheaegselt prilokaiini sisaldavate ravimitega.

Hapniku juuresolekul oksüdeerub lämmastikoksiid kiiresti derivaatideks, mis on bronhiaalepiteelile ja alveoolaarsele kapillaarmembraanile toksilised. Peamiseks moodustuvaks ühendiks on lämmastikdioksiid (NO2) ja see võib hingamisteedes põhjustada põletikku ja kahjustusi. Loomkatsete tulemused viitavad sellele, et väikeses koguses NO2 -ga kokkupuutumise tagajärjel suureneb vastuvõtlikkus hingamisteede nakkustele. Lämmastikoksiidiga ravi ajal peab NO2 kontsentratsioon olema <0,5 ppm, kui lämmastikoksiidi annus on <20 ppm. Kui NO2 kontsentratsioon ületab ükskõik millal 1 ppm, tuleb lämmastikoksiidi annust koheselt vähendada. Vt infot NO2 seire kohta lõigus 4.2.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Puuduvad andmed lämmastikoksiidi kasutamisest rasedatel. Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

Ei ole teada, kas lämmastikoksiidi eritub rinnapiima.

INOmax’i ei tohi kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsuse osas ei ole uuringuid teostatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalane ülevaade

Pärast inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi järsku lõpetamist võib esineda tagasilöögi reaktsioon; oksügenisatsiooni vähenemine ja tsentraalse rõhu tõusmine ning selle tulemusel süsteemse vererõhu alanemine. Tagasilöögi reaktsioon on INOmax’i kliinilisel kasutamisel levinuim kõrvaltoime. Tagasilöök võib toimuda nii ravi algusjärgus kui ka hiljem.

Ühes kliinilises uuringus (NINOS) olid intrakraniaalse verejooksu, IV astme verejooksu, periventrikulaarse leukomalaatsia, ajuinfarkti, antikonvulsantravi vajavate krampide, kopsuverejooksu või seedetrakti verejooksu esinemissagedus ja raskus ravirühmades sarnane.

Kõrvaltoimete tabel

Alltoodud tabelis loetletakse INOmaxi kõrvaltoimed, mis esinesid 212 vastsündinul (<1 kuu vanused) CINRGI uuringu käigus või turuletulekujärgselt. Kuvatud sageduskategooriad tuginevad järgmisele konventsioonile: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt ( 1/1,000 kuni <1/100), harv ( 1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

a:Esines kliinilise uuringu käigus

b:Esines turuletulekujärgselt

c:Esines turuletulekujärgselt tervishoiutöötajatel juhuleiuna

d:Turuletulekujärgse ohutusseire (PMSS) andmed, ravimi manustamise järsu lõpetamisega seotud toimed ja/või tarnesüsteemi häired. Pärast inhaleeritava lämmastikoksiid-ravi järsku lõpetamist on kirjeldatud kiirelt kulgevaid tagasilöögi reaktsioone, nt. intensiivistunud pulmonaalset vasokonstriktsiooni ja hüpoksiat, mis viib kardiovaskulaarse kollapsini

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Inhaleeritava lämmastikoksiidi ravi võib põhjustada methemoglobiini tõusu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riiklikuteavitamissüsteemi,misonloetletudVlisas kaudu.

4.9 Üleannustamine

INOmax’i üleannustamine avaldub methemoglobiini ja NO2 taseme tõusus. NO2 taseme tõus võib põhjustada ägedat kopsukahjustust. Methemoglobineemia vähendab vereringe võimet transportida hapnikku. Kliinilistes uuringutes raviti NO2 taset >3 ppm või methemoglobiini taset >7% INOmax’i annuse vähendamise või manustamise lõpetamisega.

Methemoglobineemiat, mis ei taandu pärast ravi vähendamist või lõpetamist, võib vastavalt kliinilisele seisundile ravida intravenoosse C-vitamiini, metüleensinise või vereülekandega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Muud hingamiselundkonna ravimid. ATC-kood: R07AX01.

Lämmastikoksiid on ühend, mida toodavad paljud keharakud. See lõdvestab veresoonte silelihaskude, seondudes tsütosoolse guanülaattsüklaasi heemiosaga, aktiveerides guanülaattsüklaasi ja suurendades tsüklilise guanosiin-3’,5’-monofosfaadi rakusiseseid tasemeid, mis kutsub esile vasodilatatsiooni.

Lämmastikoksiid tekitab sissehingamisel selektiivse pulmonaalse vasodilatatsiooni.

INOmax näib suurendavat arteriaalse hapniku (PaO2) partsiaalset rõhku, laiendades kopsuveresooni kopsu paremini ventileeritavates osades, jaotades kopsuvereringe ümber kopsu madala ventileerituse/perfusiooni (V/Q) määraga piirkondadest normaalse määraga piirkondadesse.

Vastsündinute persisteeriv pulmonaalhüpertensioon (PPHN) esineb primaarse arengudefektina või põhjustatuna sekundaarselt teistest haigustest, nt mekooniumi aspiratsiooni sündroomist (MAS), kopsupõletikust, sepsisest, hüaliinmembraantõvest, kaasasündinud diafragmaalsongast (CDH) ja pulmonaalhüpoplaasiast. Nende seisundite korral esineb kõrge kopsuveresoonte resistentsus (PVR), mille tulemusena tekib hüpokseemia ductus arteriosus’e ja/või foramen ovale šundist paremalt vasakule (right-to-left). Pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinute puhul võib INOmax parandada oksügenatsiooni (nagu näitab PaO2 oluline tõus).

INOmax’i efektiivsust on uuritud erinevate etioloogiatega respiratoorse hüpoksiaga ajaliste ja peaaegu ajaliste vastsündinute puhul.

NINOS uuringus randomiseeriti 235 respiratoorse hüpoksiaga vastsündinut, kes said lämmastikoksiidi koos 100% O2 (n = 114) või ilma selleta (n = 121), enamik neist lähtekontsentratsiooniga 20 ppm keskmise manustamisajaga 40 tundi, võimalusel koos võõrutamisega madalatel annustel. Selle randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga katse eesmärgiks oli määratleda, kas sissehingatud lämmastikoksiid vähendab surmajuhtude esinemist ja/või kehavälise membraanoksügenatsiooni (ECMO) vajadust. Vastsündinutel, kellel esines 20 ppm juures vähem kui täielik ravivastus, hinnati ravivastust 80 ppm lämmastikoksiidile või kontrollgaasile. Surmajuhtude esinemise ja/või ECMO alustamise kombineeritud esinemissagedus (prospektiivne määratletud esmane tulemusnäitaja) näitas lämmastikoksiidi ravirühma olulist eelist (46% vs 64% , p = 0,006). Lisaks viitasid andmed täiendava kasu puudumisele lämmastikoksiidi suurema annuse korral. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli mõlemas rühmas sarnane. 18...24 kuu vanuses tehtud järelkontrolli tulemused vaimse, motoorse, audioloogilise ja neuroloogilise leiu hindamise osas olid kahes rühmas sarnased.

CINRGI uuringus randomiseeriti 186 ajalist ja peaaegu ajalist respiratoorse hüpoksiaga ja kopsude hüpoplaasiata vastsündinut, kes said kas INOmax’i (n = 97) või lämmastikgaasi (platseebo, n = 89) lähtekontsentratsiooniga 20 ppm koos võõrutamisega 5 ppm-ni pärast 4...24 tundi, keskmise manustusajaga 44 tundi. Prospektiivselt määratletud esmaseks tulemusnäitajaks oli ECMO vajadus. INOmax’i saanud rühma vastsündinud vajasid võrreldes kontrollrühmaga märgatavalt vähem ECMO- d (31% vs 57% , p <0,001). INOmax’i rühmal oli märgatavalt paranenud oksügenisatsioon (mõõdetuna PaO2-s), OI ja alveolaar-arteriaalne gradient (kõigi näitajate puhul p <0,001). INOmax’iga ravitud 97 patsiendist kahel (2%) lõpetati uuringuravimi manustamine methemoglobiini taseme tõttu >4%. Kõrvaltoimete esinemissagedus ja hulk oli kahes uuringurühmas sarnane.

Südamekirurgia patsientidel on sageli märgatud pulmonaalarteri rõhu tõusu pulmonaalse vasokonstriktsiooni tõttu. On leitud, et inhaleeritav lämmastikoksiid vähendab valikuliselt pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja suurenenud pulmonaalarteri rõhku. See võib tõsta parema vatsakese väljavoolu fraktsiooni. See omakorda parandab vereringet ja oksügenisatsiooni pulmonaalses vereringes.

INOT27 uuringus randomiseeriti 795 respiratoorse hüpoksiaga enneaegset last (sündinud enne 29. rasedusnädalat), kes said kas INOmax’i (n=395) annuses 5 ppm või lämmastikku (platseebo n = 400), alates esimesest 24 elutunnist ja neid raviti vähemalt 7 päeva, kuni 21 päeva. Esmane tulemusnäitaja ehk surmajuhtude või BPD tõhususe kombineeritud tulemused 36. rasedusnädalal ei näidanud märgatavat erinevust rühmade vahel, isegi mitte rasedusnädalate arvu kohanduse kasutamisel kovariandina (p=0,40) või sünnikaalu kasutamisel kovariandina (p=0,41). Intraventrikulaarse verejooksu üldine esinemissagedus oli iNO raviga lastel 114 (28,9%), seevastu kontrollrühma vastsündinutel oli see 91 (22,9%). Üldine surmade arv 36. nädalal oli veidi kõrgem iNO rühmas; 53/395 (13,4%), kontrollrühmas oli see 42/397 (10,6%). INOT25 uuring, milles uuriti iNO toimet enneaegsetel hüpoksiaga vastsündinutel, ei näidanud paremaid tulemusi ellujäänutel, kellel BPD puudus. Selles uuringus ei leitud erinevusi IVH või surma esinemissageduse osas. BALLR1 uuring, milles samuti hinnati iNO toimet enneaegsetel vastsündinutel, kuid kus iNO lähtekontsentratsiooniga 20 ppm alustati 7. päeval, andis tulemuseks oluliselt suurema arvu 36. rasedusnädalal sündinud ja ellujäänud vastsündinuid, kellel BPD puudus, s.t 121 (45% vs 95 (35,4%) p<0,028. Selles uuringus ei märgatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Lämmastikoksiid reageerib keemiliselt hapnikuga, moodustades lämmastikdioksiidi.

Lämmastikoksiidil on paaritu elektron, mis muudab molekuli reaktiivseks. Bioloogilises koes võib lämmastikoksiid moodustada koos superoksiidiga (O2-) ebastabiilse ühendi peroksünitriti, mis võib edasise redoksreakstiooni kaudu põhjustada koekahjustuse. Lisaks sellele on lämmastikoksiidil afiinsus metalloproteiinidele, mistõttu ta võib reageerida ka SH-rühmaga moodustades valkudega nitrosüülühendeid. Lämmastikoksiidi keemilise reaktsioonivõime kliiniline tähendus koes ei ole teada. Uuringud osutavad, et lämmastikoksiid on pulmonaalseid farmakodünaamilisi toimeid nii madalate hingamisteesiseste kontsentratsioonide juures kui 1 ppm.

Euroopa Ravimiamet ei nõua enam tulemuste esitamist INOmax’i uuringute kohta, mis hõlmavad persisteerivat pulmonaalhüpertensiooni või muud pulmokardiaalset haigust põdevaid lapsi. Lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lämmastikoksiidi farmakokineetikat on uuritud täiskasvanutel. Pärast sissehingamist imendub lämmastikoksiid süsteemselt. Suurem osa sellest läbib kopsukapillaare, kus see ühineb hemoglobiiniga, mis on 60...100% hapnikuga küllastatud. Sellisel hapnikuga küllastatuse tasemel ühineb lämmastikoksiid peamiselt oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Kui hapnikuga küllastatus on madal, võib lämmastikoksiid ühineda desoksühemoglobiiniga, moodustades ebapüsivalt nitrosüülhemoglobiini, mis konverteeritakse hapniku toimel lämmastikoksiidideks ja methemoglobiiniks. Pulmonaalsüsteemis võib lämmastikoksiid ühineda hapniku ja veega, moodustades vastavalt lämmastikdioksiidi ja nitriti, mis reageerivad oksühemoglobiiniga, moodustades methemoglobiini ja nitraadi. Seetõttu on lämmastikoksiidi vereringesse minevateks lõpp- produktideks ülekaalukalt methemoglobiin ja nitraat.

Methemoglobiini tekke eelsoodumust on uuritud hingamispuudulikkusega vastsündinutel toimeaja ja lämmastikoksiidi kontsentratsiooni funktsioonina. Methemoglobiini kontsentratsioonid suurenevad lämmastikoksiidi manustamise tingimustes esimese 8 tunni jooksul. Keskmine methemoglobiini tase jäi platseebo- ning 5 ppm ja 20 ppm INOmax’i rühmades alla 1%, kuid 80 ppm INOmax’i rühmas ulatus umbes 5%-ni. Methemoglobiini tase >7% saavutati ainult neil patsientidel, kes said 80 ppm, mis moodustas 35% rühmast. Methemoglobiini maksimaalse tasemeni jõudmise keskmine aeg oli neil

13 patsiendil 10 ± 9 (standardhälve) tundi (keskmine: 8 tundi), kuid üks patsientidest ei ületanud 7% enne 40 tundi.

Lämmastikoksiidi peamiseks uriini erituvaks metaboliidiks on nitraat, moodustades >70% sissehingatud lämmastikoksiidi annusest. Nitraat eemaldatakse plasmast neerude kaudu kiirusega, mis läheneb glomerulaarfiltratsiooni kiirusele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Äge toksilisus on seotud methemoglobiini kontsentratsiooni suurenemisest tingitud anoksiaga.

Lämmastikoksiid on mõnes eksperimentaalses süsteemis osutunud genotoksiliseks.

Rottide puhul, inhalatsioonil mitte üle soovitatava annuse (20 ppm) 20 tundi/päevas kuni kahe aasta jooksul, ei ole uuringud näidanud kartsinogeenset toimet. Suuremate annuste mõju ei ole uuritud.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid tehtud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Lämmastik

6.2 Sobimatus

Hapniku juuresolekul moodustab NO kiiresti NO2 (vt lõik 4.5).

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Tuleb järgida rõhu all olevate anumate käsitsemise kõiki eeskirju.

Gaasiballoone hoida hästiventileeritud ruumides või ventileeritud ladudes, kus nad on kaitstud vihma ja otsese päikesevalguse eest.

Gaasiballoone tuleb kaitsta löökide, kukkumiste, oksüdeerivate ja tuleohtlike materjalide, niiskuse, soojus- või süüteallikate eest.

Säilitamine apteegis

Gaasiballoone tuleb hoida õhurikkas, puhtas ja lukustatud ruumis, mis on mõeldud ainult meditsiiniliste gaaside hoidmiseks. Selles ruumis peab olema eraldi ala lämmastikoksiidi gaasiballoonide hoidmiseks.

Säilitamine meditsiiniüksuses

Gaasiballoon tuleb panna asjakohaste, gaasiballooni vertikaalselt hoidvate seadmetega varustatud kohta.

Gaasiballoonide transport

Gaasiballoone tuleb transportida asjakohaste seadmetega, kaitsmaks neid löögi- ja kukkumisohu eest. INOmax’iga ravitavate patsientide haiglasisesel või haiglatevahelisel transportimisel peavad gaasiballoonid olema kinnitatud liikumatult nii, et gaasiballoonid püsivad vertikaalasendis, vältimaks ümberkukkumise või väljastatava gaasikoguse muutumise ohtu. Erilist tähelepanu tuleb pöörata ka rõhuregulaatori kinnitusele, vältimaks juhuslike tõrgete ohtu.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2- või 10-liitrine 155-baarise rõhu all täidetud alumiiniumist gaasiballoon (valget värvi, ülevalt meresinise siiluga), mis on varustatud roostevabast terasest rõhualandusventiili ja gaasikohase ühendusventiiliga.

Pakendi suurus:

2-liitrine alumiinumist gaasiballoon.

10-liitrine alumiiniumist gaasiballoon.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käitlemiseks

INOmax’i kasutamis-/käsitsemisjuhend

INOmax’i ballooni ühendamisel veenduge, et balloonis oleva gaasi kontsentratsioon vastab süsteemis seadistatud kontsentratsioonile.

Igasuguste õnnetusjuhtumite vältimiseks tuleb rangelt täita alljärgnevaid juhendeid:

-enne kasutamist tuleb kontrollida materjalide seisundit

-kukkumise vältimiseks peavad gaasiballoonid olema liikumatult kinnitatud

-kasutamise ajal peab ventiil olema täielikult avatud, avamiseks ei tohi kasutada jõudu

-defektset ventiili ei tohi kasutada ega parandada, tagasta tarnijale/tootjale

-gaasiballooni, mille ventiil ei ole kaitstud korgi või kapsliga, ei tohi kasutada

-kasutada tuleb ISO 5145 standardile vastavat spetsiifilist, meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud 30 mm keermega ühendust ja rõhuregulaatorit, mis talub vähemalt 1,5 korda suuremat rõhku kui gaasiballooni töörõhk (155 baari)

-rõhuregulaator tuleb enne iga kasutamist läbi puhuda lämmastiku-lämmastikoksiidi seguga, välistamaks lämmastikdioksiidi sissehingamist

-rõhuregulaatorit ei tohi tihendi vigastamise ohu tõttu pingutada tangide abil

Kogu seadmestik, sealhulgas ühendused, torustik ja jaotussüsteemid, mida kasutatakse lämmastikoksiidi manustamisel, peab olema valmistatud selle gaasiga kokkusobivatest materjalidest. Korrosiooni seisukohast lähtudes võib jaotussüsteemi jagada kaheks tsooniks: 1) gaasiballooni ventiilist kuni niisutini (kuiv gaas) ja 2) niisutist kuni suudmikuni (niiske gaas, mis võib sisaldada NO2). Katsed näitavad, et kuivi lämmastikoksiidisegusid võib kasutada enamiku materjalidega. Lämmastikdioksiidi ja niiskuse olemasolu loovad aga sööbiva keskkonna. Metallist materjalide hulgast võib soovitada ainult roostevaba terast. Testitud polümeeride hulgas, mida võib kasutada lämmastikoksiidi manustamissüsteemides, on polüetüleen (PE) ja polüpropüleen (PP). Kasutada ei tohi butüülkummi, polüamiidi ja polüuretaani. Puhta lämmastikoksiidi ja teiste korrodeerivate gaasidega on laialdaselt kasutatud polütrifluorokloroetüleeni, heksafluoropropeen- vinülideenkopolümeeri ja polütetrafluoretüleeni. Neid loetakse sel määral inertseteks, et katsetamist ei nõutud.

Lämmastikoksiidi jaotus läbi gaasiballoon-gaasikeskuse, paikse võrgu või lõppseadmetega lämmastikoksiidi jaotustorustiksüsteemi on keelatud.

Üldiselt ei ole liigse gaasi läbipuhumine vajalik. Küll aga tuleb jälgida õhu kvaliteeti töökohas ning NO ega NO2 /NOx kontsentratsioonid ei tohi ületada riiklikult kehtestatud ohtlike ainete piirnormi töökeskkonnas. Haiglapersonalil on täheldatud INOmax kõrvaltoimeid juhuleiuna (vt lõik 4.8).

Gaasiballooni hävitamisjuhend

Kui gaasiballoon on tühi, ärge visake seda ära. Tarnija kogub tühjad gaasiballoonid kokku.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01/08/2001

Müügiloa uuendamise kuupäev: 01/06/2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.