Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Ravimi omaduste kokkuvõte - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Ravimi nimetusIbandronic acid Accord
ATC koodM05BA06
Toimeaineibandronic acid
TootjaAccord Healthcare Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic Acid Accord 2 mg infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 2 ml infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 2 mg ibandroonhapet(naatriummonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ibandroonhape on näidustatud täiskasvanutel

-Luukahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused luudes) profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel.

-Metastaseerunud või metastaseerumata kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ibandroonhappega ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.

Ibandroonhappe-ravi võib alustada vaid vähktõve ravi kogemustega arst.

Annustamine

Luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Soovitatav annus luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on 6 mg intravenoosse süstena iga 3...4 nädala järel. Annus manustatakse infusiooni teel vähemalt 15 minuti jooksul.%

Lühemat (st 15 min) infusiooni kestust tohib kasutada ainult normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel. Puuduvad andmed lühema infusiooniaja kasutamise iseloomustamiseks patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min. Annustamise ja manustamise soovitused sellele patsientide grupile vt Neerupuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2).

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi

Enne ibandroonhappe–ravi peab patsient olema piisavalt rehüdreeritud 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Arvestada tuleb hüperkaltseemia raskusastet ja samuti kasvaja tüüpi. Osteolüütiliste luumetastaasidega patsiendid vajavad tavaliselt madalamaid annuseid kui humoraalset tüüpi hüperkaltseemiaga patsiendid. Enamikule raske hüperkaltseemiaga patsientidest (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis* ≥3 mmol/l või ≥12 mg/dl) on piisavaks üksikannuseks 4 mg. Keskmise hüperkaltseemia (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis <3 mmol/l või

<12 mg/dl) korral on piisavaks annuseks 2 mg. Kliiniliste uuringute käigus on suurimaks kasutatud annuseks olnud 6 mg, mis ei muuda aga ravi tõhusamaks.

* Märkus: albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldust seerumis arvutatakse järgnevalt:

Albumiini järgi

=

seerumi kaltsium (mmol/l) - [0,02 x albumiin (g/l)]

korrigeeritud

 

+ 0,8

kaltsiumisisaldus

 

 

seerumis (mmol/l)

 

 

 

Või

 

Albumiini järgi

=

seerumi kaltsium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumiin

korrigeeritud

 

(g/dl)]

kaltsiumisisaldus

 

 

seerumis (mg/dl)

 

 

 

 

 

Albumiini järgi korrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse mõõtühiku mmol/l teisendamisel mg/dl-ks tuleb esimene näitaja korrutada 4-ga.

Enamikul juhtudest pöördub seerumi tõusnud kaltsiumitase tagasi normaalvahemikku 7 päevaga. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisalduse tõus seerumis uuesti üle 3 mmol/l) oli annuste 2 mg ja 4 mg puhul 18...19 päeva. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks annuse 6 mg juures oli 26 päeva.

Piiratud arv patsientidest (50 patsienti) said hüperkaltseemia raviks ka teise infusiooni. Ravi kordamise vajadust võib kaaluda, kui hüperkaltseemia taastub või ravi ei olnud piisavalt efektiivne. Ibandroonhappe infusioonilahuse kontsentraat tuleb manustada 2 tundi kestva veeniinfusiooni teel.

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥50 ja <<80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥30 ja <50 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, tuleb järgida alltoodud annustamissoovitusi (vt lõik 5.2).

Kreatiniini kliirens

Annus

 

Infusiooni maht 1 ja kestus 2

(ml/min)

 

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg

(6 ml infusioonilahuse

100 ml 15 minuti jooksul

 

kontsentraati)

 

≥30 CLcr <50

4 mg

(4 ml infusioonilahuse

500 ml 1 tunni jooksul

 

kontsentraati)

 

<30

2 mg

(2 ml infusioonilahuse

500 ml 1 tunni jooksul

 

kontsentraati)

 

10,9% naatriumkloriidi lahus või 5% glükoosilahus

2Manustamine iga 3...4 nädala järel

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min.

Eakad (>65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Ibandroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud.

Andmed puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks.

Viaali sisu tuleb kasutada järgmiselt:

Luukahjustuste profülaktika – lisada 100 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse või 100 ml 5% glükoosilahusesse ja manustada infusiooni teel vähemalt 15 minuti jooksul. Vt ka neerupuudulikkusega patsientidele mõeldud annustamise lõiku eespool.

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi – lisada 500 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse või 500 ml 5% glükoosilahusesse ja manustada infusiooni teel 2 tunni jooksul.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada ainult selget lahust, mis ei sisalda võõrosakesi.

Ibandroonhappe infusioonilahuse kontsentraati manustatakse intravenoosse infusiooni teel.%

Peab olema ettevaatlik, et mitte manustada ibandroonhappe infusioonilahuse kontsentraati arterisse või paravenoosselt, sest see võib põhjustada koekahjustust.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Hüpokaltseemia.

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid

Enne luumetastaasidega haiguse ravi ibandroonhappega tuleb korrigeerida hüpokaltseemia ning teised luu– ja mineraalide ainevahetuse häired.

Kõikide patsientide puhul on tähtis piisava koguse kaltsiumi ja D–vitamiini saamine. Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D–vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Ibandroonhappe manustamisel intravenoosse süstena peavad käepärast olema vajalikud esmaabi- ja jälgimisvahendid. Anafülaktilise või muu raskekujulise ülitundlikkus-/allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi süstimine otsekohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Lõualuu osteonekroos

Ibandroonhappega onkoloogilisi näidustusi ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosist (vt lõik 4.8). Uue ibandroonhappe ravikuuri alustamist tuleb edasi lükata patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata pehme koe kahjustused.

Kaasuvate riskifaktoritega patsienditel on soovitatav enne ibandroonhappe ravi alustamist teha hammaste läbivaatus koos ennetava hambaraviga ning individuaalne kasu -riski hindamine. Iga patsiendi lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskitegureid:

-Ravimpreparaadi tugevus mis pärsib luu resorptsiooni (väga tugevate ainete korral on risk suurem), manustamisviis (parenteraalse manustamise korral on risk suurem) ja luuresorptsioonravi kumulatiivne annus

-Vähktõbi, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine

-Kaasuvad ravid: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi

-Puudulik suuhügieen, periodondi haigused, halvasti sobivad hambaproteesid, esinenud hambahaigused, invasiivsed hambaprotseduurid (nt hambaekstraktsioonid).

Kõiki patsiente tuleb julgustada korralikult jälgima suuhügieeni, käima regulaarselt hammaste kontrollis ja koheselt teatama mis tahes suuõõnega seotud sümptomite tekkest, nagu hammaste liikumine, valu või turse või suuhaavandite halb paranemine või eritise teke ibandroonhapperavi ajal. Ravi ajal tuleb invasiivseid hambaprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning protseduure vältida ibandroonhappe manustamisele lähedasel ajal.

Patsientidel, kellel on tekkinud lõualuu osteonekroos tuleb lõualuu osteonekroosi käsitleda tihedas koostöös raviarsti ja hambaarsti või suukirurgiga, kes on pädev lõualuu osteonekroosi ravis. Ibandroonhappe ravi ajutist katkestamist tuleb kaaluda kuni seisundi paranemiseni ja kaasuvate riskifaktorite minimeerimiseni, kui see on võimalik.

Väliskuulmekanali osteonekroos

Bisfosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Neerukahjustusega patsiendid

Kliinilistes uuringutes ei ole ibandroonhappe pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse ibandroonhappe ravi saava patsiendi kliinilise seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Kuna kliinilised andmed puuduvad, ei saa anda annustamisjuhiseid raske maksapuudulikkusega patsientide kohta (vt lõik 4.2).

Südamekahjustusega patsiendid

Südamepuudulikkuse riskiga patsientide puhul vältida vedeliku liigset ülekannet.

Patsiendid, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus teiste bisfosfonaatide suhtes

Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse sekretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

Bisfosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus, kuna mõlemad ained võivad vähendada kaltsiumi sisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegse hüpomagneseemia võimalusele.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandronaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi ibandroonhapet kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas ibandroonhape eritub rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandronaadi madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Ibandroonhapet ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad andmed ibandroonhappe toime kohta inimestel. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Ibandronic Acid Accordil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige tõsisemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos ja silmapõletik (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4).

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi seostatakse kõige sagedamini kehatemperatuuri tõusuga. Harvem kirjeldatakse seerumi kaltsiumisisalduse langust normivahemiku piiridest allapoole (hüpokaltseemia).

Enamikel juhtudel ei ole vajadust spetsiifilise ravi järele ning sümptomid kaovad paari tunni/päeva jooksul.

Rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel luukahjustuste profülaktikaks kasutamisel seostatakse ravimit kõige sagedamini asteeniaga, millele järgnevad kehatemperatuuri tõus ja peavalu.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kesksetest III faasi uuringutest (kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi:

311 patsienti raviti ibandroonhappega annuses 2 mg või 4 mg; luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel: 152 patsienti raviti ibandroonhappega annuses 6 mg) ja turuletulekujärgse kasutamise käigus saadud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi.

Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Ibandroonhappe intravenoossel manustamisel kirjeldatud kõrvaltoimed

 

Organsüsteemi klassVägaSage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

 

sage

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Infektsioon

Tsüstiit, vaginiit,

 

 

 

infestatsioonid

 

 

suuõõne kandidiaas

 

 

 

Hea- ja

 

 

Healoomuline

 

 

 

pahaloomulised

 

 

nahakasvaja

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Aneemia, vere

 

 

 

lümfisüsteemi

 

 

düskraasia

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

Ülitundlikkus†,

Astma

häired

 

 

 

 

bronhospasm†,

ägenemine

 

 

 

 

 

angioödeem†,

 

 

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

 

 

reaktsioon/šokk†**

 

Endokriinsüsteemi

Kõrvalkilpnäärme

 

 

 

 

häired

 

häire

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

Hüpo-

Hüpofosfateemia

 

 

 

toitumishäired

 

kaltseemia**

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

Unehäire, ärevus,

 

 

 

häired

 

 

meeleolu labiilsus

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Peavalu,

Tserebrovaskulaarne

 

 

 

häired

 

pearinglus,

häire, närvijuure

 

 

 

 

 

düsgeusia

kahjustus, amneesia,

 

 

 

 

 

(maitsehäire)

migreen, neuralgia,

 

 

 

 

 

 

hüpertoonia,

 

 

 

 

 

 

hüperesteesia,

 

 

 

 

 

 

paresteesia,

 

 

 

 

 

 

suuümbruse

 

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Silma kahjustused

Katarakt

 

Silmapõletik†**

 

 

Kõrva ja labürindi

 

Kurtus

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

Hisi kimbu sääre

Müokardi isheemia,

 

 

 

 

 

blokaad

kardiovaskulaarne

 

 

 

 

 

 

häire,

 

 

 

 

 

 

südamepekslemine

 

 

 

Respiratoorsed,

Farüngiit

Kopsuturse, striidor

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus,

Gastroenteriit,

 

 

 

 

 

oksendamine,

gastriit, suuõõne

 

 

 

 

 

düspepsia, valu

haavandid,

 

 

 

 

 

seedetraktis,

düsfaagia, keiliit

 

 

 

 

 

hambakahjustus

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede

 

Sapikivitõbi

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Naha ja

 

Nahakahjustus,

Lööve, alopeetsia

 

Stevensi-Johnsoni

 

Organsüsteemi klassVägaSage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

sage

 

 

 

 

nahaaluskoe

ekhümoos

 

 

sündroom†,

 

kahjustused

 

 

 

multiformne

 

 

 

 

 

erüteem†,

 

 

 

 

 

bulloosne

 

 

 

 

 

dermatiit†

 

Lihas-skeleti,

Osteoartriit,

 

Atüüpilised

Lõualuu

 

sidekoe ja luude

lihasevalu,

 

reieluu

osteonekroos†**

 

kahjustused

liigesevalu,

 

subtrohhanteersed

väliskuulmekanali

 

 

liigesekahjustus,

 

ja diafüüsi

osteonekroos

 

 

lihasvalu

 

murrud†

(bisfosfonaat klassi

 

 

 

 

 

kõrvaltoime†)

 

Neerude ja

 

Uriinipeetus,

 

 

 

kuseteede häired

 

neerutsüst

 

 

 

Reproduktiivse

 

Valu

 

 

 

süsteemi ja

 

vaagnapiirkonnas

 

 

 

rinnanäärme häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Palavik,

Hüpotermia

 

 

 

manustamiskoha

gripilaadne

 

 

 

 

reaktsioonid

haigus**,

 

 

 

 

 

perifeersed

 

 

 

 

 

tursed, asteenia,

 

 

 

 

 

janu

 

 

 

 

Uuringud

Gamma–GT

Vere alkaalse

 

 

 

 

aktiivsuse tõus,

fosfataasi aktiivsuse

 

 

 

 

kreatiniini

suurenemine,

 

 

 

 

kontsentratsiooni

kehakaalu langus

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

Vigastus, mürgistus

 

Vigastus, valu

 

 

 

ja protseduuri

 

süstekohas

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

** Vaata lisainformatsiooni allpool

 

 

 

 

† Tuvastatud turuletulekujärgse kogemuse käigus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia

Sageli kaasneb kaltsiumi renaalse ekskretsiooniga fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi. Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemilistele väärtustele.

Gripitaoline haigus

Kirjeldatud on gripilaadset sündroomi, mis hõlmab palavikku, külmavärinaid, luu- ja /või lihasvalu taolist valu. Enamikel juhtudel ei olnud vajadust spetsiifilise ravi järele ning sümptomid taandusid paari tunni/päeva jooksul.

Lõualuu osteonekroos

Luuresorbtsiooni inhibeerivate ravimitega, nagu ibandroonhappega ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest (vt lõik 4.4). Turuletuleku järgselt on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest.

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on teatatud silmapõletiku (uveiit, episkleriit ja skleriit) juhtudest. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Tänase seisuga ei ole ibandroonhappe infusioonikontsentraadi üleannustamisest teatatud. Kuna prekliiniliste uuringute põhjal kahjustuvad kõrgete annuste manustamisel nii neerud kui ka maks, tuleb jälgida nende mõlema organi funktsiooni. Kliiniliselt olulist hüpokaltseemiat korrigeeritakse kaltsiumglükonaadi intravenoosse manustamisega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid, ATC– kood: M05BA06

ibandroonhape kuulub bisfosfonaatide hulka. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bisfosfonaatide afiinsusel mineraalse luuaine suhtes. Bisfosfonaatide toime aluseks on osteoklastide aktiivsuse pärssimine, kuid täpne toimemehhanism ei ole veel teada.

In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes 45Ca–uuringutes ja samuti uuringutes, kus on hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist.

Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandronaadi annuste kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni.

Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei tasakaalusta uue luukoe moodustumine. ibandroonhape pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust, vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti tüsistusi.

Kliinilised uuringud kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi kohta

Pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia kliinilised uuringud näitasid, et ibandronaadi inhibeeriv toime kasvajast tingitud osteolüüsi ja spetsiifiliselt kasvajast tingitud hüperkaltseemiasse väljendub kaltsiumi sisalduse langusena seerumis ja kaltsiumi vähenenud eritumisena uriini.

Kliinilistes uuringutes on raviks soovitatud annuste vahemiku juures saadud järgnevad vastusreaktsioonid (koos vastava usaldusvahemikuga). Enne uuringu alustamist oli albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis pärast adekvaatset vedelikravi ≥3,0 mmol/l.

ravivastusega patsientide %

ibandronaadi annus

kõrge 90%

 

 

 

 

uusaldusvahemik

ravile

 

 

 

 

madal 90%

 

 

reageerimine

 

 

 

usaldusvahemik

 

 

 

 

Ibandroonhappe

Ravile reageerinud

 

90%

annus

patsientide %

 

usaldusvahemik

2 mg

 

 

44…63

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

62…86

 

 

 

 

 

6 mg

 

 

64…88

 

 

 

 

 

Uuritud patsientide ja kasutatud annuste puhul oli keskmine aeg normokaltseemia saavutamiseks 4...7 päeva. Keskmine aeg retsidiivi (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumi taseme langus seerumis tõusis taas üle 3,0 mmol/l) tekkeks oli 18...26 päeva.

Luukahjustuste profülaktika kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi inhibeerivat toimet luukoe osteolüüsi (väljendub luuresorptsiooni markerites) ja mõju luukahjustuste esinemissagedusele, mis mõlemad on annusest sõltuvad.

Luukahjustuste profülaktikat rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati randomiseeritud, platseebokontrollitud III faasi uuringus, mis kestis 96 nädalat ja kus manustati intravenoosselt

6 mgibandroonhapet.. Rinnavähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (158 patsienti) või 6 mg ibandroonhappe saajate gruppi (154 patsienti). Uuringu tulemused on kokkuvõtlikult toodud allpool.

Esmased tulemusnäitajad toimivuse kohta

Uuringu esmasteks tulemusnäitajateks oli SMPR (skeletal morbidity period rate, skeletihaiguste esinemissagedus teatud ajavahemikus). Tegemist on liit-tulemusnäitajaga, mille alakomponentideks olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

-luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu

-luumurdude kirurgiline ravi

-lülisambamurrud

-mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12–nädalase perioodi sees peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel esinenud mitmest tüsistusest vaid ühte. Sellest uuringust saadud andmed näitasid, et 6 mg ibandroonhappe intravenoosne manustamine vähendas statistiliselt oluliselt SRE–de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna ajaliselt kohandatud SMPR järgi (p=0,004). Ibandroonhappe 6 mg manustamisel oli ka SRE–de arv statistiliselt oluliselt väiksem ja SRE suhteline risk vähenes platseeboga võrreldes 40% (suhteline risk 0,6; p=0,003). Efektiivsustulemused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

Kõik skeletiga seotud tüsistused (SREs)

 

Platseebo

Ibandroonhape

p–väärtus

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (patsiendiaasta kohta)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Tüsistuste arv (patsiendi

3,64

2,65

p=0,025

kohta)

 

 

 

 

 

 

 

SRE suhteline risk

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Teisene tulemusnäitaja toimivuse kohta

Luuvalu skoori järgi saavutati 6 mg ibandroonhappe intravenoossel manustamisel statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse ja sellega kaasnes oluliselt väiksem valuvaigistite kasutamine. Elukvaliteedi langus oli ibandroonhappega ravitud patsientide seas oluliselt väiksem kui platseebo saajatel. Teisesed efektiivsustulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 4 Teisesed efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

 

Platseebo

Ibandroonhape

p-väärtus

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Luuvalu *

0,21

-0,28

p<0,001

Valuvaigistite kasutamine *

0,90

0,51

p=0,083

Elukvaliteet *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni.

Ibandroonhapet saanud patsientidel esines märkimisväärne langus uriinist määratud luukoe resorptsiooni markerite osas (püridinoliin ja deoksüpüridinoliin), mis oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline.

Uuringus, kus osales 130 metastaatilise rinnavähiga patsienti, võrreldi 1 tunni või 15 minuti jooksul manustatud ibandroonhappe ohutust. Neerufunktsiooni näitajate osas erinevust ei täheldatud.

15 minutit kestnud infusiooni järgselt oli ibandronaadi üldine kõrvaltoimete profiil kooskõlas pikemaajalise infusiooni puhul teadaoleva ohutusprofiiliga ning 15 minutit kestva infusiooniga seoses ei ilmnenud uusi ohutusprobleeme.

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2)

Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole ibandroonhappe ohutus ja efektiivsus välja selgitatud. Andmeid ei ole.

5.2Farmakokineetilised omadused

Ibandronaadi annuste 2 mg, 4 mg ja 6 mg manustamisel kahetunnise infusiooni teel olid farmakokineetilised parameetrid annusega lineaarsed.

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50% tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87% toimeainest ja seega ei koostoime teiste ravimitega seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandronaadi metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...60 tundi. Siiski langevad esialgsed plasmatasemed kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist. Süsteemset kuhjumist ei täheldatud, kui luumetastaasidega patsientidele manustati ibandroonhape veeni üks kord iga

4 nädala järel 48 nädala jooksul.

Ibandronaadi üldkliirens on väike - keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60% üldkliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus üld– ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoe poolt.

Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eliminatsiooni sekretoorse tee alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Ibandronaadi biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandronaadi dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele kollase ja valge rassi esindajate seas. Mustanahaliste kohta on väga vähe andmeid.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Ibandronaadi ekspositsioon erineva neerukahjustuse raskusastmega patsientidel on seotud kreatiniini kliirensiga (CLcr). Raske neerukahjustusega isikutel (keskmine arvutatud CLcr = 21,2 ml/min) suurenes annuse järgi kohandatud keskmine AUC0-24h 110% tervete vabatahtlikega võrreldes. Kliinilise farmakoloogia uuringus WP18551 suurenes ühekordse 6 mg annuse veenisisese manustamise

(15 minutit kestnud infusiooni) järgselt keskmine AUC0-24 kerge (keskmine arvutatud CLcr=68,1 ml/min) ja mõõduka (keskmine arvutatud CLcr=41,2 ml/min) neerukahjustuse korral vastavalt 14% ja 86% võrreldes tervete vabatahtlikega (keskmine arvutatud CLcr=120 ml/min). Keskmine Cmax ei suurenenud kerge neerukahjustusega patsientidel ja suurenes 12% mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥50 ja <80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥30 ja

<50 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, on soovitatav annuse korrigeerimine (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandronaadi kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandronaadi kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksapuudulikkusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik. Kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87% toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist tõusu vaba fraktsiooni plasmakontsentratsioonis.

Eakad (vt lõik 4.2)

Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, on see ainsaks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik „Neerupuudulikkus“).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel. Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on süsteemse toksilisuse esmasteks sihtorganiteks neerud.

Mutageensus/kartsinogeensus:

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse test ei ole näidanud ibandronaadi mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Ibandronaadi intravenoossel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandronaadiga teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimite klassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia kuuluvad implantatsioonide vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia), vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud rottidel F1 põlvkonnas.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriumatsetaadi trihüdraat

Jää-äädikhape

Süstevesi

6.2Sobimatus

Võimaliku sobimatuse vältimiseks tohib ibandroonhappe infusioonikontsentraati lahjendada ainult isotoonilise naatriumkloriidi lahuse või 5% glükoosilahusega.

Ibandroonhappe infusioonilahuse kontsentraati ei tohi segada kaltsiumit sisaldavate lahustega.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast lahjendamist:

Keemiline ja füüsikaline kasutamisaegne stabiilsus pärast 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega lahjendamist on tõestatud 36 tunni jooksul temperatuuril 25°C ja 2 °C kuni 8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus otse ära kasutada. Kui lahust otsekohe ei kasutata, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2° C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamise tingimuste kohta vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

6 ml, klaasist viaal (I tüüp) fluorotec plus kummikorgiga ja alumiiniumist sulguriga ning lilla eemaldatava kattega. Saadaval 1 viaali sisaldavate pakenditena.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/12/798/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic Acid Accord 6 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 6 ml infusioonilahuse kontsentraadiga sisaldab 6 mg ibandroonhapet(naatriummonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ibandroonhape on näidustatud täiskasvanutel

-Luukahjustuste (patoloogilised luumurrud, radioteraapiat või kirurgilist ravi vajavad tüsistused luudes) profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel.

-Metastaseerunud või metastaseerumata kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ibandroonhappega ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.

Ibandroonhappe-ravi võib alustada vaid vähktõve ravi kogemustega arst.

Annustamine

Luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Soovitatav annus luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on 6 mg intravenoosse süstena iga 3...4 nädala järel. Annus manustatakse infusiooni teel vähemalt 15 minuti jooksul.%

Lühemat (st 15 min) infusiooni kestust tohib kasutada ainult normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel. Puuduvad andmed lühema infusiooniaja kasutamise iseloomustamiseks patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min. Annustamise ja manustamise soovitused sellele patsientide grupile vt Neerupuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2).

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi

Enne ibandroonhappe–ravi peab patsient olema piisavalt rehüdreeritud 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Arvestada tuleb hüperkaltseemia raskusastet ja samuti kasvaja tüüpi. Osteolüütiliste luumetastaasidega patsiendid vajavad tavaliselt madalamaid annuseid kui humoraalset tüüpi hüperkaltseemiaga patsiendid. Enamikule raske hüperkaltseemiaga patsientidest (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis* ≥3 mmol/l või ≥12 mg/dl) on piisavaks üksikannuseks 4 mg. Keskmise hüperkaltseemia (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis <3 mmol/l või

<12 mg/dl) korral on piisavaks annuseks 2 mg. Kliiniliste uuringute käigus on suurimaks kasutatud annuseks olnud 6 mg, mis ei muuda aga ravi tõhusamaks.

* Märkus: albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldust seerumis arvutatakse järgnevalt:

Albumiini järgi

=

seerumi kaltsium (mmol/l) - [0,02 x albumiin (g/l)]

korrigeeritud

 

+ 0,8

kaltsiumisisaldus

 

 

seerumis (mmol/l)

 

 

 

Või

 

Albumiini järgi

=

seerumi kaltsium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumiin

korrigeeritud

 

(g/dl)]

kaltsiumisisaldus

 

 

seerumis (mg/dl)

 

 

 

 

 

Albumiini järgi korrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse mõõtühiku mmol/l teisendamisel mg/dl-ks tuleb esimene näitaja korrutada 4-ga.

Enamikul juhtudest pöördub seerumi tõusnud kaltsiumitase tagasi normaalvahemikku 7 päevaga. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisalduse tõus seerumis uuesti üle 3 mmol/l) oli annuste 2 mg ja 4 mg puhul 18...19 päeva. Keskmine aeg retsidiivi tekkeks annuse 6 mg juures oli 26 päeva.

Piiratud arv patsientidest (50 patsienti) said hüperkaltseemia raviks ka teise infusiooni. Ravi kordamise vajadust võib kaaluda, kui hüperkaltseemia taastub või ravi ei olnud piisavalt efektiivne.

Ibandroonhappe infusioonilahuse kontsentraat tuleb manustada 2 tundi kestva veeniinfusiooni teel

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkusega patsiendid

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥50 ja <80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥30 ja <50 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, tuleb järgida alltoodud annustamissoovitusi (vt lõik 5.2).

Kreatiniini kliirens

Annus

 

Infusiooni maht 1 ja kestus 2

(ml/min)

 

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg

(6 ml infusioonilahuse

100 ml 15 minuti jooksul

 

kontsentraati)

 

≥30 CLcr <50

4 mg

(4 ml infusioonilahuse

500 ml 1 tunni jooksul

 

kontsentraati)

 

<30

2 mg

(2 ml infusioonilahuse

500 ml 1 tunni jooksul

 

kontsentraati)

 

10,9% naatriumkloriidi lahus või 5% glükoosilahus

2Manustamine iga 3...4 nädala järel

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min.

Eakad (>65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Ibandroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõendatud. Andmeid puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Intravenoosseks manustamiseks.

Viaali sisu tuleb kasutada järgmiselt:

Luukahjustuste profülaktika – lisada 100 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse või 100 ml 5% glükoosilahusesse ja manustada infusiooni teel vähemalt 15 minuti jooksul. Vt ka neerupuudulikkusega patsientidele mõeldud annustamise lõiku eespool.

Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi – lisada 500 ml isotoonilisse naatriumkloriidi lahusesse või 500 ml 5% glükoosilahusesse ja manustada infusiooni teel 2 tunni jooksul.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada ainult selget lahust, mis ei sisalda võõrosakesi.

Ibandroonhappe infusioonilahuse kontsentraati manustatakse intravenoosse infusiooni teel.%

Peab olema ettevaatlik, et mitte manustada ibandroonhappe infusioonilahuse kontsentraati arterisse või paravenoosselt, sest see võib põhjustada koekahjustust.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-

Hüpokaltseemia.

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luu- ja mineraalide ainevahetuse häiretega patsiendid

Enne luumetastaasidega haiguse ravi ibandroonhappega tuleb korrigeerida hüpokaltseemia ning teised luu– ja mineraalide ainevahetuse häired.

Kõikide patsientide puhul on tähtis piisava koguse kaltsiumi ja D–vitamiini saamine. Kui igapäeva toidus on kaltsiumi ja/või D–vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Ibandroonhappe manustamisel intravenoosse süstena peavad käepärast olema vajalikud esmaabi- ja jälgimisvahendid. Anafülaktilise või muu raskekujulise ülitundlikkus-/allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi süstimine otsekohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Lõualuu osteonekroos

Ibandroonhappega onkoloogilisi näidustusi ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosist (vt lõik 4.8). Uue ibandroonhappe ravikuuri alustamist tuleb edasi lükata patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata pehme koe kahjustused.

Kaasuvate riskifaktoritega patsienditel on soovitatav enne ibandroonhappe ravi alustamist teha hammaste läbivaatus koos ennetava hambaraviga ning individuaalne kasu -riski hindamine. Iga patsiendi lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskitegureid:

-Ravimpreparaadi tugevus mis pärsib luu resorptsiooni (väga tugevate ainete korral on risk suurem), manustamisviis (parenteraalse manustamise korral on risk suurem) ja luuresorptsioonravi kumulatiivne annus

-Vähktõbi, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine

-Kaasuvad ravid: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi

-Puudulik suuhügieen, periodondi haigused, halvasti sobivad hambaproteesid, esinenud hambahaigused, invasiivsed hambaprotseduurid (nt hambaekstraktsioonid).

Kõiki patsiente tuleb julgustada korralikult jälgima suuhügieeni, käima regulaarselt hammaste kontrollis ja koheselt teatama mis tahes suuõõnega seotud sümptomite tekkest, nagu hammaste liikumine, valu või turse või suuhaavandite halb paranemine või eritise teke ibandroonhapperavi ajal. Ravi ajal tuleb invasiivseid hambaprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning protseduure vältida ibandroonhappe manustamisele lähedasel ajal.

Patsientidel, kellel on tekkinud lõualuu osteonekroos tuleb lõualuu osteonekroosi käsitleda tihedas koostöös raviarsti ja hambaarsti või suukirurgiga, kes on pädev lõualuu osteonekroosi ravis. Ibandroonhappe ravi ajutist katkestamist tuleb kaaluda kuni seisundi paranemiseni ja kaasuvate riskifaktorite minimeerimiseni, kui see on võimalik.

Väliskuulmekanali osteonekroos

Bisfosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Neerukahjustusega patsiendid

Kliinilistes uuringutes ei ole ibandroonhappe pikaajalisel kasutamisel saadud viiteid neerufunktsiooni kahjustava toime kohta. Sellele vaatamata soovitatakse ibandroonhappe ravi saava patsiendi kliinilise seisundi hindamisel jälgida neerufunktsiooni ja määrata kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Kuna kliinilised andmed puuduvad, ei saa anda annustamisjuhiseid raske maksapuudulikkusega patsientide kohta (vt lõik 4.2).

Südamekahjustusega patsiendid

Südamepuudulikkuse riskiga patsientide puhul vältida vedeliku liigset ülekannet.

Patsiendid, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus teiste bisfosfonaatide suhtes

Teadaoleva ülitundlikkuse esinemisel teiste bisfosfonaatide suhtes tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). ibandroonhape eritub ainult renaalse sekretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

Bisfosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus, kuna mõlemad ained võivad vähendada kaltsiumi sisaldust seerumis pikaks ajaks. Tähelepanu tuleks pöörata ka samaaegse hüpomagneseemia võimalusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandronaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi ibandroonhapet kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas ibandroonhape eritub rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandronaadi madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Ibandroonhapet ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad andmed ibandroonhappe toime kohta inimestel. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et Ibandronic Acid Accordil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige tõsisemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos ja silmapõletik (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4). Kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi seostatakse kõige sagedamini kehatemperatuuri tõusuga. Harvem kirjeldatakse seerumi kaltsiumisisalduse langust normivahemiku piiridest allapoole (hüpokaltseemia).

Enamikul juhtudest ei ole spetsiifiline ravi vajalik ja sümptomid kaovad mõne tunni/päeva möödudes.

Rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel luukahjustuste profülaktikaks kasutamisel seostatakse ravimit kõige sagedamini asteeniaga, millele järgnevad kehatemperatuuri tõus ja peavalu.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on loetletud kesksetest III faasi uuringutest (kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi:

311 patsienti raviti ibandroonhappega annuses 2 mg või 4 mg; luukahjustuste profülaktika rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel: 152 patsienti raviti ibandroonhappega annuses 6 mg) ja turuletulekujärgse kasutamise käigus saadud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi.

Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv

(< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Ibandroonhappe intravenoossel manustamisel kirjeldatud kõrvaltoimed

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

VägaSage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

sage

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Infektsioon

Tsüstiit, vaginiit,

 

 

 

infestatsioonid

 

suuõõne kandidiaas

 

 

 

Hea- ja

 

Healoomuline

 

 

 

pahaloomulised

 

nahakasvaja

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja

 

Aneemia, vere

 

 

 

lümfisüsteemi

 

düskraasia

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

Ülitundlikkus†,

Astma

häired

 

 

 

bronhospasm†,

ägenemine

 

 

 

 

angioödeem†,

 

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

 

reaktsioon/šokk†**

 

Endokriinsüsteemi

Kõrvalkilpnäärme

 

 

 

 

häired

häire

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Hüpokaltseemia**Hüpofosfateemia

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

Unehäire, ärevus,

 

 

 

häired

 

meeleolu labiilsus

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu,

Tserebrovaskulaarne

 

 

 

häired

pearinglus,

häire, närvijuure

 

 

 

 

düsgeusia

kahjustus, amneesia,

 

 

 

 

(maitsehäire)

migreen, neuralgia,

 

 

 

 

 

hüpertoonia,

 

 

 

 

 

hüperesteesia,

 

 

 

 

 

paresteesia,

 

 

 

 

 

suuümbruse

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Silma kahjustused

Katarakt

 

Silmapõletik†**

 

 

Kõrva ja labürindi

 

Kurtus

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

Hisi kimbu sääre

Müokardi isheemia,

 

 

 

 

blokaad

kardiovaskulaarne

 

 

 

 

 

häire,

 

 

 

 

 

südamepekslemine

 

 

 

Respiratoorsed,

Farüngiit

Kopsuturse, striidor

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus,

Gastroenteriit,

 

 

 

 

oksendamine,

gastriit, suuõõne

 

 

 

 

düspepsia, valu

haavandid,

 

 

 

 

seedetraktis,

düsfaagia, keiliit

 

 

 

 

hambakahjustus

 

 

 

 

Maksa ja

 

Sapikivitõbi

 

 

 

sapiteede häired

 

 

 

 

 

 

Naha ja

 

Nahakahjustus,

Lööve, alopeetsia

 

Stevensi-Johnsoni

 

nahaaluskoe

 

ekhümoos

 

 

sündroom†,

 

kahjustused

 

 

 

 

multiformne

 

 

 

 

 

 

erüteem†,

 

 

 

 

 

 

bulloosne

 

 

 

 

 

 

dermatiit†

 

Lihas-skeleti,

 

Osteoartriit,

 

Atüüpilised

Lõualuu

 

sidekoe ja luude

 

lihasevalu,

 

reieluu

osteonekroos†**

 

kahjustused

 

liigesevalu,

 

subtrohhanteersedväliskuulmekanali

 

 

 

liigesekahjustus,

 

ja diafüüsi

osteonekroos

 

 

 

luuvalu

 

murrud†

(bisfosfonaat klassi

 

 

 

 

 

 

kõrvaltoime†)

 

Neerude ja

 

 

Uriinipeetus,

 

 

 

kuseteede häired

 

 

neerutsüst

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Valu

 

 

 

süsteemi ja

 

 

vaagnapiirkonnas

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

 

Palavik,

Hüpotermia

 

 

 

manustamiskoha

 

gripilaadne

 

 

 

 

reaktsioonid

 

haigus**,

 

 

 

 

 

 

perifeersed tursed,

 

 

 

 

 

 

asteenia, janu

 

 

 

 

Uuringud

 

Gamma–GT

Vere alkaalse

 

 

 

 

 

aktiivsuse tõus,

fosfataasi aktiivsuse

 

 

 

 

 

kreatiniini

suurenemine,

 

 

 

 

 

kontsentratsiooni

kehakaalu langus

 

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

Vigastus, valu

 

 

 

mürgistus ja

 

 

süstekohas

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

 

** Vaata lisainformatsiooni

allpool

 

 

 

 

† Tuvastatud turuletulekujärgse kogemuse käigus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaltseemia

Sageli kaasneb kaltsiumi renaalse ekskretsiooniga fosfaatide taseme langus seerumis, mis ei vaja ravi. Kaltsiumi tase seerumis võib langeda hüpokaltseemilistele väärtustele.

Gripitaoline haigus

Kirjeldatud on gripilaadset sündroomi, mis hõlmab palavikku, külmavärinaid, luu- ja /või lihasvalu taolist valu. Enamikel juhtudel ei olnud vajadust spetsiifilise ravi järele ning sümptomid taandusid paari tunni/päeva jooksul.

Lõualuu osteonekroos

Luuresorbtsiooni inhibeerivate ravimitega, nagu ibandroonhappega ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest (vt lõik 4.4). Turuletuleku järgselt on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest.

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on teatatud silmapõletiku (uveiit, episkleriit ja skleriit) juhtudest. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tänase seisuga ei ole ibandroonhappe infusioonikontsentraadi üleannustamisest teatatud. Kuna prekliiniliste uuringute põhjal kahjustuvad kõrgete annuste manustamisel nii neerud kui ka maks, tuleb jälgida nende mõlema organi funktsiooni. Kliiniliselt olulist hüpokaltseemiat korrigeeritakse kaltsiumglükonaadi intravenoosse manustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid, ATC– kood: M05BA06

ibandroonhape kuulub bisfosfonaatide hulka. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad spetsiifiliselt luukoesse. Nende selektiivne toime põhineb bisfosfonaatide afiinsusel mineraalse luuaine suhtes. Bisfosfonaatide toime aluseks on osteoklastide aktiivsuse pärssimine, kuid täpne toimemehhanism ei ole veel teada.

In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Endogeense luukoe resorptsiooni pärssimist on kirjeldatud ka kineetilistes 45Ca–uuringutes ja samuti uuringutes, kus on hinnatud eelnevalt luustikku seondunud radioaktiivse tetratsükliini vabanemist.

Farmakoloogiliselt efektiivsetest annustest märkimisväärselt suuremate ibandronaadi annuste kasutamine ei mõjutanud luukoe mineralisatsiooni.

Pahaloomulise kasvaja põhjustatud luuresorptsioonile on iseloomulik liigne luukoe kadu, mida ei tasakaalusta uue luukoe moodustumine. ibandroonhape pärsib selektiivselt osteoklastide aktiivsust, vähendades luukoe resorptsiooni ja selle tulemusena pahaloomulisest haigusest tingitud skeleti tüsistusi.

Kliinilised uuringud kasvajast tingitud hüperkaltseemia ravi kohta

Pahaloomulisest kasvajast tingitud hüperkaltseemia kliinilised uuringud näitasid, et ibandronaadi inhibeeriv toime kasvajast tingitud osteolüüsi ja spetsiifiliselt kasvajast tingitud hüperkaltseemiasse väljendub kaltsiumi sisalduse langusena seerumis ja kaltsiumi vähenenud eritumisena uriini.

Kliinilistes uuringutes on raviks soovitatud annuste vahemiku juures saadud järgnevad vastusreaktsioonid (koos vastava usaldusvahemikuga). Enne uuringu alustamist oli albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumisisaldus seerumis pärast adekvaatset vedelikravi ≥3,0 mmol/l.

ravivastusega patsientide %

ibandronaadi annus

kõrge 90%

 

 

 

 

uusaldusvahemik

ravile

 

 

 

 

madal 90%

 

 

reageerimine

 

 

 

usaldusvahemik

 

 

 

 

Ibandroonhappe

Ravile reageerinud

 

90%

annus

patsientide %

 

usaldusvahemik

2 mg

 

 

44…63

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

62…86

 

 

 

 

 

6 mg

 

 

64…88

 

 

 

 

 

Uuritud patsientide ja kasutatud annuste puhul oli keskmine aeg normokaltseemia saavutamiseks 4...7 päeva. Keskmine aeg retsidiivi (albumiini järgi korrigeeritud kaltsiumi taseme langus seerumis tõusis taas üle 3,0 mmol/l) tekkeks oli 18...26 päeva.

Luukahjustuste profülaktika kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel

Kliinilised uuringud rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel on näidanud ravimi inhibeerivat toimet luukoe osteolüüsi (väljendub luuresorptsiooni markerites) ja mõju luukahjustuste esinemissagedusele, mis mõlemad on annusest sõltuvad.

Luukahjustuste profülaktikat rinnavähi ja luumetastaasidega patsientidel hinnati randomiseeritud, platseebokontrollitud III faasi uuringus, mis kestis 96 nädalat ja kus manustati intravenoosselt

6 mgibandroonhapet.. Rinnavähiga naispatsiendid, kellel esinesid radioloogiliste uuringutega kinnitatud luumetastaasid, randomiseeriti platseebogruppi (158 patsienti) või 6 mg ibandroonhappe saajate gruppi (154 patsienti). Uuringu tulemused on kokkuvõtlikult toodud allpool.

Esmased tulemusnäitajad toimivuse kohta

Uuringu esmasteks tulemusnäitajateks oli SMPR (skeletal morbidity period rate, skeletihaiguste esinemissagedus teatud ajavahemikus). Tegemist on liit-tulemusnäitajaga, mille alakomponentideks olid järgnevad skeletiga seotud tüsistused (skeletal related events, SRE):

-luu radioteraapia luumurdude/luumurru ohu tõttu

-luumurdude kirurgiline ravi

-lülisambamurrud

-mittevertebraalsed murrud.

SMPR analüüs oli ajaliselt kohandatud ning ühte või enamat tüsistust ühe 12–nädalase perioodi sees peeti tõenäoliselt omavahel seotuks. Seetõttu arvestati analüüsi teostamisel esinenud mitmest tüsistusest vaid ühte. Sellest uuringust saadud andmed näitasid, et 6 mg ibandroonhappe intravenoosne manustamine vähendas statistiliselt oluliselt SRE–de esinemist võrreldes platseeboga, hinnatuna ajaliselt kohandatud SMPR järgi (p=0,004). Ibandroonhappe 6 mg manustamisel oli ka SRE–de arv statistiliselt oluliselt väiksem ja SRE suhteline risk vähenes platseeboga võrreldes 40% (suhteline risk 0,6; p=0,003). Efektiivsustulemused on toodud tabelis 2.

Tabel 2 Efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

Kõik skeletiga seotud tüsistused (SREs)

 

Platseebo

Ibandroonhape

p–väärtus

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

SMPR (patsiendiaasta kohta)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Tüsistuste arv (patsiendi

3,64

2,65

p=0,025

kohta)

 

 

 

 

 

 

 

SRE suhteline risk

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Teisene tulemusnäitaja toimivuse kohta

Luuvalu skoori järgi saavutati 6 mg ibandroonhappe intravenoossel manustamisel statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga. Valu vähenemine oli kogu uuringu vältel püsivalt alla algväärtuse ja sellega kaasnes oluliselt väiksem valuvaigistite kasutamine. Elukvaliteedi langus oli ibandroonhappega ravitud patsientide seas oluliselt väiksem kui platseebo saajatel. Teisesed efektiivsustulemused on esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Teisesed efektiivsustulemused (metastaatilise luuhaigusega rinnavähihaiged)

 

Platseebo

Ibandroonhape

p-väärtus

 

n=158

6 mg

 

 

 

n=154

 

Luuvalu *

0,21

-0,28

p<0,001

Valuvaigistite kasutamine *

0,90

0,51

p=0,083

Elukvaliteet *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Keskmine muutus algväärtusest kuni viimase hindamiseni.

Ibandroonhapet saanud patsientidel esines märkimisväärne langus uriinist määratud luukoe resorptsiooni markerite osas (püridinoliin ja deoksüpüridinoliin), mis oli platseeboga võrreldes statistiliselt oluline.

Uuringus, kus osales 130 metastaatilise rinnavähiga patsienti, võrreldi 1 tunni või 15 minuti jooksul manustatud ibandroonhappe ohutust. Neerufunktsiooni näitajate osas erinevust ei täheldatud.

15 minutit kestnud infusiooni järgselt oli ibandronaadi üldine kõrvaltoimete profiil kooskõlas pikemaajalise infusiooni puhul teadaoleva ohutusprofiiliga ning 15 minutit kestva infusiooniga seoses ei ilmnenud uusi ohutusprobleeme.

15 minutit kestvat infusiooni ei ole uuritud vähihaigetel kreatiniini kliirensiga <50 ml/min.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2)

Ibandronic Acid Accordi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud.. Andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibandronaadi annuste 2 mg, 4 mg ja 6 mg manustamisel kahetunnise infusiooni teel olid farmakokineetilised parameetrid annusega lineaarsed.

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50% tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87% toimeainest ja seega ei ole koostoime teiste ravimitega seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandronaadi metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai ja annusest sõltuv ning testi suhtes sensitiivne, kuid terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...60 tundi. Siiski langevad esialgsed plasmatasemed kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist. Süsteemset kuhjumist ei täheldatud, kui luumetastaasidega patsientidele manustati ibandroonhapet veeni üks kord iga

4 nädala järel 48 nädala jooksul.

Ibandronaadi üldkliirens on väike - keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60% üldkliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus üld– ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoe poolt.

Tõenäoliselt ei kuulu renaalse eliminatsiooni sekretoorse tee alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Ibandronaadi biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandronaadi dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele kollase ja valge rassi esindajate seas. Mustanahaliste kohta on väga vähe andmeid.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Ibandronaadi ekspositsioon erineva neerukahjustuse raskusastmega patsientidel on seotud kreatiniini kliirensiga (CLcr). Raske neerukahjustusega isikutel (keskmine arvutatud CLcr = 21,2 ml/min) suurenes annuse järgi kohandatud keskmine AUC0-24h 110% tervete vabatahtlikega võrreldes. Kliinilise farmakoloogia uuringus WP18551 suurenes ühekordse 6 mg annuse veenisisese manustamise

(15 minutit kestnud infusiooni) järgselt keskmine AUC0-24 kerge (keskmine arvutatud CLcr=68,1 ml/min) ja mõõduka (keskmine arvutatud CLcr=41,2 ml/min) neerukahjustuse korral vastavalt 14% ja 86% võrreldes tervete vabatahtlikega (keskmine arvutatud CLcr=120 ml/min). Keskmine Cmax ei suurenenud kerge neerukahjustusega patsientidel ja suurenes 12% mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥50 ja <80 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥30 ja

<50 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel, keda ravitakse luukahjustuste ärahoidmiseks rinnavähi ja luumetastaaside korral, on soovitatav annuse korrigeerimine (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandronaadi kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandronaadi kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksapuudulikkusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik. Kuna plasmavalkudega seondub terapeutiliste kontsentratsioonide juures ligikaudu 87% toimeainest, ei põhjusta hüpoproteineemia raske maksahaiguse puhul kliiniliselt olulist tõusu vaba fraktsiooni plasmakontsentratsioonis.

Eakad (vt lõik 4.2)

Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, on see ainsaks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik „Neerupuudulikkus“).

Lapsed (vt lõigu 4.2 ja 5.1)

Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta alla 18-aastastel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel. Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on süsteemse toksilisuse esmasteks sihtorganiteks neerud.

Mutageensus/kartsinogeensus:

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse test ei ole näidanud ibandronaadi mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Ibandronaadi intravenoossel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandronaadiga teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ilmnenud kõrvaltoimed ei erinenud ravimite klassile (bisfosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia kuuluvad implantatsioonide vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia), vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom) ja hammaste väärarengud rottidel F1 põlvkonnas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriumatsetaadi trihüdraat

Jää-äädikhape

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Võimaliku sobimatuse vältimiseks tohib ibandroonhappe infusioonikontsentraati lahjendada ainult isotoonilise naatriumkloriidi lahuse või 5% glükoosilahusega.

Ibandroonhappe infusioonilahuse kontsentraati ei tohi segada kaltsiumit sisaldavate lahustega.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast lahjendamist:

Keemiline ja füüsikaline kasutamisaegne stabiilsus pärast 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahusega lahjendamist on tõestatud 36 tunni jooksul temperatuuril 25°C ja 2 °C kuni 8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust kohe ei kasutata, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2° C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamise tingimuste kohta vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6 ml, klaasist viaal (I tüüp) fluorotec plus kummikorgiga ja alumiiniumist sulguriga ning roosa eemaldatava kattega. Saadaval 1, 5 või 10 viaali sisaldavate pakenditena.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House

319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic Acid Accord, 3 mg süstelahus süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 3 ml lahuses 3 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina). Ibandroonhappe kontsentratsioon süstelahuses on 1 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks (vt lõik 5.1).

On näidatud, et lülisambamurdude esinemissagedus väheneb, kuid reieluukaela murdude vähendamine ei ole kinnitust leidnud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ibandroonhappega ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.

Annustamine

Ibandroonhappe soovitatav annus on 3 mg, manustatuna intravenoosse süstena 15...30 sekundi jooksul iga kolme kuu järel.

Patsiendid peavad saama lisaks kaltsiumi ja D-vitamiini (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kui annus jääb manustamata, tuleb süstelahust manustada niipea kui võimalik. Seejärel tuleb ravimit manustada iga 3 kuu järel alates viimase süste kuupäevast.

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb perioodiliselt ümber hinnata, lähtudes ibandroonhappe kasu ja võimalike riskide suhtes konkreetsele patsiendile, eriti kui ravi on kestnud viis või enam aastat.

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid

Ibandroonhappe süstelahust ei soovitata kasutada patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on üle 200 µmol/l (2,3 mg/dl) või kreatiniini kliirens (mõõdetud või kalkuleeritud) alla 30 ml/min, kuna neid patsiente hõlmavatest uuringutest saadud kliinilised andmed on vähesed (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (seerumi kreatiniinisisaldus 200 µmol/l (2,3 mg/dl) või alla selle või kreatiniini kliirens [mõõdetud või kalkuleeritud] 30 ml/min või üle selle) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Puudub ibandroonhappe asjakohane kasutus lastel vanuses alla 18 aasta ja ibandroonhappe kasutamist nendel patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Intravenoosne manustamine 15...30 sekundi jooksul iga kolme kuu järel.

Ravimit tuleb manustada rangelt intravenoossel teel (vt lõik 4.4).

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

-

Hüpokaltseemia

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Manustamisvead

Peab olema ettevaatlik, et ibandroonhappe süstelahust ei manustataks intraarteriaalselt või paravenoosselt, kuna see võib viia koekahjustuse tekkeni.

Hüpokaltseemia

Nagu ka teised bisfosfonaadid, võib intravenoossel teel manustatud Ibandronic Acid Accord põhjustada seerumi kaltsiumiväärtuste mööduvat vähenemist.

Enne ravi alustamist ibandroonhappe süstelahusega, tuleb korrigeerida olemasolev hüpokaltseemia. Enne ravi alustamist ibandroonhappe süstelahusega, tuleb efektiivselt ravida ka teised luu- ja mineraalide ainevahetuse häired.

Kõik patsiendid peavad lisaks saama piisavas koguses kaltsiumit ja D-vitamiini.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Ibandroonhappe manustamisel intravenoosse süstena peavad käepärast olema vajalikud esmaabi- ja jälgimisvahendid. Anafülaktilise või muu raskekujulise ülitundlikkus-/allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi süstimine otsekohe lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Neerukahjustus

Kooskõlas hea kliinilise praktika põhimõtetega tuleb ravi ajal regulaarselt hinnata patsiente, kellel esineb kaasuvaid haigusi või kes kasutavad ravimeid, mis võivad põhjustada neerukahjustust.

Kuna vastavad kliinilised kogemused on vähesed, ei soovitata ibandroonhappe süstelahust kasutada patsientidel, kui seerumi kreatiniinisisaldus on üle 200 mikromol/l (2,3 mg/dl) või kreatiniini kliirens alla 30 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Südamekahjustusega patsiendid

Südamepuudulikkuse riskiga patsientide puhul vältida liigset hüdratsiooni.

Lõualuu osteonekroos

Ibandroonhappega onkoloogilisi näidustusi ravitud patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosist (vt lõik 4.8). Uue ibandroonhappe ravikuuri alustamist tuleb edasi lükata patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata pehme koe kahjustused.

Kaasuvate riskifaktoritega patsienditel on soovitatav enne ibandroonhappe ravi alustamist teha hammaste läbivaatus koos ennetava hambaraviga ning individuaalne kasu -riski hindamine. Iga patsiendi lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskitegureid:

-Ravimpreparaadi tugevus mis pärsib luu resorptsiooni (väga tugevate ainete korral on risk suurem), manustamisviis (parenteraalse manustamise korral on risk suurem) ja luuresorptsioonravi kumulatiivne annus

-Vähktõbi, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine

-Kaasuvad ravid: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi

-Puudulik suuhügieen, periodondi haigused, halvasti sobivad hambaproteesid, esinenud hambahaigused, invasiivsed hambaprotseduurid (nt hambaekstraktsioonid).

Kõiki patsiente tuleb julgustada korralikult jälgima suuhügieeni, käima regulaarselt hammaste kontrollis ja koheselt teatama mis tahes suuõõnega seotud sümptomite tekkest, nagu hammaste liikumine, valu või turse või suuhaavandite halb paranemine või eritise teke ibandroonhapperavi ajal. Ravi ajal tuleb invasiivseid hambaprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning protseduure vältida ibandroonhappe manustamisele lähedasel ajal.

Patsientidel, kellel on tekkinud lõualuu osteonekroos tuleb lõualuu osteonekroosi käsitleda tihedas koostöös raviarsti ja hambaarsti või suukirurgiga, kes on pädev lõualuu osteonekroosi ravis. Ibandroonhappe ravi ajutist katkestamist tuleb kaaluda kuni seisundi paranemiseni ja kaasuvate riskifaktorite minimeerimiseni, kui see on võimalik.

Väliskuulmekanali osteonekroos

Bisfosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Ibandroonhappe süstelahus on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri tsütokroom P450 hepaatilist ensüümsüsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse ekskretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandroonhape on ette nähtud kasutamiseks ainult postmenopausis naistel ja rasestuda võivatel naistel ei tohi seda kasutada.

Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ibandroonhapet ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Pole teada, kas ibandroonhape imendub inimestel rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on näidanud ibandroonhappe madalate kontsentratsioonide esinemist rinnapiimas pärast ravimi intravenoosset manustamist. Ibandroonhapet ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et ibandroonhappel ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige raskemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos ja silmapõletik (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4). Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on liigesvalu ja gripitaolised sümptomid. Need sümptomid tekivad tüüpiliselt pärast esimese annuse manustamist, on üldjuhul lühiajalised, kerge või keskmise raskusega ning tavaliselt taanduvad ravi jätkamisel ilma ravimeetmeid rakendamata (vt lõik „Gripitaoline haigus“).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on toodud teadaolevate kõrvaltoimete täielik loetelu.

Ibandroonhappe 2,5 mg päevas suukaudse ravi ohutust on uuritud 1251 patsiendil, kes osalesid neljas platseebokontrolliga kliinilises uuringus ning kellest suur enamus osales keskses kolmeaastases luumurdude uuringus (MF4411).

Keskses kaheaastases uuringus osteoporoosiga postmenopausis naistel (BM16550) oli iga 3 kuu järel manustatava ibandroonhappe 3 mg intravenoosse süstelahuse ja üks kord päevas manustatava ibandroonhappe suukaudse annuse 2,5 mg üldine ohutus sarnane. Üldine patsientide osakaal, kellel tekkis kõrvaltoime, oli iga 3 kuu järel manustatava ibandroonhappe 3 mg intravenoosse süstelahuse puhul 26,0 % ja 28,6 % vastavalt ühe ja kahe aasta möödudes. Enamike kõrvaltoimete tõttu ei olnud vaja ravi lõpetada.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (> 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, mis tekkisid postmenopausis naistel, kes said ibandroonhapet 3 mg süstelahust iga 3 kuu järel või ibandroonhapet 2,5 mg päevas III faasi uuringutes BM16550 ja MF 4411, ja turuletulekujärgse kogemuse käigus.

Organsüsteemi

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

Astma ägenemine

Ülitundlikkusreaktsioon

Anafülaktiline

häired

 

 

 

reaktsioon/šokk*†

Närvisüsteemi

Peavalu

 

 

 

häired

 

 

 

 

Silma häired

 

 

Silmapõletik*†

 

Vaskulaarsed

 

Flebiit/tromboflebiit

 

 

häired

 

 

 

 

Seedetrakti

Gastriit,

 

 

 

häired

düspepsia,

 

 

 

 

kõhulahtisus,

 

 

 

 

kõhuvalu,

 

 

 

 

iiveldus,

 

 

 

 

kõhukinnisus

 

 

 

Naha ja

Lööve

 

Angioödeem, näo turse,

Stevensi-Johnsoni

nahaaluskoe

 

 

urtikaaria

sündroom†,

kahjustused

 

 

 

multiformne

 

 

 

 

erüteem†,

 

 

 

 

bulloosne

 

 

 

 

dermatiit†

Lihas-skeleti ja

Liigesvalu,

Luuvalu

Atüüpilised reieluu

Lõualuu

sidekoe

lihasvalu,

 

subtrohhanteersed ja

osteonekroos*†

kahjustused

skeletilihaste

 

diafüüsi murrud†

väliskuulmekanali

 

valu,

 

 

osteonekroos

 

seljavalu

 

 

(bisfosfonaat

 

 

 

 

klassi

 

 

 

 

kõrvaltoime†)

Üldised häired ja

Gripitaoline

Süstekoha

 

 

manustamiskoha

haigus*,

reaktsioonid,

 

 

reaktsioonid

väsimus

asteenia

 

 

* Vt lisainfot allpool

 

 

 

 

† Tuvastatud turuletulekujärgse kogemuse käigus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Gripitaoline haigus

Gripitaoline haigus hõlmab kõrvaltoimeid, mida kirjeldati kui ägeda faasi reaktsiooni või sümptomeid, sealhulgas lihasvalu, liigesvalu, palavik, külmavärinad, väsimus, iiveldus, isutus ja luuvalu.

Lõualuu osteonekroos

Luuresorbtsiooni inhibeerivate ravimitega, nagu ibandroonhappega ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest (vt lõik 4.4). Turuletuleku järgselt on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest.

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on teatatud silmapõletiku (uveiit, episkleriit ja skleriit) juhtudest. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ibandroonhappe üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub.

Selle ravimiklassi kohta teadaolevatele andmetele tuginedes võib ibandroonhappe intravenoosne üleannustamine põhjustada hüpokaltseemiat, hüpofosfateemiat ja hüpomagneseemiat. Seerumi kaltsiumi-, fosfori- ja magneesiumisisalduse kliiniliselt olulise languse korrigeerimiseks tuleb intravenoosselt manustada vastavalt kaltsiumglükonaati, kaalium- või naatriumfosfaati ja magneesiumsulfaati.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA06

Toimemehhanism

Ibandroonhape on väga tugeva toimega bifosfonaat, mis kuulub lämmastikku sisaldavate bifosfonaatide gruppi. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad selektiivselt luukoesse ja pärsivad spetsiifiliselt osteoklastide aktiivsust, luukoe moodustumist otseselt mõjutamata. Ravim ei mõjuta osteoklastide uuenemist. Ibandroonhape suurendab progressiivselt luumassi ja vähendab luumurdude esinemissagedust, kuna menopausijärgses eas naiste luukoe lagundamise kiirus langeb menopausieelsele tasemele.

Farmakodünaamilised toimed

Ibandroonhappe farmakodünaamiliseks toimeks on luukoe resorptsiooni pärssimine. In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe destruktsiooni, mida on eksperimentaalselt tekitatud gonaadide funktsiooni pärssimise, retinoidide, kasvajate või kasvajaekstraktidega. Noortel (kiiresti kasvavatel) rottidel pärsitakse ka luukoe endogeenset resorptsiooni, mis viib normaalse luukoe massi suurenemisele võrreldes ravimit mittesaanud loomadega.

Loomkatsed kinnitavad, et ibandroonhape on väga tugev osteoklastide aktiivsuse pärssija. Kasvueas rottidel ei täheldatud mineralisatsiooni inhibeerimist ka osteoporoosi raviks vajalikust annusest 5000 korda kõrgemate annuste kasutamisel.

Rottidel, koertel ja ahvidel seostati nii ravimi igapäevast kui vahelduvat (pikemate ravimivabade intervallidega) pikaajalist manustamist uue, normaalse luukoe moodustumisega ning luude mehaanilise tugevuse paranemise ja püsimisega koguni toksiliste annuste vahemikus. Inimestel on ibandroonhappe igapäevase ja vahelduva (9...10-nädalase ravimivaba intervalliga) manustamise efektiivsus tõestatud kliinilises uuringus (MF 4411), kus demonstreeriti ibandroonhappe luumurde vältivat toimet.

Loomkatsetes põhjustas ibandroonhape biokeemilisi muutusi, mis viitasid annusest sõltuvale luukoe resorptsioonile, sh uriinist määratud luukoe kollageeni degradatsiooni markerite allasurumine (nagu näiteks deoksüpüridinoliin ja ristsidemetega seotud I tüüpi kollageeni N-telopeptiidid (NTX).

Nii ibandroonhappe igapäevased, vahelduvad (9...10-nädalase annusevaba intervalliga kvartalis) suukaudsed annused kui ka intravenoossed annused kutsusid postmenopausis naistel esile biokeemilisi muutusi, mis näitavad annusest sõltuvat luukoe resorptsiooni pärssimist.

Ibandroonhappe intravenoosse süstelahuse toimel vähenes seerumi 1. tüüpi kollageeni alfa-ahela C-telopeptiidi (CTX) sisaldus 3...7 päeva jooksul pärast ravi alustamist ning osteokaltsiini sisaldus 3 kuu jooksul.

Pärast ravi lõpetamist taastub postmenopausaalse osteoporoosiga seotud luukoe resorptsiooni ravieelne patoloogiliselt kõrgenenud tase.

Luubiopsiate histoloogiline analüüs postmenopausis naiste pärast kaks ja kolm aastat kestnud ravi ibandroonhappe suukaudsete annustega 2,5 mg päevas ja vahelduvate intravenoossete annustega kuni 1 mg iga 3 kuu järel näitas luukoe normaalset kvaliteeti ning puudusid viited mineralisatsiooni häiretele. Luuainevahetuse oodatavat vähenemist, normaalset luukvaliteeti ja mineralisatsiooni häirete puudumist täheldati ka pärast kaks aastat kestnud ravi ibandroonhappe 3 mg süstelahusega.

Kliiniline efektiivsus

Tuleks kaaluda sõltumatuid riskifaktoreid nagu näiteks madal LMT, vanus, eelnev luumurdude esinemine, luumurdude esinemine perekonnas, intensiivne luuainevahetus ning väike kehamassiindeks, et kindlaks teha naisi, kellel on suurenenud risk osteoporootiliste murdude tekkeks.

Iga 3 kuu järel manustatav ibandroonhappe 3 mg süstelahus

Luukoe mineraalne tihedus (LMT)

Osteoporoosiga (uuringu alguses nimmepiirkonna LMT T-skoor alla -2,5 SD) postmenopausis naistel (1386 naist vanuses 55...80 aastat) läbiviidud 2-aastases, randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises samaväärsuse uuringus (BM 16550) oli iga 3 kuu järel manustatud ibandroonhappe 3 mg intravenoosne süstelahus vähemalt sama efektiivne kui ibandroonhappe suukaudne annus 2,5 mg päeva s. Seda demonstreeriti mõlemas, nii esmases analüüsis ühe aasta möödudes kui kinnitavas analüüsis kahe aasta möödudes (tabel 2).

Uuringu BM 16550 andmete esmane analüüs ühe aasta möödudes ja kinnitav analüüs 2 aasta möödudes näitasid iga 3 kuu järel manustatava 3 mg süstelahuse ja suukaudse annuse 2,5 mg päevas samaväärsust nimmepiirkonna, puusaluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmise suurenemise osas (tabel 2).

Tabel 2: Nimmepiirkonna, kogu puusaluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmine suhteline muutus algväärtusest pärast ühe aastast (esmane analüüs) ja kahe aastast ravi (protokollijärgne populatsioon) uuringus BM 16550

 

Ühe aasta andmed uuringus

Kahe aasta andmed uuringus

 

BM 16550

 

BM 16550

 

Keskmised suhtelised

ibandroonhape

Ibandroonhape

ibandroonhape

Ibandroonhape

muutused algväärtusest %

2,5 mg päevas

3 mg

2,5 mg päevas

3 mg süstelahus

[95% CI]

 

süstelahus iga

 

iga 3 kuu järel

 

(N=377)

3 kuu järel

(N=334)

(N=334)

 

 

(N=365)

 

 

Nimmepiirkonna L2-L4

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

6,3 [5,7, 6,8]

LMT

 

 

 

 

Kogu puusaluu LMT

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

3,1 [2,6, 3,6]

Reieluukaela LMT

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

2,8 [2,3, 3,3]

Trohhanteri LMT

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

4,9 [4,1, 5,7]

Peale selle oli iga 3 kuu järel manustatav ibandroonhappe 3 mg süstelahus efektiivsem kui suukaudne ibandroonhape 2,5 mg päevas nimmepiirkonna LMT suurendamisel prospektiivselt planeeritud analüüsis ühe aasta (p<0,001) ja kahe aasta (p<0,001) möödudes.

Nimmepiirkonna LMT oli ühe aasta möödudes suurenenud või püsis muutumatuna 92,1 % patsientidest (ravile reageerinud patsiendid), kes said iga 3 kuu järel 3 mg süstelahust, võrreldes 84,9 %-ga patsientidel, kes said suukaudselt 2,5 mg päevas (p=0,002). Pärast kaks aastat kestnud ravi oli nimmepiirkonna LMT suurenenud või püsis muutumatuna 92,8 % 3 mg süstelahust ja 84,7 % 2,5 mg suukaudset ravi saanud patsientidest (p=0,001).

Kogu puusaluu LMT osas oli ühe aasta möödudes ravile reageerinuid 82,3 % iga 3 kuu järel 3 mg süstelahust saanud ja 75,1 % suukaudse annuse 2,5 mg päevas saanud patsientidest (p=0,02). Pärast kaks aastat kestnud ravi oli puusaluu LMT suurenenud või püsis muutumatuna 85,6 % 3 mg süstelahust ja 77,0 % suukaudse annuse 2,5 mg päevas saanud patsientidest (p=0,004).

Ühe aasta möödudes oli nii nimmepiirkonna kui kogu puusaluu LMT suurenenud või püsis muutumatuna 76,2 % iga 3 kuu järel 3 mg süstelahust saanud ja 67,2 % suukaudse annuse 2,5 mg päevas saanud patsientidest (p=0,007). Kahe aasta möödudes vastas sellele kriteeriumile vastavalt 80,1 % ja 68,8 % iga 3 kuu järel 3 mg süstelahust saanud ja suukaudse annuse 2,5 mg päevas saanud patsientidest (p=0,001).

Luuainevahetuse biokeemilised markerid

Seerumi CTX taseme kliiniliselt olulist langust täheldati kõigil hinnatud ajahetkedel. 12 kuu möödudes oli keskmine suhteline muutus algväärtusest -58,6 % iga 3 kuu järel manustatava 3 mg intravenoosse süstelahuse ja -62,6 % suukaudse 2,5 mg päevas raviskeemi puhul. Lisaks loeti ravile reageerinuteks (mida defineeriti kui ≥ 50 % muutust algväärtusest) 64,8 % iga 3 kuu järel 3 mg süstelahust saanud ja 64,9 % suukaudse annuse 2,5 mg päevas manustanud patsientidest. Seerumi CTX langus püsis 2 aasta vältel, mõlemas ravigrupis loeti üle poole patsientidest ravile reageerinuteks.

Uuringu BM 16550 tulemuste põhjal on iga 3 kuu järel manustatud ibandroonhappe 3 mg intrevenoosne süstelahus luumurdude vältimisel vähemalt sama efektiivne kui ibandroonhappe 2,5 mg päevas suukaudne raviskeem.

2,5 mg ibandroonhapet kord päevas manustatavad tabletid

Esialgses kolmeaastases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud luumurru uuringus (MF 4411) tehti kindlaks uute röntgenoloogiliste/morfomeetriliste ja kliiniliste lülisambamurdude esinemissageduse statistiliselt ja meditsiiniliselt oluline vähenemine (tabel 3). Selles uuringus hinnati ibandroonhappe suukaudset annust 2,5 mg päevas ja 20 mg annuse vahelduvat manustamist uuritava raviskeemina. Ibandroonhapet võeti 60 minutit enne päeva esimest söögi- või joogikorda (annustamisjärgne tühja kõhu periood). Uuringusse kaasati naised vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli menopausist möödunud vähemalt viis aastat, kelle LMT oli nimmepiirkonnas -2…-5 SD alla menopausieelse keskmise näitaja (T-skoor) vähemalt ühe nimmelüli osas [L1-L4] ja kellel esines üks kuni neli lülisambamurdu uuringu alustamisel. Kõik patsiendid said 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D- vitamiini päevas. Ravimi tõhusust hinnati 2928 patsiendil. Ibandroonhappe 2,5 mg päevas manustamine vähendas statistiliselt ja meditsiiniliselt oluliselt uute lülisambamurdude esinemissagedust. Kasutatud raviskeemi juures vähenes kolmeaastase uuringu ajal uute radiograafiliste lülisambamurdude esinemine 62 % (p=0,0001). Kahe aasta möödumisel täheldati suhtelise riski vähenemist 61 % (p=0,0006). Statistiliselt olulist erinevust üheaastase ravi järel ei saavutatud (p=0,056). Luumurruvastane toime püsis kogu uuringu vältel. Puudusid viited toime vähenemise kohta aja jooksul.

Ka kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus vähenes oluliselt 3 aasta möödudes – 49 % (p=0,011). Tugevat toimet lülisambamurdudele näitas ka statistiliselt oluline kehapikkuse vähenemine võrreldes platseeboga (p< 0,0001).

Tabel 3: Kolmeaastase luumurru uuringu MF 4411 tulemused (%, 95 % CI)

 

Platseebo

ibandroonhape 2,5 mg päevas

 

(N=974)

(N=977)

Suhtelise riski vähenemine

 

62% (40,9; 75,1)

Uued morfomeetrilised

 

 

lülisambamurrud

 

 

Uute morfomeetriliste

9,56% (7,5; 11,7)

4,68% (3,2; 6,2)

lülisambamurdude esinemissagedus

 

 

Kliiniliste lülisambamurdude

 

49%

suhtelise riski vähenemine

 

(14,03; 69,49)

 

Platseebo

ibandroonhape 2,5 mg päevas

 

(N=974)

(N=977)

Kliiniliste lülisambamurdude

5,33%

2,75%

esinemissagedus

(3,73; 6,92)

(1,61; 3,89)

LMT – keskmine muutus võrreldes

1,26% (0,8; 1,7)

6,54% (6,1; 7,0)

nimmepiirkonna algnäitajatega 3

 

 

aasta möödumisel

 

 

LMT – keskmine muutus võrreldes

-0,69%

3,36%

puusapiirkonna algnäitajatega 3 aasta

(-1,0; -0,4)

(3,0; 3,7)

möödumisel

 

 

Ibandroonhappe raviefekti täiendavaks hindamiseks analüüsiti patsientide alarühma, kellel oli uuringu alustamisel nimmepiirkonna LMT T-skoor alla –2,5 (tabel 4). Lülisambamurru riski vähenemine langes kokku üldpopulatsiooni näitajaga.

Tabel 4: Kolmeaastase luumurru uuringu MF 4411 tulemused (%, 95 % CI) patsientidel, kellel nimmepiirkonna LMT T-skoori algnäitaja oli alla –2,5

 

Platseebo

ibandroonhape 2,5 mg päevas

 

(N=587)

(N=575)

Suhtelise riski vähenemine

 

59% (34,5; 74,3)

Uued morfomeetrilised

 

 

 

lülisambamurrud

 

 

 

Uute morfomeetriliste

12,54% (9,53; 15,55)

5,36%

(3,31; 7,41)

lülisambamurdude esinemissagedus

 

 

 

Kliiniliste lülisambamurdude

 

50% (9,49; 71,91)

suhtelise riski vähenemine

 

 

 

Kliiniliste lülisambamurdude

6,97% (4,67; 9,27)

3,57%

(1,89; 5,24)

esinemissagedus

 

 

 

LMT – keskmine muutus võrreldes

1,13% (0,6; 1,7)

7,01%

(6,5; 7,6)

nimmepiirkonna algnäitajatega 3

 

 

 

aasta möödumisel

 

 

 

LMT – keskmine muutus võrreldes

-0,70% (-1,1; -0,2)

3,59%

(3,1; 4,1)

reieluupiirkonna algnäitajatega 3

 

 

 

aasta möödumisel

 

 

 

Uuringus MF4411 osalenud patsiendikogumis ei täheldatud lülisambaväliste murdude vähenemist, kuid igapäevane ibandroonhappe annus osutus efektiivseks riskigruppi kuuluvatele patsientidele (reieluukaela LMT T-skoor < -3,0), kelle puhul täheldati lülisambaväliste murdude vähenemist 69 % võrra.

Igapäevane suukaudne ravi ibandroonhappe 2,5 mg tablettidega andis tulemuseks LMT progressiivse suurenemise skeleti vertebraalses ja mittevertebraalses osas.

Kolmeaastane nimmepiirkonna LMT suurenemine oli platseeboga võrreldes 5,3 % ja algnäitajaga võrreldes 6,5 %. Puusapiirkonnas suurenes algnäitaja 2,8 % reieluukaela osas, 3,4 % kogu puusapiirkonnas ja 5,5 % trochanteri piirkonnas.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid (nagu uriini CTX ja seerumi osteokaltsiin) näitasid oodatult supressiooni menopausieelsele tasemele ja supressiooni maksimaalne tase saavutati 3...6 kuu jooksul, kasutades ibandroonhapet annuses 2,5 mg päevas.

Kliiniliselt olulist 50 % langust luukoe resorptsiooni biokeemiliste markerite osas täheldati juba ühe kuu möödumisel ravi alustamisest ibandroonhappe 2,5 mg-ga.

Lapsed (vt lõik 4.2 ja lõik 5.2)

Ibandroonhapet ei ole uuritud lastel, seega pole selle patsiendigrupi kohta efektiivsuse ega ohutuse andmeid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibandroonhappe peamised farmakoloogilised toimed luukoesse ei ole otseses sõltuvuses tõelisest plasmakontsentratsioonist, nagu on näidatud erinevates loomakatsetes ja inimestega teostatud uuringutes.

0,5...6 mg intravenoossel manustamisel suureneb ibandroonhappe plasmakontsentratsioon proportsionaalselt annusega.

Imendumine

Ei ole asjakohane.

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 l ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50 % tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimeste vereplasmas ligikaudu 85...87 % toimeainest (kindlaks tehtud ibandroonhappe in vitro terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seega ei ole ravimite vaheline koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Ibandroonhape elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (hinnanguliselt 40...50 % menopausijärgses eas naistest) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai, terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...72 tundi. Kuna kalkuleeritud väärtused sõltuvad suurel määral ravi kestusest, kasutatud annusest ja analüüsi sensitiivsusest, on tõeline terminaalne poolväärtusaeg arvatavasti oluliselt pikem (sarnaselt teiste bisfosfonaatidega). Esialgsed plasmatasemed langevad kiiresti, saavutades 10 % maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset ja suukaudset manustamist.

Ibandroonhappe üldkliirens on väike – keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min tervetel menopausijärgses eas naistel) moodustab ligikaudu 50...60 % kogukliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus kogu- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoesse.

Tõenäoliselt ei kuulu sekretoorsete radade alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises (vt lõik 4.5). Lisaks ei pärsi ibandroonhape peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika erirühmades

Sugu

Ibandroonhappe farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele aasialaste ja valge nahavärviga inimeste vahel. Aafrika põliselanike kohta on saadaval vaid limiteeritud hulgal andmeid.

Neerukahjustusega patsiendid

Ibandronaadi renaalne kliirens erineva neerukahjustusega patsientidel on lineaarses sõltuvuses kreatiniini kliirensiga (CLcr).

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega (CLcr >30 ml/min) patsientide ravimisel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raske neerukahjustusega (CLcr 30 ml/min) patsientidele suu kaudu 10 mg päevas ibandroonhappe manustamisel 21 päeva olid plasmakontsentratsioonid 2...3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Ibandroonhappe kogukliirens langes raske neerukahjustusega isikutel 44 ml/min-le. Pärast 0,5 mg ibandroonhappe intravenoosset manustamist vähenesid raske

neerukahjustusega patsientidel kogu-, renaalne ja mitterenaalne kliirens vastavalt 67 %, 77 % ja 50 %. Siiski ei halvenenud ravimi taluvus seoses toimeaine süsteemse imendumise suurenemisega. Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei soovitata ibandroonhapet raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Ibandroonhappe farmakokineetikat on hinnatud vaid väikesel arvul lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kelle raviks kasutati hemodialüüsi, seetõttu ei ole teada ibandroonhappe farmakokineetika hemodialüüsi mittesaavatel patsientidel. Väheste olemasolevate andmete tõttu ei tohi ibandroonhapet kasutada ühelgi lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendil.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik.

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2)

Multivariatiivse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetilise parameetri osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, on see ainsaks faktoriks, mida peaks silmas pidama (vt lõik „Neerukahjustus“).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta selles vanusegrupis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilist mõju (näiteks neerukahjustuse sümptome) täheldati koertel ainult selliste plasmakontsentratsioonide juures, mis ületasid piisavas liias inimeste maksimaalse plasmakontsentratsiooni. See näitab vähest tähtsust ravimi kliinilise kasutamise puhul.

Mutageensus/kartsinogeensus

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisust hindav test ei ole näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus

Iga 3 kuu järel manustatava raviskeemi spetsiifilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Ibandroonhappe igapäevasel intravenoossel manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Rottide F1 põlvkonnas täheldati kaalutõusu. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena annuste 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning meeste fertiilsus annuse 1 mg/kg ööpäevas ja naiste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ilmnenud muud kõrvaltoimed ei erinenud ravimiklassile (bifosfonaadid) tüüpilistest kõrvaltoimetest. Siia kuuluvad implantatsioonikohtade vähenemine, sünnituse loomuliku kulu mõjutamine (düstookia) ja vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeru-vaagna-ureeteri sündroom).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Jää-äädikhape

Naatriumatsetaattrihüdraat

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ibandronic Acid Accord’i süstelahust ei tohi segada teiste kaltsiumit sisaldavate lahustega või teiste intravenoossel teel manustatavate ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstlid, mis on valmistatud värvitust klaasist, hall kolb kummist korgiga ja otsik, sisaldades 3 ml süstelahust.

Pakendid sisaldavad 1 süstlit ja 1 süstlanõela või 4 süstlit ja 4 süstlanõela.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kui ravimit manustatakse olemasoleva veenitee kaudu, tohib infusaadina kasutada isotoonilist naatriumkloriidilahust või 50 mg/ml (5 %) glükoosilahust. See kehtib ka lahuste kohta, mida kasutatakse liblik-kanüüli ja teiste seadmete loputamiseks.

Kasutamata süstelahus, süstal ja süstlanõel tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

Süstalde/teravate esemete hävitamine

Süstalde ja muude meditsiiniliste teravate esemete kasutamisel ja hävitamisel tuleb rangelt järgida alltoodud punkte:

Nõelu ja süstlaid ei tohi kunagi korduvalt kasutada.

Pange kõik kasutatud nõelad ja süstlad teravate esemete konteinerisse (torkekindel ühekordselt kasutatav konteiner).

Hoidke konteinerit lastele kättesaamatus kohas.

Vältida tuleb kasutatud teravate esemete konteinerite panekut olmejäätmete hulka.

Hävitage täis konteiner vastavalt kohalikele nõuetele või tervishoiutöötaja juhistele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu