Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Inhixa (enoxaparin sodium) – Ravimi omaduste kokkuvõte - B01AB05

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusInhixa
ATC koodB01AB05
Toimeaineenoxaparin sodium
TootjaTechdow Europe AB

Artikli sisu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inhixa 2000 RÜ (20 mg)/0,2 ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 000 RÜ/ml (100 mg/ml) süstelahus

Iga süstel sisaldab naatriumenoksapariini 2000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 20 mg) 0,2 ml süstevees.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Naatriumenoksapariin on bioloogiline aine, mis saadakse sea soole limaskestast pärit hepariini bensüülestri derivaadi leeliselisel depolümerisatsioonil.

3.RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Inhixa on näidustatud täiskasvanutele:

venoosse trombemboolia profülaktikaks mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel, eriti ortopeedilises või üldkirurgias, k.a onkoloogilises kirurgias;

venoosse trombemboolia profülaktikaks ägeda haigusega (nagu südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, raske infektsioon või reumaatiline haigus) ja vähenenud liikuvuse tõttu venoosse trombemboolia suurenenud ohuga patsientidel;

süvaveeni tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia raviks, v.a tõenäoliselt trombolüütilist või kirurgilist ravi nõudev kopsuarteri trombemboolia;

trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal;

äge koronaarsündroom:

ebastabiilse stenokradia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) raviks, kombinatsioonis suu kaudu manustatava atsetüülsalitsüülhappega;

ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti (STEMI) raviks, k.a medikamentoosset ravi saavad või järgneva perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) patsiendid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia profülaktika mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel

Patsientide individuaalset tromboosiriski on võimalik hinnata, kasutades valideeritud riskikihitamise mudelit.

Mõõduka trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 2000 RÜ (20 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas. Mõõduka riskiga kirurgilise ravi korral on osutunud tõhusaks ja turvaliseks naatriumenoksapariini 2000 RÜ

(20 mg) manustamise alustamine preoperatiivselt (2 tundi enne kirurgiat).

Mõõduka riskiga patsientidel tuleb ravi naatriumenoksapariiniga jätkata minimaalselt

7...10 päeva, olenemata taastumisest (nt liikuvus). Jätkata profülaktikat, kuni patsiendi liikuvus pole enam märgatavalt vähenenud.

Kõrge trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 4000 RÜ

(40 mg) manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas, alustades ravi eelistatult 12 tundi enne kirurgilist ravi. Juhul kui tekib vajadus alustada naatriumenoksapariini preoperatiivse profülaktikaga varem kui 12 tundi enne kirurgiat (nt kõrge riskiga patsiendid, kes ootavad edasilükatud ortopeedilist kirurgiat), tuleb viimane süst manustada hiljemalt kui 12 tundi enne kirurgiat ja ravi jätkata 12 tundi pärast kirurgiat.

Ulatusliku ortopeedilise kirurgilise ravi läbinud patsientidel on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 5 nädalat.

Venoosse trombemboolia kõrge riskiga patsientidel, kes on läbinud kõhu- või vaagnapiirkonna vähkkasvaja kirurgilise ravi, on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 4 nädalat.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilist ravi saavatel patsientidel

Naatriumenoksapariini soovituslik annus on 4000 RÜ (40 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse vähemalt 6...14 päevaks, olenemata taastumisest (nt liikuvusest). Üle 14 päeva kestva ravi kasu ei ole kindlaks tehtud.

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi

Naatriumenoksapariini võib manustada subkutaanse süstina üks kord ööpäevas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) või kaks korda ööpäevas 100 RÜ/kg (1 mg/kg).

Arst peab valima annustamisskeemi individualiseeritud hinnangu põhjal, mis hõlmab trombembooliariski ja veritsusriski. Venoosse tromemboolia madala retsidiiviriskiga tüsistusteta patsientidele tuleb valida raviskeem 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas. Kõigil teistel (rasvunud, sümptomaatilise kopsuarteri trombemboolia, vähi, korduva venoosse trombemboolia või proksimaalse (vena iliaca) tromboosiga) patsientidel tuleb kasutada raviskeemi 100 RÜ/kg (1 mg/kg), manustatuna kaks korda ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse keskmiselt 10 päevaks. Sobival ajal tuleb alustada suukaudset antikoagulantravi (vt lõik 4.2, „Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikogulantide

üleminek“).

Trombide tekke ennetamine hemodialüüsi ajal

Soovitatav annus on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Hemorraagia kõrge riskiga patsientidel tuleb annust langetada kuni 50 RÜ/kg (0,5 mg/kg) kahe vaskulaarse juurdepääsutee või 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) ühe vaskulaarse juurdepääsutee korral.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada dialüüsiseansi alguses dialüüsiringe arteriaalsesse harusse. Annuse toime on tavaliselt piisav 4-tunniseks seansiks; fibriinikogumite leidmisel, nt tavalisest pikema seansi järgselt, võib siiski manustada järgneva annuse 50 RÜ kuni 100 RÜ/kg (0,5...1 mg/kg).

Hemodialüüsi seansi ajal naatriumenoksapariini profülaktikaks või raviks kasutamise kohta andmed puuduvad.

Äge koronaarsündroom: ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) ning ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi

Soovitatav annus ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravis on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini subkutaanse süstina iga 12 tunni järel, manustatuna koos antiagregantidega. Ravi peab kestma vähemalt 2 päeva ja jätkuma kuni kliinilise stabiliseerumiseni. Tavaline ravikestus on 2 kuni 8 päeva.

Kõigile vastunäidustuseta patsientidele on soovitatav atsetüülsalitsüülhappe algannus 150...300 mg suu kaudu (atsetüülsalitsüülhapet mittekasutanud patsientidel) ja pikaajaline säilitusannus 325 mg ööpäevas sõltumata ravistrateegiast.

Ägeda STEMI ravis on soovitatav naatriumenoksapariini annus ühekordse intravenoosse boolusena 3000 RÜ (30 mg) ja lisaks 100 RÜ/kg (1 mg/kg) subkutaanselt, millele järgneb

100 RÜ/kg (1 mg/kg) manustatuna subkutaanselt iga 12 tunni järel (maksimaalselt 10 000 RÜ

(100 mg) iga esimese kahe subkutaanse annuse kohta). Vastunäidustuste puudumisel tuleb kaasuvalt määrata kohane ravi antiagregantidega, nt atsetüülsalitsüülhapet (75...325 mg üks kord ööpäevas) suu kaudu. Soovitatav ravikestus on 8 päeva või haiglast väljakirjutamine (ükskõik kumb saabub esimesena). Naatriumenoksapariini tuleb manustada 15 minutit enne ja

30 minutit pärast (fibriin-spetsiifilist või mitte-fibriin-spetsiifilist) trombolüütilist ravi.

75-aastaste patsientidele annustamiseks vt lõik 4.2 „Eakad”.

Perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral ei ole naatriumenoksapariini täiendav annus vajalik, kui viimane subkutaanne manustamine toimus vähem kui 8 tundi enne balloonlaiendamist. Kui viimane subkutaanne süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist, tuleb intravenoosse boolusena manustada 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Lapsed

Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel kindlaks tehtud.

Eakad

Neerutalitluse kahjustuseta eakad ei vaja ühelgi näidustusel annuse vähendamist, v.a STEMI (vt allpool „neerutalitluse kahjustus” ja lõik 4.4).

≥75-aastastel eakatel ei tohi ägeda STEMI ravis kasutatada intravenoosset boolust. Algannus on subkutaanselt 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) iga 12 tunni järel (maksimaalselt 7500 RÜ (75 mg) mõlema kahe esimese subkutaanse annuse kohta, millele järgneb ülejäänud subkutaansete annustena 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg)). Kahjustunud neerutalitlusega eakatele annustamise kohta vt allpool „Neerutalitluse kahjustus“ ja lõiku 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on andmed puudulikud (vt lõigud 5.1 ja 5.2) ja neile patsientidele ravimi manustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Raske neerukahjustus

Puudulike andmete tõttu ei soovitata naatriumenoksapariini kasutada lõppstaadiumis neeruhaiguse korral (kreatiniini kliirens <15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Annustamine raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min):

Näidustus

 

Annustamisskeem

 

 

 

Venoosse trombemboolia profülaktika

2000 RÜ (20 mg) subkutaanselt üks kord ööpäevas.

 

 

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks

ravi

kord ööpäevas.

 

 

 

Ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravi

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks

 

kord ööpäevas.

Ägeda STEMI ravi (< 75-aastased patsiendid)

1 x 3000 RÜ (30 mg) intravenoosse boolusena pluss

 

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt ja

 

seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta

 

subkutaanselt iga 24 tunni järel.

Ägeda STEMI ravi (>75-aastased patsiendid)

Intravenoosse booluseta 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu

 

kohta subkutaanselt ja seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg)

 

kehakaalu kohta subkutaanselt iga 24 tunni järel.

Soovitatud annuse kohaldamist ei rakendata hemodialüüsi näidustusel.

Kerge ja mõõdukas neerukahjustus

Ehkki annuse kohaldamist ei soovitata patsientide neerutalitluse mõõduka (kreatiniini kliirens 30- 50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50-80 ml/min) kahjustuse korral, on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine.

Manustamisviis

Inhixa ei tohi manustada intramuskulaarselt.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada subkutaanse süstina kirurgilisele ravile järgneva trombemboolia profülaktikaks, süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia raviks, ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) raviks.

Ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi algab intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal manustatakse seda dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Ühekordne süstel on valmis koheseks kasutamiseks.

Ampullide või mitmeannuseliste süstlite kasutamisel on soovitav kasutada tuberkuliinisüstalt või sellega samaväärset, et tagada ravimi õige koguse väljutamine.

Subkutaanse süstimise tehnika

Eelistatud on lamava patsiendi süstimine. Naatriumenoksapariin manustatakse sügava subkutaanse süstina.

Süstli kasutamisel ei tohi ravimikao vältimiseks õhumulli enne välja suruda. Kasutage gradueeritud süstlit, kui süstitava ravimi annus vajab kehakaalu järgi kohandamist, eemaldades vajaliku annuse saavutamiseks ülejäägi enne süstimist. Arvestage, et vahel ei ole täpse annuseni jõudmine süstli gradueeringu tõttu võimalik ja sellistel juhtudel tuleb annus ümmardada lähimani.

Manustada tuleb vaheldumisi vasakule ja paremale anterolateraalsesse või posterolateraalsesse kõhupiirkonda.

Nõel kogu pikkuses tuleb sisestada vertikaalselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitavasse nahavolti. Nahavolti ei vabastata enne süsti lõpuleviimist. Ärge hõõruge süstekohta pärast manustamist.

Süstlid on varustatud automaatse ohutussüsteemiga: ohutussüsteem vallandub süstimise lõpus (vt juhiseid lõigus 6.6).

Isemanustamise korral peab patsient järgima ravimi pakendisse lisatud infolehe juhiseid.

Intravenoosse boolusena süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel):

Ägeda STEMI korral peab ravi algama intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.

Intravenoosseks süstimiseks võib kasutada mitmeannuselisi viaale või süstleid. Naatriumenoksapariin tuleb manustada veenisiseselt. Teda ei tohi teiste ravimitega segada või koosmanustada. Vältimaks naatriumenoksapariini võimalikku segunemist teiste ravimitega tuleb

valitud intravenoosne manustamistee enne ja pärast naatriumenoksapariini boolusena manustamist läbi loputada piisava koguse füsioloogilise või glükoosilahusega. Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosilahusega.

Esmane 3000 RÜ (30 mg) boolus

Esmaseks 3000 RÜ (30 mg) booluseks kasutatakse naatriumenoksapariini gradueeritud süstlit eemaldades liigse mahu, jättes süstlisse ainult 3000 RÜ (30 mg). Seejärel saab annuse 3000 RÜ (30 mg) süstida otse veeni.

Täiendav boolus perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral, kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist

Perkutaanset koronaarinterventsiooni läbitegevatele patsientidele tuleb manustada täiendavalt intravenoosse boolusena 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg), kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist.

Väikse süstitava koguse täpsuse tagamiseks on soovitav ravim lahjendada kuni 300 RÜ/ml (3 mg/ml). 300 RÜ/ml (3 mg/ml) lahuse saamiseks naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstlit kasutades on soovitav kasutada 50 ml infusioonikotti (st kasutades kas 0,9% füsioloogilist lahust või 5% glükoosilahust) järgnevalt:

Tõmmake süstlasse infusioonikotist 30 ml ja väljutage see. Süstige kogu naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstli sisu infusioonikotti jäänud 20 ml juurde. Segage ettevaatlikult koti sisu. Tõmmake vajalik kogus lahjendatud lahust süstlasse intravenoosseks manustamiseks.

Pärast lahjendatud lahuse valmistamist saab süstitava koguse arvutada kasutades järgnevat valemit:

[lahjendatud lahuse kogus (ml) = patsiendi kaal (kg) x 0,1] või allolevat tabelit. Lahjendatud lahus on soovitatav valmistada vahetult enne kasutamist.

Intravenoosselt süstitav kogus pärast kontsentratsioonini 300 RÜ (3 mg)/ml lahjendatud lahuse valmimist.

Kaal

 

Vajalik annus

Süstitav kogus

 

 

30 RÜ/kg (0,3 mg/kg)

lahjendatuna lõpliku

 

 

 

kontsentratsioonini

 

 

 

3 mg/ml

kg

mg

ml

13,5

4,5

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

25,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

34,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Arteriaalsesse harusse süstimine:

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes manustatakse hemodialüüsi ajal dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Naatriumenoksapariini ja K-vitamiini antagonistide üleminek ühelt teisele

K-vitamiini antagonistide toime jälgimiseks tuleb tõhustada kliinilist jälgimist ja laboriuuringuid (protrombiini aeg, mida väljendatakse INR-väärtusena (International Normalized Ratio)).

Intervalli tõttu enne K-vitamiini antagonisti maksimaalse toime saavutamist tuleb INR soovitud terapeutilises vahemikus hoidmiseks jätkata naatriumenoksapariini püsiva annuse manustamist nii kaua kui vajalik, mille tunnuseks on kahe järjestikuse testi tulemused.

Kui patsient kasutab K-vitamiini antagonisti, tuleb selle manustamine lõpetada ja esimene naatriumenoksapariini annus manustustada siis, kui INR langeb allapoole terapeutilist vahemikku.

Naatriumenoksapariini ja otseste suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Kui patsient saab ravi naatriumenoksapariiniga, tuleb selle manustamine lõpetada ja alustada suukaudse antikoagulandiga 0...2 tundi enne järgmist plaanilist naatriumenoksapariini manustamist vastavalt suukaudse antikoagulandi kasutusjuhendile.

Kui patsient saab ravi suukaudse antikoagulandiga, tuleb naatriumenoksapariini esimene annus manustada sel ajal, mil oleks võetud järgmine suukaudse antikoagulandi annus.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni korral annustamine

Juhul kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesia või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav tähelepanelik neuroloogiline jälgimine neuraksiaalse hematoomi riski tõttu (vt lõik 4.4).

-Profülaktikaks kasutatavad annused

Tuleb hoida vähemalt 12-tunnine punkteerimisvaba vahemik naatriumenoksapariini viimase profülaktilise annuse ja nõela või kateetri asetamise vahel.

Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 12 tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 24 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist. Naatriumenoksapariini 2000 RÜ (20 mg) manustamise alustamine 2 tundi enne operatsiooni ei ole neuraksiaalse anesteesiga kokkusobiv.

-Raviannused

Naatriumenoksapariini viimase raviannuse ja nõela või kateetri asetamise vahel peab hoidma vähemalt 24-tunnise punkteerimisvaba vahemiku (vt lõik 4.3).

Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 24-tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 48 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist.

Patsientidel, kes saavad annuseid kaks korda ööpäevas (kas 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) kaks korda

ööpäevas või 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tuleb naatriumenoksapariini teine

annus vahele jätta, et võimaldada enne kateetri asetamist või eemaldamist piisavat ajavahet. Anti-Xa tase on neil ajahetkedel endiselt tuvastatav ja need viivitused ei garanteeri neuraksiaalse hematoomi vältimist.

Naatriumenoksapariini mittekasutamist tuleb samuti kaaluda vähemalt 4 tundi pärast spinaal- või epiduraalpunktsiooni või pärast kateetri eemaldamist. Viivitus peab põhinema kasu ja riski hindamisel kaaludes nii tromboosi- ja verejooksuriski protseduuri ja patsiendi riskifaktorite kontekstis.

4.3Vastunäidustused

Naatriumenoksapariin on vastunäidustatud patsientidele, kel on:

ülitundlikkus naatriumenoksapariini, hepariini või selle derivaatide, k.a. teiste madalmolekulaarsete hepariinide või lõigus 6.1. loetletud mistahes abiainete suhtes;

hepariinist tingitud immuunvahendatud trombotsütopeenia viimase 100 päeva jooksul või antikehad vereringes (vt lõik 4.4 );

kliiniliselt oluline aktiivne veritsus ja kõrgenenud verejooksuriskiga seisund, k.a hiljutine hemorraagiline insult, seedetrakti haavand, kõrge veritsusriskiga maliigne kasvaja, hiljutine aju- , seljaaju- või silmakirurgia, teadaolev või kahtlustatav söögitoru vaariks, arteriovenoosne malformatsioon, vaskulaarne aneurüsm või suur intraspinaalne või intratserebraalne vaskulaarne hälve;

spinaal- või epiduraalanesteesia või lokaalne anesteesia, kui naatriumenoksapariini on kasutatud raviks eelneva 24 tunni jooksul (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Naatriumenoksapariini ei tohi kasutada vaheldumisi (ühik ühiku vastu) teiste madalmolekulaarsete hepariinidega. Need ravimid erinevad tootmisprotsessi, molekulaarkaalu, spetsiifilise anti-Xa ja anti-

IIa aktiivsuse, ühikute, annustamise ja kliinilise efektiivsuse ning ohutuse poolest. Selle tulemusel on erinev ka farmakokineetika ja seotud bioloogiline aktiivsus (nt antitrombiini aktiivsus ja trombotsüütide interaktsioonid). Seetõttu on vajalik eritähelepanu ja iga konkreetse ravimpreparaadi kasutamisjuhiste järgimine.

Hepariinist tingitud trombotsütopeenia (>100 päeva)

Naatriumenoksapariini kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on viimase 100 päeva jooksul olnud hepariinist tingitud immuuntekkeline trombotsütopeenia või on vereringes antikehad (vt lõik 4.3). Antikehad võivad vereringes püsida mitu aastat.

Naatriumenoksapariini tuleb äärmise ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on olnud (>100 päeva) hepariinist tingitud trombotsütopeenia ilma antikehadeta vereringes. Otsus naatriumenoksapariini kasutamiseks tuleb sel juhul teha ainult pärast hoolikat riski hindamist ja hepariini mittesisaldavate ravialternatiivide kaalumist (e.g. naatriumdanaparoid või lepirudiin).

Trombotsüütide arvu jälgimine

Madalmolekulaarste hepariinidega eksisteerib samuti antikehade vahendatud hepariinist tingitud trombotsütopeenia. Kui trombotsütopeenia tekib, siis ilmneb see tavalist 5...21 päeval pärast naatriumenoksapariiniga ravi alustamist.

Hepariinist tingitud trombotsütopeenia risk on kõrgem patsientidel pärast operatsiooni ja peamiselt pärast südamekirurgiat ning vähiga patsientidel.

Seetõttu on soovitav trombotsüütide arvu määramine enne naatriumenoksapariiniga ravi alustamist ja seejärel regulaarselt ravi jooksul.

Kui ilmneb hepariinist tingitud trombotsütopeenia kliinilisi sümptomeid (iga uus arteriaalse ja/või venoosse trombemboolia episood, iga valulik nahakahjustus süstekohal, iga allergiline või anafülaktiline reaktsioon ravi ajal), tuleb mõõta trombotsüütide arvu. Patsiendid peavad olema teadlikud, et need sümptomid võivad ilmneda ja kui see juhtub, tuleb neil teavitada enda perearsti. Kui praktikas on kinnitust saanud trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine (30...50% algväärtusest), tuleb ravi naatriumenoksapariiniga koheselt lõpetada ja patsient üle viia alternatiivsele antikoagulantravile, mis ei ole hepariin.

Hemorraagia

Nagu teiste antikoagulantide kasutamisel, võib veritsus tekkida mistahes kohas. Veritsuse ilmnemisel tuleb uurida selle põhjust ja rakendada asjakohast ravi.

Nagu iga teist antikoagulanti, tuleb naatriumenoksapariini kasutada ettevaatusega võimaliku suurema veritsusriskiga seisundite korral, nagu:

-kahjustunud hemostaas,

-anamneesis maohaavand,

-äsjane isheemiline insult,

-raske arteriaalne hüpertensioon,

-äsjane diabeetiline retinopaatia,

-neuro- või oftalmoloogiline kirurgiline ravi,

-kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Laboriuuringud

Venoosse trombemboolia profülaktilistes annustes ei mõjuta naatriumenoksapariin märkimisväärselt veritsusaega ja verehüübivuse ülduuringuid ega trombotsüütide agregatsiooni või fibrinogeeni seonduvust trombotsüütidega.

Suuremate annuste korral kasvab aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (aPTT) ja võib ilmneda aktiveeritud hüübimisaeg (ACT). aPTT ja ACT pikenemine ei ole lineaarselt seotud naatriumenoksapariini antitrombootilise aktiivsuse suurenemisega ja on seetõttu sobimatud ning ebausaldusväärsed naatriumenoksapariini atiivsuse jälgimiseks.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsioon

Spinaal/epiduraalanesteesiat või lumbaalpunktsiooni ei tohi teostada 24 tunni jooksul pärast naatriumenoksapariini raviannuste manustamisest (vt lõik 4.3).

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni ja naatriumenoksapariini samaaegsel kasutamisel on teatatud neuraksaalse hematoomi juhtudest, mis on põhjustanud pikaajalise või püsiva halvatuse.

Naatriumenoksapariini annustamisskeemi korral 4000 RÜ (40 mg) ööpäevas või vähem on need juhud olnud harvad. Taoliste juhtude risk on kõrgem operatsioonijärgselt epiduraalkateetrite kasutamisel koos kaasuva ravina hemostaasi mõjutavate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisel, traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral või patsientidel, kel on anamneesis lülisamba kirurgia või lülisamba deformatsioon.

Naatriumenoksapariini ja epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesia kooskasutamisega seotud võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada naatriumenoksapariini farmakokineetilist profiili (vt lõik 5.2). Kõige parem on epiduraalkateeter asetada või eemaldada või lumbaalpunktsioon teha siis, kui naatriumenoksapariini hüübimisvastane toime on madal; siiski ei ole teada iga patsiendi piisavalt madala hüübimisvastase toimeni jõudmise täpne ajastus. Täiendav kaalutlemine on vajalik patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/minutis, sest neil võib naatriumenoksapariini eliminatsioon olla aeglustunud (vt lõik 4.2).

Juhul, kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesiaga või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav sage jälgimine, et tuvastada neuroloogiliste kahjustuste iga nähtu ja sümptomit, nagu selja keskjoone valu, sensoorsed ja motoorsed häired (alajäsemete tuimus või nõrkus), soole ja/või põie düsfunktsioon. Patsiente tuleb õpetada koheselt teavitama mistahes ülaloleva nähu või sümptomi kogemisest. Spinaalse hematoomi nähtude või sümptomite kahtlusel tuleb alustada kiire diagnoosimise ja raviga, k.a seljaaju dekompressiooni kaalumine isegi juhul kui selline ravi ei pruugi ennetada või tagasi pöörata neuroloogilist tüsistust.

Nahanekroos ja naha vaskuliit

Madalmolekulaarsete hepariinidega on teatatud nahanekroosist ja naha vaskuliidist ning ravi tuleb sel juhul koheselt lõpetada.

Perkutaansed koronaarsed resvaskulariseerimise protseduurid

Ebastabiilse stenokrdia, ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) ja ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti (STEMI) ravi käigus vaskulaarsete invasiivsete tegevuste järgse veritsusriski vähendamiseks tuleb täpselt kinni pidada naatriumenoksapariini annustamisintervallist. Pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni on tähtis saavutada punkteerimise kohas hemostaas. Kanüüli võib kohe eemaldada, kui kasutatakse sulgemisseadet. Juhul kui kasutatakse manuaalset kompressioonmeetodit, tuleb kanüül eemaldada 6 tundi pärast naatriumenoksapariini viimast intravenoosset või subkutaanset süstimist. Naatriumenoksapariiniga ravi jätkamisel tuleb järgmine plaaniline annus manustada mitte varem kui 6...8 tundi pärast kanüüli eemaldamist. Protseduuripaika tuleb jälgida veritsuse või hematoomi moodustamise nähtude osas.

Äge infektsioosne endokardiit

Ägeda infektsioosse endokardiidiga patsientidel ei ole hepariini kasutamine tavaliselt soovitatav ajuhemorraagia ohu tõttu. Kui sellist kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb otsus teha pärat hoolikat individuaalset kasu ja riski hindamist.

Südameklapi mehaaniline protees

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi proteesi tromboosi üksikjuhtumitest on teatatud südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel, kes kasutasid naatriumenoksapariini tromboosi profülaktikaks. Nende juhtumite hindamist kitsendavad segavad tegurid, k.a. põhihaigus ja ebapiisavad kliinilised andmed. Mõned neist juhtudest olid rasedatel, kellel tromboos põhjustas ema ja loote surma.

Rasedad südameklapi mehaanilise proteesiga

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kliinilises uuringus, kus trombemboolia riski vähendamiseks manustati natriumenoksapariini (100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tekkis kahel naisel kaheksast südameklapi blokaadini viinud verehüüve, mis põhjustas ema ja loote surma. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kohta on mõned turuletulekujärgsed isoleeritud teated naatriumenoksapariini manustamise ajal tekkinud klapi tromboosist. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel võib olla kõrgem trombemboolia risk.

Eakad

Eakatel ei ole profülaktiliste annuste kasutamisel täheldatud suuremat soodumust veritsusele. Raviannuste kasutamisel võib eakatel patsientidel (eriti 80-aastastel ja vanematel) olla kõrgem veritsustüsistuste risk. Soovitatav on tähelepanelik kliiniline jälgimine ja üle 75-aastastel võib ST- elevatsiooniga müokardi infarkti ravis kaaluda annuse langetamist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on naatriumenoksapariini suurem süsteemne saadavus, mis suurendab veritsusriski. Neil patsientidel on soovitatav tähelepanelik kliiniline jälgimine ja kaaluda tuleb anti-Xa aktiivsuse mõõtmist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Andmete ebapiisavuse tõttu neil patsientidel ei ole naatriumenoksapariini soovitatav kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens <15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamine kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min) patsientidel on naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse märkimisväärse suurenemise tõttu soovitatav profülaktiliste ja raviannuste kohaldamine (vt lõik 4.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) neerutalituse kahjustuse korral ei ole vajalik annust kohaldada.

Maksakahjustus

Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb naatriumenoksapariini maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult. Anti-Xa taseme jälgimisel põhinevad annuse kohandamised maksatsirroosiga patsientidel on ebausaldusväärsed ja ei ole soovitatavad (vt lõik 5.2).

Madal kehakaal

Naatriumenoksapariini profülaktilise (kehakaalule kohaldamata) annuse puhul on madala kehakaaluga naistel (<45 kg) ja meestel (<57 kg) täheldatud suuremat süsteemset saadavust, mis võib põhjustada suuremat veritsusriski. Seetõttu on neil patsientidel soovitav tähelepanelik kliiniline jälgimine (vt lõik

5.2).

Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientidel on trombemboolia risk kõrgem. Rasvunud patsientide (KMI >30 kg/m2) prfülaktiliste annuste ohutus ja efektiivsus ei ole täielikult kindlaks määratud ja annuse kohaldamise osas puudub konsensus. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult uurida tromemboolia nähtude ja sümptomite osas.

Hüperkaleemia

Hepariin võib pärssida aldosterooni sekretsiooni neerupealistes, mis võib põhjustada hüperkaleemiat (vt lõik 4.8), eriti diabeediga, kroonilise neerupuudulikkusega, eelneva metaboolse atsidoosiga, teadaolevalt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.5). Vere kaaliumitaset tuleb regulaarselt jälgida, eriti riskipatsientidel.

Jälgitavus

Madalmolekulaarsed hepariinid on bioloogilised ravimpreparaadid. Madalmolekulaarsete hepariinide kasutamise jälgitavuse parandamiseks on soovitav, et tervishoiutöötaja dokumenteerib patsiendile manustatud ravimi nimetuse ja partii numbri haiguslukku.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 g) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaasuv ravi ei ole soovitav

ravimid, mis mõjutavad hemostaasi (vt lõik 4.4)

Enne ravi alustamist naatriumenoksapariiniga on soovitatav hemostaasi mõjutavate ainete kasutamine lõpetada, kui need pole rangelt näidustatud. Kui kombinatsioon on näidustatud, tuleb naatriumenoksapariini kasutada asjakohase tähelepaneliku kliinilise ja laboratoorse jälgimise all. Need ained hõlmavad selliseid ravimeid, nagu:

-süsteemsed salitsülaadid, põletikuvastases annuses atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), k.a ketorolak,

-teised trombolüütikumid (nt alteplaas, reteplaas, streptokinaas, tenekteplaas, urokinaas) ja antikogulandid (vt lõik 4.2).

Kaasuv ravi ettevaatusega

Koos naatriumenoksapariiniga võib ettevaatusega manustada järgnevaid ravimeid.

teised hemostaasi mõjutavad ravimid, nt

-trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, k.a atsetüülsalitsüülhape antiagregantses annuses (kardioprotektsioon), klopidogreel, tiklopidiin ja glükoproeteiin IIb/IIIa antagonistid näidustuna ägeda koronaarsündroomi korral veritsusriski tõttu,

-dekstraan 40,

-süsteemsed glükokortikoidid;

kaaliumi taset suurendavad ravimid

vere kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid võib naatriumenoksapariiniga kaasuvalt manustada hoolikal kliinilisel ja laboratoorsel jälgimisel (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad tõendid selle kohta, et enoksapariin läbib inimesel raseduse teisel ja kolmandal trimestril platsentaarbarjääri. Esimese trimestri kohta andmed puuduvad.

Loomkatsed ei ole näidanud fetotoksilisust või teratogeensust (vt lõik 5.3). Loomkatsete andmed on näidanud, et enoksapriin läbib platsentat minimaalselt.

Naatriumenoksapariini tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui arst on tuvastanud selge vajaduse.

Naatriumenoksapariini kasutavaid rasedaid tuleb tähelepanelikult jälgida veritsuse või ülemäärase antikogulatsiooni tunnuste osas ja neid tuleb hoiatada verejooksu ohust. Üldiselt näitavad andmed, et rasedatel ei ole tõendeid verejooksu, trombotsütopeenia või osteoporoosi suurenenud riskist võrreldes mitterasedatega, v.a südameklapi mehaanilise proteesiga rasedad (vt lõik 4.4).

Kui planeeritakse epiduraalanesteesiat, on soovitatav ravi naatriumenoksapariiniga enne katkestada (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas naatriumenoksapariin eritub muutumatult inimese rinnapiima. Imetavatel rottidel on enoksapariini või tema metaboliitide sisaldus piimas väga madal. Naatriumenoksapariini suukaudne imendumine on ebatõenäoline. Inhixa võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Kliinilisi andmeid naatriumenoksapariini mõjust fertiilsusele ei ole. Loomkatsed ei ole näidanud mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumenoksapariinil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Naatriumenoksapariini on hinnatud 15 000 patsiendil, kellele manustati kliinilistes uuringutes naatriumenoksapariini. See hõlmas 1776 trombembooliliste tüsistuste riskiga patsienti venoosse trombemboolia profülaktikaks pärast ortopeedilist või kõhuoperatsiooni; 1169 ägeda mittekirurgilise haiguse tõttu tõsise liikumispiiranguga patsienti süvaveeni tromboosi profülaktikaks; 559 patsienti süvaveenitromboosi (kopsuarteri trombembooliaga või ilma) raviks; 1578 patsienti ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarkti raviks ja 10 176 patsienti ägeda STEMI raviks.

Naatriumenoksapariini annustamisskeem nende uuringute ajal erineb tulenevalt näidustustest. Kirurgia järgse või mittekirurgilise ägeda liikumist piirava haigusega patsientide süvaveeni tromboosi profülaktiline annus oli 4000 RÜ s.c. üks kord ööpäevas. Süvaveeni tromboosi raviks koos kaasuva

kopsuarteri trombembooliaga või ilma manustati patsientidele naatriumenoksapariini kas 100 RÜ/kg

(1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. annusena üks kord ööpäevas. Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita mükardi infarkti ravi uuringutes olid annused 100 RÜ/kg

(1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel ja ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi kliinilises uuringus oli naatriumenoksapariini annustamisskeem 3000 RÜ (30 mg) i.v. boolusena ja seejärel

100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid verejooksud, trombotsütopeenia ja trombotsütoos (vt lõik 4.4 ja „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Teised kliinilistes uuringutes täheldatud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on üksikasjalikult välja toodud allpool (*näitab turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimeid). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse kahanemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

sage: verejooks, hemorraagiline aneemia*, trombotsütopeenia, trombotsütoos,

harv: eosinofiilia*,

harv: immunoallergilise trombotsütopeenia juhud koos tromboosiga; mõni neist tromboosidest tüsistus organi infarkti või jäseme isheemiaga (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired:

sage: allergiline reaktsioon,

harv: anafülaktiline või anafülaktoidne reatsioon, k.a šokk*.

Närvisüsteemi häired:

sage: peavalu*.

Vaskulaarsed häired:

harv: spinaalne hematoom* (või neuraksiaalne hematoom). Need reaktsioonid on põhjustanud erineva raskusastmega neuroloogilisi kahjustusi, k.a pikaajaline või püsiv halvatus (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired:

väga sage: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (peamiselt transaminaasid > 3 korra suuremad normi ülempiirist),

aeg-ajalt: hepatotsellulaarne maksakahjustus *,

harv: kolestaatiline maksakahjustus*.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

sage: urtikaaria, sügelus, erüteem,

aeg-ajalt: villiline dermatiit,

harv: alopeetsia*,

harv: tavaliselt süstekohal ilmnev naha vaskuliit*, nahanekroos* (neile nähtustele eelneb tavaliselt purpura või infiltreeritud ja valulikud erütematoossed naastud).

Sõlmed süstekohas* (põletikulised sõlmed, mis ei ole tsüstilise ümbrisega enoksapariin ). Need lahenevad mõne päevaga ja ei tohi põhjustada ravi katkestamist.

Lihas-skeleti, sidekoe ja luukahjustused:

harv: pikaajalisele (üle 3 kuu kestvale) ravile järgnev osteoporoos*.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

sage: süstekoha hematoom, süstekoha valu, teised süstekoha reaktsioonid (nagu süstekoha turse, verejooks, ülitundlikkus, põletik, mass, valu või reaktsioon),

aeg-ajalt: paikne ärritus, nahanekroos süstekohas.

Uuringud:

harv : hüperkaleemia* (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Verejooksud

Nende hulka on arvatud suured verejooksud, millest on teatatud peamiselt 4,2 % patsientidest (kirurgilised patsiendid). Mõned juhud on lõppenud surmaga. Kirurgilistel patsientidel hinnati hemorraagilised tüsistused suureks: (1) kui verejooks põhjustas olulise kliinilise juhu, või (2) kui kaasnes hemoglobiini väärtuse vähenemine ≥ 2 g/dl või osutus vajalikuks verekomponentide 2 või enama ühiku ülekanne. Retroperitoneaalsed ja intrakraniaalsed verejooksud arvestati alati suurtena. Nagu ka teiste antikoagulantide puhul, võib hemorraagia ilmneda järgmiste riskifaktorite esinemisel: veritsuskalduvusega organkahjustused, invasiivsed protseduurid või kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Organsüsteemi

Kirurgiliste

Mittekirurgiliste

Süvaveeni

Ebastabiilse

Ägeda ST-

klass

patsientide

patsientide

tromboosiga

stenokardia ja

elevatsiooniga

 

profülaktika

profülaktika

patsientide ravi

Q-sakita

müokardi

 

 

 

koos kaasuva

müokardi

infarkti

 

 

 

kopsuarteri

infarkti

patsientide ravi

 

 

 

trombemboolia

patsientide ravi

 

 

 

 

ga või ilma

 

 

 

Väga sage:

Sage:

Väga sage:

Sage:

Sage:

Vere ja

verejooks α

verejooks α

verejooks α

verejooks α

Verejooks α

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

häired

Harv:

 

Aeg-ajalt:

Harv:

Aeg-ajalt: intra-

 

retro-

 

intra-

retro-

kraniaalne

 

peritoneaalne

 

kraniaalne

peritoneaalne

verejooks,

 

verejooks

 

verejooks,

verejooks

retro-

 

 

 

retro-

 

peritoneaalne

 

 

 

peritoneaalne

 

verejooks

 

 

 

verejooks

 

 

α: nt hematoom, ekhümoos mujal kui süstekohas, haavahematoom, hematuuria, ninaverejooks ja seedetrakti verejooks.

Trombotsütopeenia ja trombotsütoos

Organ-

Kirurgiliste

Mittekirurgiliste

Süvaveeni

Ebastabiilse

Ägeda ST-

süsteemi

patsientide

patsientide

tromboosiga

stenokardia ja Q-

elevatsiooniga

 

 

 

 

 

klass

profülaktika

profülaktika

patsientide ravi

sakita müokardi

müokardi infarkti

 

 

 

koos kaasuva

infarkti

patsientide ravi

 

 

 

kopsuarteri

patsientide ravi

 

 

 

 

trombembooliaga

 

 

 

 

 

või ilma

 

 

Vere ja

Väga sage:

Aeg-ajalt:

Väga sage:

Aeg-ajalt:

Sage:

lümfi-

trombotsütoosβ

trombotsüto-

trombotsütoos β

trombotsüto-

trombotsütoosβ

süsteemi

 

peenia

 

peenia

trombotsüto-

häired

Sage:

 

Sage:

 

peenia

 

trombotsüto-

 

trombotsüto-

 

Väga harv:

 

peenia

 

peenia

 

immuun-

 

 

 

 

 

allergiline

 

 

 

 

 

trombotsüto-

 

 

 

 

 

peenia

β: trombotsüütide arv on suurenenud > 400 g/l

 

 

 

Lapsed

Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Naatriumenoksapariini juhuslik üleannustamine pärast intravenoosset, ekstrakorporaalset või subkutaanset manustamist võib viia hemorraagiliste tüsistusteni. Isegi suurte suukaudsete annuste manustamisel on vähetõenäoline, et naatriumenoksapariin imendub.

Ravi

Hüübimisvastast toimet saab suures osas neutraliseerida protamiini aeglase intravenoosse süstimisega. Protamiini annus sõltub süstitud naatriumenoksapariini annusest; 1 mg protamiini neutraliseerib

100 RÜ (1 mg) naatriumenoksapariini hüübimisvastase toime, kui naatriumenoksapariini manustati eelneva 8 tunni jooksul. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 8 tundi või kui peetakse vajalikuks korrata protamiini manustamist, tuleb 1mg naatriumenoksapariini kohta arvestada 0,5 mg protamiini. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 12 tundi, pole protamiini vaja manustada. Siiski ei ole võimalik isegi protamiini suurte annustega naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsust täielikult neutraliseerida (maksimaalselt ligikaudu 60%; vt protamiini soolade väljakirjutamise infot).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, hepariini rühm. ATC-kood: B01A B05

Inhixa on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamika

Enoksapariin on madalmolekulaarne hepariin keskmise molekulkaaluga ligikaudu 4500 daltonit, milles on lahutatud tavahepariini antitrombootililised ja hüübimisvastased toimed. Toimeaine on naatriumisoolana.

In vitro puhastatud süsteemis on naatriumenoksapariinil kõrge anti-Xa aktiivsus (ligikaudu

100 RÜ/mg) ja madal anti-IIa ehk antitrombiini aktiivsus (ligikaudu 28 RÜ/mg), suhtega 3,6. Seda hüübimisvastast aktiivsust vahendab antitrombiin III (ATIII), mille tulemuseks on antitrombootiline toime inimesel.

Lisaks anti-Xa/IIa aktiivsusele on kindlaks tehtud enoksapariini täiendavad antitrombootilised ja põletikuvastased omadused tervetel isikutel, patsientidel ning mittekliinilistes mudelites. Need toimed on muuhulgas ATIII-sõltuv teiste hüübimisfaktorite, nt faktor VIIa, pärssimine, endogeense koefaktori juhtetee inhibiitori (Tissue Factor Pathway Inhibitor – TFPI) vabanemise induktsioon ning

von Willebrandi faktori vähenenud vabanemine veresoonte endoteelist vereringesse. Nimetatud faktorid aitavad teadaolevalt kaasa enoksapariini üldisele antitrombootilisele toimele. Profülaktilise kasutamise korral ei mõjuta naatriumenoksapariin oluliselt aPTT-d; raviotstarbelisel

kasutamisel võib aPTT pikeneda kontrollväärtusega võrreldes 1,5…2,2 korda maksimaalse toime ajal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Trombemboolia profülaktika kirurgiliste protseduuride ajal

Venoosse trombemboolia pikendatud profülaktika pärast ortopeedilist kirurgiat

Puusaliigese proteesimise järgse pikendatud profülaktika topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 179 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat eelnevalt ravitud ning said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=90) või platseebot (n=89) 3 nädalat. Süvaveenitromboosi tekkesagedus oli naatriumenoksapariini rühmas olulisel madalam kui platseeborühmas; kopsuarteri trombembooliast ei teatatud. Ühtegi suurt verejooksu ei tekkinud.

Efektiivsuse andmed on esitatud järgnevas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin 4000 RÜ

Platseebo

 

 

(40 mg) s.c. üks kord ööpäevas

1 kord ööpäevas s.c.

 

 

n (%)

n (%)

Kõik pikendatud profülaktilist ravi

90 (100)

89 (100)

saanud patsiendid

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

6 (6,6)

(20,2)

 

Süvaveenitromboos kokku

6 (6,6)*

(20,2)

 

(%)

 

 

 

 

Proksimaalne

5 (5,6)#

(8,8)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

* p-väärtus, võrreldes platseeboga =0,008

# p-väärtus platseeboga võrreldes =0,537

Teises topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 262 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat ning kellele paigaldati puusaliigese protees ja said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=131) või platseebot (n=131) 3 nädalat. Sarnaselt eelmise uuringuga oli venoosse trombemboolia tekkesagedus pikendatud profülaktika perioodil naatriumenoksapariiniga ravitutel oluliselt madalam kui platseebot saanutel nii venoosse trombemboolia osas kokku (naatriumenoksapariiniga 21 (16%) versus platseeboga 45 (34,4%); p=0,001) ning proksimaalse süvaveenitromboosi osas (naatriumenoksapariiniga 8 (6,1%) versus platseeboga 28 (21,4%); p≤0,001). Suuremate veritsuste erinevust naatriumenoksapariini ja platseeborühmade vahel ei täheldatud.

Süvaveenitromboosi pikendatud profülaktika pärast onkoloogilist kirurgiat Mitmekeskuseline uuring võrdles topeltpimemeetodil naatriumenoksapariini neljanädalase ja

ühenädalase profülaktilise manustamise efektiivsust ja ohutust 332 patsiendil, kes said kõhuõõne või vaagnapiirkonna pahaloomulisel kasvaja elektiivset kirurgilist ravi. Patsientidele manustati naatriumeneoksapariini 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas 6 kuni 10 päeva, misjärel nad jagati juhuvalikuna saama ravi enoksapariiniga või platseebot järgnevad 21 päeva. Patsientidele tehti bilateraalne venograafia vahemikus 25. kuni 31. päev või varem, kui tekkisid venoosse trombemboolia

sümptomid. Patsiente jälgiti kolm kuud. Neljanädalane profülaktika naatriumenoksapariiniga pärast kõhuõõne või vaagnapiirkoona pahaloomulise kasvaja kirurgilist ravi vähendas olulisel määral venograafiliselt diagnoositud tromboosi tekkesagedust, võrreldes ühenädalase naatriumenoksapariini profülaktikaga. Venoosse trombemboolia määrad topeltpimeda faasi lõpus olid 12,0% (n=20) platseeborühmas ja 4,8% (n=8) naatriumenoksapariini rühmas; p=0,02. Erinevus püsis pärast 3 kuud (13,8% vs 5,5% (n=23 vs 9); p=0,01. Veritsuste ja teiste tüsistuste määrad topeltpime- ja järelkontrolliperioodil ei erinenud.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus on eeldatavasti piiratud ägeda haiguse tõttu

Topeltpimemeetodil, mitmekeskuselises, paralleelrühmadega uuringus võrreldi naatriumeneksapariini 2000 RÜ (20 mg) või 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas s.c. platseeboga süvaveeni tromboosi profülaktikas mittetekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus oli ägeda haiguse tõttu tõsiselt piiratud. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli südamepuudulikkus (NYHA klass III või IV), äge hingamispuudulikkus või tüsistunud krooniline hingamispuudulikkus, äge infektsioon või reumaatiline haigus koos vähemalt ühe kaasuva venoosse trombemboolia ohuteguriga ( vanus ≥75 aastat, pahaloomuline kasvaja, eelnev venoosne trombemboolia, rasvumine, veenilaiendid, hormoonravi, krooniline südame- või hingamispuudulikkus).

Kokku kaasati uuringusse 1102 patsienti, kellest sai ravi 1073 patsienti. Ravi kestis 6 kuni 14 päeva (mediaanne kestus 7 päeva). Manustatuna annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas, vähendas naatriumeneksapariin oluliselt venoosse trombemboolia tekkesagedust platseeboga võrreldes. Efektiivsusandmed on esitatud järgnevas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin

Naatriumenoksapariin

Platseebo

 

 

2000 RÜ (20 mg) s.c.

4000 RÜ (40 mg) s.c.

 

 

 

üks kord ööpäevas

üks kord ööpäevas

n (%)

 

 

n (%)

n (%)

 

Kõik ravitud mittekirurgilised

287 (100)

291 (100)

288 (100)

patsiendid ägeda haiguse ajal

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

(%)

 

 

 

 

 

 

Süvaveenitromboos kokku

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

 

(%)

 

 

 

 

 

Proksimaalne

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

 

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi, kopsuarteri trombembooliat ja surmajuhte, mille põhjus oli arvatavalt trombemboolia

* p-väärtus platseeboga võrreldes =0,0002

Ligikaudu 3 kuud pärast uuringusse kaasamist oli venoosse trombemboolia tekkesagedus naatriumenoksapariini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas endiselt oluliselt madalam kui platseeborühmas. Platseeborühmas oli veritsuste üldmäär 8,6% ja suurte veritsuste määr 1,1%, naatriumenoksaparriini 2000 RÜ (20 mg) ravirühmas vastavalt 11,7% ja 0,3% ning naatriumenoksaparriini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas vastavalt 12,6% ja 1,7%

Süvaveenitromboosi ravi kaasuva kopsuarteri trombemboolia korral või ilma selleta

Mitmekeskuselises paralleelrühmadega uuringus juhuslikustati 900 patsienti, kellel oli alajäseme äge süvaveenitromboos koos kopsuarteri trombembooliaga või ilma, haiglaravile naatriumenokaspariiniga annuses 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. üks kord ööpäevas, 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või hepariini boolusena 5000 RÜ i.v., millele järgnes püsiinfusioon, mis hoidis aPTT vahemikus 55 kuni 85 sekundit. Kokku juhuslikustati uuringus 900 patsienti, kes kõik said ravi. Kõikidele patsientidele manustati ka naatriumvarfariini (annust kohandati vastavalt protrombiini ajale, et saavutada rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) väärtus 2,0 kuni 3,0; manustamist alustati ajavahemikus kuni 72 tundi pärast ravi alustamist naatriumenoksapariini või hepariiniga ning kestusega 90 päeva. Naatriumenoksapariini või hepariini manustati vähemalt 5 päeva ja kuni INR sihtväärtuse saavutamiseni naatriumvarfariiniga. Mõlemad naatriumenoksapariini raviskeemid

vähendasid korduva venoosse trombemboolia ja korduva kopsuarteri trombemboolia riski tavapärase hepariinraviga samaväärselt. Efektiivsusandmed on esitatud järgenvas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin

Naatriumenoksapariin

Ravi hepariiniga i.v.

 

 

150 RÜ/kg (1,5 mg/kg)

100 RÜ (1 mg) s.c. kaks

vastavalt aPTT

 

 

s.c. üks kord ööpäevas

korda ööpäevas

väärtusele

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Kõik ravitud patsiendid

 

 

 

süvaveenitromboosiga koos

298 (100)

312 (100)

290 (100)

kopsuarteri trombembooliaga või

 

 

 

ilma

 

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

 

(%)

 

 

 

 

 

Süvaveenitromboos kokku

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

 

(%)

 

 

 

 

 

Proksimaalne

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

 

 

Kopsuarteri trombemboolia

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

 

kokku (%)

 

 

 

 

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi ja/või kopsuarteri trombembooliat

*Venoosse trombemboolia erinevuste 95% usaldusvahemikud olid järgmised:

 

-

naatriumenoksapariin üks kord ööpäevas vs hepariin (-3,0 kuni 3,5)

 

-

naatriumenoksapariin iga 12 tunni järel vs hepariin (-4,2 kuni 1,7)

 

Suurte veritsuste määr oli naatriumenoksapariini rühmas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas 1,7%, naatriumenoksapariini rühmas 100 RÜ/kg (10 mg/kg) kaks korda ööpäevas 1,3% ja hepariini rühmas 2,1%.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ravi

Suur mitmekeskuseline uuring kaasas 3171 patsienti ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkti ägedas faasis, kes juhuslikustati saama ravi naatriumenoksapariiniga

100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. aPTT alusel kohandatud annuses, koos atsetüülsalitsüülhappega (100 kuni 325 mg üks kord ööpäevas). Patsiente pidi ravima haiglas minimaalselt 2 päeva ja maksimaalselt 8 päeva, kuni kliinilise seisundi stabiliseerumiseni, revaskularisatsiooniprotseduurini või haiglast väljakirjutamiseni. Patsiente pidi jälgima kuni 30 päeva. Võrreldes hepariiniga, vähendas naatriumenoksapriin oluliselt stenokardiast, müokardiinfarktist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja tekkesagedust, mis langes 14. päeval tasemelt 19,8% tasemele 16,6% (suhtelise riski vähenemine 16,2%). See kombineeritud tulemusnäitaja langus püsis pärast 30 päeva (tasemelt 23,3% tasemele 19,8%; suhtelise riski langus

15%).

Suuremate verejooksude osas oluline erinevus puudus, kuid s.c. süstekoha verejooks oli sagedasem.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi

Suures mitmekeskuselises uuringus juhuslikustati 20479 fibrinolüütiliseks raviks sobivat STEMI patsienti saama ravi kas naatriumenoksapariiniga ühekordse i.v. boolusena 3000 RÜ (30 mg) pluss 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c., misjärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. 48 tunni vältel aPTT alusel kohandatud annuses. Kõik patsiendid said lisaks ravi atsetüülsalitsüülhappega vähemalt 30 päeva. Naatriumenoksapariini annustamisstrateegiat kohandati raske neerukahjustusega patsientidel ja patsientidel vanuses üle 75 aasta. Naatriumenoksapariini s.c. süstimist jätkati kuni haiglast väljakirjutamiseni või maksimaalselt kuni kaheksa päeva (kumb enne saavutati).

4716 patsiendil teostati perkutaanne koronaarinterventsioon pimemeetodil manustatud antitrombootilise uuringuravimi toel. Seetõttu pidi naatriumenoksapriiniga ravi saavatel patsientidel teostama PTKA naatriumenoksapariini ravi foonil (ravimit vahetamata), kasutades eelmistel uuringutel põhinevat raviskeemi, st täiendavaid annuseid manustamata, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud alla 8 tunni, või manustades enoksapariini

30 RÜ/kg i.v. boolusena, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud üle 8 tunni.

Fraktsioneerimata hepariiniga võrreldes vähendas naatriumenoksapariin oluliselt esmase liittulemusnäitaja (surm mistahes põhjusel või korduv müokardiinfarkt) tekkesagedust esimese 30 päeva jooksul pärast juhuslikustamist (9,9% naatriumenoksapariini rühmas, võrreldes 12,0% fraktsioneerimata hepariini rühmas, suhtelise riski vähenemisega 17% (p<0,001).

Ravi kasulikkus naatriumenoksapariiniga mitme efektiivsusnäitaja suhtes ilmnes 48 tunni möödudes, mil korduva müokardiinfarkti suhteline risk oli 35% väiksem, võrreldes fraktsineerimata hepariiniga

(p<0,001).

Naatriumenoksapriini kasulik toime esmase tulemusnäitaja suhtes oli järjepidev kõigis olulistes alarühmades, k.a. vanus, sugu, infarkti lokalisatsioon, varasemalt diagnoositud diabeet, varasem müokardiinfarkt, manustatud fibrinolüütilise ravimi tüüp ja uuringuravimi manustamiseni kulunud aeg.

Ravi naatriumenoksapariiniga oli oluliselt kasulikum kui ravi fraktsioneerimata hepariiniga patsientidel, kellele teostati perkutaanne koronaarinterventsioon 30 päeva jooksul alates juhuslikustamisest (suhtelise riski vähenemine 23%) või medikamentoosselt ravitud patsientidel (suhtelise riski vähenemine 15%, p=0,27 koostoime kohta).

Surmast, korduvast müokardiinfarktist või intrakraniaalsest hemorraagiast koosneva 30 päeva liittulemusnäitaja (kliinilise netokasu mõõt) esinemissagedus oli oluliselt madalam (p<0,0001) naatriumenoksapariini rühmas (10,1%), võrreldes fraktsioneerimata hepariini rühmaga (12,2%), mis tähendab suhtelise riski vähenemist 17% naatriumenoksapariini kasuks.

Suurte veritsuste tekkesagedus 30. päeval oli oluliselt (p<0,0001) kõrgem naatriumenoksapariini rühmas (2,1%) kui hepariinirühmas (1,4%). Gastronitestinaalse veritsuse tekkesagedus oli kõrgem naatriumenoksapriini rühmas (0,5%) kui hepariinirühmas (0,1%), aga intrakraniaalse veritsuse tekkesagedus oli sama (naatriumenoksapriiniga 0,8% versus hepariiniga 0,7%).

Esimese 30 päeva jooksul täheldatud naatriumenoksapariini kasulik toime esmasele tulemusnäitajale püsis 12-kuulise järelkontrolli perioodi vältel.

Maksakahjustus

Kirjanduse andmetel on naatriumenoksapariin 4000 RÜ (40 mg) efektiivne ja ohutu portaalveeni tromboosi profülaktikas tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klass B-C). Peab märkima, et kirjandusandmed võivad olla piiratud. Maksakahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest neil patsientidel on suurem soodumus veritseda (vt lõik 4.4) ning vormikohaseid annustamisuuringuid ei ole tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klaasid A, B ja C) tehtud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldine iseloomustus

Naatriumenoksapariini farmakokineetilisi parameetreid on hinnatud peamiselt anti-Xa ja anti-IIa aktiivsuse muutuste alusel vereplasmas pärast soovitatud annuste ühekordset ja korduvat s.c. manustamist ning pärast ühekordset i.v. manustamist.

Anti-Xa ja anti IIa farmakokineetilise aktiivsuse kvantiteeti määrati valideeritud amidolüütilisel meetodil.

Imendumine

Naatriumenoksapariini absoluutne biosaadavus pärast s.c. manustamist on anti-Xa aktiivsuse põhjal peaaegu 100%.

Saab kasutada erinevaid annuseid, ravimvorme ja annustamisskeeme.

Keskmist maksimaalset anti-Xa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…5 tundi pärast s.c. süsti ja see saavutab taseme 0,2, 0,4, 1,0 ja 1,3 anti-Xa RÜ/ml pärast ühekordset s.c. manustamist vastavalt annustes 2000 RÜ, 4000 RÜ, 100 RÜ/kg ja 150 RÜ/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ja 1,5 mg/kg).

Pärast 3000 RÜ (30 mg) manustamist i.v. boolusena, millele järgnes kohe 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel, oli esialgne maksimaalne anti-Xa aktiivsus 1,16 RÜ/ml (n=16) ja keskmine süsteemne saadavus 88% püsikontsentratsioonist. Püsikontsentratsioon saavutatakse teisel ravipäeval.

Pärast korduvat s.c. manustamist 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas ja 150 RÜ/kg (1,5 mg7kg) üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, saavutatakse püsikontsentratsioon 2. päeval, mil

naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse määr on ligikaudu 15% kõrgem kui pärast ühekordset annust. Pärast korduvat s.c. manustamist 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas saavutatakse püsikontsentratsioon 3…4. päeval; keskmine süsteemne saadavus on siis ligikaudu 65% kõrgem kui pärast ühekordset manustamist ning keskmine maksimaalne ja madalaim anti-Xa aktiivsus on vastavalt 1,2 ja 0,52 RÜ/ml.

Süstitava lahuse maht ja annus kontsentratsioonivahemikus 100…20 mg/ml ei mõjutanud farmakokineetilisi näitajaid tervetel vabatahtlikel.

Naatriumenoksapariini farmakokineetika on soovituslikus annusevahemikus ilmselt lineaarne. Patsientidevaheline ja patsiendikohane varieeruvus on vähene. Pärast korduvat s.c. manustamist kuhjumist ei toimu.

Pärast s.c. manustamist on anti-IIa aktiivsus vereplasmas ligikaudu kümme korda madalam kui anti- Xa aktiivsus. Keskmist maksimaalset anti-IIa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast s.c. süsti ning see saavutab taseme 0,13 RÜ/ml pärast 100 RÜ/kg (1 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda ööpäevas ja 0,19 RÜ/ml pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda

ööpäevas.

Jaotumine

Naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsuse jaotusruumala on ligikaudu 4,3 liitrit ja on lähedane veremahule.

Biotransformatsioon

Naatriumenoksapariini peamine biotransformatsioon toimub maksas desulfatsiooni ja/või depolümerisatsiooni teel madala molekulkaaluga liikideks, millel on palju väiksem bioloogiline aktiivsus.

Eritumine

Naatriumenoksapariin on aeglase kliirensiga ravim, vereplasma keskmise anti-Xa kliirensiga 0,74 l/h pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) 6-tunnist i.v. infusiooni.

Eliminatsioon on ilmselt monofaasiline ja poolväärtusaeg on ligikaudu 5 tundi pärast ühekordset s.c. manustamist kuni 7 tundi pärast korduvat manustamist.

Aktiivsete fragmentide renaalne kliirens on ligikaudu 10% manustatud annusest ning neerude kaudu eritub aktiivsete ja mitte-aktiivsete fragmentidena kokku 40% annusest.

Patsientide erirühmad

Eakad

Populatsioonifarmakokineetika analaüüsi põhjal ei erine normaalse neerutalitluse korral naatriumenoksapariini farmakokineetiline profiil eakatel isikutel nooremate omast. Neerutalitlus nõrgeneb vananedes, mistõttu võib naatriumenoksapariini eliminatsioon eakatel patsientidel olla aeglasem (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Uuringus kaugelearenenud tsirroosiga patsientidega, kellele manustati naatriumenoksapriini

4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas, langes anti-Xa aktiivsus sõltuvalt maksakahjustuse süvenemisest ja raskusastmest (hinnatuna Child-Pugh klassifikatsiooni põhjal). Langust seostati ennekõike ATIII taseme langusega tulenevalt ATIII sünteesi vähenemisest maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Püsikontsentratsioonil on anti-Xa plasmakliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel lineaarne sõltuvus, mis viitab naatriumenoksapariini kliirensi aeglustumisele puuduliku neerutalitlusega patsientidel.

Pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas on anti-Xa tase, mida kajastab püsikontsentratsiooni AUC, kerge neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) korral marginaalselt suurenenud.

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel suureneb püsikontsentratsiooni AUC pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas märkimisväärselt, keskmiselt 65% võrra (vt lõik 4.4).

Hemodialüüs

Pärast naatriumenoksapariini ühekordset manustamist 25 RÜ, 50 RÜ, või 100 RÜ/kg (0,25; 0,50 või

1,0 mg/kg) i.v. oli farmakokineetika ilmselt kontrollpopulatsiooniga sarnane, kuid AUC oli kaks korda kõrgem kui kontrollrühmas.

Kehakaal

Pärast korduvat manustamist 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas, oli püsikontsentratsiooni anti-Xa aktiivsuse keskmine AUC tervetel ülekaalulistel vabatahtlikel (kehamassi indeks 30…48 kg/m2) marginaalselt kõrgem kui mitterasvunud kontrollisikutel, kusjuures maksimaalne anti-Xa aktiivsus vereplasmas ei tõusnud. Ülekaalulistel isikutel on s.c. manustamise korral annusele kohandatud kliirens aeglasem.

Kui manustati kehakaalule mittekohandatud annust, leiti, et pärast 4000 RÜ (40 mg) ühekordset manustamist s.c. oli anti-Xa süsteemne saadvus väikesekaalulistel naistel (<45 kg) 52% suurem ja väikesekaalulistel meestel (<57 kg) 27% suurem kui normaalse kehakaaluga kontrollisikutel (vt lõik

4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Naatriumenoksapariini ja trombolüütikumide koosmanustamisel ei täheldatud mingeid farmakokineetilisi koostoimeid.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Subkutaanse toksilisuse loomkatsetes rottide ja koertega annuses 15 mg/kg/ööpäev 13 nädalat ning s.c. ja i.v. toksilisuse loomkatsetes rottide ja ahvidega 10 mg/kg/ööpäev 26 nädalat ei leitud lisaks naatriuenoksapariini hüübimisvastasele toimele tõendeid kõrvaltoimete kohta.

Naatriumenoksapriilil puudus mutageenne toime in vitro katsetes, k.a Ames’i test ja hiire lümfoomiraku jätkumutatsiooni katses ning klastogeenne toime in vitro inimese lümfotsüüdi kromosomaalse aberratsiooni katses ja in vivo roti luuüdi kromosomaalse aberratsiooni katses. Naatriumenoksapariini manustamisel 30 mg/kg/ööpäev s.c. loomkatses tiinetele rottidele ja jänestele ei leitud mingeid tõendeid teratogeense või fetotoksilise toime kohta. Naatriumenoksapariinil s.c. annusest kuni 20 mg/kg/ööpäev puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele ja reproduktiivsusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2Sobimatus

Subkutaanne süstimine

Mitte segada teiste ravimitega.

Intravennoosne (boolusena) süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel): Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosi lahusega (vt lõik 4.2).

6.3Kõlblikkusaeg

Süstel

3 aastat

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 5% glükoosiga lahjendatud ravimpreparaat

8 tundi

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

0,2 ml lahust läbipaistvas värvitus I tüüpi neutraalsest klaasist süstla silindris, millele on kinnitatud nõel ja klorobutüülkummist punnkorgiga suletud nõelakate ning millel on sinist värvi polüpropüleenist kolvivars. Süstlal võib täiendavalt olla nõelakaitse.

Pakendid:

-1 süstal

-2 või 10 süstliga, nõelakaitsega või ilma

-20 nõelakaitsega süstlit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

KASUTAMISJUHEND: SÜSTEL

Kuidas Inhixa’t ise süstida

Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te pole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Enne Inhixa isesüstimist

-Kontrollige ravimi aegumiskuupäeva. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödas.

-Veenduge, et süstal on kahjustamata ja selles olev ravimilahus on läbipaistev. Vastasel juhul võtke teine süstal.

-Juhul kui lahuse välimuses on mis tahes muutuseid, ei tohi seda ravimit kasutada.

-Veenduge, et teate, kui palju ravimit endale süstida.

-Kontrollige oma kõhupiirkonda veendumaks, et viimane süste ei põhjustanud punetust, muutusi nahavärvis, turseid, immitsemist ja et süstekoht ei ole valulik. Vastasel juhul rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

-Otsustage, kuhu ravimit süstida. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole. Seda ravimit tuleb süstida kõhunaha alla, aga mitte liiga naba lähedusse ega armkoesse (neist vähemalt 5 cm kaugusele).

-Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Inhixa isesüstimise juhised

1)Peske oma käed ja süstitav piirkond seebi ja veega. Kuivatage need.

2)Istuge või lamage mugavas asendis, mis võimaldab lõdvestumist. Veenduge, et näete süstekohta. Parim on süstida lamamistoolil, tugitoolis või patjadega kaetud voodis.

3)Valige süstekoht kõhu paremal või vasemal poolel. See peab jääma vähemalt 5 cm kaugusele nabast, suunaga külje poole.

Pidage meeles! Jätke süstekoha ja naba või olemasolevate armide või verevalumite vahele vähemalt 5 cm. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole, sõltuvalt viimasest süstekohast.

4)Tõmmake nõelakaitse ettevaatlikult nõelalt maha. Visake kate ära. Süstel on eelnevalt täidetud ja kasutusvalmis.

Ärge vajutage enne süstimist õhumullide väljutamiseks kolvile. See võib vähendada ravimiannust. Pärast kate eemaldamist ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. Sellega tagate nõela steriilsuse.

5)Hoidke süstalt käes, millega kirjutate (nagu pliiatsit), ja teise käega pigistage puhastatud kõhunahk nahavoldi moodustamiseks õrnalt nimetissõrme ja pöidla vahele.

Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

6)Hoidke süstalt nii, et nõel on suunaga alla (vertikaalselt 90º nurga alla). Sisestage nõel kogupikkuses nahasse.

7)Vajutage kolb sõrmega alla. Seega manustate ravimi kõhupiirkonna rasvkoesse. Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

8)Eemaldage nõel, tõmmates seda välja otse.

Verevalumite ennetamiseks ärge hõõruge süstekohta pärast süstimise lõpetamist.

9)Visake kasutatud süstal ja selle kaitseümbris selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse. Sulgege konteinerikaas kindlalt ja asetage konteiner laste eest kättesaamatusse kohta.

Kui konteiner saab täis, andke see äraviskamiseks oma arstile või hooldusõele. Ärge visake seda olmejäätmete hulka.

Kuidas Inhixa’t ise süstida

Teie süstel on varustatud nõelakaitsega, mis kaitseb teid nõela torkevigastuste eest.

Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te pole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Enne Inhixa isesüstimist

-Kontrollige ravimi aegumiskuupäeva. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödas.

-Veenduge, et süstal on kahjustamata ja selles olev ravimilahus on läbipaistev. Vastasel juhul võtke teine süstal.

-Juhul, kui lahuse välimuses on mis tahes muutuseid, ei tohi seda ravimit kasutada.

-Veenduge, et teate, kui palju ravimit endale süstida.

-Kontrollige oma kõhupiirkonda veendumaks, et viimane süste ei põhjustanud punetust, muutusi nahavärvis, turseid, immitsemist ja et süstekoht ei ole valulik. Vastasel juhul rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

-Otsustage, kuhu ravimit süstida. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole. Seda ravimit tuleb süstida kõhunaha alla, aga mitte liiga naba lähedusse ega armkoesse (neist vähemalt 5 cm kaugusele).

-Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Inhixa isesüstimise juhised

1)Peske oma käed ja süstitav piirkond seebi ja veega. Kuivatage need.

2)Istuge või lamage mugavas asendis, mis võimaldab lõdvestumist. Veenduge, et näete süstekohta. Parim on süstida lamamistoolil, tugitoolis või patjadega kaetud voodis.

3)Valige süstekoht kõhu paremal või vasemal poolel. See peab jääma vähemalt 5 cm kaugusele nabast, suunaga külje poole.

Pidage meeles! Jätke süstekoha ja naba või olemasolevate armide või verevalumite vahele vähemalt 5 cm. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole, sõltuvalt viimasest süstekohast.

4)Tõmmake nõelakate ettevaatlikult nõelalt maha. Visake kate ära. Süstel on eelnevalt täidetud ja kasutusvalmis.

Ärge vajutage enne süstimist õhumullide väljutamiseks kolvile. See võib vähendada ravimiannust. Pärast katte eemaldamist ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. Sellega tagate nõela steriilsuse.

5)Hoidke süstalt käes, millega kirjutate (nagu pliiatsit), ja teise käega pigistage puhastatud kõhunahk nahavoldi moodustamiseks õrnalt nimetissõrme ja pöidla vahele.

Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

6)Hoidke süstalt nii, et nõel on suunaga alla (vertikaalselt 90º nurga alla). Sisestage nõel kogupikkuses nahasse.

7)Vajutage kolb sõrmega alla. Seega manustate ravimi kõhupiirkonna rasvkoesse. Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

8)Eemaldage nõel, tõmmates seda välja otse. Ärge lõpetage kolvi surumist!

Verevalumite ennetamiseks ärge hõõruge süstekohta pärast süstimise lõpetamist.

9)Vajutage tugevasti süstla kolvile. Nõela kaitseseade on plastilise silindri kujuline ja katab automaatselt nõela täielikult.

KLÕPSATUS

10)Visake kasutatud süstal ja selle kaitseümbris selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse. Sulgege konteinerikaas kindlalt ja asetage konteiner laste eest kättesaamatusse kohta.

Kui konteiner saab täis, andke see äraviskamiseks oma arstile või hooldusõele. Ärge visake seda olmejäätmete hulka.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Techdow Europe AB

Kåbovägen 32

75236 Uppsala

Rootsi

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/16/1132/001

EU/1/16/1132/002

EU/1/16/1132/011

EU/1/16/1132/012

EU/1/16/1132/021

EU/1/16/1132/023

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄE

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15/09/2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inhixa 4000 RÜ (40 mg)/0,4 ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 000 RÜ/ml (100 mg/ml) süstelahus

Iga süstel sisaldab naatriumenoksapariini 4000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 40 mg) 0,4 ml süstevees.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Naatriumenoksapariin on bioloogiline aine, mis saadakse sea soole limaskestast pärit hepariini bensüülestri derivaadi leeliselisel depolümerisatsioonil.

3.RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Inhixa on näidustatud täiskasvanutele:

venoosse trombemboolia profülaktikaks mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel, eriti ortopeedilises või üldkirurgias, k.a onkoloogilises kirurgias;

venoosse trombemboolia profülaktikaks ägeda haigusega (nagu südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, raske infektsioon või reumaatiline haigus) ja vähenenud liikuvuse tõttu venoosse trombemboolia suurenenud ohuga patsientidel;

süvaveeni tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia raviks, v.a tõenäoliselt trombolüütilist või kirurgilist ravi nõudev kopsuarteri trombemboolia;

trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal;

äge koronaarsündroom:

ebastabiilse stenokradia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) raviks, kombinatsioonis suu kaudu manustatava atsetüülsalitsüülhappega;

ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti (STEMI) raviks, k.a medikamentoosset ravi saavad või järgneva perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) patsiendid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia profülaktika mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel

Patsientide individuaalset tromboosiriski on võimalik hinnata, kasutades valideeritud riskikihitamise mudelit.

Mõõduka trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 2000 RÜ (20 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas. Mõõduka riskiga kirurgilise ravi korral on osutunud tõhusaks ja turvaliseks naatriumenoksapariini 2000 RÜ

(20 mg) manustamise alustamine preoperatiivselt (2 tundi enne kirurgiat).

Mõõduka riskiga patsientidel tuleb ravi naatriumenoksapariiniga jätkata minimaalselt

7...10 päeva, olenemata taastumisest (nt liikuvus). Jätkata profülaktikat, kuni patsiendi liikuvus pole enam märgatavalt vähenenud.

Kõrge trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 4000 RÜ

(40 mg) manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas, alustades ravi eelistatult 12 tundi enne kirurgilist ravi. Juhul kui tekib vajadus alustada naatriumenoksapariini preoperatiivse profülaktikaga varem kui 12 tundi enne kirurgiat (nt kõrge riskiga patsiendid, kes ootavad edasilükatud ortopeedilist kirurgiat), tuleb viimane süst manustada hiljemalt kui 12 tundi enne kirurgiat ja ravi jätkata 12 tundi pärast kirurgiat.

Ulatusliku ortopeedilise kirurgilise ravi läbinud patsientidel on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 5 nädalat.

Venoosse trombemboolia kõrge riskiga patsientidel, kes on läbinud kõhu- või vaagnapiirkonna vähkkasvaja kirurgilise ravi, on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 4 nädalat.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilist ravi saavatel patsientidel

Naatriumenoksapariini soovituslik annus on 4000 RÜ (40 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse vähemalt 6...14 päevaks, olenemata taastumisest (nt liikuvusest). Üle 14 päeva kestva ravi kasu ei ole kindlaks tehtud.

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi

Naatriumenoksapariini võib manustada subkutaanse süstina üks kord ööpäevas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) või kaks korda ööpäevas 100 RÜ/kg (1 mg/kg).

Arst peab valima annustamisskeemi individualiseeritud hinnangu põhjal, mis hõlmab trombembooliariski ja veritsusriski. Venoosse tromemboolia madala retsidiiviriskiga tüsistusteta patsientidele tuleb valida raviskeem 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas. Kõigil teistel (rasvunud, sümptomaatilise kopsuarteri trombemboolia, vähi, korduva venoosse trombemboolia või proksimaalse (vena iliaca) tromboosiga) patsientidel tuleb kasutada raviskeemi 100 RÜ/kg (1 mg/kg), manustatuna kaks korda ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse keskmiselt 10 päevaks. Sobival ajal tuleb alustada suukaudset antikoagulantravi (vt lõik 4.2, „Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikogulantide

üleminek“).

Trombide tekke ennetamine hemodialüüsi ajal

Soovitatav annus on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Hemorraagia kõrge riskiga patsientidel tuleb annust langetada kuni 50 RÜ/kg (0,5 mg/kg) kahe vaskulaarse juurdepääsutee või 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) ühe vaskulaarse juurdepääsutee korral.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada dialüüsiseansi alguses dialüüsiringe arteriaalsesse harusse. Annuse toime on tavaliselt piisav 4-tunniseks seansiks; fibriinikogumite leidmisel, nt tavalisest pikema seansi järgselt, võib siiski manustada järgneva annuse 50 RÜ kuni 100 RÜ/kg (0,5...1 mg/kg).

Hemodialüüsi seansi ajal naatriumenoksapariini profülaktikaks või raviks kasutamise kohta andmed puuduvad.

Äge koronaarsündroom: ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) ning ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi

Soovitatav annus ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravis on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini subkutaanse süstina iga 12 tunni järel, manustatuna koos antiagregantidega. Ravi peab kestma vähemalt 2 päeva ja jätkuma kuni kliinilise stabiliseerumiseni. Tavaline ravikestus on 2 kuni 8 päeva.

Kõigile vastunäidustuseta patsientidele on soovitatav atsetüülsalitsüülhappe algannus 150...300 mg suu kaudu (atsetüülsalitsüülhapet mittekasutanud patsientidel) ja pikaajaline säilitusannus 325 mg ööpäevas sõltumata ravistrateegiast.

Ägeda STEMI ravis on soovitatav naatriumenoksapariini annus ühekordse intravenoosse boolusena 3000 RÜ (30 mg) ja lisaks 100 RÜ/kg (1 mg/kg) subkutaanselt, millele järgneb

100 RÜ/kg (1 mg/kg) manustatuna subkutaanselt iga 12 tunni järel (maksimaalselt 10 000 RÜ

(100 mg) iga esimese kahe subkutaanse annuse kohta). Vastunäidustuste puudumisel tuleb kaasuvalt määrata kohane ravi antiagregantidega, nt atsetüülsalitsüülhapet (75...325 mg üks kord ööpäevas) suu kaudu. Soovitatav ravikestus on 8 päeva või haiglast väljakirjutamine (ükskõik kumb saabub esimesena). Naatriumenoksapariini tuleb manustada 15 minutit enne ja

30 minutit pärast (fibriin-spetsiifilist või mitte-fibriin-spetsiifilist) trombolüütilist ravi.

75-aastaste patsientidele annustamiseks vt lõik 4.2 „Eakad”.

Perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral ei ole naatriumenoksapariini täiendav annus vajalik, kui viimane subkutaanne manustamine toimus vähem kui 8 tundi enne balloonlaiendamist. Kui viimane subkutaanne süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist, tuleb intravenoosse boolusena manustada 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Lapsed

Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel kindlaks tehtud.

Eakad

Neerutalitluse kahjustuseta eakad ei vaja ühelgi näidustusel annuse vähendamist, v.a STEMI (vt allpool „neerutalitluse kahjustus” ja lõik 4.4).

≥75-aastastel eakatel ei tohi ägeda STEMI ravis kasutatada intravenoosset boolust. Algannus on subkutaanselt 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) iga 12 tunni järel (maksimaalselt 7500 RÜ (75 mg) mõlema kahe esimese subkutaanse annuse kohta, millele järgneb ülejäänud subkutaansete annustena 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg)). Kahjustunud neerutalitlusega eakatele annustamise kohta vt allpool „Neerutalitluse kahjustus“ ja lõiku 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on andmed puudulikud (vt lõigud 5.1 ja 5.2) ja neile patsientidele ravimi manustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Raske neerukahjustus

Puudulike andmete tõttu ei soovitata naatriumenoksapariini kasutada lõppstaadiumis neeruhaiguse korral (kreatiniini kliirens <15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Annustamine raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min):

Näidustus

 

Annustamisskeem

 

 

 

Venoosse trombemboolia profülaktika

2000 RÜ (20 mg) subkutaanselt üks kord ööpäevas.

 

 

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks

ravi

kord ööpäevas.

 

 

 

Ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravi

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks

 

kord ööpäevas.

Ägeda STEMI ravi (< 75-aastased patsiendid)

1 x 3000 RÜ (30 mg) intravenoosse boolusena pluss

 

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt ja

 

seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta

 

subkutaanselt iga 24 tunni järel.

Ägeda STEMI ravi (>75-aastased patsiendid)

Intravenoosse booluseta 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu

 

kohta subkutaanselt ja seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg)

 

kehakaalu kohta subkutaanselt iga 24 tunni järel.

Soovitatud annuse kohaldamist ei rakendata hemodialüüsi näidustusel.

Kerge ja mõõdukas neerukahjustus

Ehkki annuse kohaldamist ei soovitata patsientide neerutalitluse mõõduka (kreatiniini kliirens 30- 50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50-80 ml/min) kahjustuse korral, on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine.

Manustamisviis

Inhixa ei tohi manustada intramuskulaarselt.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada subkutaanse süstina kirurgilisele ravile järgneva trombemboolia profülaktikaks, süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia raviks, ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) raviks.

Ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi algab intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal manustatakse seda dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Ühekordne süstel on valmis koheseks kasutamiseks.

Ampullide või mitmeannuseliste süstlite kasutamisel on soovitav kasutada tuberkuliinisüstalt või sellega samaväärset, et tagada ravimi õige koguse väljutamine.

Subkutaanse süstimise tehnika

Eelistatud on lamava patsiendi süstimine. Naatriumenoksapariin manustatakse sügava subkutaanse süstina.

Süstli kasutamisel ei tohi ravimikao vältimiseks õhumulli enne välja suruda. Kasutage gradueeritud süstlit, kui süstitava ravimi annus vajab kehakaalu järgi kohandamist, eemaldades vajaliku annuse saavutamiseks ülejäägi enne süstimist. Arvestage, et vahel ei ole täpse annuseni jõudmine süstli gradueeringu tõttu võimalik ja sellistel juhtudel tuleb annus ümmardada lähimani.

Manustada tuleb vaheldumisi vasakule ja paremale anterolateraalsesse või posterolateraalsesse kõhupiirkonda.

Nõel kogu pikkuses tuleb sisestada vertikaalselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitavasse nahavolti. Nahavolti ei vabastata enne süsti lõpuleviimist. Ärge hõõruge süstekohta pärast manustamist.

Süstlid on varustatud automaatse ohutussüsteemiga: ohutussüsteem vallandub süstimise lõpus (vt juhiseid lõigus 6.6).

Isemanustamise korral peab patsient järgima ravimi pakendisse lisatud infolehe juhiseid.

Intravenoosse boolusena süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel):

Ägeda STEMI korral peab ravi algama intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.

Intravenoosseks süstimiseks võib kasutada mitmeannuselisi viaale või süstleid. Naatriumenoksapariin tuleb manustada veenisiseselt. Teda ei tohi teiste ravimitega segada või koosmanustada. Vältimaks naatriumenoksapariini võimalikku segunemist teiste ravimitega tuleb

valitud intravenoosne manustamistee enne ja pärast naatriumenoksapariini boolusena manustamist läbi loputada piisava koguse füsioloogilise või glükoosilahusega. Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosilahusega.

Esmane 3000 RÜ (30 mg) boolus

Esmaseks 3000 RÜ (30 mg) booluseks kasutatakse naatriumenoksapariini gradueeritud süstlit eemaldades liigse mahu, jättes süstlisse ainult 3000 RÜ (30 mg). Seejärel saab annuse 3000 RÜ (30 mg) süstida otse veeni.

Täiendav boolus perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral, kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist

Perkutaanset koronaarinterventsiooni läbitegevatele patsientidele tuleb manustada täiendavalt intravenoosse boolusena 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg), kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist.

Väikse süstitava koguse täpsuse tagamiseks on soovitav ravim lahjendada kuni 300 RÜ/ml (3 mg/ml). 300 RÜ/ml (3 mg/ml) lahuse saamiseks naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstlit kasutades on soovitav kasutada 50 ml infusioonikotti (st kasutades kas 0,9% füsioloogilist lahust või 5% glükoosilahust) järgnevalt:

Tõmmake süstlasse infusioonikotist 30 ml ja väljutage see. Süstige kogu naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstli sisu infusioonikotti jäänud 20 ml juurde. Segage ettevaatlikult koti sisu. Tõmmake vajalik kogus lahjendatud lahust süstlasse intravenoosseks manustamiseks.

Pärast lahjendatud lahuse valmistamist saab süstitava koguse arvutada kasutades järgnevat valemit:

[lahjendatud lahuse kogus (ml) = patsiendi kaal (kg) x 0,1] või allolevat tabelit. Lahjendatud lahus on soovitatav valmistada vahetult enne kasutamist.

Intravenoosselt süstitav kogus pärast kontsentratsioonini 300 RÜ (3 mg)/ml lahjendatud lahuse valmimist.

Kaal

 

Vajalik annus

Süstitav kogus

 

 

30 RÜ/kg (0,3 mg/kg)

lahjendatuna lõpliku

 

 

 

kontsentratsioonini

 

 

 

3 mg/ml

kg

mg

ml

13,5

4,5

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

25,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

34,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Arteriaalsesse harusse süstimine:

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes manustatakse hemodialüüsi ajal dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Naatriumenoksapariini ja K-vitamiini antagonistide üleminek ühelt teisele

K-vitamiini antagonistide toime jälgimiseks tuleb tõhustada kliinilist jälgimist ja laboriuuringuid (protrombiini aeg, mida väljendatakse INR-väärtusena (International Normalized Ratio)).

Intervalli tõttu enne K-vitamiini antagonisti maksimaalse toime saavutamist tuleb INR soovitud terapeutilises vahemikus hoidmiseks jätkata naatriumenoksapariini püsiva annuse manustamist nii kaua kui vajalik, mille tunnuseks on kahe järjestikuse testi tulemused.

Kui patsient kasutab K-vitamiini antagonisti, tuleb selle manustamine lõpetada ja esimene naatriumenoksapariini annus manustustada siis, kui INR langeb allapoole terapeutilist vahemikku.

Naatriumenoksapariini ja otseste suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Kui patsient saab ravi naatriumenoksapariiniga, tuleb selle manustamine lõpetada ja alustada suukaudse antikoagulandiga 0...2 tundi enne järgmist plaanilist naatriumenoksapariini manustamist vastavalt suukaudse antikoagulandi kasutusjuhendile.

Kui patsient saab ravi suukaudse antikoagulandiga, tuleb naatriumenoksapariini esimene annus manustada sel ajal, mil oleks võetud järgmine suukaudse antikoagulandi annus.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni korral annustamine

Juhul kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesia või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav tähelepanelik neuroloogiline jälgimine neuraksiaalse hematoomi riski tõttu (vt lõik 4.4).

-Profülaktikaks kasutatavad annused

Tuleb hoida vähemalt 12-tunnine punkteerimisvaba vahemik naatriumenoksapariini viimase profülaktilise annuse ja nõela või kateetri asetamise vahel.

Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 12 tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 24 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist. Naatriumenoksapariini 2000 RÜ (20 mg) manustamise alustamine 2 tundi enne operatsiooni ei ole neuraksiaalse anesteesiga kokkusobiv.

-Raviannused

Naatriumenoksapariini viimase raviannuse ja nõela või kateetri asetamise vahel peab hoidma vähemalt 24-tunnise punkteerimisvaba vahemiku (vt lõik 4.3).

Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 24-tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 48 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist.

Patsientidel, kes saavad annuseid kaks korda ööpäevas (kas 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) kaks korda

ööpäevas või 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tuleb naatriumenoksapariini teine

annus vahele jätta, et võimaldada enne kateetri asetamist või eemaldamist piisavat ajavahet. Anti-Xa tase on neil ajahetkedel endiselt tuvastatav ja need viivitused ei garanteeri neuraksiaalse hematoomi vältimist.

Naatriumenoksapariini mittekasutamist tuleb samuti kaaluda vähemalt 4 tundi pärast spinaal- või epiduraalpunktsiooni või pärast kateetri eemaldamist. Viivitus peab põhinema kasu ja riski hindamisel kaaludes nii tromboosi- ja verejooksuriski protseduuri ja patsiendi riskifaktorite kontekstis.

4.3Vastunäidustused

Naatriumenoksapariin on vastunäidustatud patsientidele, kel on:

ülitundlikkus naatriumenoksapariini, hepariini või selle derivaatide, k.a. teiste madalmolekulaarsete hepariinide või lõigus 6.1. loetletud mistahes abiainete suhtes;

hepariinist tingitud immuunvahendatud trombotsütopeenia viimase 100 päeva jooksul või antikehad vereringes (vt lõik 4.4 );

kliiniliselt oluline aktiivne veritsus ja kõrgenenud verejooksuriskiga seisund, k.a hiljutine hemorraagiline insult, seedetrakti haavand, kõrge veritsusriskiga maliigne kasvaja, hiljutine aju- , seljaaju- või silmakirurgia, teadaolev või kahtlustatav söögitoru vaariks, arteriovenoosne malformatsioon, vaskulaarne aneurüsm või suur intraspinaalne või intratserebraalne vaskulaarne hälve;

spinaal- või epiduraalanesteesia või lokaalne anesteesia, kui naatriumenoksapariini on kasutatud raviks eelneva 24 tunni jooksul (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Naatriumenoksapariini ei tohi kasutada vaheldumisi (ühik ühiku vastu) teiste madalmolekulaarsete hepariinidega. Need ravimid erinevad tootmisprotsessi, molekulaarkaalu, spetsiifilise anti-Xa ja anti- IIa aktiivsuse, ühikute, annustamise ja kliinilise efektiivsuse ning ohutuse poolest. Selle tulemusel on erinev ka farmakokineetika ja seotud bioloogiline aktiivsus (nt antitrombiini aktiivsus ja trombotsüütide interaktsioonid). Seetõttu on vajalik eritähelepanu ja iga konkreetse ravimpreparaadi kasutamisjuhiste järgimine.

Hepariinist tingitud trombotsütopeenia (>100 päeva)

Naatriumenoksapariini kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on viimase 100 päeva jooksul olnud hepariinist tingitud immuuntekkeline trombotsütopeenia või on vereringes antikehad (vt lõik 4.3). Antikehad võivad vereringes püsida mitu aastat.

Naatriumenoksapariini tuleb äärmise ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on olnud (>100 päeva) hepariinist tingitud trombotsütopeenia ilma antikehadeta vereringes. Otsus naatriumenoksapariini kasutamiseks tuleb sel juhul teha ainult pärast hoolikat riski hindamist ja hepariini mittesisaldavate ravialternatiivide kaalumist (e.g. naatriumdanaparoid või lepirudiin).

Trombotsüütide arvu jälgimine

Madalmolekulaarste hepariinidega eksisteerib samuti antikehade vahendatud hepariinist tingitud trombotsütopeenia. Kui trombotsütopeenia tekib, siis ilmneb see tavalist 5...21 päeval pärast naatriumenoksapariiniga ravi alustamist.

Hepariinist tingitud trombotsütopeenia risk on kõrgem patsientidel pärast operatsiooni ja peamiselt pärast südamekirurgiat ning vähiga patsientidel.

Seetõttu on soovitav trombotsüütide arvu määramine enne naatriumenoksapariiniga ravi alustamist ja seejärel regulaarselt ravi jooksul.

Kui ilmneb hepariinist tingitud trombotsütopeenia kliinilisi sümptomeid (iga uus arteriaalse ja/või venoosse trombemboolia episood, iga valulik nahakahjustus süstekohal, iga allergiline või anafülaktiline reaktsioon ravi ajal), tuleb mõõta trombotsüütide arvu. Patsiendid peavad olema teadlikud, et need sümptomid võivad ilmneda ja kui see juhtub, tuleb neil teavitada enda perearsti. Kui praktikas on kinnitust saanud trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine (30...50% algväärtusest), tuleb ravi naatriumenoksapariiniga koheselt lõpetada ja patsient üle viia alternatiivsele antikoagulantravile, mis ei ole hepariin.

Hemorraagia

Nagu teiste antikoagulantide kasutamisel, võib veritsus tekkida mistahes kohas. Veritsuse ilmnemisel tuleb uurida selle põhjust ja rakendada asjakohast ravi.

Nagu iga teist antikoagulanti, tuleb naatriumenoksapariini kasutada ettevaatusega võimaliku suurema veritsusriskiga seisundite korral, nagu:

-kahjustunud hemostaas,

-anamneesis maohaavand,

-äsjane isheemiline insult,

-raske arteriaalne hüpertensioon,

-äsjane diabeetiline retinopaatia,

-neuro- või oftalmoloogiline kirurgiline ravi,

-kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Laboriuuringud

Venoosse trombemboolia profülaktilistes annustes ei mõjuta naatriumenoksapariin märkimisväärselt veritsusaega ja verehüübivuse ülduuringuid ega trombotsüütide agregatsiooni või fibrinogeeni seonduvust trombotsüütidega.

Suuremate annuste korral kasvab aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (aPTT) ja võib ilmneda aktiveeritud hüübimisaeg (ACT). aPTT ja ACT pikenemine ei ole lineaarselt seotud naatriumenoksapariini antitrombootilise aktiivsuse suurenemisega ja on seetõttu sobimatud ning ebausaldusväärsed naatriumenoksapariini atiivsuse jälgimiseks.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsioon

Spinaal/epiduraalanesteesiat või lumbaalpunktsiooni ei tohi teostada 24 tunni jooksul pärast naatriumenoksapariini raviannuste manustamisest (vt lõik 4.3).

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni ja naatriumenoksapariini samaaegsel kasutamisel on teatatud neuraksaalse hematoomi juhtudest, mis on põhjustanud pikaajalise või püsiva halvatuse.

Naatriumenoksapariini annustamisskeemi korral 4000 RÜ (40 mg) ööpäevas või vähem on need juhud olnud harvad. Taoliste juhtude risk on kõrgem operatsioonijärgselt epiduraalkateetrite kasutamisel koos kaasuva ravina hemostaasi mõjutavate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisel, traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral või patsientidel, kel on anamneesis lülisamba kirurgia või lülisamba deformatsioon.

Naatriumenoksapariini ja epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesia kooskasutamisega seotud võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada naatriumenoksapariini farmakokineetilist profiili (vt lõik 5.2). Kõige parem on epiduraalkateeter asetada või eemaldada või lumbaalpunktsioon teha siis, kui naatriumenoksapariini hüübimisvastane toime on madal; siiski ei ole teada iga patsiendi piisavalt madala hüübimisvastase toimeni jõudmise täpne ajastus. Täiendav kaalutlemine on vajalik patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/minutis, sest neil võib naatriumenoksapariini eliminatsioon olla aeglustunud (vt lõik 4.2).

Juhul, kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesiaga või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav sage jälgimine, et tuvastada neuroloogiliste kahjustuste iga nähtu ja sümptomit, nagu selja keskjoone valu, sensoorsed ja motoorsed häired (alajäsemete tuimus või nõrkus), soole ja/või põie düsfunktsioon. Patsiente tuleb õpetada koheselt teavitama mistahes ülaloleva nähu või sümptomi kogemisest. Spinaalse hematoomi nähtude või sümptomite kahtlusel tuleb alustada kiire diagnoosimise ja raviga, k.a seljaaju dekompressiooni kaalumine isegi juhul kui selline ravi ei pruugi ennetada või tagasi pöörata neuroloogilist tüsistust.

Nahanekroos ja naha vaskuliit

Madalmolekulaarsete hepariinidega on teatatud nahanekroosist ja naha vaskuliidist ning ravi tuleb sel juhul koheselt lõpetada.

Perkutaansed koronaarsed resvaskulariseerimise protseduurid

Ebastabiilse stenokrdia, ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) ja ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti (STEMI) ravi käigus vaskulaarsete invasiivsete tegevuste järgse veritsusriski vähendamiseks tuleb täpselt kinni pidada naatriumenoksapariini annustamisintervallist. Pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni on tähtis saavutada punkteerimise kohas hemostaas. Kanüüli võib kohe eemaldada, kui kasutatakse sulgemisseadet. Juhul kui kasutatakse manuaalset kompressioonmeetodit, tuleb kanüül eemaldada 6 tundi pärast naatriumenoksapariini viimast intravenoosset või subkutaanset süstimist. Naatriumenoksapariiniga ravi jätkamisel tuleb järgmine plaaniline annus manustada mitte varem kui 6...8 tundi pärast kanüüli eemaldamist. Protseduuripaika tuleb jälgida veritsuse või hematoomi moodustamise nähtude osas.

Äge infektsioosne endokardiit

Ägeda infektsioosse endokardiidiga patsientidel ei ole hepariini kasutamine tavaliselt soovitatav ajuhemorraagia ohu tõttu. Kui sellist kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb otsus teha pärat hoolikat individuaalset kasu ja riski hindamist.

Südameklapi mehaaniline protees

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi proteesi tromboosi üksikjuhtumitest on teatatud südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel, kes kasutasid naatriumenoksapariini tromboosi profülaktikaks. Nende juhtumite hindamist kitsendavad segavad tegurid, k.a. põhihaigus ja ebapiisavad kliinilised andmed. Mõned neist juhtudest olid rasedatel, kellel tromboos põhjustas ema ja loote surma.

Rasedad südameklapi mehaanilise proteesiga

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kliinilises uuringus, kus trombemboolia riski vähendamiseks manustati natriumenoksapariini (100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tekkis kahel naisel kaheksast südameklapi blokaadini viinud verehüüve, mis põhjustas ema ja loote surma. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kohta on mõned turuletulekujärgsed isoleeritud teated naatriumenoksapariini manustamise ajal tekkinud klapi tromboosist. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel võib olla kõrgem trombemboolia risk.

Eakad

Eakatel ei ole profülaktiliste annuste kasutamisel täheldatud suuremat soodumust veritsusele. Raviannuste kasutamisel võib eakatel patsientidel (eriti 80-aastastel ja vanematel) olla kõrgem veritsustüsistuste risk. Soovitatav on tähelepanelik kliiniline jälgimine ja üle 75-aastastel võib ST- elevatsiooniga müokardi infarkti ravis kaaluda annuse langetamist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on naatriumenoksapariini suurem süsteemne saadavus, mis suurendab veritsusriski. Neil patsientidel on soovitatav tähelepanelik kliiniline jälgimine ja kaaluda tuleb anti-Xa aktiivsuse mõõtmist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Andmete ebapiisavuse tõttu neil patsientidel ei ole naatriumenoksapariini soovitatav kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens <15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamine kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min) patsientidel on naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse märkimisväärse suurenemise tõttu soovitatav profülaktiliste ja raviannuste kohaldamine (vt lõik 4.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) neerutalituse kahjustuse korral ei ole vajalik annust kohaldada.

Maksakahjustus

Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb naatriumenoksapariini maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult. Anti-Xa taseme jälgimisel põhinevad annuse kohandamised maksatsirroosiga patsientidel on ebausaldusväärsed ja ei ole soovitatavad (vt lõik 5.2).

Madal kehakaal

Naatriumenoksapariini profülaktilise (kehakaalule kohaldamata) annuse puhul on madala kehakaaluga naistel (<45 kg) ja meestel (<57 kg) täheldatud suuremat süsteemset saadavust, mis võib põhjustada suuremat veritsusriski. Seetõttu on neil patsientidel soovitav tähelepanelik kliiniline jälgimine (vt lõik

5.2).

Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientidel on trombemboolia risk kõrgem. Rasvunud patsientide (KMI >30 kg/m2) prfülaktiliste annuste ohutus ja efektiivsus ei ole täielikult kindlaks määratud ja annuse kohaldamise osas puudub konsensus. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult uurida tromemboolia nähtude ja sümptomite osas.

Hüperkaleemia

Hepariin võib pärssida aldosterooni sekretsiooni neerupealistes, mis võib põhjustada hüperkaleemiat (vt lõik 4.8), eriti diabeediga, kroonilise neerupuudulikkusega, eelneva metaboolse atsidoosiga, teadaolevalt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.5). Vere kaaliumitaset tuleb regulaarselt jälgida, eriti riskipatsientidel.

Jälgitavus

Madalmolekulaarsed hepariinid on bioloogilised ravimpreparaadid. Madalmolekulaarsete hepariinide kasutamise jälgitavuse parandamiseks on soovitav, et tervishoiutöötaja dokumenteerib patsiendile manustatud ravimi nimetuse ja partii numbri haiguslukku.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 g) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaasuv ravi ei ole soovitav

ravimid, mis mõjutavad hemostaasi (vt lõik 4.4)

Enne ravi alustamist naatriumenoksapariiniga on soovitatav hemostaasi mõjutavate ainete kasutamine lõpetada, kui need pole rangelt näidustatud. Kui kombinatsioon on näidustatud, tuleb naatriumenoksapariini kasutada asjakohase tähelepaneliku kliinilise ja laboratoorse jälgimise all. Need ained hõlmavad selliseid ravimeid, nagu:

-süsteemsed salitsülaadid, põletikuvastases annuses atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), k.a ketorolak,

-teised trombolüütikumid (nt alteplaas, reteplaas, streptokinaas, tenekteplaas, urokinaas) ja antikogulandid (vt lõik 4.2).

Kaasuv ravi ettevaatusega

Koos naatriumenoksapariiniga võib ettevaatusega manustada järgnevaid ravimeid.

teised hemostaasi mõjutavad ravimid, nt

-trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, k.a atsetüülsalitsüülhape antiagregantses annuses (kardioprotektsioon), klopidogreel, tiklopidiin ja glükoproeteiin IIb/IIIa antagonistid näidustuna ägeda koronaarsündroomi korral veritsusriski tõttu,

-dekstraan 40,

-süsteemsed glükokortikoidid;

kaaliumi taset suurendavad ravimid

vere kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid võib naatriumenoksapariiniga kaasuvalt manustada hoolikal kliinilisel ja laboratoorsel jälgimisel (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad tõendid selle kohta, et enoksapariin läbib inimesel raseduse teisel ja kolmandal trimestril platsentaarbarjääri. Esimese trimestri kohta andmed puuduvad.

Loomkatsed ei ole näidanud fetotoksilisust või teratogeensust (vt lõik 5.3). Loomkatsete andmed on näidanud, et enoksapriin läbib platsentat minimaalselt.

Naatriumenoksapariini tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui arst on tuvastanud selge vajaduse.

Naatriumenoksapariini kasutavaid rasedaid tuleb tähelepanelikult jälgida veritsuse või ülemäärase antikogulatsiooni tunnuste osas ja neid tuleb hoiatada verejooksu ohust. Üldiselt näitavad andmed, et rasedatel ei ole tõendeid verejooksu, trombotsütopeenia või osteoporoosi suurenenud riskist võrreldes mitterasedatega, v.a südameklapi mehaanilise proteesiga rasedad (vt lõik 4.4).

Kui planeeritakse epiduraalanesteesiat, on soovitatav ravi naatriumenoksapariiniga enne katkestada (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas naatriumenoksapariin eritub muutumatult inimese rinnapiima. Imetavatel rottidel on enoksapariini või tema metaboliitide sisaldus piimas väga madal. Naatriumenoksapariini suukaudne imendumine on ebatõenäoline. Inhixa võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Kliinilisi andmeid naatriumenoksapariini mõjust fertiilsusele ei ole. Loomkatsed ei ole näidanud mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumenoksapariinil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Naatriumenoksapariini on hinnatud 15 000 patsiendil, kellele manustati kliinilistes uuringutes naatriumenoksapariini. See hõlmas 1776 trombembooliliste tüsistuste riskiga patsienti venoosse trombemboolia profülaktikaks pärast ortopeedilist või kõhuoperatsiooni; 1169 ägeda mittekirurgilise haiguse tõttu tõsise liikumispiiranguga patsienti süvaveeni tromboosi profülaktikaks; 559 patsienti süvaveenitromboosi (kopsuarteri trombembooliaga või ilma) raviks; 1578 patsienti ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarkti raviks ja 10 176 patsienti ägeda STEMI raviks.

Naatriumenoksapariini annustamisskeem nende uuringute ajal erineb tulenevalt näidustustest. Kirurgia järgse või mittekirurgilise ägeda liikumist piirava haigusega patsientide süvaveeni tromboosi profülaktiline annus oli 4000 RÜ s.c. üks kord ööpäevas. Süvaveeni tromboosi raviks koos kaasuva

kopsuarteri trombembooliaga või ilma manustati patsientidele naatriumenoksapariini kas 100 RÜ/kg

(1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. annusena üks kord ööpäevas. Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita mükardi infarkti ravi uuringutes olid annused 100 RÜ/kg

(1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel ja ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi kliinilises uuringus oli naatriumenoksapariini annustamisskeem 3000 RÜ (30 mg) i.v. boolusena ja seejärel

100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid verejooksud, trombotsütopeenia ja trombotsütoos (vt lõik 4.4 ja „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Teised kliinilistes uuringutes täheldatud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on üksikasjalikult välja toodud allpool (*näitab turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimeid). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse kahanemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

sage: verejooks, hemorraagiline aneemia*, trombotsütopeenia, trombotsütoos,

harv: eosinofiilia*,

harv: immunoallergilise trombotsütopeenia juhud koos tromboosiga; mõni neist tromboosidest tüsistus organi infarkti või jäseme isheemiaga (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired:

sage: allergiline reaktsioon,

harv: anafülaktiline või anafülaktoidne reatsioon, k.a šokk*.

Närvisüsteemi häired:

sage: peavalu*.

Vaskulaarsed häired:

harv: spinaalne hematoom* (või neuraksiaalne hematoom). Need reaktsioonid on põhjustanud erineva raskusastmega neuroloogilisi kahjustusi, k.a pikaajaline või püsiv halvatus (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired:

väga sage: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (peamiselt transaminaasid > 3 korra suuremad normi ülempiirist),

aeg-ajalt: hepatotsellulaarne maksakahjustus *,

harv: kolestaatiline maksakahjustus*.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

sage: urtikaaria, sügelus, erüteem,

aeg-ajalt: villiline dermatiit,

harv: alopeetsia*,

harv: tavaliselt süstekohal ilmnev naha vaskuliit*, nahanekroos* (neile nähtustele eelneb tavaliselt purpura või infiltreeritud ja valulikud erütematoossed naastud).

Sõlmed süstekohas* (põletikulised sõlmed, mis ei ole tsüstilise ümbrisega enoksapariin ). Need lahenevad mõne päevaga ja ei tohi põhjustada ravi katkestamist.

Lihas-skeleti, sidekoe ja luukahjustused:

harv: pikaajalisele (üle 3 kuu kestvale) ravile järgnev osteoporoos*.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

sage: süstekoha hematoom, süstekoha valu, teised süstekoha reaktsioonid (nagu süstekoha turse, verejooks, ülitundlikkus, põletik, mass, valu või reaktsioon),

aeg-ajalt: paikne ärritus, nahanekroos süstekohas.

Uuringud:

harv : hüperkaleemia* (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Verejooksud

Nende hulka on arvatud suured verejooksud, millest on teatatud peamiselt 4,2 % patsientidest (kirurgilised patsiendid). Mõned juhud on lõppenud surmaga. Kirurgilistel patsientidel hinnati hemorraagilised tüsistused suureks: (1) kui verejooks põhjustas olulise kliinilise juhu, või (2) kui kaasnes hemoglobiini väärtuse vähenemine ≥ 2 g/dl või osutus vajalikuks verekomponentide 2 või enama ühiku ülekanne. Retroperitoneaalsed ja intrakraniaalsed verejooksud arvestati alati suurtena.

Nagu ka teiste antikoagulantide puhul, võib hemorraagia ilmneda järgmiste riskifaktorite esinemisel: veritsuskalduvusega organkahjustused, invasiivsed protseduurid või kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Organsüsteemi

Kirurgiliste

Mittekirurgiliste

Süvaveeni

Ebastabiilse

Ägeda ST-

klass

patsientide

patsientide

tromboosiga

stenokardia ja

elevatsiooniga

 

profülaktika

profülaktika

patsientide ravi

Q-sakita

müokardi

 

 

 

koos kaasuva

müokardi

infarkti

 

 

 

kopsuarteri

infarkti

patsientide ravi

 

 

 

trombemboolia

patsientide ravi

 

 

 

 

ga või ilma

 

 

 

Väga sage:

Sage:

Väga sage:

Sage:

Sage:

Vere ja

verejooks α

verejooks α

verejooks α

verejooks α

Verejooks α

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

häired

Harv:

 

Aeg-ajalt:

Harv:

Aeg-ajalt: intra-

 

retro-

 

intra-

retro-

kraniaalne

 

peritoneaalne

 

kraniaalne

peritoneaalne

verejooks,

 

verejooks

 

verejooks,

verejooks

retro-

 

 

 

retro-

 

peritoneaalne

 

 

 

peritoneaalne

 

verejooks

 

 

 

verejooks

 

 

α: nt hematoom, ekhümoos mujal kui süstekohas, haavahematoom, hematuuria, ninaverejooks ja seedetrakti verejooks.

Trombotsütopeenia ja trombotsütoos

Organ-

Kirurgiliste

Mittekirurgiliste

Süvaveeni

Ebastabiilse

Ägeda ST-

süsteemi

patsientide

patsientide

tromboosiga

stenokardia ja Q-

elevatsiooniga

 

 

 

 

 

klass

profülaktika

profülaktika

patsientide ravi

sakita müokardi

müokardi infarkti

 

 

 

koos kaasuva

infarkti

patsientide ravi

 

 

 

kopsuarteri

patsientide ravi

 

 

 

 

trombembooliaga

 

 

 

 

 

või ilma

 

 

Vere ja

Väga sage:

Aeg-ajalt:

Väga sage:

Aeg-ajalt:

Sage:

lümfi-

trombotsütoosβ

trombotsüto-

trombotsütoos β

trombotsüto-

trombotsütoosβ

süsteemi

 

peenia

 

peenia

trombotsüto-

häired

Sage:

 

Sage:

 

peenia

 

trombotsüto-

 

trombotsüto-

 

Väga harv:

 

peenia

 

peenia

 

immuun-

 

 

 

 

 

allergiline

 

 

 

 

 

trombotsüto-

 

 

 

 

 

peenia

β: trombotsüütide arv on suurenenud > 400 g/l

 

 

 

Lapsed

Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Naatriumenoksapariini juhuslik üleannustamine pärast intravenoosset, ekstrakorporaalset või subkutaanset manustamist võib viia hemorraagiliste tüsistusteni. Isegi suurte suukaudsete annuste manustamisel on vähetõenäoline, et naatriumenoksapariin imendub.

Ravi

Hüübimisvastast toimet saab suures osas neutraliseerida protamiini aeglase intravenoosse süstimisega. Protamiini annus sõltub süstitud naatriumenoksapariini annusest; 1 mg protamiini neutraliseerib

100 RÜ (1 mg) naatriumenoksapariini hüübimisvastase toime, kui naatriumenoksapariini manustati eelneva 8 tunni jooksul. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 8 tundi või kui peetakse vajalikuks korrata protamiini manustamist, tuleb 1mg naatriumenoksapariini kohta arvestada 0,5 mg protamiini. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 12 tundi, pole protamiini vaja manustada. Siiski ei ole võimalik isegi protamiini suurte annustega naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsust täielikult neutraliseerida (maksimaalselt ligikaudu 60%; vt protamiini soolade väljakirjutamise infot).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, hepariini rühm. ATC-kood: B01A B05

Inhixa on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamika

Enoksapariin on madalmolekulaarne hepariin keskmise molekulkaaluga ligikaudu 4500 daltonit, milles on lahutatud tavahepariini antitrombootililised ja hüübimisvastased toimed. Toimeaine on naatriumisoolana.

In vitro puhastatud süsteemis on naatriumenoksapariinil kõrge anti-Xa aktiivsus (ligikaudu

100 RÜ/mg) ja madal anti-IIa ehk antitrombiini aktiivsus (ligikaudu 28 RÜ/mg), suhtega 3,6. Seda hüübimisvastast aktiivsust vahendab antitrombiin III (ATIII), mille tulemuseks on antitrombootiline toime inimesel.

Lisaks anti-Xa/IIa aktiivsusele on kindlaks tehtud enoksapariini täiendavad antitrombootilised ja põletikuvastased omadused tervetel isikutel, patsientidel ning mittekliinilistes mudelites. Need toimed on muuhulgas ATIII-sõltuv teiste hüübimisfaktorite, nt faktor VIIa, pärssimine, endogeense koefaktori juhtetee inhibiitori (Tissue Factor Pathway Inhibitor – TFPI) vabanemise induktsioon ning

von Willebrandi faktori vähenenud vabanemine veresoonte endoteelist vereringesse. Nimetatud faktorid aitavad teadaolevalt kaasa enoksapariini üldisele antitrombootilisele toimele. Profülaktilise kasutamise korral ei mõjuta naatriumenoksapariin oluliselt aPTT-d; raviotstarbelisel

kasutamisel võib aPTT pikeneda kontrollväärtusega võrreldes 1,5…2,2 korda maksimaalse toime ajal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Trombemboolia profülaktika kirurgiliste protseduuride ajal

Venoosse trombemboolia pikendatud profülaktika pärast ortopeedilist kirurgiat

Puusaliigese proteesimise järgse pikendatud profülaktika topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 179 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat eelnevalt ravitud ning said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=90) või platseebot (n=89) 3 nädalat. Süvaveenitromboosi tekkesagedus oli naatriumenoksapariini rühmas olulisel madalam kui platseeborühmas; kopsuarteri trombembooliast ei teatatud. Ühtegi suurt verejooksu ei tekkinud.

Efektiivsuse andmed on esitatud järgnevas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin 4000 RÜ

Platseebo

 

 

(40 mg) s.c. üks kord ööpäevas

1 kord ööpäevas s.c.

 

 

n (%)

n (%)

Kõik pikendatud profülaktilist ravi

90 (100)

89 (100)

saanud patsiendid

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

6 (6,6)

(20,2)

 

Süvaveenitromboos kokku

6 (6,6)*

(20,2)

 

(%)

 

 

 

 

Proksimaalne

5 (5,6)#

(8,8)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

* p-väärtus, võrreldes platseeboga =0,008

# p-väärtus platseeboga võrreldes =0,537

Teises topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 262 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat ning kellele paigaldati puusaliigese protees ja said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=131) või platseebot (n=131) 3 nädalat. Sarnaselt eelmise uuringuga oli venoosse trombemboolia tekkesagedus pikendatud profülaktika perioodil naatriumenoksapariiniga ravitutel oluliselt madalam kui platseebot saanutel nii venoosse trombemboolia osas kokku (naatriumenoksapariiniga 21 (16%) versus platseeboga 45 (34,4%); p=0,001) ning proksimaalse süvaveenitromboosi osas (naatriumenoksapariiniga 8 (6,1%) versus platseeboga 28 (21,4%); p≤0,001). Suuremate veritsuste erinevust naatriumenoksapariini ja platseeborühmade vahel ei täheldatud.

Süvaveenitromboosi pikendatud profülaktika pärast onkoloogilist kirurgiat Mitmekeskuseline uuring võrdles topeltpimemeetodil naatriumenoksapariini neljanädalase ja

ühenädalase profülaktilise manustamise efektiivsust ja ohutust 332 patsiendil, kes said kõhuõõne või vaagnapiirkonna pahaloomulisel kasvaja elektiivset kirurgilist ravi. Patsientidele manustati naatriumeneoksapariini 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas 6 kuni 10 päeva, misjärel nad jagati juhuvalikuna saama ravi enoksapariiniga või platseebot järgnevad 21 päeva. Patsientidele tehti bilateraalne venograafia vahemikus 25. kuni 31. päev või varem, kui tekkisid venoosse trombemboolia

sümptomid. Patsiente jälgiti kolm kuud. Neljanädalane profülaktika naatriumenoksapariiniga pärast kõhuõõne või vaagnapiirkoona pahaloomulise kasvaja kirurgilist ravi vähendas olulisel määral venograafiliselt diagnoositud tromboosi tekkesagedust, võrreldes ühenädalase naatriumenoksapariini profülaktikaga. Venoosse trombemboolia määrad topeltpimeda faasi lõpus olid 12,0% (n=20) platseeborühmas ja 4,8% (n=8) naatriumenoksapariini rühmas; p=0,02. Erinevus püsis pärast 3 kuud (13,8% vs 5,5% (n=23 vs 9); p=0,01. Veritsuste ja teiste tüsistuste määrad topeltpime- ja järelkontrolliperioodil ei erinenud.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus on eeldatavasti piiratud ägeda haiguse tõttu

Topeltpimemeetodil, mitmekeskuselises, paralleelrühmadega uuringus võrreldi naatriumeneksapariini 2000 RÜ (20 mg) või 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas s.c. platseeboga süvaveeni tromboosi profülaktikas mittetekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus oli ägeda haiguse tõttu tõsiselt piiratud. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli südamepuudulikkus (NYHA klass III või IV), äge hingamispuudulikkus või tüsistunud krooniline hingamispuudulikkus, äge infektsioon või reumaatiline haigus koos vähemalt ühe kaasuva venoosse trombemboolia ohuteguriga ( vanus ≥75 aastat, pahaloomuline kasvaja, eelnev venoosne trombemboolia, rasvumine, veenilaiendid, hormoonravi, krooniline südame- või hingamispuudulikkus).

Kokku kaasati uuringusse 1102 patsienti, kellest sai ravi 1073 patsienti. Ravi kestis 6 kuni 14 päeva (mediaanne kestus 7 päeva). Manustatuna annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas, vähendas naatriumeneksapariin oluliselt venoosse trombemboolia tekkesagedust platseeboga võrreldes. Efektiivsusandmed on esitatud järgnevas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin

Naatriumenoksapariin

Platseebo

 

 

2000 RÜ (20 mg) s.c.

4000 RÜ (40 mg) s.c.

 

 

 

üks kord ööpäevas

üks kord ööpäevas

n (%)

 

 

n (%)

n (%)

 

Kõik ravitud mittekirurgilised

287 (100)

291 (100)

288 (100)

patsiendid ägeda haiguse ajal

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

(%)

 

 

 

 

 

 

Süvaveenitromboos kokku

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

 

(%)

 

 

 

 

 

Proksimaalne

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

 

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi, kopsuarteri trombembooliat ja surmajuhte, mille põhjus oli arvatavalt trombemboolia

* p-väärtus platseeboga võrreldes =0,0002

Ligikaudu 3 kuud pärast uuringusse kaasamist oli venoosse trombemboolia tekkesagedus naatriumenoksapariini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas endiselt oluliselt madalam kui platseeborühmas. Platseeborühmas oli veritsuste üldmäär 8,6% ja suurte veritsuste määr 1,1%, naatriumenoksaparriini 2000 RÜ (20 mg) ravirühmas vastavalt 11,7% ja 0,3% ning naatriumenoksaparriini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas vastavalt 12,6% ja 1,7%

Süvaveenitromboosi ravi kaasuva kopsuarteri trombemboolia korral või ilma selleta

Mitmekeskuselises paralleelrühmadega uuringus juhuslikustati 900 patsienti, kellel oli alajäseme äge süvaveenitromboos koos kopsuarteri trombembooliaga või ilma, haiglaravile naatriumenokaspariiniga annuses 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. üks kord ööpäevas, 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või hepariini boolusena 5000 RÜ i.v., millele järgnes püsiinfusioon, mis hoidis aPTT vahemikus 55 kuni 85 sekundit. Kokku juhuslikustati uuringus 900 patsienti, kes kõik said ravi. Kõikidele patsientidele manustati ka naatriumvarfariini (annust kohandati vastavalt protrombiini ajale, et saavutada rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) väärtus 2,0 kuni 3,0; manustamist alustati ajavahemikus kuni 72 tundi pärast ravi alustamist naatriumenoksapariini või hepariiniga ning kestusega 90 päeva. Naatriumenoksapariini või hepariini manustati vähemalt 5 päeva ja kuni INR sihtväärtuse saavutamiseni naatriumvarfariiniga. Mõlemad naatriumenoksapariini raviskeemid

vähendasid korduva venoosse trombemboolia ja korduva kopsuarteri trombemboolia riski tavapärase hepariinraviga samaväärselt. Efektiivsusandmed on esitatud järgenvas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin

Naatriumenoksapariin

Ravi hepariiniga i.v.

 

 

150 RÜ/kg (1,5 mg/kg)

100 RÜ (1 mg) s.c. kaks

vastavalt aPTT

 

 

s.c. üks kord ööpäevas

korda ööpäevas

väärtusele

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Kõik ravitud patsiendid

 

 

 

süvaveenitromboosiga koos

298 (100)

312 (100)

290 (100)

kopsuarteri trombembooliaga või

 

 

 

ilma

 

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

 

(%)

 

 

 

 

 

Süvaveenitromboos kokku

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

 

(%)

 

 

 

 

 

Proksimaalne

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

 

 

Kopsuarteri trombemboolia

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

 

kokku (%)

 

 

 

 

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi ja/või kopsuarteri trombembooliat

*Venoosse trombemboolia erinevuste 95% usaldusvahemikud olid järgmised:

 

-

naatriumenoksapariin üks kord ööpäevas vs hepariin (-3,0 kuni 3,5)

 

-

naatriumenoksapariin iga 12 tunni järel vs hepariin (-4,2 kuni 1,7)

 

Suurte veritsuste määr oli naatriumenoksapariini rühmas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas 1,7%, naatriumenoksapariini rühmas 100 RÜ/kg (10 mg/kg) kaks korda ööpäevas 1,3% ja hepariini rühmas 2,1%.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ravi

Suur mitmekeskuseline uuring kaasas 3171 patsienti ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkti ägedas faasis, kes juhuslikustati saama ravi naatriumenoksapariiniga

100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. aPTT alusel kohandatud annuses, koos atsetüülsalitsüülhappega (100 kuni 325 mg üks kord ööpäevas). Patsiente pidi ravima haiglas minimaalselt 2 päeva ja maksimaalselt 8 päeva, kuni kliinilise seisundi stabiliseerumiseni, revaskularisatsiooniprotseduurini või haiglast väljakirjutamiseni. Patsiente pidi jälgima kuni 30 päeva. Võrreldes hepariiniga, vähendas naatriumenoksapriin oluliselt stenokardiast, müokardiinfarktist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja tekkesagedust, mis langes 14. päeval tasemelt 19,8% tasemele 16,6% (suhtelise riski vähenemine 16,2%). See kombineeritud tulemusnäitaja langus püsis pärast 30 päeva (tasemelt 23,3% tasemele 19,8%; suhtelise riski langus

15%).

Suuremate verejooksude osas oluline erinevus puudus, kuid s.c. süstekoha verejooks oli sagedasem.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi

Suures mitmekeskuselises uuringus juhuslikustati 20479 fibrinolüütiliseks raviks sobivat STEMI patsienti saama ravi kas naatriumenoksapariiniga ühekordse i.v. boolusena 3000 RÜ (30 mg) pluss 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c., misjärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. 48 tunni vältel aPTT alusel kohandatud annuses. Kõik patsiendid said lisaks ravi atsetüülsalitsüülhappega vähemalt 30 päeva. Naatriumenoksapariini annustamisstrateegiat kohandati raske neerukahjustusega patsientidel ja patsientidel vanuses üle 75 aasta. Naatriumenoksapariini s.c. süstimist jätkati kuni haiglast väljakirjutamiseni või maksimaalselt kuni kaheksa päeva (kumb enne saavutati).

4716 patsiendil teostati perkutaanne koronaarinterventsioon pimemeetodil manustatud antitrombootilise uuringuravimi toel. Seetõttu pidi naatriumenoksapriiniga ravi saavatel patsientidel teostama PTKA naatriumenoksapariini ravi foonil (ravimit vahetamata), kasutades eelmistel uuringutel põhinevat raviskeemi, st täiendavaid annuseid manustamata, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud alla 8 tunni, või manustades enoksapariini

30 RÜ/kg i.v. boolusena, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud üle 8 tunni.

Fraktsioneerimata hepariiniga võrreldes vähendas naatriumenoksapariin oluliselt esmase liittulemusnäitaja (surm mistahes põhjusel või korduv müokardiinfarkt) tekkesagedust esimese 30 päeva jooksul pärast juhuslikustamist (9,9% naatriumenoksapariini rühmas, võrreldes 12,0% fraktsioneerimata hepariini rühmas, suhtelise riski vähenemisega 17% (p<0,001).

Ravi kasulikkus naatriumenoksapariiniga mitme efektiivsusnäitaja suhtes ilmnes 48 tunni möödudes, mil korduva müokardiinfarkti suhteline risk oli 35% väiksem, võrreldes fraktsineerimata hepariiniga

(p<0,001).

Naatriumenoksapriini kasulik toime esmase tulemusnäitaja suhtes oli järjepidev kõigis olulistes alarühmades, k.a. vanus, sugu, infarkti lokalisatsioon, varasemalt diagnoositud diabeet, varasem müokardiinfarkt, manustatud fibrinolüütilise ravimi tüüp ja uuringuravimi manustamiseni kulunud aeg.

Ravi naatriumenoksapariiniga oli oluliselt kasulikum kui ravi fraktsioneerimata hepariiniga patsientidel, kellele teostati perkutaanne koronaarinterventsioon 30 päeva jooksul alates juhuslikustamisest (suhtelise riski vähenemine 23%) või medikamentoosselt ravitud patsientidel (suhtelise riski vähenemine 15%, p=0,27 koostoime kohta).

Surmast, korduvast müokardiinfarktist või intrakraniaalsest hemorraagiast koosneva 30 päeva liittulemusnäitaja (kliinilise netokasu mõõt) esinemissagedus oli oluliselt madalam (p<0,0001) naatriumenoksapariini rühmas (10,1%), võrreldes fraktsioneerimata hepariini rühmaga (12,2%), mis tähendab suhtelise riski vähenemist 17% naatriumenoksapariini kasuks.

Suurte veritsuste tekkesagedus 30. päeval oli oluliselt (p<0,0001) kõrgem naatriumenoksapariini rühmas (2,1%) kui hepariinirühmas (1,4%). Gastronitestinaalse veritsuse tekkesagedus oli kõrgem naatriumenoksapriini rühmas (0,5%) kui hepariinirühmas (0,1%), aga intrakraniaalse veritsuse tekkesagedus oli sama (naatriumenoksapriiniga 0,8% versus hepariiniga 0,7%).

Esimese 30 päeva jooksul täheldatud naatriumenoksapariini kasulik toime esmasele tulemusnäitajale püsis 12-kuulise järelkontrolli perioodi vältel.

Maksakahjustus

Kirjanduse andmetel on naatriumenoksapariin 4000 RÜ (40 mg) efektiivne ja ohutu portaalveeni tromboosi profülaktikas tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klass B-C). Peab märkima, et kirjandusandmed võivad olla piiratud. Maksakahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest neil patsientidel on suurem soodumus veritseda (vt lõik 4.4) ning vormikohaseid annustamisuuringuid ei ole tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klaasid A, B ja C) tehtud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldine iseloomustus

Naatriumenoksapariini farmakokineetilisi parameetreid on hinnatud peamiselt anti-Xa ja anti-IIa aktiivsuse muutuste alusel vereplasmas pärast soovitatud annuste ühekordset ja korduvat s.c. manustamist ning pärast ühekordset i.v. manustamist.

Anti-Xa ja anti IIa farmakokineetilise aktiivsuse kvantiteeti määrati valideeritud amidolüütilisel meetodil.

Imendumine

Naatriumenoksapariini absoluutne biosaadavus pärast s.c. manustamist on anti-Xa aktiivsuse põhjal peaaegu 100%.

Saab kasutada erinevaid annuseid, ravimvorme ja annustamisskeeme.

Keskmist maksimaalset anti-Xa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…5 tundi pärast s.c. süsti ja see saavutab taseme 0,2, 0,4, 1,0 ja 1,3 anti-Xa RÜ/ml pärast ühekordset s.c. manustamist vastavalt annustes 2000 RÜ, 4000 RÜ, 100 RÜ/kg ja 150 RÜ/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ja 1,5 mg/kg).

Pärast 3000 RÜ (30 mg) manustamist i.v. boolusena, millele järgnes kohe 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel, oli esialgne maksimaalne anti-Xa aktiivsus 1,16 RÜ/ml (n=16) ja keskmine süsteemne saadavus 88% püsikontsentratsioonist. Püsikontsentratsioon saavutatakse teisel ravipäeval.

Pärast korduvat s.c. manustamist 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas ja 150 RÜ/kg (1,5 mg7kg) üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, saavutatakse püsikontsentratsioon 2. päeval, mil

naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse määr on ligikaudu 15% kõrgem kui pärast ühekordset annust. Pärast korduvat s.c. manustamist 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas saavutatakse püsikontsentratsioon 3…4. päeval; keskmine süsteemne saadavus on siis ligikaudu 65% kõrgem kui pärast ühekordset manustamist ning keskmine maksimaalne ja madalaim anti-Xa aktiivsus on vastavalt 1,2 ja 0,52 RÜ/ml.

Süstitava lahuse maht ja annus kontsentratsioonivahemikus 100…20 mg/ml ei mõjutanud farmakokineetilisi näitajaid tervetel vabatahtlikel.

Naatriumenoksapariini farmakokineetika on soovituslikus annusevahemikus ilmselt lineaarne. Patsientidevaheline ja patsiendikohane varieeruvus on vähene. Pärast korduvat s.c. manustamist kuhjumist ei toimu.

Pärast s.c. manustamist on anti-IIa aktiivsus vereplasmas ligikaudu kümme korda madalam kui anti- Xa aktiivsus. Keskmist maksimaalset anti-IIa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast s.c. süsti ning see saavutab taseme 0,13 RÜ/ml pärast 100 RÜ/kg (1 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda ööpäevas ja 0,19 RÜ/ml pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda

ööpäevas.

Jaotumine

Naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsuse jaotusruumala on ligikaudu 4,3 liitrit ja on lähedane veremahule.

Biotransformatsioon

Naatriumenoksapariini peamine biotransformatsioon toimub maksas desulfatsiooni ja/või depolümerisatsiooni teel madala molekulkaaluga liikideks, millel on palju väiksem bioloogiline aktiivsus.

Eritumine

Naatriumenoksapariin on aeglase kliirensiga ravim, vereplasma keskmise anti-Xa kliirensiga 0,74 l/h pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) 6-tunnist i.v. infusiooni.

Eliminatsioon on ilmselt monofaasiline ja poolväärtusaeg on ligikaudu 5 tundi pärast ühekordset s.c. manustamist kuni 7 tundi pärast korduvat manustamist.

Aktiivsete fragmentide renaalne kliirens on ligikaudu 10% manustatud annusest ning neerude kaudu eritub aktiivsete ja mitte-aktiivsete fragmentidena kokku 40% annusest.

Patsientide erirühmad

Eakad

Populatsioonifarmakokineetika analaüüsi põhjal ei erine normaalse neerutalitluse korral naatriumenoksapariini farmakokineetiline profiil eakatel isikutel nooremate omast. Neerutalitlus nõrgeneb vananedes, mistõttu võib naatriumenoksapariini eliminatsioon eakatel patsientidel olla aeglasem (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Uuringus kaugelearenenud tsirroosiga patsientidega, kellele manustati naatriumenoksapriini

4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas, langes anti-Xa aktiivsus sõltuvalt maksakahjustuse süvenemisest ja raskusastmest (hinnatuna Child-Pugh klassifikatsiooni põhjal). Langust seostati ennekõike ATIII taseme langusega tulenevalt ATIII sünteesi vähenemisest maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Püsikontsentratsioonil on anti-Xa plasmakliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel lineaarne sõltuvus, mis viitab naatriumenoksapariini kliirensi aeglustumisele puuduliku neerutalitlusega patsientidel.

Pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas on anti-Xa tase, mida kajastab püsikontsentratsiooni AUC, kerge neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) korral marginaalselt suurenenud.

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel suureneb püsikontsentratsiooni AUC pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas märkimisväärselt, keskmiselt 65% võrra (vt lõik 4.4).

Hemodialüüs

Pärast naatriumenoksapariini ühekordset manustamist 25 RÜ, 50 RÜ, või 100 RÜ/kg (0,25; 0,50 või

1,0 mg/kg) i.v. oli farmakokineetika ilmselt kontrollpopulatsiooniga sarnane, kuid AUC oli kaks korda kõrgem kui kontrollrühmas.

Kehakaal

Pärast korduvat manustamist 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas, oli püsikontsentratsiooni anti-Xa aktiivsuse keskmine AUC tervetel ülekaalulistel vabatahtlikel (kehamassi indeks 30…48 kg/m2) marginaalselt kõrgem kui mitterasvunud kontrollisikutel, kusjuures maksimaalne anti-Xa aktiivsus vereplasmas ei tõusnud. Ülekaalulistel isikutel on s.c. manustamise korral annusele kohandatud kliirens aeglasem.

Kui manustati kehakaalule mittekohandatud annust, leiti, et pärast 4000 RÜ (40 mg) ühekordset manustamist s.c. oli anti-Xa süsteemne saadvus väikesekaalulistel naistel (<45 kg) 52% suurem ja väikesekaalulistel meestel (<57 kg) 27% suurem kui normaalse kehakaaluga kontrollisikutel (vt lõik

4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Naatriumenoksapariini ja trombolüütikumide koosmanustamisel ei täheldatud mingeid farmakokineetilisi koostoimeid.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Subkutaanse toksilisuse loomkatsetes rottide ja koertega annuses 15 mg/kg/ööpäev 13 nädalat ning s.c. ja i.v. toksilisuse loomkatsetes rottide ja ahvidega 10 mg/kg/ööpäev 26 nädalat ei leitud lisaks naatriuenoksapariini hüübimisvastasele toimele tõendeid kõrvaltoimete kohta.

Naatriumenoksapriilil puudus mutageenne toime in vitro katsetes, k.a Ames’i test ja hiire lümfoomiraku jätkumutatsiooni katses ning klastogeenne toime in vitro inimese lümfotsüüdi kromosomaalse aberratsiooni katses ja in vivo roti luuüdi kromosomaalse aberratsiooni katses. Naatriumenoksapariini manustamisel 30 mg/kg/ööpäev s.c. loomkatses tiinetele rottidele ja jänestele ei leitud mingeid tõendeid teratogeense või fetotoksilise toime kohta. Naatriumenoksapariinil s.c. annusest kuni 20 mg/kg/ööpäev puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele ja reproduktiivsusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2Sobimatus

Subkutaanne süstimine

Mitte segada teiste ravimitega.

Intravennoosne (boolusena) süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel): Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosi lahusega (vt lõik 4.2).

6.3Kõlblikkusaeg

Süstel

3 aastat

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 5% glükoosiga lahjendatud ravimpreparaat

8 tundi

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

0,4 ml lahust läbipaistvas värvitus I tüüpi neutraalsest klaasist süstla silindris, millele on kinnitatud nõel ja klorobutüülkummist punnkorgiga suletud nõelakate ning millel on kollast värvi polüpropüleenist kolvivars. Süstlal võib täiendavalt olla nõelakaitse.

Pakendid:

-2 või 10 süstliga, nõelakaitsega või ilma

-20 või 50 nõelakaitsega süstlit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

KASUTAMISJUHEND: SÜSTEL

Kuidas Inhixa’t ise süstida

Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te pole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Enne Inhixa isesüstimist

-Kontrollige ravimi aegumiskuupäeva. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödas.

-Veenduge, et süstal on kahjustamata ja selles olev ravimilahus on läbipaistev. Vastasel juhul võtke teine süstal.

-Juhul kui lahuse välimuses on mis tahes muutuseid, ei tohi seda ravimit kasutada.

-Veenduge, et teate, kui palju ravimit endale süstida.

-Kontrollige oma kõhupiirkonda veendumaks, et viimane süste ei põhjustanud punetust, muutusi nahavärvis, turseid, immitsemist ja et süstekoht ei ole valulik. Vastasel juhul rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

-Otsustage, kuhu ravimit süstida. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole. Seda ravimit tuleb süstida kõhunaha alla, aga mitte liiga naba lähedusse ega armkoesse (neist vähemalt 5 cm kaugusele).

-Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Inhixa isesüstimise juhised

1)Peske oma käed ja süstitav piirkond seebi ja veega. Kuivatage need.

2)Istuge või lamage mugavas asendis, mis võimaldab lõdvestumist. Veenduge, et näete süstekohta. Parim on süstida lamamistoolil, tugitoolis või patjadega kaetud voodis.

3)Valige süstekoht kõhu paremal või vasemal poolel. See peab jääma vähemalt 5 cm kaugusele nabast, suunaga külje poole.

Pidage meeles! Jätke süstekoha ja naba või olemasolevate armide või verevalumite vahele vähemalt 5 cm. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole, sõltuvalt viimasest süstekohast.

4)Tõmmake nõelakaitse ettevaatlikult nõelalt maha. Visake kate ära. Süstel on eelnevalt täidetud ja kasutusvalmis.

Ärge vajutage enne süstimist õhumullide väljutamiseks kolvile. See võib vähendada ravimiannust. Pärast kate eemaldamist ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. Sellega tagate nõela steriilsuse.

5)Hoidke süstalt käes, millega kirjutate (nagu pliiatsit), ja teise käega pigistage puhastatud kõhunahk nahavoldi moodustamiseks õrnalt nimetissõrme ja pöidla vahele.

Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

6)Hoidke süstalt nii, et nõel on suunaga alla (vertikaalselt 90º nurga alla). Sisestage nõel kogupikkuses nahasse.

7)Vajutage kolb sõrmega alla. Seega manustate ravimi kõhupiirkonna rasvkoesse. Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

8)Eemaldage nõel, tõmmates seda välja otse.

Verevalumite ennetamiseks ärge hõõruge süstekohta pärast süstimise lõpetamist.

9)Visake kasutatud süstal ja selle kaitseümbris selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse. Sulgege konteinerikaas kindlalt ja asetage konteiner laste eest kättesaamatusse kohta.

Kui konteiner saab täis, andke see äraviskamiseks oma arstile või hooldusõele. Ärge visake seda olmejäätmete hulka.

Kuidas Inhixa’t ise süstida

Teie süstel on varustatud nõelakaitsega, mis kaitseb teid nõela torkevigastuste eest.

Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te pole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Enne Inhixa isesüstimist

-Kontrollige ravimi aegumiskuupäeva. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödas.

-Veenduge, et süstal on kahjustamata ja selles olev ravimilahus on läbipaistev. Vastasel juhul võtke teine süstal.

-Juhul, kui lahuse välimuses on mis tahes muutuseid, ei tohi seda ravimit kasutada.

-Veenduge, et teate, kui palju ravimit endale süstida.

-Kontrollige oma kõhupiirkonda veendumaks, et viimane süste ei põhjustanud punetust, muutusi nahavärvis, turseid, immitsemist ja et süstekoht ei ole valulik. Vastasel juhul rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

-Otsustage, kuhu ravimit süstida. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole. Seda ravimit tuleb süstida kõhunaha alla, aga mitte liiga naba lähedusse ega armkoesse (neist vähemalt 5 cm kaugusele).

-Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Inhixa isesüstimise juhised

1)Peske oma käed ja süstitav piirkond seebi ja veega. Kuivatage need.

2)Istuge või lamage mugavas asendis, mis võimaldab lõdvestumist. Veenduge, et näete süstekohta. Parim on süstida lamamistoolil, tugitoolis või patjadega kaetud voodis.

3)Valige süstekoht kõhu paremal või vasemal poolel. See peab jääma vähemalt 5 cm kaugusele nabast, suunaga külje poole.

Pidage meeles! Jätke süstekoha ja naba või olemasolevate armide või verevalumite vahele vähemalt 5 cm. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole, sõltuvalt viimasest süstekohast.

4)Tõmmake nõelakate ettevaatlikult nõelalt maha. Visake kate ära. Süstel on eelnevalt täidetud ja kasutusvalmis.

Ärge vajutage enne süstimist õhumullide väljutamiseks kolvile. See võib vähendada ravimiannust. Pärast katte eemaldamist ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. Sellega tagate nõela steriilsuse.

5)Hoidke süstalt käes, millega kirjutate (nagu pliiatsit), ja teise käega pigistage puhastatud kõhunahk nahavoldi moodustamiseks õrnalt nimetissõrme ja pöidla vahele.

Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

6)Hoidke süstalt nii, et nõel on suunaga alla (vertikaalselt 90º nurga alla). Sisestage nõel kogupikkuses nahasse.

7)Vajutage kolb sõrmega alla. Seega manustate ravimi kõhupiirkonna rasvkoesse. Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

8)Eemaldage nõel, tõmmates seda välja otse. Ärge lõpetage kolvi surumist!

Verevalumite ennetamiseks ärge hõõruge süstekohta pärast süstimise lõpetamist.

9)Vajutage tugevasti süstla kolvile. Nõela kaitseseade on plastilise silindri kujuline ja katab automaatselt nõela täielikult.

KLÕPSATUS

10)Visake kasutatud süstal ja selle kaitseümbris selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse. Sulgege konteinerikaas kindlalt ja asetage konteiner laste eest kättesaamatusse kohta.

Kui konteiner saab täis, andke see äraviskamiseks oma arstile või hooldusõele. Ärge visake seda olmejäätmete hulka.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Techdow Europe AB

Kåbovägen 32

75236 Uppsala

Rootsi

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/16/1132/003

EU/1/16/1132/004

EU/1/16/1132/013

EU/1/16/1132/014

EU/1/16/1132/024

EU/1/16/1132/025

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄE

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15/09/2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inhixa 6000 RÜ (60 mg)/0,6 ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 000 RÜ/ml (100 mg/ml) süstelahus

Iga süstel sisaldab naatriumenoksapariini 6000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 60 mg) 0,6 ml süstevees.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Naatriumenoksapariin on bioloogiline aine, mis saadakse sea soole limaskestast pärit hepariini bensüülestri derivaadi leeliselisel depolümerisatsioonil.

3.RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Inhixa on näidustatud täiskasvanutele:

venoosse trombemboolia profülaktikaks mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel, eriti ortopeedilises või üldkirurgias, k.a onkoloogilises kirurgias;

venoosse trombemboolia profülaktikaks ägeda haigusega (nagu südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, raske infektsioon või reumaatiline haigus) ja vähenenud liikuvuse tõttu venoosse trombemboolia suurenenud ohuga patsientidel;

süvaveeni tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia raviks, v.a tõenäoliselt trombolüütilist või kirurgilist ravi nõudev kopsuarteri trombemboolia;

trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal;

äge koronaarsündroom:

ebastabiilse stenokradia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) raviks, kombinatsioonis suu kaudu manustatava atsetüülsalitsüülhappega;

ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti (STEMI) raviks, k.a medikamentoosset ravi saavad või järgneva perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) patsiendid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia profülaktika mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel

Patsientide individuaalset tromboosiriski on võimalik hinnata, kasutades valideeritud riskikihitamise mudelit.

Mõõduka trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 2000 RÜ (20 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas. Mõõduka riskiga kirurgilise ravi korral on osutunud tõhusaks ja turvaliseks naatriumenoksapariini 2000 RÜ

(20 mg) manustamise alustamine preoperatiivselt (2 tundi enne kirurgiat).

Mõõduka riskiga patsientidel tuleb ravi naatriumenoksapariiniga jätkata minimaalselt

7...10 päeva, olenemata taastumisest (nt liikuvus). Jätkata profülaktikat, kuni patsiendi liikuvus pole enam märgatavalt vähenenud.

Kõrge trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 4000 RÜ

(40 mg) manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas, alustades ravi eelistatult 12 tundi enne kirurgilist ravi. Juhul kui tekib vajadus alustada naatriumenoksapariini preoperatiivse profülaktikaga varem kui 12 tundi enne kirurgiat (nt kõrge riskiga patsiendid, kes ootavad edasilükatud ortopeedilist kirurgiat), tuleb viimane süst manustada hiljemalt kui 12 tundi enne kirurgiat ja ravi jätkata 12 tundi pärast kirurgiat.

Ulatusliku ortopeedilise kirurgilise ravi läbinud patsientidel on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 5 nädalat.

Venoosse trombemboolia kõrge riskiga patsientidel, kes on läbinud kõhu- või vaagnapiirkonna vähkkasvaja kirurgilise ravi, on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 4 nädalat.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilist ravi saavatel patsientidel

Naatriumenoksapariini soovituslik annus on 4000 RÜ (40 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse vähemalt 6...14 päevaks, olenemata taastumisest (nt liikuvusest). Üle 14 päeva kestva ravi kasu ei ole kindlaks tehtud.

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi

Naatriumenoksapariini võib manustada subkutaanse süstina üks kord ööpäevas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) või kaks korda ööpäevas 100 RÜ/kg (1 mg/kg).

Arst peab valima annustamisskeemi individualiseeritud hinnangu põhjal, mis hõlmab trombembooliariski ja veritsusriski. Venoosse tromemboolia madala retsidiiviriskiga tüsistusteta patsientidele tuleb valida raviskeem 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas. Kõigil teistel (rasvunud, sümptomaatilise kopsuarteri trombemboolia, vähi, korduva venoosse trombemboolia või proksimaalse (vena iliaca) tromboosiga) patsientidel tuleb kasutada raviskeemi 100 RÜ/kg (1 mg/kg), manustatuna kaks korda ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse keskmiselt 10 päevaks. Sobival ajal tuleb alustada suukaudset antikoagulantravi (vt lõik 4.2, „Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikogulantide

üleminek“).

Trombide tekke ennetamine hemodialüüsi ajal

Soovitatav annus on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Hemorraagia kõrge riskiga patsientidel tuleb annust langetada kuni 50 RÜ/kg (0,5 mg/kg) kahe vaskulaarse juurdepääsutee või 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) ühe vaskulaarse juurdepääsutee korral.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada dialüüsiseansi alguses dialüüsiringe arteriaalsesse harusse. Annuse toime on tavaliselt piisav 4-tunniseks seansiks; fibriinikogumite leidmisel, nt tavalisest pikema seansi järgselt, võib siiski manustada järgneva annuse 50 RÜ kuni 100 RÜ/kg (0,5...1 mg/kg).

Hemodialüüsi seansi ajal naatriumenoksapariini profülaktikaks või raviks kasutamise kohta andmed puuduvad.

Äge koronaarsündroom: ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) ning ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi

Soovitatav annus ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravis on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini subkutaanse süstina iga 12 tunni järel, manustatuna koos antiagregantidega. Ravi peab kestma vähemalt 2 päeva ja jätkuma kuni kliinilise stabiliseerumiseni. Tavaline ravikestus on 2 kuni 8 päeva.

Kõigile vastunäidustuseta patsientidele on soovitatav atsetüülsalitsüülhappe algannus 150...300 mg suu kaudu (atsetüülsalitsüülhapet mittekasutanud patsientidel) ja pikaajaline säilitusannus 325 mg ööpäevas sõltumata ravistrateegiast.

Ägeda STEMI ravis on soovitatav naatriumenoksapariini annus ühekordse intravenoosse boolusena 3000 RÜ (30 mg) ja lisaks 100 RÜ/kg (1 mg/kg) subkutaanselt, millele järgneb

100 RÜ/kg (1 mg/kg) manustatuna subkutaanselt iga 12 tunni järel (maksimaalselt 10 000 RÜ

(100 mg) iga esimese kahe subkutaanse annuse kohta). Vastunäidustuste puudumisel tuleb kaasuvalt määrata kohane ravi antiagregantidega, nt atsetüülsalitsüülhapet (75...325 mg üks kord ööpäevas) suu kaudu. Soovitatav ravikestus on 8 päeva või haiglast väljakirjutamine (ükskõik kumb saabub esimesena). Naatriumenoksapariini tuleb manustada 15 minutit enne ja

30 minutit pärast (fibriin-spetsiifilist või mitte-fibriin-spetsiifilist) trombolüütilist ravi.

75-aastaste patsientidele annustamiseks vt lõik 4.2 „Eakad”.

Perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral ei ole naatriumenoksapariini täiendav annus vajalik, kui viimane subkutaanne manustamine toimus vähem kui 8 tundi enne balloonlaiendamist. Kui viimane subkutaanne süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist, tuleb intravenoosse boolusena manustada 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Lapsed

Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel kindlaks tehtud.

Eakad

Neerutalitluse kahjustuseta eakad ei vaja ühelgi näidustusel annuse vähendamist, v.a STEMI (vt allpool „neerutalitluse kahjustus” ja lõik 4.4).

≥75-aastastel eakatel ei tohi ägeda STEMI ravis kasutatada intravenoosset boolust. Algannus on subkutaanselt 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) iga 12 tunni järel (maksimaalselt 7500 RÜ (75 mg) mõlema kahe esimese subkutaanse annuse kohta, millele järgneb ülejäänud subkutaansete annustena 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg)). Kahjustunud neerutalitlusega eakatele annustamise kohta vt allpool „Neerutalitluse kahjustus“ ja lõiku 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on andmed puudulikud (vt lõigud 5.1 ja 5.2) ja neile patsientidele ravimi manustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Raske neerukahjustus

Puudulike andmete tõttu ei soovitata naatriumenoksapariini kasutada lõppstaadiumis neeruhaiguse korral (kreatiniini kliirens <15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Annustamine raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min):

Näidustus

 

Annustamisskeem

 

 

 

Venoosse trombemboolia profülaktika

2000 RÜ (20 mg) subkutaanselt üks kord ööpäevas.

 

 

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks

ravi

kord ööpäevas.

 

 

 

Ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravi

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks

 

kord ööpäevas.

Ägeda STEMI ravi (< 75-aastased patsiendid)

1 x 3000 RÜ (30 mg) intravenoosse boolusena pluss

 

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt ja

 

seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta

 

subkutaanselt iga 24 tunni järel.

Ägeda STEMI ravi (>75-aastased patsiendid)

Intravenoosse booluseta 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu

 

kohta subkutaanselt ja seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg)

 

kehakaalu kohta subkutaanselt iga 24 tunni järel.

Soovitatud annuse kohaldamist ei rakendata hemodialüüsi näidustusel.

Kerge ja mõõdukas neerukahjustus

Ehkki annuse kohaldamist ei soovitata patsientide neerutalitluse mõõduka (kreatiniini kliirens 30- 50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50-80 ml/min) kahjustuse korral, on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine.

Manustamisviis

Inhixa ei tohi manustada intramuskulaarselt.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada subkutaanse süstina kirurgilisele ravile järgneva trombemboolia profülaktikaks, süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia raviks, ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) raviks.

Ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi algab intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal manustatakse seda dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Ühekordne süstel on valmis koheseks kasutamiseks.

Ampullide või mitmeannuseliste süstlite kasutamisel on soovitav kasutada tuberkuliinisüstalt või sellega samaväärset, et tagada ravimi õige koguse väljutamine.

Subkutaanse süstimise tehnika

Eelistatud on lamava patsiendi süstimine. Naatriumenoksapariin manustatakse sügava subkutaanse süstina.

Süstli kasutamisel ei tohi ravimikao vältimiseks õhumulli enne välja suruda. Kasutage gradueeritud süstlit, kui süstitava ravimi annus vajab kehakaalu järgi kohandamist, eemaldades vajaliku annuse saavutamiseks ülejäägi enne süstimist. Arvestage, et vahel ei ole täpse annuseni jõudmine süstli gradueeringu tõttu võimalik ja sellistel juhtudel tuleb annus ümmardada lähimani.

Manustada tuleb vaheldumisi vasakule ja paremale anterolateraalsesse või posterolateraalsesse kõhupiirkonda.

Nõel kogu pikkuses tuleb sisestada vertikaalselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitavasse nahavolti. Nahavolti ei vabastata enne süsti lõpuleviimist. Ärge hõõruge süstekohta pärast manustamist.

Süstlid on varustatud automaatse ohutussüsteemiga: ohutussüsteem vallandub süstimise lõpus (vt juhiseid lõigus 6.6).

Isemanustamise korral peab patsient järgima ravimi pakendisse lisatud infolehe juhiseid.

Intravenoosse boolusena süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel):

Ägeda STEMI korral peab ravi algama intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.

Intravenoosseks süstimiseks võib kasutada mitmeannuselisi viaale või süstleid. Naatriumenoksapariin tuleb manustada veenisiseselt. Teda ei tohi teiste ravimitega segada või koosmanustada. Vältimaks naatriumenoksapariini võimalikku segunemist teiste ravimitega tuleb

valitud intravenoosne manustamistee enne ja pärast naatriumenoksapariini boolusena manustamist läbi loputada piisava koguse füsioloogilise või glükoosilahusega. Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosilahusega.

Esmane 3000 RÜ (30 mg) boolus

Esmaseks 3000 RÜ (30 mg) booluseks kasutatakse naatriumenoksapariini gradueeritud süstlit eemaldades liigse mahu, jättes süstlisse ainult 3000 RÜ (30 mg). Seejärel saab annuse 3000 RÜ (30 mg) süstida otse veeni.

Täiendav boolus perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral, kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist

Perkutaanset koronaarinterventsiooni läbitegevatele patsientidele tuleb manustada täiendavalt intravenoosse boolusena 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg), kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist.

Väikse süstitava koguse täpsuse tagamiseks on soovitav ravim lahjendada kuni 300 RÜ/ml (3 mg/ml). 300 RÜ/ml (3 mg/ml) lahuse saamiseks naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstlit kasutades on soovitav kasutada 50 ml infusioonikotti (st kasutades kas 0,9% füsioloogilist lahust või 5% glükoosilahust) järgnevalt:

Tõmmake süstlasse infusioonikotist 30 ml ja väljutage see. Süstige kogu naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstli sisu infusioonikotti jäänud 20 ml juurde. Segage ettevaatlikult koti sisu. Tõmmake vajalik kogus lahjendatud lahust süstlasse intravenoosseks manustamiseks.

Pärast lahjendatud lahuse valmistamist saab süstitava koguse arvutada kasutades järgnevat valemit:

[lahjendatud lahuse kogus (ml) = patsiendi kaal (kg) x 0,1] või allolevat tabelit. Lahjendatud lahus on soovitatav valmistada vahetult enne kasutamist.

Intravenoosselt süstitav kogus pärast kontsentratsioonini 300 RÜ (3 mg)/ml lahjendatud lahuse valmimist.

Kaal

 

Vajalik annus

Süstitav kogus

 

 

30 RÜ/kg (0,3 mg/kg)

lahjendatuna lõpliku

 

 

 

kontsentratsioonini

 

 

 

3 mg/ml

kg

mg

ml

13,5

4,5

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

25,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

34,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Arteriaalsesse harusse süstimine:

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes manustatakse hemodialüüsi ajal dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Naatriumenoksapariini ja K-vitamiini antagonistide üleminek ühelt teisele

K-vitamiini antagonistide toime jälgimiseks tuleb tõhustada kliinilist jälgimist ja laboriuuringuid (protrombiini aeg, mida väljendatakse INR-väärtusena (International Normalized Ratio)).

Intervalli tõttu enne K-vitamiini antagonisti maksimaalse toime saavutamist tuleb INR soovitud terapeutilises vahemikus hoidmiseks jätkata naatriumenoksapariini püsiva annuse manustamist nii kaua kui vajalik, mille tunnuseks on kahe järjestikuse testi tulemused.

Kui patsient kasutab K-vitamiini antagonisti, tuleb selle manustamine lõpetada ja esimene naatriumenoksapariini annus manustustada siis, kui INR langeb allapoole terapeutilist vahemikku.

Naatriumenoksapariini ja otseste suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Kui patsient saab ravi naatriumenoksapariiniga, tuleb selle manustamine lõpetada ja alustada suukaudse antikoagulandiga 0...2 tundi enne järgmist plaanilist naatriumenoksapariini manustamist vastavalt suukaudse antikoagulandi kasutusjuhendile.

Kui patsient saab ravi suukaudse antikoagulandiga, tuleb naatriumenoksapariini esimene annus manustada sel ajal, mil oleks võetud järgmine suukaudse antikoagulandi annus.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni korral annustamine

Juhul kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesia või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav tähelepanelik neuroloogiline jälgimine neuraksiaalse hematoomi riski tõttu (vt lõik 4.4).

-Profülaktikaks kasutatavad annused

Tuleb hoida vähemalt 12-tunnine punkteerimisvaba vahemik naatriumenoksapariini viimase profülaktilise annuse ja nõela või kateetri asetamise vahel.

Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 12 tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 24 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist. Naatriumenoksapariini 2000 RÜ (20 mg) manustamise alustamine 2 tundi enne operatsiooni ei ole neuraksiaalse anesteesiga kokkusobiv.

-Raviannused

Naatriumenoksapariini viimase raviannuse ja nõela või kateetri asetamise vahel peab hoidma vähemalt 24-tunnise punkteerimisvaba vahemiku (vt lõik 4.3).

Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 24-tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 48 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist.

Patsientidel, kes saavad annuseid kaks korda ööpäevas (kas 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) kaks korda

ööpäevas või 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tuleb naatriumenoksapariini teine

annus vahele jätta, et võimaldada enne kateetri asetamist või eemaldamist piisavat ajavahet. Anti-Xa tase on neil ajahetkedel endiselt tuvastatav ja need viivitused ei garanteeri neuraksiaalse hematoomi vältimist.

Naatriumenoksapariini mittekasutamist tuleb samuti kaaluda vähemalt 4 tundi pärast spinaal- või epiduraalpunktsiooni või pärast kateetri eemaldamist. Viivitus peab põhinema kasu ja riski hindamisel kaaludes nii tromboosi- ja verejooksuriski protseduuri ja patsiendi riskifaktorite kontekstis.

4.3Vastunäidustused

Naatriumenoksapariin on vastunäidustatud patsientidele, kel on:

ülitundlikkus naatriumenoksapariini, hepariini või selle derivaatide, k.a. teiste madalmolekulaarsete hepariinide või lõigus 6.1. loetletud mistahes abiainete suhtes;

hepariinist tingitud immuunvahendatud trombotsütopeenia viimase 100 päeva jooksul või antikehad vereringes (vt lõik 4.4 );

kliiniliselt oluline aktiivne veritsus ja kõrgenenud verejooksuriskiga seisund, k.a hiljutine hemorraagiline insult, seedetrakti haavand, kõrge veritsusriskiga maliigne kasvaja, hiljutine aju- , seljaaju- või silmakirurgia, teadaolev või kahtlustatav söögitoru vaariks, arteriovenoosne malformatsioon, vaskulaarne aneurüsm või suur intraspinaalne või intratserebraalne vaskulaarne hälve;

spinaal- või epiduraalanesteesia või lokaalne anesteesia, kui naatriumenoksapariini on kasutatud raviks eelneva 24 tunni jooksul (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Naatriumenoksapariini ei tohi kasutada vaheldumisi (ühik ühiku vastu) teiste madalmolekulaarsete hepariinidega. Need ravimid erinevad tootmisprotsessi, molekulaarkaalu, spetsiifilise anti-Xa ja anti-

IIa aktiivsuse, ühikute, annustamise ja kliinilise efektiivsuse ning ohutuse poolest. Selle tulemusel on erinev ka farmakokineetika ja seotud bioloogiline aktiivsus (nt antitrombiini aktiivsus ja trombotsüütide interaktsioonid). Seetõttu on vajalik eritähelepanu ja iga konkreetse ravimpreparaadi kasutamisjuhiste järgimine.

Hepariinist tingitud trombotsütopeenia (>100 päeva)

Naatriumenoksapariini kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on viimase 100 päeva jooksul olnud hepariinist tingitud immuuntekkeline trombotsütopeenia või on vereringes antikehad (vt lõik 4.3). Antikehad võivad vereringes püsida mitu aastat.

Naatriumenoksapariini tuleb äärmise ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on olnud (>100 päeva) hepariinist tingitud trombotsütopeenia ilma antikehadeta vereringes. Otsus naatriumenoksapariini kasutamiseks tuleb sel juhul teha ainult pärast hoolikat riski hindamist ja hepariini mittesisaldavate ravialternatiivide kaalumist (e.g. naatriumdanaparoid või lepirudiin).

Trombotsüütide arvu jälgimine

Madalmolekulaarste hepariinidega eksisteerib samuti antikehade vahendatud hepariinist tingitud trombotsütopeenia. Kui trombotsütopeenia tekib, siis ilmneb see tavalist 5...21 päeval pärast naatriumenoksapariiniga ravi alustamist.

Hepariinist tingitud trombotsütopeenia risk on kõrgem patsientidel pärast operatsiooni ja peamiselt pärast südamekirurgiat ning vähiga patsientidel.

Seetõttu on soovitav trombotsüütide arvu määramine enne naatriumenoksapariiniga ravi alustamist ja seejärel regulaarselt ravi jooksul.

Kui ilmneb hepariinist tingitud trombotsütopeenia kliinilisi sümptomeid (iga uus arteriaalse ja/või venoosse trombemboolia episood, iga valulik nahakahjustus süstekohal, iga allergiline või anafülaktiline reaktsioon ravi ajal), tuleb mõõta trombotsüütide arvu. Patsiendid peavad olema teadlikud, et need sümptomid võivad ilmneda ja kui see juhtub, tuleb neil teavitada enda perearsti. Kui praktikas on kinnitust saanud trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine (30...50% algväärtusest), tuleb ravi naatriumenoksapariiniga koheselt lõpetada ja patsient üle viia alternatiivsele antikoagulantravile, mis ei ole hepariin.

Hemorraagia

Nagu teiste antikoagulantide kasutamisel, võib veritsus tekkida mistahes kohas. Veritsuse ilmnemisel tuleb uurida selle põhjust ja rakendada asjakohast ravi.

Nagu iga teist antikoagulanti, tuleb naatriumenoksapariini kasutada ettevaatusega võimaliku suurema veritsusriskiga seisundite korral, nagu:

-kahjustunud hemostaas,

-anamneesis maohaavand,

-äsjane isheemiline insult,

-raske arteriaalne hüpertensioon,

-äsjane diabeetiline retinopaatia,

-neuro- või oftalmoloogiline kirurgiline ravi,

-kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Laboriuuringud

Venoosse trombemboolia profülaktilistes annustes ei mõjuta naatriumenoksapariin märkimisväärselt veritsusaega ja verehüübivuse ülduuringuid ega trombotsüütide agregatsiooni või fibrinogeeni seonduvust trombotsüütidega.

Suuremate annuste korral kasvab aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (aPTT) ja võib ilmneda aktiveeritud hüübimisaeg (ACT). aPTT ja ACT pikenemine ei ole lineaarselt seotud naatriumenoksapariini antitrombootilise aktiivsuse suurenemisega ja on seetõttu sobimatud ning ebausaldusväärsed naatriumenoksapariini atiivsuse jälgimiseks.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsioon

Spinaal/epiduraalanesteesiat või lumbaalpunktsiooni ei tohi teostada 24 tunni jooksul pärast naatriumenoksapariini raviannuste manustamisest (vt lõik 4.3).

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni ja naatriumenoksapariini samaaegsel kasutamisel on teatatud neuraksaalse hematoomi juhtudest, mis on põhjustanud pikaajalise või püsiva halvatuse.

Naatriumenoksapariini annustamisskeemi korral 4000 RÜ (40 mg) ööpäevas või vähem on need juhud olnud harvad. Taoliste juhtude risk on kõrgem operatsioonijärgselt epiduraalkateetrite kasutamisel koos kaasuva ravina hemostaasi mõjutavate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisel, traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral või patsientidel, kel on anamneesis lülisamba kirurgia või lülisamba deformatsioon.

Naatriumenoksapariini ja epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesia kooskasutamisega seotud võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada naatriumenoksapariini farmakokineetilist profiili (vt lõik 5.2). Kõige parem on epiduraalkateeter asetada või eemaldada või lumbaalpunktsioon teha siis, kui naatriumenoksapariini hüübimisvastane toime on madal; siiski ei ole teada iga patsiendi piisavalt madala hüübimisvastase toimeni jõudmise täpne ajastus. Täiendav kaalutlemine on vajalik

patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/minutis, sest neil võib naatriumenoksapariini eliminatsioon olla aeglustunud (vt lõik 4.2).

Juhul, kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesiaga või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav sage jälgimine, et tuvastada neuroloogiliste kahjustuste iga nähtu ja sümptomit, nagu selja keskjoone valu, sensoorsed ja motoorsed häired (alajäsemete tuimus või nõrkus), soole ja/või põie düsfunktsioon. Patsiente tuleb õpetada koheselt teavitama mistahes ülaloleva nähu või sümptomi kogemisest. Spinaalse hematoomi nähtude või sümptomite kahtlusel tuleb alustada kiire diagnoosimise ja raviga, k.a seljaaju dekompressiooni kaalumine isegi juhul kui selline ravi ei pruugi ennetada või tagasi pöörata neuroloogilist tüsistust.

Nahanekroos ja naha vaskuliit

Madalmolekulaarsete hepariinidega on teatatud nahanekroosist ja naha vaskuliidist ning ravi tuleb sel juhul koheselt lõpetada.

Perkutaansed koronaarsed resvaskulariseerimise protseduurid

Ebastabiilse stenokrdia, ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) ja ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti (STEMI) ravi käigus vaskulaarsete invasiivsete tegevuste järgse veritsusriski vähendamiseks tuleb täpselt kinni pidada naatriumenoksapariini annustamisintervallist. Pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni on tähtis saavutada punkteerimise kohas hemostaas. Kanüüli võib kohe eemaldada, kui kasutatakse sulgemisseadet. Juhul kui kasutatakse manuaalset kompressioonmeetodit, tuleb kanüül eemaldada 6 tundi pärast naatriumenoksapariini viimast intravenoosset või subkutaanset süstimist. Naatriumenoksapariiniga ravi jätkamisel tuleb järgmine plaaniline annus manustada mitte varem kui 6...8 tundi pärast kanüüli eemaldamist. Protseduuripaika tuleb jälgida veritsuse või hematoomi moodustamise nähtude osas.

Äge infektsioosne endokardiit

Ägeda infektsioosse endokardiidiga patsientidel ei ole hepariini kasutamine tavaliselt soovitatav ajuhemorraagia ohu tõttu. Kui sellist kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb otsus teha pärat hoolikat individuaalset kasu ja riski hindamist.

Südameklapi mehaaniline protees

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi proteesi tromboosi üksikjuhtumitest on teatatud südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel, kes kasutasid naatriumenoksapariini tromboosi profülaktikaks. Nende juhtumite hindamist kitsendavad segavad tegurid, k.a. põhihaigus ja ebapiisavad kliinilised andmed. Mõned neist juhtudest olid rasedatel, kellel tromboos põhjustas ema ja loote surma.

Rasedad südameklapi mehaanilise proteesiga

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kliinilises uuringus, kus trombemboolia riski vähendamiseks manustati natriumenoksapariini (100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tekkis kahel naisel kaheksast südameklapi blokaadini viinud verehüüve, mis põhjustas ema ja loote surma. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kohta on mõned turuletulekujärgsed isoleeritud teated naatriumenoksapariini manustamise ajal tekkinud klapi tromboosist. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel võib olla kõrgem trombemboolia risk.

Eakad

Eakatel ei ole profülaktiliste annuste kasutamisel täheldatud suuremat soodumust veritsusele. Raviannuste kasutamisel võib eakatel patsientidel (eriti 80-aastastel ja vanematel) olla kõrgem veritsustüsistuste risk. Soovitatav on tähelepanelik kliiniline jälgimine ja üle 75-aastastel võib ST- elevatsiooniga müokardi infarkti ravis kaaluda annuse langetamist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on naatriumenoksapariini suurem süsteemne saadavus, mis suurendab veritsusriski. Neil patsientidel on soovitatav tähelepanelik kliiniline jälgimine ja kaaluda tuleb anti-Xa aktiivsuse mõõtmist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Andmete ebapiisavuse tõttu neil patsientidel ei ole naatriumenoksapariini soovitatav kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens <15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamine kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min) patsientidel on naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse märkimisväärse suurenemise tõttu soovitatav profülaktiliste ja raviannuste kohaldamine (vt lõik 4.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) neerutalituse kahjustuse korral ei ole vajalik annust kohaldada.

Maksakahjustus

Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb naatriumenoksapariini maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult. Anti-Xa taseme jälgimisel põhinevad annuse kohandamised maksatsirroosiga patsientidel on ebausaldusväärsed ja ei ole soovitatavad (vt lõik 5.2).

Madal kehakaal

Naatriumenoksapariini profülaktilise (kehakaalule kohaldamata) annuse puhul on madala kehakaaluga naistel (<45 kg) ja meestel (<57 kg) täheldatud suuremat süsteemset saadavust, mis võib põhjustada suuremat veritsusriski. Seetõttu on neil patsientidel soovitav tähelepanelik kliiniline jälgimine (vt lõik

5.2).

Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientidel on trombemboolia risk kõrgem. Rasvunud patsientide (KMI >30 kg/m2) prfülaktiliste annuste ohutus ja efektiivsus ei ole täielikult kindlaks määratud ja annuse kohaldamise osas puudub konsensus. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult uurida tromemboolia nähtude ja sümptomite osas.

Hüperkaleemia

Hepariin võib pärssida aldosterooni sekretsiooni neerupealistes, mis võib põhjustada hüperkaleemiat (vt lõik 4.8), eriti diabeediga, kroonilise neerupuudulikkusega, eelneva metaboolse atsidoosiga, teadaolevalt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.5). Vere kaaliumitaset tuleb regulaarselt jälgida, eriti riskipatsientidel.

Jälgitavus

Madalmolekulaarsed hepariinid on bioloogilised ravimpreparaadid. Madalmolekulaarsete hepariinide kasutamise jälgitavuse parandamiseks on soovitav, et tervishoiutöötaja dokumenteerib patsiendile manustatud ravimi nimetuse ja partii numbri haiguslukku.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 g) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaasuv ravi ei ole soovitav

ravimid, mis mõjutavad hemostaasi (vt lõik 4.4)

Enne ravi alustamist naatriumenoksapariiniga on soovitatav hemostaasi mõjutavate ainete kasutamine lõpetada, kui need pole rangelt näidustatud. Kui kombinatsioon on näidustatud, tuleb naatriumenoksapariini kasutada asjakohase tähelepaneliku kliinilise ja laboratoorse jälgimise all. Need ained hõlmavad selliseid ravimeid, nagu:

-süsteemsed salitsülaadid, põletikuvastases annuses atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), k.a ketorolak,

-teised trombolüütikumid (nt alteplaas, reteplaas, streptokinaas, tenekteplaas, urokinaas) ja antikogulandid (vt lõik 4.2).

Kaasuv ravi ettevaatusega

Koos naatriumenoksapariiniga võib ettevaatusega manustada järgnevaid ravimeid.

teised hemostaasi mõjutavad ravimid, nt

-trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, k.a atsetüülsalitsüülhape antiagregantses annuses (kardioprotektsioon), klopidogreel, tiklopidiin ja glükoproeteiin IIb/IIIa antagonistid näidustuna ägeda koronaarsündroomi korral veritsusriski tõttu,

-dekstraan 40,

-süsteemsed glükokortikoidid;

kaaliumi taset suurendavad ravimid

vere kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid võib naatriumenoksapariiniga kaasuvalt manustada hoolikal kliinilisel ja laboratoorsel jälgimisel (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad tõendid selle kohta, et enoksapariin läbib inimesel raseduse teisel ja kolmandal trimestril platsentaarbarjääri. Esimese trimestri kohta andmed puuduvad.

Loomkatsed ei ole näidanud fetotoksilisust või teratogeensust (vt lõik 5.3). Loomkatsete andmed on näidanud, et enoksapriin läbib platsentat minimaalselt.

Naatriumenoksapariini tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui arst on tuvastanud selge vajaduse.

Naatriumenoksapariini kasutavaid rasedaid tuleb tähelepanelikult jälgida veritsuse või ülemäärase antikogulatsiooni tunnuste osas ja neid tuleb hoiatada verejooksu ohust. Üldiselt näitavad andmed, et rasedatel ei ole tõendeid verejooksu, trombotsütopeenia või osteoporoosi suurenenud riskist võrreldes mitterasedatega, v.a südameklapi mehaanilise proteesiga rasedad (vt lõik 4.4).

Kui planeeritakse epiduraalanesteesiat, on soovitatav ravi naatriumenoksapariiniga enne katkestada (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas naatriumenoksapariin eritub muutumatult inimese rinnapiima. Imetavatel rottidel on enoksapariini või tema metaboliitide sisaldus piimas väga madal. Naatriumenoksapariini suukaudne imendumine on ebatõenäoline. Inhixa võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Kliinilisi andmeid naatriumenoksapariini mõjust fertiilsusele ei ole. Loomkatsed ei ole näidanud mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumenoksapariinil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Naatriumenoksapariini on hinnatud 15 000 patsiendil, kellele manustati kliinilistes uuringutes naatriumenoksapariini. See hõlmas 1776 trombembooliliste tüsistuste riskiga patsienti venoosse trombemboolia profülaktikaks pärast ortopeedilist või kõhuoperatsiooni; 1169 ägeda mittekirurgilise haiguse tõttu tõsise liikumispiiranguga patsienti süvaveeni tromboosi profülaktikaks; 559 patsienti süvaveenitromboosi (kopsuarteri trombembooliaga või ilma) raviks; 1578 patsienti ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarkti raviks ja 10 176 patsienti ägeda STEMI raviks.

Naatriumenoksapariini annustamisskeem nende uuringute ajal erineb tulenevalt näidustustest. Kirurgia järgse või mittekirurgilise ägeda liikumist piirava haigusega patsientide süvaveeni tromboosi profülaktiline annus oli 4000 RÜ s.c. üks kord ööpäevas. Süvaveeni tromboosi raviks koos kaasuva

kopsuarteri trombembooliaga või ilma manustati patsientidele naatriumenoksapariini kas 100 RÜ/kg

(1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. annusena üks kord ööpäevas. Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita mükardi infarkti ravi uuringutes olid annused 100 RÜ/kg

(1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel ja ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi kliinilises uuringus oli naatriumenoksapariini annustamisskeem 3000 RÜ (30 mg) i.v. boolusena ja seejärel

100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid verejooksud, trombotsütopeenia ja trombotsütoos (vt lõik 4.4 ja „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Teised kliinilistes uuringutes täheldatud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on üksikasjalikult välja toodud allpool (*näitab turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimeid). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse kahanemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

sage: verejooks, hemorraagiline aneemia*, trombotsütopeenia, trombotsütoos,

harv: eosinofiilia*,

harv: immunoallergilise trombotsütopeenia juhud koos tromboosiga; mõni neist tromboosidest tüsistus organi infarkti või jäseme isheemiaga (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired:

sage: allergiline reaktsioon,

harv: anafülaktiline või anafülaktoidne reatsioon, k.a šokk*.

Närvisüsteemi häired:

sage: peavalu*.

Vaskulaarsed häired:

harv: spinaalne hematoom* (või neuraksiaalne hematoom). Need reaktsioonid on põhjustanud erineva raskusastmega neuroloogilisi kahjustusi, k.a pikaajaline või püsiv halvatus (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired:

väga sage: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (peamiselt transaminaasid > 3 korra suuremad normi ülempiirist),

aeg-ajalt: hepatotsellulaarne maksakahjustus *,

harv: kolestaatiline maksakahjustus*.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

sage: urtikaaria, sügelus, erüteem,

aeg-ajalt: villiline dermatiit,

harv: alopeetsia*,

harv: tavaliselt süstekohal ilmnev naha vaskuliit*, nahanekroos* (neile nähtustele eelneb tavaliselt purpura või infiltreeritud ja valulikud erütematoossed naastud).

Sõlmed süstekohas* (põletikulised sõlmed, mis ei ole tsüstilise ümbrisega enoksapariin ). Need lahenevad mõne päevaga ja ei tohi põhjustada ravi katkestamist.

Lihas-skeleti, sidekoe ja luukahjustused:

harv: pikaajalisele (üle 3 kuu kestvale) ravile järgnev osteoporoos*.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

sage: süstekoha hematoom, süstekoha valu, teised süstekoha reaktsioonid (nagu süstekoha turse, verejooks, ülitundlikkus, põletik, mass, valu või reaktsioon),

aeg-ajalt: paikne ärritus, nahanekroos süstekohas.

Uuringud:

harv : hüperkaleemia* (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Verejooksud

Nende hulka on arvatud suured verejooksud, millest on teatatud peamiselt 4,2 % patsientidest (kirurgilised patsiendid). Mõned juhud on lõppenud surmaga. Kirurgilistel patsientidel hinnati hemorraagilised tüsistused suureks: (1) kui verejooks põhjustas olulise kliinilise juhu, või (2) kui kaasnes hemoglobiini väärtuse vähenemine ≥ 2 g/dl või osutus vajalikuks verekomponentide 2 või enama ühiku ülekanne. Retroperitoneaalsed ja intrakraniaalsed verejooksud arvestati alati suurtena.

Nagu ka teiste antikoagulantide puhul, võib hemorraagia ilmneda järgmiste riskifaktorite esinemisel: veritsuskalduvusega organkahjustused, invasiivsed protseduurid või kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Organsüsteemi

Kirurgiliste

Mittekirurgiliste

Süvaveeni

Ebastabiilse

Ägeda ST-

klass

patsientide

patsientide

tromboosiga

stenokardia ja

elevatsiooniga

 

profülaktika

profülaktika

patsientide ravi

Q-sakita

müokardi

 

 

 

koos kaasuva

müokardi

infarkti

 

 

 

kopsuarteri

infarkti

patsientide ravi

 

 

 

trombemboolia

patsientide ravi

 

 

 

 

ga või ilma

 

 

 

Väga sage:

Sage:

Väga sage:

Sage:

Sage:

Vere ja

verejooks α

verejooks α

verejooks α

verejooks α

Verejooks α

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

häired

Harv:

 

Aeg-ajalt:

Harv:

Aeg-ajalt: intra-

 

retro-

 

intra-

retro-

kraniaalne

 

peritoneaalne

 

kraniaalne

peritoneaalne

verejooks,

 

verejooks

 

verejooks,

verejooks

retro-

 

 

 

retro-

 

peritoneaalne

 

 

 

peritoneaalne

 

verejooks

 

 

 

verejooks

 

 

α: nt hematoom, ekhümoos mujal kui süstekohas, haavahematoom, hematuuria, ninaverejooks ja seedetrakti verejooks.

Trombotsütopeenia ja trombotsütoos

Organ-

Kirurgiliste

Mittekirurgiliste

Süvaveeni

Ebastabiilse

Ägeda ST-

süsteemi

patsientide

patsientide

tromboosiga

stenokardia ja Q-

elevatsiooniga

 

 

 

 

 

klass

profülaktika

profülaktika

patsientide ravi

sakita müokardi

müokardi infarkti

 

 

 

koos kaasuva

infarkti

patsientide ravi

 

 

 

kopsuarteri

patsientide ravi

 

 

 

 

trombembooliaga

 

 

 

 

 

või ilma

 

 

Vere ja

Väga sage:

Aeg-ajalt:

Väga sage:

Aeg-ajalt:

Sage:

lümfi-

trombotsütoosβ

trombotsüto-

trombotsütoos β

trombotsüto-

trombotsütoosβ

süsteemi

 

peenia

 

peenia

trombotsüto-

häired

Sage:

 

Sage:

 

peenia

 

trombotsüto-

 

trombotsüto-

 

Väga harv:

 

peenia

 

peenia

 

immuun-

 

 

 

 

 

allergiline

 

 

 

 

 

trombotsüto-

 

 

 

 

 

peenia

β: trombotsüütide arv on suurenenud > 400 g/l

 

 

 

Lapsed

Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Naatriumenoksapariini juhuslik üleannustamine pärast intravenoosset, ekstrakorporaalset või subkutaanset manustamist võib viia hemorraagiliste tüsistusteni. Isegi suurte suukaudsete annuste manustamisel on vähetõenäoline, et naatriumenoksapariin imendub.

Ravi

Hüübimisvastast toimet saab suures osas neutraliseerida protamiini aeglase intravenoosse süstimisega. Protamiini annus sõltub süstitud naatriumenoksapariini annusest; 1 mg protamiini neutraliseerib

100 RÜ (1 mg) naatriumenoksapariini hüübimisvastase toime, kui naatriumenoksapariini manustati eelneva 8 tunni jooksul. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 8 tundi või kui peetakse vajalikuks korrata protamiini manustamist, tuleb 1mg naatriumenoksapariini kohta arvestada 0,5 mg protamiini. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 12 tundi, pole protamiini vaja manustada. Siiski ei ole võimalik isegi protamiini suurte annustega naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsust täielikult neutraliseerida (maksimaalselt ligikaudu 60%; vt protamiini soolade väljakirjutamise infot).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, hepariini rühm. ATC-kood: B01A B05

Inhixa on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamika

Enoksapariin on madalmolekulaarne hepariin keskmise molekulkaaluga ligikaudu 4500 daltonit, milles on lahutatud tavahepariini antitrombootililised ja hüübimisvastased toimed. Toimeaine on naatriumisoolana.

In vitro puhastatud süsteemis on naatriumenoksapariinil kõrge anti-Xa aktiivsus (ligikaudu

100 RÜ/mg) ja madal anti-IIa ehk antitrombiini aktiivsus (ligikaudu 28 RÜ/mg), suhtega 3,6. Seda hüübimisvastast aktiivsust vahendab antitrombiin III (ATIII), mille tulemuseks on antitrombootiline toime inimesel.

Lisaks anti-Xa/IIa aktiivsusele on kindlaks tehtud enoksapariini täiendavad antitrombootilised ja põletikuvastased omadused tervetel isikutel, patsientidel ning mittekliinilistes mudelites. Need toimed on muuhulgas ATIII-sõltuv teiste hüübimisfaktorite, nt faktor VIIa, pärssimine, endogeense koefaktori juhtetee inhibiitori (Tissue Factor Pathway Inhibitor – TFPI) vabanemise induktsioon ning

von Willebrandi faktori vähenenud vabanemine veresoonte endoteelist vereringesse. Nimetatud faktorid aitavad teadaolevalt kaasa enoksapariini üldisele antitrombootilisele toimele. Profülaktilise kasutamise korral ei mõjuta naatriumenoksapariin oluliselt aPTT-d; raviotstarbelisel

kasutamisel võib aPTT pikeneda kontrollväärtusega võrreldes 1,5…2,2 korda maksimaalse toime ajal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Trombemboolia profülaktika kirurgiliste protseduuride ajal

Venoosse trombemboolia pikendatud profülaktika pärast ortopeedilist kirurgiat

Puusaliigese proteesimise järgse pikendatud profülaktika topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 179 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat eelnevalt ravitud ning said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=90) või platseebot (n=89) 3 nädalat. Süvaveenitromboosi tekkesagedus oli naatriumenoksapariini rühmas olulisel madalam kui platseeborühmas; kopsuarteri trombembooliast ei teatatud. Ühtegi suurt verejooksu ei tekkinud.

Efektiivsuse andmed on esitatud järgnevas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin 4000 RÜ

Platseebo

 

 

(40 mg) s.c. üks kord ööpäevas

1 kord ööpäevas s.c.

 

 

n (%)

n (%)

Kõik pikendatud profülaktilist ravi

90 (100)

89 (100)

saanud patsiendid

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

6 (6,6)

(20,2)

 

Süvaveenitromboos kokku

6 (6,6)*

(20,2)

 

(%)

 

 

 

 

Proksimaalne

5 (5,6)#

(8,8)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

* p-väärtus, võrreldes platseeboga =0,008

# p-väärtus platseeboga võrreldes =0,537

Teises topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 262 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat ning kellele paigaldati puusaliigese protees ja said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=131) või platseebot (n=131) 3 nädalat. Sarnaselt eelmise uuringuga oli venoosse trombemboolia tekkesagedus pikendatud profülaktika perioodil naatriumenoksapariiniga ravitutel oluliselt madalam kui platseebot saanutel nii venoosse trombemboolia osas kokku (naatriumenoksapariiniga 21 (16%) versus platseeboga 45 (34,4%); p=0,001) ning proksimaalse süvaveenitromboosi osas (naatriumenoksapariiniga 8 (6,1%) versus platseeboga 28 (21,4%); p≤0,001). Suuremate veritsuste erinevust naatriumenoksapariini ja platseeborühmade vahel ei täheldatud.

Süvaveenitromboosi pikendatud profülaktika pärast onkoloogilist kirurgiat Mitmekeskuseline uuring võrdles topeltpimemeetodil naatriumenoksapariini neljanädalase ja

ühenädalase profülaktilise manustamise efektiivsust ja ohutust 332 patsiendil, kes said kõhuõõne või vaagnapiirkonna pahaloomulisel kasvaja elektiivset kirurgilist ravi. Patsientidele manustati naatriumeneoksapariini 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas 6 kuni 10 päeva, misjärel nad jagati juhuvalikuna saama ravi enoksapariiniga või platseebot järgnevad 21 päeva. Patsientidele tehti bilateraalne venograafia vahemikus 25. kuni 31. päev või varem, kui tekkisid venoosse trombemboolia

sümptomid. Patsiente jälgiti kolm kuud. Neljanädalane profülaktika naatriumenoksapariiniga pärast kõhuõõne või vaagnapiirkoona pahaloomulise kasvaja kirurgilist ravi vähendas olulisel määral venograafiliselt diagnoositud tromboosi tekkesagedust, võrreldes ühenädalase naatriumenoksapariini profülaktikaga. Venoosse trombemboolia määrad topeltpimeda faasi lõpus olid 12,0% (n=20) platseeborühmas ja 4,8% (n=8) naatriumenoksapariini rühmas; p=0,02. Erinevus püsis pärast 3 kuud (13,8% vs 5,5% (n=23 vs 9); p=0,01. Veritsuste ja teiste tüsistuste määrad topeltpime- ja järelkontrolliperioodil ei erinenud.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus on eeldatavasti piiratud ägeda haiguse tõttu

Topeltpimemeetodil, mitmekeskuselises, paralleelrühmadega uuringus võrreldi naatriumeneksapariini 2000 RÜ (20 mg) või 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas s.c. platseeboga süvaveeni tromboosi profülaktikas mittetekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus oli ägeda haiguse tõttu tõsiselt piiratud. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli südamepuudulikkus (NYHA klass III või IV), äge hingamispuudulikkus või tüsistunud krooniline hingamispuudulikkus, äge infektsioon või reumaatiline haigus koos vähemalt ühe kaasuva venoosse trombemboolia ohuteguriga ( vanus ≥75 aastat, pahaloomuline kasvaja, eelnev venoosne trombemboolia, rasvumine, veenilaiendid, hormoonravi, krooniline südame- või hingamispuudulikkus).

Kokku kaasati uuringusse 1102 patsienti, kellest sai ravi 1073 patsienti. Ravi kestis 6 kuni 14 päeva (mediaanne kestus 7 päeva). Manustatuna annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas, vähendas naatriumeneksapariin oluliselt venoosse trombemboolia tekkesagedust platseeboga võrreldes. Efektiivsusandmed on esitatud järgnevas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin

Naatriumenoksapariin

Platseebo

 

 

2000 RÜ (20 mg) s.c.

4000 RÜ (40 mg) s.c.

 

 

 

üks kord ööpäevas

üks kord ööpäevas

n (%)

 

 

n (%)

n (%)

 

Kõik ravitud mittekirurgilised

287 (100)

291 (100)

288 (100)

patsiendid ägeda haiguse ajal

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

(%)

 

 

 

 

 

 

Süvaveenitromboos kokku

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

 

(%)

 

 

 

 

 

Proksimaalne

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

 

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi, kopsuarteri trombembooliat ja surmajuhte, mille põhjus oli arvatavalt trombemboolia

* p-väärtus platseeboga võrreldes =0,0002

Ligikaudu 3 kuud pärast uuringusse kaasamist oli venoosse trombemboolia tekkesagedus naatriumenoksapariini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas endiselt oluliselt madalam kui platseeborühmas. Platseeborühmas oli veritsuste üldmäär 8,6% ja suurte veritsuste määr 1,1%, naatriumenoksaparriini 2000 RÜ (20 mg) ravirühmas vastavalt 11,7% ja 0,3% ning naatriumenoksaparriini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas vastavalt 12,6% ja 1,7%

Süvaveenitromboosi ravi kaasuva kopsuarteri trombemboolia korral või ilma selleta

Mitmekeskuselises paralleelrühmadega uuringus juhuslikustati 900 patsienti, kellel oli alajäseme äge süvaveenitromboos koos kopsuarteri trombembooliaga või ilma, haiglaravile naatriumenokaspariiniga annuses 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. üks kord ööpäevas, 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või hepariini boolusena 5000 RÜ i.v., millele järgnes püsiinfusioon, mis hoidis aPTT vahemikus 55 kuni 85 sekundit. Kokku juhuslikustati uuringus 900 patsienti, kes kõik said ravi. Kõikidele patsientidele manustati ka naatriumvarfariini (annust kohandati vastavalt protrombiini ajale, et saavutada rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) väärtus 2,0 kuni 3,0; manustamist alustati ajavahemikus kuni 72 tundi pärast ravi alustamist naatriumenoksapariini või hepariiniga ning kestusega 90 päeva. Naatriumenoksapariini või hepariini manustati vähemalt 5 päeva ja kuni INR sihtväärtuse saavutamiseni naatriumvarfariiniga. Mõlemad naatriumenoksapariini raviskeemid

vähendasid korduva venoosse trombemboolia ja korduva kopsuarteri trombemboolia riski tavapärase hepariinraviga samaväärselt. Efektiivsusandmed on esitatud järgenvas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin

Naatriumenoksapariin

Ravi hepariiniga i.v.

 

 

150 RÜ/kg (1,5 mg/kg)

100 RÜ (1 mg) s.c. kaks

vastavalt aPTT

 

 

s.c. üks kord ööpäevas

korda ööpäevas

väärtusele

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Kõik ravitud patsiendid

 

 

 

süvaveenitromboosiga koos

298 (100)

312 (100)

290 (100)

kopsuarteri trombembooliaga või

 

 

 

ilma

 

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

 

(%)

 

 

 

 

 

Süvaveenitromboos kokku

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

 

(%)

 

 

 

 

 

Proksimaalne

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

 

 

Kopsuarteri trombemboolia

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

 

kokku (%)

 

 

 

 

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi ja/või kopsuarteri trombembooliat

*Venoosse trombemboolia erinevuste 95% usaldusvahemikud olid järgmised:

 

-

naatriumenoksapariin üks kord ööpäevas vs hepariin (-3,0 kuni 3,5)

 

-

naatriumenoksapariin iga 12 tunni järel vs hepariin (-4,2 kuni 1,7)

 

Suurte veritsuste määr oli naatriumenoksapariini rühmas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas 1,7%, naatriumenoksapariini rühmas 100 RÜ/kg (10 mg/kg) kaks korda ööpäevas 1,3% ja hepariini rühmas 2,1%.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ravi

Suur mitmekeskuseline uuring kaasas 3171 patsienti ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkti ägedas faasis, kes juhuslikustati saama ravi naatriumenoksapariiniga

100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. aPTT alusel kohandatud annuses, koos atsetüülsalitsüülhappega (100 kuni 325 mg üks kord ööpäevas). Patsiente pidi ravima haiglas minimaalselt 2 päeva ja maksimaalselt 8 päeva, kuni kliinilise seisundi stabiliseerumiseni, revaskularisatsiooniprotseduurini või haiglast väljakirjutamiseni. Patsiente pidi jälgima kuni 30 päeva. Võrreldes hepariiniga, vähendas naatriumenoksapriin oluliselt stenokardiast, müokardiinfarktist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja tekkesagedust, mis langes 14. päeval tasemelt 19,8% tasemele 16,6% (suhtelise riski vähenemine 16,2%). See kombineeritud tulemusnäitaja langus püsis pärast 30 päeva (tasemelt 23,3% tasemele 19,8%; suhtelise riski langus

15%).

Suuremate verejooksude osas oluline erinevus puudus, kuid s.c. süstekoha verejooks oli sagedasem.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi

Suures mitmekeskuselises uuringus juhuslikustati 20479 fibrinolüütiliseks raviks sobivat STEMI patsienti saama ravi kas naatriumenoksapariiniga ühekordse i.v. boolusena 3000 RÜ (30 mg) pluss 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c., misjärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. 48 tunni vältel aPTT alusel kohandatud annuses. Kõik patsiendid said lisaks ravi atsetüülsalitsüülhappega vähemalt 30 päeva. Naatriumenoksapariini annustamisstrateegiat kohandati raske neerukahjustusega patsientidel ja patsientidel vanuses üle 75 aasta. Naatriumenoksapariini s.c. süstimist jätkati kuni haiglast väljakirjutamiseni või maksimaalselt kuni kaheksa päeva (kumb enne saavutati).

4716 patsiendil teostati perkutaanne koronaarinterventsioon pimemeetodil manustatud antitrombootilise uuringuravimi toel. Seetõttu pidi naatriumenoksapriiniga ravi saavatel patsientidel teostama PTKA naatriumenoksapariini ravi foonil (ravimit vahetamata), kasutades eelmistel uuringutel põhinevat raviskeemi, st täiendavaid annuseid manustamata, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud alla 8 tunni, või manustades enoksapariini

30 RÜ/kg i.v. boolusena, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud üle 8 tunni.

Fraktsioneerimata hepariiniga võrreldes vähendas naatriumenoksapariin oluliselt esmase liittulemusnäitaja (surm mistahes põhjusel või korduv müokardiinfarkt) tekkesagedust esimese 30 päeva jooksul pärast juhuslikustamist (9,9% naatriumenoksapariini rühmas, võrreldes 12,0% fraktsioneerimata hepariini rühmas, suhtelise riski vähenemisega 17% (p<0,001).

Ravi kasulikkus naatriumenoksapariiniga mitme efektiivsusnäitaja suhtes ilmnes 48 tunni möödudes, mil korduva müokardiinfarkti suhteline risk oli 35% väiksem, võrreldes fraktsineerimata hepariiniga

(p<0,001).

Naatriumenoksapriini kasulik toime esmase tulemusnäitaja suhtes oli järjepidev kõigis olulistes alarühmades, k.a. vanus, sugu, infarkti lokalisatsioon, varasemalt diagnoositud diabeet, varasem müokardiinfarkt, manustatud fibrinolüütilise ravimi tüüp ja uuringuravimi manustamiseni kulunud aeg.

Ravi naatriumenoksapariiniga oli oluliselt kasulikum kui ravi fraktsioneerimata hepariiniga patsientidel, kellele teostati perkutaanne koronaarinterventsioon 30 päeva jooksul alates juhuslikustamisest (suhtelise riski vähenemine 23%) või medikamentoosselt ravitud patsientidel (suhtelise riski vähenemine 15%, p=0,27 koostoime kohta).

Surmast, korduvast müokardiinfarktist või intrakraniaalsest hemorraagiast koosneva 30 päeva liittulemusnäitaja (kliinilise netokasu mõõt) esinemissagedus oli oluliselt madalam (p<0,0001) naatriumenoksapariini rühmas (10,1%), võrreldes fraktsioneerimata hepariini rühmaga (12,2%), mis tähendab suhtelise riski vähenemist 17% naatriumenoksapariini kasuks.

Suurte veritsuste tekkesagedus 30. päeval oli oluliselt (p<0,0001) kõrgem naatriumenoksapariini rühmas (2,1%) kui hepariinirühmas (1,4%). Gastronitestinaalse veritsuse tekkesagedus oli kõrgem naatriumenoksapriini rühmas (0,5%) kui hepariinirühmas (0,1%), aga intrakraniaalse veritsuse tekkesagedus oli sama (naatriumenoksapriiniga 0,8% versus hepariiniga 0,7%).

Esimese 30 päeva jooksul täheldatud naatriumenoksapariini kasulik toime esmasele tulemusnäitajale püsis 12-kuulise järelkontrolli perioodi vältel.

Maksakahjustus

Kirjanduse andmetel on naatriumenoksapariin 4000 RÜ (40 mg) efektiivne ja ohutu portaalveeni tromboosi profülaktikas tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klass B-C). Peab märkima, et kirjandusandmed võivad olla piiratud. Maksakahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest neil patsientidel on suurem soodumus veritseda (vt lõik 4.4) ning vormikohaseid annustamisuuringuid ei ole tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klaasid A, B ja C) tehtud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldine iseloomustus

Naatriumenoksapariini farmakokineetilisi parameetreid on hinnatud peamiselt anti-Xa ja anti-IIa aktiivsuse muutuste alusel vereplasmas pärast soovitatud annuste ühekordset ja korduvat s.c. manustamist ning pärast ühekordset i.v. manustamist.

Anti-Xa ja anti IIa farmakokineetilise aktiivsuse kvantiteeti määrati valideeritud amidolüütilisel meetodil.

Imendumine

Naatriumenoksapariini absoluutne biosaadavus pärast s.c. manustamist on anti-Xa aktiivsuse põhjal peaaegu 100%.

Saab kasutada erinevaid annuseid, ravimvorme ja annustamisskeeme.

Keskmist maksimaalset anti-Xa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…5 tundi pärast s.c. süsti ja see saavutab taseme 0,2, 0,4, 1,0 ja 1,3 anti-Xa RÜ/ml pärast ühekordset s.c. manustamist vastavalt annustes 2000 RÜ, 4000 RÜ, 100 RÜ/kg ja 150 RÜ/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ja 1,5 mg/kg).

Pärast 3000 RÜ (30 mg) manustamist i.v. boolusena, millele järgnes kohe 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel, oli esialgne maksimaalne anti-Xa aktiivsus 1,16 RÜ/ml (n=16) ja keskmine süsteemne saadavus 88% püsikontsentratsioonist. Püsikontsentratsioon saavutatakse teisel ravipäeval.

Pärast korduvat s.c. manustamist 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas ja 150 RÜ/kg (1,5 mg7kg) üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, saavutatakse püsikontsentratsioon 2. päeval, mil

naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse määr on ligikaudu 15% kõrgem kui pärast ühekordset annust. Pärast korduvat s.c. manustamist 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas saavutatakse püsikontsentratsioon 3…4. päeval; keskmine süsteemne saadavus on siis ligikaudu 65% kõrgem kui pärast ühekordset manustamist ning keskmine maksimaalne ja madalaim anti-Xa aktiivsus on vastavalt 1,2 ja 0,52 RÜ/ml.

Süstitava lahuse maht ja annus kontsentratsioonivahemikus 100…20 mg/ml ei mõjutanud farmakokineetilisi näitajaid tervetel vabatahtlikel.

Naatriumenoksapariini farmakokineetika on soovituslikus annusevahemikus ilmselt lineaarne. Patsientidevaheline ja patsiendikohane varieeruvus on vähene. Pärast korduvat s.c. manustamist kuhjumist ei toimu.

Pärast s.c. manustamist on anti-IIa aktiivsus vereplasmas ligikaudu kümme korda madalam kui anti- Xa aktiivsus. Keskmist maksimaalset anti-IIa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast s.c. süsti ning see saavutab taseme 0,13 RÜ/ml pärast 100 RÜ/kg (1 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda ööpäevas ja 0,19 RÜ/ml pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda

ööpäevas.

Jaotumine

Naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsuse jaotusruumala on ligikaudu 4,3 liitrit ja on lähedane veremahule.

Biotransformatsioon

Naatriumenoksapariini peamine biotransformatsioon toimub maksas desulfatsiooni ja/või depolümerisatsiooni teel madala molekulkaaluga liikideks, millel on palju väiksem bioloogiline aktiivsus.

Eritumine

Naatriumenoksapariin on aeglase kliirensiga ravim, vereplasma keskmise anti-Xa kliirensiga 0,74 l/h pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) 6-tunnist i.v. infusiooni.

Eliminatsioon on ilmselt monofaasiline ja poolväärtusaeg on ligikaudu 5 tundi pärast ühekordset s.c. manustamist kuni 7 tundi pärast korduvat manustamist.

Aktiivsete fragmentide renaalne kliirens on ligikaudu 10% manustatud annusest ning neerude kaudu eritub aktiivsete ja mitte-aktiivsete fragmentidena kokku 40% annusest.

Patsientide erirühmad

Eakad

Populatsioonifarmakokineetika analaüüsi põhjal ei erine normaalse neerutalitluse korral naatriumenoksapariini farmakokineetiline profiil eakatel isikutel nooremate omast. Neerutalitlus nõrgeneb vananedes, mistõttu võib naatriumenoksapariini eliminatsioon eakatel patsientidel olla aeglasem (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Uuringus kaugelearenenud tsirroosiga patsientidega, kellele manustati naatriumenoksapriini

4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas, langes anti-Xa aktiivsus sõltuvalt maksakahjustuse süvenemisest ja raskusastmest (hinnatuna Child-Pugh klassifikatsiooni põhjal). Langust seostati ennekõike ATIII taseme langusega tulenevalt ATIII sünteesi vähenemisest maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Püsikontsentratsioonil on anti-Xa plasmakliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel lineaarne sõltuvus, mis viitab naatriumenoksapariini kliirensi aeglustumisele puuduliku neerutalitlusega patsientidel.

Pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas on anti-Xa tase, mida kajastab püsikontsentratsiooni AUC, kerge neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) korral marginaalselt suurenenud.

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel suureneb püsikontsentratsiooni AUC pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas märkimisväärselt, keskmiselt 65% võrra (vt lõik 4.4).

Hemodialüüs

Pärast naatriumenoksapariini ühekordset manustamist 25 RÜ, 50 RÜ, või 100 RÜ/kg (0,25; 0,50 või

1,0 mg/kg) i.v. oli farmakokineetika ilmselt kontrollpopulatsiooniga sarnane, kuid AUC oli kaks korda kõrgem kui kontrollrühmas.

Kehakaal

Pärast korduvat manustamist 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas, oli püsikontsentratsiooni anti-Xa aktiivsuse keskmine AUC tervetel ülekaalulistel vabatahtlikel (kehamassi indeks 30…48 kg/m2) marginaalselt kõrgem kui mitterasvunud kontrollisikutel, kusjuures maksimaalne anti-Xa aktiivsus vereplasmas ei tõusnud. Ülekaalulistel isikutel on s.c. manustamise korral annusele kohandatud kliirens aeglasem.

Kui manustati kehakaalule mittekohandatud annust, leiti, et pärast 4000 RÜ (40 mg) ühekordset manustamist s.c. oli anti-Xa süsteemne saadvus väikesekaalulistel naistel (<45 kg) 52% suurem ja väikesekaalulistel meestel (<57 kg) 27% suurem kui normaalse kehakaaluga kontrollisikutel (vt lõik

4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Naatriumenoksapariini ja trombolüütikumide koosmanustamisel ei täheldatud mingeid farmakokineetilisi koostoimeid.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Subkutaanse toksilisuse loomkatsetes rottide ja koertega annuses 15 mg/kg/ööpäev 13 nädalat ning s.c. ja i.v. toksilisuse loomkatsetes rottide ja ahvidega 10 mg/kg/ööpäev 26 nädalat ei leitud lisaks naatriuenoksapariini hüübimisvastasele toimele tõendeid kõrvaltoimete kohta.

Naatriumenoksapriilil puudus mutageenne toime in vitro katsetes, k.a Ames’i test ja hiire lümfoomiraku jätkumutatsiooni katses ning klastogeenne toime in vitro inimese lümfotsüüdi kromosomaalse aberratsiooni katses ja in vivo roti luuüdi kromosomaalse aberratsiooni katses. Naatriumenoksapariini manustamisel 30 mg/kg/ööpäev s.c. loomkatses tiinetele rottidele ja jänestele ei leitud mingeid tõendeid teratogeense või fetotoksilise toime kohta. Naatriumenoksapariinil s.c. annusest kuni 20 mg/kg/ööpäev puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele ja reproduktiivsusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2Sobimatus

Subkutaanne süstimine

Mitte segada teiste ravimitega.

Intravennoosne (boolusena) süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel): Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosi lahusega (vt lõik 4.2).

6.3Kõlblikkusaeg

Süstel

3 aastat

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 5% glükoosiga lahjendatud ravimpreparaat

8 tundi

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

0,6 ml lahust läbipaistvas värvitus I tüüpi neutraalsest klaasist mõõteskaalaga süstla silindris, millele on kinnitatud nõel ja klorobutüülkummist punnkorgiga suletud nõelakate ning millel on oranži värvi polüpropüleenist kolvivars. Süstlal võib täiendavalt olla nõelakaitse.

Pakendid:

-2 või 10 süstliga, nõelakaitsega või ilma

-12, 20 või 24 nõelakaitsega süstlit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

KASUTAMISJUHEND: SÜSTEL

Kuidas Inhixa’t ise süstida

Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te pole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Enne Inhixa isesüstimist

-Kontrollige ravimi aegumiskuupäeva. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödas.

-Veenduge, et süstal on kahjustamata ja selles olev ravimilahus on läbipaistev. Vastasel juhul võtke teine süstal.

-Juhul kui lahuse välimuses on mis tahes muutuseid, ei tohi seda ravimit kasutada.

-Veenduge, et teate, kui palju ravimit endale süstida.

-Kontrollige oma kõhupiirkonda veendumaks, et viimane süste ei põhjustanud punetust, muutusi nahavärvis, turseid, immitsemist ja et süstekoht ei ole valulik. Vastasel juhul rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

-Otsustage, kuhu ravimit süstida. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole. Seda ravimit tuleb süstida kõhunaha alla, aga mitte liiga naba lähedusse ega armkoesse (neist vähemalt 5 cm kaugusele).

-Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Inhixa isesüstimise juhised

1)Peske oma käed ja süstitav piirkond seebi ja veega. Kuivatage need.

2)Istuge või lamage mugavas asendis, mis võimaldab lõdvestumist. Veenduge, et näete süstekohta. Parim on süstida lamamistoolil, tugitoolis või patjadega kaetud voodis.

3)Valige süstekoht kõhu paremal või vasemal poolel. See peab jääma vähemalt 5 cm kaugusele nabast, suunaga külje poole.

Pidage meeles! Jätke süstekoha ja naba või olemasolevate armide või verevalumite vahele vähemalt 5 cm. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole, sõltuvalt viimasest süstekohast.

4)Tõmmake nõelakaitse ettevaatlikult nõelalt maha. Visake kate ära. Süstel on eelnevalt täidetud ja kasutusvalmis.

Ärge vajutage enne süstimist õhumullide väljutamiseks kolvile. See võib vähendada ravimiannust. Pärast kate eemaldamist ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. Sellega tagate nõela steriilsuse.

5)Hoidke süstalt käes, millega kirjutate (nagu pliiatsit), ja teise käega pigistage puhastatud kõhunahk nahavoldi moodustamiseks õrnalt nimetissõrme ja pöidla vahele.

Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

6)Hoidke süstalt nii, et nõel on suunaga alla (vertikaalselt 90º nurga alla). Sisestage nõel kogupikkuses nahasse.

7)Vajutage kolb sõrmega alla. Seega manustate ravimi kõhupiirkonna rasvkoesse. Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

8)Eemaldage nõel, tõmmates seda välja otse.

Verevalumite ennetamiseks ärge hõõruge süstekohta pärast süstimise lõpetamist.

9)Visake kasutatud süstal ja selle kaitseümbris selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse. Sulgege konteinerikaas kindlalt ja asetage konteiner laste eest kättesaamatusse kohta.

Kui konteiner saab täis, andke see äraviskamiseks oma arstile või hooldusõele. Ärge visake seda olmejäätmete hulka.

Kuidas Inhixa’t ise süstida

Teie süstel on varustatud nõelakaitsega, mis kaitseb teid nõela torkevigastuste eest.

Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te pole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Enne Inhixa isesüstimist

-Kontrollige ravimi aegumiskuupäeva. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödas.

-Veenduge, et süstal on kahjustamata ja selles olev ravimilahus on läbipaistev. Vastasel juhul võtke teine süstal.

-Juhul, kui lahuse välimuses on mis tahes muutuseid, ei tohi seda ravimit kasutada.

-Veenduge, et teate, kui palju ravimit endale süstida.

-Kontrollige oma kõhupiirkonda veendumaks, et viimane süste ei põhjustanud punetust, muutusi nahavärvis, turseid, immitsemist ja et süstekoht ei ole valulik. Vastasel juhul rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

-Otsustage, kuhu ravimit süstida. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole. Seda ravimit tuleb süstida kõhunaha alla, aga mitte liiga naba lähedusse ega armkoesse (neist vähemalt 5 cm kaugusele).

-Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Inhixa isesüstimise juhised

1)Peske oma käed ja süstitav piirkond seebi ja veega. Kuivatage need.

2)Istuge või lamage mugavas asendis, mis võimaldab lõdvestumist. Veenduge, et näete süstekohta. Parim on süstida lamamistoolil, tugitoolis või patjadega kaetud voodis.

3)Valige süstekoht kõhu paremal või vasemal poolel. See peab jääma vähemalt 5 cm kaugusele nabast, suunaga külje poole.

Pidage meeles! Jätke süstekoha ja naba või olemasolevate armide või verevalumite vahele vähemalt

5 cm. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole, sõltuvalt viimasest süstekohast.

4)Tõmmake nõelakate ettevaatlikult nõelalt maha. Visake kate ära. Süstel on eelnevalt täidetud ja kasutusvalmis.

Ärge vajutage enne süstimist õhumullide väljutamiseks kolvile. See võib vähendada ravimiannust. Pärast katte eemaldamist ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. Sellega tagate nõela steriilsuse.

5)Hoidke süstalt käes, millega kirjutate (nagu pliiatsit), ja teise käega pigistage puhastatud kõhunahk nahavoldi moodustamiseks õrnalt nimetissõrme ja pöidla vahele.

Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

6)Hoidke süstalt nii, et nõel on suunaga alla (vertikaalselt 90º nurga alla). Sisestage nõel kogupikkuses nahasse.

7)Vajutage kolb sõrmega alla. Seega manustate ravimi kõhupiirkonna rasvkoesse. Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

8)Eemaldage nõel, tõmmates seda välja otse. Ärge lõpetage kolvi surumist!

Verevalumite ennetamiseks ärge hõõruge süstekohta pärast süstimise lõpetamist.

9)Vajutage tugevasti süstla kolvile. Nõela kaitseseade on plastilise silindri kujuline ja katab automaatselt nõela täielikult.

KLÕPSATUS

10)Visake kasutatud süstal ja selle kaitseümbris selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse. Sulgege konteinerikaas kindlalt ja asetage konteiner laste eest kättesaamatusse kohta.

Kui konteiner saab täis, andke see äraviskamiseks oma arstile või hooldusõele. Ärge visake seda olmejäätmete hulka.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Techdow Europe AB

Kåbovägen 32

75236 Uppsala

Rootsi

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/16/1132/005

EU/1/16/1132/006

EU/1/16/1132/015

EU/1/16/1132/016

EU/1/16/1132/026

EU/1/16/1132/027

EU/1/16/1132/028

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄE

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15/09/2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inhixa 8000 RÜ (80 mg)/0,8 ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 000 RÜ/ml (100 mg/ml) süstelahus

Iga süstel sisaldab naatriumenoksapariini 8000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 80 mg) 0,8 ml süstevees.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Naatriumenoksapariin on bioloogiline aine, mis saadakse sea soole limaskestast pärit hepariini bensüülestri derivaadi leeliselisel depolümerisatsioonil.

3.RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Inhixa on näidustatud täiskasvanutele:

venoosse trombemboolia profülaktikaks mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel, eriti ortopeedilises või üldkirurgias, k.a onkoloogilises kirurgias;

venoosse trombemboolia profülaktikaks ägeda haigusega (nagu südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, raske infektsioon või reumaatiline haigus) ja vähenenud liikuvuse tõttu venoosse trombemboolia suurenenud ohuga patsientidel;

süvaveeni tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia raviks, v.a tõenäoliselt trombolüütilist või kirurgilist ravi nõudev kopsuarteri trombemboolia;

trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal;

äge koronaarsündroom:

ebastabiilse stenokradia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) raviks, kombinatsioonis suu kaudu manustatava atsetüülsalitsüülhappega;

ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti (STEMI) raviks, k.a medikamentoosset ravi saavad või järgneva perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) patsiendid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia profülaktika mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel

Patsientide individuaalset tromboosiriski on võimalik hinnata, kasutades valideeritud riskikihitamise mudelit.

Mõõduka trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 2000 RÜ (20 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas. Mõõduka riskiga kirurgilise ravi korral on osutunud tõhusaks ja turvaliseks naatriumenoksapariini 2000 RÜ

(20 mg) manustamise alustamine preoperatiivselt (2 tundi enne kirurgiat).

Mõõduka riskiga patsientidel tuleb ravi naatriumenoksapariiniga jätkata minimaalselt

7...10 päeva, olenemata taastumisest (nt liikuvus). Jätkata profülaktikat, kuni patsiendi liikuvus pole enam märgatavalt vähenenud.

Kõrge trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 4000 RÜ

(40 mg) manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas, alustades ravi eelistatult 12 tundi enne kirurgilist ravi. Juhul kui tekib vajadus alustada naatriumenoksapariini preoperatiivse profülaktikaga varem kui 12 tundi enne kirurgiat (nt kõrge riskiga patsiendid, kes ootavad edasilükatud ortopeedilist kirurgiat), tuleb viimane süst manustada hiljemalt kui 12 tundi enne kirurgiat ja ravi jätkata 12 tundi pärast kirurgiat.

Ulatusliku ortopeedilise kirurgilise ravi läbinud patsientidel on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 5 nädalat.

Venoosse trombemboolia kõrge riskiga patsientidel, kes on läbinud kõhu- või vaagnapiirkonna vähkkasvaja kirurgilise ravi, on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 4 nädalat.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilist ravi saavatel patsientidel

Naatriumenoksapariini soovituslik annus on 4000 RÜ (40 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse vähemalt 6...14 päevaks, olenemata taastumisest (nt liikuvusest). Üle 14 päeva kestva ravi kasu ei ole kindlaks tehtud.

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi

Naatriumenoksapariini võib manustada subkutaanse süstina üks kord ööpäevas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) või kaks korda ööpäevas 100 RÜ/kg (1 mg/kg).

Arst peab valima annustamisskeemi individualiseeritud hinnangu põhjal, mis hõlmab trombembooliariski ja veritsusriski. Venoosse tromemboolia madala retsidiiviriskiga tüsistusteta patsientidele tuleb valida raviskeem 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas. Kõigil teistel (rasvunud, sümptomaatilise kopsuarteri trombemboolia, vähi, korduva venoosse trombemboolia või proksimaalse (vena iliaca) tromboosiga) patsientidel tuleb kasutada raviskeemi 100 RÜ/kg (1 mg/kg), manustatuna kaks korda ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse keskmiselt 10 päevaks. Sobival ajal tuleb alustada suukaudset antikoagulantravi (vt lõik 4.2, „Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikogulantide

üleminek“).

Trombide tekke ennetamine hemodialüüsi ajal

Soovitatav annus on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Hemorraagia kõrge riskiga patsientidel tuleb annust langetada kuni 50 RÜ/kg (0,5 mg/kg) kahe vaskulaarse juurdepääsutee või 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) ühe vaskulaarse juurdepääsutee korral.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada dialüüsiseansi alguses dialüüsiringe arteriaalsesse harusse. Annuse toime on tavaliselt piisav 4-tunniseks seansiks; fibriinikogumite leidmisel, nt tavalisest pikema seansi järgselt, võib siiski manustada järgneva annuse 50 RÜ kuni 100 RÜ/kg (0,5...1 mg/kg).

Hemodialüüsi seansi ajal naatriumenoksapariini profülaktikaks või raviks kasutamise kohta andmed puuduvad.

Äge koronaarsündroom: ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) ning ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi

Soovitatav annus ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravis on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini subkutaanse süstina iga 12 tunni järel, manustatuna koos antiagregantidega. Ravi peab kestma vähemalt 2 päeva ja jätkuma kuni kliinilise stabiliseerumiseni. Tavaline ravikestus on 2 kuni 8 päeva.

Kõigile vastunäidustuseta patsientidele on soovitatav atsetüülsalitsüülhappe algannus 150...300 mg suu kaudu (atsetüülsalitsüülhapet mittekasutanud patsientidel) ja pikaajaline säilitusannus 325 mg ööpäevas sõltumata ravistrateegiast.

Ägeda STEMI ravis on soovitatav naatriumenoksapariini annus ühekordse intravenoosse boolusena 3000 RÜ (30 mg) ja lisaks 100 RÜ/kg (1 mg/kg) subkutaanselt, millele järgneb

100 RÜ/kg (1 mg/kg) manustatuna subkutaanselt iga 12 tunni järel (maksimaalselt 10 000 RÜ

(100 mg) iga esimese kahe subkutaanse annuse kohta). Vastunäidustuste puudumisel tuleb kaasuvalt määrata kohane ravi antiagregantidega, nt atsetüülsalitsüülhapet (75...325 mg üks kord ööpäevas) suu kaudu. Soovitatav ravikestus on 8 päeva või haiglast väljakirjutamine (ükskõik kumb saabub esimesena). Naatriumenoksapariini tuleb manustada 15 minutit enne ja

30 minutit pärast (fibriin-spetsiifilist või mitte-fibriin-spetsiifilist) trombolüütilist ravi.

75-aastaste patsientidele annustamiseks vt lõik 4.2 „Eakad”.

Perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral ei ole naatriumenoksapariini täiendav annus vajalik, kui viimane subkutaanne manustamine toimus vähem kui 8 tundi enne balloonlaiendamist. Kui viimane subkutaanne süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist, tuleb intravenoosse boolusena manustada 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Lapsed

Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel kindlaks tehtud.

Eakad

Neerutalitluse kahjustuseta eakad ei vaja ühelgi näidustusel annuse vähendamist, v.a STEMI (vt allpool „neerutalitluse kahjustus” ja lõik 4.4).

≥75-aastastel eakatel ei tohi ägeda STEMI ravis kasutatada intravenoosset boolust. Algannus on subkutaanselt 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) iga 12 tunni järel (maksimaalselt 7500 RÜ (75 mg) mõlema kahe esimese subkutaanse annuse kohta, millele järgneb ülejäänud subkutaansete annustena 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg)). Kahjustunud neerutalitlusega eakatele annustamise kohta vt allpool „Neerutalitluse kahjustus“ ja lõiku 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on andmed puudulikud (vt lõigud 5.1 ja 5.2) ja neile patsientidele ravimi manustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Raske neerukahjustus

Puudulike andmete tõttu ei soovitata naatriumenoksapariini kasutada lõppstaadiumis neeruhaiguse korral (kreatiniini kliirens <15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Annustamine raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min):

Näidustus

 

Annustamisskeem

 

 

 

Venoosse trombemboolia profülaktika

2000 RÜ (20 mg) subkutaanselt üks kord ööpäevas.

 

 

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks

ravi

kord ööpäevas.

 

 

 

Ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravi

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks

 

kord ööpäevas.

Ägeda STEMI ravi (< 75-aastased patsiendid)

1 x 3000 RÜ (30 mg) intravenoosse boolusena pluss

 

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt ja

 

seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta

 

subkutaanselt iga 24 tunni järel.

Ägeda STEMI ravi (>75-aastased patsiendid)

Intravenoosse booluseta 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu

 

kohta subkutaanselt ja seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg)

 

kehakaalu kohta subkutaanselt iga 24 tunni järel.

Soovitatud annuse kohaldamist ei rakendata hemodialüüsi näidustusel.

Kerge ja mõõdukas neerukahjustus

Ehkki annuse kohaldamist ei soovitata patsientide neerutalitluse mõõduka (kreatiniini kliirens 30- 50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50-80 ml/min) kahjustuse korral, on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine.

Manustamisviis

Inhixa ei tohi manustada intramuskulaarselt.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada subkutaanse süstina kirurgilisele ravile järgneva trombemboolia profülaktikaks, süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia raviks, ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) raviks.

Ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi algab intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal manustatakse seda dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Ühekordne süstel on valmis koheseks kasutamiseks.

Ampullide või mitmeannuseliste süstlite kasutamisel on soovitav kasutada tuberkuliinisüstalt või sellega samaväärset, et tagada ravimi õige koguse väljutamine.

Subkutaanse süstimise tehnika

Eelistatud on lamava patsiendi süstimine. Naatriumenoksapariin manustatakse sügava subkutaanse süstina.

Süstli kasutamisel ei tohi ravimikao vältimiseks õhumulli enne välja suruda. Kasutage gradueeritud süstlit, kui süstitava ravimi annus vajab kehakaalu järgi kohandamist, eemaldades vajaliku annuse saavutamiseks ülejäägi enne süstimist. Arvestage, et vahel ei ole täpse annuseni jõudmine süstli gradueeringu tõttu võimalik ja sellistel juhtudel tuleb annus ümmardada lähimani.

Manustada tuleb vaheldumisi vasakule ja paremale anterolateraalsesse või posterolateraalsesse kõhupiirkonda.

Nõel kogu pikkuses tuleb sisestada vertikaalselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitavasse nahavolti. Nahavolti ei vabastata enne süsti lõpuleviimist. Ärge hõõruge süstekohta pärast manustamist.

Süstlid on varustatud automaatse ohutussüsteemiga: ohutussüsteem vallandub süstimise lõpus (vt juhiseid lõigus 6.6).

Isemanustamise korral peab patsient järgima ravimi pakendisse lisatud infolehe juhiseid.

Intravenoosse boolusena süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel):

Ägeda STEMI korral peab ravi algama intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.

Intravenoosseks süstimiseks võib kasutada mitmeannuselisi viaale või süstleid. Naatriumenoksapariin tuleb manustada veenisiseselt. Teda ei tohi teiste ravimitega segada või koosmanustada. Vältimaks naatriumenoksapariini võimalikku segunemist teiste ravimitega tuleb

valitud intravenoosne manustamistee enne ja pärast naatriumenoksapariini boolusena manustamist läbi loputada piisava koguse füsioloogilise või glükoosilahusega. Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosilahusega.

Esmane 3000 RÜ (30 mg) boolus

Esmaseks 3000 RÜ (30 mg) booluseks kasutatakse naatriumenoksapariini gradueeritud süstlit eemaldades liigse mahu, jättes süstlisse ainult 3000 RÜ (30 mg). Seejärel saab annuse 3000 RÜ (30 mg) süstida otse veeni.

Täiendav boolus perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral, kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist

Perkutaanset koronaarinterventsiooni läbitegevatele patsientidele tuleb manustada täiendavalt intravenoosse boolusena 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg), kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist.

Väikse süstitava koguse täpsuse tagamiseks on soovitav ravim lahjendada kuni 300 RÜ/ml (3 mg/ml). 300 RÜ/ml (3 mg/ml) lahuse saamiseks naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstlit kasutades on soovitav kasutada 50 ml infusioonikotti (st kasutades kas 0,9% füsioloogilist lahust või 5% glükoosilahust) järgnevalt:

Tõmmake süstlasse infusioonikotist 30 ml ja väljutage see. Süstige kogu naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstli sisu infusioonikotti jäänud 20 ml juurde. Segage ettevaatlikult koti sisu. Tõmmake vajalik kogus lahjendatud lahust süstlasse intravenoosseks manustamiseks.

Pärast lahjendatud lahuse valmistamist saab süstitava koguse arvutada kasutades järgnevat valemit:

[lahjendatud lahuse kogus (ml) = patsiendi kaal (kg) x 0,1] või allolevat tabelit. Lahjendatud lahus on soovitatav valmistada vahetult enne kasutamist.

Intravenoosselt süstitav kogus pärast kontsentratsioonini 300 RÜ (3 mg)/ml lahjendatud lahuse valmimist.

Kaal

 

Vajalik annus

Süstitav kogus

 

 

30 RÜ/kg (0,3 mg/kg)

lahjendatuna lõpliku

 

 

 

kontsentratsioonini

 

 

 

3 mg/ml

kg

mg

ml

13,5

4,5

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

25,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

34,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Arteriaalsesse harusse süstimine:

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes manustatakse hemodialüüsi ajal dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Naatriumenoksapariini ja K-vitamiini antagonistide üleminek ühelt teisele

K-vitamiini antagonistide toime jälgimiseks tuleb tõhustada kliinilist jälgimist ja laboriuuringuid (protrombiini aeg, mida väljendatakse INR-väärtusena (International Normalized Ratio)).

Intervalli tõttu enne K-vitamiini antagonisti maksimaalse toime saavutamist tuleb INR soovitud terapeutilises vahemikus hoidmiseks jätkata naatriumenoksapariini püsiva annuse manustamist nii kaua kui vajalik, mille tunnuseks on kahe järjestikuse testi tulemused.

Kui patsient kasutab K-vitamiini antagonisti, tuleb selle manustamine lõpetada ja esimene naatriumenoksapariini annus manustustada siis, kui INR langeb allapoole terapeutilist vahemikku.

Naatriumenoksapariini ja otseste suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Kui patsient saab ravi naatriumenoksapariiniga, tuleb selle manustamine lõpetada ja alustada suukaudse antikoagulandiga 0...2 tundi enne järgmist plaanilist naatriumenoksapariini manustamist vastavalt suukaudse antikoagulandi kasutusjuhendile.

Kui patsient saab ravi suukaudse antikoagulandiga, tuleb naatriumenoksapariini esimene annus manustada sel ajal, mil oleks võetud järgmine suukaudse antikoagulandi annus.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni korral annustamine

Juhul kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesia või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav tähelepanelik neuroloogiline jälgimine neuraksiaalse hematoomi riski tõttu (vt lõik 4.4).

-Profülaktikaks kasutatavad annused

Tuleb hoida vähemalt 12-tunnine punkteerimisvaba vahemik naatriumenoksapariini viimase profülaktilise annuse ja nõela või kateetri asetamise vahel.

Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 12 tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 24 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist. Naatriumenoksapariini 2000 RÜ (20 mg) manustamise alustamine 2 tundi enne operatsiooni ei ole neuraksiaalse anesteesiga kokkusobiv.

-Raviannused

Naatriumenoksapariini viimase raviannuse ja nõela või kateetri asetamise vahel peab hoidma vähemalt 24-tunnise punkteerimisvaba vahemiku (vt lõik 4.3).

Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 24-tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 48 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist.

Patsientidel, kes saavad annuseid kaks korda ööpäevas (kas 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) kaks korda

ööpäevas või 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tuleb naatriumenoksapariini teine

annus vahele jätta, et võimaldada enne kateetri asetamist või eemaldamist piisavat ajavahet. Anti-Xa tase on neil ajahetkedel endiselt tuvastatav ja need viivitused ei garanteeri neuraksiaalse hematoomi vältimist.

Naatriumenoksapariini mittekasutamist tuleb samuti kaaluda vähemalt 4 tundi pärast spinaal- või epiduraalpunktsiooni või pärast kateetri eemaldamist. Viivitus peab põhinema kasu ja riski hindamisel kaaludes nii tromboosi- ja verejooksuriski protseduuri ja patsiendi riskifaktorite kontekstis.

4.3Vastunäidustused

Naatriumenoksapariin on vastunäidustatud patsientidele, kel on:

ülitundlikkus naatriumenoksapariini, hepariini või selle derivaatide, k.a. teiste madalmolekulaarsete hepariinide või lõigus 6.1. loetletud mistahes abiainete suhtes;

hepariinist tingitud immuunvahendatud trombotsütopeenia viimase 100 päeva jooksul või antikehad vereringes (vt lõik 4.4 );

kliiniliselt oluline aktiivne veritsus ja kõrgenenud verejooksuriskiga seisund, k.a hiljutine hemorraagiline insult, seedetrakti haavand, kõrge veritsusriskiga maliigne kasvaja, hiljutine aju- , seljaaju- või silmakirurgia, teadaolev või kahtlustatav söögitoru vaariks, arteriovenoosne malformatsioon, vaskulaarne aneurüsm või suur intraspinaalne või intratserebraalne vaskulaarne hälve;

spinaal- või epiduraalanesteesia või lokaalne anesteesia, kui naatriumenoksapariini on kasutatud raviks eelneva 24 tunni jooksul (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Naatriumenoksapariini ei tohi kasutada vaheldumisi (ühik ühiku vastu) teiste madalmolekulaarsete hepariinidega. Need ravimid erinevad tootmisprotsessi, molekulaarkaalu, spetsiifilise anti-Xa ja anti- IIa aktiivsuse, ühikute, annustamise ja kliinilise efektiivsuse ning ohutuse poolest. Selle tulemusel on erinev ka farmakokineetika ja seotud bioloogiline aktiivsus (nt antitrombiini aktiivsus ja trombotsüütide interaktsioonid). Seetõttu on vajalik eritähelepanu ja iga konkreetse ravimpreparaadi kasutamisjuhiste järgimine.

Hepariinist tingitud trombotsütopeenia (>100 päeva)

Naatriumenoksapariini kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on viimase 100 päeva jooksul olnud hepariinist tingitud immuuntekkeline trombotsütopeenia või on vereringes antikehad (vt lõik 4.3). Antikehad võivad vereringes püsida mitu aastat.

Naatriumenoksapariini tuleb äärmise ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on olnud (>100 päeva) hepariinist tingitud trombotsütopeenia ilma antikehadeta vereringes. Otsus naatriumenoksapariini kasutamiseks tuleb sel juhul teha ainult pärast hoolikat riski hindamist ja hepariini mittesisaldavate ravialternatiivide kaalumist (e.g. naatriumdanaparoid või lepirudiin).

Trombotsüütide arvu jälgimine

Madalmolekulaarste hepariinidega eksisteerib samuti antikehade vahendatud hepariinist tingitud trombotsütopeenia. Kui trombotsütopeenia tekib, siis ilmneb see tavalist 5...21 päeval pärast naatriumenoksapariiniga ravi alustamist.

Hepariinist tingitud trombotsütopeenia risk on kõrgem patsientidel pärast operatsiooni ja peamiselt pärast südamekirurgiat ning vähiga patsientidel.

Seetõttu on soovitav trombotsüütide arvu määramine enne naatriumenoksapariiniga ravi alustamist ja seejärel regulaarselt ravi jooksul.

Kui ilmneb hepariinist tingitud trombotsütopeenia kliinilisi sümptomeid (iga uus arteriaalse ja/või venoosse trombemboolia episood, iga valulik nahakahjustus süstekohal, iga allergiline või anafülaktiline reaktsioon ravi ajal), tuleb mõõta trombotsüütide arvu. Patsiendid peavad olema teadlikud, et need sümptomid võivad ilmneda ja kui see juhtub, tuleb neil teavitada enda perearsti. Kui praktikas on kinnitust saanud trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine (30...50% algväärtusest), tuleb ravi naatriumenoksapariiniga koheselt lõpetada ja patsient üle viia alternatiivsele antikoagulantravile, mis ei ole hepariin.

Hemorraagia

Nagu teiste antikoagulantide kasutamisel, võib veritsus tekkida mistahes kohas. Veritsuse ilmnemisel tuleb uurida selle põhjust ja rakendada asjakohast ravi.

Nagu iga teist antikoagulanti, tuleb naatriumenoksapariini kasutada ettevaatusega võimaliku suurema veritsusriskiga seisundite korral, nagu:

-kahjustunud hemostaas,

-anamneesis maohaavand,

-äsjane isheemiline insult,

-raske arteriaalne hüpertensioon,

-äsjane diabeetiline retinopaatia,

-neuro- või oftalmoloogiline kirurgiline ravi,

-kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Laboriuuringud

Venoosse trombemboolia profülaktilistes annustes ei mõjuta naatriumenoksapariin märkimisväärselt veritsusaega ja verehüübivuse ülduuringuid ega trombotsüütide agregatsiooni või fibrinogeeni seonduvust trombotsüütidega.

Suuremate annuste korral kasvab aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (aPTT) ja võib ilmneda aktiveeritud hüübimisaeg (ACT). aPTT ja ACT pikenemine ei ole lineaarselt seotud naatriumenoksapariini antitrombootilise aktiivsuse suurenemisega ja on seetõttu sobimatud ning ebausaldusväärsed naatriumenoksapariini atiivsuse jälgimiseks.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsioon

Spinaal/epiduraalanesteesiat või lumbaalpunktsiooni ei tohi teostada 24 tunni jooksul pärast naatriumenoksapariini raviannuste manustamisest (vt lõik 4.3).

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni ja naatriumenoksapariini samaaegsel kasutamisel on teatatud neuraksaalse hematoomi juhtudest, mis on põhjustanud pikaajalise või püsiva halvatuse.

Naatriumenoksapariini annustamisskeemi korral 4000 RÜ (40 mg) ööpäevas või vähem on need juhud olnud harvad. Taoliste juhtude risk on kõrgem operatsioonijärgselt epiduraalkateetrite kasutamisel koos kaasuva ravina hemostaasi mõjutavate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisel, traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral või patsientidel, kel on anamneesis lülisamba kirurgia või lülisamba deformatsioon.

Naatriumenoksapariini ja epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesia kooskasutamisega seotud võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada naatriumenoksapariini farmakokineetilist profiili (vt lõik 5.2). Kõige parem on epiduraalkateeter asetada või eemaldada või lumbaalpunktsioon teha siis, kui naatriumenoksapariini hüübimisvastane toime on madal; siiski ei ole teada iga patsiendi piisavalt madala hüübimisvastase toimeni jõudmise täpne ajastus. Täiendav kaalutlemine on vajalik patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/minutis, sest neil võib naatriumenoksapariini eliminatsioon olla aeglustunud (vt lõik 4.2).

Juhul, kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesiaga või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav sage jälgimine, et tuvastada neuroloogiliste kahjustuste iga nähtu ja sümptomit, nagu selja keskjoone valu, sensoorsed ja motoorsed häired (alajäsemete tuimus või nõrkus), soole ja/või põie düsfunktsioon. Patsiente tuleb õpetada koheselt teavitama mistahes ülaloleva nähu või sümptomi kogemisest. Spinaalse hematoomi nähtude või sümptomite kahtlusel tuleb alustada kiire diagnoosimise ja raviga, k.a seljaaju dekompressiooni kaalumine isegi juhul kui selline ravi ei pruugi ennetada või tagasi pöörata neuroloogilist tüsistust.

Nahanekroos ja naha vaskuliit

Madalmolekulaarsete hepariinidega on teatatud nahanekroosist ja naha vaskuliidist ning ravi tuleb sel juhul koheselt lõpetada.

Perkutaansed koronaarsed resvaskulariseerimise protseduurid

Ebastabiilse stenokrdia, ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) ja ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti (STEMI) ravi käigus vaskulaarsete invasiivsete tegevuste järgse veritsusriski vähendamiseks tuleb täpselt kinni pidada naatriumenoksapariini annustamisintervallist. Pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni on tähtis saavutada punkteerimise kohas hemostaas. Kanüüli võib kohe eemaldada, kui kasutatakse sulgemisseadet. Juhul kui kasutatakse manuaalset kompressioonmeetodit, tuleb kanüül eemaldada 6 tundi pärast naatriumenoksapariini viimast intravenoosset või subkutaanset süstimist. Naatriumenoksapariiniga ravi jätkamisel tuleb järgmine plaaniline annus manustada mitte varem kui 6...8 tundi pärast kanüüli eemaldamist. Protseduuripaika tuleb jälgida veritsuse või hematoomi moodustamise nähtude osas.

Äge infektsioosne endokardiit

Ägeda infektsioosse endokardiidiga patsientidel ei ole hepariini kasutamine tavaliselt soovitatav ajuhemorraagia ohu tõttu. Kui sellist kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb otsus teha pärat hoolikat individuaalset kasu ja riski hindamist.

Südameklapi mehaaniline protees

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi proteesi tromboosi üksikjuhtumitest on teatatud südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel, kes kasutasid naatriumenoksapariini tromboosi profülaktikaks. Nende juhtumite hindamist kitsendavad segavad tegurid, k.a. põhihaigus ja ebapiisavad kliinilised andmed. Mõned neist juhtudest olid rasedatel, kellel tromboos põhjustas ema ja loote surma.

Rasedad südameklapi mehaanilise proteesiga

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kliinilises uuringus, kus trombemboolia riski vähendamiseks manustati natriumenoksapariini (100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tekkis kahel naisel kaheksast südameklapi blokaadini viinud verehüüve, mis põhjustas ema ja loote surma. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kohta on mõned turuletulekujärgsed isoleeritud teated naatriumenoksapariini manustamise ajal tekkinud klapi tromboosist. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel võib olla kõrgem trombemboolia risk.

Eakad

Eakatel ei ole profülaktiliste annuste kasutamisel täheldatud suuremat soodumust veritsusele. Raviannuste kasutamisel võib eakatel patsientidel (eriti 80-aastastel ja vanematel) olla kõrgem veritsustüsistuste risk. Soovitatav on tähelepanelik kliiniline jälgimine ja üle 75-aastastel võib ST- elevatsiooniga müokardi infarkti ravis kaaluda annuse langetamist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on naatriumenoksapariini suurem süsteemne saadavus, mis suurendab veritsusriski. Neil patsientidel on soovitatav tähelepanelik kliiniline jälgimine ja kaaluda tuleb anti-Xa aktiivsuse mõõtmist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Andmete ebapiisavuse tõttu neil patsientidel ei ole naatriumenoksapariini soovitatav kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens <15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamine kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min) patsientidel on naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse märkimisväärse suurenemise tõttu soovitatav profülaktiliste ja raviannuste kohaldamine (vt lõik 4.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) neerutalituse kahjustuse korral ei ole vajalik annust kohaldada.

Maksakahjustus

Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb naatriumenoksapariini maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult. Anti-Xa taseme jälgimisel põhinevad annuse kohandamised maksatsirroosiga patsientidel on ebausaldusväärsed ja ei ole soovitatavad (vt lõik 5.2).

Madal kehakaal

Naatriumenoksapariini profülaktilise (kehakaalule kohaldamata) annuse puhul on madala kehakaaluga naistel (<45 kg) ja meestel (<57 kg) täheldatud suuremat süsteemset saadavust, mis võib põhjustada suuremat veritsusriski. Seetõttu on neil patsientidel soovitav tähelepanelik kliiniline jälgimine (vt lõik

5.2).

Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientidel on trombemboolia risk kõrgem. Rasvunud patsientide (KMI >30 kg/m2) prfülaktiliste annuste ohutus ja efektiivsus ei ole täielikult kindlaks määratud ja annuse kohaldamise osas puudub konsensus. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult uurida tromemboolia nähtude ja sümptomite osas.

Hüperkaleemia

Hepariin võib pärssida aldosterooni sekretsiooni neerupealistes, mis võib põhjustada hüperkaleemiat (vt lõik 4.8), eriti diabeediga, kroonilise neerupuudulikkusega, eelneva metaboolse atsidoosiga, teadaolevalt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.5). Vere kaaliumitaset tuleb regulaarselt jälgida, eriti riskipatsientidel.

Jälgitavus

Madalmolekulaarsed hepariinid on bioloogilised ravimpreparaadid. Madalmolekulaarsete hepariinide kasutamise jälgitavuse parandamiseks on soovitav, et tervishoiutöötaja dokumenteerib patsiendile manustatud ravimi nimetuse ja partii numbri haiguslukku.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 g) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaasuv ravi ei ole soovitav

ravimid, mis mõjutavad hemostaasi (vt lõik 4.4)

Enne ravi alustamist naatriumenoksapariiniga on soovitatav hemostaasi mõjutavate ainete kasutamine lõpetada, kui need pole rangelt näidustatud. Kui kombinatsioon on näidustatud, tuleb naatriumenoksapariini kasutada asjakohase tähelepaneliku kliinilise ja laboratoorse jälgimise all. Need ained hõlmavad selliseid ravimeid, nagu:

-süsteemsed salitsülaadid, põletikuvastases annuses atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), k.a ketorolak,

-teised trombolüütikumid (nt alteplaas, reteplaas, streptokinaas, tenekteplaas, urokinaas) ja antikogulandid (vt lõik 4.2).

Kaasuv ravi ettevaatusega

Koos naatriumenoksapariiniga võib ettevaatusega manustada järgnevaid ravimeid.

teised hemostaasi mõjutavad ravimid, nt

-trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, k.a atsetüülsalitsüülhape antiagregantses annuses (kardioprotektsioon), klopidogreel, tiklopidiin ja glükoproeteiin IIb/IIIa antagonistid näidustuna ägeda koronaarsündroomi korral veritsusriski tõttu,

-dekstraan 40,

-süsteemsed glükokortikoidid;

kaaliumi taset suurendavad ravimid

vere kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid võib naatriumenoksapariiniga kaasuvalt manustada hoolikal kliinilisel ja laboratoorsel jälgimisel (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad tõendid selle kohta, et enoksapariin läbib inimesel raseduse teisel ja kolmandal trimestril platsentaarbarjääri. Esimese trimestri kohta andmed puuduvad.

Loomkatsed ei ole näidanud fetotoksilisust või teratogeensust (vt lõik 5.3). Loomkatsete andmed on näidanud, et enoksapriin läbib platsentat minimaalselt.

Naatriumenoksapariini tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui arst on tuvastanud selge vajaduse.

Naatriumenoksapariini kasutavaid rasedaid tuleb tähelepanelikult jälgida veritsuse või ülemäärase antikogulatsiooni tunnuste osas ja neid tuleb hoiatada verejooksu ohust. Üldiselt näitavad andmed, et rasedatel ei ole tõendeid verejooksu, trombotsütopeenia või osteoporoosi suurenenud riskist võrreldes mitterasedatega, v.a südameklapi mehaanilise proteesiga rasedad (vt lõik 4.4).

Kui planeeritakse epiduraalanesteesiat, on soovitatav ravi naatriumenoksapariiniga enne katkestada (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas naatriumenoksapariin eritub muutumatult inimese rinnapiima. Imetavatel rottidel on enoksapariini või tema metaboliitide sisaldus piimas väga madal. Naatriumenoksapariini suukaudne imendumine on ebatõenäoline. Inhixa võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Kliinilisi andmeid naatriumenoksapariini mõjust fertiilsusele ei ole. Loomkatsed ei ole näidanud mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumenoksapariinil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Naatriumenoksapariini on hinnatud 15 000 patsiendil, kellele manustati kliinilistes uuringutes naatriumenoksapariini. See hõlmas 1776 trombembooliliste tüsistuste riskiga patsienti venoosse trombemboolia profülaktikaks pärast ortopeedilist või kõhuoperatsiooni; 1169 ägeda mittekirurgilise haiguse tõttu tõsise liikumispiiranguga patsienti süvaveeni tromboosi profülaktikaks; 559 patsienti süvaveenitromboosi (kopsuarteri trombembooliaga või ilma) raviks; 1578 patsienti ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarkti raviks ja 10 176 patsienti ägeda STEMI raviks.

Naatriumenoksapariini annustamisskeem nende uuringute ajal erineb tulenevalt näidustustest. Kirurgia järgse või mittekirurgilise ägeda liikumist piirava haigusega patsientide süvaveeni tromboosi profülaktiline annus oli 4000 RÜ s.c. üks kord ööpäevas. Süvaveeni tromboosi raviks koos kaasuva

kopsuarteri trombembooliaga või ilma manustati patsientidele naatriumenoksapariini kas 100 RÜ/kg

(1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. annusena üks kord ööpäevas. Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita mükardi infarkti ravi uuringutes olid annused 100 RÜ/kg

(1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel ja ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi kliinilises uuringus oli naatriumenoksapariini annustamisskeem 3000 RÜ (30 mg) i.v. boolusena ja seejärel

100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid verejooksud, trombotsütopeenia ja trombotsütoos (vt lõik 4.4 ja „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Teised kliinilistes uuringutes täheldatud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on üksikasjalikult välja toodud allpool (*näitab turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimeid). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse kahanemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

sage: verejooks, hemorraagiline aneemia*, trombotsütopeenia, trombotsütoos,

harv: eosinofiilia*,

harv: immunoallergilise trombotsütopeenia juhud koos tromboosiga; mõni neist tromboosidest tüsistus organi infarkti või jäseme isheemiaga (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired:

sage: allergiline reaktsioon,

harv: anafülaktiline või anafülaktoidne reatsioon, k.a šokk*.

Närvisüsteemi häired:

sage: peavalu*.

Vaskulaarsed häired:

harv: spinaalne hematoom* (või neuraksiaalne hematoom). Need reaktsioonid on põhjustanud erineva raskusastmega neuroloogilisi kahjustusi, k.a pikaajaline või püsiv halvatus (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired:

väga sage: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (peamiselt transaminaasid > 3 korra suuremad normi ülempiirist),

aeg-ajalt: hepatotsellulaarne maksakahjustus *,

harv: kolestaatiline maksakahjustus*.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

sage: urtikaaria, sügelus, erüteem,

aeg-ajalt: villiline dermatiit,

harv: alopeetsia*,

harv: tavaliselt süstekohal ilmnev naha vaskuliit*, nahanekroos* (neile nähtustele eelneb tavaliselt purpura või infiltreeritud ja valulikud erütematoossed naastud).

Sõlmed süstekohas* (põletikulised sõlmed, mis ei ole tsüstilise ümbrisega enoksapariin ). Need lahenevad mõne päevaga ja ei tohi põhjustada ravi katkestamist.

Lihas-skeleti, sidekoe ja luukahjustused:

harv: pikaajalisele (üle 3 kuu kestvale) ravile järgnev osteoporoos*.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

sage: süstekoha hematoom, süstekoha valu, teised süstekoha reaktsioonid (nagu süstekoha turse, verejooks, ülitundlikkus, põletik, mass, valu või reaktsioon),

aeg-ajalt: paikne ärritus, nahanekroos süstekohas.

Uuringud:

harv : hüperkaleemia* (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Verejooksud

Nende hulka on arvatud suured verejooksud, millest on teatatud peamiselt 4,2 % patsientidest (kirurgilised patsiendid). Mõned juhud on lõppenud surmaga. Kirurgilistel patsientidel hinnati hemorraagilised tüsistused suureks: (1) kui verejooks põhjustas olulise kliinilise juhu, või (2) kui kaasnes hemoglobiini väärtuse vähenemine ≥ 2 g/dl või osutus vajalikuks verekomponentide 2 või enama ühiku ülekanne. Retroperitoneaalsed ja intrakraniaalsed verejooksud arvestati alati suurtena.

Nagu ka teiste antikoagulantide puhul, võib hemorraagia ilmneda järgmiste riskifaktorite esinemisel: veritsuskalduvusega organkahjustused, invasiivsed protseduurid või kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Organsüsteemi

Kirurgiliste

Mittekirurgiliste

Süvaveeni

Ebastabiilse

Ägeda ST-

klass

patsientide

patsientide

tromboosiga

stenokardia ja

elevatsiooniga

 

profülaktika

profülaktika

patsientide ravi

Q-sakita

müokardi

 

 

 

koos kaasuva

müokardi

infarkti

 

 

 

kopsuarteri

infarkti

patsientide ravi

 

 

 

trombemboolia

patsientide ravi

 

 

 

 

ga või ilma

 

 

 

Väga sage:

Sage:

Väga sage:

Sage:

Sage:

Vere ja

verejooks α

verejooks α

verejooks α

verejooks α

Verejooks α

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

häired

Harv:

 

Aeg-ajalt:

Harv:

Aeg-ajalt: intra-

 

retro-

 

intra-

retro-

kraniaalne

 

peritoneaalne

 

kraniaalne

peritoneaalne

verejooks,

 

verejooks

 

verejooks,

verejooks

retro-

 

 

 

retro-

 

peritoneaalne

 

 

 

peritoneaalne

 

verejooks

 

 

 

verejooks

 

 

α: nt hematoom, ekhümoos mujal kui süstekohas, haavahematoom, hematuuria, ninaverejooks ja seedetrakti verejooks.

Trombotsütopeenia ja trombotsütoos

Organ-

Kirurgiliste

Mittekirurgiliste

Süvaveeni

Ebastabiilse

Ägeda ST-

süsteemi

patsientide

patsientide

tromboosiga

stenokardia ja Q-

elevatsiooniga

 

 

 

 

 

klass

profülaktika

profülaktika

patsientide ravi

sakita müokardi

müokardi infarkti

 

 

 

koos kaasuva

infarkti

patsientide ravi

 

 

 

kopsuarteri

patsientide ravi

 

 

 

 

trombembooliaga

 

 

 

 

 

või ilma

 

 

Vere ja

Väga sage:

Aeg-ajalt:

Väga sage:

Aeg-ajalt:

Sage:

lümfi-

trombotsütoosβ

trombotsüto-

trombotsütoos β

trombotsüto-

trombotsütoosβ

süsteemi

 

peenia

 

peenia

trombotsüto-

häired

Sage:

 

Sage:

 

peenia

 

trombotsüto-

 

trombotsüto-

 

Väga harv:

 

peenia

 

peenia

 

immuun-

 

 

 

 

 

allergiline

 

 

 

 

 

trombotsüto-

 

 

 

 

 

peenia

β: trombotsüütide arv on suurenenud > 400 g/l

 

 

 

Lapsed

Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Naatriumenoksapariini juhuslik üleannustamine pärast intravenoosset, ekstrakorporaalset või subkutaanset manustamist võib viia hemorraagiliste tüsistusteni. Isegi suurte suukaudsete annuste manustamisel on vähetõenäoline, et naatriumenoksapariin imendub.

Ravi

Hüübimisvastast toimet saab suures osas neutraliseerida protamiini aeglase intravenoosse süstimisega. Protamiini annus sõltub süstitud naatriumenoksapariini annusest; 1 mg protamiini neutraliseerib

100 RÜ (1 mg) naatriumenoksapariini hüübimisvastase toime, kui naatriumenoksapariini manustati eelneva 8 tunni jooksul. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 8 tundi või kui peetakse vajalikuks korrata protamiini manustamist, tuleb 1mg naatriumenoksapariini kohta arvestada 0,5 mg protamiini. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 12 tundi, pole protamiini vaja manustada. Siiski ei ole võimalik isegi protamiini suurte annustega naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsust täielikult neutraliseerida (maksimaalselt ligikaudu 60%; vt protamiini soolade väljakirjutamise infot).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, hepariini rühm. ATC-kood: B01A B05

Inhixa on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamika

Enoksapariin on madalmolekulaarne hepariin keskmise molekulkaaluga ligikaudu 4500 daltonit, milles on lahutatud tavahepariini antitrombootililised ja hüübimisvastased toimed. Toimeaine on naatriumisoolana.

In vitro puhastatud süsteemis on naatriumenoksapariinil kõrge anti-Xa aktiivsus (ligikaudu

100 RÜ/mg) ja madal anti-IIa ehk antitrombiini aktiivsus (ligikaudu 28 RÜ/mg), suhtega 3,6. Seda hüübimisvastast aktiivsust vahendab antitrombiin III (ATIII), mille tulemuseks on antitrombootiline toime inimesel.

Lisaks anti-Xa/IIa aktiivsusele on kindlaks tehtud enoksapariini täiendavad antitrombootilised ja põletikuvastased omadused tervetel isikutel, patsientidel ning mittekliinilistes mudelites. Need toimed on muuhulgas ATIII-sõltuv teiste hüübimisfaktorite, nt faktor VIIa, pärssimine, endogeense koefaktori juhtetee inhibiitori (Tissue Factor Pathway Inhibitor – TFPI) vabanemise induktsioon ning

von Willebrandi faktori vähenenud vabanemine veresoonte endoteelist vereringesse. Nimetatud faktorid aitavad teadaolevalt kaasa enoksapariini üldisele antitrombootilisele toimele. Profülaktilise kasutamise korral ei mõjuta naatriumenoksapariin oluliselt aPTT-d; raviotstarbelisel

kasutamisel võib aPTT pikeneda kontrollväärtusega võrreldes 1,5…2,2 korda maksimaalse toime ajal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Trombemboolia profülaktika kirurgiliste protseduuride ajal

Venoosse trombemboolia pikendatud profülaktika pärast ortopeedilist kirurgiat

Puusaliigese proteesimise järgse pikendatud profülaktika topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 179 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat eelnevalt ravitud ning said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=90) või platseebot (n=89) 3 nädalat. Süvaveenitromboosi tekkesagedus oli naatriumenoksapariini rühmas olulisel madalam kui platseeborühmas; kopsuarteri trombembooliast ei teatatud. Ühtegi suurt verejooksu ei tekkinud.

Efektiivsuse andmed on esitatud järgnevas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin 4000 RÜ

Platseebo

 

 

(40 mg) s.c. üks kord ööpäevas

1 kord ööpäevas s.c.

 

 

n (%)

n (%)

Kõik pikendatud profülaktilist ravi

90 (100)

89 (100)

saanud patsiendid

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

6 (6,6)

(20,2)

 

Süvaveenitromboos kokku

6 (6,6)*

(20,2)

 

(%)

 

 

 

 

Proksimaalne

5 (5,6)#

(8,8)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

* p-väärtus, võrreldes platseeboga =0,008

# p-väärtus platseeboga võrreldes =0,537

Teises topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 262 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat ning kellele paigaldati puusaliigese protees ja said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=131) või platseebot (n=131) 3 nädalat. Sarnaselt eelmise uuringuga oli venoosse trombemboolia tekkesagedus pikendatud profülaktika perioodil naatriumenoksapariiniga ravitutel oluliselt madalam kui platseebot saanutel nii venoosse trombemboolia osas kokku (naatriumenoksapariiniga 21 (16%) versus platseeboga 45 (34,4%); p=0,001) ning proksimaalse süvaveenitromboosi osas (naatriumenoksapariiniga 8 (6,1%) versus platseeboga 28 (21,4%); p≤0,001). Suuremate veritsuste erinevust naatriumenoksapariini ja platseeborühmade vahel ei täheldatud.

Süvaveenitromboosi pikendatud profülaktika pärast onkoloogilist kirurgiat Mitmekeskuseline uuring võrdles topeltpimemeetodil naatriumenoksapariini neljanädalase ja

ühenädalase profülaktilise manustamise efektiivsust ja ohutust 332 patsiendil, kes said kõhuõõne või vaagnapiirkonna pahaloomulisel kasvaja elektiivset kirurgilist ravi. Patsientidele manustati naatriumeneoksapariini 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas 6 kuni 10 päeva, misjärel nad jagati juhuvalikuna saama ravi enoksapariiniga või platseebot järgnevad 21 päeva. Patsientidele tehti bilateraalne venograafia vahemikus 25. kuni 31. päev või varem, kui tekkisid venoosse trombemboolia

sümptomid. Patsiente jälgiti kolm kuud. Neljanädalane profülaktika naatriumenoksapariiniga pärast kõhuõõne või vaagnapiirkoona pahaloomulise kasvaja kirurgilist ravi vähendas olulisel määral venograafiliselt diagnoositud tromboosi tekkesagedust, võrreldes ühenädalase naatriumenoksapariini profülaktikaga. Venoosse trombemboolia määrad topeltpimeda faasi lõpus olid 12,0% (n=20) platseeborühmas ja 4,8% (n=8) naatriumenoksapariini rühmas; p=0,02. Erinevus püsis pärast 3 kuud (13,8% vs 5,5% (n=23 vs 9); p=0,01. Veritsuste ja teiste tüsistuste määrad topeltpime- ja järelkontrolliperioodil ei erinenud.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus on eeldatavasti piiratud ägeda haiguse tõttu

Topeltpimemeetodil, mitmekeskuselises, paralleelrühmadega uuringus võrreldi naatriumeneksapariini 2000 RÜ (20 mg) või 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas s.c. platseeboga süvaveeni tromboosi profülaktikas mittetekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus oli ägeda haiguse tõttu tõsiselt piiratud. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli südamepuudulikkus (NYHA klass III või IV), äge hingamispuudulikkus või tüsistunud krooniline hingamispuudulikkus, äge infektsioon või reumaatiline haigus koos vähemalt ühe kaasuva venoosse trombemboolia ohuteguriga ( vanus ≥75 aastat, pahaloomuline kasvaja, eelnev venoosne trombemboolia, rasvumine, veenilaiendid, hormoonravi, krooniline südame- või hingamispuudulikkus).

Kokku kaasati uuringusse 1102 patsienti, kellest sai ravi 1073 patsienti. Ravi kestis 6 kuni 14 päeva (mediaanne kestus 7 päeva). Manustatuna annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas, vähendas naatriumeneksapariin oluliselt venoosse trombemboolia tekkesagedust platseeboga võrreldes. Efektiivsusandmed on esitatud järgnevas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin

Naatriumenoksapariin

Platseebo

 

 

2000 RÜ (20 mg) s.c.

4000 RÜ (40 mg) s.c.

 

 

 

üks kord ööpäevas

üks kord ööpäevas

n (%)

 

 

n (%)

n (%)

 

Kõik ravitud mittekirurgilised

287 (100)

291 (100)

288 (100)

patsiendid ägeda haiguse ajal

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

(%)

 

 

 

 

 

 

Süvaveenitromboos kokku

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

 

(%)

 

 

 

 

 

Proksimaalne

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

 

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi, kopsuarteri trombembooliat ja surmajuhte, mille põhjus oli arvatavalt trombemboolia

* p-väärtus platseeboga võrreldes =0,0002

Ligikaudu 3 kuud pärast uuringusse kaasamist oli venoosse trombemboolia tekkesagedus naatriumenoksapariini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas endiselt oluliselt madalam kui platseeborühmas. Platseeborühmas oli veritsuste üldmäär 8,6% ja suurte veritsuste määr 1,1%, naatriumenoksaparriini 2000 RÜ (20 mg) ravirühmas vastavalt 11,7% ja 0,3% ning naatriumenoksaparriini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas vastavalt 12,6% ja 1,7%

Süvaveenitromboosi ravi kaasuva kopsuarteri trombemboolia korral või ilma selleta

Mitmekeskuselises paralleelrühmadega uuringus juhuslikustati 900 patsienti, kellel oli alajäseme äge süvaveenitromboos koos kopsuarteri trombembooliaga või ilma, haiglaravile naatriumenokaspariiniga annuses 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. üks kord ööpäevas, 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või hepariini boolusena 5000 RÜ i.v., millele järgnes püsiinfusioon, mis hoidis aPTT vahemikus 55 kuni 85 sekundit. Kokku juhuslikustati uuringus 900 patsienti, kes kõik said ravi. Kõikidele patsientidele manustati ka naatriumvarfariini (annust kohandati vastavalt protrombiini ajale, et saavutada rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) väärtus 2,0 kuni 3,0; manustamist alustati ajavahemikus kuni 72 tundi pärast ravi alustamist naatriumenoksapariini või hepariiniga ning kestusega 90 päeva. Naatriumenoksapariini või hepariini manustati vähemalt 5 päeva ja kuni INR sihtväärtuse saavutamiseni naatriumvarfariiniga. Mõlemad naatriumenoksapariini raviskeemid

vähendasid korduva venoosse trombemboolia ja korduva kopsuarteri trombemboolia riski tavapärase hepariinraviga samaväärselt. Efektiivsusandmed on esitatud järgenvas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin

Naatriumenoksapariin

Ravi hepariiniga i.v.

 

 

150 RÜ/kg (1,5 mg/kg)

100 RÜ (1 mg) s.c. kaks

vastavalt aPTT

 

 

s.c. üks kord ööpäevas

korda ööpäevas

väärtusele

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Kõik ravitud patsiendid

 

 

 

süvaveenitromboosiga koos

298 (100)

312 (100)

290 (100)

kopsuarteri trombembooliaga või

 

 

 

ilma

 

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

 

(%)

 

 

 

 

 

Süvaveenitromboos kokku

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

 

(%)

 

 

 

 

 

Proksimaalne

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

 

 

Kopsuarteri trombemboolia

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

 

kokku (%)

 

 

 

 

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi ja/või kopsuarteri trombembooliat

*Venoosse trombemboolia erinevuste 95% usaldusvahemikud olid järgmised:

 

-

naatriumenoksapariin üks kord ööpäevas vs hepariin (-3,0 kuni 3,5)

 

-

naatriumenoksapariin iga 12 tunni järel vs hepariin (-4,2 kuni 1,7)

 

Suurte veritsuste määr oli naatriumenoksapariini rühmas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas 1,7%, naatriumenoksapariini rühmas 100 RÜ/kg (10 mg/kg) kaks korda ööpäevas 1,3% ja hepariini rühmas 2,1%.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ravi

Suur mitmekeskuseline uuring kaasas 3171 patsienti ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkti ägedas faasis, kes juhuslikustati saama ravi naatriumenoksapariiniga

100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. aPTT alusel kohandatud annuses, koos atsetüülsalitsüülhappega (100 kuni 325 mg üks kord ööpäevas). Patsiente pidi ravima haiglas minimaalselt 2 päeva ja maksimaalselt 8 päeva, kuni kliinilise seisundi stabiliseerumiseni, revaskularisatsiooniprotseduurini või haiglast väljakirjutamiseni. Patsiente pidi jälgima kuni 30 päeva. Võrreldes hepariiniga, vähendas naatriumenoksapriin oluliselt stenokardiast, müokardiinfarktist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja tekkesagedust, mis langes 14. päeval tasemelt 19,8% tasemele 16,6% (suhtelise riski vähenemine 16,2%). See kombineeritud tulemusnäitaja langus püsis pärast 30 päeva (tasemelt 23,3% tasemele 19,8%; suhtelise riski langus

15%).

Suuremate verejooksude osas oluline erinevus puudus, kuid s.c. süstekoha verejooks oli sagedasem.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi

Suures mitmekeskuselises uuringus juhuslikustati 20479 fibrinolüütiliseks raviks sobivat STEMI patsienti saama ravi kas naatriumenoksapariiniga ühekordse i.v. boolusena 3000 RÜ (30 mg) pluss 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c., misjärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. 48 tunni vältel aPTT alusel kohandatud annuses. Kõik patsiendid said lisaks ravi atsetüülsalitsüülhappega vähemalt 30 päeva. Naatriumenoksapariini annustamisstrateegiat kohandati raske neerukahjustusega patsientidel ja patsientidel vanuses üle 75 aasta. Naatriumenoksapariini s.c. süstimist jätkati kuni haiglast väljakirjutamiseni või maksimaalselt kuni kaheksa päeva (kumb enne saavutati).

4716 patsiendil teostati perkutaanne koronaarinterventsioon pimemeetodil manustatud antitrombootilise uuringuravimi toel. Seetõttu pidi naatriumenoksapriiniga ravi saavatel patsientidel teostama PTKA naatriumenoksapariini ravi foonil (ravimit vahetamata), kasutades eelmistel uuringutel põhinevat raviskeemi, st täiendavaid annuseid manustamata, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud alla 8 tunni, või manustades enoksapariini

30 RÜ/kg i.v. boolusena, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud üle 8 tunni.

Fraktsioneerimata hepariiniga võrreldes vähendas naatriumenoksapariin oluliselt esmase liittulemusnäitaja (surm mistahes põhjusel või korduv müokardiinfarkt) tekkesagedust esimese 30 päeva jooksul pärast juhuslikustamist (9,9% naatriumenoksapariini rühmas, võrreldes 12,0% fraktsioneerimata hepariini rühmas, suhtelise riski vähenemisega 17% (p<0,001).

Ravi kasulikkus naatriumenoksapariiniga mitme efektiivsusnäitaja suhtes ilmnes 48 tunni möödudes, mil korduva müokardiinfarkti suhteline risk oli 35% väiksem, võrreldes fraktsineerimata hepariiniga

(p<0,001).

Naatriumenoksapriini kasulik toime esmase tulemusnäitaja suhtes oli järjepidev kõigis olulistes alarühmades, k.a. vanus, sugu, infarkti lokalisatsioon, varasemalt diagnoositud diabeet, varasem müokardiinfarkt, manustatud fibrinolüütilise ravimi tüüp ja uuringuravimi manustamiseni kulunud aeg.

Ravi naatriumenoksapariiniga oli oluliselt kasulikum kui ravi fraktsioneerimata hepariiniga patsientidel, kellele teostati perkutaanne koronaarinterventsioon 30 päeva jooksul alates juhuslikustamisest (suhtelise riski vähenemine 23%) või medikamentoosselt ravitud patsientidel (suhtelise riski vähenemine 15%, p=0,27 koostoime kohta).

Surmast, korduvast müokardiinfarktist või intrakraniaalsest hemorraagiast koosneva 30 päeva liittulemusnäitaja (kliinilise netokasu mõõt) esinemissagedus oli oluliselt madalam (p<0,0001) naatriumenoksapariini rühmas (10,1%), võrreldes fraktsioneerimata hepariini rühmaga (12,2%), mis tähendab suhtelise riski vähenemist 17% naatriumenoksapariini kasuks.

Suurte veritsuste tekkesagedus 30. päeval oli oluliselt (p<0,0001) kõrgem naatriumenoksapariini rühmas (2,1%) kui hepariinirühmas (1,4%). Gastronitestinaalse veritsuse tekkesagedus oli kõrgem naatriumenoksapriini rühmas (0,5%) kui hepariinirühmas (0,1%), aga intrakraniaalse veritsuse tekkesagedus oli sama (naatriumenoksapriiniga 0,8% versus hepariiniga 0,7%).

Esimese 30 päeva jooksul täheldatud naatriumenoksapariini kasulik toime esmasele tulemusnäitajale püsis 12-kuulise järelkontrolli perioodi vältel.

Maksakahjustus

Kirjanduse andmetel on naatriumenoksapariin 4000 RÜ (40 mg) efektiivne ja ohutu portaalveeni tromboosi profülaktikas tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klass B-C). Peab märkima, et kirjandusandmed võivad olla piiratud. Maksakahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest neil patsientidel on suurem soodumus veritseda (vt lõik 4.4) ning vormikohaseid annustamisuuringuid ei ole tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klaasid A, B ja C) tehtud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldine iseloomustus

Naatriumenoksapariini farmakokineetilisi parameetreid on hinnatud peamiselt anti-Xa ja anti-IIa aktiivsuse muutuste alusel vereplasmas pärast soovitatud annuste ühekordset ja korduvat s.c. manustamist ning pärast ühekordset i.v. manustamist.

Anti-Xa ja anti IIa farmakokineetilise aktiivsuse kvantiteeti määrati valideeritud amidolüütilisel meetodil.

Imendumine

Naatriumenoksapariini absoluutne biosaadavus pärast s.c. manustamist on anti-Xa aktiivsuse põhjal peaaegu 100%.

Saab kasutada erinevaid annuseid, ravimvorme ja annustamisskeeme.

Keskmist maksimaalset anti-Xa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…5 tundi pärast s.c. süsti ja see saavutab taseme 0,2, 0,4, 1,0 ja 1,3 anti-Xa RÜ/ml pärast ühekordset s.c. manustamist vastavalt annustes 2000 RÜ, 4000 RÜ, 100 RÜ/kg ja 150 RÜ/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ja 1,5 mg/kg).

Pärast 3000 RÜ (30 mg) manustamist i.v. boolusena, millele järgnes kohe 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel, oli esialgne maksimaalne anti-Xa aktiivsus 1,16 RÜ/ml (n=16) ja keskmine süsteemne saadavus 88% püsikontsentratsioonist. Püsikontsentratsioon saavutatakse teisel ravipäeval.

Pärast korduvat s.c. manustamist 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas ja 150 RÜ/kg (1,5 mg7kg) üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, saavutatakse püsikontsentratsioon 2. päeval, mil

naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse määr on ligikaudu 15% kõrgem kui pärast ühekordset annust. Pärast korduvat s.c. manustamist 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas saavutatakse püsikontsentratsioon 3…4. päeval; keskmine süsteemne saadavus on siis ligikaudu 65% kõrgem kui pärast ühekordset manustamist ning keskmine maksimaalne ja madalaim anti-Xa aktiivsus on vastavalt 1,2 ja 0,52 RÜ/ml.

Süstitava lahuse maht ja annus kontsentratsioonivahemikus 100…20 mg/ml ei mõjutanud farmakokineetilisi näitajaid tervetel vabatahtlikel.

Naatriumenoksapariini farmakokineetika on soovituslikus annusevahemikus ilmselt lineaarne. Patsientidevaheline ja patsiendikohane varieeruvus on vähene. Pärast korduvat s.c. manustamist kuhjumist ei toimu.

Pärast s.c. manustamist on anti-IIa aktiivsus vereplasmas ligikaudu kümme korda madalam kui anti- Xa aktiivsus. Keskmist maksimaalset anti-IIa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast s.c. süsti ning see saavutab taseme 0,13 RÜ/ml pärast 100 RÜ/kg (1 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda ööpäevas ja 0,19 RÜ/ml pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda

ööpäevas.

Jaotumine

Naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsuse jaotusruumala on ligikaudu 4,3 liitrit ja on lähedane veremahule.

Biotransformatsioon

Naatriumenoksapariini peamine biotransformatsioon toimub maksas desulfatsiooni ja/või depolümerisatsiooni teel madala molekulkaaluga liikideks, millel on palju väiksem bioloogiline aktiivsus.

Eritumine

Naatriumenoksapariin on aeglase kliirensiga ravim, vereplasma keskmise anti-Xa kliirensiga 0,74 l/h pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) 6-tunnist i.v. infusiooni.

Eliminatsioon on ilmselt monofaasiline ja poolväärtusaeg on ligikaudu 5 tundi pärast ühekordset s.c. manustamist kuni 7 tundi pärast korduvat manustamist.

Aktiivsete fragmentide renaalne kliirens on ligikaudu 10% manustatud annusest ning neerude kaudu eritub aktiivsete ja mitte-aktiivsete fragmentidena kokku 40% annusest.

Patsientide erirühmad

Eakad

Populatsioonifarmakokineetika analaüüsi põhjal ei erine normaalse neerutalitluse korral naatriumenoksapariini farmakokineetiline profiil eakatel isikutel nooremate omast. Neerutalitlus nõrgeneb vananedes, mistõttu võib naatriumenoksapariini eliminatsioon eakatel patsientidel olla aeglasem (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Uuringus kaugelearenenud tsirroosiga patsientidega, kellele manustati naatriumenoksapriini

4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas, langes anti-Xa aktiivsus sõltuvalt maksakahjustuse süvenemisest ja raskusastmest (hinnatuna Child-Pugh klassifikatsiooni põhjal). Langust seostati ennekõike ATIII taseme langusega tulenevalt ATIII sünteesi vähenemisest maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Püsikontsentratsioonil on anti-Xa plasmakliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel lineaarne sõltuvus, mis viitab naatriumenoksapariini kliirensi aeglustumisele puuduliku neerutalitlusega patsientidel.

Pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas on anti-Xa tase, mida kajastab püsikontsentratsiooni AUC, kerge neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) korral marginaalselt suurenenud.

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel suureneb püsikontsentratsiooni AUC pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas märkimisväärselt, keskmiselt 65% võrra (vt lõik 4.4).

Hemodialüüs

Pärast naatriumenoksapariini ühekordset manustamist 25 RÜ, 50 RÜ, või 100 RÜ/kg (0,25; 0,50 või

1,0 mg/kg) i.v. oli farmakokineetika ilmselt kontrollpopulatsiooniga sarnane, kuid AUC oli kaks korda kõrgem kui kontrollrühmas.

Kehakaal

Pärast korduvat manustamist 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas, oli püsikontsentratsiooni anti-Xa aktiivsuse keskmine AUC tervetel ülekaalulistel vabatahtlikel (kehamassi indeks 30…48 kg/m2) marginaalselt kõrgem kui mitterasvunud kontrollisikutel, kusjuures maksimaalne anti-Xa aktiivsus vereplasmas ei tõusnud. Ülekaalulistel isikutel on s.c. manustamise korral annusele kohandatud kliirens aeglasem.

Kui manustati kehakaalule mittekohandatud annust, leiti, et pärast 4000 RÜ (40 mg) ühekordset manustamist s.c. oli anti-Xa süsteemne saadvus väikesekaalulistel naistel (<45 kg) 52% suurem ja väikesekaalulistel meestel (<57 kg) 27% suurem kui normaalse kehakaaluga kontrollisikutel (vt lõik

4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Naatriumenoksapariini ja trombolüütikumide koosmanustamisel ei täheldatud mingeid farmakokineetilisi koostoimeid.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Subkutaanse toksilisuse loomkatsetes rottide ja koertega annuses 15 mg/kg/ööpäev 13 nädalat ning s.c. ja i.v. toksilisuse loomkatsetes rottide ja ahvidega 10 mg/kg/ööpäev 26 nädalat ei leitud lisaks naatriuenoksapariini hüübimisvastasele toimele tõendeid kõrvaltoimete kohta.

Naatriumenoksapriilil puudus mutageenne toime in vitro katsetes, k.a Ames’i test ja hiire lümfoomiraku jätkumutatsiooni katses ning klastogeenne toime in vitro inimese lümfotsüüdi kromosomaalse aberratsiooni katses ja in vivo roti luuüdi kromosomaalse aberratsiooni katses. Naatriumenoksapariini manustamisel 30 mg/kg/ööpäev s.c. loomkatses tiinetele rottidele ja jänestele ei leitud mingeid tõendeid teratogeense või fetotoksilise toime kohta. Naatriumenoksapariinil s.c. annusest kuni 20 mg/kg/ööpäev puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele ja reproduktiivsusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2Sobimatus

Subkutaanne süstimine

Mitte segada teiste ravimitega.

Intravennoosne (boolusena) süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel): Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosi lahusega (vt lõik 4.2).

6.3Kõlblikkusaeg

Süstel

3 aastat

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 5% glükoosiga lahjendatud ravimpreparaat

8 tundi

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

0,8 ml lahust läbipaistvas värvitus I tüüpi neutraalsest klaasist mõõteskaalaga süstla silindris, millele on kinnitatud nõel ja klorobutüülkummist punnkorgiga suletud nõelakate ning millel on punast värvi polüpropüleenist kolvivars. Süstlal võib täiendavalt olla nõelakaitse.

Pakendid:

-2 või 10 süstliga, nõelakaitsega või ilma

-12 või 24 nõelakaitsega süstlit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

KASUTAMISJUHEND: SÜSTEL

Kuidas Inhixa’t ise süstida

Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te pole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Enne Inhixa isesüstimist

-Kontrollige ravimi aegumiskuupäeva. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödas.

-Veenduge, et süstal on kahjustamata ja selles olev ravimilahus on läbipaistev. Vastasel juhul võtke teine süstal.

-Juhul kui lahuse välimuses on mis tahes muutuseid, ei tohi seda ravimit kasutada.

-Veenduge, et teate, kui palju ravimit endale süstida.

-Kontrollige oma kõhupiirkonda veendumaks, et viimane süste ei põhjustanud punetust, muutusi nahavärvis, turseid, immitsemist ja et süstekoht ei ole valulik. Vastasel juhul rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

-Otsustage, kuhu ravimit süstida. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole. Seda ravimit tuleb süstida kõhunaha alla, aga mitte liiga naba lähedusse ega armkoesse (neist vähemalt 5 cm kaugusele).

-Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Inhixa isesüstimise juhised

1)Peske oma käed ja süstitav piirkond seebi ja veega. Kuivatage need.

2)Istuge või lamage mugavas asendis, mis võimaldab lõdvestumist. Veenduge, et näete süstekohta. Parim on süstida lamamistoolil, tugitoolis või patjadega kaetud voodis.

3)Valige süstekoht kõhu paremal või vasemal poolel. See peab jääma vähemalt 5 cm kaugusele nabast, suunaga külje poole.

Pidage meeles! Jätke süstekoha ja naba või olemasolevate armide või verevalumite vahele vähemalt 5 cm. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole, sõltuvalt viimasest süstekohast.

4)Tõmmake nõelakaitse ettevaatlikult nõelalt maha. Visake kate ära. Süstel on eelnevalt täidetud ja kasutusvalmis.

Ärge vajutage enne süstimist õhumullide väljutamiseks kolvile. See võib vähendada ravimiannust. Pärast kate eemaldamist ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. Sellega tagate nõela steriilsuse.

5)Hoidke süstalt käes, millega kirjutate (nagu pliiatsit), ja teise käega pigistage puhastatud kõhunahk nahavoldi moodustamiseks õrnalt nimetissõrme ja pöidla vahele.

Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

6)Hoidke süstalt nii, et nõel on suunaga alla (vertikaalselt 90º nurga alla). Sisestage nõel kogupikkuses nahasse.

7)Vajutage kolb sõrmega alla. Seega manustate ravimi kõhupiirkonna rasvkoesse. Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

8)Eemaldage nõel, tõmmates seda välja otse.

Verevalumite ennetamiseks ärge hõõruge süstekohta pärast süstimise lõpetamist.

9)Visake kasutatud süstal ja selle kaitseümbris selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse. Sulgege konteinerikaas kindlalt ja asetage konteiner laste eest kättesaamatusse kohta.

Kui konteiner saab täis, andke see äraviskamiseks oma arstile või hooldusõele. Ärge visake seda olmejäätmete hulka.

Kuidas Inhixa’t ise süstida

Teie süstel on varustatud nõelakaitsega, mis kaitseb teid nõela torkevigastuste eest.

Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te pole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Enne Inhixa isesüstimist

-Kontrollige ravimi aegumiskuupäeva. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödas.

-Veenduge, et süstal on kahjustamata ja selles olev ravimilahus on läbipaistev. Vastasel juhul võtke teine süstal.

-Juhul, kui lahuse välimuses on mis tahes muutuseid, ei tohi seda ravimit kasutada.

-Veenduge, et teate, kui palju ravimit endale süstida.

-Kontrollige oma kõhupiirkonda veendumaks, et viimane süste ei põhjustanud punetust, muutusi nahavärvis, turseid, immitsemist ja et süstekoht ei ole valulik. Vastasel juhul rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

-Otsustage, kuhu ravimit süstida. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole. Seda ravimit tuleb süstida kõhunaha alla, aga mitte liiga naba lähedusse ega armkoesse (neist vähemalt 5 cm kaugusele).

-Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Inhixa isesüstimise juhised

1)Peske oma käed ja süstitav piirkond seebi ja veega. Kuivatage need.

2)Istuge või lamage mugavas asendis, mis võimaldab lõdvestumist. Veenduge, et näete süstekohta. Parim on süstida lamamistoolil, tugitoolis või patjadega kaetud voodis.

3)Valige süstekoht kõhu paremal või vasemal poolel. See peab jääma vähemalt 5 cm kaugusele nabast, suunaga külje poole.

Pidage meeles! Jätke süstekoha ja naba või olemasolevate armide või verevalumite vahele vähemalt 5 cm. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole, sõltuvalt viimasest süstekohast.

4)Tõmmake nõelakate ettevaatlikult nõelalt maha. Visake kate ära. Süstel on eelnevalt täidetud ja kasutusvalmis.

Ärge vajutage enne süstimist õhumullide väljutamiseks kolvile. See võib vähendada ravimiannust. Pärast katte eemaldamist ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. Sellega tagate nõela steriilsuse.

5)Hoidke süstalt käes, millega kirjutate (nagu pliiatsit), ja teise käega pigistage puhastatud kõhunahk nahavoldi moodustamiseks õrnalt nimetissõrme ja pöidla vahele.

Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

6)Hoidke süstalt nii, et nõel on suunaga alla (vertikaalselt 90º nurga alla). Sisestage nõel kogupikkuses nahasse.

7)Vajutage kolb sõrmega alla. Seega manustate ravimi kõhupiirkonna rasvkoesse. Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

8)Eemaldage nõel, tõmmates seda välja otse. Ärge lõpetage kolvi surumist!

Verevalumite ennetamiseks ärge hõõruge süstekohta pärast süstimise lõpetamist.

9)Vajutage tugevasti süstla kolvile. Nõela kaitseseade on plastilise silindri kujuline ja katab automaatselt nõela täielikult.

KLÕPSATUS

10)Visake kasutatud süstal ja selle kaitseümbris selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse. Sulgege konteinerikaas kindlalt ja asetage konteiner laste eest kättesaamatusse kohta.

Kui konteiner saab täis, andke see äraviskamiseks oma arstile või hooldusõele. Ärge visake seda olmejäätmete hulka.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Techdow Europe AB

Kåbovägen 32

75236 Uppsala

Rootsi

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/16/1132/007

EU/1/16/1132/008

EU/1/16/1132/017

EU/1/16/1132/018

EU/1/16/1132/029

EU/1/16/1132/030

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄE

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15/09/2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inhixa 10 000 RÜ (100 mg)/1 ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 000 RÜ/ml (100 mg/ml) süstelahus

Iga süstel sisaldab naatriumenoksapariini 10 000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 100 mg) 1 ml süstevees.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Naatriumenoksapariin on bioloogiline aine, mis saadakse sea soole limaskestast pärit hepariini bensüülestri derivaadi leeliselisel depolümerisatsioonil.

3.RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Inhixa on näidustatud täiskasvanutele:

venoosse trombemboolia profülaktikaks mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel, eriti ortopeedilises või üldkirurgias, k.a onkoloogilises kirurgias;

venoosse trombemboolia profülaktikaks ägeda haigusega (nagu südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, raske infektsioon või reumaatiline haigus) ja vähenenud liikuvuse tõttu venoosse trombemboolia suurenenud ohuga patsientidel;

süvaveeni tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia raviks, v.a tõenäoliselt trombolüütilist või kirurgilist ravi nõudev kopsuarteri trombemboolia;

trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal;

äge koronaarsündroom:

ebastabiilse stenokradia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) raviks, kombinatsioonis suu kaudu manustatava atsetüülsalitsüülhappega;

ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti (STEMI) raviks, k.a medikamentoosset ravi saavad või järgneva perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) patsiendid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia profülaktika mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel

Patsientide individuaalset tromboosiriski on võimalik hinnata, kasutades valideeritud riskikihitamise mudelit.

Mõõduka trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 2000 RÜ (20 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas. Mõõduka riskiga kirurgilise ravi korral on osutunud tõhusaks ja turvaliseks naatriumenoksapariini 2000 RÜ

(20 mg) manustamise alustamine preoperatiivselt (2 tundi enne kirurgiat).

Mõõduka riskiga patsientidel tuleb ravi naatriumenoksapariiniga jätkata minimaalselt

7...10 päeva, olenemata taastumisest (nt liikuvus). Jätkata profülaktikat, kuni patsiendi liikuvus pole enam märgatavalt vähenenud.

Kõrge trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 4000 RÜ

(40 mg) manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas, alustades ravi eelistatult 12 tundi enne kirurgilist ravi. Juhul kui tekib vajadus alustada naatriumenoksapariini preoperatiivse profülaktikaga varem kui 12 tundi enne kirurgiat (nt kõrge riskiga patsiendid, kes ootavad edasilükatud ortopeedilist kirurgiat), tuleb viimane süst manustada hiljemalt kui 12 tundi enne kirurgiat ja ravi jätkata 12 tundi pärast kirurgiat.

Ulatusliku ortopeedilise kirurgilise ravi läbinud patsientidel on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 5 nädalat.

Venoosse trombemboolia kõrge riskiga patsientidel, kes on läbinud kõhu- või vaagnapiirkonna vähkkasvaja kirurgilise ravi, on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 4 nädalat.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilist ravi saavatel patsientidel

Naatriumenoksapariini soovituslik annus on 4000 RÜ (40 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse vähemalt 6...14 päevaks, olenemata taastumisest (nt liikuvusest). Üle 14 päeva kestva ravi kasu ei ole kindlaks tehtud.

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi

Naatriumenoksapariini võib manustada subkutaanse süstina üks kord ööpäevas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) või kaks korda ööpäevas 100 RÜ/kg (1 mg/kg).

Arst peab valima annustamisskeemi individualiseeritud hinnangu põhjal, mis hõlmab trombembooliariski ja veritsusriski. Venoosse tromemboolia madala retsidiiviriskiga tüsistusteta patsientidele tuleb valida raviskeem 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas. Kõigil teistel (rasvunud, sümptomaatilise kopsuarteri trombemboolia, vähi, korduva venoosse trombemboolia või proksimaalse (vena iliaca) tromboosiga) patsientidel tuleb kasutada raviskeemi 100 RÜ/kg (1 mg/kg), manustatuna kaks korda ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse keskmiselt 10 päevaks. Sobival ajal tuleb alustada suukaudset antikoagulantravi (vt lõik 4.2, „Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikogulantide

üleminek“).

Trombide tekke ennetamine hemodialüüsi ajal

Soovitatav annus on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Hemorraagia kõrge riskiga patsientidel tuleb annust langetada kuni 50 RÜ/kg (0,5 mg/kg) kahe vaskulaarse juurdepääsutee või 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) ühe vaskulaarse juurdepääsutee korral.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada dialüüsiseansi alguses dialüüsiringe arteriaalsesse harusse. Annuse toime on tavaliselt piisav 4-tunniseks seansiks; fibriinikogumite leidmisel, nt tavalisest pikema seansi järgselt, võib siiski manustada järgneva annuse 50 RÜ kuni 100 RÜ/kg (0,5...1 mg/kg).

Hemodialüüsi seansi ajal naatriumenoksapariini profülaktikaks või raviks kasutamise kohta andmed puuduvad.

Äge koronaarsündroom: ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) ning ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi

Soovitatav annus ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravis on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini subkutaanse süstina iga 12 tunni järel, manustatuna koos antiagregantidega. Ravi peab kestma vähemalt 2 päeva ja jätkuma kuni kliinilise stabiliseerumiseni. Tavaline ravikestus on 2 kuni 8 päeva.

Kõigile vastunäidustuseta patsientidele on soovitatav atsetüülsalitsüülhappe algannus 150...300 mg suu kaudu (atsetüülsalitsüülhapet mittekasutanud patsientidel) ja pikaajaline säilitusannus 325 mg ööpäevas sõltumata ravistrateegiast.

Ägeda STEMI ravis on soovitatav naatriumenoksapariini annus ühekordse intravenoosse boolusena 3000 RÜ (30 mg) ja lisaks 100 RÜ/kg (1 mg/kg) subkutaanselt, millele järgneb

100 RÜ/kg (1 mg/kg) manustatuna subkutaanselt iga 12 tunni järel (maksimaalselt 10 000 RÜ

(100 mg) iga esimese kahe subkutaanse annuse kohta). Vastunäidustuste puudumisel tuleb kaasuvalt määrata kohane ravi antiagregantidega, nt atsetüülsalitsüülhapet (75...325 mg üks kord ööpäevas) suu kaudu. Soovitatav ravikestus on 8 päeva või haiglast väljakirjutamine (ükskõik kumb saabub esimesena). Naatriumenoksapariini tuleb manustada 15 minutit enne ja

30 minutit pärast (fibriin-spetsiifilist või mitte-fibriin-spetsiifilist) trombolüütilist ravi.

75-aastaste patsientidele annustamiseks vt lõik 4.2 „Eakad”.

Perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral ei ole naatriumenoksapariini täiendav annus vajalik, kui viimane subkutaanne manustamine toimus vähem kui 8 tundi enne balloonlaiendamist. Kui viimane subkutaanne süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist, tuleb intravenoosse boolusena manustada 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Lapsed

Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel kindlaks tehtud.

Eakad

Neerutalitluse kahjustuseta eakad ei vaja ühelgi näidustusel annuse vähendamist, v.a STEMI (vt allpool „neerutalitluse kahjustus” ja lõik 4.4).

≥75-aastastel eakatel ei tohi ägeda STEMI ravis kasutatada intravenoosset boolust. Algannus on subkutaanselt 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) iga 12 tunni järel (maksimaalselt 7500 RÜ (75 mg) mõlema kahe esimese subkutaanse annuse kohta, millele järgneb ülejäänud subkutaansete annustena 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg)). Kahjustunud neerutalitlusega eakatele annustamise kohta vt allpool „Neerutalitluse kahjustus“ ja lõiku 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on andmed puudulikud (vt lõigud 5.1 ja 5.2) ja neile patsientidele ravimi manustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Raske neerukahjustus

Puudulike andmete tõttu ei soovitata naatriumenoksapariini kasutada lõppstaadiumis neeruhaiguse korral (kreatiniini kliirens <15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Annustamine raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min):

Näidustus

 

Annustamisskeem

 

 

 

Venoosse trombemboolia profülaktika

2000 RÜ (20 mg) subkutaanselt üks kord ööpäevas.

 

 

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks

ravi

kord ööpäevas.

 

 

 

Ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravi

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks

 

kord ööpäevas.

Ägeda STEMI ravi (< 75-aastased patsiendid)

1 x 3000 RÜ (30 mg) intravenoosse boolusena pluss

 

100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt ja

 

seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta

 

subkutaanselt iga 24 tunni järel.

Ägeda STEMI ravi (>75-aastased patsiendid)

Intravenoosse booluseta 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu

 

kohta subkutaanselt ja seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg)

 

kehakaalu kohta subkutaanselt iga 24 tunni järel.

Soovitatud annuse kohaldamist ei rakendata hemodialüüsi näidustusel.

Kerge ja mõõdukas neerukahjustus

Ehkki annuse kohaldamist ei soovitata patsientide neerutalitluse mõõduka (kreatiniini kliirens 30- 50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50-80 ml/min) kahjustuse korral, on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine.

Manustamisviis

Inhixa ei tohi manustada intramuskulaarselt.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada subkutaanse süstina kirurgilisele ravile järgneva trombemboolia profülaktikaks, süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia raviks, ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) raviks.

Ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi algab intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal manustatakse seda dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Ühekordne süstel on valmis koheseks kasutamiseks.

Ampullide või mitmeannuseliste süstlite kasutamisel on soovitav kasutada tuberkuliinisüstalt või sellega samaväärset, et tagada ravimi õige koguse väljutamine.

Subkutaanse süstimise tehnika

Eelistatud on lamava patsiendi süstimine. Naatriumenoksapariin manustatakse sügava subkutaanse süstina.

Süstli kasutamisel ei tohi ravimikao vältimiseks õhumulli enne välja suruda. Kasutage gradueeritud süstlit, kui süstitava ravimi annus vajab kehakaalu järgi kohandamist, eemaldades vajaliku annuse saavutamiseks ülejäägi enne süstimist. Arvestage, et vahel ei ole täpse annuseni jõudmine süstli gradueeringu tõttu võimalik ja sellistel juhtudel tuleb annus ümmardada lähimani.

Manustada tuleb vaheldumisi vasakule ja paremale anterolateraalsesse või posterolateraalsesse kõhupiirkonda.

Nõel kogu pikkuses tuleb sisestada vertikaalselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitavasse nahavolti. Nahavolti ei vabastata enne süsti lõpuleviimist. Ärge hõõruge süstekohta pärast manustamist.

Süstlid on varustatud automaatse ohutussüsteemiga: ohutussüsteem vallandub süstimise lõpus (vt juhiseid lõigus 6.6).

Isemanustamise korral peab patsient järgima ravimi pakendisse lisatud infolehe juhiseid.

Intravenoosse boolusena süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel):

Ägeda STEMI korral peab ravi algama intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.

Intravenoosseks süstimiseks võib kasutada mitmeannuselisi viaale või süstleid. Naatriumenoksapariin tuleb manustada veenisiseselt. Teda ei tohi teiste ravimitega segada või koosmanustada. Vältimaks naatriumenoksapariini võimalikku segunemist teiste ravimitega tuleb

valitud intravenoosne manustamistee enne ja pärast naatriumenoksapariini boolusena manustamist läbi loputada piisava koguse füsioloogilise või glükoosilahusega. Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosilahusega.

Esmane 3000 RÜ (30 mg) boolus

Esmaseks 3000 RÜ (30 mg) booluseks kasutatakse naatriumenoksapariini gradueeritud süstlit eemaldades liigse mahu, jättes süstlisse ainult 3000 RÜ (30 mg). Seejärel saab annuse 3000 RÜ (30 mg) süstida otse veeni.

Täiendav boolus perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral, kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist

Perkutaanset koronaarinterventsiooni läbitegevatele patsientidele tuleb manustada täiendavalt intravenoosse boolusena 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg), kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist.

Väikse süstitava koguse täpsuse tagamiseks on soovitav ravim lahjendada kuni 300 RÜ/ml (3 mg/ml). 300 RÜ/ml (3 mg/ml) lahuse saamiseks naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstlit kasutades on soovitav kasutada 50 ml infusioonikotti (st kasutades kas 0,9% füsioloogilist lahust või 5% glükoosilahust) järgnevalt:

Tõmmake süstlasse infusioonikotist 30 ml ja väljutage see. Süstige kogu naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstli sisu infusioonikotti jäänud 20 ml juurde. Segage ettevaatlikult koti sisu. Tõmmake vajalik kogus lahjendatud lahust süstlasse intravenoosseks manustamiseks.

Pärast lahjendatud lahuse valmistamist saab süstitava koguse arvutada kasutades järgnevat valemit:

[lahjendatud lahuse kogus (ml) = patsiendi kaal (kg) x 0,1] või allolevat tabelit. Lahjendatud lahus on soovitatav valmistada vahetult enne kasutamist.

Intravenoosselt süstitav kogus pärast kontsentratsioonini 300 RÜ (3 mg)/ml lahjendatud lahuse valmimist.

Kaal

 

Vajalik annus

Süstitav kogus

 

 

30 RÜ/kg (0,3 mg/kg)

lahjendatuna lõpliku

 

 

 

kontsentratsioonini

 

 

 

3 mg/ml

kg

mg

ml

13,5

4,5

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

25,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

34,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Arteriaalsesse harusse süstimine:

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes manustatakse hemodialüüsi ajal dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Naatriumenoksapariini ja K-vitamiini antagonistide üleminek ühelt teisele

K-vitamiini antagonistide toime jälgimiseks tuleb tõhustada kliinilist jälgimist ja laboriuuringuid (protrombiini aeg, mida väljendatakse INR-väärtusena (International Normalized Ratio)).

Intervalli tõttu enne K-vitamiini antagonisti maksimaalse toime saavutamist tuleb INR soovitud terapeutilises vahemikus hoidmiseks jätkata naatriumenoksapariini püsiva annuse manustamist nii kaua kui vajalik, mille tunnuseks on kahe järjestikuse testi tulemused.

Kui patsient kasutab K-vitamiini antagonisti, tuleb selle manustamine lõpetada ja esimene naatriumenoksapariini annus manustustada siis, kui INR langeb allapoole terapeutilist vahemikku.

Naatriumenoksapariini ja otseste suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Kui patsient saab ravi naatriumenoksapariiniga, tuleb selle manustamine lõpetada ja alustada suukaudse antikoagulandiga 0...2 tundi enne järgmist plaanilist naatriumenoksapariini manustamist vastavalt suukaudse antikoagulandi kasutusjuhendile.

Kui patsient saab ravi suukaudse antikoagulandiga, tuleb naatriumenoksapariini esimene annus manustada sel ajal, mil oleks võetud järgmine suukaudse antikoagulandi annus.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni korral annustamine

Juhul kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesia või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav tähelepanelik neuroloogiline jälgimine neuraksiaalse hematoomi riski tõttu (vt lõik 4.4).

-Profülaktikaks kasutatavad annused

Tuleb hoida vähemalt 12-tunnine punkteerimisvaba vahemik naatriumenoksapariini viimase profülaktilise annuse ja nõela või kateetri asetamise vahel.

Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 12 tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 24 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist. Naatriumenoksapariini 2000 RÜ (20 mg) manustamise alustamine 2 tundi enne operatsiooni ei ole neuraksiaalse anesteesiga kokkusobiv.

-Raviannused

Naatriumenoksapariini viimase raviannuse ja nõela või kateetri asetamise vahel peab hoidma vähemalt 24-tunnise punkteerimisvaba vahemiku (vt lõik 4.3).

Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 24-tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 48 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist.

Patsientidel, kes saavad annuseid kaks korda ööpäevas (kas 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) kaks korda

ööpäevas või 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tuleb naatriumenoksapariini teine

annus vahele jätta, et võimaldada enne kateetri asetamist või eemaldamist piisavat ajavahet. Anti-Xa tase on neil ajahetkedel endiselt tuvastatav ja need viivitused ei garanteeri neuraksiaalse hematoomi vältimist.

Naatriumenoksapariini mittekasutamist tuleb samuti kaaluda vähemalt 4 tundi pärast spinaal- või epiduraalpunktsiooni või pärast kateetri eemaldamist. Viivitus peab põhinema kasu ja riski hindamisel kaaludes nii tromboosi- ja verejooksuriski protseduuri ja patsiendi riskifaktorite kontekstis.

4.3Vastunäidustused

Naatriumenoksapariin on vastunäidustatud patsientidele, kel on:

ülitundlikkus naatriumenoksapariini, hepariini või selle derivaatide, k.a. teiste madalmolekulaarsete hepariinide või lõigus 6.1. loetletud mistahes abiainete suhtes;

hepariinist tingitud immuunvahendatud trombotsütopeenia viimase 100 päeva jooksul või antikehad vereringes (vt lõik 4.4 );

kliiniliselt oluline aktiivne veritsus ja kõrgenenud verejooksuriskiga seisund, k.a hiljutine hemorraagiline insult, seedetrakti haavand, kõrge veritsusriskiga maliigne kasvaja, hiljutine aju- , seljaaju- või silmakirurgia, teadaolev või kahtlustatav söögitoru vaariks, arteriovenoosne malformatsioon, vaskulaarne aneurüsm või suur intraspinaalne või intratserebraalne vaskulaarne hälve;

spinaal- või epiduraalanesteesia või lokaalne anesteesia, kui naatriumenoksapariini on kasutatud raviks eelneva 24 tunni jooksul (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Naatriumenoksapariini ei tohi kasutada vaheldumisi (ühik ühiku vastu) teiste madalmolekulaarsete hepariinidega. Need ravimid erinevad tootmisprotsessi, molekulaarkaalu, spetsiifilise anti-Xa ja anti- IIa aktiivsuse, ühikute, annustamise ja kliinilise efektiivsuse ning ohutuse poolest. Selle tulemusel on erinev ka farmakokineetika ja seotud bioloogiline aktiivsus (nt antitrombiini aktiivsus ja trombotsüütide interaktsioonid). Seetõttu on vajalik eritähelepanu ja iga konkreetse ravimpreparaadi kasutamisjuhiste järgimine.

Hepariinist tingitud trombotsütopeenia (>100 päeva)

Naatriumenoksapariini kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on viimase 100 päeva jooksul olnud hepariinist tingitud immuuntekkeline trombotsütopeenia või on vereringes antikehad (vt lõik 4.3). Antikehad võivad vereringes püsida mitu aastat.

Naatriumenoksapariini tuleb äärmise ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on olnud (>100 päeva) hepariinist tingitud trombotsütopeenia ilma antikehadeta vereringes. Otsus naatriumenoksapariini kasutamiseks tuleb sel juhul teha ainult pärast hoolikat riski hindamist ja hepariini mittesisaldavate ravialternatiivide kaalumist (e.g. naatriumdanaparoid või lepirudiin).

Trombotsüütide arvu jälgimine

Madalmolekulaarste hepariinidega eksisteerib samuti antikehade vahendatud hepariinist tingitud trombotsütopeenia. Kui trombotsütopeenia tekib, siis ilmneb see tavalist 5...21 päeval pärast naatriumenoksapariiniga ravi alustamist.

Hepariinist tingitud trombotsütopeenia risk on kõrgem patsientidel pärast operatsiooni ja peamiselt pärast südamekirurgiat ning vähiga patsientidel.

Seetõttu on soovitav trombotsüütide arvu määramine enne naatriumenoksapariiniga ravi alustamist ja seejärel regulaarselt ravi jooksul.

Kui ilmneb hepariinist tingitud trombotsütopeenia kliinilisi sümptomeid (iga uus arteriaalse ja/või venoosse trombemboolia episood, iga valulik nahakahjustus süstekohal, iga allergiline või anafülaktiline reaktsioon ravi ajal), tuleb mõõta trombotsüütide arvu. Patsiendid peavad olema teadlikud, et need sümptomid võivad ilmneda ja kui see juhtub, tuleb neil teavitada enda perearsti. Kui praktikas on kinnitust saanud trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine (30...50% algväärtusest), tuleb ravi naatriumenoksapariiniga koheselt lõpetada ja patsient üle viia alternatiivsele antikoagulantravile, mis ei ole hepariin.

Hemorraagia

Nagu teiste antikoagulantide kasutamisel, võib veritsus tekkida mistahes kohas. Veritsuse ilmnemisel tuleb uurida selle põhjust ja rakendada asjakohast ravi.

Nagu iga teist antikoagulanti, tuleb naatriumenoksapariini kasutada ettevaatusega võimaliku suurema veritsusriskiga seisundite korral, nagu:

-kahjustunud hemostaas,

-anamneesis maohaavand,

-äsjane isheemiline insult,

-raske arteriaalne hüpertensioon,

-äsjane diabeetiline retinopaatia,

-neuro- või oftalmoloogiline kirurgiline ravi,

-kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Laboriuuringud

Venoosse trombemboolia profülaktilistes annustes ei mõjuta naatriumenoksapariin märkimisväärselt veritsusaega ja verehüübivuse ülduuringuid ega trombotsüütide agregatsiooni või fibrinogeeni seonduvust trombotsüütidega.

Suuremate annuste korral kasvab aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (aPTT) ja võib ilmneda aktiveeritud hüübimisaeg (ACT). aPTT ja ACT pikenemine ei ole lineaarselt seotud naatriumenoksapariini antitrombootilise aktiivsuse suurenemisega ja on seetõttu sobimatud ning ebausaldusväärsed naatriumenoksapariini atiivsuse jälgimiseks.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsioon

Spinaal/epiduraalanesteesiat või lumbaalpunktsiooni ei tohi teostada 24 tunni jooksul pärast naatriumenoksapariini raviannuste manustamisest (vt lõik 4.3).

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni ja naatriumenoksapariini samaaegsel kasutamisel on teatatud neuraksaalse hematoomi juhtudest, mis on põhjustanud pikaajalise või püsiva halvatuse.

Naatriumenoksapariini annustamisskeemi korral 4000 RÜ (40 mg) ööpäevas või vähem on need juhud olnud harvad. Taoliste juhtude risk on kõrgem operatsioonijärgselt epiduraalkateetrite kasutamisel koos kaasuva ravina hemostaasi mõjutavate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisel, traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral või patsientidel, kel on anamneesis lülisamba kirurgia või lülisamba deformatsioon.

Naatriumenoksapariini ja epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesia kooskasutamisega seotud võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada naatriumenoksapariini farmakokineetilist profiili (vt lõik 5.2). Kõige parem on epiduraalkateeter asetada või eemaldada või lumbaalpunktsioon teha siis, kui naatriumenoksapariini hüübimisvastane toime on madal; siiski ei ole teada iga patsiendi piisavalt madala hüübimisvastase toimeni jõudmise täpne ajastus. Täiendav kaalutlemine on vajalik patsientidel, kel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/minutis, sest neil võib naatriumenoksapariini eliminatsioon olla aeglustunud (vt lõik 4.2).

Juhul, kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia või analgeesiaga või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav sage jälgimine, et tuvastada neuroloogiliste kahjustuste iga nähtu ja sümptomit, nagu selja keskjoone valu, sensoorsed ja motoorsed häired (alajäsemete tuimus või nõrkus), soole ja/või põie düsfunktsioon. Patsiente tuleb õpetada koheselt teavitama mistahes ülaloleva nähu või sümptomi kogemisest. Spinaalse hematoomi nähtude või sümptomite kahtlusel tuleb alustada kiire diagnoosimise ja raviga, k.a seljaaju dekompressiooni kaalumine isegi juhul kui selline ravi ei pruugi ennetada või tagasi pöörata neuroloogilist tüsistust.

Nahanekroos ja naha vaskuliit

Madalmolekulaarsete hepariinidega on teatatud nahanekroosist ja naha vaskuliidist ning ravi tuleb sel juhul koheselt lõpetada.

Perkutaansed koronaarsed resvaskulariseerimise protseduurid

Ebastabiilse stenokrdia, ST-elevatsioonita müokardi infarkti (NSTEMI) ja ST-elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti (STEMI) ravi käigus vaskulaarsete invasiivsete tegevuste järgse veritsusriski vähendamiseks tuleb täpselt kinni pidada naatriumenoksapariini annustamisintervallist. Pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni on tähtis saavutada punkteerimise kohas hemostaas. Kanüüli võib kohe eemaldada, kui kasutatakse sulgemisseadet. Juhul kui kasutatakse manuaalset kompressioonmeetodit, tuleb kanüül eemaldada 6 tundi pärast naatriumenoksapariini viimast intravenoosset või subkutaanset süstimist. Naatriumenoksapariiniga ravi jätkamisel tuleb järgmine plaaniline annus manustada mitte varem kui 6...8 tundi pärast kanüüli eemaldamist. Protseduuripaika tuleb jälgida veritsuse või hematoomi moodustamise nähtude osas.

Äge infektsioosne endokardiit

Ägeda infektsioosse endokardiidiga patsientidel ei ole hepariini kasutamine tavaliselt soovitatav ajuhemorraagia ohu tõttu. Kui sellist kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb otsus teha pärat hoolikat individuaalset kasu ja riski hindamist.

Südameklapi mehaaniline protees

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi proteesi tromboosi üksikjuhtumitest on teatatud südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel, kes kasutasid naatriumenoksapariini tromboosi profülaktikaks. Nende juhtumite hindamist kitsendavad segavad tegurid, k.a. põhihaigus ja ebapiisavad kliinilised andmed. Mõned neist juhtudest olid rasedatel, kellel tromboos põhjustas ema ja loote surma.

Rasedad südameklapi mehaanilise proteesiga

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kliinilises uuringus, kus trombemboolia riski vähendamiseks manustati natriumenoksapariini (100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tekkis kahel naisel kaheksast südameklapi blokaadini viinud verehüüve, mis põhjustas ema ja loote surma. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kohta on mõned turuletulekujärgsed isoleeritud teated naatriumenoksapariini manustamise ajal tekkinud klapi tromboosist. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel võib olla kõrgem trombemboolia risk.

Eakad

Eakatel ei ole profülaktiliste annuste kasutamisel täheldatud suuremat soodumust veritsusele. Raviannuste kasutamisel võib eakatel patsientidel (eriti 80-aastastel ja vanematel) olla kõrgem veritsustüsistuste risk. Soovitatav on tähelepanelik kliiniline jälgimine ja üle 75-aastastel võib ST- elevatsiooniga müokardi infarkti ravis kaaluda annuse langetamist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on naatriumenoksapariini suurem süsteemne saadavus, mis suurendab veritsusriski. Neil patsientidel on soovitatav tähelepanelik kliiniline jälgimine ja kaaluda tuleb anti-Xa aktiivsuse mõõtmist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Andmete ebapiisavuse tõttu neil patsientidel ei ole naatriumenoksapariini soovitatav kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens <15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamine kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min) patsientidel on naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse märkimisväärse suurenemise tõttu soovitatav profülaktiliste ja raviannuste kohaldamine (vt lõik 4.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) neerutalituse kahjustuse korral ei ole vajalik annust kohaldada.

Maksakahjustus

Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb naatriumenoksapariini maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult. Anti-Xa taseme jälgimisel põhinevad annuse kohandamised maksatsirroosiga patsientidel on ebausaldusväärsed ja ei ole soovitatavad (vt lõik 5.2).

Madal kehakaal

Naatriumenoksapariini profülaktilise (kehakaalule kohaldamata) annuse puhul on madala kehakaaluga naistel (<45 kg) ja meestel (<57 kg) täheldatud suuremat süsteemset saadavust, mis võib põhjustada suuremat veritsusriski. Seetõttu on neil patsientidel soovitav tähelepanelik kliiniline jälgimine (vt lõik

5.2).

Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientidel on trombemboolia risk kõrgem. Rasvunud patsientide (KMI >30 kg/m2) prfülaktiliste annuste ohutus ja efektiivsus ei ole täielikult kindlaks määratud ja annuse kohaldamise osas puudub konsensus. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult uurida tromemboolia nähtude ja sümptomite osas.

Hüperkaleemia

Hepariin võib pärssida aldosterooni sekretsiooni neerupealistes, mis võib põhjustada hüperkaleemiat (vt lõik 4.8), eriti diabeediga, kroonilise neerupuudulikkusega, eelneva metaboolse atsidoosiga, teadaolevalt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.5). Vere kaaliumitaset tuleb regulaarselt jälgida, eriti riskipatsientidel.

Jälgitavus

Madalmolekulaarsed hepariinid on bioloogilised ravimpreparaadid. Madalmolekulaarsete hepariinide kasutamise jälgitavuse parandamiseks on soovitav, et tervishoiutöötaja dokumenteerib patsiendile manustatud ravimi nimetuse ja partii numbri haiguslukku.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 g) annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaasuv ravi ei ole soovitav

ravimid, mis mõjutavad hemostaasi (vt lõik 4.4)

Enne ravi alustamist naatriumenoksapariiniga on soovitatav hemostaasi mõjutavate ainete kasutamine lõpetada, kui need pole rangelt näidustatud. Kui kombinatsioon on näidustatud, tuleb naatriumenoksapariini kasutada asjakohase tähelepaneliku kliinilise ja laboratoorse jälgimise all. Need ained hõlmavad selliseid ravimeid, nagu:

-süsteemsed salitsülaadid, põletikuvastases annuses atsetüülsalitsüülhape ja mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), k.a ketorolak,

-teised trombolüütikumid (nt alteplaas, reteplaas, streptokinaas, tenekteplaas, urokinaas) ja antikogulandid (vt lõik 4.2).

Kaasuv ravi ettevaatusega

Koos naatriumenoksapariiniga võib ettevaatusega manustada järgnevaid ravimeid.

teised hemostaasi mõjutavad ravimid, nt

-trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, k.a atsetüülsalitsüülhape antiagregantses annuses (kardioprotektsioon), klopidogreel, tiklopidiin ja glükoproeteiin IIb/IIIa antagonistid näidustuna ägeda koronaarsündroomi korral veritsusriski tõttu,

-dekstraan 40,

-süsteemsed glükokortikoidid;

kaaliumi taset suurendavad ravimid

vere kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid võib naatriumenoksapariiniga kaasuvalt manustada hoolikal kliinilisel ja laboratoorsel jälgimisel (vt lõik 4.4 ja 4.8).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad tõendid selle kohta, et enoksapariin läbib inimesel raseduse teisel ja kolmandal trimestril platsentaarbarjääri. Esimese trimestri kohta andmed puuduvad.

Loomkatsed ei ole näidanud fetotoksilisust või teratogeensust (vt lõik 5.3). Loomkatsete andmed on näidanud, et enoksapriin läbib platsentat minimaalselt.

Naatriumenoksapariini tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui arst on tuvastanud selge vajaduse.

Naatriumenoksapariini kasutavaid rasedaid tuleb tähelepanelikult jälgida veritsuse või ülemäärase antikogulatsiooni tunnuste osas ja neid tuleb hoiatada verejooksu ohust. Üldiselt näitavad andmed, et rasedatel ei ole tõendeid verejooksu, trombotsütopeenia või osteoporoosi suurenenud riskist võrreldes mitterasedatega, v.a südameklapi mehaanilise proteesiga rasedad (vt lõik 4.4).

Kui planeeritakse epiduraalanesteesiat, on soovitatav ravi naatriumenoksapariiniga enne katkestada (vt lõik 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas naatriumenoksapariin eritub muutumatult inimese rinnapiima. Imetavatel rottidel on enoksapariini või tema metaboliitide sisaldus piimas väga madal. Naatriumenoksapariini suukaudne imendumine on ebatõenäoline. Inhixa võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Kliinilisi andmeid naatriumenoksapariini mõjust fertiilsusele ei ole. Loomkatsed ei ole näidanud mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumenoksapariinil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Naatriumenoksapariini on hinnatud 15 000 patsiendil, kellele manustati kliinilistes uuringutes naatriumenoksapariini. See hõlmas 1776 trombembooliliste tüsistuste riskiga patsienti venoosse trombemboolia profülaktikaks pärast ortopeedilist või kõhuoperatsiooni; 1169 ägeda mittekirurgilise haiguse tõttu tõsise liikumispiiranguga patsienti süvaveeni tromboosi profülaktikaks; 559 patsienti süvaveenitromboosi (kopsuarteri trombembooliaga või ilma) raviks; 1578 patsienti ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarkti raviks ja 10 176 patsienti ägeda STEMI raviks.

Naatriumenoksapariini annustamisskeem nende uuringute ajal erineb tulenevalt näidustustest. Kirurgia järgse või mittekirurgilise ägeda liikumist piirava haigusega patsientide süvaveeni tromboosi profülaktiline annus oli 4000 RÜ s.c. üks kord ööpäevas. Süvaveeni tromboosi raviks koos kaasuva

kopsuarteri trombembooliaga või ilma manustati patsientidele naatriumenoksapariini kas 100 RÜ/kg

(1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. annusena üks kord ööpäevas. Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita mükardi infarkti ravi uuringutes olid annused 100 RÜ/kg

(1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel ja ägeda ST-elevatsiooniga müokardi infarkti (STEMI) ravi kliinilises uuringus oli naatriumenoksapariini annustamisskeem 3000 RÜ (30 mg) i.v. boolusena ja seejärel

100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid verejooksud, trombotsütopeenia ja trombotsütoos (vt lõik 4.4 ja „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Teised kliinilistes uuringutes täheldatud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on üksikasjalikult välja toodud allpool (*näitab turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimeid). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse kahanemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired:

sage: verejooks, hemorraagiline aneemia*, trombotsütopeenia, trombotsütoos,

harv: eosinofiilia*,

harv: immunoallergilise trombotsütopeenia juhud koos tromboosiga; mõni neist tromboosidest tüsistus organi infarkti või jäseme isheemiaga (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired:

sage: allergiline reaktsioon,

harv: anafülaktiline või anafülaktoidne reatsioon, k.a šokk*.

Närvisüsteemi häired:

sage: peavalu*.

Vaskulaarsed häired:

harv: spinaalne hematoom* (või neuraksiaalne hematoom). Need reaktsioonid on põhjustanud erineva raskusastmega neuroloogilisi kahjustusi, k.a pikaajaline või püsiv halvatus (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired:

väga sage: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (peamiselt transaminaasid > 3 korra suuremad normi ülempiirist),

aeg-ajalt: hepatotsellulaarne maksakahjustus *,

harv: kolestaatiline maksakahjustus*.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

sage: urtikaaria, sügelus, erüteem,

aeg-ajalt: villiline dermatiit,

harv: alopeetsia*,

harv: tavaliselt süstekohal ilmnev naha vaskuliit*, nahanekroos* (neile nähtustele eelneb tavaliselt purpura või infiltreeritud ja valulikud erütematoossed naastud).

Sõlmed süstekohas* (põletikulised sõlmed, mis ei ole tsüstilise ümbrisega enoksapariin ). Need lahenevad mõne päevaga ja ei tohi põhjustada ravi katkestamist.

Lihas-skeleti, sidekoe ja luukahjustused:

harv: pikaajalisele (üle 3 kuu kestvale) ravile järgnev osteoporoos*.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

sage: süstekoha hematoom, süstekoha valu, teised süstekoha reaktsioonid (nagu süstekoha turse, verejooks, ülitundlikkus, põletik, mass, valu või reaktsioon),

aeg-ajalt: paikne ärritus, nahanekroos süstekohas.

Uuringud:

harv : hüperkaleemia* (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Verejooksud

Nende hulka on arvatud suured verejooksud, millest on teatatud peamiselt 4,2 % patsientidest (kirurgilised patsiendid). Mõned juhud on lõppenud surmaga. Kirurgilistel patsientidel hinnati hemorraagilised tüsistused suureks: (1) kui verejooks põhjustas olulise kliinilise juhu, või (2) kui kaasnes hemoglobiini väärtuse vähenemine ≥ 2 g/dl või osutus vajalikuks verekomponentide 2 või enama ühiku ülekanne. Retroperitoneaalsed ja intrakraniaalsed verejooksud arvestati alati suurtena.

Nagu ka teiste antikoagulantide puhul, võib hemorraagia ilmneda järgmiste riskifaktorite esinemisel: veritsuskalduvusega organkahjustused, invasiivsed protseduurid või kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Organsüsteemi

Kirurgiliste

Mittekirurgiliste

Süvaveeni

Ebastabiilse

Ägeda ST-

klass

patsientide

patsientide

tromboosiga

stenokardia ja

elevatsiooniga

 

profülaktika

profülaktika

patsientide ravi

Q-sakita

müokardi

 

 

 

koos kaasuva

müokardi

infarkti

 

 

 

kopsuarteri

infarkti

patsientide ravi

 

 

 

trombemboolia

patsientide ravi

 

 

 

 

ga või ilma

 

 

 

Väga sage:

Sage:

Väga sage:

Sage:

Sage:

Vere ja

verejooks α

verejooks α

verejooks α

verejooks α

Verejooks α

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

häired

Harv:

 

Aeg-ajalt:

Harv:

Aeg-ajalt: intra-

 

retro-

 

intra-

retro-

kraniaalne

 

peritoneaalne

 

kraniaalne

peritoneaalne

verejooks,

 

verejooks

 

verejooks,

verejooks

retro-

 

 

 

retro-

 

peritoneaalne

 

 

 

peritoneaalne

 

verejooks

 

 

 

verejooks

 

 

α: nt hematoom, ekhümoos mujal kui süstekohas, haavahematoom, hematuuria, ninaverejooks ja seedetrakti verejooks.

Trombotsütopeenia ja trombotsütoos

Organ-

Kirurgiliste

Mittekirurgiliste

Süvaveeni

Ebastabiilse

Ägeda ST-

süsteemi

patsientide

patsientide

tromboosiga

stenokardia ja Q-

elevatsiooniga

 

 

 

 

 

klass

profülaktika

profülaktika

patsientide ravi

sakita müokardi

müokardi infarkti

 

 

 

koos kaasuva

infarkti

patsientide ravi

 

 

 

kopsuarteri

patsientide ravi

 

 

 

 

trombembooliaga

 

 

 

 

 

või ilma

 

 

Vere ja

Väga sage:

Aeg-ajalt:

Väga sage:

Aeg-ajalt:

Sage:

lümfi-

trombotsütoosβ

trombotsüto-

trombotsütoos β

trombotsüto-

trombotsütoosβ

süsteemi

 

peenia

 

peenia

trombotsüto-

häired

Sage:

 

Sage:

 

peenia

 

trombotsüto-

 

trombotsüto-

 

Väga harv:

 

peenia

 

peenia

 

immuun-

 

 

 

 

 

allergiline

 

 

 

 

 

trombotsüto-

 

 

 

 

 

peenia

β: trombotsüütide arv on suurenenud > 400 g/l

 

 

 

Lapsed

Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Naatriumenoksapariini juhuslik üleannustamine pärast intravenoosset, ekstrakorporaalset või subkutaanset manustamist võib viia hemorraagiliste tüsistusteni. Isegi suurte suukaudsete annuste manustamisel on vähetõenäoline, et naatriumenoksapariin imendub.

Ravi

Hüübimisvastast toimet saab suures osas neutraliseerida protamiini aeglase intravenoosse süstimisega. Protamiini annus sõltub süstitud naatriumenoksapariini annusest; 1 mg protamiini neutraliseerib

100 RÜ (1 mg) naatriumenoksapariini hüübimisvastase toime, kui naatriumenoksapariini manustati eelneva 8 tunni jooksul. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 8 tundi või kui peetakse vajalikuks korrata protamiini manustamist, tuleb 1mg naatriumenoksapariini kohta arvestada 0,5 mg protamiini. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 12 tundi, pole protamiini vaja manustada. Siiski ei ole võimalik isegi protamiini suurte annustega naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsust täielikult neutraliseerida (maksimaalselt ligikaudu 60%; vt protamiini soolade väljakirjutamise infot).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, hepariini rühm. ATC-kood: B01A B05

Inhixa on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamika

Enoksapariin on madalmolekulaarne hepariin keskmise molekulkaaluga ligikaudu 4500 daltonit, milles on lahutatud tavahepariini antitrombootililised ja hüübimisvastased toimed. Toimeaine on naatriumisoolana.

In vitro puhastatud süsteemis on naatriumenoksapariinil kõrge anti-Xa aktiivsus (ligikaudu

100 RÜ/mg) ja madal anti-IIa ehk antitrombiini aktiivsus (ligikaudu 28 RÜ/mg), suhtega 3,6. Seda hüübimisvastast aktiivsust vahendab antitrombiin III (ATIII), mille tulemuseks on antitrombootiline toime inimesel.

Lisaks anti-Xa/IIa aktiivsusele on kindlaks tehtud enoksapariini täiendavad antitrombootilised ja põletikuvastased omadused tervetel isikutel, patsientidel ning mittekliinilistes mudelites. Need toimed on muuhulgas ATIII-sõltuv teiste hüübimisfaktorite, nt faktor VIIa, pärssimine, endogeense koefaktori juhtetee inhibiitori (Tissue Factor Pathway Inhibitor – TFPI) vabanemise induktsioon ning

von Willebrandi faktori vähenenud vabanemine veresoonte endoteelist vereringesse. Nimetatud faktorid aitavad teadaolevalt kaasa enoksapariini üldisele antitrombootilisele toimele. Profülaktilise kasutamise korral ei mõjuta naatriumenoksapariin oluliselt aPTT-d; raviotstarbelisel

kasutamisel võib aPTT pikeneda kontrollväärtusega võrreldes 1,5…2,2 korda maksimaalse toime ajal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Trombemboolia profülaktika kirurgiliste protseduuride ajal

Venoosse trombemboolia pikendatud profülaktika pärast ortopeedilist kirurgiat

Puusaliigese proteesimise järgse pikendatud profülaktika topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 179 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat eelnevalt ravitud ning said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=90) või platseebot (n=89) 3 nädalat. Süvaveenitromboosi tekkesagedus oli naatriumenoksapariini rühmas olulisel madalam kui platseeborühmas; kopsuarteri trombembooliast ei teatatud. Ühtegi suurt verejooksu ei tekkinud.

Efektiivsuse andmed on esitatud järgnevas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin 4000 RÜ

Platseebo

 

 

(40 mg) s.c. üks kord ööpäevas

1 kord ööpäevas s.c.

 

 

n (%)

n (%)

Kõik pikendatud profülaktilist ravi

90 (100)

89 (100)

saanud patsiendid

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

6 (6,6)

(20,2)

 

Süvaveenitromboos kokku

6 (6,6)*

(20,2)

 

(%)

 

 

 

 

Proksimaalne

5 (5,6)#

(8,8)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

* p-väärtus, võrreldes platseeboga =0,008

# p-väärtus platseeboga võrreldes =0,537

Teises topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 262 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat ning kellele paigaldati puusaliigese protees ja said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=131) või platseebot (n=131) 3 nädalat. Sarnaselt eelmise uuringuga oli venoosse trombemboolia tekkesagedus pikendatud profülaktika perioodil naatriumenoksapariiniga ravitutel oluliselt madalam kui platseebot saanutel nii venoosse trombemboolia osas kokku (naatriumenoksapariiniga 21 (16%) versus platseeboga 45 (34,4%); p=0,001) ning proksimaalse süvaveenitromboosi osas (naatriumenoksapariiniga 8 (6,1%) versus platseeboga 28 (21,4%); p≤0,001). Suuremate veritsuste erinevust naatriumenoksapariini ja platseeborühmade vahel ei täheldatud.

Süvaveenitromboosi pikendatud profülaktika pärast onkoloogilist kirurgiat Mitmekeskuseline uuring võrdles topeltpimemeetodil naatriumenoksapariini neljanädalase ja

ühenädalase profülaktilise manustamise efektiivsust ja ohutust 332 patsiendil, kes said kõhuõõne või vaagnapiirkonna pahaloomulisel kasvaja elektiivset kirurgilist ravi. Patsientidele manustati naatriumeneoksapariini 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas 6 kuni 10 päeva, misjärel nad jagati juhuvalikuna saama ravi enoksapariiniga või platseebot järgnevad 21 päeva. Patsientidele tehti bilateraalne venograafia vahemikus 25. kuni 31. päev või varem, kui tekkisid venoosse trombemboolia

sümptomid. Patsiente jälgiti kolm kuud. Neljanädalane profülaktika naatriumenoksapariiniga pärast kõhuõõne või vaagnapiirkoona pahaloomulise kasvaja kirurgilist ravi vähendas olulisel määral venograafiliselt diagnoositud tromboosi tekkesagedust, võrreldes ühenädalase naatriumenoksapariini profülaktikaga. Venoosse trombemboolia määrad topeltpimeda faasi lõpus olid 12,0% (n=20) platseeborühmas ja 4,8% (n=8) naatriumenoksapariini rühmas; p=0,02. Erinevus püsis pärast 3 kuud (13,8% vs 5,5% (n=23 vs 9); p=0,01. Veritsuste ja teiste tüsistuste määrad topeltpime- ja järelkontrolliperioodil ei erinenud.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus on eeldatavasti piiratud ägeda haiguse tõttu

Topeltpimemeetodil, mitmekeskuselises, paralleelrühmadega uuringus võrreldi naatriumeneksapariini 2000 RÜ (20 mg) või 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas s.c. platseeboga süvaveeni tromboosi profülaktikas mittetekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus oli ägeda haiguse tõttu tõsiselt piiratud. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli südamepuudulikkus (NYHA klass III või IV), äge hingamispuudulikkus või tüsistunud krooniline hingamispuudulikkus, äge infektsioon või reumaatiline haigus koos vähemalt ühe kaasuva venoosse trombemboolia ohuteguriga ( vanus ≥75 aastat, pahaloomuline kasvaja, eelnev venoosne trombemboolia, rasvumine, veenilaiendid, hormoonravi, krooniline südame- või hingamispuudulikkus).

Kokku kaasati uuringusse 1102 patsienti, kellest sai ravi 1073 patsienti. Ravi kestis 6 kuni 14 päeva (mediaanne kestus 7 päeva). Manustatuna annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas, vähendas naatriumeneksapariin oluliselt venoosse trombemboolia tekkesagedust platseeboga võrreldes. Efektiivsusandmed on esitatud järgnevas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin

Naatriumenoksapariin

Platseebo

 

 

2000 RÜ (20 mg) s.c.

4000 RÜ (40 mg) s.c.

 

 

 

üks kord ööpäevas

üks kord ööpäevas

n (%)

 

 

n (%)

n (%)

 

Kõik ravitud mittekirurgilised

287 (100)

291 (100)

288 (100)

patsiendid ägeda haiguse ajal

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

(%)

 

 

 

 

 

 

Süvaveenitromboos kokku

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

 

(%)

 

 

 

 

 

Proksimaalne

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

 

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi, kopsuarteri trombembooliat ja surmajuhte, mille põhjus oli arvatavalt trombemboolia

* p-väärtus platseeboga võrreldes =0,0002

Ligikaudu 3 kuud pärast uuringusse kaasamist oli venoosse trombemboolia tekkesagedus naatriumenoksapariini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas endiselt oluliselt madalam kui platseeborühmas. Platseeborühmas oli veritsuste üldmäär 8,6% ja suurte veritsuste määr 1,1%, naatriumenoksaparriini 2000 RÜ (20 mg) ravirühmas vastavalt 11,7% ja 0,3% ning naatriumenoksaparriini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas vastavalt 12,6% ja 1,7%

Süvaveenitromboosi ravi kaasuva kopsuarteri trombemboolia korral või ilma selleta

Mitmekeskuselises paralleelrühmadega uuringus juhuslikustati 900 patsienti, kellel oli alajäseme äge süvaveenitromboos koos kopsuarteri trombembooliaga või ilma, haiglaravile naatriumenokaspariiniga annuses 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. üks kord ööpäevas, 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või hepariini boolusena 5000 RÜ i.v., millele järgnes püsiinfusioon, mis hoidis aPTT vahemikus 55 kuni 85 sekundit. Kokku juhuslikustati uuringus 900 patsienti, kes kõik said ravi. Kõikidele patsientidele manustati ka naatriumvarfariini (annust kohandati vastavalt protrombiini ajale, et saavutada rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) väärtus 2,0 kuni 3,0; manustamist alustati ajavahemikus kuni 72 tundi pärast ravi alustamist naatriumenoksapariini või hepariiniga ning kestusega 90 päeva. Naatriumenoksapariini või hepariini manustati vähemalt 5 päeva ja kuni INR sihtväärtuse saavutamiseni naatriumvarfariiniga. Mõlemad naatriumenoksapariini raviskeemid

vähendasid korduva venoosse trombemboolia ja korduva kopsuarteri trombemboolia riski tavapärase hepariinraviga samaväärselt. Efektiivsusandmed on esitatud järgenvas tabelis.

 

 

Naatriumenoksapariin

Naatriumenoksapariin

Ravi hepariiniga i.v.

 

 

150 RÜ/kg (1,5 mg/kg)

100 RÜ (1 mg) s.c. kaks

vastavalt aPTT

 

 

s.c. üks kord ööpäevas

korda ööpäevas

väärtusele

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Kõik ravitud patsiendid

 

 

 

süvaveenitromboosiga koos

298 (100)

312 (100)

290 (100)

kopsuarteri trombembooliaga või

 

 

 

ilma

 

 

 

 

Venoosne trombemboolia kokku

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

 

(%)

 

 

 

 

 

Süvaveenitromboos kokku

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

 

(%)

 

 

 

 

 

Proksimaalne

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

 

süvaveenitromboos (%)

 

 

 

 

 

Kopsuarteri trombemboolia

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

 

kokku (%)

 

 

 

 

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi ja/või kopsuarteri trombembooliat

*Venoosse trombemboolia erinevuste 95% usaldusvahemikud olid järgmised:

 

-

naatriumenoksapariin üks kord ööpäevas vs hepariin (-3,0 kuni 3,5)

 

-

naatriumenoksapariin iga 12 tunni järel vs hepariin (-4,2 kuni 1,7)

 

Suurte veritsuste määr oli naatriumenoksapariini rühmas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas 1,7%, naatriumenoksapariini rühmas 100 RÜ/kg (10 mg/kg) kaks korda ööpäevas 1,3% ja hepariini rühmas 2,1%.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ravi

Suur mitmekeskuseline uuring kaasas 3171 patsienti ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkti ägedas faasis, kes juhuslikustati saama ravi naatriumenoksapariiniga

100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. aPTT alusel kohandatud annuses, koos atsetüülsalitsüülhappega (100 kuni 325 mg üks kord ööpäevas). Patsiente pidi ravima haiglas minimaalselt 2 päeva ja maksimaalselt 8 päeva, kuni kliinilise seisundi stabiliseerumiseni, revaskularisatsiooniprotseduurini või haiglast väljakirjutamiseni. Patsiente pidi jälgima kuni 30 päeva. Võrreldes hepariiniga, vähendas naatriumenoksapriin oluliselt stenokardiast, müokardiinfarktist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja tekkesagedust, mis langes 14. päeval tasemelt 19,8% tasemele 16,6% (suhtelise riski vähenemine 16,2%). See kombineeritud tulemusnäitaja langus püsis pärast 30 päeva (tasemelt 23,3% tasemele 19,8%; suhtelise riski langus

15%).

Suuremate verejooksude osas oluline erinevus puudus, kuid s.c. süstekoha verejooks oli sagedasem.

Ebastabiilse stenokardia ja ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi

Suures mitmekeskuselises uuringus juhuslikustati 20479 fibrinolüütiliseks raviks sobivat STEMI patsienti saama ravi kas naatriumenoksapariiniga ühekordse i.v. boolusena 3000 RÜ (30 mg) pluss 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c., misjärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. 48 tunni vältel aPTT alusel kohandatud annuses. Kõik patsiendid said lisaks ravi atsetüülsalitsüülhappega vähemalt 30 päeva. Naatriumenoksapariini annustamisstrateegiat kohandati raske neerukahjustusega patsientidel ja patsientidel vanuses üle 75 aasta. Naatriumenoksapariini s.c. süstimist jätkati kuni haiglast väljakirjutamiseni või maksimaalselt kuni kaheksa päeva (kumb enne saavutati).

4716 patsiendil teostati perkutaanne koronaarinterventsioon pimemeetodil manustatud antitrombootilise uuringuravimi toel. Seetõttu pidi naatriumenoksapriiniga ravi saavatel patsientidel teostama PTKA naatriumenoksapariini ravi foonil (ravimit vahetamata), kasutades eelmistel uuringutel põhinevat raviskeemi, st täiendavaid annuseid manustamata, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud alla 8 tunni, või manustades enoksapariini

30 RÜ/kg i.v. boolusena, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud üle 8 tunni.

Fraktsioneerimata hepariiniga võrreldes vähendas naatriumenoksapariin oluliselt esmase liittulemusnäitaja (surm mistahes põhjusel või korduv müokardiinfarkt) tekkesagedust esimese 30 päeva jooksul pärast juhuslikustamist (9,9% naatriumenoksapariini rühmas, võrreldes 12,0% fraktsioneerimata hepariini rühmas, suhtelise riski vähenemisega 17% (p<0,001).

Ravi kasulikkus naatriumenoksapariiniga mitme efektiivsusnäitaja suhtes ilmnes 48 tunni möödudes, mil korduva müokardiinfarkti suhteline risk oli 35% väiksem, võrreldes fraktsineerimata hepariiniga

(p<0,001).

Naatriumenoksapriini kasulik toime esmase tulemusnäitaja suhtes oli järjepidev kõigis olulistes alarühmades, k.a. vanus, sugu, infarkti lokalisatsioon, varasemalt diagnoositud diabeet, varasem müokardiinfarkt, manustatud fibrinolüütilise ravimi tüüp ja uuringuravimi manustamiseni kulunud aeg.

Ravi naatriumenoksapariiniga oli oluliselt kasulikum kui ravi fraktsioneerimata hepariiniga patsientidel, kellele teostati perkutaanne koronaarinterventsioon 30 päeva jooksul alates juhuslikustamisest (suhtelise riski vähenemine 23%) või medikamentoosselt ravitud patsientidel (suhtelise riski vähenemine 15%, p=0,27 koostoime kohta).

Surmast, korduvast müokardiinfarktist või intrakraniaalsest hemorraagiast koosneva 30 päeva liittulemusnäitaja (kliinilise netokasu mõõt) esinemissagedus oli oluliselt madalam (p<0,0001) naatriumenoksapariini rühmas (10,1%), võrreldes fraktsioneerimata hepariini rühmaga (12,2%), mis tähendab suhtelise riski vähenemist 17% naatriumenoksapariini kasuks.

Suurte veritsuste tekkesagedus 30. päeval oli oluliselt (p<0,0001) kõrgem naatriumenoksapariini rühmas (2,1%) kui hepariinirühmas (1,4%). Gastronitestinaalse veritsuse tekkesagedus oli kõrgem naatriumenoksapriini rühmas (0,5%) kui hepariinirühmas (0,1%), aga intrakraniaalse veritsuse tekkesagedus oli sama (naatriumenoksapriiniga 0,8% versus hepariiniga 0,7%).

Esimese 30 päeva jooksul täheldatud naatriumenoksapariini kasulik toime esmasele tulemusnäitajale püsis 12-kuulise järelkontrolli perioodi vältel.

Maksakahjustus

Kirjanduse andmetel on naatriumenoksapariin 4000 RÜ (40 mg) efektiivne ja ohutu portaalveeni tromboosi profülaktikas tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klass B-C). Peab märkima, et kirjandusandmed võivad olla piiratud. Maksakahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest neil patsientidel on suurem soodumus veritseda (vt lõik 4.4) ning vormikohaseid annustamisuuringuid ei ole tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klaasid A, B ja C) tehtud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldine iseloomustus

Naatriumenoksapariini farmakokineetilisi parameetreid on hinnatud peamiselt anti-Xa ja anti-IIa aktiivsuse muutuste alusel vereplasmas pärast soovitatud annuste ühekordset ja korduvat s.c. manustamist ning pärast ühekordset i.v. manustamist.

Anti-Xa ja anti IIa farmakokineetilise aktiivsuse kvantiteeti määrati valideeritud amidolüütilisel meetodil.

Imendumine

Naatriumenoksapariini absoluutne biosaadavus pärast s.c. manustamist on anti-Xa aktiivsuse põhjal peaaegu 100%.

Saab kasutada erinevaid annuseid, ravimvorme ja annustamisskeeme.

Keskmist maksimaalset anti-Xa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…5 tundi pärast s.c. süsti ja see saavutab taseme 0,2, 0,4, 1,0 ja 1,3 anti-Xa RÜ/ml pärast ühekordset s.c. manustamist vastavalt annustes 2000 RÜ, 4000 RÜ, 100 RÜ/kg ja 150 RÜ/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ja 1,5 mg/kg).

Pärast 3000 RÜ (30 mg) manustamist i.v. boolusena, millele järgnes kohe 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel, oli esialgne maksimaalne anti-Xa aktiivsus 1,16 RÜ/ml (n=16) ja keskmine süsteemne saadavus 88% püsikontsentratsioonist. Püsikontsentratsioon saavutatakse teisel ravipäeval.

Pärast korduvat s.c. manustamist 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas ja 150 RÜ/kg (1,5 mg7kg) üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, saavutatakse püsikontsentratsioon 2. päeval, mil

naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse määr on ligikaudu 15% kõrgem kui pärast ühekordset annust. Pärast korduvat s.c. manustamist 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas saavutatakse püsikontsentratsioon 3…4. päeval; keskmine süsteemne saadavus on siis ligikaudu 65% kõrgem kui pärast ühekordset manustamist ning keskmine maksimaalne ja madalaim anti-Xa aktiivsus on vastavalt 1,2 ja 0,52 RÜ/ml.

Süstitava lahuse maht ja annus kontsentratsioonivahemikus 100…20 mg/ml ei mõjutanud farmakokineetilisi näitajaid tervetel vabatahtlikel.

Naatriumenoksapariini farmakokineetika on soovituslikus annusevahemikus ilmselt lineaarne. Patsientidevaheline ja patsiendikohane varieeruvus on vähene. Pärast korduvat s.c. manustamist kuhjumist ei toimu.

Pärast s.c. manustamist on anti-IIa aktiivsus vereplasmas ligikaudu kümme korda madalam kui anti- Xa aktiivsus. Keskmist maksimaalset anti-IIa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast s.c. süsti ning see saavutab taseme 0,13 RÜ/ml pärast 100 RÜ/kg (1 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda ööpäevas ja 0,19 RÜ/ml pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda

ööpäevas.

Jaotumine

Naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsuse jaotusruumala on ligikaudu 4,3 liitrit ja on lähedane veremahule.

Biotransformatsioon

Naatriumenoksapariini peamine biotransformatsioon toimub maksas desulfatsiooni ja/või depolümerisatsiooni teel madala molekulkaaluga liikideks, millel on palju väiksem bioloogiline aktiivsus.

Eritumine

Naatriumenoksapariin on aeglase kliirensiga ravim, vereplasma keskmise anti-Xa kliirensiga 0,74 l/h pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) 6-tunnist i.v. infusiooni.

Eliminatsioon on ilmselt monofaasiline ja poolväärtusaeg on ligikaudu 5 tundi pärast ühekordset s.c. manustamist kuni 7 tundi pärast korduvat manustamist.

Aktiivsete fragmentide renaalne kliirens on ligikaudu 10% manustatud annusest ning neerude kaudu eritub aktiivsete ja mitte-aktiivsete fragmentidena kokku 40% annusest.

Patsientide erirühmad

Eakad

Populatsioonifarmakokineetika analaüüsi põhjal ei erine normaalse neerutalitluse korral naatriumenoksapariini farmakokineetiline profiil eakatel isikutel nooremate omast. Neerutalitlus nõrgeneb vananedes, mistõttu võib naatriumenoksapariini eliminatsioon eakatel patsientidel olla aeglasem (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Uuringus kaugelearenenud tsirroosiga patsientidega, kellele manustati naatriumenoksapriini

4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas, langes anti-Xa aktiivsus sõltuvalt maksakahjustuse süvenemisest ja raskusastmest (hinnatuna Child-Pugh klassifikatsiooni põhjal). Langust seostati ennekõike ATIII taseme langusega tulenevalt ATIII sünteesi vähenemisest maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Püsikontsentratsioonil on anti-Xa plasmakliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel lineaarne sõltuvus, mis viitab naatriumenoksapariini kliirensi aeglustumisele puuduliku neerutalitlusega patsientidel.

Pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas on anti-Xa tase, mida kajastab püsikontsentratsiooni AUC, kerge neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) korral marginaalselt suurenenud.

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel suureneb püsikontsentratsiooni AUC pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas märkimisväärselt, keskmiselt 65% võrra (vt lõik 4.4).

Hemodialüüs

Pärast naatriumenoksapariini ühekordset manustamist 25 RÜ, 50 RÜ, või 100 RÜ/kg (0,25; 0,50 või

1,0 mg/kg) i.v. oli farmakokineetika ilmselt kontrollpopulatsiooniga sarnane, kuid AUC oli kaks korda kõrgem kui kontrollrühmas.

Kehakaal

Pärast korduvat manustamist 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas, oli püsikontsentratsiooni anti-Xa aktiivsuse keskmine AUC tervetel ülekaalulistel vabatahtlikel (kehamassi indeks 30…48 kg/m2) marginaalselt kõrgem kui mitterasvunud kontrollisikutel, kusjuures maksimaalne anti-Xa aktiivsus vereplasmas ei tõusnud. Ülekaalulistel isikutel on s.c. manustamise korral annusele kohandatud kliirens aeglasem.

Kui manustati kehakaalule mittekohandatud annust, leiti, et pärast 4000 RÜ (40 mg) ühekordset manustamist s.c. oli anti-Xa süsteemne saadvus väikesekaalulistel naistel (<45 kg) 52% suurem ja väikesekaalulistel meestel (<57 kg) 27% suurem kui normaalse kehakaaluga kontrollisikutel (vt lõik

4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Naatriumenoksapariini ja trombolüütikumide koosmanustamisel ei täheldatud mingeid farmakokineetilisi koostoimeid.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Subkutaanse toksilisuse loomkatsetes rottide ja koertega annuses 15 mg/kg/ööpäev 13 nädalat ning s.c. ja i.v. toksilisuse loomkatsetes rottide ja ahvidega 10 mg/kg/ööpäev 26 nädalat ei leitud lisaks naatriuenoksapariini hüübimisvastasele toimele tõendeid kõrvaltoimete kohta.

Naatriumenoksapriilil puudus mutageenne toime in vitro katsetes, k.a Ames’i test ja hiire lümfoomiraku jätkumutatsiooni katses ning klastogeenne toime in vitro inimese lümfotsüüdi kromosomaalse aberratsiooni katses ja in vivo roti luuüdi kromosomaalse aberratsiooni katses. Naatriumenoksapariini manustamisel 30 mg/kg/ööpäev s.c. loomkatses tiinetele rottidele ja jänestele ei leitud mingeid tõendeid teratogeense või fetotoksilise toime kohta. Naatriumenoksapariinil s.c. annusest kuni 20 mg/kg/ööpäev puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele ja reproduktiivsusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2Sobimatus

Subkutaanne süstimine

Mitte segada teiste ravimitega.

Intravennoosne (boolusena) süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel): Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosi lahusega (vt lõik 4.2).

6.3Kõlblikkusaeg

Süstel

3 aastat

Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 5% glükoosiga lahjendatud ravimpreparaat

8 tundi

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml lahust läbipaistvas värvitus I tüüpi neutraalsest klaasist mõõteskaalaga süstla silindris, millele on kinnitatud nõel ja klorobutüülkummist punnkorgiga suletud nõelakate ning millel on musta värvi polüpropüleenist kolvivars. Süstlal võib täiendavalt olla nõelakaitse.

Pakendid:

-2 või 10 süstliga, nõelakaitsega või ilma

-12 või 24 nõelakaitsega süstlit

-90 süstlit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

KASUTAMISJUHEND: SÜSTEL

Kuidas Inhixa’t ise süstida

Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te pole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Enne Inhixa isesüstimist

-Kontrollige ravimi aegumiskuupäeva. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödas.

-Veenduge, et süstal on kahjustamata ja selles olev ravimilahus on läbipaistev. Vastasel juhul võtke teine süstal.

-Juhul kui lahuse välimuses on mis tahes muutuseid, ei tohi seda ravimit kasutada.

-Veenduge, et teate, kui palju ravimit endale süstida.

-Kontrollige oma kõhupiirkonda veendumaks, et viimane süste ei põhjustanud punetust, muutusi nahavärvis, turseid, immitsemist ja et süstekoht ei ole valulik. Vastasel juhul rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

-Otsustage, kuhu ravimit süstida. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole. Seda ravimit tuleb süstida kõhunaha alla, aga mitte liiga naba lähedusse ega armkoesse (neist vähemalt 5 cm kaugusele).

-Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Inhixa isesüstimise juhised

1)Peske oma käed ja süstitav piirkond seebi ja veega. Kuivatage need.

2)Istuge või lamage mugavas asendis, mis võimaldab lõdvestumist. Veenduge, et näete süstekohta. Parim on süstida lamamistoolil, tugitoolis või patjadega kaetud voodis.

3)Valige süstekoht kõhu paremal või vasemal poolel. See peab jääma vähemalt 5 cm kaugusele nabast, suunaga külje poole.

Pidage meeles! Jätke süstekoha ja naba või olemasolevate armide või verevalumite vahele vähemalt 5 cm. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole, sõltuvalt viimasest süstekohast.

4)Tõmmake nõelakaitse ettevaatlikult nõelalt maha. Visake kate ära. Süstel on eelnevalt täidetud ja kasutusvalmis.

Ärge vajutage enne süstimist õhumullide väljutamiseks kolvile. See võib vähendada ravimiannust. Pärast kate eemaldamist ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. Sellega tagate nõela steriilsuse.

5)Hoidke süstalt käes, millega kirjutate (nagu pliiatsit), ja teise käega pigistage puhastatud kõhunahk nahavoldi moodustamiseks õrnalt nimetissõrme ja pöidla vahele.

Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

6)Hoidke süstalt nii, et nõel on suunaga alla (vertikaalselt 90º nurga alla). Sisestage nõel kogupikkuses nahasse.

7)Vajutage kolb sõrmega alla. Seega manustate ravimi kõhupiirkonna rasvkoesse. Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

8)Eemaldage nõel, tõmmates seda välja otse.

Verevalumite ennetamiseks ärge hõõruge süstekohta pärast süstimise lõpetamist.

9)Visake kasutatud süstal ja selle kaitseümbris selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse. Sulgege konteinerikaas kindlalt ja asetage konteiner laste eest kättesaamatusse kohta.

Kui konteiner saab täis, andke see äraviskamiseks oma arstile või hooldusõele. Ärge visake seda olmejäätmete hulka.

Kuidas Inhixa’t ise süstida

Teie süstel on varustatud nõelakaitsega, mis kaitseb teid nõela torkevigastuste eest.

Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te pole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Enne Inhixa isesüstimist

-Kontrollige ravimi aegumiskuupäeva. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödas.

-Veenduge, et süstal on kahjustamata ja selles olev ravimilahus on läbipaistev. Vastasel juhul võtke teine süstal.

-Juhul, kui lahuse välimuses on mis tahes muutuseid, ei tohi seda ravimit kasutada.

-Veenduge, et teate, kui palju ravimit endale süstida.

-Kontrollige oma kõhupiirkonda veendumaks, et viimane süste ei põhjustanud punetust, muutusi nahavärvis, turseid, immitsemist ja et süstekoht ei ole valulik. Vastasel juhul rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

-Otsustage, kuhu ravimit süstida. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole. Seda ravimit tuleb süstida kõhunaha alla, aga mitte liiga naba lähedusse ega armkoesse (neist vähemalt 5 cm kaugusele).

-Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutuseks.

Inhixa isesüstimise juhised

1)Peske oma käed ja süstitav piirkond seebi ja veega. Kuivatage need.

2)Istuge või lamage mugavas asendis, mis võimaldab lõdvestumist. Veenduge, et näete süstekohta. Parim on süstida lamamistoolil, tugitoolis või patjadega kaetud voodis.

3)Valige süstekoht kõhu paremal või vasemal poolel. See peab jääma vähemalt 5 cm kaugusele nabast, suunaga külje poole.

Pidage meeles! Jätke süstekoha ja naba või olemasolevate armide või verevalumite vahele vähemalt

5 cm. Süstekohta tuleb iga kord vahetada, süstides kord kõhu paremale, kord vasemale poole, sõltuvalt viimasest süstekohast.

4)Tõmmake nõelakate ettevaatlikult nõelalt maha. Visake kate ära. Süstel on eelnevalt täidetud ja kasutusvalmis.

Ärge vajutage enne süstimist õhumullide väljutamiseks kolvile. See võib vähendada ravimiannust. Pärast katte eemaldamist ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. Sellega tagate nõela steriilsuse.

5)Hoidke süstalt käes, millega kirjutate (nagu pliiatsit), ja teise käega pigistage puhastatud kõhunahk nahavoldi moodustamiseks õrnalt nimetissõrme ja pöidla vahele.

Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

6)Hoidke süstalt nii, et nõel on suunaga alla (vertikaalselt 90º nurga alla). Sisestage nõel kogupikkuses nahasse.

7)Vajutage kolb sõrmega alla. Seega manustate ravimi kõhupiirkonna rasvkoesse. Veenduge, et hoiate nahavoldist kogu süstimise ajal.

8)Eemaldage nõel, tõmmates seda välja otse. Ärge lõpetage kolvi surumist!

Verevalumite ennetamiseks ärge hõõruge süstekohta pärast süstimise lõpetamist.

9)Vajutage tugevasti süstla kolvile. Nõela kaitseseade on plastilise silindri kujuline ja katab automaatselt nõela täielikult.

KLÕPSATUS

10)Visake kasutatud süstal ja selle kaitseümbris selleks ettenähtud teravate esemete konteinerisse. Sulgege konteinerikaas kindlalt ja asetage konteiner laste eest kättesaamatusse kohta.

Kui konteiner saab täis, andke see äraviskamiseks oma arstile või hooldusõele. Ärge visake seda olmejäätmete hulka.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Techdow Europe AB

Kåbovägen 32

75236 Uppsala

Rootsi

8.MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/16/1132/009

EU/1/16/1132/010

EU/1/16/1132/019

EU/1/16/1132/020

EU/1/16/1132/022

EU/1/16/1132/031

EU/1/16/1132/032

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄE

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15/09/2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu