Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Increlex (mecasermin) – Ravimi omaduste kokkuvõte - H01AC03

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusIncrelex
ATC koodH01AC03
Toimeainemecasermin
TootjaIpsen Pharma

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INCRELEX 10 mg/ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 10 mg mekasermiini*.

Üks viaal sisaldab 40 mg mekasermiini*.

*Mekasermiin on rekombinantsest DNA-st pärinev inimese insuliinisarnane kasvufaktor I (IGF-I), mis on toodetud Escherichia coli’s.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 1 ml sisaldab 9 mg bensüülalkoholi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Läbipaistev ja värvitu vesilahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kasvuhäire pikaajaline ravi raske primaarse insuliinisarnase kasvufaktor I puudulikkuse (primaarne IGFD) korral 2 kuni 18 aastastel lastel ja noorukitel.

Raske primaarse IGFD-i kriteeriumid on:

pikkuse standardhälve –3,0,

vanusele ja soole vastav basaalne IGF-1 tase alla 2,5 protsentiili,

piisavalt kasvuhormooni

välistatud IGF-1 puudulikkuse sekundaarsed vormid nagu väärtoitumus, hüpotüreoidism või põletikuvastaste steroidide raviannustega pikaajaline ravi.

Raske primaarne IGFD hõlmab patsiente, kellel on mutatsioonid kasvuhormooni retseptoris (GHR) postsünaptilise GHRi signalisatsioonirajas ja IGF-1 geeni defektid; neil ei ole GH puudulikkust ja seetõttu ei reageeri nad piisavalt eksogeense GH manustamisele. Vajaduse korral võib arst mõnedel juhtudel kinnitada diagnoosi IGF-1 genereerimistestiga.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi mekasermiiniga tehakse kasvuhäiretega patsientide diagnoosimises ja ravis kogenud arsti juhiste järgi.

Annustamine

Annus tuleb igale patsiendile määrata individuaalselt. Mekasermiini soovitatav algannus nahaalusel süstimisel on 0,04 mg/kg kehakaalu kohta kaks korda ööpäevas. Kui ravimi kasutamisel ei ilmne olulisi kõrvaltoimeid vähemalt ühe nädala jooksul, võib annust suurendada 0,04 mg/kg kaupa maksimaalse annuseni 0,12 mg/kg kaks korda ööpäevas. Annuseid üle 0,12 mg/kg kehakaalu kohta kaks korda ööpäevas ei ole raske primaarse IGFDga lastel uuritud.

Kui patsient ei talu soovitatavat annust võib kaaluda ravi väiksema annusega. Ravi edukust tuleb hinnata kasvu kiiruse põhjal. Väikseim annus, mida oli võimalik siduda olulise kasvukiiruse suurenemisega, oli 0,04 mg/kg kehakaalu kohta kaks korda päevas.

Lapsed

Mekasermiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud (vt lõik 5.1). Andmed puuduvad.

Seetõttu ei soovitata seda ravimit kasutada alla 2 aasta vanustel lastel.

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkus

Mekasermiini farmakokineetika kohta maksapuudulikkusega lastel, just raske primaarse IGFD-ga patsientide populatsioonis, on vähe andmeid. Soovitatakse annuse individualiseerimist nagu on kirjeldatud annustamise lõigus.

Neerupuudulikkus

Mekasermiini farmakokineetika kohta neerupuudulikkusega lastel, just raske primaarse IGFD-ga patsientide populatsioonis, on vähe andmeid. Soovitatakse annuse individualiseerimist nagu on kirjeldatud annustamise lõigus.

Manustamisviis

INCRELEXi tuleb manustada subkutaanselt vahetult enne söömist või einestamist. Kui vaatamata piisavale söömisele tekib soovitatud annusega hüpoglükeemia, tuleb annust vähendada. Kui patsient ei ole võimeline mingil põhjusel sööma, tuleb selle ravimi manustamine lõpetada. Mekasermiini annust ei tohi kunagi suurendada, et korvata ühte või mitut vahele jäänud annust.

Süstekohti tuleb vahetada igal süstimiskorral.

INCRELEXi ei tohi manustada intravenoosselt.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid.

Süstelahus peab olema selge vahetult pärast külmikust võtmist. Kui lahus on hägune või sisaldab osakesi, ei tohi seda süstida.

INCRELEXi tuleb manustada steriilsete ühekordselt kasutatavate süstalde -ja süstlanõeltega. Süstlad peavad olema piisavalt väikese mahuga, et määratud annust saaks viaalist välja tõmmata võimalikult täpselt.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 loetletud abiaine suhtes.

Aktiivne või kahtlustatav neoplaasia. Neoplaasia tekkimisel tuleb ravi kohe lõpetada.

Kuna INCRELEX sisaldab bensüülalkoholi, ei tohi seda manustada enneaegsetele imikutele või vastsündinutele

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne mekasermiiniga ravi alustamist tuleb korrigeerida kilpnäärmetalitluse ja toitumishäired.

Mekasermiin ei asenda GH-ravi.

Mekasermiini ei tohi kasutada kasvu soodustamiseks patsientidel, kellel epifüüs on juba sulgunud.

Mekasermiini tuleb manustada vahetult enne või pärast söömist või einestamist, sest tal võib olla insuliinile sarnane veresuhkru sisaldust alandav toime. Eriline ettevaatus on vajalik väikelaste, samuti laste puhul, kellel on varem esinenud hüpoglükeemiat või kes ei söö regulaarselt. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei tegeleks 2...3 tundi pärast ravimi manustamist ühegi suurt riski nõudva tegevusega, eriti mekasermiin-ravi alustamisel, kuni INCRELEXi hästi talutava annuse kindlakstegemiseni. Kui raske hüpoglükeemiaga patsient pole piisava teadvuse juures või ei suuda normaalselt süüa, võib osutuda vajalikuks glükagooni süstimine lihasesse. Patsientidel, kellel on varem esinenud tõsist hüpoglükeemiat, peab glükagoon olema käepärast. Ravimi väljakirjutamisel peavad arstid õpetama vanemaid, kuidas ära tunda hüpoglükeemia nähte ja sümptomeid ning kuidas seda ravida, sealhulgas glükagooni süstimist.

Seda ravimit saavatel diabeetikutel võib olla vajalik vähendada insuliini ja/või teiste veresuhkrut alandavate ravimite annuseid.

Kõikidele patsientidele on soovitav teha ehhokardiogramm enne mekasermiini ravikuuri. Ehhokardiogramm tuleb teha ka ravikuuri lõpetanud patsientidele. Patsientidel, kellel esineb ehhokardiogrammis kõrvalekaldeid või südame-veresoonkonnahaiguste sümptoome, tuleb jälgida ehhokardiogrammi regulaarselt.

Selle ravimi kasutamisel on täheldatud lümfoidkoe (nt kurgumandlid) hüpertroofiat, millega kaasneb näiteks norskamine, uneapnoe ja krooniline vedeliku eritumine keskkõrvast. Patsiente tuleb perioodiliselt uurida ja kliiniliste sümptomite esinemisel sellised võimalikud komplikatsioonid kõrvaldada või alustada sobivat ravi.

Mekasermiiniga ravimisel, aga ka GH manustamisel, on esinenud koljusisese rõhu tõusu koos papilliödeemi, nägemishäirete, peavalu, iivelduse ja/või oksendamisega. Koljusisese rõhu tõusuga seotud nähud ja sümptomid kaovad pärast manustamise katkestamist. Mekasermiini-ravi alustamisel, perioodiliselt ravi käigus ja kliiniliste sümptomite esinemisel soovitatakse teha patsiendile funduskoopiline uuring.

Kiiresti kasvavatel patsientidel võib esineda reieluupea epifüüsi nihestust (mis võib põhjustada avaskulaarset nekroosi) ja skolioosi progresseerumist. Mekasermiini-ravi ajal tuleb jälgida neid seisundeid ja muid GH-raviga kaasneda võivaid sümptomeid. Uurida tuleb igat patsienti, kes hakkab lonkama või kaebab puusa- või põlvevalu.

Turuletulekujärgselt on INCRELEXiga ravitud patsientidel esinenud ülitundlikkust, nõgestõbe, sügelust ja punetust. Need on olnud süsteemsed ja / või paiksed süstekohal. Vähesel määral on esinenud anafülaksiat, mis on vajanud haiglaravi. Patsiente ja nende vanemaid tuleb informeerida selliste reaktsioonide tekkevõimalusest ning süsteemsete allergiliste reaktsioonide esinemisel tuleb ravi katkestada ning kohe alustada vastava raviga.

Ravi tuleb ümberhinnata, kui patsient ei ole sellele reageerinud ühe aasta jooksul.

Patsientidel, kellel IGF-1 süstimisel esinevad allergilised reaktsioonid või kellel esineb pärast süstimist ootamatult kõrge IGF-1 tase veres või kelle kasv ei suurene, võivad IGF-1 manustamisel tekkida antikehad. Sellisel juhul tuleb järgida juhiseid antikehade testimiseks.

Abiained

INCRELEX sisaldab konservandina 9 mg/ml bensüülalkoholi.

Bensüülalkohol võib imikutel ja alla 3-aastastel lastel põhjustada toksilisi ja anafülaktilisi reaktsioone.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmooli naatriumi (23 mg) viaali kohta, s.t. on praktiliselt "naatriumi- vaba".

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Insuliini ja/või teiste veresuhkrut alandavate ravimite annuseid tuleb vajadusel vähendada (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel

Enne ravi alustamist mekasermiiniga on soovitatav, et fertiilses eas naistel oleks rasedustest negatiivne.

Samuti soovitatakse fertiilses eas naistel kasutada rasedusvastaseid vahendeid ravi ajal.

Rasedus

Mekasermiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsetest saadud andmed reproduktsioonitoksilisuse kohta ei ole piisavad (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Seda ravimit ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Imetamine INCRELEX´i kasutamise ajal ei ole soovitatav, kuna ei ole piisavalt andmeid mekasermiini rinnapiima imendumise kohta.

Fertiilsus

Mekasermiini teratoloogilistes uuringutes rottidel ei leitud toimet lootele annuses kuni 16 mg/kg (20- kordne maksimaalne soovitatav annus inimesele (maximum recommended human dose, MRHD) kehapinna alusel) ja teratoloogilises uuringus küülikutel, milles ei ilmnenud toimet lootele, annuses 0,5 mg/kg (kahekordne MRHD kehapinna alusel). Mekasermiinil ei olnud toimet rottide fertiilsusele, kasutades intravenoosseid annuseid 0,25; 1 ja 4 mg/ööpäevas (kuni 4 kordne MRHD, põhineb AUC-l ).

Mekasermiini toimeid sündimata lootele ei ole uuritud. Seega puudub piisav meditsiiniline teave hindamaks ohu suurust lootele. Mekasermiini ei ole uuritud rinnaga toitvatel emadele INCRELEXi ei tohi manustada rasedatele või imetavatele emadele. Kõikidel pre-menopausaalsetel naistel, keda ravitakse INCRELEXiga, on nõutav negatiivne rasedustest ja adekvaatne kontratseptsioon.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

INCRELEX võib omada olulist toimet autojuhtimisele või mõjutada oluliselt masinatega töötamise võimet hüpoglükeemilise seisundi ajal. Hüpoglükeemia on väga sage kõrvaltoime.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõrvaltoimete andmed on saadud 413 raske primaarse IGFD-ga patsiendi kliinilisest uuringust. Andmeid on kogutud ka turuletulekujärgsest kasutamisest.

Kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks kliinilistes uuringutes olid peavalu (44%), hüpoglükeemia (28%), oksendamine (26%), süstekoha hüpertroofia (17%) ja keskkõrvapõletik (17%).

Koljusisest hüpertensiooni/koljusisese rõhu tõusu esines 4-l (0,96%) kliinilises uuringus osalenud

7…9 aastasel ravi varem mittesaanud patsiendil.

Kliinilistes uuringutes, kokku umbes 300 patsiendil, on teistel näidustustel esinenud paikset ja/ või süsteemset ülitundlikkust 8% patsientidest. Turuletulekujärgsetes andmetes oli ka süsteemse ülitundlikkuse juhtumeid, millest mõned viitasid anafülaksiale. Turuletulekujärgseid andmeid saadi ka paiksete allergiliste reaktsioonide kohta.

Mõnedel patsientidel võivad tekkida mekasermiini vastased antikehad. Antikehade teke ei põhjustanud kasvu aeglustumist.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on toodud kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus on väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) esinev. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Teised kõrvaltoimed on esinenud turuletulekujärgsel INCRELEXi kasutamisel, aga kuna andmed on edastatud vabatahtlikult määratlemata arvuga populatsioonilt, ei ole võimalik nende alusel esinemissagedust usaldusväärselt hinnata (teadmata sagedus).

Tabel 1: Kõrvaltoimed

 

Kõrvaltoimed kliinilistest

Turuletulekujärgselt esinenud

Organsüsteemi klass

uuringutest

kõrvaltoimed

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: tüümuse hüpertroofia

 

Immuunsüsteemi häired

 

Teadmata: süsteemne

 

 

ülitundlikkus (anafülaksia,

 

 

üldine nõgestõbi, angioödeem,

 

 

düspnoe),

 

 

paiksed allergilised reaktsioonid

 

 

süstekohal (sügelus, nõgestõbi)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: hüpoglükeemia

 

 

Sage: hüpoglükeemilised

 

 

krambihood, hüperglükeemia

 

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: depressioon,*

 

 

närvilisus

 

Närvisüsteemihäired

Väga sage: peavalu

 

 

Sage: krambid, peapööritus,

 

 

treemor

 

 

Aeg-ajalt: healoomuline

 

 

koljusisese rõhu tõus

 

Silma kahjustused

Sage: papilliödeem

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

Väga sage: keskkõrvapõletik

 

 

Sage: kõrvavalu, kuulmise

 

 

nõrgenemine, keskkõrva

 

 

efusioon

 

Südame häired

Sage: südamekahinad,

 

 

tahhükardia

 

 

Aeg-ajalt: kardiomegaalia,

 

 

vatsakeste hüpertroofia,

 

 

mitraalklapi puudulikkus,

 

 

trikuspidaalklapi puudulikkus

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Sage: uneapnoe sündroom,

 

mediastiinumi häired

adenoidide hüpertroofia,

 

 

kurgumandlite hüpertroofia,

 

 

norskamine

 

Seedetrakti häired

Väga sage: oksendamine, valu

 

 

kõhu ülaosas*

 

 

Sage: kõhuvalu

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage: naha hüpertroofia,

Teadmata: alopeetsia

kahjustused

ebanormaalne juuste struktuur

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage: artralgia, valu

 

kahjustused

jäsemetes

 

 

Sage: skolioos, müalgia

 

Hea-, pahaloomulised ja

Sage: melanotsüütne neevus

 

täpsustamata kasvajad (sh

 

 

tsüstid ja polüübid)

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Sage: günekomastia

 

rinnanäärme häired

 

 

Üldised häired ja

Väge sage: süstekoha

 

manustamiskoha reaktsioonid

hüpertroofia, süstekoha

 

 

tursumine

 

 

Sage: valu süstekohal, süstekoha

 

 

reaktsioonid*, süstekoha

 

 

verevalum, süstekoha punetus,

 

 

süstekoha kõvastumine*,

 

 

verejooks süstekohal, süstekoha

 

 

ärritus.

 

 

Aeg-ajalt: lööve süstekohal,

 

 

süstekoha tursumine,

 

 

lipohüpertroofia

 

Uuringud

Sage:kehakaalu suurenemine

 

Kirurgilised ja meditsiinilised

Sage: kõrva ventilatsioonitoru

 

protseduurid

paigaldamine

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Süsteemne/paikne ülitundlikkus Kliinilised uuringud:

kliinilistes uuringutes teistel näidustustel (kokku umbes 300 patsiendil) esines 8% - l patsientidest paikseid ja/või süsteemseid ülitundlikkusreaktsioone. Kõik kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad, tõsiseid juhte ei esinenud.

Turuletulekujärgselt:

süsteemse ülitundlikkuse sümptomid olid anafülaksia, üldine nõgestõbi, angioödeem ja düspnoe. Anafülaksiale viitavad sümptomid olid lööve, angioödeem ja düspnoe. Mõned patsiendid vajasid haiglaravi. Ravimi uuesti kasutamisel ei ilmnenud sümptomid uuesti kõikidel patsientidel. Oli ka andmeid paiksetest allergilistest reaktsioonidest süstekohal, tüüpilisemad sügelus ja nõgestõbi.

Hüpoglükeemia

Kõige sagedamini esinevaks kõrvaltoimeks oli hüpoglükeemia. 115 patsiendi (28%) hulgas, kellel esines üks või enam hüpoglükeemiaepisoodi, oli 6 patsienti, kellel tekkisid hüpoglükeemilised krambihood ühel või enamal korral. Kui vahetult enne või pärast INCRELEXi manustamist söödi või einestati, siis sümptomaatilist hüpoglükeemiat üldjuhul ei tekkinud.

Süstekoha hüpertroofia

Seda kõrvaltoimet esines kliinilistes uuringutes 71 patsiendil (17%), ja tekkis tavaliselt siis, kui süstekohti ei valitud õigesti. Kui süstekohad valiti õigesti, seda kõrvaltoimet ei tekkinud.

Kurgumandlite hüpertroofia

Esines 38 (9%) patsiendil, eriti esimesel kahel raviaastal ja koos sellega aeglustus järgnevatel aastatel kurgumandlite kasv.

Norskamine

Algas üldiselt esimesel raviaastal, esines 30 (7%) patsiendil.

Koljusisene hüpertensioon/ koljusisese rõhu tõus

See kõrvaltoime esines 4 patsiendil (0,96%); kahel patsiendil INCRELEXi ravi katkestati ega alustatud uuesti; kahel patsiendil ei kordunud kõrvaltoime pärast vähendatud annusega INCRELEXi taasmanustamist. Kõik 4 patsienti taastusid kõrvaltoime episoodist ilma tagajärgedeta.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,* kaudu.

4.9Üleannustamine

Äge üleannustamine võib põhjustada hüpoglükeemiat. Pikaajaline üleannustamine võib põhjustada akromegaalia või gigantismi nähtusid ja sümptomeid.

Mekasermiini ägeda üleannustamise ravi peab olema suunatud igasuguste hüpoglükeemia sümptomite leevendamisele. Selleks tuleb manustada suu kaudu glükoosi või süüa. Kui üleannustamise tulemusel tekib teadvuse kadu, manustada hüpoglükeemia kadumiseni intravenoosselt glükoosi või parenteraalselt glükagooni.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Hüpofüüsi ja hüpotalamuse hormoonid ja nende analoogid, somatotropiin ja selle agonistid ATC-kood: H01AC03

Mekasermiin on inimese insuliinisarnane kasvufaktor I (rhIGF-1), mida toodetakse rekombinatse DNA tehnoloogiaga. IGF-1 koosneb 70 aminohappest ühes ahelas, molekulid on ühendatud kolme disulfiidsillaga ja molekulmass on 7649 daltonit. Ravimi aminohapete järjestus on identne inimese endogeense IGF-1 omaga. RhIGF-1 valk sünteesitakse bakterites (E. coli), mida on modifitseeritud inimese IGF-1 geeni lisamise teel.

Toimemehhanism

Insuliinisarnane kasvufaktor I (IGF-1) on kasvu soodustamise peamine hormonaalne mediaator. Normaalsetes tingimustes seondub kasvuhormoon (GH) oma retseptoritega maksas ja teistes kudedes ning stimuleerib IGF-1 sünteesi/sekretsiooni. Märklaudkoes aktiveerib IGF-1 1. tüüpi IGF-1 retseptoreid, mis on homoloogsed insuliini retseptoritega, käivitades intratsellulaarse signaaliülekande, mis stimuleerib paljusid kasvusoodustavaid protsesse. IGF-1 metaboolsed toimed on osaliselt suunatud glükoosi, rasvhapete ja aminohapete tagasihaarde stimuleerimisele, nii soodustab ka metabolism kudede kasvamist.

Farmakodünaamilised toimed

Inimese endogeensel IGF-1-l on täheldatud järgmisi toimeid.

Kudede kasvamine

Skeleti kasvamine toimub kasvava luu otsas olevate epifüüsiplaatide kaudu. Epifüüsiplaadi rakkude kasvamist ja metabolismi stimuleerivad otseselt GH ja IGF-1.

Organite kasvamine: IGF-1 puudulikkuse ravi rottidel rhIGF-1-ga põhjustas kogu organismi ja organite kasvu.

Rakkude kasvamine: IGF-1 retseptorid esinevad enamikes rakutüüpides ja kudedes. IGF-1 on mitogeenselt aktiivne, mis viib rakkude arvu suurenemisele organismis.

Süsivesikute metabolism

IGF-1 pärsib glükoosi produktsiooni maksas, stimuleerib glükoosi perifeerset utilisatsiooni ja võib vähendada veresuhkru sisaldust ning põhjustada hüpoglükeemiat.

IGF-1-l on insuliini sekretsiooni pärssiv toime.

Luude/mineraalide metabolism

IGF-1 ringlemine organismis mängib tähtsat osa luumassi moodustumisel ja säilumisel. IGF-1 suurendab luutihedust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

INCRELEXiga on läbi viidud viis kliinilist uuringut (4 avatud uuringut ja 1 topeltpime platseebo- kontrolliga uuring). 92 –le raske primaarse IGFDga patsiendile manustati subkutaanselt mekasermiini, annuses 60…120 g/kg kaks korda ööpäevas. Patsiendid värvati uuringutesse järgmiste kriteeriumite põhjal: väga lühike kasv, aeglane kasvukiirus, madal IGF-1 sisaldus seerumis ja normaalne GH sekretsioon. Kaheksakümmend kolm (83) patsienti 92-st ei olnud enne INCRELEXi kasutanud ja 81 olid INCRELEXi ravi saanud vähemalt ühe aasta jooksul. Patsientide algtaseme näitajad 81 patsiendi puhul, mida hinnati ühendatud uuringute andmete primaarse ja sekundaarse efektiivsuse analüüsiga, olid (keskmine ± SD): kronoloogiline vanus (aastates): 6,8 3,8; vanusevahemik (aastates): 1,7 kuni 17,5; pikkus (cm): 84,1 15,8; pikkuse standardhälbe skoor (SDS): -6,9 1,8; kasvukiirus (cm/aastas): 2,6 1,7; kasvukiiruse SDS: -3,4 1,6; IGF-1 (ng/ml): 24,5 27,9; IGF-1 SDS:

-4,42 2,0; ja luude vanus (aastates): 3,8 2,8. Nendest 72-l (89%) oli Laroni sündroomi sarnane fenotüüp; 7 (9%) oli GH geeni deletsioon, ühel (1%) esinesid GH-vastased neutraliseerivad antikehad ja ühel (1%) oli isoleeritud kaasasündinud GH puudulikkus. Nelikümmend kuus (57%) patsienti olid mehed, 66 (81%) valged. Seitsekümmend neli (91%) patsienti olid uuringusse sisenemise ajal puberteedieelses eas.

Kasvukiiruse, kasvukiiruse SDS ja pikkuse SDS iga-aastased tulemused kuni 8 aastat kestnud ravi kohta on toodud tabelis 2. Ravieelsed andmed kasvukiiruse kohta olid saadaval 75 isikul. Kasvukiirust antud raviaastal võrreldi ravieelse kasvukiirusega paaris t-testiga samal isikul, kes lõpetas antud raviaasta.

Kasvukiirus 2 kuni 8 raviaastani oli statistiliselt suurem kui algtase.

21 esmakordselt ravitud täiskasvanu-lähedase kasvuga patsiendil oli keskmine (± SD) erinevus nähtava kasvu suurenemise võrdlemisel oodatava kasvu suurenemisega Laroni sündroomi puhul, ligikaudu 13 cm (± 8 cm) pärast keskmiselt 11 aastat kestnud ravi.

Tabel 2. INCRELEXiga ravitud patsientide iga-aastase kasvamise tulemused aastate lõikes

 

Enne ravi

1. aasta

2. aasta

3. aasta

4. aasta

5. aasta

6. aasta

7. aasta

8. aasta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kasvukiirus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(cm/aastas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Keskmine (SD)

2,6 (1,7)

8,0 (2,3)

5,9

5,5 (1,8)

5,2

4,9 (1,5)

4,8 (1,4)

4,3 (1,5)

4,4 (1,5)

 

 

 

(1,47)

 

(1,45)

 

 

 

 

Keskmine (SD) muutus

 

+5,4

+3,2

+2,8

+2,5

+2,1

+1,9

+1,4

+1,3

võrreldes ravieelsega

 

(2,6)

(2,6)

(2,4)

(2,5)

(2,1)

(2,1)

(2,2)

(2,8)

p-väärtus muutuste

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

0,0001

0,0042

0,0486

kohta võrreldes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravieelsega [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kasvukiiruse SDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Keskmine (SD)

-3,4 (1,6)

1,7 (2,8)

-0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,2

-0,5

-0,3

 

 

 

(1,7)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,6)

Keskmine (SD) muutus

 

+5,2

+3,4

+3,3

+3,2

+3,2

+3,3

+3,0

+3,3

võrreldes ravieelsega

 

(2,9)

(2,4)

(2,3)

(2,1)

(2,1)

(2,0)

(2,1)

(2,7)

p-väärtus muutuste

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

0,0001

0,0003

kohta võrreldes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravieelsega [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pikkuse SDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Keskmine (SD)

-6,9 (1,8)

-6,1

-5,6

-5,3

-5,1

-5,0

-4,9

-4,9

-5,1

 

 

(1,8)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,7)

Keskmine (SD) muutus

 

+0,8

+1,2

+1,4

+1,6

+1,7

+1,8

+1,7

+1,7

võrreldes ravieelsega

 

(0,6)

(0,9)

(1,1)

(1,2)

(1,3)

(1,1)

(1,0)

(1,0)

p-väärtus muutuste

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

kohta võrreldes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ravieelsega [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD = standardhälve; SDS = standardhälbe punkt

[1] p-väärtus võrdlemiseks ravieelsete väärtustega arvutati paaris t-testiga

Patsientidel, kelle luulise vanuse andmed olid saadaval vähemalt 6 aastat pärast ravi alustamist, oli keskmine luulise vanuse suurenemine võrreldav kronoloogilise vanuse keskmise suurenemisega; neil ei olnud kliiniliselt olulist eelist luulises vanuses kronoloogilise vanusega võrreldes.

Efektiivsus sõltub annusest. Annus 120 μg/kg kohta, mida manustati subkutaanselt kaks korda ööpäevas, seostus suurima vastusega kasvukiiruses.

Kõigi patsientide hulgas, kes olid kaasatud ohutuse hindamisse (n=92), esines 83% isikutest nende uuringute ajal vähemalt üks kõrvaltoime. Uuringute ajal ei esinenud ühtegi surmajuhtumit. Ükski patsient ei katkestanud ravi kõrvaltoimete tõttu.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime oli hüpoglükeemia, mistõttu tuleb pöörata raviannusest sõltuvalt tähelepanu toidukordadele.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Mekasermiini absoluutset biosaadavust subkutaansel manustamisel raske primaarse IGFDga patsientidel ei ole määratud. Subkutaansel manustamisel on mekasermiini biosaadavus tervetel isikutel umbes 100%.

Jaotumine

Veres seondub IGF-1 kuue IGFga seonduva valguga (IGFBP), kusjuures 80% seondub kompleksina IGFBP-3-ga ning happelabiilse alaühikuga. IGFBP-3 on raske primaarse IGFDga patsientidel vähenenud, põhjustades neil IGF-1 kliirensi suurenemise võrreldes tervete isikutega. Pärast INCRELEXi subkutaanset manustamist on kogu IGF-1 jaotusruumala (keskmine ± SD) 12 raske primaarse IGFDga patsiendil hinnangute põhjal 0,257 (± 0,073) l/kg meskarmiini annuse puhul

0,045 mg/kg ja annuse suurenedes see kasvab. Seondumata IGF-1 sisalduse kohta pärast INCRELEXi manustamist on vähe andmeid.

Biotransformatsioon

IGF-1 metaboliseerub nii maksas kui ka neerudes.

Eritumine

IGF-1 keskmine terminaalne poolväärtusaeg (t1/2) pärast 0,12 mg/kg annuse subkutaanset manustamist on raske primaarse IGFDga lastel umbes 5,8 tundi. IGF-1 kogukliirens on pöördvõrdelises sõltuvuses IGFBP-3 sisaldusega seerumis ja IGF-1 kogu süsteemne kliirens (Cl/F) 3 mg/l IGFBP-3 puhul leiti 12 isikul olevat 0,04 l/h/kg.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

INCRELEXi farmakokineetikat ei ole üle 65-aastastel patsientidel uuritud.

Kasutamine lastel

INCRELEXi farmakokineetikat ei ole alla 12-aastastel patsientidel uuritud.

Sugu

Raske primaarse IGFDga noorukitel ja tervetel täiskasvanutel ei olnud meessoost ja naissoost patsientide vahel nähtavaid erinevusi INCRELEXi farmakokineetikas.

Rass

Andmed puuduvad.

Neerukahjustused

Neerupuudulikkusega lastel ei ole vastavaid uuringuid läbi viidud.

Maksakahjustused

Maksakahjustuse toimet mekasermiini farmakokineetikale ei ole uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse või genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomadel raviannustele sarnaste annuste manustamisel ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised:

Reproduktsioonitoksilisus

Rottidel ja küülikutel uuriti intravenoosse, kuid mitte subkutaanse manustamise (tavaline kliiniline manustamisviis) järgset reproduktsioonitoksilisust . Need uuringud ei näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele ja tiinusele, kuid erinevate manustamisviiside tõttu ei ole nende tulemuste olulisus selge. Mekasermiini üleminekut platsentasse ei ole uuritud.

Kartsinogeensus

Mekasermiini manustati subkutaanselt Sprague Dawley rottidele annustes 0, 0,25, 1, 4 ja 10 mg/kg ööpäevas kuni 2 aastat. Isastel rottidel täheldati annusega 1 mg/kg ja üle selle ööpäevas ( 1-kordne kliiniline toime, mis saadakse inimesele soovitatud annusega,põhinedes AUC-l) ja emastel rottidel kõikide annustega ( 0,3-kordne kliiniline toime, mis saadakse maksimaalse inimesele soovitatud annusega, põhinedes AUC-l) neerupealise säsi hüperplaasia ja feokromotsütoomi esinemissageduse suurenemist.

Isastel rottidel täheldati annustega 4 ja 10 mg/kg ööpäevas ( 4-kordne kliiniline toime, mis saadakse maksimaalse inimesele soovitatud annusega, põhinedes AUC-l) naha keratoakantoomi esinemissageduse suurenemist. Nii isastel kui emastel rottidel täheldati annusega 10 mg/kg ööpäevas (7-kordne kliiniline toime, mis saadakse maksimaalse inimesele soovitatud annusega, põhinedes AUC- l) piimanäärmete suurenemise sagenemist. Kartsinogeensuse uuringutes täheldati suremuse suurenemist IGF-1 põhjustatud hüpoglükeemia tõttu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Bensüülalkohol,

naatriumkloriid, polüsorbaat 20, jää-äädikhape, naatriumatsetaat, süstevesi.

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimit segada teiste ravimitega.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast avamist:

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 30 päeva jooksul temperatuuril 2 C...8°C.

Mikrobioloogilisest seisukohast võib avatud ravimpreparaati säilitada maksimaalselt 30 päeva temperatuuril 2 C...8 C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaale välispakendis, valguse eest kaitstult

Säilitamistingimuste kohta pärast esimest avamist, vt. lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml viaal (I tüüpi klaasist), mis on suletud korgi (bromobutüül/isopreenpolümeer) ja kapsliga (lakitud plastik).

Üks viaal sisaldab 4 ml lahust. Pakend sisaldab 1 viaali.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

INCRELEXi müüakse korduvaks kasutamiseks mõeldud lahusena.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/402/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 03 August2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03 August 2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu