Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

IntronA (interferon alfa-2b) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L03AB05

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusIntronA
ATC koodL03AB05
Toimeaineinterferon alfa-2b
TootjaMerck Sharp

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IntronA 3 miljonit RÜ/0,5 ml süste- või infusioonilahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal süste- või infusioonilahust sisaldab 3 miljonit RÜ rekombinantset alfa-2b-interferooni, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil E. coli tüvest, 0,5 ml-s lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus.

Selge ja värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Krooniline B-hepatiit

Kroonilise B-hepatiidi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad hepatiidiviirus B replikatsiooni näitavad seerumi markerid (B-hepatiidiviiruse DNA (HBV-DNA) või B-hepatiidi antigeeni (HbeAg) esinemine), suurenenud alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ja histoloogiliselt tõestatud aktiivne maksapõletik ja/või fibroos.

Krooniline C-hepatiit

Enne IntronA ravi alustamist tuleb arvesse võtta kliiniliste uuringute tulemusi, kus on võrreldud IntronA-d pegüleeritud interferooniga (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud patsiendid

IntronA on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb suurenenud transaminaaside aktiivsus ilma maksa dekompensatsioonita ja kes on positiivsed C-hepatiidiviiruse RNA (HCV-RNA) suhtes (vt lõik 4.4).

Antud näidustusel annab parima tulemuse IntronA kombineerimine ribaviriiniga.

3-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid

IntronA on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi raviks eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

Otsus ravi alustamiseks tuleb teha igal juhtumil eraldi (vt lõik 4.4).

Karvrakuline leukeemia

Karvrakulise leukeemiaga patsientide ravi.

Krooniline müeloidleukeemia

Monoteraapia

Philadelphia kromosoomiga või bcr/abl translokatsioon-positiivse kroonilise müeloidleukeemia ravi täiskasvanud patsientidel.

Kliiniline kogemus näitab, et hematoloogiline ja tsütogeneetiline tugev/nõrk ravivastus saavutatakse enamikul ravitavatest patsientidest. Tugev tsütogeneetiline vastus on määratletud, kui

Ph+ leukeemiliste rakkude esinemine luuüdis on < 34%. Nõrgaks loetakse ravivastust, kui Ph+ rakkude esinemine luuüdis on ≥ 34%, kuid < 90%.

Kombineeritud ravi

Alfa-2b-interferooni ja tsütarabiini kombineeritud manustamine ravi esimese 12 kuu vältel on näidanud, et võrreldes alfa-2b-interferooni monoteraapiaga suureneb märgatavalt tugeva tsütogeneetilise ravivastuse määr ja pikeneb märgatavalt üldine 3-aastane elulemus.

Hulgimüeloom

Säilitusravina patsientidel, kellel esialgse kemoteraapia järgselt on saavutatud objektiivne remissioon (müeloomivalgu taseme langus enam kui 50% võrra).

Senine kliiniline kogemus näitab, et säilitusravi alfa-2b-interferooniga pikendab remissioonifaasi (platoofaasi), kuid toimet üldisele elulemusele ei ole veenvalt näidatud.

Follikulaarne lümfoom

Laiaulatusliku tuumorimassiga follikulaarse lümfoomi täiendava ravimina, kombineerituna sobiva kemoteraapiaga nagu CHOP-ile (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, vinkristiinist ja prednisoonist või prednisoloonist) sarnanev ravikuur. Laiaulatuslikuks loetakse tuumorit, kui esineb vähemalt üks järgnevatest tunnustest: suur tuumorikolle ( 7 cm), kolm või enam nodoosset kollet (igaüks 3 cm), üldnähud (kaalulangus 10%, püreksia 38 C rohkem kui kaheksa päeva vältel või öine higistamine), põrna suurenemine üle nabajoone, organite märkimisväärse obstruktsiooni või kompressiooni sündroom, orbitaalne või epiduraalne haaratus, seroosne efusioon või leukeemia.

Kartsinoid-tuumorid

Lümfisõlmede ja maksa metastaasidega kartsinoid-tuumorite ja „kartsinoidse sündroomi“ ravi.

Pahaloomuline melanoom

Täiendava ravina patsientidel, kes on operatsioonijärgselt haigusevabad, kuid kellel on kõrge süsteemsete retsidiivide risk, näiteks esmase või korduva lümfisõlmede haaratuse korral (kliinilistel või patoloogilistel andmetel).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustab arst, kes on kompetentne tegelema vastava haigusega.

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Valima peab sobiliku ravimvormi ning tugevuse.

Kui IntronA ravikuuri ajal ilmnevad kõrvaltoimed, tuleb hoolimata näidustustest muuta raviannust või ravi ajutiselt katkestada kuni kõrvaltoimete leevendumiseni. Juhul kui annuse adekvaatse kohandamise korral areneb püsiv või korduv talumatus või haigus süveneb, tuleb IntronA ravi lõpetada. Säilitusravil olev patsient võib vastavalt arsti äranägemisele nahaaluseid annuseid manustada iseseisvalt.

Krooniline B-hepatiit

Soovitatav annus on 5…10 miljonit RÜ manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nelja kuni kuue kuu jooksul.

Hematoloogiliste häirete (leukotsüüte < 1500/mm3, granulotsüüte < 1000/mm3, trombotsüüte < 100 000/mm3) tekkel tuleb manustatavat annust vähendada 50% võrra. Raske leukopeenia

(< 1200/mm3), raske neutropeenia (< 750/mm3) või raske trombotsütopeenia (< 70 000/mm3) korral tuleb ravi katkestada.

Kõikidel patsientidel, kellel seerumi HBV-DNA ei vähene pärast 3…4 kuud kestnud ravi (maksimaalse talutava annusega), tuleb IntronA ravi katkestada.

Krooniline C-hepatiit

Täiskasvanud

IntronA soovitatav annus täiskasvanutele on 3 miljonit RÜ-d manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga.

3-aastased või vanemad lapsed ja noorukid

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 manustatakse subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kombinatsioonis ribaviriini kapslite või peroraalse lahusega, mida manustatakse koos toiduga suukaudselt kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

(Vt ribaviriini kapslite omaduste kokkuvõtet ribaviriini kapslite annuse ja selle muutmise juhiste kohta kombineeritud ravi korral. Lapsed kehakaaluga < 47 kg või kes ei suuda kapsleid neelata, vt ribaviriini peroraalse lahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.)

Retsidiiviga patsiendid (täiskasvanud)

IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga. Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 6-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi 6 kuu vältel.

Esmased patsiendid (täiskasvanud)

Ribaviriiniga kombineerimisel IntronA efektiivsus suureneb. IntronA eraldi kasutamine tuleb kõne alla peamiselt talumatuse või vastunäidustuse olemasolul ribaviriini suhtes.

- IntronA kombinatsioonis ribaviriiniga

Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 12-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi vähemalt 6 kuu vältel.

Patsientide, kelle HCV-RNA on 6 kuu möödudes negatiivne, samuti viiruse 1. genotüübiga (mis määratakse ravieelselt) ja suure ravieelse viiruskoopiate arvuga patsientide ravi tuleb jätkata täiendava 6 kuu jooksul (see tähendab kokku 12 kuud).

Ravi pikendamisel 12 kuuni tuleb arvesse võtta ka muid negatiivseid prognoosifaktoreid (vanus > 40 aastat, meessugu, sildfibroos).

Patsiendid, kellel puudus kliiniliste uuringute käigus läbiviidud 6-kuulise ravikuuri järel viroloogiline ravivastus (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri), ei muutunud selle suhtes püsivaks (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri kuue kuu möödumisel ravi lõpetamisest).

- IntronA monoteraapia

IntronA monoteraapia optimaalne ravikestus ei ole veel täielikult kindlaks määratud, soovitatavaks ravikuuri pikkuseks on 12…18 kuud.

IntronA monoteraapiat soovitatakse patsientidel rakendada vähemalt 3...4 kuu jooksul, mille järel määratakse HCV-RNA staatus. Negatiivse HCV-RNA-ga patsientidel tuleb ravi jätkata.

Esmased patsiendid (lapsed ja noorukid)

IntronA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis ribaviriiniga on uuritud lastel ja noorukitel, kellel ei ole eelnevalt kroonilist C-hepatiiti ravitud.

Ravi kestus lastel ja noorukitel

Genotüüp 1: soovitatav ravikuuri pikkus on 1 aasta. Patsientidel, kel ei ole saadud viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust (PVR) tõenäoliselt saavutada (negatiivne oodatav tulemus 96%). Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil

12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

Genotüüp 2/3: soovitatav ravikuuri pikkus on 24 nädalat.

Karvrakuline leukeemia

Soovitatav annus on 2 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nii eemaldatud kui ka eemaldamata põrnaga patsientidel. Enamikul karvrakulise leukeemiaga patsientidest toimub ühe või mitme verenäitaja normaliseerumine ühe kuni kahe kuu jooksul pärast IntronA ravi algust. Kõigi kolme verenäitaja (granulotsüütide arv, trombotsüütide arv ning hemoglobiinisisaldus) paranemine võib võtta aega kuus või rohkem kuud. Niisugust režiimi tuleb säilitada, välja arvatud haiguse järsu progressiooni või tugeva talumatuse ilmnemisel.

Krooniline müeloidleukeemia

Soovitatav IntronA annus on 4…5 miljonit RÜ/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt. Mõningatel patsientidel on häid tulemusi saadud IntronA 5 miljoni RÜ/m2 manustamisest kord päevas subkutaanselt koos tsütarabiiniga annuses 20 mg/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt 10 päeva jooksul ühe kuu kohta (maksimaalne ööpäevane annus kuni 40 mg). Juhul kui jälgitakse leukotsüütide arvu, tuleb IntronA-d manustada maksimaalselt talutavas annuses (4…10 miljonit RÜ/m2 päevas), et säilitada hematoloogilist remissiooni.

Ravi IntronA-ga tuleb katkestada 8…12 nädalat pärast ravi algust, kui ei ole saavutatud vähemalt osalist hematoloogilist remissiooni või kliiniliselt olulist rakkude vähenemist.

Hulgimüeloom

Säilitusravi

Platoofaasis patsientidel (müeloomivalgu hulga langus enam kui 50% võrra) võib pärast esialgset induktsiooni-kemoteraapiat alfa-2b-interferoonravi kasutada monoteraapiana, subkutaanselt, annusega 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas (igal teisel päeval).

Follikulaarne lümfoom

Alfa-2b-interferooni võib täiendava ravina lisaks kemoteraapiale manustada subkutaanselt annuses 5 miljonit RÜ kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kestusega 18 kuud. Soovitatav on kasutada CHOP-ile sarnaseid raviskeeme, kuid kliiniline kogemus on kättesaadav ainult CHVP kohta (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, teniposiidist ja prednisoloonist).

Kartsinoid-tuumorid

Tavaline annus on 5 miljonit RÜ (3…9 miljonit RÜ) manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval). Kaugelearenenud haigusega patsiendid võivad vajada päevast annust

5 miljonit RÜ. Operatsiooni ajaks ja selle järgselt tuleb ravi ajutiselt katkestada. Ravi peab jätkuma niikaua, kuni patsient reageerib ravile alfa-2b-interferooniga.

Pahaloomuline melanoom

Induktsioonravina manustatakse alfa-2b-interferooni veenisiseselt annuses 20 miljonit RÜ/m2 päevas viiel päeval nädalas neljanädalase perioodi jooksul. Väljaarvestatud alfa-2b-interferooni annus lisatakse isotoonilisele 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusele ning manustatakse tilkinfusioonina 20 min jooksul (vt lõik 6.6). Säilitusravina soovitatud annus on

10 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolmel päeval nädalas (igal teisel päeval) 48 nädala jooksul.

Kui alfa-2b-interferoonravi käigus tekivad rasked kõrvaltoimed, eriti kui granulotsüütide arv langeb500/mm3 või alaniini aminotransferaas/aspartaadi aminotransferaas (ALAT/ASAT) tõuseb rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi kõrvaltoimete leevendumiseni ajutiselt katkestada.

Alfa-2b-interferoonravi tuleb taasalustada eelnevast 50% võrra madalama annusega. Kui talumatus püsib ka pärast annuse korrigeerimist või kui granulotsüütide arv langeb 250/mm3 või ALAT/ASAT tõuseb rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi alfa-2b-interferooniga katkestada.

Kuigi andmed täieliku kliinilise efekti saavutamiseks optimaalse (minimaalse) vajaliku annuse kohta puuduvad, tuleb ravis kasutada soovitatud annuseid, vähendades annust toksilisuse ilmnemisel vastavalt juhistele.

IntronA-d võib manustada, kasutades kas klaasist või plastist ühekordset süstalt.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Anamneesis raske südamehaigus, näiteks ravimata südamepaispuudulikkus, hiljutine müokardi infarkt, rasked rütmihäired.

-Raske neeru- või maksafunktsiooni häire; sealhulgas metastaasidest tingitud.

-Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) talitlushäired (vt lõik 4.4).

-Krooniline hepatiit koos dekompenseeritud maksatsirroosiga.

-Krooniline hepatiit patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud immunosupressiivset ravi, välja arvatud lühiajaline ravi kortikosteroididega.

-Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunhaigus, immunosupressiivsel ravil olevad transplantaadi retsipiendid.

-Kilpnäärmehaigus, välja arvatud juhtudel, kus see on kontrollitav traditsioonilise raviga.

-IntronA kombineerimine telbivudiiniga.

Lapsed ja noorukid

-Raske psühhiaatriline haigus anamneesis, raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d tuleb koos ribaviriiniga manustada kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS)

Mõnede patsientide puhul on IntronA ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS-i häireid, eeskätt depressiooni, suitsiidimõtteid ja enesetapukatseid. IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud lastel ja noorukitel on enesetapumõtetest ja -katsetest ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfainterferoonidega on täheldatud ka teisi KNS-i häireid nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Juhul kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad, või kui on täheldatud suitsiidi- või tapmismõtteid, on soovitatav ravi IntronA-ga katkestada ning patsienti jälgida, vajadusel koos psühhiaatrilise sekkumisega.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid

Kui IntronA ravi osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

-Alfa-2b-interferooni kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kel esineb või on anamnestiliselt esinenud tõsiseid psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid

HCV-infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne) kasutamise häire, on alfainterferoonravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi

ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Lapsed ja noorukid: kasvamine ja areng (krooniline C-hepatiit)

Interferooni (standardne ja pegüleeritud) ja ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3…17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti standardse interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele (> 15-protsentiiline langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21%-l lastest (n = 20), vaatamata sellele, et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat. 10 kuni 12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili.

Kasu/riski hindamine lastel igal juhtumil eraldi

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

-Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, näiteks haiguse progresseerumise märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (näiteks kaasnev HIV-infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruskoopiate arvu).

Kui vähegi võimalik, tuleb last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (näiteks urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) alfa-2b-interferooni suhtes on IntronA ravi käigus täheldatud harva. Juhul kui niisugused reaktsioonid tekivad, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja määrata kohe vastav ravi. Mööduvate löövete korral ei ole ravi katkestamine hädavajalik.

Kõrvaltoimed, sealhulgas koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine ja maksa kõrvalekalded

Keskmiste ja raskete kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks muuta patsiendi annustamisrežiimi või mõnedel juhtudel lõpetada ravi IntronA-ga. IntronA suurendab tsirroosiga patsientidel maksa dekompensatsiooni ja surma riski.

Kroonilise hepatiidiga patsientidel tuleb IntronA ravi katkestada juhul, kui neil ilmneb koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile. Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekivad maksafunktsiooni häired, tuleb tähelepanelikult jälgida ning sümptomite progresseerumise korral ravi lõpetada.

Tsirroosiga patsientidel tuleb tähelepanelikult jälgida maksaensüümide väärtusi ja maksafunktsiooni.

Hüpotensioon

IntronA ravi käigus või kuni kaks päeva pärast ravi lõppu võib esineda hüpotensiooni, mis võib vajada toetavat ravi.

Adekvaatse vedelikubilansi vajadus

IntronA ravi ajal on vajalik hoida adekvaatset vedelikubilanssi, sest mõnedel patsientidel on täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni. Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu asendamine.

Püreksia

Kuigi interferoonraviga võib kaasuda gripitaoline ja püreksiaga kulgev sündroom, tuleb siiski välistada muud pideva püreksia põhjused.

Patsiendid, kellel on nõrgestavad meditsiinilised seisundid

IntronA-d tuleb kasutada ettevaatusega nõrgestatud patsientidel, nagu näiteks kopsuhaiguste (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus) või ketoatsidoosiga kulgeva suhkurtõve korral. Ettevaatlik tuleb olla ka hüübimishäiretega patsientide (nagu tromboflebiit, kopsuemboolia) või raske müelosupressiooni seisundiga patsientidega.

Kopsuhaigusseisundid

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.5). Kõikidel patsientidel, kellel tekivad püreksia, köha, düspnoe või muud respiratoorsed sümptomid, tuleb teostada kopsude röntgenuuring. Kui kopsu röntgenülesvõttel ilmnevad kopsuinfiltraadid või esineb kopsude funktsiooni häire, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning vajadusel ravi alfainterferooniga katkestada. Kuigi niisugust reaktsiooni on kõige sagedamini täheldatud kroonilise C-hepatiidi ravil alfainterferooniga, on seda kirjeldatud ka alfainterferoonravi saavatel onkoloogilistel patsientidel. Kohene alfainterferooni manustamise katkestamine ja kortikosteroidide manustamine viib kopsudega seotud kõrvaltoimete kadumiseni.

Silmi puudutavad kõrvaltoimed

Harvadel juhtudel tekivad alfainterferoonravi järel silmi puudutavad kõrvaltoimed (vt lõik 4.8), sealhulgas võrkkesta verejooks, pindmised isheemilised muutused võrkkestal, seroosne võrkkesta irdumine ja võrkkestaarteri või -veeni obstruktsioon. Kõigil patsientidel peab tegema esialgse silmade läbivaatuse. Kõigil patsientidel, kes IntronA ravi käigus kaebavad nägemisteravuse langust, muutusi nägemisväljas või kellel esineb muid oftalmoloogilisi sümptomeid, tuleb viivitamatult läbi viia täielik silmade läbivaatus. Retinopaatiaga seotud haigusi, näiteks suhkurdiabeeti või hüpertensiooni põdevatel patsientidel on ravi ajal IntronA-ga soovitatav läbi viia perioodiline silmade läbivaatus. Uute või süvenevate oftalmoloogiliste sümptomitega patsientidel tuleb kaaluda IntronA ravi katkestamist.

Teadvushäire, kooma ja entsefalopaatia

Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sealhulgas entsefalopaatia juhtusid, on kirjeldatud mõnel enamasti vanemal patsiendil, kes on saanud ravi suuremates annustes. Kuigi need nähud on suuremas osas pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni kolm nädalat. Väga harvadel juhtudel on suurte IntronA annuste kasutamisel esinenud krampe.

Olemasolevate südame kõrvalekalletega patsiendid

Täiskasvanud patsiente, kellel esineb anamneesis südamepaispuudulikkus, müokardi infarkt ja/või varasemad või olemasolevad rütmihäired, tuleb IntronA ravi ajal hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel on eelnev südamehaigus ja/või kaugelearenenud vähktõbi, tuleb enne ravi algust ja selle jooksul teha EKG. Südame rütmihäired (peamiselt supraventrikulaarsed) on enamasti traditsioonilise raviga hästi kõrvaldatavad, kuid võivad nõuda ka IntronA ravi katkestamist. Südamehaigusega laste ja noorukite ravi kohta andmed puuduvad.

Hüpertriglütserideemia

Täheldatud on hüpertriglütserideemiat ja selle süvenemist, mis võib mõnikord olla raskekujuline. Seetõttu on soovitatav lipiidide sisalduse jälgimine.

Psoriaasi ja sarkoidoosiga patsiendid

Kuna psoriaasi ja sarkoidoosi põdevatel patsientidel on kirjeldatud alfainterferooni toimel haiguse ägenemist, on IntronA kasutamine soovitatav vaid juhtudel, kus oodatav kasu õigustab potentsiaalset riski.

Neeru- ja maksatransplantaadi äratõukereaktsioon

Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et ravi alfainterferooniga võib suurendada neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni ohtu. Samuti on teatatud maksatransplantaadi äratõukereaktsioonidest.

Autoantikehad ja autoimmuunsed häired

Alfainterferoonidega ravi käigus on teatatud autoantikehade tekkest ja autoimmuunhaigustest. Suurenenud oht on selleks autoimmuunhaiguste suhtes predisponeeritud patsientidel. Autoimmuunhaigustele viitavate sümptomitega patsiente tuleb hoolikalt uurida ja hinnata interferoonravi jätkamise kasu ja kaasuvaid riske (vt ka lõik 4.4 Krooniline C-hepatiit, monoteraapia (kilpnäärme talitlushäired) ja 4.8).

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoonravi, täheldati Vogti-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VKH sündroomi kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroidravi alustamist (vt lõik 4.8).

Kaasuv kemoteraapia

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui ka kestust), mis olenevalt kaasuvast ravimist võib olla eluohtlik või fataalne. Kõige sagedamini esinevad potentsiaalsed eluohtlikud või fataalsed kõrvaltoimed on mukosiit, diarröa, neutropeenia, neerukahjustus ja elektrolüütide tasakaalu häire. Suurenenud toksilisuse riski tõttu on vajalik IntronA ning kaasuvate kemoterapeutiliste ainete annuste hoolikas korrigeerimine (vt lõik 4.5). Kui IntronA-d kasutatakse koos hüdroksüuureaga, võib kutaanse vaskuliidi esinemissagedus ning raskus tõusta.

Krooniline C-hepatiit

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kroonilise C-hepatiidi uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitamist maksa biopsia, kuid kindlatel juhtudel (näiteks genotüüp 2 ja 3 patsiendid) võib ravida ka ilma histoloogilise kinnituseta. Vaadake kehtivast ravijuhisest, kas maksa biopsia on enne ravi ordineerimist vajalik.

Monoteraapia

Harvadel juhtudel on täiskasvanutel kroonilise C-hepatiidi ravimisel IntronA-ga tekkinud kilpnäärme talitlushäired hüpo- või hüpertüreoosi näol. Kliinilistes uuringutes tekkis 2,8%-l IntronA ravi saavatest patsientidest kilpnäärme talitlushäireid. Tekkinud kilpnäärme talitlushäired olid ravitavad traditsiooniliste vahenditega. Mehhanism, kuidas IntronA võiks põhjustada kilpnäärme talitlushäireid, ei ole teada. Enne kui alustada kroonilise C-hepatiidi ravi IntronA-ga, kontrollida seerumi kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) taset. Kui selles etapis avastatakse kilpnäärme mis tahes talitlushäire, tuleb seda ravida traditsioonilisel viisil. Kui TSH taset on võimalik ravimite abil hoida normi piires, võib IntronA raviga alustada. Kui IntronA ravi käigus tekivad kilpnäärme talitlushäiretele viitavad sümptomid, tuleb TSH taset kontrollida. Kilpnäärme talitlushäirete olemasolul võib IntronA ravi jätkata juhul, kui ravimite abil on võimalik seerumi TSH taset hoida normi piires. IntronA ravi käigus tekkinud kilpnäärme talitlushäired ei ole ravi katkestamisel osutunud pöörduvateks (vt ka Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes

Ligikaudu 12%-l alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga ravitud lastest tekkis TSH taseme tõus. 4%-l lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne IntronA ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mis tahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. IntronA raviga tohib alustada siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Alfa-2b-interferoon- ja ribaviriinravi ajal on täheldatud kilpnäärme funktsioonihäireid. Kui kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb patsiendi kilpnääret uurida ja kliiniliselt sobivalt ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (näiteks TSH).

HCV/HIV-i koinfektsioon

HIV-positiivsetel koinfitseerunud patsientidel, kes saavad kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. IntronA ja

ribaviriini lisamisel HAART-ravile tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini omaduste kokkuvõtet). Patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, võib esineda suurenenud oht aneemia tekkeks.

HAART-ravi saavatel laialdase tsirroosiga koinfitseerunud patsientidel võib olla suurenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja surmaks. Ainult alfainterferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi võib seda ohtu suurendada.

HCV/HBV koinfektsioon

B- ja C-viirushepatiidi koinfektsiooniga patsientidel, kes said ravi interferooniga, on teatatud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtudest (mõnikord raskete tagajärgedega). Reaktivatsiooni esinemissagedus on väike.

Kõiki patsiente tuleb skriinida B-hepatiidi suhtes enne C-hepatiidi vastase interferoonravi alustamist. Patsiente, kellel on B- ja C-hepatiidi koinfektsioon, tuleb seejärel jälgida ning ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused

Patsientidel, kes on saanud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõnedel patsientidel esineda oksendamist. Juhul kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suud pärast oksendamist.

Laboratoorsed testid

Kõikidel patsientidel tuleb enne IntronA ravi algust ja perioodiliselt ka süsteemse ravi jooksul teha standardsed hematoloogilised ja vere biokeemilised testid (täielik ja diferentseeritud verepilt, trombotsüütide arv, elektrolüüdid, maksaensüümid, seerumi valk, seerumi bilirubiin ja seerumi kreatiniin).

B- või C-hepatiidi ravi korral on soovitatav teostada testid 1., 2., 4., 8., 12., 16. nädalal pärast ravi algust ning seejärel igal teisel ravikuul. Juhul kui ALAT tõuseb IntronA ravi käigus kahekordse algväärtuseni või enam, võib IntronA ravi jätkata vaid juhul, kui ei esine maksapuudulikkuse sümptomeid. ALAT suurenemise korral tuleb kahenädalaste intervallidega jälgida järgnevaid maksa funktsionaalseid proove: ALAT, protrombiini aeg, aluseline fosfataas, albumiin ja bilirubiin.

Patsientidel, kellel ravitakse pahaloomulist melanoomi, tuleb ravi induktsioonifaasis jälgida iga nädal ja säilitusfaasis kord kuus maksafunktsiooni, leukotsüütide hulka ja diferentseeritud verepilti.

Toime viljakusele

Interferoon võib mõjutada viljakust (vt lõik 4.6 ja 5.3).

Oluline teave mõningate IntronA koostisainete suhtes

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 0,5 ml kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Narkootiliste, hüpnootiliste ainete ja rahustite kooskasutamisel IntronA-ga tuleb olla ettevaatlik.

IntronA koostoimet teiste ravimitega ei ole korralikult uuritud. IntronA-d tuleb ettevaatusega manustada kombineerituna teiste potentsiaalselt müelosupressiivsete ravimitega.

Interferoonid võivad mõjutada oksüdatiivset ainevahetust. Seda tuleb arvestada kooskasutamisel ravimitega, mis metaboliseeritakse selle raja kaudu – siia kuuluvad näiteks ksantiini derivaadid

teofülliin ja aminofülliin. Seetõttu tuleb samaaegse ravi käigus ksantiinidega jälgida seerumi teofülliini taset ning vajaduse korral annust muuta.

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.4).

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui kestust) (vt lõik 4.4).

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniline uuring, mis uurib 600 mg telbivudiini ööpäevas kombinatsiooni 180 mikrogrammi pegüleeritud alfa-2a-interferooni subkutaanse manustamisega kord nädalas, näitab, et see kombinatsioon on seotud suurenenud riskiga perifeerse neuropaatia tekkeks. Nende juhtude tekke mehhanism on teadmata (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Veel enam, telbivudiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis interferoonidega kroonilise B-hepatiidi ravis ei ole näidatud. Seetõttu on IntronA kombinatsioon telbivudiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Inimese leukotsütaarse interferooniga ravitud naistel on kirjeldatud seerumi östradiooli- ja progesteroonisisalduste langust.

Fertiilsetel meestel tuleb IntronA-d kasutada ettevaatusega.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriin põhjustab raseduse ajal manustatuna tõsiseid väärarenguid. Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi saavate meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

Rasedus

Alfa-2b-interferooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. IntronA-d tuleb raseduse ajal kasutada ainult juhtudel, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriinravi ei tohi kasutada rasedatel naistel.

Imetamine

Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu lapsele tuleb enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekib väsimus, unisus või desorientatsioon, tuleb hoiatada, et nad väldiksid autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8Kõrvaltoimed

Vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet ribaviriiniga seotud kõrvaltoimete kohta juhtudel, kus IntronA manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniliste uuringute andmetel olid erinevate näidustuste ja erinevate annuste korral (alates

6 miljonist RÜ/m2/nädalas karvrakulise leukeemia korral kuni 100 miljoni RÜ/m2/nädalas melanoomi korral) kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks püreksia, väsimus, peavalu ja müalgia. Püreksia ja väsimus olid sageli pöörduvad 72 tunni jooksul pärast ravi katkestamist või lõpetamist.

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes said C-hepatiidiga patsiendid ühe aasta jooksul IntronA-d monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Iga eelmainitud uuringutes osalenud patsient sai 3 miljonit RÜ IntronA-d kolm korda nädalas. Tabelis 1 on toodud (raviga seotud) kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel kliiniliste uuringute põhjal, mis viidi läbi eelnevalt ravimata patsientidel ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimed olid üldiselt nõrgad või mõõdukad. Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on esinenud kliinilistes uuringutes või ravimi turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed ainult IntronA

 

kasutamisel või kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

 

Farüngiit*, viirusinfektsioon*.

Sage:

 

Bronhiit, sinusiit, lihtohatis (resistentne), riniit.

Aeg-ajalt:

 

Bakteriaalne infektsioon.

Harv:

 

Kopsupõletik§, sepsis.

Teadmata:

 

B-hepatiidi reaktivatsioon HCV/HBV koinfektsiooniga

 

 

patsientidel.

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Leukopeenia.

Sage:

 

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia, lümfopeenia.

Väga harv:

 

Aplastiline aneemia.

Teadmata:

 

Puhtakujuline punaliblede aplaasia, idiopaatiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur.

Immuunsüsteemi häired§

 

Väga harv:

 

Sarkoidoos, sarkoidoosi ägenemine.

Teadmata:

 

Süsteemne erütematoosne luupus, vaskuliit,

 

 

reumatoidartriit (esmane või ägenenud), VKH sündroom,

 

 

ägedad ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas urtikaaria,

 

 

angioödeem, bronhokonstriktsioon, anafülaksia§.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§, hüpertüreoidism§.

Sage:

 

Väga harv:

 

Diabeet, ägenenud diabeet.

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage:

 

Isutus.

Sage:

 

Hüpokaltseemia, dehüdratsioon, hüperurikeemia, janu.

Väga harv:

 

Hüperglütseemia, hüpertriglütserideemia§, söögiisu kasv.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

Depressioon, unetus, ärrituvus, emotsionaalne labiilsus*,

 

ärritatus, närvilisus.

Sage:

Segasusseisund, unehäire, libiido langus.

Harv:

Suitsiidimõtted.

Väga harv:

Suitsiid, enesetapukatsed, agressiivne käitumine

 

(mõnikord suunatud teiste inimeste vastu), psühhoos,

 

sealhulgas hallutsinatsioonid.

Teadmata:

Mõrvamõtted, vaimse seisundi muutus§, maania,

 

bipolaarsed häired.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Pearinglus, peavalu, kontsentreerumishäired, suukuivus.

Sage:

Treemor, paresteesia, hüpesteesia, migreen, kuumahood,

 

unisus, maitsetundlikkuse häire.

Aeg-ajalt:

Perifeerne neuropaatia.

Väga harv:

Tserebrovaskulaarne hemorraagia, tserebrovaskulaarne

 

isheemia, krambid, teadvusehäire, entsefalopaatia.

Teadmata:

Mononeuropaatiad, kooma§.

Silma kahjustused

 

Väga sage:

Ähmastunud nägemine.

Sage:

Konjunktiviit, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häired, silmavalu.

Harv:

Võrkkesta hemorraagiad§, retinopaatiad (sealhulgas

 

makulaarne ödeem), võrkkesta arteri või veeni ummistus§,

 

optiline neuriit, papillödeem, nägemisteravuse või

 

nägemisulatuse vähenemine, väikeste täpikeste esinemine

 

nägemisväljas§.

Teadmata:

Seroosne võrkkesta irdumine.

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Sage:

Vertiigo, tinnitus.

Väga harv:

Kuulmise kadu, kuulmise häired.

Südame häired

 

Sage:

Palpitatsioon, tahhükardia.

Aeg-ajalt:

Perikardiit.

Harv:

Kardiomüopaatia.

Väga harv:

Müokardi infarkt, südame isheemia.

Teadmata:

Südamepaispuudulikkus, perikardi efusioon, arütmia.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Hüpertensioon.

Väga harv:

Perifeerne isheemia, hüpotensioon§.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Väga sage:

Düspnoe*, köha*.

Sage:

Ninaverejooks, respiratoorne häire, ninakinnisus, vesine

 

nohu, mitteproduktiivne köha.

Väga harv:

Kopsu infiltraadid§, pneumoniit§.

Teadmata:

Kopsufibroos, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon#.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, diarröa, stomatiit,

 

düspepsia.

Sage:

Haavandiline stomatiit, valu paremas ülemises kvadrandis,

 

keelepõletik, igemepõletik, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide.

Väga harv:

Pankreatiit, isheemiline koliit, haavandiline koliit,

 

igemeveritsus.

Teadmata:

Mittespetsiifiline periodontaalne häire, mittespetsiifiline

 

dentaalne häire§.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Hepatomegaalia.

Väga harv:

Hepatotoksilisus (sealhulgas fataalne).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, sügelus*, nahakuivus*, lööve*, suurenenud

 

higistamine.

Sage:

Psoriaas (esmane või ägenenud)§, makulopapulaarne

 

lööve, erütematoosne lööve, ekseem, erüteem, nahahäire.

Väga harv:

Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs, multiformne erüteem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Väga sage:

Müalgia, artralgia, skeletilihaste valu.

Sage:

Artriit.

Väga harv:

Rabdomüolüüs, müosiit, jalakrambid, seljavalu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Sagenenud urineerimine.

Väga harv:

Neeru funktsioonihäired, neerupuudulikkus, nefrootiline

 

sündroom.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Amenorröa, valu rindades, düsmenorröa, menorraagia,

 

menstruaaltsükli häired, vaginaalsed häired.

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Põletik süstekohas, süstekoha reaktsioon*, väsimus,

 

külmavärinad, püreksia§, gripitaolised sümptomid§,

 

asteenia, ärrituvus, valu rindkeres, halb enesetunne.

Sage:

Valu süstekohas.

Väga harv:

Süstekoha nekroos, näoturse.

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu langus.

* Need toimed ilmnesid ainult IntronA kasutamisel. § Vt lõik 4.4.

#Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon”.

Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud ka IntronA monoteraapia korral.

C-hepatiidi korral täheldatavad kõrvaltoimed sarnanevad juhtudele, kus IntronA-d manustatakse teistsugustel näidustustel, kusjuures esineb oodatavat annusest sõltuvat esinemissageduse tõusu. Näiteks oli uuringus, kus melanoomiga patsientidele manustati adjuvantravina kõrges annuses IntronA-d, järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem kui C-hepatiidi kliinilistes uuringutes: väsimus, püreksia, lihasvalud, neutropeenia/aneemia, isutus, iiveldus ja oksendamine, kõhulahtisus, külmavärinad, gripitaolised sümptomid, depressioon, alopeetsia, maitsetundlikkuse muutus ja pearinglus. Kõrvaltoimete raskusaste suurenes ka suureannuselise ravi korral (WHO 3. ja 4. aste vastavalt 66%-l ja 14%-l patsientidest) võrreldes madalate annuste korral esineva kerge kuni mõõduka raskusastmega. Kõrvaltoimed taandusid tavaliselt annuse korrigeerimisel.

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfainterferoonravi katkestamisel olla pöörduv (vt lõik 4.4).

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Alfainterferoonidega on teatatud väga erinevatest autoimmuunsetest ja immuunvahendatud häiretest, nagu kilpnäärme talitlushäired, dissemineerunud erütematoosluupus, reumatoidartriit (esmane või ägenenud), idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur, vaskuliit, neuropaatiad, sealhulgas mononeuropaatia (vt ka lõik 4.4).

Kliiniliselt olulised muutused laboratoorsetes näitajates esinevad kõige sagedamini annuste korral üle 10 miljoni RÜ päevas. Nendeks on granulotsüütide ja vere valgeliblede arvu vähenemine, vere hemoglobiinisisalduse ja trombotsüütide arvu vähenemine, seerumi aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus, laktaatdehüdrogenaasi, seerumi kreatiniini ja uurea lämmastiku sisalduse tõus. Teatatud on mõõdukast ja tavaliselt pöörduvast pantsütopeeniast. Ebaloomulikult on seerumi ALAT/ASAT-i aktiivsuse tõusu täheldatud ka mõnel ilma hepatiidita patsiendil, samuti mõnel kroonilise B-hepatiidiga patsiendil, kellel kaasub sellega puhastumine viraalsest DNAp-ist.

Lapsed ja noorukid

Krooniline C-hepatiit – kombinatsioonravi ribaviriiniga

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3…16 aastat) katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 6%. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssumise osas, kuna ravi ajal oli täheldatav nii pikkuskasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine

9 protsentiili) kui ka kaalu juurdekasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine 13 protsentiili). 5-aastase ravijärgse jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44. protsentiilile, mis oli väiksem normatiivse populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine esialgne pikkus (48. protsentiil). Pikkuse protsentiiline vähenemine > 15 protsentiili esines 97-st lapsest kahekümnel (21%), kellest 10-l lapsel 20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni pikkuse protsentiiline vähenemine > 30 protsentiili.

10…12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud oma lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili. Kuni 48 nädalat kestnud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem. Keskmise pikkuse protsentiiline vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks võrreldes esialgsega oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapu mõtteid või -katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt lõik 4.4). Lastel ja noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini süstekoha reaktsioone, püreksiat, isutust, oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30%-l patsientidest osutus vajalikuks annuse modifitseerimine, enamasti aneemia ja neutropeenia tõttu.

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati lastel ja noorukitel läbi viidud kahes mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2

Kliinilistes uuringutes lapse- ja noorukieas patsientidel, keda raviti IntronA ja

 

ribaviriini kombinatsiooniga, väga sageli ja sageli esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

 

infestatsioonid

 

 

Väga sage:

 

Viirusinfektsioon, farüngiit.

Sage:

 

Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, pulmonaalne infektsioon,

 

 

keskkõrvapõletik, hamba abstsess, lihtohatis, kuseteede infektsioon,

 

 

vaginiit, gastroenteriit.

Hea-, pahaloomulised ja

 

täpsustamata kasvajad

 

(sealhulgas tsüstid ja

 

polüübid)

 

Sage:

Kasvajad (mittespetsiifilised).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

Aneemia, neutropeenia.

Sage:

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§.

Väga sage:

Sage:

Hüpertüreoidism§, virilism.

Ainevahetus- ja

 

toitumishäired

 

Väga sage:

Isutus.

Sage:

Hüpertriglütserideemia§, hüperurikeemia, söögiisu tõus.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

Depressioon, emotsionaalne labiilsus, unetus.

Sage:

Enesetapu mõtted, agressiivne reaktsioon, segasus, käitumishäired,

 

ärritatus, somnambulism, ärevus, närvilisus, unehäired, halvad

 

unenäod, apaatia.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Peavalu, pearinglus.

Sage:

Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia, hüpesteesia,

 

hüperesteesia, kontsentreerumishäired, unisus.

Silma kahjustused

 

Sage:

Konjunktiviit, silmavalu, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häire.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Kuumahood, kahvatus.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Sage:

Düspnoe, tahhüpnoe, ninaverejooks, köha, ninakinnisus, ninaärritus,

 

rinorröa, aevastamine.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu.

Sage:

Suu haavandid, haavandiline stomatiit, stomatiit, valu paremas

 

ülemises kvadrandis, düspepsia, keelepõletik, gastroösofageaalne

 

refluks, pärasoole häire, seedetrakti häire, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide, hambavalu, hamba häire.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Maksafunktsiooni häired.

Naha ja nahaaluskoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, lööve.

Sage:

Fotosensitiivne reaktsioon, makulopapuloosne lööve, ekseem, akne,

 

nahakahjustused, küüne häire, nahavärvi muutus, sügelus, naha

 

kuivus, erüteem, verevalumid, suurenenud higistamine.

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Artralgia, müalgia, skeletilihaste valu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Enurees, urineerimishäire, kusepidamatus.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Naised: amenorröa, menorraagia, menstruatsiooni häire, tupe häire.

 

Mehed: munandivalu.

Üldised häired ja

 

manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, väsimus, külmavärinad,

 

püreksia§, gripisarnased sümptomid§, halb enesetunne, ärrituvus.

Sage:

Valu rinnakus, asteenia, turse, süstekoha valu.

Uuringud

 

Väga sage:

Kasvukiiruse vähenemine (eakohase pikkuskasvu- ja/või

 

kaalulangus)§.

Vigastus ja mürgistus

 

Sage:

Naha rebestus.

§ Vt lõik 4.4.

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Ägeda kliinilise manifesteerumisega lõppenud üleannustamist ei ole kirjeldatud, kuid nagu iga farmakoloogilise toimeainega, on sel juhul näidustatud sümptomaatiline ravi koos elutähtsate funktsioonide sagedase monitooringu ja patsiendi jälgimisega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alfa-2b-interferoon, ATC-kood: L03AB05.

IntronA on steriilne stabiilne kõrgelt puhastatud alfa-2b-interferoon, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil. Rekombinantne alfa-2b-interferoon on vees lahustuv proteiin molekulmassiga ligikaudu 19 300 daltonit. See on saadud E. coli tüvest, millesse on viidud insenergeneetiliselt valmistatud plasmiidne hübriid, milles on inimese leukotsüütidest pärit alfa-2b-interferooni geen.

IntronA aktiivsus on antud RÜ-des, kusjuures 1 mg rekombinantset alfa-2b-interferooni proteiini vastab 2,6 × 108 RÜ-le. Rahvusvahelised ühikud on määratud, võrreldes rekombinantse alfa-2b-interferooni aktiivsust rahvusvahelise standardiga, inimese leukotsüütide interferooni preparaadiga, mis on kindlaks määratud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni poolt.

Interferoonid on väikeste proteiinide perekond molekulmassiga vahemikus 15 000…21 000 daltonit. Neid valmistavad ning sekreteerivad rakud vastuseks viirusinfektsioonidele või erinevatele sünteetilistele ja bioloogilistele indutseerijatele. Eristatakse kolme põhilist interferoonide klassi: alfa, beeta ja gamma. Need kolm põhiklassi ei ole homogeensed ning neisse kuuluvad erineva molekulaarse ehitusega interferoonid. Identifitseeritud on rohkem kui 14 geneetiliselt erinevat inimese alfainterferooni. IntronA on klassifitseeritud kui rekombinantne alfa-2b-interferoon.

Interferoonide rakuline aktiivsus põhineb nende seostumisel spetsiifiliste membraaniretseptoritega rakkude pinnal. Inimese interferooni retseptorid, mis on eraldatud inimese lümfoblastoidsetest (Daudi) rakkudest, on väga asümmeetrilised valgud. Nendega seostuvad selektiivselt inimese interferoonid, kuid mitte hiire interferoonid, mis viitab liigispetsiifilisusele. Uuringud teiste interferoonidega on näidanud ka liigispetsiifilisuse olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid (näiteks reesusmakaak) tundlikud farmakoloogilisele stimulatsioonile inimese esimest tüüpi interferoonidega.

Paljude uuringute tulemused näitavad, et pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon rakusiseste protsesside ahela, põhjustades sealhulgas ka teatud ensüümide induktsiooni. Arvatakse, et

see protsess on vähemalt osaliselt aluseks interferooni erinevatele rakulistele vastustele, mille hulka kuuluvad viiruse replikatsiooni pärssimine viirusega nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni allasurumine ja immuunsüsteemi moduleerimine, nagu makrofaagide fagotsütaarse aktiivsuse tõus ning lümfotsüütide spetsiifilise tsütotoksilisuse tõus sihtrakkude suhtes. Ükskõik missugune või ka kõik eelpool nimetatud toimemehhanismid kokku võivad olla aluseks interferooni terapeutilistele toimetele.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon on näidanud antiproliferatiivset efekti nii loomsetes ja inimese rakukultuurides kui ka inimese tuumori ksenotransplantaatides loomadel. In vitro on näidatud ka olulist immunomodulaarset toimet.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon pärsib samuti ka viiruste replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo. Kuigi rekombinantse alfa-2b-interferooni antiviraalse toime mehhanism on täpselt teadmata, on see seotud ilmselt muutustega peremeesraku metabolismis. Selle tulemusel inhibeeritakse viiruste replikatsioon või kui ka replikatsioon jätkub, ei ole viirused seejärel enam võimelised rakust lahkuma.

Krooniline B-hepatiit

Senine kliiniline kogemus 4…6 kuu jooksul alfa-2b-interferooni ravi saavate patsientidega näitab, et ravi võib anda tulemuseks seerumi HBV-DNA puhastumise (kliirensi). Täheldatud on ka maksa histoloogiliste näitajate paranemist. HBe Ag (hepatitis B envelope antigen, B-hepatiidi viiruse ümbrise antigeen) ja HBV-DNA taandumisega täiskasvanud patsientidel on täheldatud olulist haigestumise ja suremuse vähenemist.

Alfa-2b-interferooni on manustatud (annuses 6 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas 6 kuu jooksul) ka kroonilist aktiivset B-hepatiiti põdevatele lastele. Metodoloogilise vea tõttu efektiivsust näidata ei õnnestunud. Lisaks esines alfa-2b-interferooniga ravitud lastel kasvukiiruse langus ja mõningatel juhtudel täheldati depressiooni.

Krooniline C-hepatiit täiskasvanud patsientidel

Täiskasvanud patsientidel, kes saavad interferoonravi kombinatsioonis ribaviriiniga, on saavutatud püsiv ravivastuse määr 47%. Kõige efektiivsem on olnud kombinatsioonravi pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga (püsiv ravivastuse määr 61%, mis saavutati varasemalt ravi mittesaanud patsientidel läbiviidud uuringus ribaviriini annusega > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

IntronA monoteraapia või kombinatsioonravi ribaviriiniga on uuritud neljas randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus, mis hõlmasid 2552 kroonilise C-hepatiidiga ja varasemalt interferoonravi mittesaanud patsienti. Uuringutes võrreldi IntronA efektiivsust eraldiseisvalt või kombinatsioonis ribaviriiniga. Efektiivsuse kriteeriumiks oli püsiv viroloogiline ravivastus 6 kuud pärast ravi lõppu. Uuringutesse kaasatud patsientidel esines krooniline C-hepatiit, mis oli leidnud kinnitust positiivse HCV-RNA tulemusena PCR (polymerase chain reaction, polümeraasi ahelreaktsioon) analüüsil

(> 100 koopiat/ml), kroonilise hepatiidi histoloogilise diagnoosiga sobiva maksabiopsiana (muud kroonilise hepatiidi võimalused välistatud) ja ALAT-i ebanormaalse sisaldusena seerumis.

IntronA manustati annuses 3 miljonit RÜ kolm korda nädalas monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Enamikku nendesse kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsientidest raviti ühe aasta jooksul. Kõiki patsiente jälgiti 6 kuu jooksul pärast ravi lõppemist, et teha kindlaks püsiva viroloogilise ravivastuse olemasolu. Püsiva viroloogilise ravivastuse määrad IntronA-ga või kombinatsioonravis ribaviriiniga ühe aasta jooksul ravitud ravirühmades (kahest uuringust) on näidatud tabelis 3.

IntronA koosmanustamine ribaviriiniga suurendas IntronA efektiivsust kroonilise C-hepatiidiga ja varasema interferoonravi kogemusteta patsientidel vähemalt kaks korda. Ravivastust määravateks prognostilisteks faktoriteks on teadaolevalt HCV genotüüp ja esialgne viiruskoopiate arv. Kõikides alarühmades võib täheldada IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni efektiivsemat ravivastust võrreldes IntronA monoteraapiaga. Suhteline kasu IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravist on eriti oluline patsientide alarühmas, mis allub ravile kõige raskemalt (1. genotüüp ja suur viiruskoopiate arv)

(tabel 3).

Nendes kliinilistes uuringutes paranes ravivastus raviskeemi täpse järgimise korral. Genotüübist sõltumatult võis täheldada, et patsientidel, kes said raviks IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga ja seda ≥ 80% ulatuses raviks määratud kogusest, oli 1-aastase ravikuuri ja sellele järgneva 6-kuulise perioodi tulemusena püsiva ravivastuse määr kõrgem kui neil, kes kasutasid < 80% raviks määratud kogusest (56% vs. 32% uuringus C/I98-580).

Tabel 3

Püsiv viroloogiline ravivastus IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga (ravi kestus

 

 

üks aasta) genotüübi ja viiruse hulga järgi

 

HCV genotüüp

I

I/R

I/R

 

 

 

N = 503

N = 505

N = 505

 

 

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Kõik genotüübid

16%

41%

47%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

9%

29%

33%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

≤ 2 miljonit koopiat/ml

25%

33%

45%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

> 2 miljonit koopiat/ml

3%

27%

29%

 

 

 

 

 

2./3. genotüüp

 

31%

65%

79%

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda

nädalas)

 

 

I/R

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/ööpäevas)

 

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV-i ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Üldiselt oli mõlemas uuringus ravivastuse saavutamine vähem tõenäoline neil patsientidel, kes said IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni võrreldes patsientidega, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni koos ribaviriiniga. Ravivastus, mida täheldati mõlemas uuringus, on toodud tabelis 4. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (1,5 µg/kg/nädalas) ja ribaviriini

(800 mg/ööpäevas) või IntronA-d (3 milj RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati 95 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel oli samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (100 või 150 µg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) või IntronA-d (3 milj. RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood, välja arvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga

< 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 4 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV-iga koinfitseerunud patsientidel pärast IntronA manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga vs. pärast pegüleeritud alfa-2b-interferooni manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Uuring 11

 

Uuring 22

 

 

pegüleeritud

 

 

 

 

 

 

 

alfa-2b-

 

 

 

pegüleeritud

IntronA

 

 

interferoon

 

IntronA

 

alfa-2b-interferoon

(3 milj RÜ

 

 

(1,5 µg/kg/

 

(3 milj RÜ

 

(100 või 150c µg/

TIW) +

p-

 

nädalas) +

 

TIW) +

p-

nädalas) +

ribaviriin

 

ribaviriin

 

ribaviriin

väär-

ribaviriin

(800...1200

väär-

 

(800 mg)

 

(800 mg)

tusa

(800...1200 mg)d

mg)d

tusb

Kõik

27% (56/205)

 

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotüüp

17% (21/125)

 

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

44% (35/80)

 

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

RÜ = rahvusvaheline ühik, TIW = kolm korda nädalas.

a:p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli hii ruudu testil.

b:p-väärtus põhineb hii ruudu testil.

c:patsiendid < 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 100 µg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 150 µg/nädalas.

d:ribaviriini annus oli 800 mg < 60 kg patsientidel, 1000 mg 60...75 kg patsientidel ja 1200 mg > 75 kg patsientidel.

1Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S. jt. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M., Murillas J., Blanco J.L. jt. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Retsidiiviga patsiendid

Kahe kliinilise uuringu käigus said IntronA monoteraapiat või IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga kokku 345 eelneva alfainterferoonravi kogemusega patsienti. Nendel patsientidel suurendas ribaviriini lisamine IntronA-le efektiivsust 10 korda võrreldes olukorraga, kus kroonilise C-hepatiidi raviks kasutati IntronA monoteraapiat (48,6% vs. 4,7%). Nimetatud paranemine efektiivsuse osas hõlmas HCV taandumist seerumist (< 100 koopiat/ml PCR analüüsil), maksapõletiku paranemist ja ALAT-i normaliseerumist, samuti püsis ravivastus veel 6 kuud pärast ravi lõppu.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Laiaulatuslikus kliinilises uuringus, kuhu kaasati 1071 eelnevalt mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni või mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni/ribaviriini saanud patsiendid, jälgiti püsiva viroloogilise ravivastuse kestust ning hinnati jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele.

462 patsienti lõpetasid vähemalt 5 aastat kestnud pikaajalise jälgimisperioodi ning ainult 12-l püsiva ravivastusega patsiendil 492-st esines retsidiiv.

Kaplani-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõigil patsientidel on 97% usaldusintervalliga 95% (95%, 99%).

Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga (koos ribaviriiniga või ilma) ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Krooniline C-hepatiit lastel ja noorukitel

Lastel ja noorukitel on läbi viidud kolm kliinilist uuringut; kaks standardse interferooni ja ribaviriiniga ning üks pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Patsiendid, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriini, saavutasid tõenäolisemalt ravivastuse kui patsiendid, kes said IntronA-d ja ribaviriini.

Kahes mitmekeskuselises uuringus osalenud 3…16 aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis teadusliku RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul IntronA-d 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas

ja ribaviriini 15 mg/kg ööpäevas, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Kokku osales

118 patsienti: 57% meessoost, 80% valge rassi esindajaid, 78% 1. genotüübiga ja 64% ≤ 12-aastaseid. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kahes mitmekeskuselises uuringus oli PVR-i määr lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele. Kuna neis kahes mitmekeskuselises uuringus puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleb selle populatsiooni korral ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõik 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5

Püsiv viroloogiline ravivastus eelnevalt ravimata lastel ja noorukitel

 

 

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas

 

 

+

 

 

ribaviriin 15 mg/kg/ööpäevas

Üldine ravivastusa (n = 118)

54 (46%)*

Genotüüp 1 (n = 92)

33 (36%)*

Genotüüp 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

* Patsientide arv (%).

a Määratletud kui teadusliku RT-PCR meetodiga määratud HCV-RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise perioodi vältel.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 kroonilise C-hepatiidiga pediaatrilist patsienti pärast ravi standardse interferooniga mitmekeskuselistes uuringutes. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend protsenti (68/97) kõigist hõlmatud isikutest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli kord aastas määrata PVR-i kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24. ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi. Pikaajalise jälgimise jooksul pärast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi lõpetamist säilis PVR kõigil peale ühe pediaatrilise isiku. Kaplani- Meieri hinnang üle 5 aasta kestnud püsiva ravivastuse kohta pediaatrilistel patsientidel, keda raviti alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga, on 98% (95% usaldusintervall: 95%, 100%). 24. jälgimisnädalal normaalse ALAT-i tasemega isikutest püsis 98%-l (51/52) normaalne ALAT-i tase viimasel visiidil. Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga koos ribaviriiniga ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni kadumises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. See siiski ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga läbi viidud uuringu tulemused

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3…17-aastased lapsed ja noorukid osalesid mitmekeskuselises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoopiate arvu alusel 24 või 48 nädala jooksul ravi alfa-2b-peginterferooniga 60 µg/m2 ja ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku

107 patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% valgest rassist, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid < 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle populatsiooni korral alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtted lõik 4.4). Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 6.

Tabel 6

Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel

 

genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik uuritavad

 

 

 

n = 107

 

 

 

24 nädalat

48 nädalat

Kõik genotüübid

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotüüp 1

 

-

38/72 (53%)

Genotüüp 2

 

14/15 (93%)

-

Genotüüp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotüüp 4

 

-

4/5 (80%)

a:Ravivastus oli määratletud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine määramispiir = 125 RÜ/ml.

b:n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c:3. genotüübiga ja väikese viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat, samas kui 3. genotüübiga ja suure viiruskoopiate arvuga (≥ 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 48 nädalat.

5.2Farmakokineetilised omadused

IntronA farmakokineetikat uuriti tervetel vabatahtlikel pärast 5 miljoni RÜ/m2 ja 10 miljoni RÜ suuruse annuse ühekordset subkutaanset, 5 miljoni RÜ/m2 intramuskulaarset ja 30-minutilise tilkinfusioonina manustamist. Subkutaanse ja intramuskulaarse manustamise järgselt olid keskmised seerumi interferooni kontsentratsioonid võrreldavad. Maksimaalne seerumi kontsentratsioon saabus 12 tundi pärast väiksema annuse ja 6…8 tundi pärast suurema annuse manustamist. Eliminatsiooni poolväärtusaeg interferoonisüstide korral oli vastavalt ligikaudu kas 2…3 tundi või 6…7 tundi. Interferooni tase seerumis langes allapoole määratavuse piiri vastavalt kas 16 või 24 tundi pärast süstimist. Biosaadavus oli nii subkutaanse kui ka intramuskulaarse manustamisviisi korral üle 100%.

Intravenoosse manustamise järgselt saavutas seerumi interferooni tase maksimumväärtuse (135…273 RÜ/ml) pärast infusiooni lõppu, seejärel langes veidi kiiremini kui pärast subkutaanset või intramuskulaarset ravimi manustamist, muutudes mittemääratavaks 4 tundi pärast infusiooni. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu kaks tundi.

Interferooni sisaldus uriinis jäi pärast manustamist allapoole määratavuse piiri hoolimata sellest, missugust eelpool toodud kolme manustamisteed kasutati.

Schering-Plough’ poolt jälgitavas kliinilises uuringus osalevate IntronA patsientide seerumiproove kasutades viidi läbi ka interferooni neutraliseeriva faktori määramine. Interferooni neutraliseerivad faktorid on antikehad, mis neutraliseerivad interferooni antiviraalse aktiivsuse. Neutraliseeriv faktor tekib kliiniliselt 2,9%-l süsteemset vähivastast ravi saavatest patsientidest ja 6,2%-l kroonilise hepatiidiga patsientidest. Neutraliseerivate faktorite määratav tiiter on peaaegu kõigil juhtudel madal ja ei ole reeglipäraselt seotud reaktsiooni kadumise ega ühegi teise autoimmuunse fenomeniga. Hoolimata madalast neutraliseerivate faktorite tiitrist ei täheldatud hepatiidiga patsientidel reaktsiooni kadumist.

Lapsed ja noorukid

IntronA süstide ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga 5…16-aastastel lastel ja noorukitel on kokku võetud tabelis 7. IntronA ja ribaviriini (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel sarnane.

Tabel 7

Keskmine (% variatsioonikordaja) IntronA ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline

 

farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga lastel või noorukitel

 

 

 

 

 

Näitaja

Ribaviriin

IntronA

 

 

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna

3 miljonit RÜ/m2 3 korda

 

 

2 annuseks

nädalas

 

 

(n = 17)

(n = 54)

 

Tmax (t)

1,9 (83)

5,9 (36)

 

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

 

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Jälgitav kliirens l/t/kg

0,27 (27)

ei ole tehtud

* AUC12 (ng•t/ml) ribaviriini; AUC0-24 (RÜ•t/ml) IntronA jaoks

Ülekandumine seemnevedelikku

Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini süsteemset toimet naissoost partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga piiratuks, võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kuigi interferoon on teadaolevalt liigispetsiifiline, viidi siiski läbi ka toksilisuse uuringud loomadel. Inimese rekombinantse alfa-2b-interferooni süstimisel kuni kolme kuu pikkuse perioodi vältel ei ole toksilisuse nähtusid hiirtel, rottidel ega küülikutel ilmnenud. Annuse 20 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul jaava makaakidele (Macaca fascicularis) märkimisväärset toksilisust ei täheldatud. Toksilisus ilmnes ahvidel annuste 100 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul.

Uuringutes, kus interferooni manustati primaatidele (välja arvatud inimene), on täheldatud menstruaaltsükli häireid (vt lõik 4.4).

Loomadel läbiviidud reproduktiivuuringud on näidanud, et rekombinantne alfa-2b-interferoon ei olnud teratogeenne rottidele ega küülikutele, samuti ei tekitanud see kõrvalekaldeid raseduse normaalses kulgemises, loote arengus ega viljakushäireid ravitud rottide järglastel. On näidatud, et alfa-2b-interferoon kutsub esile abordi reesusmakaagil (Macaca mulatta) manustatuna 90 ja 180 korda suuremas annuses kui soovitatud lihasesisene või nahaalune annus, milleks on 2 miljonit RÜ/m2. Aborte esines kõikides annuserühmades (7,5 miljonit, 15 miljonit ja 30 miljonit RÜ/kg) ning abortide arvu tõus oli kontrollrühmaga võrreldes statistiliselt oluline rühmades, kes said keskmisi või kõrgeid annuseid (vastavalt 90 ja 180 korda rohkem kui 2 miljonit RÜ/m2, mis on soovitatav lihasesiseseks või nahaaluseks manustamiseks). Teadaolevalt põhjustab muude alfa- ja beetainterferooni vormide kõrgetes annustes manustamine reesusmakaagil annusest sõltuvaid anovulatoorseid ja aborti indutseerivaid toimeid.

Alfa-2b-interferooni mutageensuse uuringutes kõrvaltoimeid ei sedastatud.

IntronA pluss ribaviriin

Noorloomadega ei ole tehtud katseid, et uurida alfa-2b-interferooni ravi mõju kasvule, arengule, seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised juveniilse toksilisuse andmed on näidanud väikest annusest sõltuvat üldise kasvu vähenemist vastsündinud rottidel, kellele annustati ribaviriini (vt lõik 5.3 Rebetoli ravimi omaduste kokkuvõttest, juhul kui IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Veevaba dinaatriumfosfaat

Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat

Dinaatriumedetaat

Naatriumkloriid

M-kresool

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Kõlblikkusaja piires võib transpordiks lahust hoida temperatuuril kuni 25 ºC kuni 7-päevase perioodi jooksul enne kasutamist. IntronA võib selle 7-päevase perioodi jooksul igal ajal külmkappi tagasi panna. Kui ravimit 7-päevase perioodi jooksul ära ei kasutata, ei tohi seda panna tagasi külmkappi taassäilitamiseks, vaid see tuleb hävitada.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Mitte lasta külmuda.

Ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml lahust (vastab 3 miljonile RÜ) sisaldub üheannuselises (I tüüpi klaasist) viaalis suletud (halobutüülkummist) korgiga ja (alumiiniumist) rõhkklambriga ning kaetud (polüpropüleenist) ümbrisega.

IntronA-d tarnitakse järgnevalt:

-pakendis 1 viaal;

-pakendis 1 viaal, 1 süstal (1 ml), 1 süstenõel ja 1 puhastustampoon;

-pakendis 6 viaali, 6 süstalt (1 ml), 6 süstenõela ja 6 puhastustampooni;

-pakendis 12 viaali, 12 süstalt (1 ml), 12 süstenõela ja 12 puhastustampooni. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Palun veenduge, et olete valinud sobiva ravimvormi ning tugevuse.

IntronA süste- või infusioonilahust võib süstida kohe, kui vajalik annus on steriilse süstenõelaga viaalist süstlasse võetud.

Täpne juhis ravimi subkutaanseks kasutamiseks on toodud pakendi infolehes (vt „Kuidas IntronA-d iseseisvalt süstida“).

IntronA ettevalmistamine intravenoosseks infusiooniks: infusioonilahus tuleb ette valmistada vahetult enne kasutamist. Vajaliku annuse mõõtmiseks võib kasutada mis tahes suurusega viaali, ainult et interferooni lõplik kontsentratsioon naatriumkloriidi lahuses ei tohi olla väiksem kui

0,3 miljonit RÜ/ml. Viaali(de)st tuleb võtta vajaminev annus IntronA lahust, lisada see 50 ml intravenoosseks kasutamiseks mõeldud PVC-kotis või klaaspudelis olevasse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusesse ning manustada 20 min jooksul.

Samaaegselt IntronA-ga ei tohi infundeerida ühtegi teist ravimit.

Sarnaselt kõikidele parenteraalselt manustatavatele ravimitele tuleb IntronA süste- või infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida sademe ja värvimuutuste suhtes. Lahus peab olema selge ja värvitu.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/127/011

EU/1/99/127/012

EU/1/99/127/013

EU/1/99/127/014

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09/03/2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09/03/2010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IntronA 5 miljonit RÜ/0,5 ml süste- või infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal süste- või infusioonilahust sisaldab 5 miljonit RÜ rekombinantset alfa-2b-interferooni, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil E. coli tüvest, 0,5 ml-s lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus.

Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline B-hepatiit

Kroonilise B-hepatiidi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad hepatiidiviirus B replikatsiooni näitavad seerumi markerid (B-hepatiidiviiruse DNA (HBV-DNA) või B-hepatiidi antigeeni (HbeAg) esinemine), suurenenud alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ja histoloogiliselt tõestatud aktiivne maksapõletik ja/või fibroos.

Krooniline C-hepatiit

Enne IntronA ravi alustamist tuleb arvesse võtta kliiniliste uuringute tulemusi, kus on võrreldud IntronA-d pegüleeritud interferooniga (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud patsiendid

IntronA on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb suurenenud transaminaaside aktiivsus ilma maksa dekompensatsioonita ja kes on positiivsed C-hepatiidiviiruse RNA (HCV-RNA) suhtes (vt lõik 4.4).

Antud näidustusel annab parima tulemuse IntronA kombineerimine ribaviriiniga.

3-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid

IntronA on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi raviks eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

Otsus ravi alustamiseks tuleb teha igal juhtumil eraldi (vt lõik 4.4).

Karvrakuline leukeemia

Karvrakulise leukeemiaga patsientide ravi.

Krooniline müeloidleukeemia

Monoteraapia

Philadelphia kromosoomiga või bcr/abl translokatsioon-positiivse kroonilise müeloidleukeemia ravi täiskasvanud patsientidel.

Kliiniline kogemus näitab, et hematoloogiline ja tsütogeneetiline tugev/nõrk ravivastus saavutatakse enamikul ravitavatest patsientidest. Tugev tsütogeneetiline vastus on määratletud, kui

Ph+ leukeemiliste rakkude esinemine luuüdis on < 34%. Nõrgaks loetakse ravivastust, kui Ph+ rakkude esinemine luuüdis on ≥ 34%, kuid < 90%.

Kombineeritud ravi

Alfa-2b-interferooni ja tsütarabiini kombineeritud manustamine ravi esimese 12 kuu vältel on näidanud, et võrreldes alfa-2b-interferooni monoteraapiaga suureneb märgatavalt tugeva tsütogeneetilise ravivastuse määr ja pikeneb märgatavalt üldine 3-aastane elulemus.

Hulgimüeloom

Säilitusravina patsientidel, kellel esialgse kemoteraapia järgselt on saavutatud objektiivne remissioon (müeloomivalgu taseme langus enam kui 50% võrra).

Senine kliiniline kogemus näitab, et säilitusravi alfa-2b-interferooniga pikendab remissioonifaasi (platoofaasi), kuid toimet üldisele elulemusele ei ole veenvalt näidatud.

Follikulaarne lümfoom

Laiaulatusliku tuumorimassiga follikulaarse lümfoomi täiendava ravimina, kombineerituna sobiva kemoteraapiaga nagu CHOP-ile (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, vinkristiinist ja prednisoonist või prednisoloonist) sarnanev ravikuur. Laiaulatuslikuks loetakse tuumorit, kui esineb vähemalt üks järgnevatest tunnustest: suur tuumorikolle ( 7 cm), kolm või enam nodoosset kollet (igaüks 3 cm), üldnähud (kaalulangus 10%, püreksia 38 C rohkem kui kaheksa päeva vältel või öine higistamine), põrna suurenemine üle nabajoone, organite märkimisväärse obstruktsiooni või kompressiooni sündroom, orbitaalne või epiduraalne haaratus, seroosne efusioon või leukeemia.

Kartsinoid-tuumorid

Lümfisõlmede ja maksa metastaasidega kartsinoid-tuumorite ja „kartsinoidse sündroomi“ ravi.

Pahaloomuline melanoom

Täiendava ravina patsientidel, kes on operatsioonijärgselt haigusevabad, kuid kellel on kõrge süsteemsete retsidiivide risk, näiteks esmase või korduva lümfisõlmede haaratuse korral (kliinilistel või patoloogilistel andmetel).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustab arst, kes on kompetentne tegelema vastava haigusega.

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Valima peab sobiliku ravimvormi ning tugevuse.

Kui IntronA ravikuuri ajal ilmnevad kõrvaltoimed, tuleb hoolimata näidustustest muuta raviannust või ravi ajutiselt katkestada kuni kõrvaltoimete leevendumiseni. Juhul kui annuse adekvaatse kohandamise korral areneb püsiv või korduv talumatus või haigus süveneb, tuleb IntronA ravi lõpetada. Säilitusravil olev patsient võib vastavalt arsti äranägemisele nahaaluseid annuseid manustada iseseisvalt.

Krooniline B-hepatiit

Soovitatav annus on 5…10 miljonit RÜ manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nelja kuni kuue kuu jooksul.

Hematoloogiliste häirete (leukotsüüte < 1500/mm3, granulotsüüte < 1000/mm3, trombotsüüte < 100 000/mm3) tekkel tuleb manustatavat annust vähendada 50% võrra. Raske leukopeenia

(< 1200/mm3), raske neutropeenia (< 750/mm3) või raske trombotsütopeenia (< 70 000/mm3) korral tuleb ravi katkestada.

Kõikidel patsientidel, kellel seerumi HBV-DNA ei vähene pärast 3…4 kuud kestnud ravi (maksimaalse talutava annusega), tuleb IntronA ravi katkestada.

Krooniline C-hepatiit

Täiskasvanud

IntronA soovitatav annus täiskasvanutele on 3 miljonit RÜ-d manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga.

3-aastased või vanemad lapsed ja noorukid

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 manustatakse subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kombinatsioonis ribaviriini kapslite või peroraalse lahusega, mida manustatakse koos toiduga suukaudselt kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

(Vt ribaviriini kapslite omaduste kokkuvõtet ribaviriini kapslite annuse ja selle muutmise juhiste kohta kombineeritud ravi korral. Lapsed kehakaaluga < 47 kg või kes ei suuda kapsleid neelata, vt ribaviriini peroraalse lahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.)

Retsidiiviga patsiendid (täiskasvanud)

IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga. Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 6-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi 6 kuu vältel.

Esmased patsiendid (täiskasvanud)

Ribaviriiniga kombineerimisel IntronA efektiivsus suureneb. IntronA eraldi kasutamine tuleb kõne alla peamiselt talumatuse või vastunäidustuse olemasolul ribaviriini suhtes.

- IntronA kombinatsioonis ribaviriiniga

Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 12-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi vähemalt 6 kuu vältel.

Patsientide, kelle HCV-RNA on 6 kuu möödudes negatiivne, samuti viiruse 1. genotüübiga (mis määratakse ravieelselt) ja suure ravieelse viiruskoopiate arvuga patsientide ravi tuleb jätkata täiendava 6 kuu jooksul (see tähendab kokku 12 kuud).

Ravi pikendamisel 12 kuuni tuleb arvesse võtta ka muid negatiivseid prognoosifaktoreid (vanus > 40 aastat, meessugu, sildfibroos).

Patsiendid, kellel puudus kliiniliste uuringute käigus läbiviidud 6-kuulise ravikuuri järel viroloogiline ravivastus (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri), ei muutunud selle suhtes püsivaks (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri kuue kuu möödumisel ravi lõpetamisest).

- IntronA monoteraapia

IntronA monoteraapia optimaalne ravikestus ei ole veel täielikult kindlaks määratud, soovitatavaks ravikuuri pikkuseks on 12…18 kuud.

IntronA monoteraapiat soovitatakse patsientidel rakendada vähemalt 3...4 kuu jooksul, mille järel määratakse HCV-RNA staatus. Negatiivse HCV-RNA-ga patsientidel tuleb ravi jätkata.

Esmased patsiendid (lapsed ja noorukid)

IntronA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis ribaviriiniga on uuritud lastel ja noorukitel, kellel ei ole eelnevalt kroonilist C-hepatiiti ravitud.

Ravi kestus lastel ja noorukitel

Genotüüp 1: soovitatav ravikuuri pikkus on 1 aasta. Patsientidel, kel ei ole saadud viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust (PVR) tõenäoliselt saavutada (negatiivne oodatav tulemus 96%). Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil

12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

Genotüüp 2/3: soovitatav ravikuuri pikkus on 24 nädalat.

Karvrakuline leukeemia

Soovitatav annus on 2 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nii eemaldatud kui ka eemaldamata põrnaga patsientidel. Enamikul karvrakulise leukeemiaga patsientidest toimub ühe või mitme verenäitaja normaliseerumine ühe kuni kahe kuu jooksul pärast IntronA ravi algust. Kõigi kolme verenäitaja (granulotsüütide arv, trombotsüütide arv ning hemoglobiinisisaldus) paranemine võib võtta aega kuus või rohkem kuud. Niisugust režiimi tuleb säilitada, välja arvatud haiguse järsu progressiooni või tugeva talumatuse ilmnemisel.

Krooniline müeloidleukeemia

Soovitatav IntronA annus on 4…5 miljonit RÜ/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt. Mõningatel patsientidel on häid tulemusi saadud IntronA 5 miljoni RÜ/m2 manustamisest kord päevas subkutaanselt koos tsütarabiiniga annuses 20 mg/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt 10 päeva jooksul ühe kuu kohta (maksimaalne ööpäevane annus kuni 40 mg). Juhul kui jälgitakse leukotsüütide arvu, tuleb IntronA-d manustada maksimaalselt talutavas annuses (4…10 miljonit RÜ/m2 päevas), et säilitada hematoloogilist remissiooni.

Ravi IntronA-ga tuleb katkestada 8…12 nädalat pärast ravi algust, kui ei ole saavutatud vähemalt osalist hematoloogilist remissiooni või kliiniliselt olulist rakkude vähenemist.

Hulgimüeloom

Säilitusravi

Platoofaasis patsientidel (müeloomivalgu hulga langus enam kui 50% võrra) võib pärast esialgset induktsiooni-kemoteraapiat alfa-2b-interferoonravi kasutada monoteraapiana, subkutaanselt, annusega 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas (igal teisel päeval).

Follikulaarne lümfoom

Alfa-2b-interferooni võib täiendava ravina lisaks kemoteraapiale manustada subkutaanselt annuses 5 miljonit RÜ kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kestusega 18 kuud. Soovitatav on kasutada CHOP-ile sarnaseid raviskeeme, kuid kliiniline kogemus on kättesaadav ainult CHVP kohta (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, teniposiidist ja prednisoloonist).

Kartsinoid-tuumorid

Tavaline annus on 5 miljonit RÜ (3…9 miljonit RÜ) manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval). Kaugelearenenud haigusega patsiendid võivad vajada päevast annust

5 miljonit RÜ. Operatsiooni ajaks ja selle järgselt tuleb ravi ajutiselt katkestada. Ravi peab jätkuma niikaua, kuni patsient reageerib ravile alfa-2b-interferooniga.

Pahaloomuline melanoom

Induktsioonravina manustatakse alfa-2b-interferooni veenisiseselt annuses 20 miljonit RÜ/m2 päevas viiel päeval nädalas neljanädalase perioodi jooksul. Väljaarvestatud alfa-2b-interferooni annus lisatakse isotoonilisele 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusele ning manustatakse tilkinfusioonina 20 min jooksul (vt lõik 6.6). Säilitusravina soovitatud annus on

10 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolmel päeval nädalas (igal teisel päeval) 48 nädala jooksul.

Kui alfa-2b-interferoonravi käigus tekivad rasked kõrvaltoimed, eriti kui granulotsüütide arv langeb500/mm3 või alaniini aminotransferaas/aspartaadi aminotransferaas (ALAT/ASAT) tõuseb rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi kõrvaltoimete leevendumiseni ajutiselt katkestada.

Alfa-2b-interferoonravi tuleb taasalustada eelnevast 50% võrra madalama annusega. Kui talumatus püsib ka pärast annuse korrigeerimist või kui granulotsüütide arv langeb 250/mm3 või ALAT/ASAT tõuseb rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi alfa-2b-interferooniga katkestada.

Kuigi andmed täieliku kliinilise efekti saavutamiseks optimaalse (minimaalse) vajaliku annuse kohta puuduvad, tuleb ravis kasutada soovitatud annuseid, vähendades annust toksilisuse ilmnemisel vastavalt juhistele.

IntronA-d võib manustada, kasutades kas klaasist või plastist ühekordset süstalt.

4.3 Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Anamneesis raske südamehaigus, näiteks ravimata südamepaispuudulikkus, hiljutine müokardi infarkt, rasked rütmihäired.

-Raske neeru- või maksafunktsiooni häire; sealhulgas metastaasidest tingitud.

-Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) talitlushäired (vt lõik 4.4).

-Krooniline hepatiit koos dekompenseeritud maksatsirroosiga.

-Krooniline hepatiit patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud immunosupressiivset ravi, välja arvatud lühiajaline ravi kortikosteroididega.

-Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunhaigus, immunosupressiivsel ravil olevad transplantaadi retsipiendid.

-Kilpnäärmehaigus, välja arvatud juhtudel, kus see on kontrollitav traditsioonilise raviga.

-IntronA kombineerimine telbivudiiniga.

Lapsed ja noorukid

-Raske psühhiaatriline haigus anamneesis, raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d tuleb koos ribaviriiniga manustada kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS)

Mõnede patsientide puhul on IntronA ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS-i häireid, eeskätt depressiooni, suitsiidimõtteid ja enesetapukatseid. IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud lastel ja noorukitel on enesetapumõtetest ja -katsetest ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfainterferoonidega on täheldatud ka teisi KNS-i häireid nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Juhul kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad, või kui on täheldatud suitsiidi- või tapmismõtteid, on soovitatav ravi IntronA-ga katkestada ning patsienti jälgida, vajadusel koos psühhiaatrilise sekkumisega.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid

Kui IntronA ravi osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

-Alfa-2b-interferooni kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kel esineb või on anamnestiliselt esinenud tõsiseid psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid

HCV-infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne) kasutamise häire, on alfainterferoonravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi

ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Lapsed ja noorukid: kasvamine ja areng (krooniline C-hepatiit)

Interferooni (standardne ja pegüleeritud) ja ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3…17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti standardse interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele (> 15-protsentiiline langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21%-l lastest (n = 20), vaatamata sellele, et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat. 10 kuni 12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili.

Kasu/riski hindamine lastel igal juhtumil eraldi

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

-Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, näiteks haiguse progresseerumise märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (näiteks kaasnev HIV-infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruskoopiate arvu).

Kui vähegi võimalik, tuleb last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (näiteks urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) alfa-2b-interferooni suhtes on IntronA ravi käigus täheldatud harva. Juhul kui niisugused reaktsioonid tekivad, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja määrata kohe vastav ravi. Mööduvate löövete korral ei ole ravi katkestamine hädavajalik.

Kõrvaltoimed, sealhulgas koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine ja maksa kõrvalekalded

Keskmiste ja raskete kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks muuta patsiendi annustamisrežiimi või mõnedel juhtudel lõpetada ravi IntronA-ga. IntronA suurendab tsirroosiga patsientidel maksa dekompensatsiooni ja surma riski.

Kroonilise hepatiidiga patsientidel tuleb IntronA ravi katkestada juhul, kui neil ilmneb koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile. Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekivad maksafunktsiooni häired, tuleb tähelepanelikult jälgida ning sümptomite progresseerumise korral ravi lõpetada.

Tsirroosiga patsientidel tuleb tähelepanelikult jälgida maksaensüümide väärtusi ja maksafunktsiooni.

Hüpotensioon

IntronA ravi käigus või kuni kaks päeva pärast ravi lõppu võib esineda hüpotensiooni, mis võib vajada toetavat ravi.

Adekvaatse vedelikubilansi vajadus

IntronA ravi ajal on vajalik hoida adekvaatset vedelikubilanssi, sest mõnedel patsientidel on täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni. Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu asendamine.

Püreksia

Kuigi interferoonraviga võib kaasuda gripitaoline ja püreksiaga kulgev sündroom, tuleb siiski välistada muud pideva püreksia põhjused.

Patsiendid, kellel on nõrgestavad meditsiinilised seisundid

IntronA-d tuleb kasutada ettevaatusega nõrgestatud patsientidel, nagu näiteks kopsuhaiguste (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus) või ketoatsidoosiga kulgeva suhkurtõve korral. Ettevaatlik tuleb olla ka hüübimishäiretega patsientide (nagu tromboflebiit, kopsuemboolia) või raske müelosupressiooni seisundiga patsientidega.

Kopsuhaigusseisundid

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.5). Kõikidel patsientidel, kellel tekivad püreksia, köha, düspnoe või muud respiratoorsed sümptomid, tuleb teostada kopsude röntgenuuring. Kui kopsu röntgenülesvõttel ilmnevad kopsuinfiltraadid või esineb kopsude funktsiooni häire, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning vajadusel ravi alfainterferooniga katkestada. Kuigi niisugust reaktsiooni on kõige sagedamini täheldatud kroonilise C-hepatiidi ravil alfainterferooniga, on seda kirjeldatud ka alfainterferoonravi saavatel onkoloogilistel patsientidel. Kohene alfainterferooni manustamise katkestamine ja kortikosteroidide manustamine viib kopsudega seotud kõrvaltoimete kadumiseni.

Silmi puudutavad kõrvaltoimed

Harvadel juhtudel tekivad alfainterferoonravi järel silmi puudutavad kõrvaltoimed (vt lõik 4.8), sealhulgas võrkkesta verejooks, pindmised isheemilised muutused võrkkestal, seroosne võrkkesta irdumine ja võrkkestaarteri või -veeni obstruktsioon. Kõigil patsientidel peab tegema esialgse silmade läbivaatuse. Kõigil patsientidel, kes IntronA ravi käigus kaebavad nägemisteravuse langust, muutusi nägemisväljas või kellel esineb muid oftalmoloogilisi sümptomeid, tuleb viivitamatult läbi viia täielik silmade läbivaatus. Retinopaatiaga seotud haigusi, näiteks suhkurdiabeeti või hüpertensiooni põdevatel patsientidel on ravi ajal IntronA-ga soovitatav läbi viia perioodiline silmade läbivaatus. Uute või süvenevate oftalmoloogiliste sümptomitega patsientidel tuleb kaaluda IntronA ravi katkestamist.

Teadvushäire, kooma ja entsefalopaatia

Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sealhulgas entsefalopaatia juhtusid, on kirjeldatud mõnel enamasti vanemal patsiendil, kes on saanud ravi suuremates annustes. Kuigi need nähud on suuremas osas pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni kolm nädalat. Väga harvadel juhtudel on suurte IntronA annuste kasutamisel esinenud krampe.

Olemasolevate südame kõrvalekalletega patsiendid

Täiskasvanud patsiente, kellel esineb anamneesis südamepaispuudulikkus, müokardi infarkt ja/või varasemad või olemasolevad rütmihäired, tuleb IntronA ravi ajal hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel on eelnev südamehaigus ja/või kaugelearenenud vähktõbi, tuleb enne ravi algust ja selle jooksul teha EKG. Südame rütmihäired (peamiselt supraventrikulaarsed) on enamasti traditsioonilise raviga hästi kõrvaldatavad, kuid võivad nõuda ka IntronA ravi katkestamist. Südamehaigusega laste ja noorukite ravi kohta andmed puuduvad.

Hüpertriglütserideemia

Täheldatud on hüpertriglütserideemiat ja selle süvenemist, mis võib mõnikord olla raskekujuline. Seetõttu on soovitatav lipiidide sisalduse jälgimine.

Psoriaasi ja sarkoidoosiga patsiendid

Kuna psoriaasi ja sarkoidoosi põdevatel patsientidel on kirjeldatud alfainterferooni toimel haiguse ägenemist, on IntronA kasutamine soovitatav vaid juhtudel, kus oodatav kasu õigustab potentsiaalset riski.

Neeru- ja maksatransplantaadi äratõukereaktsioon

Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et ravi alfainterferooniga võib suurendada neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni ohtu. Samuti on teatatud maksatransplantaadi äratõukereaktsioonidest.

Autoantikehad ja autoimmuunsed häired

Alfainterferoonidega ravi käigus on teatatud autoantikehade tekkest ja autoimmuunhaigustest. Suurenenud oht on selleks autoimmuunhaiguste suhtes predisponeeritud patsientidel. Autoimmuunhaigustele viitavate sümptomitega patsiente tuleb hoolikalt uurida ja hinnata interferoonravi jätkamise kasu ja kaasuvaid riske (vt ka lõik 4.4 Krooniline C-hepatiit, monoteraapia (kilpnäärme talitlushäired) ja 4.8).

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoonravi, täheldati Vogti-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VKH sündroomi kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroidravi alustamist (vt lõik 4.8).

Kaasuv kemoteraapia

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui ka kestust), mis olenevalt kaasuvast ravimist võib olla eluohtlik või fataalne. Kõige sagedamini esinevad potentsiaalsed eluohtlikud või fataalsed kõrvaltoimed on mukosiit, diarröa, neutropeenia, neerukahjustus ja elektrolüütide tasakaalu häire. Suurenenud toksilisuse riski tõttu on vajalik IntronA ning kaasuvate kemoterapeutiliste ainete annuste hoolikas korrigeerimine (vt lõik 4.5). Kui IntronA-d kasutatakse koos hüdroksüuureaga, võib kutaanse vaskuliidi esinemissagedus ning raskus tõusta.

Krooniline C-hepatiit

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kroonilise C-hepatiidi uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitamist maksa biopsia, kuid kindlatel juhtudel (näiteks genotüüp 2 ja 3 patsiendid) võib ravida ka ilma histoloogilise kinnituseta. Vaadake kehtivast ravijuhisest, kas maksa biopsia on enne ravi ordineerimist vajalik.

Monoteraapia

Harvadel juhtudel on täiskasvanutel kroonilise C-hepatiidi ravimisel IntronA-ga tekkinud kilpnäärme talitlushäired hüpo- või hüpertüreoosi näol. Kliinilistes uuringutes tekkis 2,8%-l IntronA ravi saavatest patsientidest kilpnäärme talitlushäireid. Tekkinud kilpnäärme talitlushäired olid ravitavad traditsiooniliste vahenditega. Mehhanism, kuidas IntronA võiks põhjustada kilpnäärme talitlushäireid, ei ole teada. Enne kui alustada kroonilise C-hepatiidi ravi IntronA-ga, kontrollida seerumi kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) taset. Kui selles etapis avastatakse kilpnäärme mis tahes talitlushäire, tuleb seda ravida traditsioonilisel viisil. Kui TSH taset on võimalik ravimite abil hoida normi piires, võib IntronA raviga alustada. Kui IntronA ravi käigus tekivad kilpnäärme talitlushäiretele viitavad sümptomid, tuleb TSH taset kontrollida. Kilpnäärme talitlushäirete olemasolul võib IntronA ravi jätkata juhul, kui ravimite abil on võimalik seerumi TSH taset hoida normi piires. IntronA ravi käigus tekkinud kilpnäärme talitlushäired ei ole ravi katkestamisel osutunud pöörduvateks (vt ka Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes

Ligikaudu 12%-l alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga ravitud lastest tekkis TSH taseme tõus. 4%-l lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne IntronA ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mis tahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. IntronA raviga tohib alustada siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Alfa-2b-interferoon- ja ribaviriinravi ajal on täheldatud kilpnäärme funktsioonihäireid. Kui kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb patsiendi kilpnääret uurida ja kliiniliselt sobivalt ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (näiteks TSH).

HCV/HIV-i koinfektsioon

HIV-positiivsetel koinfitseerunud patsientidel, kes saavad kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. IntronA ja

ribaviriini lisamisel HAART-ravile tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini omaduste kokkuvõtet). Patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, võib esineda suurenenud oht aneemia tekkeks.

HAART-ravi saavatel laialdase tsirroosiga koinfitseerunud patsientidel võib olla suurenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja surmaks. Ainult alfainterferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi võib seda ohtu suurendada.

HCV/HBV koinfektsioon

B- ja C-viirushepatiidi koinfektsiooniga patsientidel, kes said ravi interferooniga, on teatatud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtudest (mõnikord raskete tagajärgedega). Reaktivatsiooni esinemissagedus on väike.

Kõiki patsiente tuleb skriinida B-hepatiidi suhtes enne C-hepatiidi vastase interferoonravi alustamist. Patsiente, kellel on B- ja C-hepatiidi koinfektsioon, tuleb seejärel jälgida ning ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused

Patsientidel, kes on saanud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõnedel patsientidel esineda oksendamist. Juhul kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suud pärast oksendamist.

Laboratoorsed testid

Kõikidel patsientidel tuleb enne IntronA ravi algust ja perioodiliselt ka süsteemse ravi jooksul teha standardsed hematoloogilised ja vere biokeemilised testid (täielik ja diferentseeritud verepilt, trombotsüütide arv, elektrolüüdid, maksaensüümid, seerumi valk, seerumi bilirubiin ja seerumi kreatiniin).

B- või C-hepatiidi ravi korral on soovitatav teostada testid 1., 2., 4., 8., 12., 16. nädalal pärast ravi algust ning seejärel igal teisel ravikuul. Juhul kui ALAT tõuseb IntronA ravi käigus kahekordse algväärtuseni või enam, võib IntronA ravi jätkata vaid juhul, kui ei esine maksapuudulikkuse sümptomeid. ALAT suurenemise korral tuleb kahenädalaste intervallidega jälgida järgnevaid maksa funktsionaalseid proove: ALAT, protrombiini aeg, aluseline fosfataas, albumiin ja bilirubiin.

Patsientidel, kellel ravitakse pahaloomulist melanoomi, tuleb ravi induktsioonifaasis jälgida iga nädal ja säilitusfaasis kord kuus maksafunktsiooni, leukotsüütide hulka ja diferentseeritud verepilti.

Toime viljakusele

Interferoon võib mõjutada viljakust (vt lõik 4.6 ja 5.3).

Oluline teave mõningate IntronA koostisainete suhtes

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 0,5 ml kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Narkootiliste, hüpnootiliste ainete ja rahustite kooskasutamisel IntronA-ga tuleb olla ettevaatlik.

IntronA koostoimet teiste ravimitega ei ole korralikult uuritud. IntronA-d tuleb ettevaatusega manustada kombineerituna teiste potentsiaalselt müelosupressiivsete ravimitega.

Interferoonid võivad mõjutada oksüdatiivset ainevahetust. Seda tuleb arvestada kooskasutamisel ravimitega, mis metaboliseeritakse selle raja kaudu – siia kuuluvad näiteks ksantiini derivaadid

teofülliin ja aminofülliin. Seetõttu tuleb samaaegse ravi käigus ksantiinidega jälgida seerumi teofülliini taset ning vajaduse korral annust muuta.

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.4).

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui kestust) (vt lõik 4.4).

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniline uuring, mis uurib 600 mg telbivudiini ööpäevas kombinatsiooni 180 mikrogrammi pegüleeritud alfa-2a-interferooni subkutaanse manustamisega kord nädalas, näitab, et see kombinatsioon on seotud suurenenud riskiga perifeerse neuropaatia tekkeks. Nende juhtude tekke mehhanism on teadmata (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Veel enam, telbivudiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis interferoonidega kroonilise B-hepatiidi ravis ei ole näidatud. Seetõttu on IntronA kombinatsioon telbivudiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Inimese leukotsütaarse interferooniga ravitud naistel on kirjeldatud seerumi östradiooli- ja progesteroonisisalduste langust.

Fertiilsetel meestel tuleb IntronA-d kasutada ettevaatusega.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriin põhjustab raseduse ajal manustatuna tõsiseid väärarenguid. Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi saavate meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

Rasedus

Alfa-2b-interferooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. IntronA-d tuleb raseduse ajal kasutada ainult juhtudel, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriinravi ei tohi kasutada rasedatel naistel.

Imetamine

Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu lapsele tuleb enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekib väsimus, unisus või desorientatsioon, tuleb hoiatada, et nad väldiksid autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet ribaviriiniga seotud kõrvaltoimete kohta juhtudel, kus IntronA manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniliste uuringute andmetel olid erinevate näidustuste ja erinevate annuste korral (alates

6 miljonist RÜ/m2/nädalas karvrakulise leukeemia korral kuni 100 miljoni RÜ/m2/nädalas melanoomi korral) kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks püreksia, väsimus, peavalu ja müalgia. Püreksia ja väsimus olid sageli pöörduvad 72 tunni jooksul pärast ravi katkestamist või lõpetamist.

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes said C-hepatiidiga patsiendid ühe aasta jooksul IntronA-d monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Iga eelmainitud uuringutes osalenud patsient sai 3 miljonit RÜ IntronA-d kolm korda nädalas. Tabelis 1 on toodud (raviga seotud) kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel kliiniliste uuringute põhjal, mis viidi läbi eelnevalt ravimata patsientidel ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimed olid üldiselt nõrgad või mõõdukad. Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on esinenud kliinilistes uuringutes või ravimi turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed ainult IntronA

 

kasutamisel või kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

 

Farüngiit*, viirusinfektsioon*.

Sage:

 

Bronhiit, sinusiit, lihtohatis (resistentne), riniit.

Aeg-ajalt:

 

Bakteriaalne infektsioon.

Harv:

 

Kopsupõletik§, sepsis.

Teadmata:

 

B-hepatiidi reaktivatsioon HCV/HBV koinfektsiooniga

 

 

patsientidel.

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Leukopeenia.

Sage:

 

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia, lümfopeenia.

Väga harv:

 

Aplastiline aneemia.

Teadmata:

 

Puhtakujuline punaliblede aplaasia, idiopaatiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur.

Immuunsüsteemi häired§

 

Väga harv:

 

Sarkoidoos, sarkoidoosi ägenemine.

Teadmata:

 

Süsteemne erütematoosne luupus, vaskuliit,

 

 

reumatoidartriit (esmane või ägenenud), VKH sündroom,

 

 

ägedad ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas urtikaaria,

 

 

angioödeem, bronhokonstriktsioon, anafülaksia§.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§, hüpertüreoidism§.

Sage:

 

Väga harv:

 

Diabeet, ägenenud diabeet.

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage:

 

Isutus.

Sage:

 

Hüpokaltseemia, dehüdratsioon, hüperurikeemia, janu.

Väga harv:

 

Hüperglütseemia, hüpertriglütserideemia§, söögiisu kasv.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

Depressioon, unetus, ärrituvus, emotsionaalne labiilsus*,

 

erutuvus, närvilisus.

Sage:

Segasusseisund, unehäire, libiido langus.

Harv:

Suitsiidimõtted.

Väga harv:

Suitsiid, enesetapukatsed, agressiivne käitumine

 

(mõnikord suunatud teiste inimeste vastu), psühhoos,

 

sealhulgas hallutsinatsioonid.

Teadmata:

Mõrvamõtted, vaimse seisundi muutus§, maania,

 

bipolaarsed häired.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Pearinglus, peavalu, kontsentreerumishäired, suukuivus.

Sage:

Treemor, paresteesia, hüpesteesia, migreen, kuumahood,

 

unisus, maitsetundlikkuse häire.

Aeg-ajalt:

Perifeerne neuropaatia.

Väga harv:

Tserebrovaskulaarne hemorraagia, tserebrovaskulaarne

 

isheemia, krambid, teadvusehäire, entsefalopaatia.

Teadmata:

Mononeuropaatiad, kooma§.

Silma kahjustused

 

Väga sage:

Ähmastunud nägemine.

Sage:

Konjunktiviit, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häired, silmavalu.

Harv:

Võrkkesta hemorraagiad§, retinopaatiad (sealhulgas

 

makulaarne ödeem), võrkkesta arteri või veeni ummistus§,

 

optiline neuriit, papillödeem, nägemisteravuse või

 

nägemisulatuse vähenemine, väikeste täpikeste esinemine

 

nägemisväljas§.

Teadmata:

Seroosne võrkkesta irdumine.

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Sage:

Vertiigo, tinnitus.

Väga harv:

Kuulmise kadu, kuulmise häired.

Südame häired

 

Sage:

Palpitatsioon, tahhükardia.

Aeg-ajalt:

Perikardiit.

Harv:

Kardiomüopaatia.

Väga harv:

Müokardi infarkt, südame isheemia.

Teadmata:

Südamepaispuudulikkus, perikardi efusioon, arütmia.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Hüpertensioon.

Väga harv:

Perifeerne isheemia, hüpotensioon§.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Väga sage:

Düspnoe*, köha*.

Sage:

Ninaverejooks, respiratoorne häire, ninakinnisus, vesine

 

nohu, mitteproduktiivne köha.

Väga harv:

Kopsu infiltraadid§, pneumoniit§.

Teadmata:

Kopsufibroos, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon#.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, diarröa, stomatiit,

 

düspepsia.

Sage:

Haavandiline stomatiit, valu paremas ülemises kvadrandis,

 

keelepõletik, igemepõletik, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide.

Väga harv:

Pankreatiit, isheemiline koliit, haavandiline koliit,

 

igemeveritsus.

Teadmata:

Mittespetsiifiline periodontaalne häire, mittespetsiifiline

 

dentaalne häire§.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Hepatomegaalia.

Väga harv:

Hepatotoksilisus (sealhulgas fataalne).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, sügelus*, nahakuivus*, lööve*, suurenenud

 

higistamine.

Sage:

Psoriaas (esmane või ägenenud)§, makulopapulaarne

 

lööve, erütematoosne lööve, ekseem, erüteem, nahahäire.

Väga harv:

Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs, multiformne erüteem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Väga sage:

Müalgia, artralgia, skeletilihaste valu.

Sage:

Artriit.

Väga harv:

Rabdomüolüüs, müosiit, jalakrambid, seljavalu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Sagenenud urineerimine.

Väga harv:

Neeru funktsioonihäired, neerupuudulikkus, nefrootiline

 

sündroom.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Amenorröa, valu rindades, düsmenorröa, menorraagia,

 

menstruaaltsükli häired, vaginaalsed häired.

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Põletik süstekohas, süstekoha reaktsioon*, väsimus,

 

külmavärinad, püreksia§, gripitaolised sümptomid§,

 

asteenia, ärrituvus, valu rindkeres, halb enesetunne.

Sage:

Valu süstekohas.

Väga harv:

Süstekoha nekroos, näoturse.

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu langus.

* Need toimed ilmnesid ainult IntronA kasutamisel. § Vt lõik 4.4.

#Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon”.

Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud ka IntronA monoteraapia korral.

C-hepatiidi korral täheldatavad kõrvaltoimed sarnanevad juhtudele, kus IntronA-d manustatakse teistsugustel näidustustel, kusjuures esineb oodatavat annusest sõltuvat esinemissageduse tõusu. Näiteks oli uuringus, kus melanoomiga patsientidele manustati adjuvantravina kõrges annuses IntronA-d, järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem kui C-hepatiidi kliinilistes uuringutes: väsimus, püreksia, lihasvalud, neutropeenia/aneemia, isutus, iiveldus ja oksendamine, kõhulahtisus, külmavärinad, gripitaolised sümptomid, depressioon, alopeetsia, maitsetundlikkuse muutus ja pearinglus. Kõrvaltoimete raskusaste suurenes ka suureannuselise ravi korral (WHO 3. ja 4. aste vastavalt 66%-l ja 14%-l patsientidest) võrreldes madalate annuste korral esineva kerge kuni mõõduka raskusastmega. Kõrvaltoimed taandusid tavaliselt annuse korrigeerimisel.

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfainterferoonravi katkestamisel olla pöörduv (vt lõik 4.4).

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Alfainterferoonidega on teatatud väga erinevatest autoimmuunsetest ja immuunvahendatud häiretest, nagu kilpnäärme talitlushäired, dissemineerunud erütematoosluupus, reumatoidartriit (esmane või ägenenud), idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur, vaskuliit, neuropaatiad, sealhulgas mononeuropaatia (vt ka lõik 4.4).

Kliiniliselt olulised muutused laboratoorsetes näitajates esinevad kõige sagedamini annuste korral üle 10 miljoni RÜ päevas. Nendeks on granulotsüütide ja vere valgeliblede arvu vähenemine, vere hemoglobiinisisalduse ja trombotsüütide arvu vähenemine, seerumi aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus, laktaatdehüdrogenaasi, seerumi kreatiniini ja uurea lämmastiku sisalduse tõus. Teatatud on mõõdukast ja tavaliselt pöörduvast pantsütopeeniast. Ebaloomulikult on seerumi ALAT/ASAT-i aktiivsuse tõusu täheldatud ka mõnel ilma hepatiidita patsiendil, samuti mõnel kroonilise B-hepatiidiga patsiendil, kellel kaasub sellega puhastumine viraalsest DNAp-ist.

Lapsed ja noorukid

Krooniline C-hepatiit – kombinatsioonravi ribaviriiniga

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3…16 aastat) katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 6%. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssumise osas, kuna ravi ajal oli täheldatav nii pikkuskasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine

9 protsentiili) kui ka kaalu juurdekasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine 13 protsentiili). 5-aastase ravijärgse jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44. protsentiilile, mis oli väiksem normatiivse populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine esialgne pikkus (48. protsentiil). Pikkuse protsentiiline vähenemine > 15 protsentiili esines 97-st lapsest kahekümnel (21%), kellest 10-l lapsel 20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni pikkuse protsentiiline vähenemine > 30 protsentiili.

10…12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud oma lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili. Kuni 48 nädalat kestnud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem. Keskmise pikkuse protsentiiline vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks võrreldes esialgsega oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapu mõtteid või -katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt lõik 4.4). Lastel ja noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini süstekoha reaktsioone, püreksiat, isutust, oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30%-l patsientidest osutus vajalikuks annuse modifitseerimine, enamasti aneemia ja neutropeenia tõttu.

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati lastel ja noorukitel läbi viidud kahes mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Kliinilistes uuringutes lapse- ja noorukieas patsientidel, keda raviti IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga, väga sageli ja sageli esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

 

infestatsioonid

 

Väga sage:

Viirusinfektsioon, farüngiit.

Sage:

Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, pulmonaalne infektsioon,

 

keskkõrvapõletik, hamba abstsess, lihtohatis, kuseteede infektsioon,

 

vaginiit, gastroenteriit.

Hea-, pahaloomulised ja

 

täpsustamata kasvajad

 

(sealhulgas tsüstid ja

 

polüübid)

 

Sage:

Kasvajad (mittespetsiifilised).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

Aneemia, neutropeenia.

Sage:

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§.

Väga sage:

Sage:

Hüpertüreoidism§, virilism.

Ainevahetus- ja

 

toitumishäired

 

Väga sage:

Isutus.

Sage:

Hüpertriglütserideemia§, hüperurikeemia, söögiisu tõus.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

Depressioon, emotsionaalne labiilsus, unetus.

Sage:

Enesetapu mõtted, agressiivne reaktsioon, segasus, käitumishäired,

 

ärritatus, somnambulism, ärevus, närvilisus, unehäired, halvad

 

unenäod, apaatia.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Peavalu, pearinglus.

Sage:

Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia, hüpesteesia,

 

hüperesteesia, kontsentreerumishäired, unisus.

Silma kahjustused

 

Sage:

Konjunktiviit, silmavalu, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häire.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Kuumahood, kahvatus.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Sage:

Düspnoe, tahhüpnoe, ninaverejooks, köha, ninakinnisus, ninaärritus,

 

rinorröa, aevastamine.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu.

Sage:

Suu haavandid, haavandiline stomatiit, stomatiit, valu paremas

 

ülemises kvadrandis, düspepsia, keelepõletik, gastroösofageaalne

 

refluks, pärasoole häire, seedetrakti häire, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide, hambavalu, hamba häire.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Maksafunktsiooni häired.

Naha ja nahaaluskoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, lööve.

Sage:

Fotosensitiivne reaktsioon, makulopapuloosne lööve, ekseem, akne,

 

nahakahjustused, küüne häire, nahavärvi muutus, sügelus, naha

 

kuivus, erüteem, verevalumid, suurenenud higistamine.

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Artralgia, müalgia, skeletilihaste valu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Enurees, urineerimishäire, kusepidamatus.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Naised: amenorröa, menorraagia, menstruatsiooni häire, tupe häire.

 

Mehed: munandivalu.

Üldised häired ja

 

manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, väsimus, külmavärinad,

 

püreksia§, gripisarnased sümptomid§, halb enesetunne, ärrituvus.

Sage:

Valu rinnakus, asteenia, turse, süstekoha valu.

Uuringud

 

Väga sage:

Kasvukiiruse vähenemine (eakohase pikkuskasvu- ja/või

 

kaalulangus)§.

Vigastus ja mürgistus

 

Sage:

Naha rebestus.

§ Vt lõik 4.4.

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda kliinilise manifesteerumisega lõppenud üleannustamist ei ole kirjeldatud, kuid nagu iga farmakoloogilise toimeainega, on sel juhul näidustatud sümptomaatiline ravi koos elutähtsate funktsioonide sagedase monitooringu ja patsiendi jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alfa-2b-interferoon, ATC-kood: L03AB05.

IntronA on steriilne stabiilne kõrgelt puhastatud alfa-2b-interferoon, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil. Rekombinantne alfa-2b-interferoon on vees lahustuv proteiin molekulmassiga ligikaudu 19 300 daltonit. See on saadud E. coli tüvest, millesse on viidud insenergeneetiliselt valmistatud plasmiidne hübriid, milles on inimese leukotsüütidest pärit alfa-2b-interferooni geen.

IntronA aktiivsus on antud RÜ-des, kusjuures 1 mg rekombinantset alfa-2b-interferooni proteiini vastab 2,6 × 108 RÜ-le. Rahvusvahelised ühikud on määratud, võrreldes rekombinantse alfa-2b-interferooni aktiivsust rahvusvahelise standardiga, inimese leukotsüütide interferooni preparaadiga, mis on kindlaks määratud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni poolt.

Interferoonid on väikeste proteiinide perekond molekulmassiga vahemikus 15 000…21 000 daltonit. Neid valmistavad ning sekreteerivad rakud vastuseks viirusinfektsioonidele või erinevatele sünteetilistele ja bioloogilistele indutseerijatele. Eristatakse kolme põhilist interferoonide klassi: alfa, beeta ja gamma. Need kolm põhiklassi ei ole homogeensed ning neisse kuuluvad erineva molekulaarse ehitusega interferoonid. Identifitseeritud on rohkem kui 14 geneetiliselt erinevat inimese alfainterferooni. IntronA on klassifitseeritud kui rekombinantne alfa-2b-interferoon.

Interferoonide rakuline aktiivsus põhineb nende seostumisel spetsiifiliste membraaniretseptoritega rakkude pinnal. Inimese interferooni retseptorid, mis on eraldatud inimese lümfoblastoidsetest (Daudi) rakkudest, on väga asümmeetrilised valgud. Nendega seostuvad selektiivselt inimese interferoonid, kuid mitte hiire interferoonid, mis viitab liigispetsiifilisusele. Uuringud teiste interferoonidega on näidanud ka liigispetsiifilisuse olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid (näiteks reesusmakaak) tundlikud farmakoloogilisele stimulatsioonile inimese esimest tüüpi interferoonidega.

Paljude uuringute tulemused näitavad, et pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon rakusiseste protsesside ahela, põhjustades sealhulgas ka teatud ensüümide induktsiooni. Arvatakse, et

see protsess on vähemalt osaliselt aluseks interferooni erinevatele rakulistele vastustele, mille hulka kuuluvad viiruse replikatsiooni pärssimine viirusega nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni allasurumine ja immuunsüsteemi moduleerimine, nagu makrofaagide fagotsütaarse aktiivsuse tõus ning lümfotsüütide spetsiifilise tsütotoksilisuse tõus sihtrakkude suhtes. Ükskõik missugune või ka kõik eelpool nimetatud toimemehhanismid kokku võivad olla aluseks interferooni terapeutilistele toimetele.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon on näidanud antiproliferatiivset efekti nii loomsetes ja inimese rakukultuurides kui ka inimese tuumori ksenotransplantaatides loomadel. In vitro on näidatud ka olulist immunomodulaarset toimet.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon pärsib samuti ka viiruste replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo. Kuigi rekombinantse alfa-2b-interferooni antiviraalse toime mehhanism on täpselt teadmata, on see seotud ilmselt muutustega peremeesraku metabolismis. Selle tulemusel inhibeeritakse viiruste replikatsioon või kui ka replikatsioon jätkub, ei ole viirused seejärel enam võimelised rakust lahkuma.

Krooniline B-hepatiit

Senine kliiniline kogemus 4…6 kuu jooksul alfa-2b-interferooni ravi saavate patsientidega näitab, et ravi võib anda tulemuseks seerumi HBV-DNA puhastumise (kliirensi). Täheldatud on ka maksa histoloogiliste näitajate paranemist. HBe Ag (hepatitis B envelope antigen, B-hepatiidi viiruse ümbrise antigeen) ja HBV-DNA taandumisega täiskasvanud patsientidel on täheldatud olulist haigestumise ja suremuse vähenemist.

Alfa-2b-interferooni on manustatud (annuses 6 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas 6 kuu jooksul) ka kroonilist aktiivset B-hepatiiti põdevatele lastele. Metodoloogilise vea tõttu efektiivsust näidata ei õnnestunud. Lisaks esines alfa-2b-interferooniga ravitud lastel kasvukiiruse langus ja mõningatel juhtudel täheldati depressiooni.

Krooniline C-hepatiit täiskasvanud patsientidel

Täiskasvanud patsientidel, kes saavad interferoonravi kombinatsioonis ribaviriiniga, on saavutatud püsiv ravivastuse määr 47%. Kõige efektiivsem on olnud kombinatsioonravi pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga (püsiv ravivastuse määr 61%, mis saavutati varasemalt ravi mittesaanud patsientidel läbiviidud uuringus ribaviriini annusega > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

IntronA monoteraapia või kombinatsioonravi ribaviriiniga on uuritud neljas randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus, mis hõlmasid 2552 kroonilise C-hepatiidiga ja varasemalt interferoonravi mittesaanud patsienti. Uuringutes võrreldi IntronA efektiivsust eraldiseisvalt või kombinatsioonis ribaviriiniga. Efektiivsuse kriteeriumiks oli püsiv viroloogiline ravivastus 6 kuud pärast ravi lõppu. Uuringutesse kaasatud patsientidel esines krooniline C-hepatiit, mis oli leidnud kinnitust positiivse HCV-RNA tulemusena PCR (polymerase chain reaction, polümeraasi ahelreaktsioon) analüüsil

(> 100 koopiat/ml), kroonilise hepatiidi histoloogilise diagnoosiga sobiva maksabiopsiana (muud kroonilise hepatiidi võimalused välistatud) ja ALAT-i ebanormaalse sisaldusena seerumis.

IntronA manustati annuses 3 miljonit RÜ kolm korda nädalas monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Enamikku nendesse kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsientidest raviti ühe aasta jooksul. Kõiki patsiente jälgiti 6 kuu jooksul pärast ravi lõppemist, et teha kindlaks püsiva viroloogilise ravivastuse olemasolu. Püsiva viroloogilise ravivastuse määrad IntronA-ga või kombinatsioonravis ribaviriiniga ühe aasta jooksul ravitud ravirühmades (kahest uuringust) on näidatud tabelis 3.

IntronA koosmanustamine ribaviriiniga suurendas IntronA efektiivsust kroonilise C-hepatiidiga ja varasema interferoonravi kogemusteta patsientidel vähemalt kaks korda. Ravivastust määravateks prognostilisteks faktoriteks on teadaolevalt HCV genotüüp ja esialgne viiruskoopiate arv. Kõikides alarühmades võib täheldada IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni efektiivsemat ravivastust võrreldes IntronA monoteraapiaga. Suhteline kasu IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravist on eriti oluline patsientide alarühmas, mis allub ravile kõige raskemalt (1. genotüüp ja suur viiruskoopiate arv)

(tabel 3).

Nendes kliinilistes uuringutes paranes ravivastus raviskeemi täpse järgimise korral. Genotüübist sõltumatult võis täheldada, et patsientidel, kes said raviks IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga ja seda ≥ 80% ulatuses raviks määratud kogusest, oli 1-aastase ravikuuri ja sellele järgneva 6-kuulise perioodi tulemusena püsiva ravivastuse määr kõrgem kui neil, kes kasutasid < 80% raviks määratud kogusest (56% vs. 32% uuringus C/I98-580).

Tabel 3

Püsiv viroloogiline ravivastus IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga (ravi kestus

 

 

üks aasta) genotüübi ja viiruse hulga järgi

 

HCV genotüüp

I

I/R

I/R

 

 

 

N = 503

N = 505

N = 505

 

 

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Kõik genotüübid

16%

41%

47%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

9%

29%

33%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

≤ 2 miljonit koopiat/ml

25%

33%

45%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

> 2 miljonit koopiat/ml

3%

27%

29%

 

 

 

 

 

2./3. genotüüp

 

31%

65%

79%

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda

nädalas)

 

 

I/R

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/ööpäevas)

 

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV-i ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Üldiselt oli mõlemas uuringus ravivastuse saavutamine vähem tõenäoline neil patsientidel, kes said IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni võrreldes patsientidega, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni koos ribaviriiniga. Ravivastus, mida täheldati mõlemas uuringus, on toodud tabelis 4. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (1,5 µg/kg/nädalas) ja ribaviriini

(800 mg/ööpäevas) või IntronA-d (3 milj RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati 95 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel oli samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (100 või 150 µg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) või IntronA-d (3 milj. RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood, välja arvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga

< 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 4 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV-iga koinfitseerunud patsientidel pärast IntronA manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga vs. pärast pegüleeritud alfa-2b-interferooni manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Uuring 11

 

Uuring 22

 

 

pegüleeritud

 

 

 

 

 

 

 

alfa-2b-

 

 

 

pegüleeritud

IntronA

 

 

interferoon

 

IntronA

 

alfa-2b-interferoon

(3 milj RÜ

 

 

(1,5 µg/kg/

 

(3 milj RÜ

 

(100 või 150c µg/

TIW) +

p-

 

nädalas) +

 

TIW) +

p-

nädalas) +

ribaviriin

 

ribaviriin

 

ribaviriin

väär-

ribaviriin

(800...1200

väär-

 

(800 mg)

 

(800 mg)

tusa

(800...1200 mg)d

mg)d

tusb

Kõik

27% (56/205)

 

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotüüp

17% (21/125)

 

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

44% (35/80)

 

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

RÜ = rahvusvaheline ühik, TIW = kolm korda nädalas.

a:p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli hii ruudu testil.

b:p-väärtus põhineb hii ruudu testil.

c:patsiendid < 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 100 µg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 150 µg/nädalas.

d:ribaviriini annus oli 800 mg < 60 kg patsientidel, 1000 mg 60...75 kg patsientidel ja 1200 mg > 75 kg patsientidel.

1Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S. jt. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M., Murillas J., Blanco J.L. jt. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Retsidiiviga patsiendid

Kahe kliinilise uuringu käigus said IntronA monoteraapiat või IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga kokku 345 eelneva alfainterferoonravi kogemusega patsienti. Nendel patsientidel suurendas ribaviriini lisamine IntronA-le efektiivsust 10 korda võrreldes olukorraga, kus kroonilise C-hepatiidi raviks kasutati IntronA monoteraapiat (48,6% vs. 4,7%). Nimetatud paranemine efektiivsuse osas hõlmas HCV taandumist seerumist (< 100 koopiat/ml PCR analüüsil), maksapõletiku paranemist ja ALAT-i normaliseerumist, samuti püsis ravivastus veel 6 kuud pärast ravi lõppu.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Laiaulatuslikus kliinilises uuringus, kuhu kaasati 1071 eelnevalt mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni või mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni/ribaviriini saanud patsiendid, jälgiti püsiva viroloogilise ravivastuse kestust ning hinnati jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele.

462 patsienti lõpetasid vähemalt 5 aastat kestnud pikaajalise jälgimisperioodi ning ainult 12-l püsiva ravivastusega patsiendil 492-st esines retsidiiv.

Kaplani-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõigil patsientidel on 97% usaldusintervalliga 95% (95%, 99%).

Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga (koos ribaviriiniga või ilma) ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Krooniline C-hepatiit lastel ja noorukitel

Lastel ja noorukitel on läbi viidud kolm kliinilist uuringut; kaks standardse interferooni ja ribaviriiniga ning üks pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Patsiendid, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriini, saavutasid tõenäolisemalt ravivastuse kui patsiendid, kes said IntronA-d ja ribaviriini.

Kahes mitmekeskuselises uuringus osalenud 3…16 aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis teadusliku RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul IntronA-d 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas

ja ribaviriini 15 mg/kg ööpäevas, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Kokku osales

118 patsienti: 57% meessoost, 80% valge rassi esindajaid, 78% 1. genotüübiga ja 64% ≤ 12-aastaseid. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kahes mitmekeskuselises uuringus oli PVR-i määr lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele. Kuna neis kahes mitmekeskuselises uuringus puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleb selle populatsiooni korral ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõik 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5

Püsiv viroloogiline ravivastus eelnevalt ravimata lastel ja noorukitel

 

 

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas

 

 

+

 

 

ribaviriin 15 mg/kg/ööpäevas

Üldine ravivastusa (n = 118)

54 (46%)*

Genotüüp 1 (n = 92)

33 (36%)*

Genotüüp 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

* Patsientide arv (%).

a Määratletud kui teadusliku RT-PCR meetodiga määratud HCV-RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise perioodi vältel.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 kroonilise C-hepatiidiga pediaatrilist patsienti pärast ravi standardse interferooniga mitmekeskuselistes uuringutes. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend protsenti (68/97) kõigist hõlmatud isikutest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli kord aastas määrata PVR-i kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24. ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi. Pikaajalise jälgimise jooksul pärast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi lõpetamist säilis PVR kõigil peale ühe pediaatrilise isiku. Kaplani- Meieri hinnang üle 5 aasta kestnud püsiva ravivastuse kohta pediaatrilistel patsientidel, keda raviti alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga, on 98% (95% usaldusintervall: 95%, 100%). 24. jälgimisnädalal normaalse ALAT-i tasemega isikutest püsis 98%-l (51/52) normaalne ALAT-i tase viimasel visiidil. Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga koos ribaviriiniga ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni kadumises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. See siiski ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga läbi viidud uuringu tulemused

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3…17-aastased lapsed ja noorukid osalesid mitmekeskuselises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoopiate arvu alusel 24 või 48 nädala jooksul ravi alfa-2b-peginterferooniga 60 µg/m2 ja ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku

107 patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% valgest rassist, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid < 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle populatsiooni korral alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtted lõik 4.4). Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 6.

Tabel 6

Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel

 

genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik uuritavad

 

 

 

n = 107

 

 

 

24 nädalat

48 nädalat

Kõik genotüübid

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotüüp 1

 

-

38/72 (53%)

Genotüüp 2

 

14/15 (93%)

-

Genotüüp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotüüp 4

 

-

4/5 (80%)

a:Ravivastus oli määratletud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine määramispiir = 125 RÜ/ml.

b:n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c:3. genotüübiga ja väikese viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat, samas kui 3. genotüübiga ja suure viiruskoopiate arvuga (≥ 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 48 nädalat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

IntronA farmakokineetikat uuriti tervetel vabatahtlikel pärast 5 miljoni RÜ/m2 ja 10 miljoni RÜ suuruse annuse ühekordset subkutaanset, 5 miljoni RÜ/m2 intramuskulaarset ja 30-minutilise tilkinfusioonina manustamist. Subkutaanse ja intramuskulaarse manustamise järgselt olid keskmised seerumi interferooni kontsentratsioonid võrreldavad. Maksimaalne seerumi kontsentratsioon saabus 12 tundi pärast väiksema annuse ja 6…8 tundi pärast suurema annuse manustamist. Eliminatsiooni poolväärtusaeg interferoonisüstide korral oli vastavalt ligikaudu kas 2…3 tundi või 6…7 tundi. Interferooni tase seerumis langes allapoole määratavuse piiri vastavalt kas 16 või 24 tundi pärast süstimist. Biosaadavus oli nii subkutaanse kui ka intramuskulaarse manustamisviisi korral üle 100%.

Intravenoosse manustamise järgselt saavutas seerumi interferooni tase maksimumväärtuse (135…273 RÜ/ml) pärast infusiooni lõppu, seejärel langes veidi kiiremini kui pärast subkutaanset või intramuskulaarset ravimi manustamist, muutudes mittemääratavaks 4 tundi pärast infusiooni. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu kaks tundi.

Interferooni sisaldus uriinis jäi pärast manustamist allapoole määratavuse piiri hoolimata sellest, missugust eelpool toodud kolme manustamisteed kasutati.

Schering-Plough’ poolt jälgitavas kliinilises uuringus osalevate IntronA patsientide seerumiproove kasutades viidi läbi ka interferooni neutraliseeriva faktori määramine. Interferooni neutraliseerivad faktorid on antikehad, mis neutraliseerivad interferooni antiviraalse aktiivsuse. Neutraliseeriv faktor tekib kliiniliselt 2,9%-l süsteemset vähivastast ravi saavatest patsientidest ja 6,2%-l kroonilise hepatiidiga patsientidest. Neutraliseerivate faktorite määratav tiiter on peaaegu kõigil juhtudel madal ja ei ole reeglipäraselt seotud reaktsiooni kadumise ega ühegi teise autoimmuunse fenomeniga. Hoolimata madalast neutraliseerivate faktorite tiitrist ei täheldatud hepatiidiga patsientidel reaktsiooni kadumist.

Lapsed ja noorukid

IntronA süstide ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga 5…16-aastastel lastel ja noorukitel on kokku võetud tabelis 7. IntronA ja ribaviriini (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel sarnane.

Tabel 7

Keskmine (% variatsioonikordaja) IntronA ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline

 

farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga lastel või noorukitel

 

 

 

 

 

Näitaja

Ribaviriin

IntronA

 

 

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna

3 miljonit RÜ/m2 3 korda

 

 

2 annuseks

nädalas

 

 

(n = 17)

(n = 54)

 

Tmax (t)

1,9 (83)

5,9 (36)

 

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

 

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Jälgitav kliirens l/t/kg

0,27 (27)

ei ole tehtud

* AUC12 (ng•t/ml) ribaviriini; AUC0-24 (RÜ•t/ml) IntronA jaoks

Ülekandumine seemnevedelikku

Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini süsteemset toimet naissoost partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga piiratuks, võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuigi interferoon on teadaolevalt liigispetsiifiline, viidi siiski läbi ka toksilisuse uuringud loomadel. Inimese rekombinantse alfa-2b-interferooni süstimisel kuni kolme kuu pikkuse perioodi vältel ei ole toksilisuse nähtusid hiirtel, rottidel ega küülikutel ilmnenud. Annuse 20 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul jaava makaakidele (Macaca fascicularis) märkimisväärset toksilisust ei täheldatud. Toksilisus ilmnes ahvidel annuste 100 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul.

Uuringutes, kus interferooni manustati primaatidele (välja arvatud inimene), on täheldatud menstruaaltsükli häireid (vt lõik 4.4).

Loomadel läbiviidud reproduktiivuuringud on näidanud, et rekombinantne alfa-2b-interferoon ei olnud teratogeenne rottidele ega küülikutele, samuti ei tekitanud see kõrvalekaldeid raseduse normaalses kulgemises, loote arengus ega viljakushäireid ravitud rottide järglastel. On näidatud, et alfa-2b-interferoon kutsub esile abordi reesusmakaagil (Macaca mulatta) manustatuna 90 ja 180 korda suuremas annuses kui soovitatud lihasesisene või nahaalune annus, milleks on 2 miljonit RÜ/m2. Aborte esines kõikides annuserühmades (7,5 miljonit, 15 miljonit ja 30 miljonit RÜ/kg) ning abortide arvu tõus oli kontrollrühmaga võrreldes statistiliselt oluline rühmades, kes said keskmisi või kõrgeid annuseid (vastavalt 90 ja 180 korda rohkem kui 2 miljonit RÜ/m2, mis on soovitatav lihasesiseseks või nahaaluseks manustamiseks). Teadaolevalt põhjustab muude alfa- ja beetainterferooni vormide kõrgetes annustes manustamine reesusmakaagil annusest sõltuvaid anovulatoorseid ja aborti indutseerivaid toimeid.

Alfa-2b-interferooni mutageensuse uuringutes kõrvaltoimeid ei sedastatud.

IntronA pluss ribaviriin

Noorloomadega ei ole tehtud katseid, et uurida alfa-2b-interferooni ravi mõju kasvule, arengule, seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised juveniilse toksilisuse andmed on näidanud väikest annusest sõltuvat üldise kasvu vähenemist vastsündinud rottidel, kellele annustati ribaviriini (vt lõik 5.3 Rebetoli ravimi omaduste kokkuvõttest, juhul kui IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba dinaatriumfosfaat

Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat

Dinaatriumedetaat

Naatriumkloriid

M-kresool

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Kõlblikkusaja piires võib transpordiks lahust hoida temperatuuril kuni 25 ºC kuni 7-päevase perioodi jooksul enne kasutamist. IntronA võib selle 7-päevase perioodi jooksul igal ajal külmkappi tagasi panna. Kui ravimit 7-päevase perioodi jooksul ära ei kasutata, ei tohi seda panna tagasi külmkappi taassäilitamiseks, vaid see tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Mitte lasta külmuda.

Ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml lahust (vastab 5 miljonile RÜ) sisaldub üheannuselises (I tüüpi klaasist) viaalis suletud (halobutüülkummist) korgiga ja (alumiiniumist) rõhkklambriga ning kaetud (polüpropüleenist) ümbrisega.

IntronA-d tarnitakse järgnevalt:

-pakendis 1 viaal;

-pakendis 1 viaal, 1 süstal (1 ml), 1 süstenõel ja 1 puhastustampoon;

-pakendis 6 viaali, 6 süstalt (1 ml), 6 süstenõela ja 6 puhastustampooni;

-pakendis 12 viaali, 12 süstalt (1 ml), 12 süstenõela ja 12 puhastustampooni.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Palun veenduge, et olete valinud sobiva ravimvormi ning tugevuse.

IntronA süste- või infusioonilahust võib süstida kohe, kui vajalik annus on steriilse süstenõelaga viaalist süstlasse võetud.

Täpne juhis ravimi subkutaanseks kasutamiseks on toodud pakendi infolehes (vt „Kuidas IntronA-d iseseisvalt süstida“).

IntronA ettevalmistamine intravenoosseks infusiooniks: infusioonilahus tuleb ette valmistada vahetult enne kasutamist. Vajaliku annuse mõõtmiseks võib kasutada mis tahes suurusega viaali, ainult et interferooni lõplik kontsentratsioon naatriumkloriidi lahuses ei tohi olla väiksem kui

0,3 miljonit RÜ/ml. Viaali(de)st tuleb võtta vajaminev annus IntronA lahust, lisada see 50 ml intravenoosseks kasutamiseks mõeldud PVC-kotis või klaaspudelis olevasse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusesse ning manustada 20 min jooksul.

Samaaegselt IntronA-ga ei tohi infundeerida ühtegi teist ravimit.

Sarnaselt kõikidele parenteraalselt manustatavatele ravimitele tuleb IntronA süste- või infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida sademe ja värvimuutuste suhtes. Lahus peab olema selge ja värvitu.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/127/015

EU/1/99/127/016

EU/1/99/127/017

EU/1/99/127/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09/03/2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09/03/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IntronA 10 miljonit RÜ/ml süste- või infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal süste- või infusioonilahust sisaldab 10 miljonit RÜ rekombinantset alfa-2b-interferooni, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil E. coli tüvest, 1 ml-s lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus.

Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline B-hepatiit

Kroonilise B-hepatiidi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad hepatiidiviirus B replikatsiooni näitavad seerumi markerid (B-hepatiidiviiruse DNA (HBV-DNA) või B-hepatiidi antigeeni (HbeAg) esinemine), suurenenud alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ja histoloogiliselt tõestatud aktiivne maksapõletik ja/või fibroos.

Krooniline C-hepatiit

Enne IntronA ravi alustamist tuleb arvesse võtta kliiniliste uuringute tulemusi, kus on võrreldud IntronA-d pegüleeritud interferooniga (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud patsiendid

IntronA on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb suurenenud transaminaaside aktiivsus ilma maksa dekompensatsioonita ja kes on positiivsed C-hepatiidiviiruse RNA (HCV-RNA) suhtes (vt lõik 4.4).

Antud näidustusel annab parima tulemuse IntronA kombineerimine ribaviriiniga.

3-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid

IntronA on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi raviks eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

Otsus ravi alustamiseks tuleb teha igal juhtumil eraldi (vt lõik 4.4).

Karvrakuline leukeemia

Karvrakulise leukeemiaga patsientide ravi.

Krooniline müeloidleukeemia

Monoteraapia

Philadelphia kromosoomiga või bcr/abl translokatsioon-positiivse kroonilise müeloidleukeemia ravi täiskasvanud patsientidel.

Kliiniline kogemus näitab, et hematoloogiline ja tsütogeneetiline tugev/nõrk ravivastus saavutatakse enamikul ravitavatest patsientidest. Tugev tsütogeneetiline vastus on määratletud, kui

Ph+ leukeemiliste rakkude esinemine luuüdis on < 34%. Nõrgaks loetakse ravivastust, kui Ph+ rakkude esinemine luuüdis on ≥ 34%, kuid < 90%.

Kombineeritud ravi

Alfa-2b-interferooni ja tsütarabiini kombineeritud manustamine ravi esimese 12 kuu vältel on näidanud, et võrreldes alfa-2b-interferooni monoteraapiaga suureneb märgatavalt tugeva tsütogeneetilise ravivastuse määr ja pikeneb märgatavalt üldine 3-aastane elulemus.

Hulgimüeloom

Säilitusravina patsientidel, kellel esialgse kemoteraapia järgselt on saavutatud objektiivne remissioon (müeloomivalgu taseme langus enam kui 50% võrra).

Senine kliiniline kogemus näitab, et säilitusravi alfa-2b-interferooniga pikendab remissioonifaasi (platoofaasi), kuid toimet üldisele elulemusele ei ole veenvalt näidatud.

Follikulaarne lümfoom

Laiaulatusliku tuumorimassiga follikulaarse lümfoomi täiendava ravimina, kombineerituna sobiva kemoteraapiaga nagu CHOP-ile (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, vinkristiinist ja prednisoonist või prednisoloonist) sarnanev ravikuur. Laiaulatuslikuks loetakse tuumorit, kui esineb vähemalt üks järgnevatest tunnustest: suur tuumorikolle ( 7 cm), kolm või enam nodoosset kollet (igaüks 3 cm), üldnähud (kaalulangus 10%, püreksia 38 C rohkem kui kaheksa päeva vältel või öine higistamine), põrna suurenemine üle nabajoone, organite märkimisväärse obstruktsiooni või kompressiooni sündroom, orbitaalne või epiduraalne haaratus, seroosne efusioon või leukeemia.

Kartsinoid-tuumorid

Lümfisõlmede ja maksa metastaasidega kartsinoid-tuumorite ja „kartsinoidse sündroomi“ ravi.

Pahaloomuline melanoom

Täiendava ravina patsientidel, kes on operatsioonijärgselt haigusevabad, kuid kellel on kõrge süsteemsete retsidiivide risk, näiteks esmase või korduva lümfisõlmede haaratuse korral (kliinilistel või patoloogilistel andmetel).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustab arst, kes on kompetentne tegelema vastava haigusega.

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Valima peab sobiliku ravimvormi ning tugevuse.

Kui IntronA ravikuuri ajal ilmnevad kõrvaltoimed, tuleb hoolimata näidustustest muuta raviannust või ravi ajutiselt katkestada kuni kõrvaltoimete leevendumiseni. Juhul kui annuse adekvaatse kohandamise korral areneb püsiv või korduv talumatus või haigus süveneb, tuleb IntronA ravi lõpetada. Säilitusravil olev patsient võib vastavalt arsti äranägemisele nahaaluseid annuseid manustada iseseisvalt.

Krooniline B-hepatiit

Soovitatav annus on 5…10 miljonit RÜ manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nelja kuni kuue kuu jooksul.

Hematoloogiliste häirete (leukotsüüte < 1500/mm3, granulotsüüte < 1000/mm3, trombotsüüte < 100 000/mm3) tekkel tuleb manustatavat annust vähendada 50% võrra. Raske leukopeenia

(< 1200/mm3), raske neutropeenia (< 750/mm3) või raske trombotsütopeenia (< 70 000/mm3) korral tuleb ravi katkestada.

Kõikidel patsientidel, kellel seerumi HBV-DNA ei vähene pärast 3…4 kuud kestnud ravi (maksimaalse talutava annusega), tuleb IntronA ravi katkestada.

Krooniline C-hepatiit

Täiskasvanud

IntronA soovitatav annus täiskasvanutele on 3 miljonit RÜ-d manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga.

3-aastased või vanemad lapsed ja noorukid

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 manustatakse subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kombinatsioonis ribaviriini kapslite või peroraalse lahusega, mida manustatakse koos toiduga suukaudselt kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

(Vt ribaviriini kapslite omaduste kokkuvõtet ribaviriini kapslite annuse ja selle muutmise juhiste kohta kombineeritud ravi korral. Lapsed kehakaaluga < 47 kg või kes ei suuda kapsleid neelata, vt ribaviriini peroraalse lahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.)

Retsidiiviga patsiendid (täiskasvanud)

IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga. Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 6-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi 6 kuu vältel.

Esmased patsiendid (täiskasvanud)

Ribaviriiniga kombineerimisel IntronA efektiivsus suureneb. IntronA eraldi kasutamine tuleb kõne alla peamiselt talumatuse või vastunäidustuse olemasolul ribaviriini suhtes.

- IntronA kombinatsioonis ribaviriiniga

Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 12-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi vähemalt 6 kuu vältel.

Patsientide, kelle HCV-RNA on 6 kuu möödudes negatiivne, samuti viiruse 1. genotüübiga (mis määratakse ravieelselt) ja suure ravieelse viiruskoopiate arvuga patsientide ravi tuleb jätkata täiendava 6 kuu jooksul (see tähendab kokku 12 kuud).

Ravi pikendamisel 12 kuuni tuleb arvesse võtta ka muid negatiivseid prognoosifaktoreid (vanus > 40 aastat, meessugu, sildfibroos).

Patsiendid, kellel puudus kliiniliste uuringute käigus läbiviidud 6-kuulise ravikuuri järel viroloogiline ravivastus (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri), ei muutunud selle suhtes püsivaks (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri kuue kuu möödumisel ravi lõpetamisest).

- IntronA monoteraapia

IntronA monoteraapia optimaalne ravikestus ei ole veel täielikult kindlaks määratud, soovitatavaks ravikuuri pikkuseks on 12…18 kuud.

IntronA monoteraapiat soovitatakse patsientidel rakendada vähemalt 3...4 kuu jooksul, mille järel määratakse HCV-RNA staatus. Negatiivse HCV-RNA-ga patsientidel tuleb ravi jätkata.

Esmased patsiendid (lapsed ja noorukid)

IntronA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis ribaviriiniga on uuritud lastel ja noorukitel, kellel ei ole eelnevalt kroonilist C-hepatiiti ravitud.

Ravi kestus lastel ja noorukitel

Genotüüp 1: soovitatav ravikuuri pikkus on 1 aasta. Patsientidel, kel ei ole saadud viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust (PVR) tõenäoliselt saavutada (negatiivne oodatav tulemus 96%). Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil

12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

Genotüüp 2/3: soovitatav ravikuuri pikkus on 24 nädalat.

Karvrakuline leukeemia

Soovitatav annus on 2 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nii eemaldatud kui ka eemaldamata põrnaga patsientidel. Enamikul karvrakulise leukeemiaga patsientidest toimub ühe või mitme verenäitaja normaliseerumine ühe kuni kahe kuu jooksul pärast IntronA ravi algust. Kõigi kolme verenäitaja (granulotsüütide arv, trombotsüütide arv ning hemoglobiinisisaldus) paranemine võib võtta aega kuus või rohkem kuud. Niisugust režiimi tuleb säilitada, välja arvatud haiguse järsu progressiooni või tugeva talumatuse ilmnemisel.

Krooniline müeloidleukeemia

Soovitatav IntronA annus on 4…5 miljonit RÜ/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt. Mõningatel patsientidel on häid tulemusi saadud IntronA 5 miljoni RÜ/m2 manustamisest kord päevas subkutaanselt koos tsütarabiiniga annuses 20 mg/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt 10 päeva jooksul ühe kuu kohta (maksimaalne ööpäevane annus kuni 40 mg). Juhul kui jälgitakse leukotsüütide arvu, tuleb IntronA-d manustada maksimaalselt talutavas annuses (4…10 miljonit RÜ/m2 päevas), et säilitada hematoloogilist remissiooni.

Ravi IntronA-ga tuleb katkestada 8…12 nädalat pärast ravi algust, kui ei ole saavutatud vähemalt osalist hematoloogilist remissiooni või kliiniliselt olulist rakkude vähenemist.

Hulgimüeloom

Säilitusravi

Platoofaasis patsientidel (müeloomivalgu hulga langus enam kui 50% võrra) võib pärast esialgset induktsiooni-kemoteraapiat alfa-2b-interferoonravi kasutada monoteraapiana, subkutaanselt, annusega 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas (igal teisel päeval).

Follikulaarne lümfoom

Alfa-2b-interferooni võib täiendava ravina lisaks kemoteraapiale manustada subkutaanselt annuses 5 miljonit RÜ kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kestusega 18 kuud. Soovitatav on kasutada CHOP-ile sarnaseid raviskeeme, kuid kliiniline kogemus on kättesaadav ainult CHVP kohta (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, teniposiidist ja prednisoloonist).

Kartsinoid-tuumorid

Tavaline annus on 5 miljonit RÜ (3…9 miljonit RÜ) manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval). Kaugelearenenud haigusega patsiendid võivad vajada päevast annust

5 miljonit RÜ. Operatsiooni ajaks ja selle järgselt tuleb ravi ajutiselt katkestada. Ravi peab jätkuma niikaua, kuni patsient reageerib ravile alfa-2b-interferooniga.

Pahaloomuline melanoom

Induktsioonravina manustatakse alfa-2b-interferooni veenisiseselt annuses 20 miljonit RÜ/m2 päevas viiel päeval nädalas neljanädalase perioodi jooksul. Väljaarvestatud alfa-2b-interferooni annus lisatakse isotoonilisele 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusele ning manustatakse tilkinfusioonina 20 min jooksul (vt lõik 6.6). Säilitusravina soovitatud annus on

10 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolmel päeval nädalas (igal teisel päeval) 48 nädala jooksul.

Kui alfa-2b-interferoonravi käigus tekivad rasked kõrvaltoimed, eriti kui granulotsüütide arv langeb500/mm3 või alaniini aminotransferaas/aspartaadi aminotransferaas (ALAT/ASAT) tõuseb rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi kõrvaltoimete leevendumiseni ajutiselt katkestada.

Alfa-2b-interferoonravi tuleb taasalustada eelnevast 50% võrra madalama annusega. Kui talumatus püsib ka pärast annuse korrigeerimist või kui granulotsüütide arv langeb 250/mm3 või ALAT/ASAT tõuseb rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi alfa-2b-interferooniga katkestada.

Kuigi andmed täieliku kliinilise efekti saavutamiseks optimaalse (minimaalse) vajaliku annuse kohta puuduvad, tuleb ravis kasutada soovitatud annuseid, vähendades annust toksilisuse ilmnemisel vastavalt juhistele.

IntronA-d võib manustada, kasutades kas klaasist või plastist ühekordset süstalt.

4.3 Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Anamneesis raske südamehaigus, näiteks ravimata südamepaispuudulikkus, hiljutine müokardi infarkt, rasked rütmihäired.

-Raske neeru- või maksafunktsiooni häire; sealhulgas metastaasidest tingitud.

-Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) talitlushäired (vt lõik 4.4).

-Krooniline hepatiit koos dekompenseeritud maksatsirroosiga.

-Krooniline hepatiit patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud immunosupressiivset ravi, välja arvatud lühiajaline ravi kortikosteroididega.

-Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunhaigus, immunosupressiivsel ravil olevad transplantaadi retsipiendid.

-Kilpnäärmehaigus, välja arvatud juhtudel, kus see on kontrollitav traditsioonilise raviga.

-IntronA kombineerimine telbivudiiniga.

Lapsed ja noorukid

-Raske psühhiaatriline haigus anamneesis, raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d tuleb koos ribaviriiniga manustada kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS)

Mõnede patsientide puhul on IntronA ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS-i häireid, eeskätt depressiooni, suitsiidimõtteid ja enesetapukatseid. IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud lastel ja noorukitel on enesetapumõtetest ja -katsetest ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfainterferoonidega on täheldatud ka teisi KNS-i häireid nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Juhul kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad, või kui on täheldatud suitsiidi- või tapmismõtteid, on soovitatav ravi IntronA-ga katkestada ning patsienti jälgida, vajadusel koos psühhiaatrilise sekkumisega.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid

Kui IntronA ravi osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

-Alfa-2b-interferooni kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kel esineb või on anamnestiliselt esinenud tõsiseid psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid

HCV-infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne) kasutamise häire, on alfainterferoonravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi

ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Lapsed ja noorukid: kasvamine ja areng (krooniline C-hepatiit)

Interferooni (standardne ja pegüleeritud) ja ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3…17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti standardse interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele (> 15-protsentiiline langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21%-l lastest (n = 20), vaatamata sellele, et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat. 10 kuni 12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili.

Kasu/riski hindamine lastel igal juhtumil eraldi

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

-Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, näiteks haiguse progresseerumise märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (näiteks kaasnev HIV-infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruskoopiate arvu).

Kui vähegi võimalik, tuleb last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (näiteks urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) alfa-2b-interferooni suhtes on IntronA ravi käigus täheldatud harva. Juhul kui niisugused reaktsioonid tekivad, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja määrata kohe vastav ravi. Mööduvate löövete korral ei ole ravi katkestamine hädavajalik.

Kõrvaltoimed, sealhulgas koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine ja maksa kõrvalekalded

Keskmiste ja raskete kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks muuta patsiendi annustamisrežiimi või mõnedel juhtudel lõpetada ravi IntronA-ga. IntronA suurendab tsirroosiga patsientidel maksa dekompensatsiooni ja surma riski.

Kroonilise hepatiidiga patsientidel tuleb IntronA ravi katkestada juhul, kui neil ilmneb koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile. Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekivad maksafunktsiooni häired, tuleb tähelepanelikult jälgida ning sümptomite progresseerumise korral ravi lõpetada.

Tsirroosiga patsientidel tuleb tähelepanelikult jälgida maksaensüümide väärtusi ja maksafunktsiooni.

Hüpotensioon

IntronA ravi käigus või kuni kaks päeva pärast ravi lõppu võib esineda hüpotensiooni, mis võib vajada toetavat ravi.

Adekvaatse vedelikubilansi vajadus

IntronA ravi ajal on vajalik hoida adekvaatset vedelikubilanssi, sest mõnedel patsientidel on täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni. Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu asendamine.

Püreksia

Kuigi interferoonraviga võib kaasuda gripitaoline ja püreksiaga kulgev sündroom, tuleb siiski välistada muud pideva püreksia põhjused.

Patsiendid, kellel on nõrgestavad meditsiinilised seisundid

IntronA-d tuleb kasutada ettevaatusega nõrgestatud patsientidel, nagu näiteks kopsuhaiguste (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus) või ketoatsidoosiga kulgeva suhkurtõve korral. Ettevaatlik tuleb olla ka hüübimishäiretega patsientide (nagu tromboflebiit, kopsuemboolia) või raske müelosupressiooni seisundiga patsientidega.

Kopsuhaigusseisundid

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.5). Kõikidel patsientidel, kellel tekivad püreksia, köha, düspnoe või muud respiratoorsed sümptomid, tuleb teostada kopsude röntgenuuring. Kui kopsu röntgenülesvõttel ilmnevad kopsuinfiltraadid või esineb kopsude funktsiooni häire, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning vajadusel ravi alfainterferooniga katkestada. Kuigi niisugust reaktsiooni on kõige sagedamini täheldatud kroonilise C-hepatiidi ravil alfainterferooniga, on seda kirjeldatud ka alfainterferoonravi saavatel onkoloogilistel patsientidel. Kohene alfainterferooni manustamise katkestamine ja kortikosteroidide manustamine viib kopsudega seotud kõrvaltoimete kadumiseni.

Silmi puudutavad kõrvaltoimed

Harvadel juhtudel tekivad alfainterferoonravi järel silmi puudutavad kõrvaltoimed (vt lõik 4.8), sealhulgas võrkkesta verejooks, pindmised isheemilised muutused võrkkestal, seroosne võrkkesta irdumine ja võrkkestaarteri või -veeni obstruktsioon. Kõigil patsientidel peab tegema esialgse silmade läbivaatuse. Kõigil patsientidel, kes IntronA ravi käigus kaebavad nägemisteravuse langust, muutusi nägemisväljas või kellel esineb muid oftalmoloogilisi sümptomeid, tuleb viivitamatult läbi viia täielik silmade läbivaatus. Retinopaatiaga seotud haigusi, näiteks suhkurdiabeeti või hüpertensiooni põdevatel patsientidel on ravi ajal IntronA-ga soovitatav läbi viia perioodiline silmade läbivaatus. Uute või süvenevate oftalmoloogiliste sümptomitega patsientidel tuleb kaaluda IntronA ravi katkestamist.

Teadvushäire, kooma ja entsefalopaatia

Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sealhulgas entsefalopaatia juhtusid, on kirjeldatud mõnel enamasti vanemal patsiendil, kes on saanud ravi suuremates annustes. Kuigi need nähud on suuremas osas pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni kolm nädalat. Väga harvadel juhtudel on suurte IntronA annuste kasutamisel esinenud krampe.

Olemasolevate südame kõrvalekalletega patsiendid

Täiskasvanud patsiente, kellel esineb anamneesis südamepaispuudulikkus, müokardi infarkt ja/või varasemad või olemasolevad rütmihäired, tuleb IntronA ravi ajal hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel on eelnev südamehaigus ja/või kaugelearenenud vähktõbi, tuleb enne ravi algust ja selle jooksul teha EKG. Südame rütmihäired (peamiselt supraventrikulaarsed) on enamasti traditsioonilise raviga hästi kõrvaldatavad, kuid võivad nõuda ka IntronA ravi katkestamist. Südamehaigusega laste ja noorukite ravi kohta andmed puuduvad.

Hüpertriglütserideemia

Täheldatud on hüpertriglütserideemiat ja selle süvenemist, mis võib mõnikord olla raskekujuline. Seetõttu on soovitatav lipiidide sisalduse jälgimine.

Psoriaasi ja sarkoidoosiga patsiendid

Kuna psoriaasi ja sarkoidoosi põdevatel patsientidel on kirjeldatud alfainterferooni toimel haiguse ägenemist, on IntronA kasutamine soovitatav vaid juhtudel, kus oodatav kasu õigustab potentsiaalset riski.

Neeru- ja maksatransplantaadi äratõukereaktsioon

Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et ravi alfainterferooniga võib suurendada neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni ohtu. Samuti on teatatud maksatransplantaadi äratõukereaktsioonidest.

Autoantikehad ja autoimmuunsed häired

Alfainterferoonidega ravi käigus on teatatud autoantikehade tekkest ja autoimmuunhaigustest. Suurenenud oht on selleks autoimmuunhaiguste suhtes predisponeeritud patsientidel. Autoimmuunhaigustele viitavate sümptomitega patsiente tuleb hoolikalt uurida ja hinnata interferoonravi jätkamise kasu ja kaasuvaid riske (vt ka lõik 4.4 Krooniline C-hepatiit, monoteraapia (kilpnäärme talitlushäired) ja 4.8).

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoonravi, täheldati Vogti-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VKH sündroomi kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroidravi alustamist (vt lõik 4.8).

Kaasuv kemoteraapia

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui ka kestust), mis olenevalt kaasuvast ravimist võib olla eluohtlik või fataalne. Kõige sagedamini esinevad potentsiaalsed eluohtlikud või fataalsed kõrvaltoimed on mukosiit, diarröa, neutropeenia, neerukahjustus ja elektrolüütide tasakaalu häire. Suurenenud toksilisuse riski tõttu on vajalik IntronA ning kaasuvate kemoterapeutiliste ainete annuste hoolikas korrigeerimine (vt lõik 4.5). Kui IntronA-d kasutatakse koos hüdroksüuureaga, võib kutaanse vaskuliidi esinemissagedus ning raskus tõusta.

Krooniline C-hepatiit

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kroonilise C-hepatiidi uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitamist maksa biopsia, kuid kindlatel juhtudel (näiteks genotüüp 2 ja 3 patsiendid) võib ravida ka ilma histoloogilise kinnituseta. Vaadake kehtivast ravijuhisest, kas maksa biopsia on enne ravi ordineerimist vajalik.

Monoteraapia

Harvadel juhtudel on täiskasvanutel kroonilise C-hepatiidi ravimisel IntronA-ga tekkinud kilpnäärme talitlushäired hüpo- või hüpertüreoosi näol. Kliinilistes uuringutes tekkis 2,8%-l IntronA ravi saavatest patsientidest kilpnäärme talitlushäireid. Tekkinud kilpnäärme talitlushäired olid ravitavad traditsiooniliste vahenditega. Mehhanism, kuidas IntronA võiks põhjustada kilpnäärme talitlushäireid, ei ole teada. Enne kui alustada kroonilise C-hepatiidi ravi IntronA-ga, kontrollida seerumi kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) taset. Kui selles etapis avastatakse kilpnäärme mis tahes talitlushäire, tuleb seda ravida traditsioonilisel viisil. Kui TSH taset on võimalik ravimite abil hoida normi piires, võib IntronA raviga alustada. Kui IntronA ravi käigus tekivad kilpnäärme talitlushäiretele viitavad sümptomid, tuleb TSH taset kontrollida. Kilpnäärme talitlushäirete olemasolul võib IntronA ravi jätkata juhul, kui ravimite abil on võimalik seerumi TSH taset hoida normi piires. IntronA ravi käigus tekkinud kilpnäärme talitlushäired ei ole ravi katkestamisel osutunud pöörduvateks (vt ka Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes

Ligikaudu 12%-l alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga ravitud lastest tekkis TSH taseme tõus. 4%-l lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne IntronA ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mis tahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. IntronA raviga tohib alustada siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Alfa-2b-interferoon- ja ribaviriinravi ajal on täheldatud kilpnäärme funktsioonihäireid. Kui kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb patsiendi kilpnääret uurida ja kliiniliselt sobivalt ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (näiteks TSH).

HCV/HIV-i koinfektsioon

HIV-positiivsetel koinfitseerunud patsientidel, kes saavad kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. IntronA ja

ribaviriini lisamisel HAART-ravile tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini omaduste kokkuvõtet). Patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, võib esineda suurenenud oht aneemia tekkeks.

HAART-ravi saavatel laialdase tsirroosiga koinfitseerunud patsientidel võib olla suurenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja surmaks. Ainult alfainterferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi võib seda ohtu suurendada.

HCV/HBV koinfektsioon

B- ja C-viirushepatiidi koinfektsiooniga patsientidel, kes said ravi interferooniga, on teatatud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtudest (mõnikord raskete tagajärgedega). Reaktivatsiooni esinemissagedus on väike.

Kõiki patsiente tuleb skriinida B-hepatiidi suhtes enne C-hepatiidi vastase interferoonravi alustamist. Patsiente, kellel on B- ja C-hepatiidi koinfektsioon, tuleb seejärel jälgida ning ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused

Patsientidel, kes on saanud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõnedel patsientidel esineda oksendamist. Juhul kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suud pärast oksendamist.

Laboratoorsed testid

Kõikidel patsientidel tuleb enne IntronA ravi algust ja perioodiliselt ka süsteemse ravi jooksul teha standardsed hematoloogilised ja vere biokeemilised testid (täielik ja diferentseeritud verepilt, trombotsüütide arv, elektrolüüdid, maksaensüümid, seerumi valk, seerumi bilirubiin ja seerumi kreatiniin).

B- või C-hepatiidi ravi korral on soovitatav teostada testid 1., 2., 4., 8., 12., 16. nädalal pärast ravi algust ning seejärel igal teisel ravikuul. Juhul kui ALAT tõuseb IntronA ravi käigus kahekordse algväärtuseni või enam, võib IntronA ravi jätkata vaid juhul, kui ei esine maksapuudulikkuse sümptomeid. ALAT suurenemise korral tuleb kahenädalaste intervallidega jälgida järgnevaid maksa funktsionaalseid proove: ALAT, protrombiini aeg, aluseline fosfataas, albumiin ja bilirubiin.

Patsientidel, kellel ravitakse pahaloomulist melanoomi, tuleb ravi induktsioonifaasis jälgida iga nädal ja säilitusfaasis kord kuus maksafunktsiooni, leukotsüütide hulka ja diferentseeritud verepilti.

Toime viljakusele

Interferoon võib mõjutada viljakust (vt lõik 4.6 ja 5.3).

Oluline teave mõningate IntronA koostisainete suhtes

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 1 ml kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Narkootiliste, hüpnootiliste ainete ja rahustite kooskasutamisel IntronA-ga tuleb olla ettevaatlik.

IntronA koostoimet teiste ravimitega ei ole korralikult uuritud. IntronA-d tuleb ettevaatusega manustada kombineerituna teiste potentsiaalselt müelosupressiivsete ravimitega.

Interferoonid võivad mõjutada oksüdatiivset ainevahetust. Seda tuleb arvestada kooskasutamisel ravimitega, mis metaboliseeritakse selle raja kaudu – siia kuuluvad näiteks ksantiini derivaadid

teofülliin ja aminofülliin. Seetõttu tuleb samaaegse ravi käigus ksantiinidega jälgida seerumi teofülliini taset ning vajaduse korral annust muuta.

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.4).

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui kestust) (vt lõik 4.4).

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniline uuring, mis uurib 600 mg telbivudiini ööpäevas kombinatsiooni 180 mikrogrammi pegüleeritud alfa-2a-interferooni subkutaanse manustamisega kord nädalas, näitab, et see kombinatsioon on seotud suurenenud riskiga perifeerse neuropaatia tekkeks. Nende juhtude tekke mehhanism on teadmata (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Veel enam, telbivudiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis interferoonidega kroonilise B-hepatiidi ravis ei ole näidatud. Seetõttu on IntronA kombinatsioon telbivudiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Inimese leukotsütaarse interferooniga ravitud naistel on kirjeldatud seerumi östradiooli- ja progesteroonisisalduste langust.

Fertiilsetel meestel tuleb IntronA-d kasutada ettevaatusega.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriin põhjustab raseduse ajal manustatuna tõsiseid väärarenguid. Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi saavate meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

Rasedus

Alfa-2b-interferooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. IntronA-d tuleb raseduse ajal kasutada ainult juhtudel, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriinravi ei tohi kasutada rasedatel naistel.

Imetamine

Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu lapsele tuleb enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekib väsimus, unisus või desorientatsioon, tuleb hoiatada, et nad väldiksid autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet ribaviriiniga seotud kõrvaltoimete kohta juhtudel, kus IntronA manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniliste uuringute andmetel olid erinevate näidustuste ja erinevate annuste korral (alates

6 miljonist RÜ/m2/nädalas karvrakulise leukeemia korral kuni 100 miljoni RÜ/m2/nädalas melanoomi korral) kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks püreksia, väsimus, peavalu ja müalgia. Püreksia ja väsimus olid sageli pöörduvad 72 tunni jooksul pärast ravi katkestamist või lõpetamist.

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes said C-hepatiidiga patsiendid ühe aasta jooksul IntronA-d monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Iga eelmainitud uuringutes osalenud patsient sai 3 miljonit RÜ IntronA-d kolm korda nädalas. Tabelis 1 on toodud (raviga seotud) kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel kliiniliste uuringute põhjal, mis viidi läbi eelnevalt ravimata patsientidel ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimed olid üldiselt nõrgad või mõõdukad. Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on esinenud kliinilistes uuringutes või ravimi turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed ainult IntronA

 

kasutamisel või kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

 

Farüngiit*, viirusinfektsioon*.

Sage:

 

Bronhiit, sinusiit, lihtohatis (resistentne), riniit.

Aeg-ajalt:

 

Bakteriaalne infektsioon.

Harv:

 

Kopsupõletik§, sepsis.

Teadmata:

 

B-hepatiidi reaktivatsioon HCV/HBV koinfektsiooniga

 

 

patsientidel.

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Leukopeenia.

Sage:

 

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia, lümfopeenia.

Väga harv:

 

Aplastiline aneemia.

Teadmata:

 

Puhtakujuline punaliblede aplaasia, idiopaatiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur.

Immuunsüsteemi häired§

 

Väga harv:

 

Sarkoidoos, sarkoidoosi ägenemine.

Teadmata:

 

Süsteemne erütematoosne luupus, vaskuliit,

 

 

reumatoidartriit (esmane või ägenenud), VKH sündroom,

 

 

ägedad ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas urtikaaria,

 

 

angioödeem, bronhokonstriktsioon, anafülaksia§.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§, hüpertüreoidism§.

Sage:

 

Väga harv:

 

Diabeet, ägenenud diabeet.

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage:

 

Isutus.

Sage:

 

Hüpokaltseemia, dehüdratsioon, hüperurikeemia, janu.

Väga harv:

 

Hüperglütseemia, hüpertriglütserideemia§, söögiisu kasv.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

Depressioon, unetus, ärrituvus, emotsionaalne labiilsus*,

 

erutuvus, närvilisus.

Sage:

Segasusseisund, unehäire, libiido langus.

Harv:

Suitsiidimõtted.

Väga harv:

Suitsiid, enesetapukatsed, agressiivne käitumine

 

(mõnikord suunatud teiste inimeste vastu), psühhoos,

 

sealhulgas hallutsinatsioonid.

Teadmata:

Mõrvamõtted, vaimse seisundi muutus§, maania,

 

bipolaarsed häired.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Pearinglus, peavalu, kontsentreerumishäired, suukuivus.

Sage:

Treemor, paresteesia, hüpesteesia, migreen, kuumahood,

 

unisus, maitsetundlikkuse häire.

Aeg-ajalt:

Perifeerne neuropaatia.

Väga harv:

Tserebrovaskulaarne hemorraagia, tserebrovaskulaarne

 

isheemia, krambid, teadvusehäire, entsefalopaatia.

Teadmata:

Mononeuropaatiad, kooma§.

Silma kahjustused

 

Väga sage:

Ähmastunud nägemine.

Sage:

Konjunktiviit, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häired, silmavalu.

Harv:

Võrkkesta hemorraagiad§, retinopaatiad (sealhulgas

 

makulaarne ödeem), võrkkesta arteri või veeni ummistus§,

 

optiline neuriit, papillödeem, nägemisteravuse või

 

nägemisulatuse vähenemine, väikeste täpikeste esinemine

 

nägemisväljas§.

Teadmata:

Seroosne võrkkesta irdumine.

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Sage:

Vertiigo, tinnitus.

Väga harv:

Kuulmise kadu, kuulmise häired.

Südame häired

 

Sage:

Palpitatsioon, tahhükardia.

Aeg-ajalt:

Perikardiit.

Harv:

Kardiomüopaatia.

Väga harv:

Müokardi infarkt, südame isheemia.

Teadmata:

Südamepaispuudulikkus, perikardi efusioon, arütmia.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Hüpertensioon.

Väga harv:

Perifeerne isheemia, hüpotensioon§.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Väga sage:

Düspnoe*, köha*.

Sage:

Ninaverejooks, respiratoorne häire, ninakinnisus, vesine

 

nohu, mitteproduktiivne köha.

Väga harv:

Kopsu infiltraadid§, pneumoniit§.

Teadmata:

Kopsufibroos, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon#.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, diarröa, stomatiit,

 

düspepsia.

Sage:

Haavandiline stomatiit, valu paremas ülemises kvadrandis,

 

keelepõletik, igemepõletik, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide.

Väga harv:

Pankreatiit, isheemiline koliit, haavandiline koliit,

 

igemeveritsus.

Teadmata:

Mittespetsiifiline periodontaalne häire, mittespetsiifiline

 

dentaalne häire§.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Hepatomegaalia.

Väga harv:

Hepatotoksilisus (sealhulgas fataalne).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, sügelus*, nahakuivus*, lööve*, suurenenud

 

higistamine.

Sage:

Psoriaas (esmane või ägenenud)§, makulopapulaarne

 

lööve, erütematoosne lööve, ekseem, erüteem, nahahäire.

Väga harv:

Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs, multiformne erüteem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Väga sage:

Müalgia, artralgia, skeletilihaste valu.

Sage:

Artriit.

Väga harv:

Rabdomüolüüs, müosiit, jalakrambid, seljavalu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Sagenenud urineerimine.

Väga harv:

Neeru funktsioonihäired, neerupuudulikkus, nefrootiline

 

sündroom.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Amenorröa, valu rindades, düsmenorröa, menorraagia,

 

menstruaaltsükli häired, vaginaalsed häired.

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Põletik süstekohas, süstekoha reaktsioon*, väsimus,

 

külmavärinad, püreksia§, gripitaolised sümptomid§,

 

asteenia, ärrituvus, valu rindkeres, halb enesetunne.

Sage:

Valu süstekohas.

Väga harv:

Süstekoha nekroos, näoturse.

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu langus.

* Need toimed ilmnesid ainult IntronA kasutamisel. § Vt lõik 4.4.

#Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon”.

Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud ka IntronA monoteraapia korral.

C-hepatiidi korral täheldatavad kõrvaltoimed sarnanevad juhtudele, kus IntronA-d manustatakse teistsugustel näidustustel, kusjuures esineb oodatavat annusest sõltuvat esinemissageduse tõusu. Näiteks oli uuringus, kus melanoomiga patsientidele manustati adjuvantravina kõrges annuses IntronA-d, järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem kui C-hepatiidi kliinilistes uuringutes: väsimus, püreksia, lihasvalud, neutropeenia/aneemia, isutus, iiveldus ja oksendamine, kõhulahtisus, külmavärinad, gripitaolised sümptomid, depressioon, alopeetsia, maitsetundlikkuse muutus ja pearinglus. Kõrvaltoimete raskusaste suurenes ka suureannuselise ravi korral (WHO 3. ja 4. aste vastavalt 66%-l ja 14%-l patsientidest) võrreldes madalate annuste korral esineva kerge kuni mõõduka raskusastmega. Kõrvaltoimed taandusid tavaliselt annuse korrigeerimisel.

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfainterferoonravi katkestamisel olla pöörduv (vt lõik 4.4).

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Alfainterferoonidega on teatatud väga erinevatest autoimmuunsetest ja immuunvahendatud häiretest, nagu kilpnäärme talitlushäired, dissemineerunud erütematoosluupus, reumatoidartriit (esmane või ägenenud), idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur, vaskuliit, neuropaatiad, sealhulgas mononeuropaatia (vt ka lõik 4.4).

Kliiniliselt olulised muutused laboratoorsetes näitajates esinevad kõige sagedamini annuste korral üle 10 miljoni RÜ päevas. Nendeks on granulotsüütide ja vere valgeliblede arvu vähenemine, vere hemoglobiinisisalduse ja trombotsüütide arvu vähenemine, seerumi aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus, laktaatdehüdrogenaasi, seerumi kreatiniini ja uurea lämmastiku sisalduse tõus. Teatatud on mõõdukast ja tavaliselt pöörduvast pantsütopeeniast. Ebaloomulikult on seerumi ALAT/ASAT-i aktiivsuse tõusu täheldatud ka mõnel ilma hepatiidita patsiendil, samuti mõnel kroonilise B-hepatiidiga patsiendil, kellel kaasub sellega puhastumine viraalsest DNAp-ist.

Lapsed ja noorukid

Krooniline C-hepatiit – kombinatsioonravi ribaviriiniga

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3…16 aastat) katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 6%. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssumise osas, kuna ravi ajal oli täheldatav nii pikkuskasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine

9 protsentiili) kui ka kaalu juurdekasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine 13 protsentiili). 5-aastase ravijärgse jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44. protsentiilile, mis oli väiksem normatiivse populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine esialgne pikkus (48. protsentiil). Pikkuse protsentiiline vähenemine > 15 protsentiili esines 97-st lapsest kahekümnel (21%), kellest 10-l lapsel 20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni pikkuse protsentiiline vähenemine > 30 protsentiili.

10…12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud oma lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili. Kuni 48 nädalat kestnud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem. Keskmise pikkuse protsentiiline vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks võrreldes esialgsega oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapu mõtteid või -katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt lõik 4.4). Lastel ja noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini süstekoha reaktsioone, püreksiat, isutust, oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30%-l patsientidest osutus vajalikuks annuse modifitseerimine, enamasti aneemia ja neutropeenia tõttu.

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati lastel ja noorukitel läbi viidud kahes mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2

Kliinilistes uuringutes lapse- ja noorukieas patsientidel, keda raviti IntronA ja

 

ribaviriini kombinatsiooniga, väga sageli ja sageli esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

 

infestatsioonid

 

 

Väga sage:

 

Viirusinfektsioon, farüngiit.

Sage:

 

Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, pulmonaalne infektsioon,

 

 

keskkõrvapõletik, hamba abstsess, lihtohatis, kuseteede infektsioon,

 

 

vaginiit, gastroenteriit.

Hea-, pahaloomulised ja

 

täpsustamata kasvajad

 

(sealhulgas tsüstid ja

 

polüübid)

 

Sage:

Kasvajad (mittespetsiifilised).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

Aneemia, neutropeenia.

Sage:

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§.

Väga sage:

Sage:

Hüpertüreoidism§, virilism.

Ainevahetus- ja

 

toitumishäired

 

Väga sage:

Isutus.

Sage:

Hüpertriglütserideemia§, hüperurikeemia, söögiisu tõus.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

Depressioon, emotsionaalne labiilsus, unetus.

Sage:

Enesetapu mõtted, agressiivne reaktsioon, segasus, käitumishäired,

 

ärritatus, somnambulism, ärevus, närvilisus, unehäired, halvad

 

unenäod, apaatia.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Peavalu, pearinglus.

Sage:

Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia, hüpesteesia,

 

hüperesteesia, kontsentreerumishäired, unisus.

Silma kahjustused

 

Sage:

Konjunktiviit, silmavalu, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häire.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Kuumahood, kahvatus.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Sage:

Düspnoe, tahhüpnoe, ninaverejooks, köha, ninakinnisus, ninaärritus,

 

rinorröa, aevastamine.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu.

Sage:

Suu haavandid, haavandiline stomatiit, stomatiit, valu paremas

 

ülemises kvadrandis, düspepsia, keelepõletik, gastroösofageaalne

 

refluks, pärasoole häire, seedetrakti häire, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide, hambavalu, hamba häire.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Maksafunktsiooni häired.

Naha ja nahaaluskoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, lööve.

Sage:

Fotosensitiivne reaktsioon, makulopapuloosne lööve, ekseem, akne,

 

nahakahjustused, küüne häire, nahavärvi muutus, sügelus, naha

 

kuivus, erüteem, verevalumid, suurenenud higistamine.

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Artralgia, müalgia, skeletilihaste valu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Enurees, urineerimishäire, kusepidamatus.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Naised: amenorröa, menorraagia, menstruatsiooni häire, tupe häire.

 

Mehed: munandivalu.

Üldised häired ja

 

manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, väsimus, külmavärinad,

 

püreksia§, gripisarnased sümptomid§, halb enesetunne, ärrituvus.

Sage:

Valu rinnakus, asteenia, turse, süstekoha valu.

Uuringud

 

Väga sage:

Kasvukiiruse vähenemine (eakohase pikkuskasvu- ja/või

 

kaalulangus)§.

Vigastus ja mürgistus

 

Sage:

Naha rebestus.

§ Vt lõik 4.4.

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda kliinilise manifesteerumisega lõppenud üleannustamist ei ole kirjeldatud, kuid nagu iga farmakoloogilise toimeainega, on sel juhul näidustatud sümptomaatiline ravi koos elutähtsate funktsioonide sagedase monitooringu ja patsiendi jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alfa-2b-interferoon, ATC-kood: L03AB05.

IntronA on steriilne stabiilne kõrgelt puhastatud alfa-2b-interferoon, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil. Rekombinantne alfa-2b-interferoon on vees lahustuv proteiin molekulmassiga ligikaudu 19 300 daltonit. See on saadud E. coli tüvest, millesse on viidud insenergeneetiliselt valmistatud plasmiidne hübriid, milles on inimese leukotsüütidest pärit alfa-2b-interferooni geen.

IntronA aktiivsus on antud RÜ-des, kusjuures 1 mg rekombinantset alfa-2b-interferooni proteiini vastab 2,6 × 108 RÜ-le. Rahvusvahelised ühikud on määratud, võrreldes rekombinantse alfa-2b-interferooni aktiivsust rahvusvahelise standardiga, inimese leukotsüütide interferooni preparaadiga, mis on kindlaks määratud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni poolt.

Interferoonid on väikeste proteiinide perekond molekulmassiga vahemikus 15 000…21 000 daltonit. Neid valmistavad ning sekreteerivad rakud vastuseks viirusinfektsioonidele või erinevatele sünteetilistele ja bioloogilistele indutseerijatele. Eristatakse kolme põhilist interferoonide klassi: alfa, beeta ja gamma. Need kolm põhiklassi ei ole homogeensed ning neisse kuuluvad erineva molekulaarse ehitusega interferoonid. Identifitseeritud on rohkem kui 14 geneetiliselt erinevat inimese alfainterferooni. IntronA on klassifitseeritud kui rekombinantne alfa-2b-interferoon.

Interferoonide rakuline aktiivsus põhineb nende seostumisel spetsiifiliste membraaniretseptoritega rakkude pinnal. Inimese interferooni retseptorid, mis on eraldatud inimese lümfoblastoidsetest (Daudi) rakkudest, on väga asümmeetrilised valgud. Nendega seostuvad selektiivselt inimese interferoonid, kuid mitte hiire interferoonid, mis viitab liigispetsiifilisusele. Uuringud teiste interferoonidega on näidanud ka liigispetsiifilisuse olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid (näiteks reesusmakaak) tundlikud farmakoloogilisele stimulatsioonile inimese esimest tüüpi interferoonidega.

Paljude uuringute tulemused näitavad, et pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon rakusiseste protsesside ahela, põhjustades sealhulgas ka teatud ensüümide induktsiooni. Arvatakse, et

see protsess on vähemalt osaliselt aluseks interferooni erinevatele rakulistele vastustele, mille hulka kuuluvad viiruse replikatsiooni pärssimine viirusega nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni allasurumine ja immuunsüsteemi moduleerimine, nagu makrofaagide fagotsütaarse aktiivsuse tõus ning lümfotsüütide spetsiifilise tsütotoksilisuse tõus sihtrakkude suhtes. Ükskõik missugune või ka kõik eelpool nimetatud toimemehhanismid kokku võivad olla aluseks interferooni terapeutilistele toimetele.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon on näidanud antiproliferatiivset efekti nii loomsetes ja inimese rakukultuurides kui ka inimese tuumori ksenotransplantaatides loomadel. In vitro on näidatud ka olulist immunomodulaarset toimet.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon pärsib samuti ka viiruste replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo. Kuigi rekombinantse alfa-2b-interferooni antiviraalse toime mehhanism on täpselt teadmata, on see seotud ilmselt muutustega peremeesraku metabolismis. Selle tulemusel inhibeeritakse viiruste replikatsioon või kui ka replikatsioon jätkub, ei ole viirused seejärel enam võimelised rakust lahkuma.

Krooniline B-hepatiit

Senine kliiniline kogemus 4…6 kuu jooksul alfa-2b-interferooni ravi saavate patsientidega näitab, et ravi võib anda tulemuseks seerumi HBV-DNA puhastumise (kliirensi). Täheldatud on ka maksa histoloogiliste näitajate paranemist. HBe Ag (hepatitis B envelope antigen, B-hepatiidi viiruse ümbrise antigeen) ja HBV-DNA taandumisega täiskasvanud patsientidel on täheldatud olulist haigestumise ja suremuse vähenemist.

Alfa-2b-interferooni on manustatud (annuses 6 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas 6 kuu jooksul) ka kroonilist aktiivset B-hepatiiti põdevatele lastele. Metodoloogilise vea tõttu efektiivsust näidata ei õnnestunud. Lisaks esines alfa-2b-interferooniga ravitud lastel kasvukiiruse langus ja mõningatel juhtudel täheldati depressiooni.

Krooniline C-hepatiit täiskasvanud patsientidel

Täiskasvanud patsientidel, kes saavad interferoonravi kombinatsioonis ribaviriiniga, on saavutatud püsiv ravivastuse määr 47%. Kõige efektiivsem on olnud kombinatsioonravi pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga (püsiv ravivastuse määr 61%, mis saavutati varasemalt ravi mittesaanud patsientidel läbiviidud uuringus ribaviriini annusega > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

IntronA monoteraapia või kombinatsioonravi ribaviriiniga on uuritud neljas randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus, mis hõlmasid 2552 kroonilise C-hepatiidiga ja varasemalt interferoonravi mittesaanud patsienti. Uuringutes võrreldi IntronA efektiivsust eraldiseisvalt või kombinatsioonis ribaviriiniga. Efektiivsuse kriteeriumiks oli püsiv viroloogiline ravivastus 6 kuud pärast ravi lõppu. Uuringutesse kaasatud patsientidel esines krooniline C-hepatiit, mis oli leidnud kinnitust positiivse HCV-RNA tulemusena PCR (polymerase chain reaction, polümeraasi ahelreaktsioon) analüüsil

(> 100 koopiat/ml), kroonilise hepatiidi histoloogilise diagnoosiga sobiva maksabiopsiana (muud kroonilise hepatiidi võimalused välistatud) ja ALAT-i ebanormaalse sisaldusena seerumis.

IntronA manustati annuses 3 miljonit RÜ kolm korda nädalas monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Enamikku nendesse kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsientidest raviti ühe aasta jooksul. Kõiki patsiente jälgiti 6 kuu jooksul pärast ravi lõppemist, et teha kindlaks püsiva viroloogilise ravivastuse olemasolu. Püsiva viroloogilise ravivastuse määrad IntronA-ga või kombinatsioonravis ribaviriiniga ühe aasta jooksul ravitud ravirühmades (kahest uuringust) on näidatud tabelis 3.

IntronA koosmanustamine ribaviriiniga suurendas IntronA efektiivsust kroonilise C-hepatiidiga ja varasema interferoonravi kogemusteta patsientidel vähemalt kaks korda. Ravivastust määravateks prognostilisteks faktoriteks on teadaolevalt HCV genotüüp ja esialgne viiruskoopiate arv. Kõikides alarühmades võib täheldada IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni efektiivsemat ravivastust võrreldes IntronA monoteraapiaga. Suhteline kasu IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravist on eriti oluline patsientide alarühmas, mis allub ravile kõige raskemalt (1. genotüüp ja suur viiruskoopiate arv)

(tabel 3).

Nendes kliinilistes uuringutes paranes ravivastus raviskeemi täpse järgimise korral. Genotüübist sõltumatult võis täheldada, et patsientidel, kes said raviks IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga ja seda ≥ 80% ulatuses raviks määratud kogusest, oli 1-aastase ravikuuri ja sellele järgneva 6-kuulise perioodi tulemusena püsiva ravivastuse määr kõrgem kui neil, kes kasutasid < 80% raviks määratud kogusest (56% vs. 32% uuringus C/I98-580).

Tabel 3

Püsiv viroloogiline ravivastus IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga (ravi kestus

 

 

üks aasta) genotüübi ja viiruse hulga järgi

 

HCV genotüüp

I

I/R

I/R

 

 

 

N = 503

N = 505

N = 505

 

 

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Kõik genotüübid

16%

41%

47%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

9%

29%

33%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

≤ 2 miljonit koopiat/ml

25%

33%

45%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

> 2 miljonit koopiat/ml

3%

27%

29%

 

 

 

 

 

2./3. genotüüp

 

31%

65%

79%

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda

nädalas)

 

 

I/R

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/ööpäevas)

 

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV-i ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Üldiselt oli mõlemas uuringus ravivastuse saavutamine vähem tõenäoline neil patsientidel, kes said IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni võrreldes patsientidega, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni koos ribaviriiniga. Ravivastus, mida täheldati mõlemas uuringus, on toodud tabelis 4. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (1,5 µg/kg/nädalas) ja ribaviriini

(800 mg/ööpäevas) või IntronA-d (3 milj RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati 95 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel oli samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (100 või 150 µg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) või IntronA-d (3 milj. RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood, välja arvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga

< 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 4 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV-iga koinfitseerunud patsientidel pärast IntronA manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga vs. pärast pegüleeritud alfa-2b-interferooni manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Uuring 11

 

Uuring 22

 

 

pegüleeritud

 

 

 

 

 

 

 

alfa-2b-

 

 

 

pegüleeritud

IntronA

 

 

interferoon

 

IntronA

 

alfa-2b-interferoon

(3 milj RÜ

 

 

(1,5 µg/kg/

 

(3 milj RÜ

 

(100 või 150c µg/

TIW) +

p-

 

nädalas) +

 

TIW) +

p-

nädalas) +

ribaviriin

 

ribaviriin

 

ribaviriin

väär-

ribaviriin

(800...1200

väär-

 

(800 mg)

 

(800 mg)

tusa

(800...1200 mg)d

mg)d

tusb

Kõik

27% (56/205)

 

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotüüp

17% (21/125)

 

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

44% (35/80)

 

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

RÜ = rahvusvaheline ühik, TIW = kolm korda nädalas.

a:p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli hii ruudu testil.

b:p-väärtus põhineb hii ruudu testil.

c:patsiendid < 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 100 µg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 150 µg/nädalas.

d:ribaviriini annus oli 800 mg < 60 kg patsientidel, 1000 mg 60...75 kg patsientidel ja 1200 mg > 75 kg patsientidel.

1Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S. jt. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M., Murillas J., Blanco J.L. jt. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Retsidiiviga patsiendid

Kahe kliinilise uuringu käigus said IntronA monoteraapiat või IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga kokku 345 eelneva alfainterferoonravi kogemusega patsienti. Nendel patsientidel suurendas ribaviriini lisamine IntronA-le efektiivsust 10 korda võrreldes olukorraga, kus kroonilise C-hepatiidi raviks kasutati IntronA monoteraapiat (48,6% vs. 4,7%). Nimetatud paranemine efektiivsuse osas hõlmas HCV taandumist seerumist (< 100 koopiat/ml PCR analüüsil), maksapõletiku paranemist ja ALAT-i normaliseerumist, samuti püsis ravivastus veel 6 kuud pärast ravi lõppu.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Laiaulatuslikus kliinilises uuringus, kuhu kaasati 1071 eelnevalt mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni või mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni/ribaviriini saanud patsiendid, jälgiti püsiva viroloogilise ravivastuse kestust ning hinnati jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele.

462 patsienti lõpetasid vähemalt 5 aastat kestnud pikaajalise jälgimisperioodi ning ainult 12-l püsiva ravivastusega patsiendil 492-st esines retsidiiv.

Kaplani-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõigil patsientidel on 97% usaldusintervalliga 95% (95%, 99%).

Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga (koos ribaviriiniga või ilma) ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Krooniline C-hepatiit lastel ja noorukitel

Lastel ja noorukitel on läbi viidud kolm kliinilist uuringut; kaks standardse interferooni ja ribaviriiniga ning üks pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Patsiendid, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriini, saavutasid tõenäolisemalt ravivastuse kui patsiendid, kes said IntronA-d ja ribaviriini.

Kahes mitmekeskuselises uuringus osalenud 3…16 aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis teadusliku RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul IntronA-d 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas

ja ribaviriini 15 mg/kg ööpäevas, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Kokku osales

118 patsienti: 57% meessoost, 80% valge rassi esindajaid, 78% 1. genotüübiga ja 64% ≤ 12-aastaseid. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kahes mitmekeskuselises uuringus oli PVR-i määr lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele. Kuna neis kahes mitmekeskuselises uuringus puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleb selle populatsiooni korral ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõik 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5

Püsiv viroloogiline ravivastus eelnevalt ravimata lastel ja noorukitel

 

 

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas

 

 

+

 

 

ribaviriin 15 mg/kg/ööpäevas

Üldine ravivastusa (n = 118)

54 (46%)*

Genotüüp 1 (n = 92)

33 (36%)*

Genotüüp 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

* Patsientide arv (%).

a Määratletud kui teadusliku RT-PCR meetodiga määratud HCV-RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise perioodi vältel.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 kroonilise C-hepatiidiga pediaatrilist patsienti pärast ravi standardse interferooniga mitmekeskuselistes uuringutes. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend protsenti (68/97) kõigist hõlmatud isikutest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli kord aastas määrata PVR-i kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24. ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi. Pikaajalise jälgimise jooksul pärast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi lõpetamist säilis PVR kõigil peale ühe pediaatrilise isiku. Kaplani- Meieri hinnang üle 5 aasta kestnud püsiva ravivastuse kohta pediaatrilistel patsientidel, keda raviti alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga, on 98% (95% usaldusintervall: 95%, 100%). 24. jälgimisnädalal normaalse ALAT-i tasemega isikutest püsis 98%-l (51/52) normaalne ALAT-i tase viimasel visiidil. Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga koos ribaviriiniga ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni kadumises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. See siiski ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga läbi viidud uuringu tulemused

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3…17-aastased lapsed ja noorukid osalesid mitmekeskuselises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoopiate arvu alusel 24 või 48 nädala jooksul ravi alfa-2b-peginterferooniga 60 µg/m2 ja ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku

107 patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% valgest rassist, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid < 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle populatsiooni korral alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtted lõik 4.4). Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 6.

Tabel 6

Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel

 

genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik uuritavad

 

 

 

n = 107

 

 

 

24 nädalat

48 nädalat

Kõik genotüübid

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotüüp 1

 

-

38/72 (53%)

Genotüüp 2

 

14/15 (93%)

-

Genotüüp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotüüp 4

 

-

4/5 (80%)

a:Ravivastus oli määratletud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine määramispiir = 125 RÜ/ml.

b:n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c:3. genotüübiga ja väikese viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat, samas kui 3. genotüübiga ja suure viiruskoopiate arvuga (≥ 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 48 nädalat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

IntronA farmakokineetikat uuriti tervetel vabatahtlikel pärast 5 miljoni RÜ/m2 ja 10 miljoni RÜ suuruse annuse ühekordset subkutaanset, 5 miljoni RÜ/m2 intramuskulaarset ja 30-minutilise tilkinfusioonina manustamist. Subkutaanse ja intramuskulaarse manustamise järgselt olid keskmised seerumi interferooni kontsentratsioonid võrreldavad. Maksimaalne seerumi kontsentratsioon saabus 12 tundi pärast väiksema annuse ja 6…8 tundi pärast suurema annuse manustamist. Eliminatsiooni poolväärtusaeg interferoonisüstide korral oli vastavalt ligikaudu kas 2…3 tundi või 6…7 tundi. Interferooni tase seerumis langes allapoole määratavuse piiri vastavalt kas 16 või 24 tundi pärast süstimist. Biosaadavus oli nii subkutaanse kui ka intramuskulaarse manustamisviisi korral üle 100%.

Intravenoosse manustamise järgselt saavutas seerumi interferooni tase maksimumväärtuse (135…273 RÜ/ml) pärast infusiooni lõppu, seejärel langes veidi kiiremini kui pärast subkutaanset või intramuskulaarset ravimi manustamist, muutudes mittemääratavaks 4 tundi pärast infusiooni. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu kaks tundi.

Interferooni sisaldus uriinis jäi pärast manustamist allapoole määratavuse piiri hoolimata sellest, missugust eelpool toodud kolme manustamisteed kasutati.

Schering-Plough’ poolt jälgitavas kliinilises uuringus osalevate IntronA patsientide seerumiproove kasutades viidi läbi ka interferooni neutraliseeriva faktori määramine. Interferooni neutraliseerivad faktorid on antikehad, mis neutraliseerivad interferooni antiviraalse aktiivsuse. Neutraliseeriv faktor tekib kliiniliselt 2,9%-l süsteemset vähivastast ravi saavatest patsientidest ja 6,2%-l kroonilise hepatiidiga patsientidest. Neutraliseerivate faktorite määratav tiiter on peaaegu kõigil juhtudel madal ja ei ole reeglipäraselt seotud reaktsiooni kadumise ega ühegi teise autoimmuunse fenomeniga. Hoolimata madalast neutraliseerivate faktorite tiitrist ei täheldatud hepatiidiga patsientidel reaktsiooni kadumist.

Lapsed ja noorukid

IntronA süstide ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga 5…16-aastastel lastel ja noorukitel on kokku võetud tabelis 7. IntronA ja ribaviriini (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel sarnane.

Tabel 7

Keskmine (% variatsioonikordaja) IntronA ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline

 

farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga lastel või noorukitel

 

 

 

 

 

Näitaja

Ribaviriin

IntronA

 

 

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna

3 miljonit RÜ/m2 3 korda

 

 

2 annuseks

nädalas

 

 

(n = 17)

(n = 54)

 

Tmax (t)

1,9 (83)

5,9 (36)

 

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

 

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Jälgitav kliirens l/t/kg

0,27 (27)

ei ole tehtud

* AUC12 (ng•t/ml) ribaviriini; AUC0-24 (RÜ•t/ml) IntronA jaoks

Ülekandumine seemnevedelikku

Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini süsteemset toimet naissoost partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga piiratuks, võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuigi interferoon on teadaolevalt liigispetsiifiline, viidi siiski läbi ka toksilisuse uuringud loomadel. Inimese rekombinantse alfa-2b-interferooni süstimisel kuni kolme kuu pikkuse perioodi vältel ei ole toksilisuse nähtusid hiirtel, rottidel ega küülikutel ilmnenud. Annuse 20 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul jaava makaakidele (Macaca fascicularis) märkimisväärset toksilisust ei täheldatud. Toksilisus ilmnes ahvidel annuste 100 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul.

Uuringutes, kus interferooni manustati primaatidele (välja arvatud inimene), on täheldatud menstruaaltsükli häireid (vt lõik 4.4).

Loomadel läbiviidud reproduktiivuuringud on näidanud, et rekombinantne alfa-2b-interferoon ei olnud teratogeenne rottidele ega küülikutele, samuti ei tekitanud see kõrvalekaldeid raseduse normaalses kulgemises, loote arengus ega viljakushäireid ravitud rottide järglastel. On näidatud, et alfa-2b-interferoon kutsub esile abordi reesusmakaagil (Macaca mulatta) manustatuna 90 ja 180 korda suuremas annuses kui soovitatud lihasesisene või nahaalune annus, milleks on 2 miljonit RÜ/m2. Aborte esines kõikides annuserühmades (7,5 miljonit, 15 miljonit ja 30 miljonit RÜ/kg) ning abortide arvu tõus oli kontrollrühmaga võrreldes statistiliselt oluline rühmades, kes said keskmisi või kõrgeid annuseid (vastavalt 90 ja 180 korda rohkem kui 2 miljonit RÜ/m2, mis on soovitatav lihasesiseseks või nahaaluseks manustamiseks). Teadaolevalt põhjustab muude alfa- ja beetainterferooni vormide kõrgetes annustes manustamine reesusmakaagil annusest sõltuvaid anovulatoorseid ja aborti indutseerivaid toimeid.

Alfa-2b-interferooni mutageensuse uuringutes kõrvaltoimeid ei sedastatud.

IntronA pluss ribaviriin

Noorloomadega ei ole tehtud katseid, et uurida alfa-2b-interferooni ravi mõju kasvule, arengule, seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised juveniilse toksilisuse andmed on näidanud väikest annusest sõltuvat üldise kasvu vähenemist vastsündinud rottidel, kellele annustati ribaviriini (vt lõik 5.3 Rebetoli ravimi omaduste kokkuvõttest, juhul kui IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba dinaatriumfosfaat

Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat

Dinaatriumedetaat

Naatriumkloriid

M-kresool

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Kõlblikkusaja piires võib transpordiks lahust hoida temperatuuril kuni 25 ºC kuni 7-päevase perioodi jooksul enne kasutamist. IntronA võib selle 7-päevase perioodi jooksul igal ajal külmkappi tagasi panna. Kui ravimit 7-päevase perioodi jooksul ära ei kasutata, ei tohi seda panna tagasi külmkappi taassäilitamiseks, vaid see tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Mitte lasta külmuda.

Ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml lahust (vastab 10 miljonile RÜ) sisaldub üheannuselises (I tüüpi klaasist) viaalis suletud (halobutüülkummist) korgiga ja (alumiiniumist) rõhkklambriga ning kaetud (polüpropüleenist) ümbrisega.

IntronA-d tarnitakse järgnevalt:

-pakendis 1 viaal;

-pakendis 1 viaal, 1 süstal (2 ml), 1 süstenõel ja 1 puhastustampoon;

-pakendis 6 viaali, 6 süstalt (2 ml), 6 süstenõela ja 6 puhastustampooni;

-pakendis 12 viaali, 12 süstalt (2 ml), 12 süstenõela ja 12 puhastustampooni.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Palun veenduge, et olete valinud sobiva ravimvormi ning tugevuse.

IntronA süste- või infusioonilahust võib süstida kohe, kui vajalik annus on steriilse süstenõelaga viaalist süstlasse võetud.

Täpne juhis ravimi subkutaanseks kasutamiseks on toodud pakendi infolehes (vt „Kuidas IntronA-d iseseisvalt süstida“).

IntronA ettevalmistamine intravenoosseks infusiooniks: infusioonilahus tuleb ette valmistada vahetult enne kasutamist. Vajaliku annuse mõõtmiseks võib kasutada mis tahes suurusega viaali, ainult et interferooni lõplik kontsentratsioon naatriumkloriidi lahuses ei tohi olla väiksem kui

0,3 miljonit RÜ/ml. Viaali(de)st tuleb võtta vajaminev annus IntronA lahust, lisada see 50 ml intravenoosseks kasutamiseks mõeldud PVC-kotis või klaaspudelis olevasse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusesse ning manustada 20 min jooksul.

Samaaegselt IntronA-ga ei tohi infundeerida ühtegi teist ravimit.

Sarnaselt kõikidele parenteraalselt manustatavatele ravimitele tuleb IntronA süste- või infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida sademe ja värvimuutuste suhtes. Lahus peab olema selge ja värvitu.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/127/019

EU/1/99/127/020

EU/1/99/127/021

EU/1/99/127/022

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09/03/2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09/03/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IntronA 18 miljonit RÜ/3 ml süste- või infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal süste- või infusioonilahust sisaldab 18 miljonit RÜ rekombinantset alfa-2b-interferooni, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil E. coli tüvest, 3 ml-s lahuses.

Üks ml lahust sisaldab 6 miljonit RÜ alfa-2b-interferooni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus.

Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline B-hepatiit

Kroonilise B-hepatiidi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad hepatiidiviirus B replikatsiooni näitavad seerumi markerid (B-hepatiidiviiruse DNA (HBV-DNA) või B-hepatiidi antigeeni (HbeAg) esinemine), suurenenud alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ja histoloogiliselt tõestatud aktiivne maksapõletik ja/või fibroos.

Krooniline C-hepatiit

Enne IntronA ravi alustamist tuleb arvesse võtta kliiniliste uuringute tulemusi, kus on võrreldud IntronA-d pegüleeritud interferooniga (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud patsiendid

IntronA on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb suurenenud transaminaaside aktiivsus ilma maksa dekompensatsioonita ja kes on positiivsed C-hepatiidiviiruse RNA (HCV-RNA) suhtes (vt lõik 4.4).

Antud näidustusel annab parima tulemuse IntronA kombineerimine ribaviriiniga.

3-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid

IntronA on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi raviks eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

Otsus ravi alustamiseks tuleb teha igal juhtumil eraldi (vt lõik 4.4).

Karvrakuline leukeemia

Karvrakulise leukeemiaga patsientide ravi.

Krooniline müeloidleukeemia

Monoteraapia

Philadelphia kromosoomiga või bcr/abl translokatsioon-positiivse kroonilise müeloidleukeemia ravi täiskasvanud patsientidel.

Kliiniline kogemus näitab, et hematoloogiline ja tsütogeneetiline tugev/nõrk ravivastus saavutatakse enamikul ravitavatest patsientidest. Tugev tsütogeneetiline vastus on määratletud, kui

Ph+ leukeemiliste rakkude esinemine luuüdis on < 34%. Nõrgaks loetakse ravivastust, kui Ph+ rakkude esinemine luuüdis on ≥ 34%, kuid < 90%.

Kombineeritud ravi

Alfa-2b-interferooni ja tsütarabiini kombineeritud manustamine ravi esimese 12 kuu vältel on näidanud, et võrreldes alfa-2b-interferooni monoteraapiaga suureneb märgatavalt tugeva tsütogeneetilise ravivastuse määr ja pikeneb märgatavalt üldine 3-aastane elulemus.

Hulgimüeloom

Säilitusravina patsientidel, kellel esialgse kemoteraapia järgselt on saavutatud objektiivne remissioon (müeloomivalgu taseme langus enam kui 50% võrra).

Senine kliiniline kogemus näitab, et säilitusravi alfa-2b-interferooniga pikendab remissioonifaasi (platoofaasi), kuid toimet üldisele elulemusele ei ole veenvalt näidatud.

Follikulaarne lümfoom

Laiaulatusliku tuumorimassiga follikulaarse lümfoomi täiendava ravimina, kombineerituna sobiva kemoteraapiaga nagu CHOP-ile (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, vinkristiinist ja prednisoonist või prednisoloonist) sarnanev ravikuur. Laiaulatuslikuks loetakse tuumorit, kui esineb vähemalt üks järgnevatest tunnustest: suur tuumorikolle ( 7 cm), kolm või enam nodoosset kollet (igaüks 3 cm), üldnähud (kaalulangus 10%, püreksia 38 C rohkem kui kaheksa päeva vältel või öine higistamine), põrna suurenemine üle nabajoone, organite märkimisväärse obstruktsiooni või kompressiooni sündroom, orbitaalne või epiduraalne haaratus, seroosne efusioon või leukeemia.

Kartsinoid-tuumorid

Lümfisõlmede ja maksa metastaasidega kartsinoid-tuumorite ja „kartsinoidse sündroomi“ ravi.

Pahaloomuline melanoom

Täiendava ravina patsientidel, kes on operatsioonijärgselt haigusevabad, kuid kellel on kõrge süsteemsete retsidiivide risk, näiteks esmase või korduva lümfisõlmede haaratuse korral (kliinilistel või patoloogilistel andmetel).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustab arst, kes on kompetentne tegelema vastava haigusega.

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Valima peab sobiliku ravimvormi ning tugevuse.

Kui IntronA ravikuuri ajal ilmnevad kõrvaltoimed, tuleb hoolimata näidustustest muuta raviannust või ravi ajutiselt katkestada kuni kõrvaltoimete leevendumiseni. Juhul kui annuse adekvaatse kohandamise korral areneb püsiv või korduv talumatus või haigus süveneb, tuleb IntronA ravi lõpetada. Säilitusravil olev patsient võib vastavalt arsti äranägemisele nahaaluseid annuseid manustada iseseisvalt.

Krooniline B-hepatiit

Soovitatav annus on 5…10 miljonit RÜ manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nelja kuni kuue kuu jooksul.

Hematoloogiliste häirete (leukotsüüte < 1500/mm3, granulotsüüte < 1000/mm3, trombotsüüte < 100 000/mm3) tekkel tuleb manustatavat annust vähendada 50% võrra. Raske leukopeenia

(< 1200/mm3), raske neutropeenia (< 750/mm3) või raske trombotsütopeenia (< 70 000/mm3) korral tuleb ravi katkestada.

Kõikidel patsientidel, kellel seerumi HBV-DNA ei vähene pärast 3…4 kuud kestnud ravi (maksimaalse talutava annusega), tuleb IntronA ravi katkestada.

Krooniline C-hepatiit

Täiskasvanud

IntronA soovitatav annus täiskasvanutele on 3 miljonit RÜ-d manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga.

3-aastased või vanemad lapsed ja noorukid

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 manustatakse subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kombinatsioonis ribaviriini kapslite või peroraalse lahusega, mida manustatakse koos toiduga suukaudselt kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

(Vt ribaviriini kapslite omaduste kokkuvõtet ribaviriini kapslite annuse ja selle muutmise juhiste kohta kombineeritud ravi korral. Lapsed kehakaaluga < 47 kg või kes ei suuda kapsleid neelata, vt ribaviriini peroraalse lahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.)

Retsidiiviga patsiendid (täiskasvanud)

IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga. Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 6-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi 6 kuu vältel.

Esmased patsiendid (täiskasvanud)

Ribaviriiniga kombineerimisel IntronA efektiivsus suureneb. IntronA eraldi kasutamine tuleb kõne alla peamiselt talumatuse või vastunäidustuse olemasolul ribaviriini suhtes.

- IntronA kombinatsioonis ribaviriiniga

Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 12-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi vähemalt 6 kuu vältel.

Patsientide, kelle HCV-RNA on 6 kuu möödudes negatiivne, samuti viiruse 1. genotüübiga (mis määratakse ravieelselt) ja suure ravieelse viiruskoopiate arvuga patsientide ravi tuleb jätkata täiendava 6 kuu jooksul (see tähendab kokku 12 kuud).

Ravi pikendamisel 12 kuuni tuleb arvesse võtta ka muid negatiivseid prognoosifaktoreid (vanus > 40 aastat, meessugu, sildfibroos).

Patsiendid, kellel puudus kliiniliste uuringute käigus läbiviidud 6-kuulise ravikuuri järel viroloogiline ravivastus (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri), ei muutunud selle suhtes püsivaks (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri kuue kuu möödumisel ravi lõpetamisest).

- IntronA monoteraapia

IntronA monoteraapia optimaalne ravikestus ei ole veel täielikult kindlaks määratud, soovitatavaks ravikuuri pikkuseks on 12…18 kuud.

IntronA monoteraapiat soovitatakse patsientidel rakendada vähemalt 3...4 kuu jooksul, mille järel määratakse HCV-RNA staatus. Negatiivse HCV-RNA-ga patsientidel tuleb ravi jätkata.

Esmased patsiendid (lapsed ja noorukid)

IntronA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis ribaviriiniga on uuritud lastel ja noorukitel, kellel ei ole eelnevalt kroonilist C-hepatiiti ravitud.

Ravi kestus lastel ja noorukitel

Genotüüp 1: soovitatav ravikuuri pikkus on 1 aasta. Patsientidel, kel ei ole saadud viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust (PVR) tõenäoliselt saavutada (negatiivne oodatav tulemus 96%). Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas

patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil

12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

Genotüüp 2/3: soovitatav ravikuuri pikkus on 24 nädalat.

Karvrakuline leukeemia

Soovitatav annus on 2 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nii eemaldatud kui ka eemaldamata põrnaga patsientidel. Enamikul karvrakulise leukeemiaga patsientidest toimub ühe või mitme verenäitaja normaliseerumine ühe kuni kahe kuu jooksul pärast IntronA ravi algust. Kõigi kolme verenäitaja (granulotsüütide arv, trombotsüütide arv ning hemoglobiinisisaldus) paranemine võib võtta aega kuus või rohkem kuud. Niisugust režiimi tuleb säilitada, välja arvatud haiguse järsu progressiooni või tugeva talumatuse ilmnemisel.

Krooniline müeloidleukeemia

Soovitatav IntronA annus on 4…5 miljonit RÜ/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt. Mõningatel patsientidel on häid tulemusi saadud IntronA 5 miljoni RÜ/m2 manustamisest kord päevas subkutaanselt koos tsütarabiiniga annuses 20 mg/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt 10 päeva jooksul ühe kuu kohta (maksimaalne ööpäevane annus kuni 40 mg). Juhul kui jälgitakse leukotsüütide arvu, tuleb IntronA-d manustada maksimaalselt talutavas annuses (4…10 miljonit RÜ/m2 päevas), et säilitada hematoloogilist remissiooni.

Ravi IntronA-ga tuleb katkestada 8…12 nädalat pärast ravi algust, kui ei ole saavutatud vähemalt osalist hematoloogilist remissiooni või kliiniliselt olulist rakkude vähenemist.

Hulgimüeloom

Säilitusravi

Platoofaasis patsientidel (müeloomivalgu hulga langus enam kui 50% võrra) võib pärast esialgset induktsiooni-kemoteraapiat alfa-2b-interferoonravi kasutada monoteraapiana, subkutaanselt, annusega 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas (igal teisel päeval).

Follikulaarne lümfoom

Alfa-2b-interferooni võib täiendava ravina lisaks kemoteraapiale manustada subkutaanselt annuses 5 miljonit RÜ kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kestusega 18 kuud. Soovitatav on kasutada CHOP-ile sarnaseid raviskeeme, kuid kliiniline kogemus on kättesaadav ainult CHVP kohta (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, teniposiidist ja prednisoloonist).

Kartsinoid-tuumorid

Tavaline annus on 5 miljonit RÜ (3…9 miljonit RÜ) manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval). Kaugelearenenud haigusega patsiendid võivad vajada päevast annust

5 miljonit RÜ. Operatsiooni ajaks ja selle järgselt tuleb ravi ajutiselt katkestada. Ravi peab jätkuma niikaua, kuni patsient reageerib ravile alfa-2b-interferooniga.

Pahaloomuline melanoom

Induktsioonravina manustatakse alfa-2b-interferooni veenisiseselt annuses 20 miljonit RÜ/m2 päevas viiel päeval nädalas neljanädalase perioodi jooksul. Väljaarvestatud alfa-2b-interferooni annus lisatakse isotoonilisele 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusele ning manustatakse tilkinfusioonina 20 min jooksul (vt lõik 6.6). Säilitusravina soovitatud annus on

10 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolmel päeval nädalas (igal teisel päeval) 48 nädala jooksul.

Kui alfa-2b-interferoonravi käigus tekivad rasked kõrvaltoimed, eriti kui granulotsüütide arv langeb500/mm3 või alaniini aminotransferaas/aspartaadi aminotransferaas (ALAT/ASAT) tõuseb rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi kõrvaltoimete leevendumiseni ajutiselt katkestada.

Alfa-2b-interferoonravi tuleb taasalustada eelnevast 50% võrra madalama annusega. Kui talumatus püsib ka pärast annuse korrigeerimist või kui granulotsüütide arv langeb 250/mm3 või ALAT/ASAT tõuseb rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi alfa-2b-interferooniga katkestada.

Kuigi andmed täieliku kliinilise efekti saavutamiseks optimaalse (minimaalse) vajaliku annuse kohta puuduvad, tuleb ravis kasutada soovitatud annuseid, vähendades annust toksilisuse ilmnemisel vastavalt juhistele.

IntronA-d võib manustada, kasutades kas klaasist või plastist ühekordset süstalt.

4.3 Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Anamneesis raske südamehaigus, näiteks ravimata südamepaispuudulikkus, hiljutine müokardi infarkt, rasked rütmihäired.

-Raske neeru- või maksafunktsiooni häire; sealhulgas metastaasidest tingitud.

-Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) talitlushäired (vt lõik 4.4).

-Krooniline hepatiit koos dekompenseeritud maksatsirroosiga.

-Krooniline hepatiit patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud immunosupressiivset ravi, välja arvatud lühiajaline ravi kortikosteroididega.

-Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunhaigus, immunosupressiivsel ravil olevad transplantaadi retsipiendid.

-Kilpnäärmehaigus, välja arvatud juhtudel, kus see on kontrollitav traditsioonilise raviga.

-IntronA kombineerimine telbivudiiniga.

Lapsed ja noorukid

-Raske psühhiaatriline haigus anamneesis, raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d tuleb koos ribaviriiniga manustada kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS)

Mõnede patsientide puhul on IntronA ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS-i häireid, eeskätt depressiooni, suitsiidimõtteid ja enesetapukatseid. IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud lastel ja noorukitel on enesetapumõtetest ja -katsetest ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfainterferoonidega on täheldatud ka teisi KNS-i häireid nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Juhul kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad, või kui on täheldatud suitsiidi- või tapmismõtteid, on soovitatav ravi IntronA-ga katkestada ning patsienti jälgida, vajadusel koos psühhiaatrilise sekkumisega.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid

Kui IntronA ravi osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

-Alfa-2b-interferooni kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kel esineb või on anamnestiliselt esinenud tõsiseid psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid

HCV-infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne) kasutamise häire, on alfainterferoonravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi

vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Lapsed ja noorukid: kasvamine ja areng (krooniline C-hepatiit)

Interferooni (standardne ja pegüleeritud) ja ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3…17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti standardse interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele (> 15-protsentiiline langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21%-l lastest (n = 20), vaatamata sellele, et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat. 10 kuni 12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili.

Kasu/riski hindamine lastel igal juhtumil eraldi

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

-Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, näiteks haiguse progresseerumise märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (näiteks kaasnev HIV-infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruskoopiate arvu).

Kui vähegi võimalik, tuleb last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (näiteks urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) alfa-2b-interferooni suhtes on IntronA ravi käigus täheldatud harva. Juhul kui niisugused reaktsioonid tekivad, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja määrata kohe vastav ravi. Mööduvate löövete korral ei ole ravi katkestamine hädavajalik.

Kõrvaltoimed, sealhulgas koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine ja maksa kõrvalekalded

Keskmiste ja raskete kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks muuta patsiendi annustamisrežiimi või mõnedel juhtudel lõpetada ravi IntronA-ga. IntronA suurendab tsirroosiga patsientidel maksa dekompensatsiooni ja surma riski.

Kroonilise hepatiidiga patsientidel tuleb IntronA ravi katkestada juhul, kui neil ilmneb koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile. Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekivad maksafunktsiooni häired, tuleb tähelepanelikult jälgida ning sümptomite progresseerumise korral ravi lõpetada.

Tsirroosiga patsientidel tuleb tähelepanelikult jälgida maksaensüümide väärtusi ja maksafunktsiooni.

Hüpotensioon

IntronA ravi käigus või kuni kaks päeva pärast ravi lõppu võib esineda hüpotensiooni, mis võib vajada toetavat ravi.

Adekvaatse vedelikubilansi vajadus

IntronA ravi ajal on vajalik hoida adekvaatset vedelikubilanssi, sest mõnedel patsientidel on täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni. Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu asendamine.

Püreksia

Kuigi interferoonraviga võib kaasuda gripitaoline ja püreksiaga kulgev sündroom, tuleb siiski välistada muud pideva püreksia põhjused.

Patsiendid, kellel on nõrgestavad meditsiinilised seisundid

IntronA-d tuleb kasutada ettevaatusega nõrgestatud patsientidel, nagu näiteks kopsuhaiguste (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus) või ketoatsidoosiga kulgeva suhkurtõve korral. Ettevaatlik tuleb olla ka hüübimishäiretega patsientide (nagu tromboflebiit, kopsuemboolia) või raske müelosupressiooni seisundiga patsientidega.

Kopsuhaigusseisundid

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.5). Kõikidel patsientidel, kellel tekivad püreksia, köha, düspnoe või muud respiratoorsed sümptomid, tuleb teostada kopsude röntgenuuring. Kui kopsu röntgenülesvõttel ilmnevad kopsuinfiltraadid või esineb kopsude funktsiooni häire, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning vajadusel ravi alfainterferooniga katkestada. Kuigi niisugust reaktsiooni on kõige sagedamini täheldatud kroonilise C-hepatiidi ravil alfainterferooniga, on seda kirjeldatud ka alfainterferoonravi saavatel onkoloogilistel patsientidel. Kohene alfainterferooni manustamise katkestamine ja kortikosteroidide manustamine viib kopsudega seotud kõrvaltoimete kadumiseni.

Silmi puudutavad kõrvaltoimed

Harvadel juhtudel tekivad alfainterferoonravi järel silmi puudutavad kõrvaltoimed (vt lõik 4.8), sealhulgas võrkkesta verejooks, pindmised isheemilised muutused võrkkestal, seroosne võrkkesta irdumine ja võrkkestaarteri või -veeni obstruktsioon. Kõigil patsientidel peab tegema esialgse silmade läbivaatuse. Kõigil patsientidel, kes IntronA ravi käigus kaebavad nägemisteravuse langust, muutusi nägemisväljas või kellel esineb muid oftalmoloogilisi sümptomeid, tuleb viivitamatult läbi viia täielik silmade läbivaatus. Retinopaatiaga seotud haigusi, näiteks suhkurdiabeeti või hüpertensiooni põdevatel patsientidel on ravi ajal IntronA-ga soovitatav läbi viia perioodiline silmade läbivaatus. Uute või süvenevate oftalmoloogiliste sümptomitega patsientidel tuleb kaaluda IntronA ravi katkestamist.

Teadvushäire, kooma ja entsefalopaatia

Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sealhulgas entsefalopaatia juhtusid, on kirjeldatud mõnel enamasti vanemal patsiendil, kes on saanud ravi suuremates annustes. Kuigi need nähud on suuremas osas pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni kolm nädalat. Väga harvadel juhtudel on suurte IntronA annuste kasutamisel esinenud krampe.

Olemasolevate südame kõrvalekalletega patsiendid

Täiskasvanud patsiente, kellel esineb anamneesis südamepaispuudulikkus, müokardi infarkt ja/või varasemad või olemasolevad rütmihäired, tuleb IntronA ravi ajal hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel on eelnev südamehaigus ja/või kaugelearenenud vähktõbi, tuleb enne ravi algust ja selle jooksul teha EKG. Südame rütmihäired (peamiselt supraventrikulaarsed) on enamasti traditsioonilise raviga hästi kõrvaldatavad, kuid võivad nõuda ka IntronA ravi katkestamist. Südamehaigusega laste ja noorukite ravi kohta andmed puuduvad.

Hüpertriglütserideemia

Täheldatud on hüpertriglütserideemiat ja selle süvenemist, mis võib mõnikord olla raskekujuline. Seetõttu on soovitatav lipiidide sisalduse jälgimine.

Psoriaasi ja sarkoidoosiga patsiendid

Kuna psoriaasi ja sarkoidoosi põdevatel patsientidel on kirjeldatud alfainterferooni toimel haiguse ägenemist, on IntronA kasutamine soovitatav vaid juhtudel, kus oodatav kasu õigustab potentsiaalset riski.

Neeru- ja maksatransplantaadi äratõukereaktsioon

Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et ravi alfainterferooniga võib suurendada neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni ohtu. Samuti on teatatud maksatransplantaadi äratõukereaktsioonidest.

Autoantikehad ja autoimmuunsed häired

Alfainterferoonidega ravi käigus on teatatud autoantikehade tekkest ja autoimmuunhaigustest. Suurenenud oht on selleks autoimmuunhaiguste suhtes predisponeeritud patsientidel. Autoimmuunhaigustele viitavate sümptomitega patsiente tuleb hoolikalt uurida ja hinnata interferoonravi jätkamise kasu ja kaasuvaid riske (vt ka lõik 4.4 Krooniline C-hepatiit, monoteraapia (kilpnäärme talitlushäired) ja 4.8).

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoonravi, täheldati Vogti-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VKH sündroomi kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroidravi alustamist (vt lõik 4.8).

Kaasuv kemoteraapia

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui ka kestust), mis olenevalt kaasuvast ravimist võib olla eluohtlik või fataalne. Kõige sagedamini esinevad potentsiaalsed eluohtlikud või fataalsed kõrvaltoimed on mukosiit, diarröa, neutropeenia, neerukahjustus ja elektrolüütide tasakaalu häire. Suurenenud toksilisuse riski tõttu on vajalik IntronA ning kaasuvate kemoterapeutiliste ainete annuste hoolikas korrigeerimine (vt lõik 4.5). Kui IntronA-d kasutatakse koos hüdroksüuureaga, võib kutaanse vaskuliidi esinemissagedus ning raskus tõusta.

Krooniline C-hepatiit

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kroonilise C-hepatiidi uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitamist maksa biopsia, kuid kindlatel juhtudel (näiteks genotüüp 2 ja 3 patsiendid) võib ravida ka ilma histoloogilise kinnituseta. Vaadake kehtivast ravijuhisest, kas maksa biopsia on enne ravi ordineerimist vajalik.

Monoteraapia

Harvadel juhtudel on täiskasvanutel kroonilise C-hepatiidi ravimisel IntronA-ga tekkinud kilpnäärme talitlushäired hüpo- või hüpertüreoosi näol. Kliinilistes uuringutes tekkis 2,8%-l IntronA ravi saavatest patsientidest kilpnäärme talitlushäireid. Tekkinud kilpnäärme talitlushäired olid ravitavad traditsiooniliste vahenditega. Mehhanism, kuidas IntronA võiks põhjustada kilpnäärme talitlushäireid, ei ole teada. Enne kui alustada kroonilise C-hepatiidi ravi IntronA-ga, kontrollida seerumi kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) taset. Kui selles etapis avastatakse kilpnäärme mis tahes talitlushäire, tuleb seda ravida traditsioonilisel viisil. Kui TSH taset on võimalik ravimite abil hoida normi piires, võib IntronA raviga alustada. Kui IntronA ravi käigus tekivad kilpnäärme talitlushäiretele viitavad sümptomid, tuleb TSH taset kontrollida. Kilpnäärme talitlushäirete olemasolul võib IntronA ravi jätkata juhul, kui ravimite abil on võimalik seerumi TSH taset hoida normi piires. IntronA ravi käigus tekkinud kilpnäärme talitlushäired ei ole ravi katkestamisel osutunud pöörduvateks (vt ka Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes

Ligikaudu 12%-l alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga ravitud lastest tekkis TSH taseme tõus. 4%-l lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne IntronA ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mis tahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. IntronA raviga tohib alustada siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Alfa-2b-interferoon- ja ribaviriinravi ajal on täheldatud kilpnäärme funktsioonihäireid. Kui kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb patsiendi kilpnääret uurida ja kliiniliselt sobivalt ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (näiteks TSH).

HCV/HIV-i koinfektsioon

HIV-positiivsetel koinfitseerunud patsientidel, kes saavad kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. IntronA ja ribaviriini lisamisel HAART-ravile tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini omaduste kokkuvõtet). Patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, võib esineda suurenenud oht aneemia tekkeks.

HAART-ravi saavatel laialdase tsirroosiga koinfitseerunud patsientidel võib olla suurenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja surmaks. Ainult alfainterferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi võib seda ohtu suurendada.

HCV/HBV koinfektsioon

B- ja C-viirushepatiidi koinfektsiooniga patsientidel, kes said ravi interferooniga, on teatatud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtudest (mõnikord raskete tagajärgedega). Reaktivatsiooni esinemissagedus on väike.

Kõiki patsiente tuleb skriinida B-hepatiidi suhtes enne C-hepatiidi vastase interferoonravi alustamist. Patsiente, kellel on B- ja C-hepatiidi koinfektsioon, tuleb seejärel jälgida ning ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused

Patsientidel, kes on saanud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõnedel patsientidel esineda oksendamist. Juhul kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suud pärast oksendamist.

Laboratoorsed testid

Kõikidel patsientidel tuleb enne IntronA ravi algust ja perioodiliselt ka süsteemse ravi jooksul teha standardsed hematoloogilised ja vere biokeemilised testid (täielik ja diferentseeritud verepilt, trombotsüütide arv, elektrolüüdid, maksaensüümid, seerumi valk, seerumi bilirubiin ja seerumi kreatiniin).

B- või C-hepatiidi ravi korral on soovitatav teostada testid 1., 2., 4., 8., 12., 16. nädalal pärast ravi algust ning seejärel igal teisel ravikuul. Juhul kui ALAT tõuseb IntronA ravi käigus kahekordse algväärtuseni või enam, võib IntronA ravi jätkata vaid juhul, kui ei esine maksapuudulikkuse sümptomeid. ALAT suurenemise korral tuleb kahenädalaste intervallidega jälgida järgnevaid maksa funktsionaalseid proove: ALAT, protrombiini aeg, aluseline fosfataas, albumiin ja bilirubiin.

Patsientidel, kellel ravitakse pahaloomulist melanoomi, tuleb ravi induktsioonifaasis jälgida iga nädal ja säilitusfaasis kord kuus maksafunktsiooni, leukotsüütide hulka ja diferentseeritud verepilti.

Toime viljakusele

Interferoon võib mõjutada viljakust (vt lõik 4.6 ja 5.3).

Oluline teave mõningate IntronA koostisainete suhtes

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 3 ml kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Narkootiliste, hüpnootiliste ainete ja rahustite kooskasutamisel IntronA-ga tuleb olla ettevaatlik.

IntronA koostoimet teiste ravimitega ei ole korralikult uuritud. IntronA-d tuleb ettevaatusega manustada kombineerituna teiste potentsiaalselt müelosupressiivsete ravimitega.

Interferoonid võivad mõjutada oksüdatiivset ainevahetust. Seda tuleb arvestada kooskasutamisel ravimitega, mis metaboliseeritakse selle raja kaudu – siia kuuluvad näiteks ksantiini derivaadid teofülliin ja aminofülliin. Seetõttu tuleb samaaegse ravi käigus ksantiinidega jälgida seerumi teofülliini taset ning vajaduse korral annust muuta.

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.4).

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui kestust) (vt lõik 4.4).

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniline uuring, mis uurib 600 mg telbivudiini ööpäevas kombinatsiooni 180 mikrogrammi pegüleeritud alfa-2a-interferooni subkutaanse manustamisega kord nädalas, näitab, et see kombinatsioon on seotud suurenenud riskiga perifeerse neuropaatia tekkeks. Nende juhtude tekke mehhanism on teadmata (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Veel enam, telbivudiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis interferoonidega kroonilise B-hepatiidi ravis ei ole näidatud. Seetõttu on IntronA kombinatsioon telbivudiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Inimese leukotsütaarse interferooniga ravitud naistel on kirjeldatud seerumi östradiooli- ja progesteroonisisalduste langust.

Fertiilsetel meestel tuleb IntronA-d kasutada ettevaatusega.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriin põhjustab raseduse ajal manustatuna tõsiseid väärarenguid. Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi saavate meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

Rasedus

Alfa-2b-interferooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. IntronA-d tuleb raseduse ajal kasutada ainult juhtudel, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriinravi ei tohi kasutada rasedatel naistel.

Imetamine

Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu lapsele tuleb enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekib väsimus, unisus või desorientatsioon, tuleb hoiatada, et nad väldiksid autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet ribaviriiniga seotud kõrvaltoimete kohta juhtudel, kus IntronA manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniliste uuringute andmetel olid erinevate näidustuste ja erinevate annuste korral (alates

6 miljonist RÜ/m2/nädalas karvrakulise leukeemia korral kuni 100 miljoni RÜ/m2/nädalas melanoomi korral) kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks püreksia, väsimus, peavalu ja müalgia. Püreksia ja väsimus olid sageli pöörduvad 72 tunni jooksul pärast ravi katkestamist või lõpetamist.

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes said C-hepatiidiga patsiendid ühe aasta jooksul IntronA-d monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Iga eelmainitud uuringutes osalenud patsient sai 3 miljonit RÜ IntronA-d kolm korda nädalas. Tabelis 1 on toodud (raviga seotud) kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel kliiniliste uuringute põhjal, mis viidi läbi eelnevalt ravimata patsientidel ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimed olid üldiselt nõrgad või mõõdukad. Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on esinenud kliinilistes uuringutes või ravimi turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed ainult IntronA

 

kasutamisel või kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

 

Farüngiit*, viirusinfektsioon*.

Sage:

 

Bronhiit, sinusiit, lihtohatis (resistentne), riniit.

Aeg-ajalt:

 

Bakteriaalne infektsioon.

Harv:

 

Kopsupõletik§, sepsis.

Teadmata:

 

B-hepatiidi reaktivatsioon HCV/HBV koinfektsiooniga

 

 

patsientidel.

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Leukopeenia.

Sage:

 

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia, lümfopeenia.

Väga harv:

 

Aplastiline aneemia.

Teadmata:

 

Puhtakujuline punaliblede aplaasia, idiopaatiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur.

Immuunsüsteemi häired§

 

Väga harv:

 

Sarkoidoos, sarkoidoosi ägenemine.

Teadmata:

 

Süsteemne erütematoosne luupus, vaskuliit,

 

 

reumatoidartriit (esmane või ägenenud), VKH sündroom,

 

 

ägedad ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas urtikaaria,

 

 

angioödeem, bronhokonstriktsioon, anafülaksia§.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§, hüpertüreoidism§.

Sage:

 

Väga harv:

 

Diabeet, ägenenud diabeet.

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage:

 

Isutus.

Sage:

 

Hüpokaltseemia, dehüdratsioon, hüperurikeemia, janu.

Väga harv:

 

Hüperglütseemia, hüpertriglütserideemia§, söögiisu kasv.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

Depressioon, unetus, ärrituvus, emotsionaalne labiilsus*,

 

erutuvus, närvilisus.

Sage:

Segasusseisund, unehäire, libiido langus.

Harv:

Suitsiidimõtted.

Väga harv:

Suitsiid, enesetapukatsed, agressiivne käitumine

 

(mõnikord suunatud teiste inimeste vastu), psühhoos,

 

sealhulgas hallutsinatsioonid.

Teadmata:

Mõrvamõtted, vaimse seisundi muutus§, maania,

 

bipolaarsed häired.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Pearinglus, peavalu, kontsentreerumishäired, suukuivus.

Sage:

Treemor, paresteesia, hüpesteesia, migreen, kuumahood,

 

unisus, maitsetundlikkuse häire.

Aeg-ajalt:

Perifeerne neuropaatia.

Väga harv:

Tserebrovaskulaarne hemorraagia, tserebrovaskulaarne

 

isheemia, krambid, teadvusehäire, entsefalopaatia.

Teadmata:

Mononeuropaatiad, kooma§.

Silma kahjustused

 

Väga sage:

Ähmastunud nägemine.

Sage:

Konjunktiviit, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häired, silmavalu.

Harv:

Võrkkesta hemorraagiad§, retinopaatiad (sealhulgas

 

makulaarne ödeem), võrkkesta arteri või veeni ummistus§,

 

optiline neuriit, papillödeem, nägemisteravuse või

 

nägemisulatuse vähenemine, väikeste täpikeste esinemine

 

nägemisväljas§.

Teadmata:

Seroosne võrkkesta irdumine.

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Sage:

Vertiigo, tinnitus.

Väga harv:

Kuulmise kadu, kuulmise häired.

Südame häired

 

Sage:

Palpitatsioon, tahhükardia.

Aeg-ajalt:

Perikardiit.

Harv:

Kardiomüopaatia.

Väga harv:

Müokardi infarkt, südame isheemia.

Teadmata:

Südamepaispuudulikkus, perikardi efusioon, arütmia.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Hüpertensioon.

Väga harv:

Perifeerne isheemia, hüpotensioon§.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Väga sage:

Düspnoe*, köha*.

Sage:

Ninaverejooks, respiratoorne häire, ninakinnisus, vesine

 

nohu, mitteproduktiivne köha.

Väga harv:

Kopsu infiltraadid§, pneumoniit§.

Teadmata:

Kopsufibroos, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon#.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, diarröa, stomatiit,

 

düspepsia.

Sage:

Haavandiline stomatiit, valu paremas ülemises kvadrandis,

 

keelepõletik, igemepõletik, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide.

Väga harv:

Pankreatiit, isheemiline koliit, haavandiline koliit,

 

igemeveritsus.

Teadmata:

Mittespetsiifiline periodontaalne häire, mittespetsiifiline

 

dentaalne häire§.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Hepatomegaalia.

Väga harv:

Hepatotoksilisus (sealhulgas fataalne).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, sügelus*, nahakuivus*, lööve*, suurenenud

 

higistamine.

Sage:

Psoriaas (esmane või ägenenud)§, makulopapulaarne

 

lööve, erütematoosne lööve, ekseem, erüteem, nahahäire.

Väga harv:

Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs, multiformne erüteem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Väga sage:

Müalgia, artralgia, skeletilihaste valu.

Sage:

Artriit.

Väga harv:

Rabdomüolüüs, müosiit, jalakrambid, seljavalu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Sagenenud urineerimine.

Väga harv:

Neeru funktsioonihäired, neerupuudulikkus, nefrootiline

 

sündroom.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Amenorröa, valu rindades, düsmenorröa, menorraagia,

 

menstruaaltsükli häired, vaginaalsed häired.

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Põletik süstekohas, süstekoha reaktsioon*, väsimus,

 

külmavärinad, püreksia§, gripitaolised sümptomid§,

 

asteenia, ärrituvus, valu rindkeres, halb enesetunne.

Sage:

Valu süstekohas.

Väga harv:

Süstekoha nekroos, näoturse.

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu langus.

* Need toimed ilmnesid ainult IntronA kasutamisel. § Vt lõik 4.4.

#Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon”.

Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud ka IntronA monoteraapia korral.

C-hepatiidi korral täheldatavad kõrvaltoimed sarnanevad juhtudele, kus IntronA-d manustatakse teistsugustel näidustustel, kusjuures esineb oodatavat annusest sõltuvat esinemissageduse tõusu. Näiteks oli uuringus, kus melanoomiga patsientidele manustati adjuvantravina kõrges annuses IntronA-d, järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem kui C-hepatiidi kliinilistes uuringutes: väsimus, püreksia, lihasvalud, neutropeenia/aneemia, isutus, iiveldus ja oksendamine, kõhulahtisus, külmavärinad, gripitaolised sümptomid, depressioon, alopeetsia, maitsetundlikkuse muutus ja pearinglus. Kõrvaltoimete raskusaste suurenes ka suureannuselise ravi korral (WHO 3. ja 4. aste vastavalt 66%-l ja 14%-l patsientidest) võrreldes madalate annuste korral esineva kerge kuni mõõduka raskusastmega. Kõrvaltoimed taandusid tavaliselt annuse korrigeerimisel.

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfainterferoonravi katkestamisel olla pöörduv (vt lõik 4.4).

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Alfainterferoonidega on teatatud väga erinevatest autoimmuunsetest ja immuunvahendatud häiretest, nagu kilpnäärme talitlushäired, dissemineerunud erütematoosluupus, reumatoidartriit (esmane või ägenenud), idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur, vaskuliit, neuropaatiad, sealhulgas mononeuropaatia (vt ka lõik 4.4).

Kliiniliselt olulised muutused laboratoorsetes näitajates esinevad kõige sagedamini annuste korral üle 10 miljoni RÜ päevas. Nendeks on granulotsüütide ja vere valgeliblede arvu vähenemine, vere hemoglobiinisisalduse ja trombotsüütide arvu vähenemine, seerumi aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus, laktaatdehüdrogenaasi, seerumi kreatiniini ja uurea lämmastiku sisalduse tõus. Teatatud on mõõdukast ja tavaliselt pöörduvast pantsütopeeniast. Ebaloomulikult on seerumi ALAT/ASAT-i aktiivsuse tõusu täheldatud ka mõnel ilma hepatiidita patsiendil, samuti mõnel kroonilise B-hepatiidiga patsiendil, kellel kaasub sellega puhastumine viraalsest DNAp-ist.

Lapsed ja noorukid

Krooniline C-hepatiit – kombinatsioonravi ribaviriiniga

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3…16 aastat) katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 6%. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssumise osas, kuna ravi ajal oli täheldatav nii pikkuskasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine

9 protsentiili) kui ka kaalu juurdekasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine 13 protsentiili). 5-aastase ravijärgse jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44. protsentiilile, mis oli väiksem normatiivse populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine esialgne pikkus (48. protsentiil). Pikkuse protsentiiline vähenemine > 15 protsentiili esines 97-st lapsest kahekümnel (21%), kellest 10-l lapsel 20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni pikkuse protsentiiline vähenemine > 30 protsentiili.

10…12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud oma lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili. Kuni 48 nädalat kestnud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem. Keskmise pikkuse protsentiiline vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks võrreldes esialgsega oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapu mõtteid või -katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt lõik 4.4). Lastel ja noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini süstekoha reaktsioone, püreksiat, isutust, oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30%-l patsientidest osutus vajalikuks annuse modifitseerimine, enamasti aneemia ja neutropeenia tõttu.

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati lastel ja noorukitel läbi viidud kahes mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2

Kliinilistes uuringutes lapse- ja noorukieas patsientidel, keda raviti IntronA ja

 

ribaviriini kombinatsiooniga, väga sageli ja sageli esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

 

infestatsioonid

 

 

Väga sage:

 

Viirusinfektsioon, farüngiit.

Sage:

 

Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, pulmonaalne infektsioon,

 

 

keskkõrvapõletik, hamba abstsess, lihtohatis, kuseteede infektsioon,

 

 

vaginiit, gastroenteriit.

Hea-, pahaloomulised ja

 

täpsustamata kasvajad

 

(sealhulgas tsüstid ja

 

polüübid)

 

Sage:

Kasvajad (mittespetsiifilised).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

Aneemia, neutropeenia.

Sage:

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§.

Väga sage:

Sage:

Hüpertüreoidism§, virilism.

Ainevahetus- ja

 

toitumishäired

 

Väga sage:

Isutus.

Sage:

Hüpertriglütserideemia§, hüperurikeemia, söögiisu tõus.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

Depressioon, emotsionaalne labiilsus, unetus.

Sage:

Enesetapu mõtted, agressiivne reaktsioon, segasus, käitumishäired,

 

ärritatus, somnambulism, ärevus, närvilisus, unehäired, halvad

 

unenäod, apaatia.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Peavalu, pearinglus.

Sage:

Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia, hüpesteesia,

 

hüperesteesia, kontsentreerumishäired, unisus.

Silma kahjustused

 

Sage:

Konjunktiviit, silmavalu, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häire.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Kuumahood, kahvatus.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Sage:

Düspnoe, tahhüpnoe, ninaverejooks, köha, ninakinnisus, ninaärritus,

 

rinorröa, aevastamine.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu.

Sage:

Suu haavandid, haavandiline stomatiit, stomatiit, valu paremas

 

ülemises kvadrandis, düspepsia, keelepõletik, gastroösofageaalne

 

refluks, pärasoole häire, seedetrakti häire, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide, hambavalu, hamba häire.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Maksafunktsiooni häired.

Naha ja nahaaluskoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, lööve.

Sage:

Fotosensitiivne reaktsioon, makulopapuloosne lööve, ekseem, akne,

 

nahakahjustused, küüne häire, nahavärvi muutus, sügelus, naha

 

kuivus, erüteem, verevalumid, suurenenud higistamine.

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Artralgia, müalgia, skeletilihaste valu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Enurees, urineerimishäire, kusepidamatus.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Naised: amenorröa, menorraagia, menstruatsiooni häire, tupe häire.

 

Mehed: munandivalu.

Üldised häired ja

 

manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, väsimus, külmavärinad,

 

püreksia§, gripisarnased sümptomid§, halb enesetunne, ärrituvus.

Sage:

Valu rinnakus, asteenia, turse, süstekoha valu.

Uuringud

 

Väga sage:

Kasvukiiruse vähenemine (eakohase pikkuskasvu- ja/või

 

kaalulangus)§.

Vigastus ja mürgistus

 

Sage:

Naha rebestus.

§ Vt lõik 4.4.

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda kliinilise manifesteerumisega lõppenud üleannustamist ei ole kirjeldatud, kuid nagu iga farmakoloogilise toimeainega, on sel juhul näidustatud sümptomaatiline ravi koos elutähtsate funktsioonide sagedase monitooringu ja patsiendi jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alfa-2b-interferoon, ATC-kood: L03AB05.

IntronA on steriilne stabiilne kõrgelt puhastatud alfa-2b-interferoon, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil. Rekombinantne alfa-2b-interferoon on vees lahustuv proteiin molekulmassiga ligikaudu 19 300 daltonit. See on saadud E. coli tüvest, millesse on viidud insenergeneetiliselt valmistatud plasmiidne hübriid, milles on inimese leukotsüütidest pärit alfa-2b-interferooni geen.

IntronA aktiivsus on antud RÜ-des, kusjuures 1 mg rekombinantset alfa-2b-interferooni proteiini vastab 2,6 × 108 RÜ-le. Rahvusvahelised ühikud on määratud, võrreldes rekombinantse alfa-2b-interferooni aktiivsust rahvusvahelise standardiga, inimese leukotsüütide interferooni preparaadiga, mis on kindlaks määratud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni poolt.

Interferoonid on väikeste proteiinide perekond molekulmassiga vahemikus 15 000…21 000 daltonit. Neid valmistavad ning sekreteerivad rakud vastuseks viirusinfektsioonidele või erinevatele sünteetilistele ja bioloogilistele indutseerijatele. Eristatakse kolme põhilist interferoonide klassi: alfa, beeta ja gamma. Need kolm põhiklassi ei ole homogeensed ning neisse kuuluvad erineva molekulaarse ehitusega interferoonid. Identifitseeritud on rohkem kui 14 geneetiliselt erinevat inimese alfainterferooni. IntronA on klassifitseeritud kui rekombinantne alfa-2b-interferoon.

Interferoonide rakuline aktiivsus põhineb nende seostumisel spetsiifiliste membraaniretseptoritega rakkude pinnal. Inimese interferooni retseptorid, mis on eraldatud inimese lümfoblastoidsetest (Daudi) rakkudest, on väga asümmeetrilised valgud. Nendega seostuvad selektiivselt inimese interferoonid, kuid mitte hiire interferoonid, mis viitab liigispetsiifilisusele. Uuringud teiste interferoonidega on näidanud ka liigispetsiifilisuse olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid (näiteks reesusmakaak) tundlikud farmakoloogilisele stimulatsioonile inimese esimest tüüpi interferoonidega.

Paljude uuringute tulemused näitavad, et pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon rakusiseste protsesside ahela, põhjustades sealhulgas ka teatud ensüümide induktsiooni. Arvatakse, et

see protsess on vähemalt osaliselt aluseks interferooni erinevatele rakulistele vastustele, mille hulka kuuluvad viiruse replikatsiooni pärssimine viirusega nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni allasurumine ja immuunsüsteemi moduleerimine, nagu makrofaagide fagotsütaarse aktiivsuse tõus ning lümfotsüütide spetsiifilise tsütotoksilisuse tõus sihtrakkude suhtes. Ükskõik missugune või ka kõik eelpool nimetatud toimemehhanismid kokku võivad olla aluseks interferooni terapeutilistele toimetele.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon on näidanud antiproliferatiivset efekti nii loomsetes ja inimese rakukultuurides kui ka inimese tuumori ksenotransplantaatides loomadel. In vitro on näidatud ka olulist immunomodulaarset toimet.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon pärsib samuti ka viiruste replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo. Kuigi rekombinantse alfa-2b-interferooni antiviraalse toime mehhanism on täpselt teadmata, on see seotud ilmselt muutustega peremeesraku metabolismis. Selle tulemusel inhibeeritakse viiruste replikatsioon või kui ka replikatsioon jätkub, ei ole viirused seejärel enam võimelised rakust lahkuma.

Krooniline B-hepatiit

Senine kliiniline kogemus 4…6 kuu jooksul alfa-2b-interferooni ravi saavate patsientidega näitab, et ravi võib anda tulemuseks seerumi HBV-DNA puhastumise (kliirensi). Täheldatud on ka maksa histoloogiliste näitajate paranemist. HBe Ag (hepatitis B envelope antigen, B-hepatiidi viiruse ümbrise antigeen) ja HBV-DNA taandumisega täiskasvanud patsientidel on täheldatud olulist haigestumise ja suremuse vähenemist.

Alfa-2b-interferooni on manustatud (annuses 6 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas 6 kuu jooksul) ka kroonilist aktiivset B-hepatiiti põdevatele lastele. Metodoloogilise vea tõttu efektiivsust näidata ei õnnestunud. Lisaks esines alfa-2b-interferooniga ravitud lastel kasvukiiruse langus ja mõningatel juhtudel täheldati depressiooni.

Krooniline C-hepatiit täiskasvanud patsientidel

Täiskasvanud patsientidel, kes saavad interferoonravi kombinatsioonis ribaviriiniga, on saavutatud püsiv ravivastuse määr 47%. Kõige efektiivsem on olnud kombinatsioonravi pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga (püsiv ravivastuse määr 61%, mis saavutati varasemalt ravi mittesaanud patsientidel läbiviidud uuringus ribaviriini annusega > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

IntronA monoteraapia või kombinatsioonravi ribaviriiniga on uuritud neljas randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus, mis hõlmasid 2552 kroonilise C-hepatiidiga ja varasemalt interferoonravi mittesaanud patsienti. Uuringutes võrreldi IntronA efektiivsust eraldiseisvalt või kombinatsioonis ribaviriiniga. Efektiivsuse kriteeriumiks oli püsiv viroloogiline ravivastus 6 kuud pärast ravi lõppu. Uuringutesse kaasatud patsientidel esines krooniline C-hepatiit, mis oli leidnud kinnitust positiivse HCV-RNA tulemusena PCR (polymerase chain reaction, polümeraasi ahelreaktsioon) analüüsil

(> 100 koopiat/ml), kroonilise hepatiidi histoloogilise diagnoosiga sobiva maksabiopsiana (muud kroonilise hepatiidi võimalused välistatud) ja ALAT-i ebanormaalse sisaldusena seerumis.

IntronA manustati annuses 3 miljonit RÜ kolm korda nädalas monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Enamikku nendesse kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsientidest raviti ühe aasta jooksul. Kõiki patsiente jälgiti 6 kuu jooksul pärast ravi lõppemist, et teha kindlaks püsiva viroloogilise ravivastuse olemasolu. Püsiva viroloogilise ravivastuse määrad IntronA-ga või kombinatsioonravis ribaviriiniga ühe aasta jooksul ravitud ravirühmades (kahest uuringust) on näidatud tabelis 3.

IntronA koosmanustamine ribaviriiniga suurendas IntronA efektiivsust kroonilise C-hepatiidiga ja varasema interferoonravi kogemusteta patsientidel vähemalt kaks korda. Ravivastust määravateks prognostilisteks faktoriteks on teadaolevalt HCV genotüüp ja esialgne viiruskoopiate arv. Kõikides alarühmades võib täheldada IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni efektiivsemat ravivastust võrreldes IntronA monoteraapiaga. Suhteline kasu IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravist on eriti oluline patsientide alarühmas, mis allub ravile kõige raskemalt (1. genotüüp ja suur viiruskoopiate arv)

(tabel 3).

Nendes kliinilistes uuringutes paranes ravivastus raviskeemi täpse järgimise korral. Genotüübist sõltumatult võis täheldada, et patsientidel, kes said raviks IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga ja seda ≥ 80% ulatuses raviks määratud kogusest, oli 1-aastase ravikuuri ja sellele järgneva 6-kuulise perioodi tulemusena püsiva ravivastuse määr kõrgem kui neil, kes kasutasid < 80% raviks määratud kogusest (56% vs. 32% uuringus C/I98-580).

Tabel 3

Püsiv viroloogiline ravivastus IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga (ravi kestus

 

 

üks aasta) genotüübi ja viiruse hulga järgi

 

HCV genotüüp

I

I/R

I/R

 

 

 

N = 503

N = 505

N = 505

 

 

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Kõik genotüübid

16%

41%

47%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

9%

29%

33%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

≤ 2 miljonit koopiat/ml

25%

33%

45%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

> 2 miljonit koopiat/ml

3%

27%

29%

 

 

 

 

 

2./3. genotüüp

 

31%

65%

79%

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda

nädalas)

 

 

I/R

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/ööpäevas)

 

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV-i ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Üldiselt oli mõlemas uuringus ravivastuse saavutamine vähem tõenäoline neil patsientidel, kes said IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni võrreldes patsientidega, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni koos ribaviriiniga. Ravivastus, mida täheldati mõlemas uuringus, on toodud tabelis 4. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (1,5 µg/kg/nädalas) ja ribaviriini

(800 mg/ööpäevas) või IntronA-d (3 milj RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati 95 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel oli samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (100 või 150 µg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) või IntronA-d (3 milj. RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood, välja arvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga

< 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 4 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV-iga koinfitseerunud patsientidel pärast IntronA manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga vs. pärast pegüleeritud alfa-2b-interferooni manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Uuring 11

 

Uuring 22

 

 

pegüleeritud

 

 

 

 

 

 

 

alfa-2b-

 

 

 

pegüleeritud

IntronA

 

 

interferoon

 

IntronA

 

alfa-2b-interferoon

(3 milj RÜ

 

 

(1,5 µg/kg/

 

(3 milj RÜ

 

(100 või 150c µg/

TIW) +

p-

 

nädalas) +

 

TIW) +

p-

nädalas) +

ribaviriin

 

ribaviriin

 

ribaviriin

väär-

ribaviriin

(800...1200

väär-

 

(800 mg)

 

(800 mg)

tusa

(800...1200 mg)d

mg)d

tusb

Kõik

27% (56/205)

 

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotüüp

17% (21/125)

 

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

44% (35/80)

 

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

RÜ = rahvusvaheline ühik, TIW = kolm korda nädalas.

a:p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli hii ruudu testil.

b:p-väärtus põhineb hii ruudu testil.

c:patsiendid < 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 100 µg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 150 µg/nädalas.

d:ribaviriini annus oli 800 mg < 60 kg patsientidel, 1000 mg 60...75 kg patsientidel ja 1200 mg > 75 kg patsientidel.

1Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S. jt. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M., Murillas J., Blanco J.L. jt. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Retsidiiviga patsiendid

Kahe kliinilise uuringu käigus said IntronA monoteraapiat või IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga kokku 345 eelneva alfainterferoonravi kogemusega patsienti. Nendel patsientidel suurendas ribaviriini lisamine IntronA-le efektiivsust 10 korda võrreldes olukorraga, kus kroonilise C-hepatiidi raviks kasutati IntronA monoteraapiat (48,6% vs. 4,7%). Nimetatud paranemine efektiivsuse osas hõlmas HCV taandumist seerumist (< 100 koopiat/ml PCR analüüsil), maksapõletiku paranemist ja ALAT-i normaliseerumist, samuti püsis ravivastus veel 6 kuud pärast ravi lõppu.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Laiaulatuslikus kliinilises uuringus, kuhu kaasati 1071 eelnevalt mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni või mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni/ribaviriini saanud patsiendid, jälgiti püsiva viroloogilise ravivastuse kestust ning hinnati jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele.

462 patsienti lõpetasid vähemalt 5 aastat kestnud pikaajalise jälgimisperioodi ning ainult 12-l püsiva ravivastusega patsiendil 492-st esines retsidiiv.

Kaplani-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõigil patsientidel on 97% usaldusintervalliga 95% (95%, 99%).

Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga (koos ribaviriiniga või ilma) ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Krooniline C-hepatiit lastel ja noorukitel

Lastel ja noorukitel on läbi viidud kolm kliinilist uuringut; kaks standardse interferooni ja ribaviriiniga ning üks pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Patsiendid, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriini, saavutasid tõenäolisemalt ravivastuse kui patsiendid, kes said IntronA-d ja ribaviriini.

Kahes mitmekeskuselises uuringus osalenud 3…16 aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis teadusliku RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul IntronA-d 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas

ja ribaviriini 15 mg/kg ööpäevas, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Kokku osales

118 patsienti: 57% meessoost, 80% valge rassi esindajaid, 78% 1. genotüübiga ja 64% ≤ 12-aastaseid. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kahes mitmekeskuselises uuringus oli PVR-i määr lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele. Kuna neis kahes mitmekeskuselises uuringus puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleb selle populatsiooni korral ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõik 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5

Püsiv viroloogiline ravivastus eelnevalt ravimata lastel ja noorukitel

 

 

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas

 

 

+

 

 

ribaviriin 15 mg/kg/ööpäevas

Üldine ravivastusa (n = 118)

54 (46%)*

Genotüüp 1 (n = 92)

33 (36%)*

Genotüüp 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

* Patsientide arv (%).

a Määratletud kui teadusliku RT-PCR meetodiga määratud HCV-RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise perioodi vältel.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 kroonilise C-hepatiidiga pediaatrilist patsienti pärast ravi standardse interferooniga mitmekeskuselistes uuringutes. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend protsenti (68/97) kõigist hõlmatud isikutest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli kord aastas määrata PVR-i kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24. ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi. Pikaajalise jälgimise jooksul pärast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi lõpetamist säilis PVR kõigil peale ühe pediaatrilise isiku. Kaplani- Meieri hinnang üle 5 aasta kestnud püsiva ravivastuse kohta pediaatrilistel patsientidel, keda raviti alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga, on 98% (95% usaldusintervall: 95%, 100%). 24. jälgimisnädalal normaalse ALAT-i tasemega isikutest püsis 98%-l (51/52) normaalne ALAT-i tase viimasel visiidil. Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga koos ribaviriiniga ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni kadumises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. See siiski ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga läbi viidud uuringu tulemused

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3…17-aastased lapsed ja noorukid osalesid mitmekeskuselises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoopiate arvu alusel 24 või 48 nädala jooksul ravi alfa-2b-peginterferooniga 60 µg/m2 ja ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku

107 patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% valgest rassist, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid < 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle populatsiooni korral alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtted lõik 4.4). Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 6.

Tabel 6

Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel

 

genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik uuritavad

 

 

 

n = 107

 

 

 

24 nädalat

48 nädalat

Kõik genotüübid

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotüüp 1

 

-

38/72 (53%)

Genotüüp 2

 

14/15 (93%)

-

Genotüüp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotüüp 4

 

-

4/5 (80%)

a:Ravivastus oli määratletud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine määramispiir = 125 RÜ/ml.

b:n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c:3. genotüübiga ja väikese viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat, samas kui 3. genotüübiga ja suure viiruskoopiate arvuga (≥ 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 48 nädalat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

IntronA farmakokineetikat uuriti tervetel vabatahtlikel pärast 5 miljoni RÜ/m2 ja 10 miljoni RÜ suuruse annuse ühekordset subkutaanset, 5 miljoni RÜ/m2 intramuskulaarset ja 30-minutilise tilkinfusioonina manustamist. Subkutaanse ja intramuskulaarse manustamise järgselt olid keskmised seerumi interferooni kontsentratsioonid võrreldavad. Maksimaalne seerumi kontsentratsioon saabus 12 tundi pärast väiksema annuse ja 6…8 tundi pärast suurema annuse manustamist. Eliminatsiooni poolväärtusaeg interferoonisüstide korral oli vastavalt ligikaudu kas 2…3 tundi või 6…7 tundi. Interferooni tase seerumis langes allapoole määratavuse piiri vastavalt kas 16 või 24 tundi pärast süstimist. Biosaadavus oli nii subkutaanse kui ka intramuskulaarse manustamisviisi korral üle 100%.

Intravenoosse manustamise järgselt saavutas seerumi interferooni tase maksimumväärtuse (135…273 RÜ/ml) pärast infusiooni lõppu, seejärel langes veidi kiiremini kui pärast subkutaanset või intramuskulaarset ravimi manustamist, muutudes mittemääratavaks 4 tundi pärast infusiooni. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu kaks tundi.

Interferooni sisaldus uriinis jäi pärast manustamist allapoole määratavuse piiri hoolimata sellest, missugust eelpool toodud kolme manustamisteed kasutati.

Schering-Plough’ poolt jälgitavas kliinilises uuringus osalevate IntronA patsientide seerumiproove kasutades viidi läbi ka interferooni neutraliseeriva faktori määramine. Interferooni neutraliseerivad faktorid on antikehad, mis neutraliseerivad interferooni antiviraalse aktiivsuse. Neutraliseeriv faktor tekib kliiniliselt 2,9%-l süsteemset vähivastast ravi saavatest patsientidest ja 6,2%-l kroonilise hepatiidiga patsientidest. Neutraliseerivate faktorite määratav tiiter on peaaegu kõigil juhtudel madal ja ei ole reeglipäraselt seotud reaktsiooni kadumise ega ühegi teise autoimmuunse fenomeniga. Hoolimata madalast neutraliseerivate faktorite tiitrist ei täheldatud hepatiidiga patsientidel reaktsiooni kadumist.

Lapsed ja noorukid

IntronA süstide ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga 5…16-aastastel lastel ja noorukitel on kokku võetud tabelis 7. IntronA ja ribaviriini (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel sarnane.

Tabel 7

Keskmine (% variatsioonikordaja) IntronA ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline

 

farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga lastel või noorukitel

 

 

 

 

 

Näitaja

Ribaviriin

IntronA

 

 

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna

3 miljonit RÜ/m2 3 korda

 

 

2 annuseks

nädalas

 

 

(n = 17)

(n = 54)

 

Tmax (t)

1,9 (83)

5,9 (36)

 

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

 

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Jälgitav kliirens l/t/kg

0,27 (27)

ei ole tehtud

* AUC12 (ng•t/ml) ribaviriini; AUC0-24 (RÜ•t/ml) IntronA jaoks

Ülekandumine seemnevedelikku

Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini süsteemset toimet naissoost partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga piiratuks, võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuigi interferoon on teadaolevalt liigispetsiifiline, viidi siiski läbi ka toksilisuse uuringud loomadel. Inimese rekombinantse alfa-2b-interferooni süstimisel kuni kolme kuu pikkuse perioodi vältel ei ole toksilisuse nähtusid hiirtel, rottidel ega küülikutel ilmnenud. Annuse 20 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul jaava makaakidele (Macaca fascicularis) märkimisväärset toksilisust ei täheldatud. Toksilisus ilmnes ahvidel annuste 100 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul.

Uuringutes, kus interferooni manustati primaatidele (välja arvatud inimene), on täheldatud menstruaaltsükli häireid (vt lõik 4.4).

Loomadel läbiviidud reproduktiivuuringud on näidanud, et rekombinantne alfa-2b-interferoon ei olnud teratogeenne rottidele ega küülikutele, samuti ei tekitanud see kõrvalekaldeid raseduse normaalses kulgemises, loote arengus ega viljakushäireid ravitud rottide järglastel. On näidatud, et alfa-2b-interferoon kutsub esile abordi reesusmakaagil (Macaca mulatta) manustatuna 90 ja 180 korda suuremas annuses kui soovitatud lihasesisene või nahaalune annus, milleks on 2 miljonit RÜ/m2. Aborte esines kõikides annuserühmades (7,5 miljonit, 15 miljonit ja 30 miljonit RÜ/kg) ning abortide arvu tõus oli kontrollrühmaga võrreldes statistiliselt oluline rühmades, kes said keskmisi või kõrgeid annuseid (vastavalt 90 ja 180 korda rohkem kui 2 miljonit RÜ/m2, mis on soovitatav lihasesiseseks või nahaaluseks manustamiseks). Teadaolevalt põhjustab muude alfa- ja beetainterferooni vormide kõrgetes annustes manustamine reesusmakaagil annusest sõltuvaid anovulatoorseid ja aborti indutseerivaid toimeid.

Alfa-2b-interferooni mutageensuse uuringutes kõrvaltoimeid ei sedastatud.

IntronA pluss ribaviriin

Noorloomadega ei ole tehtud katseid, et uurida alfa-2b-interferooni ravi mõju kasvule, arengule, seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised juveniilse toksilisuse andmed on näidanud väikest annusest sõltuvat üldise kasvu vähenemist vastsündinud rottidel, kellele annustati ribaviriini (vt lõik 5.3 Rebetoli ravimi omaduste kokkuvõttest, juhul kui IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba dinaatriumfosfaat

Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat

Dinaatriumedetaat

Naatriumkloriid

M-kresool

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast pakendi esmast avamist: temperatuuril 2 C...8 C püsib ravim kasutamiseks keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilsena 28 päeva.

Mikrobioloogilisest aspektist võib ravimit pärast avamist säilitada 2 C...8 C juures maksimaalselt 28 päeva. Teistsuguse kasutamise aja ja säilitustingimuste eest vastutab toote kasutaja. Kõlblikkusaja piires võib transpordiks lahust hoida temperatuuril kuni 25 ºC kuni 7-päevase perioodi jooksul enne kasutamist. IntronA võib selle 7-päevase perioodi jooksul igal ajal külmkappi tagasi panna. Kui ravimit 7-päevase perioodi jooksul ära ei kasutata, ei tohi seda panna tagasi külmkappi taassäilitamiseks, vaid see tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Mitte lasta külmuda.

Ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml lahust (vastab 18 miljonile RÜ) sisaldub mitmeannuselises (I tüüpi klaasist) viaalis suletud (halobutüülkummist) korgiga ja (alumiiniumist) rõhkklambriga ning kaetud (polüpropüleenist) ümbrisega.

IntronA-d tarnitakse järgnevalt:

-pakendis 1 viaal;

-pakendis 1 viaal, 6 süstalt (1 ml), 6 süstenõela ja 12 puhastustampooni;

-pakendis 1 viaal, 6 kinnitatud nõela ja nõela kaitsva seadmega süstalt (1 ml) ja 12 puhastustampooni;

-pakendis 2 viaali;

-pakendis 2 viaali, 12 süstalt (1 ml), 12 süstenõela ja 24 puhastustampooni;

-pakendis 2 viaali, 12 kinnitatud nõela ja nõela kaitsva seadmega süstalt (1 ml) ja 24 puhastustampooni;

-pakendis 12 viaali;

-pakendis 12 viaali, 72 süstalt (1 ml), 72 süstenõela ja 144 puhastustampooni;

-pakendis 12 viaali, 72 kinnitatud nõela ja nõela kaitsva seadmega süstalt (1 ml) ja 144 puhastustampooni.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Palun veenduge, et olete valinud sobiva ravimvormi ning tugevuse.

IntronA süste- või infusioonilahust võib süstida kohe, kui vajalik annus on steriilse süstenõelaga viaalist süstlasse võetud.

Täpne juhis ravimi subkutaanseks kasutamiseks on toodud pakendi infolehes (vt „Kuidas IntronA-d iseseisvalt süstida“).

IntronA ettevalmistamine intravenoosseks infusiooniks: infusioonilahus tuleb ette valmistada vahetult enne kasutamist. Vajaliku annuse mõõtmiseks võib kasutada mis tahes suurusega viaali, ainult et interferooni lõplik kontsentratsioon naatriumkloriidi lahuses ei tohi olla väiksem kui

0,3 miljonit RÜ/ml. Viaali(de)st tuleb võtta vajaminev annus IntronA lahust, lisada see 50 ml intravenoosseks kasutamiseks mõeldud PVC-kotis või klaaspudelis olevasse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusesse ning manustada 20 min jooksul.

Samaaegselt IntronA-ga ei tohi infundeerida ühtegi teist ravimit.

Sarnaselt kõikidele parenteraalselt manustatavatele ravimitele tuleb IntronA süste- või infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida sademe ja värvimuutuste suhtes. Lahus peab olema selge ja värvitu.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/127/023

EU/1/99/127/024

EU/1/99/127/025

EU/1/99/127/026

EU/1/99/127/041

EU/1/99/127/042

EU/1/99/127/045

EU/1/99/127/046

EU/1/99/127/047

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09/03/2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09/03/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IntronA 25 miljonit RÜ/2,5 ml süste- või infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal süste- või infusioonilahust sisaldab 25 miljonit RÜ rekombinantset alfa-2b-interferooni, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil E. coli tüvest, 2,5 ml-s lahuses.

Üks ml lahust sisaldab 10 miljonit RÜ alfa-2b-interferooni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus.

Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline B-hepatiit

Kroonilise B-hepatiidi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad hepatiidiviirus B replikatsiooni näitavad seerumi markerid (B-hepatiidiviiruse DNA (HBV-DNA) või B-hepatiidi antigeeni (HbeAg) esinemine), suurenenud alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ja histoloogiliselt tõestatud aktiivne maksapõletik ja/või fibroos.

Krooniline C-hepatiit

Enne IntronA ravi alustamist tuleb arvesse võtta kliiniliste uuringute tulemusi, kus on võrreldud IntronA-d pegüleeritud interferooniga (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud patsiendid

IntronA on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb suurenenud transaminaaside aktiivsus ilma maksa dekompensatsioonita ja kes on positiivsed C-hepatiidiviiruse RNA (HCV-RNA) suhtes (vt lõik 4.4).

Antud näidustusel annab parima tulemuse IntronA kombineerimine ribaviriiniga.

3-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid

IntronA on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi raviks eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

Otsus ravi alustamiseks tuleb teha igal juhtumil eraldi (vt lõik 4.4).

Karvrakuline leukeemia

Karvrakulise leukeemiaga patsientide ravi.

Krooniline müeloidleukeemia

Monoteraapia

Philadelphia kromosoomiga või bcr/abl translokatsioon-positiivse kroonilise müeloidleukeemia ravi täiskasvanud patsientidel.

Kliiniline kogemus näitab, et hematoloogiline ja tsütogeneetiline tugev/nõrk ravivastus saavutatakse enamikul ravitavatest patsientidest. Tugev tsütogeneetiline vastus on määratletud, kui

Ph+ leukeemiliste rakkude esinemine luuüdis on < 34%. Nõrgaks loetakse ravivastust, kui Ph+ rakkude esinemine luuüdis on ≥ 34%, kuid < 90%.

Kombineeritud ravi

Alfa-2b-interferooni ja tsütarabiini kombineeritud manustamine ravi esimese 12 kuu vältel on näidanud, et võrreldes alfa-2b-interferooni monoteraapiaga suureneb märgatavalt tugeva tsütogeneetilise ravivastuse määr ja pikeneb märgatavalt üldine 3-aastane elulemus.

Hulgimüeloom

Säilitusravina patsientidel, kellel esialgse kemoteraapia järgselt on saavutatud objektiivne remissioon (müeloomivalgu taseme langus enam kui 50% võrra).

Senine kliiniline kogemus näitab, et säilitusravi alfa-2b-interferooniga pikendab remissioonifaasi (platoofaasi), kuid toimet üldisele elulemusele ei ole veenvalt näidatud.

Follikulaarne lümfoom

Laiaulatusliku tuumorimassiga follikulaarse lümfoomi täiendava ravimina, kombineerituna sobiva kemoteraapiaga nagu CHOP-ile (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, vinkristiinist ja prednisoonist või prednisoloonist) sarnanev ravikuur. Laiaulatuslikuks loetakse tuumorit, kui esineb vähemalt üks järgnevatest tunnustest: suur tuumorikolle ( 7 cm), kolm või enam nodoosset kollet (igaüks 3 cm), üldnähud (kaalulangus 10%, püreksia 38 C rohkem kui kaheksa päeva vältel või öine higistamine), põrna suurenemine üle nabajoone, organite märkimisväärse obstruktsiooni või kompressiooni sündroom, orbitaalne või epiduraalne haaratus, seroosne efusioon või leukeemia.

Kartsinoid-tuumorid

Lümfisõlmede ja maksa metastaasidega kartsinoid-tuumorite ja „kartsinoidse sündroomi“ ravi.

Pahaloomuline melanoom

Täiendava ravina patsientidel, kes on operatsioonijärgselt haigusevabad, kuid kellel on kõrge süsteemsete retsidiivide risk, näiteks esmase või korduva lümfisõlmede haaratuse korral (kliinilistel või patoloogilistel andmetel).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustab arst, kes on kompetentne tegelema vastava haigusega.

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Valima peab sobiliku ravimvormi ning tugevuse.

Kui IntronA ravikuuri ajal ilmnevad kõrvaltoimed, tuleb hoolimata näidustustest muuta raviannust või ravi ajutiselt katkestada kuni kõrvaltoimete leevendumiseni. Juhul kui annuse adekvaatse kohandamise korral areneb püsiv või korduv talumatus või haigus süveneb, tuleb IntronA ravi lõpetada. Säilitusravil olev patsient võib vastavalt arsti äranägemisele nahaaluseid annuseid manustada iseseisvalt.

Krooniline B-hepatiit

Soovitatav annus on 5…10 miljonit RÜ manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nelja kuni kuue kuu jooksul.

Hematoloogiliste häirete (leukotsüüte < 1500/mm3, granulotsüüte < 1000/mm3, trombotsüüte < 100 000/mm3) tekkel tuleb manustatavat annust vähendada 50% võrra. Raske leukopeenia

(< 1200/mm3), raske neutropeenia (< 750/mm3) või raske trombotsütopeenia (< 70 000/mm3) korral tuleb ravi katkestada.

Kõikidel patsientidel, kellel seerumi HBV-DNA ei vähene pärast 3…4 kuud kestnud ravi (maksimaalse talutava annusega), tuleb IntronA ravi katkestada.

Krooniline C-hepatiit

Täiskasvanud

IntronA soovitatav annus täiskasvanutele on 3 miljonit RÜ-d manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga.

3-aastased või vanemad lapsed ja noorukid

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 manustatakse subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kombinatsioonis ribaviriini kapslite või peroraalse lahusega, mida manustatakse koos toiduga suukaudselt kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

(Vt ribaviriini kapslite omaduste kokkuvõtet ribaviriini kapslite annuse ja selle muutmise juhiste kohta kombineeritud ravi korral. Lapsed kehakaaluga < 47 kg või kes ei suuda kapsleid neelata, vt ribaviriini peroraalse lahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.)

Retsidiiviga patsiendid (täiskasvanud)

IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga. Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 6-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi 6 kuu vältel.

Esmased patsiendid (täiskasvanud)

Ribaviriiniga kombineerimisel IntronA efektiivsus suureneb. IntronA eraldi kasutamine tuleb kõne alla peamiselt talumatuse või vastunäidustuse olemasolul ribaviriini suhtes.

- IntronA kombinatsioonis ribaviriiniga

Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 12-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi vähemalt 6 kuu vältel.

Patsientide, kelle HCV-RNA on 6 kuu möödudes negatiivne, samuti viiruse 1. genotüübiga (mis määratakse ravieelselt) ja suure ravieelse viiruskoopiate arvuga patsientide ravi tuleb jätkata täiendava 6 kuu jooksul (see tähendab kokku 12 kuud).

Ravi pikendamisel 12 kuuni tuleb arvesse võtta ka muid negatiivseid prognoosifaktoreid (vanus > 40 aastat, meessugu, sildfibroos).

Patsiendid, kellel puudus kliiniliste uuringute käigus läbiviidud 6-kuulise ravikuuri järel viroloogiline ravivastus (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri), ei muutunud selle suhtes püsivaks (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri kuue kuu möödumisel ravi lõpetamisest).

- IntronA monoteraapia

IntronA monoteraapia optimaalne ravikestus ei ole veel täielikult kindlaks määratud, soovitatavaks ravikuuri pikkuseks on 12…18 kuud.

IntronA monoteraapiat soovitatakse patsientidel rakendada vähemalt 3...4 kuu jooksul, mille järel määratakse HCV-RNA staatus. Negatiivse HCV-RNA-ga patsientidel tuleb ravi jätkata.

Esmased patsiendid (lapsed ja noorukid)

IntronA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis ribaviriiniga on uuritud lastel ja noorukitel, kellel ei ole eelnevalt kroonilist C-hepatiiti ravitud.

Ravi kestus lastel ja noorukitel

Genotüüp 1: soovitatav ravikuuri pikkus on 1 aasta. Patsientidel, kel ei ole saadud viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust (PVR) tõenäoliselt saavutada (negatiivne oodatav tulemus 96%). Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas

patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil

12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

Genotüüp 2/3: soovitatav ravikuuri pikkus on 24 nädalat.

Karvrakuline leukeemia

Soovitatav annus on 2 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nii eemaldatud kui ka eemaldamata põrnaga patsientidel. Enamikul karvrakulise leukeemiaga patsientidest toimub ühe või mitme verenäitaja normaliseerumine ühe kuni kahe kuu jooksul pärast IntronA ravi algust. Kõigi kolme verenäitaja (granulotsüütide arv, trombotsüütide arv ning hemoglobiinisisaldus) paranemine võib võtta aega kuus või rohkem kuud. Niisugust režiimi tuleb säilitada, välja arvatud haiguse järsu progressiooni või tugeva talumatuse ilmnemisel.

Krooniline müeloidleukeemia

Soovitatav IntronA annus on 4…5 miljonit RÜ/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt. Mõningatel patsientidel on häid tulemusi saadud IntronA 5 miljoni RÜ/m2 manustamisest kord päevas subkutaanselt koos tsütarabiiniga annuses 20 mg/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt 10 päeva jooksul ühe kuu kohta (maksimaalne ööpäevane annus kuni 40 mg). Juhul kui jälgitakse leukotsüütide arvu, tuleb IntronA-d manustada maksimaalselt talutavas annuses (4…10 miljonit RÜ/m2 päevas), et säilitada hematoloogilist remissiooni.

Ravi IntronA-ga tuleb katkestada 8…12 nädalat pärast ravi algust, kui ei ole saavutatud vähemalt osalist hematoloogilist remissiooni või kliiniliselt olulist rakkude vähenemist.

Hulgimüeloom

Säilitusravi

Platoofaasis patsientidel (müeloomivalgu hulga langus enam kui 50% võrra) võib pärast esialgset induktsiooni-kemoteraapiat alfa-2b-interferoonravi kasutada monoteraapiana, subkutaanselt, annusega 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas (igal teisel päeval).

Follikulaarne lümfoom

Alfa-2b-interferooni võib täiendava ravina lisaks kemoteraapiale manustada subkutaanselt annuses 5 miljonit RÜ kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kestusega 18 kuud. Soovitatav on kasutada CHOP-ile sarnaseid raviskeeme, kuid kliiniline kogemus on kättesaadav ainult CHVP kohta (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, teniposiidist ja prednisoloonist).

Kartsinoid-tuumorid

Tavaline annus on 5 miljonit RÜ (3…9 miljonit RÜ) manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval). Kaugelearenenud haigusega patsiendid võivad vajada päevast annust

5 miljonit RÜ. Operatsiooni ajaks ja selle järgselt tuleb ravi ajutiselt katkestada. Ravi peab jätkuma niikaua, kuni patsient reageerib ravile alfa-2b-interferooniga.

Pahaloomuline melanoom

Induktsioonravina manustatakse alfa-2b-interferooni veenisiseselt annuses 20 miljonit RÜ/m2 päevas viiel päeval nädalas neljanädalase perioodi jooksul. Väljaarvestatud alfa-2b-interferooni annus lisatakse isotoonilisele 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusele ning manustatakse tilkinfusioonina 20 min jooksul (vt lõik 6.6). Säilitusravina soovitatud annus on

10 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolmel päeval nädalas (igal teisel päeval) 48 nädala jooksul.

Kui alfa-2b-interferoonravi käigus tekivad rasked kõrvaltoimed, eriti kui granulotsüütide arv langeb500/mm3 või alaniini aminotransferaas/aspartaadi aminotransferaas (ALAT/ASAT) tõuseb rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi kõrvaltoimete leevendumiseni ajutiselt katkestada.

Alfa-2b-interferoonravi tuleb taasalustada eelnevast 50% võrra madalama annusega. Kui talumatus püsib ka pärast annuse korrigeerimist või kui granulotsüütide arv langeb 250/mm3 või ALAT/ASAT tõuseb rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi alfa-2b-interferooniga katkestada.

Kuigi andmed täieliku kliinilise efekti saavutamiseks optimaalse (minimaalse) vajaliku annuse kohta puuduvad, tuleb ravis kasutada soovitatud annuseid, vähendades annust toksilisuse ilmnemisel vastavalt juhistele.

IntronA-d võib manustada, kasutades kas klaasist või plastist ühekordset süstalt.

4.3 Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Anamneesis raske südamehaigus, näiteks ravimata südamepaispuudulikkus, hiljutine müokardi infarkt, rasked rütmihäired.

-Raske neeru- või maksafunktsiooni häire; sealhulgas metastaasidest tingitud.

-Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) talitlushäired (vt lõik 4.4).

-Krooniline hepatiit koos dekompenseeritud maksatsirroosiga.

-Krooniline hepatiit patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud immunosupressiivset ravi, välja arvatud lühiajaline ravi kortikosteroididega.

-Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunhaigus, immunosupressiivsel ravil olevad transplantaadi retsipiendid.

-Kilpnäärmehaigus, välja arvatud juhtudel, kus see on kontrollitav traditsioonilise raviga.

-IntronA kombineerimine telbivudiiniga.

Lapsed ja noorukid

-Raske psühhiaatriline haigus anamneesis, raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d tuleb koos ribaviriiniga manustada kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS)

Mõnede patsientide puhul on IntronA ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS-i häireid, eeskätt depressiooni, suitsiidimõtteid ja enesetapukatseid. IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud lastel ja noorukitel on enesetapumõtetest ja -katsetest ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfainterferoonidega on täheldatud ka teisi KNS-i häireid nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Juhul kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad, või kui on täheldatud suitsiidi- või tapmismõtteid, on soovitatav ravi IntronA-ga katkestada ning patsienti jälgida, vajadusel koos psühhiaatrilise sekkumisega.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid

Kui IntronA ravi osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

-Alfa-2b-interferooni kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kel esineb või on anamnestiliselt esinenud tõsiseid psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid

HCV-infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne) kasutamise häire, on alfainterferoonravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi

vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Lapsed ja noorukid: kasvamine ja areng (krooniline C-hepatiit)

Interferooni (standardne ja pegüleeritud) ja ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3…17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti standardse interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele (> 15-protsentiiline langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21%-l lastest (n = 20), vaatamata sellele, et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat. 10 kuni 12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili.

Kasu/riski hindamine lastel igal juhtumil eraldi

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

-Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, näiteks haiguse progresseerumise märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada haiguse progresseerumist (näiteks kaasnev HIV-infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruskoopiate arvu).

Kui vähegi võimalik, tuleb last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (näiteks urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) alfa-2b-interferooni suhtes on IntronA ravi käigus täheldatud harva. Juhul kui niisugused reaktsioonid tekivad, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja määrata kohe vastav ravi. Mööduvate löövete korral ei ole ravi katkestamine hädavajalik.

Kõrvaltoimed, sealhulgas koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine ja maksa kõrvalekalded

Keskmiste ja raskete kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks muuta patsiendi annustamisrežiimi või mõnedel juhtudel lõpetada ravi IntronA-ga. IntronA suurendab tsirroosiga patsientidel maksa dekompensatsiooni ja surma riski.

Kroonilise hepatiidiga patsientidel tuleb IntronA ravi katkestada juhul, kui neil ilmneb koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile. Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekivad maksafunktsiooni häired, tuleb tähelepanelikult jälgida ning sümptomite progresseerumise korral ravi lõpetada.

Tsirroosiga patsientidel tuleb tähelepanelikult jälgida maksaensüümide väärtusi ja maksafunktsiooni.

Hüpotensioon

IntronA ravi käigus või kuni kaks päeva pärast ravi lõppu võib esineda hüpotensiooni, mis võib vajada toetavat ravi.

Adekvaatse vedelikubilansi vajadus

IntronA ravi ajal on vajalik hoida adekvaatset vedelikubilanssi, sest mõnedel patsientidel on täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni. Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu asendamine.

Püreksia

Kuigi interferoonraviga võib kaasuda gripitaoline ja püreksiaga kulgev sündroom, tuleb siiski välistada muud pideva püreksia põhjused.

Patsiendid, kellel on nõrgestavad meditsiinilised seisundid

IntronA-d tuleb kasutada ettevaatusega nõrgestatud patsientidel, nagu näiteks kopsuhaiguste (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus) või ketoatsidoosiga kulgeva suhkurtõve korral. Ettevaatlik tuleb olla ka hüübimishäiretega patsientide (nagu tromboflebiit, kopsuemboolia) või raske müelosupressiooni seisundiga patsientidega.

Kopsuhaigusseisundid

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.5). Kõikidel patsientidel, kellel tekivad püreksia, köha, düspnoe või muud respiratoorsed sümptomid, tuleb teostada kopsude röntgenuuring. Kui kopsu röntgenülesvõttel ilmnevad kopsuinfiltraadid või esineb kopsude funktsiooni häire, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning vajadusel ravi alfainterferooniga katkestada. Kuigi niisugust reaktsiooni on kõige sagedamini täheldatud kroonilise C-hepatiidi ravil alfainterferooniga, on seda kirjeldatud ka alfainterferoonravi saavatel onkoloogilistel patsientidel. Kohene alfainterferooni manustamise katkestamine ja kortikosteroidide manustamine viib kopsudega seotud kõrvaltoimete kadumiseni.

Silmi puudutavad kõrvaltoimed

Harvadel juhtudel tekivad alfainterferoonravi järel silmi puudutavad kõrvaltoimed (vt lõik 4.8), sealhulgas võrkkesta verejooks, pindmised isheemilised muutused võrkkestal, seroosne võrkkesta irdumine ja võrkkestaarteri või -veeni obstruktsioon. Kõigil patsientidel peab tegema esialgse silmade läbivaatuse. Kõigil patsientidel, kes IntronA ravi käigus kaebavad nägemisteravuse langust, muutusi nägemisväljas või kellel esineb muid oftalmoloogilisi sümptomeid, tuleb viivitamatult läbi viia täielik silmade läbivaatus. Retinopaatiaga seotud haigusi, näiteks suhkurdiabeeti või hüpertensiooni põdevatel patsientidel on ravi ajal IntronA-ga soovitatav läbi viia perioodiline silmade läbivaatus. Uute või süvenevate oftalmoloogiliste sümptomitega patsientidel tuleb kaaluda IntronA ravi katkestamist.

Teadvushäire, kooma ja entsefalopaatia

Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sealhulgas entsefalopaatia juhtusid, on kirjeldatud mõnel enamasti vanemal patsiendil, kes on saanud ravi suuremates annustes. Kuigi need nähud on suuremas osas pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni kolm nädalat. Väga harvadel juhtudel on suurte IntronA annuste kasutamisel esinenud krampe.

Olemasolevate südame kõrvalekalletega patsiendid

Täiskasvanud patsiente, kellel esineb anamneesis südamepaispuudulikkus, müokardi infarkt ja/või varasemad või olemasolevad rütmihäired, tuleb IntronA ravi ajal hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel on eelnev südamehaigus ja/või kaugelearenenud vähktõbi, tuleb enne ravi algust ja selle jooksul teha EKG. Südame rütmihäired (peamiselt supraventrikulaarsed) on enamasti traditsioonilise raviga hästi kõrvaldatavad, kuid võivad nõuda ka IntronA ravi katkestamist. Südamehaigusega laste ja noorukite ravi kohta andmed puuduvad.

Hüpertriglütserideemia

Täheldatud on hüpertriglütserideemiat ja selle süvenemist, mis võib mõnikord olla raskekujuline. Seetõttu on soovitatav lipiidide sisalduse jälgimine.

Psoriaasi ja sarkoidoosiga patsiendid

Kuna psoriaasi ja sarkoidoosi põdevatel patsientidel on kirjeldatud alfainterferooni toimel haiguse ägenemist, on IntronA kasutamine soovitatav vaid juhtudel, kus oodatav kasu õigustab potentsiaalset riski.

Neeru- ja maksatransplantaadi äratõukereaktsioon

Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et ravi alfainterferooniga võib suurendada neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni ohtu. Samuti on teatatud maksatransplantaadi äratõukereaktsioonidest.

Autoantikehad ja autoimmuunsed häired

Alfainterferoonidega ravi käigus on teatatud autoantikehade tekkest ja autoimmuunhaigustest. Suurenenud oht on selleks autoimmuunhaiguste suhtes predisponeeritud patsientidel. Autoimmuunhaigustele viitavate sümptomitega patsiente tuleb hoolikalt uurida ja hinnata interferoonravi jätkamise kasu ja kaasuvaid riske (vt ka lõik 4.4 Krooniline C-hepatiit, monoteraapia (kilpnäärme talitlushäired) ja 4.8).

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoonravi, täheldati Vogti-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VKH sündroomi kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroidravi alustamist (vt lõik 4.8).

Kaasuv kemoteraapia

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui ka kestust), mis olenevalt kaasuvast ravimist võib olla eluohtlik või fataalne. Kõige sagedamini esinevad potentsiaalsed eluohtlikud või fataalsed kõrvaltoimed on mukosiit, diarröa, neutropeenia, neerukahjustus ja elektrolüütide tasakaalu häire. Suurenenud toksilisuse riski tõttu on vajalik IntronA ning kaasuvate kemoterapeutiliste ainete annuste hoolikas korrigeerimine (vt lõik 4.5). Kui IntronA-d kasutatakse koos hüdroksüuureaga, võib kutaanse vaskuliidi esinemissagedus ning raskus tõusta.

Krooniline C-hepatiit

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kroonilise C-hepatiidi uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitamist maksa biopsia, kuid kindlatel juhtudel (näiteks genotüüp 2 ja 3 patsiendid) võib ravida ka ilma histoloogilise kinnituseta. Vaadake kehtivast ravijuhisest, kas maksa biopsia on enne ravi ordineerimist vajalik.

Monoteraapia

Harvadel juhtudel on täiskasvanutel kroonilise C-hepatiidi ravimisel IntronA-ga tekkinud kilpnäärme talitlushäired hüpo- või hüpertüreoosi näol. Kliinilistes uuringutes tekkis 2,8%-l IntronA ravi saavatest patsientidest kilpnäärme talitlushäireid. Tekkinud kilpnäärme talitlushäired olid ravitavad traditsiooniliste vahenditega. Mehhanism, kuidas IntronA võiks põhjustada kilpnäärme talitlushäireid, ei ole teada. Enne kui alustada kroonilise C-hepatiidi ravi IntronA-ga, kontrollida seerumi kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) taset. Kui selles etapis avastatakse kilpnäärme mis tahes talitlushäire, tuleb seda ravida traditsioonilisel viisil. Kui TSH taset on võimalik ravimite abil hoida normi piires, võib IntronA raviga alustada. Kui IntronA ravi käigus tekivad kilpnäärme talitlushäiretele viitavad sümptomid, tuleb TSH taset kontrollida. Kilpnäärme talitlushäirete olemasolul võib IntronA ravi jätkata juhul, kui ravimite abil on võimalik seerumi TSH taset hoida normi piires. IntronA ravi käigus tekkinud kilpnäärme talitlushäired ei ole ravi katkestamisel osutunud pöörduvateks (vt ka Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes

Ligikaudu 12%-l alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga ravitud lastest tekkis TSH taseme tõus. 4%-l lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne IntronA ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mis tahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. IntronA raviga tohib alustada siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Alfa-2b-interferoon- ja ribaviriinravi ajal on täheldatud kilpnäärme funktsioonihäireid. Kui kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb patsiendi kilpnääret uurida ja kliiniliselt sobivalt ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (näiteks TSH).

HCV/HIV-i koinfektsioon

HIV-positiivsetel koinfitseerunud patsientidel, kes saavad kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. IntronA ja ribaviriini lisamisel HAART-ravile tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini omaduste kokkuvõtet). Patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, võib esineda suurenenud oht aneemia tekkeks.

HAART-ravi saavatel laialdase tsirroosiga koinfitseerunud patsientidel võib olla suurenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja surmaks. Ainult alfainterferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi võib seda ohtu suurendada.

HCV/HBV koinfektsioon

B- ja C-viirushepatiidi koinfektsiooniga patsientidel, kes said ravi interferooniga, on teatatud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtudest (mõnikord raskete tagajärgedega). Reaktivatsiooni esinemissagedus on väike.

Kõiki patsiente tuleb skriinida B-hepatiidi suhtes enne C-hepatiidi vastase interferoonravi alustamist. Patsiente, kellel on B- ja C-hepatiidi koinfektsioon, tuleb seejärel jälgida ning ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused

Patsientidel, kes on saanud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõnedel patsientidel esineda oksendamist. Juhul kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suud pärast oksendamist.

Laboratoorsed testid

Kõikidel patsientidel tuleb enne IntronA ravi algust ja perioodiliselt ka süsteemse ravi jooksul teha standardsed hematoloogilised ja vere biokeemilised testid (täielik ja diferentseeritud verepilt, trombotsüütide arv, elektrolüüdid, maksaensüümid, seerumi valk, seerumi bilirubiin ja seerumi kreatiniin).

B- või C-hepatiidi ravi korral on soovitatav teostada testid 1., 2., 4., 8., 12., 16. nädalal pärast ravi algust ning seejärel igal teisel ravikuul. Juhul kui ALAT tõuseb IntronA ravi käigus kahekordse algväärtuseni või enam, võib IntronA ravi jätkata vaid juhul, kui ei esine maksapuudulikkuse sümptomeid. ALAT suurenemise korral tuleb kahenädalaste intervallidega jälgida järgnevaid maksa funktsionaalseid proove: ALAT, protrombiini aeg, aluseline fosfataas, albumiin ja bilirubiin.

Patsientidel, kellel ravitakse pahaloomulist melanoomi, tuleb ravi induktsioonifaasis jälgida iga nädal ja säilitusfaasis kord kuus maksafunktsiooni, leukotsüütide hulka ja diferentseeritud verepilti.

Toime viljakusele

Interferoon võib mõjutada viljakust (vt lõik 4.6 ja 5.3).

Oluline teave mõningate IntronA koostisainete suhtes

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 2,5 ml kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Narkootiliste, hüpnootiliste ainete ja rahustite kooskasutamisel IntronA-ga tuleb olla ettevaatlik.

IntronA koostoimet teiste ravimitega ei ole korralikult uuritud. IntronA-d tuleb ettevaatusega manustada kombineerituna teiste potentsiaalselt müelosupressiivsete ravimitega.

Interferoonid võivad mõjutada oksüdatiivset ainevahetust. Seda tuleb arvestada kooskasutamisel ravimitega, mis metaboliseeritakse selle raja kaudu – siia kuuluvad näiteks ksantiini derivaadid teofülliin ja aminofülliin. Seetõttu tuleb samaaegse ravi käigus ksantiinidega jälgida seerumi teofülliini taset ning vajaduse korral annust muuta.

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.4).

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui kestust) (vt lõik 4.4).

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniline uuring, mis uurib 600 mg telbivudiini ööpäevas kombinatsiooni 180 mikrogrammi pegüleeritud alfa-2a-interferooni subkutaanse manustamisega kord nädalas, näitab, et see kombinatsioon on seotud suurenenud riskiga perifeerse neuropaatia tekkeks. Nende juhtude tekke mehhanism on teadmata (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Veel enam, telbivudiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis interferoonidega kroonilise B-hepatiidi ravis ei ole näidatud. Seetõttu on IntronA kombinatsioon telbivudiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Inimese leukotsütaarse interferooniga ravitud naistel on kirjeldatud seerumi östradiooli- ja progesteroonisisalduste langust.

Fertiilsetel meestel tuleb IntronA-d kasutada ettevaatusega.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriin põhjustab raseduse ajal manustatuna tõsiseid väärarenguid. Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi saavate meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

Rasedus

Alfa-2b-interferooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. IntronA-d tuleb raseduse ajal kasutada ainult juhtudel, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriinravi ei tohi kasutada rasedatel naistel.

Imetamine

Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu lapsele tuleb enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekib väsimus, unisus või desorientatsioon, tuleb hoiatada, et nad väldiksid autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet ribaviriiniga seotud kõrvaltoimete kohta juhtudel, kus IntronA manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniliste uuringute andmetel olid erinevate näidustuste ja erinevate annuste korral (alates

6 miljonist RÜ/m2/nädalas karvrakulise leukeemia korral kuni 100 miljoni RÜ/m2/nädalas melanoomi korral) kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks püreksia, väsimus, peavalu ja müalgia. Püreksia ja väsimus olid sageli pöörduvad 72 tunni jooksul pärast ravi katkestamist või lõpetamist.

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes said C-hepatiidiga patsiendid ühe aasta jooksul IntronA-d monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Iga eelmainitud uuringutes osalenud patsient sai 3 miljonit RÜ IntronA-d kolm korda nädalas. Tabelis 1 on toodud (raviga seotud) kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel kliiniliste uuringute põhjal, mis viidi läbi eelnevalt ravimata patsientidel ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimed olid üldiselt nõrgad või mõõdukad. Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on esinenud kliinilistes uuringutes või ravimi turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed ainult IntronA

 

kasutamisel või kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

 

Farüngiit*, viirusinfektsioon*.

Sage:

 

Bronhiit, sinusiit, lihtohatis (resistentne), riniit.

Aeg-ajalt:

 

Bakteriaalne infektsioon.

Harv:

 

Kopsupõletik§, sepsis.

Teadmata:

 

B-hepatiidi reaktivatsioon HCV/HBV koinfektsiooniga

 

 

patsientidel.

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Leukopeenia.

Sage:

 

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia, lümfopeenia.

Väga harv:

 

Aplastiline aneemia.

Teadmata:

 

Puhtakujuline punaliblede aplaasia, idiopaatiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur.

Immuunsüsteemi häired§

 

Väga harv:

 

Sarkoidoos, sarkoidoosi ägenemine.

Teadmata:

 

Süsteemne erütematoosne luupus, vaskuliit,

 

 

reumatoidartriit (esmane või ägenenud), VKH sündroom,

 

 

ägedad ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas urtikaaria,

 

 

angioödeem, bronhokonstriktsioon, anafülaksia§.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§, hüpertüreoidism§.

Sage:

 

Väga harv:

 

Diabeet, ägenenud diabeet.

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage:

 

Isutus.

Sage:

 

Hüpokaltseemia, dehüdratsioon, hüperurikeemia, janu.

Väga harv:

 

Hüperglütseemia, hüpertriglütserideemia§, söögiisu kasv.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

Depressioon, unetus, ärrituvus, emotsionaalne labiilsus*,

 

erutuvus, närvilisus.

Sage:

Segasusseisund, unehäire, libiido langus.

Harv:

Suitsiidimõtted.

Väga harv:

Suitsiid, enesetapukatsed, agressiivne käitumine

 

(mõnikord suunatud teiste inimeste vastu), psühhoos,

 

sealhulgas hallutsinatsioonid.

Teadmata:

Mõrvamõtted, vaimse seisundi muutus§, maania,

 

bipolaarsed häired.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Pearinglus, peavalu, kontsentreerumishäired, suukuivus.

Sage:

Treemor, paresteesia, hüpesteesia, migreen, kuumahood,

 

unisus, maitsetundlikkuse häire.

Aeg-ajalt:

Perifeerne neuropaatia.

Väga harv:

Tserebrovaskulaarne hemorraagia, tserebrovaskulaarne

 

isheemia, krambid, teadvusehäire, entsefalopaatia.

Teadmata:

Mononeuropaatiad, kooma§.

Silma kahjustused

 

Väga sage:

Ähmastunud nägemine.

Sage:

Konjunktiviit, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häired, silmavalu.

Harv:

Võrkkesta hemorraagiad§, retinopaatiad (sealhulgas

 

makulaarne ödeem), võrkkesta arteri või veeni ummistus§,

 

optiline neuriit, papillödeem, nägemisteravuse või

 

nägemisulatuse vähenemine, väikeste täpikeste esinemine

 

nägemisväljas§.

Teadmata:

Seroosne võrkkesta irdumine.

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Sage:

Vertiigo, tinnitus.

Väga harv:

Kuulmise kadu, kuulmise häired.

Südame häired

 

Sage:

Palpitatsioon, tahhükardia.

Aeg-ajalt:

Perikardiit.

Harv:

Kardiomüopaatia.

Väga harv:

Müokardi infarkt, südame isheemia.

Teadmata:

Südamepaispuudulikkus, perikardi efusioon, arütmia.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Hüpertensioon.

Väga harv:

Perifeerne isheemia, hüpotensioon§.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Väga sage:

Düspnoe*, köha*.

Sage:

Ninaverejooks, respiratoorne häire, ninakinnisus, vesine

 

nohu, mitteproduktiivne köha.

Väga harv:

Kopsu infiltraadid§, pneumoniit§.

Teadmata:

Kopsufibroos, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon#.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, diarröa, stomatiit,

 

düspepsia.

Sage:

Haavandiline stomatiit, valu paremas ülemises kvadrandis,

 

keelepõletik, igemepõletik, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide.

Väga harv:

Pankreatiit, isheemiline koliit, haavandiline koliit,

 

igemeveritsus.

Teadmata:

Mittespetsiifiline periodontaalne häire, mittespetsiifiline

 

dentaalne häire§.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Hepatomegaalia.

Väga harv:

Hepatotoksilisus (sealhulgas fataalne).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, sügelus*, nahakuivus*, lööve*, suurenenud

 

higistamine.

Sage:

Psoriaas (esmane või ägenenud)§, makulopapulaarne

 

lööve, erütematoosne lööve, ekseem, erüteem, nahahäire.

Väga harv:

Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs, multiformne erüteem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Väga sage:

Müalgia, artralgia, skeletilihaste valu.

Sage:

Artriit.

Väga harv:

Rabdomüolüüs, müosiit, jalakrambid, seljavalu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Sagenenud urineerimine.

Väga harv:

Neeru funktsioonihäired, neerupuudulikkus, nefrootiline

 

sündroom.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Amenorröa, valu rindades, düsmenorröa, menorraagia,

 

menstruaaltsükli häired, vaginaalsed häired.

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Põletik süstekohas, süstekoha reaktsioon*, väsimus,

 

külmavärinad, püreksia§, gripitaolised sümptomid§,

 

asteenia, ärrituvus, valu rindkeres, halb enesetunne.

Sage:

Valu süstekohas.

Väga harv:

Süstekoha nekroos, näoturse.

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu langus.

* Need toimed ilmnesid ainult IntronA kasutamisel. § Vt lõik 4.4.

#Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon”.

Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud ka IntronA monoteraapia korral.

C-hepatiidi korral täheldatavad kõrvaltoimed sarnanevad juhtudele, kus IntronA-d manustatakse teistsugustel näidustustel, kusjuures esineb oodatavat annusest sõltuvat esinemissageduse tõusu. Näiteks oli uuringus, kus melanoomiga patsientidele manustati adjuvantravina kõrges annuses IntronA-d, järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem kui C-hepatiidi kliinilistes uuringutes: väsimus, püreksia, lihasvalud, neutropeenia/aneemia, isutus, iiveldus ja oksendamine, kõhulahtisus, külmavärinad, gripitaolised sümptomid, depressioon, alopeetsia, maitsetundlikkuse muutus ja pearinglus. Kõrvaltoimete raskusaste suurenes ka suureannuselise ravi korral (WHO 3. ja 4. aste vastavalt 66%-l ja 14%-l patsientidest) võrreldes madalate annuste korral esineva kerge kuni mõõduka raskusastmega. Kõrvaltoimed taandusid tavaliselt annuse korrigeerimisel.

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfainterferoonravi katkestamisel olla pöörduv (vt lõik 4.4).

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Alfainterferoonidega on teatatud väga erinevatest autoimmuunsetest ja immuunvahendatud häiretest, nagu kilpnäärme talitlushäired, dissemineerunud erütematoosluupus, reumatoidartriit (esmane või ägenenud), idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur, vaskuliit, neuropaatiad, sealhulgas mononeuropaatia (vt ka lõik 4.4).

Kliiniliselt olulised muutused laboratoorsetes näitajates esinevad kõige sagedamini annuste korral üle 10 miljoni RÜ päevas. Nendeks on granulotsüütide ja vere valgeliblede arvu vähenemine, vere hemoglobiinisisalduse ja trombotsüütide arvu vähenemine, seerumi aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus, laktaatdehüdrogenaasi, seerumi kreatiniini ja uurea lämmastiku sisalduse tõus. Teatatud on mõõdukast ja tavaliselt pöörduvast pantsütopeeniast. Ebaloomulikult on seerumi ALAT/ASAT-i aktiivsuse tõusu täheldatud ka mõnel ilma hepatiidita patsiendil, samuti mõnel kroonilise B-hepatiidiga patsiendil, kellel kaasub sellega puhastumine viraalsest DNAp-ist.

Lapsed ja noorukid

Krooniline C-hepatiit – kombinatsioonravi ribaviriiniga

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3…16 aastat) katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 6%. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssumise osas, kuna ravi ajal oli täheldatav nii pikkuskasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine

9 protsentiili) kui ka kaalu juurdekasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine 13 protsentiili). 5-aastase ravijärgse jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44. protsentiilile, mis oli väiksem normatiivse populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine esialgne pikkus (48. protsentiil). Pikkuse protsentiiline vähenemine > 15 protsentiili esines 97-st lapsest kahekümnel (21%), kellest 10-l lapsel 20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni pikkuse protsentiiline vähenemine > 30 protsentiili.

10…12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud oma lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili. Kuni 48 nädalat kestnud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem. Keskmise pikkuse protsentiiline vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks võrreldes esialgsega oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapu mõtteid või -katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt lõik 4.4). Lastel ja noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini süstekoha reaktsioone, püreksiat, isutust, oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30%-l patsientidest osutus vajalikuks annuse modifitseerimine, enamasti aneemia ja neutropeenia tõttu.

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati lastel ja noorukitel läbi viidud kahes mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2

Kliinilistes uuringutes lapse- ja noorukieas patsientidel, keda raviti IntronA ja

 

ribaviriini kombinatsiooniga, väga sageli ja sageli esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

 

infestatsioonid

 

 

Väga sage:

 

Viirusinfektsioon, farüngiit.

Sage:

 

Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, pulmonaalne infektsioon,

 

 

keskkõrvapõletik, hamba abstsess, lihtohatis, kuseteede infektsioon,

 

 

vaginiit, gastroenteriit.

Hea-, pahaloomulised ja

 

täpsustamata kasvajad

 

(sealhulgas tsüstid ja

 

polüübid)

 

Sage:

Kasvajad (mittespetsiifilised).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

Aneemia, neutropeenia.

Sage:

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§.

Väga sage:

Sage:

Hüpertüreoidism§, virilism.

Ainevahetus- ja

 

toitumishäired

 

Väga sage:

Isutus.

Sage:

Hüpertriglütserideemia§, hüperurikeemia, söögiisu tõus.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

Depressioon, emotsionaalne labiilsus, unetus.

Sage:

Enesetapu mõtted, agressiivne reaktsioon, segasus, käitumishäired,

 

ärritatus, somnambulism, ärevus, närvilisus, unehäired, halvad

 

unenäod, apaatia.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Peavalu, pearinglus.

Sage:

Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia, hüpesteesia,

 

hüperesteesia, kontsentreerumishäired, unisus.

Silma kahjustused

 

Sage:

Konjunktiviit, silmavalu, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häire.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Kuumahood, kahvatus.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Sage:

Düspnoe, tahhüpnoe, ninaverejooks, köha, ninakinnisus, ninaärritus,

 

rinorröa, aevastamine.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu.

Sage:

Suu haavandid, haavandiline stomatiit, stomatiit, valu paremas

 

ülemises kvadrandis, düspepsia, keelepõletik, gastroösofageaalne

 

refluks, pärasoole häire, seedetrakti häire, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide, hambavalu, hamba häire.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Maksafunktsiooni häired.

Naha ja nahaaluskoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, lööve.

Sage:

Fotosensitiivne reaktsioon, makulopapuloosne lööve, ekseem, akne,

 

nahakahjustused, küüne häire, nahavärvi muutus, sügelus, naha

 

kuivus, erüteem, verevalumid, suurenenud higistamine.

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Artralgia, müalgia, skeletilihaste valu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Enurees, urineerimishäire, kusepidamatus.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Naised: amenorröa, menorraagia, menstruatsiooni häire, tupe häire.

 

Mehed: munandivalu.

Üldised häired ja

 

manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, väsimus, külmavärinad,

 

püreksia§, gripisarnased sümptomid§, halb enesetunne, ärrituvus.

Sage:

Valu rinnakus, asteenia, turse, süstekoha valu.

Uuringud

 

Väga sage:

Kasvukiiruse vähenemine (eakohase pikkuskasvu- ja/või

 

kaalulangus)§.

Vigastus ja mürgistus

 

Sage:

Naha rebestus.

§ Vt lõik 4.4.

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda kliinilise manifesteerumisega lõppenud üleannustamist ei ole kirjeldatud, kuid nagu iga farmakoloogilise toimeainega, on sel juhul näidustatud sümptomaatiline ravi koos elutähtsate funktsioonide sagedase monitooringu ja patsiendi jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alfa-2b-interferoon, ATC-kood: L03AB05.

IntronA on steriilne stabiilne kõrgelt puhastatud alfa-2b-interferoon, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil. Rekombinantne alfa-2b-interferoon on vees lahustuv proteiin molekulmassiga ligikaudu 19 300 daltonit. See on saadud E. coli tüvest, millesse on viidud insenergeneetiliselt valmistatud plasmiidne hübriid, milles on inimese leukotsüütidest pärit alfa-2b-interferooni geen.

IntronA aktiivsus on antud RÜ-des, kusjuures 1 mg rekombinantset alfa-2b-interferooni proteiini vastab 2,6 × 108 RÜ-le. Rahvusvahelised ühikud on määratud, võrreldes rekombinantse alfa-2b-interferooni aktiivsust rahvusvahelise standardiga, inimese leukotsüütide interferooni preparaadiga, mis on kindlaks määratud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni poolt.

Interferoonid on väikeste proteiinide perekond molekulmassiga vahemikus 15 000…21 000 daltonit. Neid valmistavad ning sekreteerivad rakud vastuseks viirusinfektsioonidele või erinevatele sünteetilistele ja bioloogilistele indutseerijatele. Eristatakse kolme põhilist interferoonide klassi: alfa, beeta ja gamma. Need kolm põhiklassi ei ole homogeensed ning neisse kuuluvad erineva molekulaarse ehitusega interferoonid. Identifitseeritud on rohkem kui 14 geneetiliselt erinevat inimese alfainterferooni. IntronA on klassifitseeritud kui rekombinantne alfa-2b-interferoon.

Interferoonide rakuline aktiivsus põhineb nende seostumisel spetsiifiliste membraaniretseptoritega rakkude pinnal. Inimese interferooni retseptorid, mis on eraldatud inimese lümfoblastoidsetest (Daudi) rakkudest, on väga asümmeetrilised valgud. Nendega seostuvad selektiivselt inimese interferoonid, kuid mitte hiire interferoonid, mis viitab liigispetsiifilisusele. Uuringud teiste interferoonidega on näidanud ka liigispetsiifilisuse olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid (näiteks reesusmakaak) tundlikud farmakoloogilisele stimulatsioonile inimese esimest tüüpi interferoonidega.

Paljude uuringute tulemused näitavad, et pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon rakusiseste protsesside ahela, põhjustades sealhulgas ka teatud ensüümide induktsiooni. Arvatakse, et

see protsess on vähemalt osaliselt aluseks interferooni erinevatele rakulistele vastustele, mille hulka kuuluvad viiruse replikatsiooni pärssimine viirusega nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni allasurumine ja immuunsüsteemi moduleerimine, nagu makrofaagide fagotsütaarse aktiivsuse tõus ning lümfotsüütide spetsiifilise tsütotoksilisuse tõus sihtrakkude suhtes. Ükskõik missugune või ka kõik eelpool nimetatud toimemehhanismid kokku võivad olla aluseks interferooni terapeutilistele toimetele.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon on näidanud antiproliferatiivset efekti nii loomsetes ja inimese rakukultuurides kui ka inimese tuumori ksenotransplantaatides loomadel. In vitro on näidatud ka olulist immunomodulaarset toimet.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon pärsib samuti ka viiruste replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo. Kuigi rekombinantse alfa-2b-interferooni antiviraalse toime mehhanism on täpselt teadmata, on see seotud ilmselt muutustega peremeesraku metabolismis. Selle tulemusel inhibeeritakse viiruste replikatsioon või kui ka replikatsioon jätkub, ei ole viirused seejärel enam võimelised rakust lahkuma.

Krooniline B-hepatiit

Senine kliiniline kogemus 4…6 kuu jooksul alfa-2b-interferooni ravi saavate patsientidega näitab, et ravi võib anda tulemuseks seerumi HBV-DNA puhastumise (kliirensi). Täheldatud on ka maksa histoloogiliste näitajate paranemist. HBe Ag (hepatitis B envelope antigen, B-hepatiidi viiruse ümbrise antigeen) ja HBV-DNA taandumisega täiskasvanud patsientidel on täheldatud olulist haigestumise ja suremuse vähenemist.

Alfa-2b-interferooni on manustatud (annuses 6 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas 6 kuu jooksul) ka kroonilist aktiivset B-hepatiiti põdevatele lastele. Metodoloogilise vea tõttu efektiivsust näidata ei õnnestunud. Lisaks esines alfa-2b-interferooniga ravitud lastel kasvukiiruse langus ja mõningatel juhtudel täheldati depressiooni.

Krooniline C-hepatiit täiskasvanud patsientidel

Täiskasvanud patsientidel, kes saavad interferoonravi kombinatsioonis ribaviriiniga, on saavutatud püsiv ravivastuse määr 47%. Kõige efektiivsem on olnud kombinatsioonravi pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga (püsiv ravivastuse määr 61%, mis saavutati varasemalt ravi mittesaanud patsientidel läbiviidud uuringus ribaviriini annusega > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

IntronA monoteraapia või kombinatsioonravi ribaviriiniga on uuritud neljas randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus, mis hõlmasid 2552 kroonilise C-hepatiidiga ja varasemalt interferoonravi mittesaanud patsienti. Uuringutes võrreldi IntronA efektiivsust eraldiseisvalt või kombinatsioonis ribaviriiniga. Efektiivsuse kriteeriumiks oli püsiv viroloogiline ravivastus 6 kuud pärast ravi lõppu. Uuringutesse kaasatud patsientidel esines krooniline C-hepatiit, mis oli leidnud kinnitust positiivse HCV-RNA tulemusena PCR (polymerase chain reaction, polümeraasi ahelreaktsioon) analüüsil

(> 100 koopiat/ml), kroonilise hepatiidi histoloogilise diagnoosiga sobiva maksabiopsiana (muud kroonilise hepatiidi võimalused välistatud) ja ALAT-i ebanormaalse sisaldusena seerumis.

IntronA manustati annuses 3 miljonit RÜ kolm korda nädalas monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Enamikku nendesse kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsientidest raviti ühe aasta jooksul. Kõiki patsiente jälgiti 6 kuu jooksul pärast ravi lõppemist, et teha kindlaks püsiva viroloogilise ravivastuse olemasolu. Püsiva viroloogilise ravivastuse määrad IntronA-ga või kombinatsioonravis ribaviriiniga ühe aasta jooksul ravitud ravirühmades (kahest uuringust) on näidatud tabelis 3.

IntronA koosmanustamine ribaviriiniga suurendas IntronA efektiivsust kroonilise C-hepatiidiga ja varasema interferoonravi kogemusteta patsientidel vähemalt kaks korda. Ravivastust määravateks prognostilisteks faktoriteks on teadaolevalt HCV genotüüp ja esialgne viiruskoopiate arv. Kõikides alarühmades võib täheldada IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni efektiivsemat ravivastust võrreldes IntronA monoteraapiaga. Suhteline kasu IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravist on eriti oluline patsientide alarühmas, mis allub ravile kõige raskemalt (1. genotüüp ja suur viiruskoopiate arv)

(tabel 3).

Nendes kliinilistes uuringutes paranes ravivastus raviskeemi täpse järgimise korral. Genotüübist sõltumatult võis täheldada, et patsientidel, kes said raviks IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga ja seda ≥ 80% ulatuses raviks määratud kogusest, oli 1-aastase ravikuuri ja sellele järgneva 6-kuulise perioodi tulemusena püsiva ravivastuse määr kõrgem kui neil, kes kasutasid < 80% raviks määratud kogusest (56% vs. 32% uuringus C/I98-580).

Tabel 3

Püsiv viroloogiline ravivastus IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga (ravi kestus

 

 

üks aasta) genotüübi ja viiruse hulga järgi

 

HCV genotüüp

 

I

I/R

I/R

 

 

 

N = 503

N = 505

N = 505

 

 

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Kõik genotüübid

16%

41%

47%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

9%

29%

33%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

≤ 2 miljonit koopiat/ml

25%

33%

45%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

> 2 miljonit koopiat/ml

3%

27%

29%

 

 

 

 

 

2./3. genotüüp

 

31%

65%

79%

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda

nädalas)

 

 

I/R

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/ööpäevas)

 

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV-i ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Üldiselt oli mõlemas uuringus ravivastuse saavutamine vähem tõenäoline neil patsientidel, kes said IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni võrreldes patsientidega, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni koos ribaviriiniga. Ravivastus, mida täheldati mõlemas uuringus, on toodud tabelis 4. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (1,5 µg/kg/nädalas) ja ribaviriini

(800 mg/ööpäevas) või IntronA-d (3 milj RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati 95 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel oli samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (100 või 150 µg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) või IntronA-d (3 milj. RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood, välja arvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga

< 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 4 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV-iga koinfitseerunud patsientidel pärast IntronA manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga vs. pärast pegüleeritud alfa-2b-interferooni manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Uuring 11

 

Uuring 22

 

 

pegüleeritud

 

 

 

 

 

 

 

alfa-2b-

 

 

 

pegüleeritud

IntronA

 

 

interferoon

 

IntronA

 

alfa-2b-interferoon

(3 milj RÜ

 

 

(1,5 µg/kg/

 

(3 milj RÜ

 

(100 või 150c µg/

TIW) +

p-

 

nädalas) +

 

TIW) +

p-

nädalas) +

ribaviriin

 

ribaviriin

 

ribaviriin

väär-

ribaviriin

(800...1200

väär-

 

(800 mg)

 

(800 mg)

tusa

(800...1200 mg)d

mg)d

tusb

Kõik

27% (56/205)

 

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotüüp

17% (21/125)

 

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

44% (35/80)

 

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

RÜ = rahvusvaheline ühik, TIW = kolm korda nädalas.

a:p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli hii ruudu testil.

b:p-väärtus põhineb hii ruudu testil.

c:patsiendid < 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 100 µg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 150 µg/nädalas.

d:ribaviriini annus oli 800 mg < 60 kg patsientidel, 1000 mg 60...75 kg patsientidel ja 1200 mg > 75 kg patsientidel.

1Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S. jt. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M., Murillas J., Blanco J.L. jt. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Retsidiiviga patsiendid

Kahe kliinilise uuringu käigus said IntronA monoteraapiat või IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga kokku 345 eelneva alfainterferoonravi kogemusega patsienti. Nendel patsientidel suurendas ribaviriini lisamine IntronA-le efektiivsust 10 korda võrreldes olukorraga, kus kroonilise C-hepatiidi raviks kasutati IntronA monoteraapiat (48,6% vs. 4,7%). Nimetatud paranemine efektiivsuse osas hõlmas HCV taandumist seerumist (< 100 koopiat/ml PCR analüüsil), maksapõletiku paranemist ja ALAT-i normaliseerumist, samuti püsis ravivastus veel 6 kuud pärast ravi lõppu.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Laiaulatuslikus kliinilises uuringus, kuhu kaasati 1071 eelnevalt mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni või mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni/ribaviriini saanud patsiendid, jälgiti püsiva viroloogilise ravivastuse kestust ning hinnati jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele.

462 patsienti lõpetasid vähemalt 5 aastat kestnud pikaajalise jälgimisperioodi ning ainult 12-l püsiva ravivastusega patsiendil 492-st esines retsidiiv.

Kaplani-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõigil patsientidel on 97% usaldusintervalliga 95% (95%, 99%).

Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga (koos ribaviriiniga või ilma) ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Krooniline C-hepatiit lastel ja noorukitel

Lastel ja noorukitel on läbi viidud kolm kliinilist uuringut; kaks standardse interferooni ja ribaviriiniga ning üks pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Patsiendid, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriini, saavutasid tõenäolisemalt ravivastuse kui patsiendid, kes said IntronA-d ja ribaviriini.

Kahes mitmekeskuselises uuringus osalenud 3…16 aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis teadusliku RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul IntronA-d 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas

ja ribaviriini 15 mg/kg ööpäevas, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Kokku osales

118 patsienti: 57% meessoost, 80% valge rassi esindajaid, 78% 1. genotüübiga ja 64% ≤ 12-aastaseid. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kahes mitmekeskuselises uuringus oli PVR-i määr lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele. Kuna neis kahes mitmekeskuselises uuringus puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleb selle populatsiooni korral ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõik 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5

Püsiv viroloogiline ravivastus eelnevalt ravimata lastel ja noorukitel

 

 

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas

 

 

+

 

 

ribaviriin 15 mg/kg/ööpäevas

Üldine ravivastusa (n = 118)

54 (46%)*

Genotüüp 1 (n = 92)

33 (36%)*

Genotüüp 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

* Patsientide arv (%).

a Määratletud kui teadusliku RT-PCR meetodiga määratud HCV-RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise perioodi vältel.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 kroonilise C-hepatiidiga pediaatrilist patsienti pärast ravi standardse interferooniga mitmekeskuselistes uuringutes. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend protsenti (68/97) kõigist hõlmatud isikutest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli kord aastas määrata PVR-i kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24. ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi. Pikaajalise jälgimise jooksul pärast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi lõpetamist säilis PVR kõigil peale ühe pediaatrilise isiku. Kaplani- Meieri hinnang üle 5 aasta kestnud püsiva ravivastuse kohta pediaatrilistel patsientidel, keda raviti alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga, on 98% (95% usaldusintervall: 95%, 100%). 24. jälgimisnädalal normaalse ALAT-i tasemega isikutest püsis 98%-l (51/52) normaalne ALAT-i tase viimasel visiidil. Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga koos ribaviriiniga ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni kadumises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. See siiski ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga läbi viidud uuringu tulemused

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3…17-aastased lapsed ja noorukid osalesid mitmekeskuselises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoopiate arvu alusel 24 või 48 nädala jooksul ravi alfa-2b-peginterferooniga 60 µg/m2 ja ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku

107 patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% valgest rassist, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid < 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle populatsiooni korral alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtted lõik 4.4). Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 6.

Tabel 6

Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel

 

genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik uuritavad

 

 

 

n = 107

 

 

 

24 nädalat

48 nädalat

Kõik genotüübid

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotüüp 1

 

-

38/72 (53%)

Genotüüp 2

 

14/15 (93%)

-

Genotüüp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotüüp 4

 

-

4/5 (80%)

a:Ravivastus oli määratletud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine määramispiir = 125 RÜ/ml.

b:n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c:3. genotüübiga ja väikese viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat, samas kui 3. genotüübiga ja suure viiruskoopiate arvuga (≥ 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 48 nädalat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

IntronA farmakokineetikat uuriti tervetel vabatahtlikel pärast 5 miljoni RÜ/m2 ja 10 miljoni RÜ suuruse annuse ühekordset subkutaanset, 5 miljoni RÜ/m2 intramuskulaarset ja 30-minutilise tilkinfusioonina manustamist. Subkutaanse ja intramuskulaarse manustamise järgselt olid keskmised seerumi interferooni kontsentratsioonid võrreldavad. Maksimaalne seerumi kontsentratsioon saabus 12 tundi pärast väiksema annuse ja 6…8 tundi pärast suurema annuse manustamist. Eliminatsiooni poolväärtusaeg interferoonisüstide korral oli vastavalt ligikaudu kas 2…3 tundi või 6…7 tundi. Interferooni tase seerumis langes allapoole määratavuse piiri vastavalt kas 16 või 24 tundi pärast süstimist. Biosaadavus oli nii subkutaanse kui ka intramuskulaarse manustamisviisi korral üle 100%.

Intravenoosse manustamise järgselt saavutas seerumi interferooni tase maksimumväärtuse (135…273 RÜ/ml) pärast infusiooni lõppu, seejärel langes veidi kiiremini kui pärast subkutaanset või intramuskulaarset ravimi manustamist, muutudes mittemääratavaks 4 tundi pärast infusiooni. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu kaks tundi.

Interferooni sisaldus uriinis jäi pärast manustamist allapoole määratavuse piiri hoolimata sellest, missugust eelpool toodud kolme manustamisteed kasutati.

Schering-Plough’ poolt jälgitavas kliinilises uuringus osalevate IntronA patsientide seerumiproove kasutades viidi läbi ka interferooni neutraliseeriva faktori määramine. Interferooni neutraliseerivad faktorid on antikehad, mis neutraliseerivad interferooni antiviraalse aktiivsuse. Neutraliseeriv faktor tekib kliiniliselt 2,9%-l süsteemset vähivastast ravi saavatest patsientidest ja 6,2%-l kroonilise hepatiidiga patsientidest. Neutraliseerivate faktorite määratav tiiter on peaaegu kõigil juhtudel madal ja ei ole reeglipäraselt seotud reaktsiooni kadumise ega ühegi teise autoimmuunse fenomeniga. Hoolimata madalast neutraliseerivate faktorite tiitrist ei täheldatud hepatiidiga patsientidel reaktsiooni kadumist.

Lapsed ja noorukid

IntronA süstide ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga 5…16-aastastel lastel ja noorukitel on kokku võetud tabelis 7. IntronA ja ribaviriini (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel sarnane.

Tabel 7

Keskmine (% variatsioonikordaja) IntronA ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline

 

farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga lastel või noorukitel

 

 

 

 

 

Näitaja

Ribaviriin

IntronA

 

 

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna

3 miljonit RÜ/m2 3 korda

 

 

2 annuseks

nädalas

 

 

(n = 17)

(n = 54)

 

Tmax (t)

1,9 (83)

5,9 (36)

 

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

 

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Jälgitav kliirens l/t/kg

0,27 (27)

ei ole tehtud

* AUC12 (ng•t/ml) ribaviriini; AUC0-24 (RÜ•t/ml) IntronA jaoks

Ülekandumine seemnevedelikku

Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini süsteemset toimet naissoost partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga piiratuks, võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuigi interferoon on teadaolevalt liigispetsiifiline, viidi siiski läbi ka toksilisuse uuringud loomadel. Inimese rekombinantse alfa-2b-interferooni süstimisel kuni kolme kuu pikkuse perioodi vältel ei ole toksilisuse nähtusid hiirtel, rottidel ega küülikutel ilmnenud. Annuse 20 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul jaava makaakidele (Macaca fascicularis) märkimisväärset toksilisust ei täheldatud. Toksilisus ilmnes ahvidel annuste 100 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul.

Uuringutes, kus interferooni manustati primaatidele (välja arvatud inimene), on täheldatud menstruaaltsükli häireid (vt lõik 4.4).

Loomadel läbiviidud reproduktiivuuringud on näidanud, et rekombinantne alfa-2b-interferoon ei olnud teratogeenne rottidele ega küülikutele, samuti ei tekitanud see kõrvalekaldeid raseduse normaalses kulgemises, loote arengus ega viljakushäireid ravitud rottide järglastel. On näidatud, et alfa-2b-interferoon kutsub esile abordi reesusmakaagil (Macaca mulatta) manustatuna 90 ja 180 korda suuremas annuses kui soovitatud lihasesisene või nahaalune annus, milleks on 2 miljonit RÜ/m2. Aborte esines kõikides annuserühmades (7,5 miljonit, 15 miljonit ja 30 miljonit RÜ/kg) ning abortide arvu tõus oli kontrollrühmaga võrreldes statistiliselt oluline rühmades, kes said keskmisi või kõrgeid annuseid (vastavalt 90 ja 180 korda rohkem kui 2 miljonit RÜ/m2, mis on soovitatav lihasesiseseks või nahaaluseks manustamiseks). Teadaolevalt põhjustab muude alfa- ja beetainterferooni vormide kõrgetes annustes manustamine reesusmakaagil annusest sõltuvaid anovulatoorseid ja aborti indutseerivaid toimeid.

Alfa-2b-interferooni mutageensuse uuringutes kõrvaltoimeid ei sedastatud.

IntronA pluss ribaviriin

Noorloomadega ei ole tehtud katseid, et uurida alfa-2b-interferooni ravi mõju kasvule, arengule, seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised juveniilse toksilisuse andmed on näidanud väikest annusest sõltuvat üldise kasvu vähenemist vastsündinud rottidel, kellele annustati ribaviriini (vt lõik 5.3 Rebetoli ravimi omaduste kokkuvõttest, juhul kui IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba dinaatriumfosfaat

Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat

Dinaatriumedetaat

Naatriumkloriid

M-kresool

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast pakendi esmast avamist: temperatuuril 2 C...8 C püsib ravim kasutamiseks keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilsena 28 päeva.

Mikrobioloogilisest aspektist võib ravimit pärast avamist säilitada 2 C...8 C juures maksimaalselt 28 päeva. Teistsuguse kasutamise aja ja säilitustingimuste eest vastutab toote kasutaja. Kõlblikkusaja piires võib transpordiks lahust hoida temperatuuril kuni 25 ºC kuni 7-päevase perioodi jooksul enne kasutamist. IntronA võib selle 7-päevase perioodi jooksul igal ajal külmkappi tagasi panna. Kui ravimit 7-päevase perioodi jooksul ära ei kasutata, ei tohi seda panna tagasi külmkappi taassäilitamiseks, vaid see tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Mitte lasta külmuda.

Ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2,5 ml lahust (vastab 25 miljonile RÜ) sisaldub mitmeannuselises (I tüüpi klaasist) viaalis suletud (halobutüülkummist) korgiga ja (alumiiniumist) rõhkklambriga ning kaetud (polüpropüleenist) ümbrisega.

IntronA-d tarnitakse järgnevalt:

-pakendis 1 viaal

-pakendis 1 viaal, 6 süstalt (1 ml), 6 süstenõela ja 12 puhastustampooni;

-pakendis 1 viaal, 6 kinnitatud nõela ja nõela kaitsva seadmega süstalt (1 ml) ja 12 puhastustampooni;

-pakendis 1 viaal, 6 kinnitatud nõelaga süstalt (1 ml) ja 12 puhastustampooni;

-pakendis 2 viaali;

-pakendis 2 viaali, 12 süstalt (1 ml), 12 süstenõela ja 24 puhastustampooni;

-pakendis 2 viaali, 12 kinnitatud nõela ja nõela kaitsva seadmega süstalt (1 ml) ja 24 puhastustampooni;

-pakendis 2 viaali, 12 kinnitatud nõelaga süstalt (1 ml) ja 24 puhastustampooni;

-pakendis 12 viaali;

-pakendis 12 viaali, 72 süstalt (1 ml), 72 süstenõela ja 144 puhastustampooni;

-pakendis 12 viaali, 72 kinnitatud nõela ja nõela kaitsva seadmega süstalt (1 ml) ja 144 puhastustampooni;

-pakendis 12 viaali, 72 kinnitatud nõelaga süstalt (1 ml) ja 144 puhastustampooni. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Palun veenduge, et olete valinud sobiva ravimvormi ning tugevuse.

IntronA süste- või infusioonilahust võib süstida kohe, kui vajalik annus on steriilse süstenõelaga viaalist süstlasse võetud.

Täpne juhis ravimi subkutaanseks kasutamiseks on toodud pakendi infolehes (vt „Kuidas IntronA-d iseseisvalt süstida“).

IntronA ettevalmistamine intravenoosseks infusiooniks: infusioonilahus tuleb ette valmistada vahetult enne kasutamist. Vajaliku annuse mõõtmiseks võib kasutada mis tahes suurusega viaali, ainult et interferooni lõplik kontsentratsioon naatriumkloriidi lahuses ei tohi olla väiksem kui

0,3 miljonit RÜ/ml. Viaali(de)st tuleb võtta vajaminev annus IntronA lahust, lisada see 50 ml intravenoosseks kasutamiseks mõeldud PVC-kotis või klaaspudelis olevasse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusesse ning manustada 20 min jooksul.

Samaaegselt IntronA-ga ei tohi infundeerida ühtegi teist ravimit.

Sarnaselt kõikidele parenteraalselt manustatavatele ravimitele tuleb IntronA süste- või infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida sademe ja värvimuutuste suhtes. Lahus peab olema selge ja värvitu.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/99/127/027

EU/1/99/127/028

EU/1/99/127/029

EU/1/99/127/030

EU/1/99/127/043

EU/1/99/127/044

EU/1/99/127/048

EU/1/99/127/049

EU/1/99/127/050

EU/1/99/127/051

EU/1/99/127/052

EU/1/99/127/053

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09/03/2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09/03/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

IntronA 18 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

IntronA 30 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

IntronA 60 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

IntronA 18 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

Üks süstel sisaldab 18 miljonit RÜ rekombinantset alfa-2b-interferooni, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil E. coli tüvest, 1,2 ml-s lahuses.

Üks ml lahust sisaldab 15 miljonit RÜ alfa-2b-interferooni.

IntronA 30 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

Üks süstel sisaldab 30 miljonit RÜ rekombinantset alfa-2b-interferooni, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil E. coli tüvest, 1,2 ml-s lahuses.

Üks ml lahust sisaldab 25 miljonit RÜ alfa-2b-interferooni.

IntronA 60 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

Üks süstel sisaldab 60 miljonit RÜ rekombinantset alfa-2b-interferooni, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil E. coli tüvest, 1,2 ml-s lahuses.

Üks ml lahust sisaldab 50 miljonit RÜ alfa-2b-interferooni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline B-hepatiit

Kroonilise B-hepatiidi ravi täiskasvanud patsientidel, kellel esinevad hepatiidiviirus B replikatsiooni näitavad seerumi markerid (B-hepatiidiviiruse DNA (HBV-DNA) või B-hepatiidi antigeeni (HbeAg) esinemine), suurenenud alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ja histoloogiliselt tõestatud aktiivne maksapõletik ja/või fibroos.

Krooniline C-hepatiit

Enne IntronA ravi alustamist tuleb arvesse võtta kliiniliste uuringute tulemusi, kus on võrreldud IntronA-d pegüleeritud interferooniga (vt lõik 5.1).

Täiskasvanud patsiendid

IntronA on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel esineb suurenenud transaminaaside aktiivsus ilma maksa dekompensatsioonita ja kes on positiivsed C-hepatiidiviiruse RNA (HCV-RNA) suhtes (vt lõik 4.4).

Antud näidustusel annab parima tulemuse IntronA kombineerimine ribaviriiniga.

3-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid

IntronA on näidustatud kombinatsioonravis koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidi raviks eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

Otsus ravi alustamiseks tuleb teha igal juhtumil eraldi (vt lõik 4.4).

Karvrakuline leukeemia

Karvrakulise leukeemiaga patsientide ravi.

Krooniline müeloidleukeemia

Monoteraapia

Philadelphia kromosoomiga või bcr/abl translokatsioon-positiivse kroonilise müeloidleukeemia ravi täiskasvanud patsientidel.

Kliiniline kogemus näitab, et hematoloogiline ja tsütogeneetiline tugev/nõrk ravivastus saavutatakse enamikul ravitavatest patsientidest. Tugev tsütogeneetiline vastus on määratletud, kui

Ph+ leukeemiliste rakkude esinemine luuüdis on < 34%. Nõrgaks loetakse ravivastust, kui Ph+ rakkude esinemine luuüdis on ≥ 34%, kuid < 90%.

Kombineeritud ravi

Alfa-2b-interferooni ja tsütarabiini kombineeritud manustamine ravi esimese 12 kuu vältel on näidanud, et võrreldes alfa-2b-interferooni monoteraapiaga suureneb märgatavalt tugeva tsütogeneetilise ravivastuse määr ja pikeneb märgatavalt üldine 3-aastane elulemus.

Hulgimüeloom

Säilitusravina patsientidel, kellel esialgse kemoteraapia järgselt on saavutatud objektiivne remissioon (müeloomivalgu taseme langus enam kui 50% võrra).

Senine kliiniline kogemus näitab, et säilitusravi alfa-2b-interferooniga pikendab remissioonifaasi (platoofaasi), kuid toimet üldisele elulemusele ei ole veenvalt näidatud.

Follikulaarne lümfoom

Laiaulatusliku tuumorimassiga follikulaarse lümfoomi täiendava ravimina, kombineerituna sobiva kemoteraapiaga nagu CHOP-ile (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, vinkristiinist ja prednisoonist või prednisoloonist) sarnanev ravikuur. Laiaulatuslikuks loetakse tuumorit, kui esineb vähemalt üks järgnevatest tunnustest: suur tuumorikolle ( 7 cm), kolm või enam nodoosset kollet (igaüks 3 cm), üldnähud (kaalulangus 10%, püreksia 38 C rohkem kui kaheksa päeva vältel või öine higistamine), põrna suurenemine üle nabajoone, organite märkimisväärse obstruktsiooni või kompressiooni sündroom, orbitaalne või epiduraalne haaratus, seroosne efusioon või leukeemia.

Kartsinoid-tuumorid

Lümfisõlmede ja maksa metastaasidega kartsinoid-tuumorite ja „kartsinoidse sündroomi“ ravi.

Pahaloomuline melanoom

Täiendava ravina patsientidel, kes on operatsioonijärgselt haigusevabad, kuid kellel on kõrge süsteemsete retsidiivide risk, näiteks esmase või korduva lümfisõlmede haaratuse korral (kliinilistel või patoloogilistel andmetel).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustab arst, kes on kompetentne tegelema vastava haigusega.

Iga mitmeannuseline süstel on mõeldud individuaalseks kasutamiseks ainult ühel patsiendil.

IntronA 18 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

Mitmeannuseline süstel väljastab koguannuse 18 miljonit RÜ eraldi annustena suurusega vahemikus 1,5…6 miljonit RÜ. Mitmeannuseline süstel väljastab maksimaalselt kaksteist 1,5 miljoni RÜ suurust annust ajavahemikus, mis ei tohi olla pikem kui 4 nädalat.

IntronA 30 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

Mitmeannuseline süstel väljastab koguannuse 30 miljonit RÜ eraldi annustena suurusega vahemikus 2,5…10 miljonit RÜ. Mitmeannuseline süstel väljastab maksimaalselt kaksteist 2,5 miljoni RÜ suurust annust ajavahemikus, mis ei tohi olla pikem kui 4 nädalat.

IntronA 60 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

Mitmeannuseline süstel väljastab koguannuse 60 miljonit RÜ eraldi annustena suurusega vahemikus 5…20 miljonit RÜ. Mitmeannuseline süstel väljastab maksimaalselt kaksteist 5 miljoni RÜ suurust annust ajavahemikus, mis ei tohi olla pikem kui 4 nädalat.

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Valima peab sobiliku ravimvormi ning tugevuse.

Kui IntronA ravikuuri ajal ilmnevad kõrvaltoimed, tuleb hoolimata näidustustest muuta raviannust või ravi ajutiselt katkestada kuni kõrvaltoimete leevendumiseni. Juhul kui annuse adekvaatse kohandamise korral areneb püsiv või korduv talumatus või haigus süveneb, tuleb IntronA ravi lõpetada. Säilitusravil olev patsient võib vastavalt arsti äranägemisele nahaaluseid annuseid manustada iseseisvalt.

Krooniline B-hepatiit

Soovitatav annus on 5…10 miljonit RÜ manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nelja kuni kuue kuu jooksul.

Hematoloogiliste häirete (leukotsüüte < 1500/mm3, granulotsüüte < 1000/mm3, trombotsüüte < 100 000/mm3) tekkel tuleb manustatavat annust vähendada 50% võrra. Raske leukopeenia

(< 1200/mm3), raske neutropeenia (< 750/mm3) või raske trombotsütopeenia (< 70 000/mm3) korral tuleb ravi katkestada.

Kõikidel patsientidel, kellel seerumi HBV-DNA ei vähene pärast 3…4 kuud kestnud ravi (maksimaalse talutava annusega), tuleb IntronA ravi katkestada.

Krooniline C-hepatiit

Täiskasvanud

IntronA soovitatav annus täiskasvanutele on 3 miljonit RÜ-d manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga.

3-aastased või vanemad lapsed ja noorukid

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 manustatakse subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kombinatsioonis ribaviriini kapslite või peroraalse lahusega, mida manustatakse koos toiduga suukaudselt kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

(Vt ribaviriini kapslite omaduste kokkuvõtet ribaviriini kapslite annuse ja selle muutmise juhiste kohta kombineeritud ravi korral. Lapsed kehakaaluga < 47 kg või kes ei suuda kapsleid neelata, vt ribaviriini peroraalse lahuse ravimi omaduste kokkuvõtet.)

Retsidiiviga patsiendid (täiskasvanud)

IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga. Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 6-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi 6 kuu vältel.

Esmased patsiendid (täiskasvanud)

Ribaviriiniga kombineerimisel IntronA efektiivsus suureneb. IntronA eraldi kasutamine tuleb kõne alla peamiselt talumatuse või vastunäidustuse olemasolul ribaviriini suhtes.

- IntronA kombinatsioonis ribaviriiniga

Tuginedes kliiniliste uuringute andmetele, milles on toodud andmed 12-kuulise ravi kohta, on soovitatav rakendada IntronA ja ribaviriini kombineeritud ravi vähemalt 6 kuu vältel.

Patsientide, kelle HCV-RNA on 6 kuu möödudes negatiivne, samuti viiruse 1. genotüübiga (mis määratakse ravieelselt) ja suure ravieelse viiruskoopiate arvuga patsientide ravi tuleb jätkata täiendava 6 kuu jooksul (see tähendab kokku 12 kuud).

Ravi pikendamisel 12 kuuni tuleb arvesse võtta ka muid negatiivseid prognoosifaktoreid (vanus > 40 aastat, meessugu, sildfibroos).

Patsiendid, kellel puudus kliiniliste uuringute käigus läbiviidud 6-kuulise ravikuuri järel viroloogiline ravivastus (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri), ei muutunud selle suhtes püsivaks (HCV-RNA tase allpool määratavuse piiri kuue kuu möödumisel ravi lõpetamisest).

- IntronA monoteraapia

IntronA monoteraapia optimaalne ravikestus ei ole veel täielikult kindlaks määratud, soovitatavaks ravikuuri pikkuseks on 12…18 kuud.

IntronA monoteraapiat soovitatakse patsientidel rakendada vähemalt 3...4 kuu jooksul, mille järel määratakse HCV-RNA staatus. Negatiivse HCV-RNA-ga patsientidel tuleb ravi jätkata.

Esmased patsiendid (lapsed ja noorukid)

IntronA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis ribaviriiniga on uuritud lastel ja noorukitel, kellel ei ole eelnevalt kroonilist C-hepatiiti ravitud.

Ravi kestus lastel ja noorukitel

Genotüüp 1: soovitatav ravikuuri pikkus on 1 aasta. Patsientidel, kel ei ole saadud viroloogilist ravivastust 12 nädalaga, ei õnnestu püsivat viroloogilist ravivastust (PVR) tõenäoliselt saavutada (negatiivne oodatav tulemus 96%). Seetõttu on soovitatav, et lapse- ja noorukieas patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni, katkestataks ravi, kui neil

12. ravinädalal HCV-RNA on langenud < 2 log10 võrreldes ravieelsega, või kui 24. ravinädalal on neil HCV-RNA tuvastatav.

Genotüüp 2/3: soovitatav ravikuuri pikkus on 24 nädalat.

Karvrakuline leukeemia

Soovitatav annus on 2 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval) nii eemaldatud kui ka eemaldamata põrnaga patsientidel. Enamikul karvrakulise leukeemiaga patsientidest toimub ühe või mitme verenäitaja normaliseerumine ühe kuni kahe kuu jooksul pärast IntronA ravi algust. Kõigi kolme verenäitaja (granulotsüütide arv, trombotsüütide arv ning hemoglobiinisisaldus) paranemine võib võtta aega kuus või rohkem kuud. Niisugust režiimi tuleb säilitada, välja arvatud haiguse järsu progressiooni või tugeva talumatuse ilmnemisel.

Krooniline müeloidleukeemia

Soovitatav IntronA annus on 4…5 miljonit RÜ/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt. Mõningatel patsientidel on häid tulemusi saadud IntronA 5 miljoni RÜ/m2 manustamisest kord päevas subkutaanselt koos tsütarabiiniga annuses 20 mg/m2 manustatuna kord päevas subkutaanselt 10 päeva jooksul ühe kuu kohta (maksimaalne ööpäevane annus kuni 40 mg). Juhul kui jälgitakse leukotsüütide arvu, tuleb IntronA-d manustada maksimaalselt talutavas annuses (4…10 miljonit RÜ/m2 päevas), et säilitada hematoloogilist remissiooni.

Ravi IntronA-ga tuleb katkestada 8…12 nädalat pärast ravi algust, kui ei ole saavutatud vähemalt osalist hematoloogilist remissiooni või kliiniliselt olulist rakkude vähenemist.

Hulgimüeloom

Säilitusravi

Platoofaasis patsientidel (müeloomivalgu hulga langus enam kui 50% võrra) võib pärast esialgset induktsiooni-kemoteraapiat alfa-2b-interferoonravi kasutada monoteraapiana, subkutaanselt, annusega 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas (igal teisel päeval).

Follikulaarne lümfoom

Alfa-2b-interferooni võib täiendava ravina lisaks kemoteraapiale manustada subkutaanselt annuses 5 miljonit RÜ kolm korda nädalas (igal teisel päeval) kestusega 18 kuud. Soovitatav on kasutada CHOP-ile sarnaseid raviskeeme, kuid kliiniline kogemus on kättesaadav ainult CHVP kohta (kombinatsioon tsüklofosfamiidist, doksorubitsiinist, teniposiidist ja prednisoloonist).

Kartsinoid-tuumorid

Tavaline annus on 5 miljonit RÜ (3…9 miljonit RÜ) manustatuna subkutaanselt kolm korda nädalas (igal teisel päeval). Kaugelearenenud haigusega patsiendid võivad vajada päevast annust

5 miljonit RÜ. Operatsiooni ajaks ja selle järgselt tuleb ravi ajutiselt katkestada. Ravi peab jätkuma niikaua, kuni patsient reageerib ravile alfa-2b-interferooniga.

Pahaloomuline melanoom

Induktsioonravina manustatakse alfa-2b-interferooni veenisiseselt annuses 20 miljonit RÜ/m2 päevas viiel päeval nädalas neljanädalase perioodi jooksul. Väljaarvestatud alfa-2b-interferooni annus lisatakse isotoonilisele 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusele ning manustatakse tilkinfusioonina 20 min jooksul (vt lõik 6.6). Säilitusravina soovitatud annus on

10 miljonit RÜ/m2 manustatuna subkutaanselt kolmel päeval nädalas (igal teisel päeval) 48 nädala jooksul.

Kui alfa-2b-interferoonravi käigus tekivad rasked kõrvaltoimed, eriti kui granulotsüütide arv langeb500/mm3 või alaniini aminotransferaas/aspartaadi aminotransferaas (ALAT/ASAT) tõuseb rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi kõrvaltoimete leevendumiseni ajutiselt katkestada.

Alfa-2b-interferoonravi tuleb taasalustada eelnevast 50% võrra madalama annusega. Kui talumatus püsib ka pärast annuse korrigeerimist või kui granulotsüütide arv langeb 250/mm3 või ALAT/ASAT tõuseb rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri, tuleb ravi alfa-2b-interferooniga katkestada.

Kuigi andmed täieliku kliinilise efekti saavutamiseks optimaalse (minimaalse) vajaliku annuse kohta puuduvad, tuleb ravis kasutada soovitatud annuseid, vähendades annust toksilisuse ilmnemisel vastavalt juhistele.

4.3 Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Anamneesis raske südamehaigus, näiteks ravimata südamepaispuudulikkus, hiljutine müokardi infarkt, rasked rütmihäired.

-Raske neeru- või maksafunktsiooni häire; sealhulgas metastaasidest tingitud.

-Epilepsia ja/või kesknärvisüsteemi (KNS) talitlushäired (vt lõik 4.4).

-Krooniline hepatiit koos dekompenseeritud maksatsirroosiga.

-Krooniline hepatiit patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud immunosupressiivset ravi, välja arvatud lühiajaline ravi kortikosteroididega.

-Autoimmuunne hepatiit või anamneesis esinev autoimmuunhaigus, immunosupressiivsel ravil olevad transplantaadi retsipiendid.

-Kilpnäärmehaigus, välja arvatud juhtudel, kus see on kontrollitav traditsioonilise raviga.

-IntronA kombineerimine telbivudiiniga.

Lapsed ja noorukid

-Raske psühhiaatriline haigus anamneesis, raske depressioon, enesetapumõtted või enesetapukatse.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d tuleb koos ribaviriiniga manustada kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS)

Mõnede patsientide puhul on IntronA ravimise ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise perioodi jooksul täheldatud tõsiseid KNS-i häireid, eeskätt depressiooni, suitsiidimõtteid ja enesetapukatseid. IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga ravitud lastel ja noorukitel on enesetapumõtetest ja -katsetest ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfainterferoonidega on täheldatud ka teisi KNS-i häireid nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarsed häired, maania, segasusseisund, vaimse seisundi häired. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust, kaaluma vajadusel ravi muutmist. Juhul kui psühhiaatrilised sümptomid on püsivad või süvenevad, või kui on täheldatud suitsiidi- või tapmismõtteid, on soovitatav ravi IntronA-ga katkestada ning patsienti jälgida, vajadusel koos psühhiaatrilise sekkumisega.

Patsiendid, kellel esineb või on esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid

Kui IntronA ravi osutub vajalikuks patsientidel, kellel esineb või on varem esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid, tohib seda alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi.

-Alfa-2b-interferooni kasutamine on vastunäidustatud lastel ja noorukitel, kel esineb või on anamnestiliselt esinenud tõsiseid psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid

HCV-infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne) kasutamise häire, on alfainterferoonravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda. Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel. Patsiente peab ravi ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Lapsed ja noorukid: kasvamine ja areng (krooniline C-hepatiit)

Interferooni (standardne ja pegüleeritud) ja ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3…17-aastastel patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti standardse interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele (> 15-protsentiiline langus pikkuse protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21%-l lastest (n = 20), vaatamata sellele, et ravist oli möödunud enam kui 5 aastat. 10 kuni 12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili.

Kasu/riski hindamine lastel igal juhtumil eraldi

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

-On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem.

-Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, näiteks haiguse progresseerumise märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada

haiguse progresseerumist (näiteks kaasnev HIV-infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruskoopiate arvu).

Kui vähegi võimalik, tuleb last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu pidurdumise riski. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta seksuaalsele küpsemisele.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (näiteks urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia) alfa-2b-interferooni suhtes on IntronA ravi käigus täheldatud harva. Juhul kui niisugused reaktsioonid tekivad, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja määrata kohe vastav ravi. Mööduvate löövete korral ei ole ravi katkestamine hädavajalik.

Kõrvaltoimed, sealhulgas koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine ja maksa kõrvalekalded

Keskmiste ja raskete kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks muuta patsiendi annustamisrežiimi või mõnedel juhtudel lõpetada ravi IntronA-ga. IntronA suurendab tsirroosiga patsientidel maksa dekompensatsiooni ja surma riski.

Kroonilise hepatiidiga patsientidel tuleb IntronA ravi katkestada juhul, kui neil ilmneb koagulatsiooninäitajate hüübivusaja pikenemine, mis võib viidata maksa dekompensatsioonile. Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekivad maksafunktsiooni häired, tuleb tähelepanelikult jälgida ning sümptomite progresseerumise korral ravi lõpetada.

Tsirroosiga patsientidel tuleb tähelepanelikult jälgida maksaensüümide väärtusi ja maksafunktsiooni.

Hüpotensioon

IntronA ravi käigus või kuni kaks päeva pärast ravi lõppu võib esineda hüpotensiooni, mis võib vajada toetavat ravi.

Adekvaatse vedelikubilansi vajadus

IntronA ravi ajal on vajalik hoida adekvaatset vedelikubilanssi, sest mõnedel patsientidel on täheldatud vedelikukaotusest tingitud hüpotensiooni. Vajalikuks võib osutuda kaotatud vedelikumahu asendamine.

Püreksia

Kuigi interferoonraviga võib kaasuda gripitaoline ja püreksiaga kulgev sündroom, tuleb siiski välistada muud pideva püreksia põhjused.

Patsiendid, kellel on nõrgestavad meditsiinilised seisundid

IntronA-d tuleb kasutada ettevaatusega nõrgestatud patsientidel, nagu näiteks kopsuhaiguste (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus) või ketoatsidoosiga kulgeva suhkurtõve korral. Ettevaatlik tuleb olla ka hüübimishäiretega patsientide (nagu tromboflebiit, kopsuemboolia) või raske müelosupressiooni seisundiga patsientidega.

Kopsuhaigusseisundid

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.5). Kõikidel patsientidel, kellel tekivad püreksia, köha, düspnoe või muud respiratoorsed sümptomid, tuleb teostada kopsude röntgenuuring. Kui kopsu röntgenülesvõttel ilmnevad kopsuinfiltraadid või esineb kopsude funktsiooni häire, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning vajadusel ravi alfainterferooniga katkestada. Kuigi niisugust reaktsiooni on kõige sagedamini täheldatud kroonilise C-hepatiidi ravil alfainterferooniga, on seda kirjeldatud ka alfainterferoonravi saavatel onkoloogilistel patsientidel. Kohene alfainterferooni manustamise katkestamine ja kortikosteroidide manustamine viib kopsudega seotud kõrvaltoimete kadumiseni.

Silmi puudutavad kõrvaltoimed

Harvadel juhtudel tekivad alfainterferoonravi järel silmi puudutavad kõrvaltoimed (vt lõik 4.8), sealhulgas võrkkesta verejooks, pindmised isheemilised muutused võrkkestal, seroosne võrkkesta

irdumine ja võrkkestaarteri või -veeni obstruktsioon. Kõigil patsientidel peab tegema esialgse silmade läbivaatuse. Kõigil patsientidel, kes IntronA ravi käigus kaebavad nägemisteravuse langust, muutusi nägemisväljas või kellel esineb muid oftalmoloogilisi sümptomeid, tuleb viivitamatult läbi viia täielik silmade läbivaatus. Retinopaatiaga seotud haigusi, näiteks suhkurdiabeeti või hüpertensiooni põdevatel patsientidel on ravi ajal IntronA-ga soovitatav läbi viia perioodiline silmade läbivaatus. Uute või süvenevate oftalmoloogiliste sümptomitega patsientidel tuleb kaaluda IntronA ravi katkestamist.

Teadvushäire, kooma ja entsefalopaatia

Tõsisemaid teadvushäireid ja koomat, sealhulgas entsefalopaatia juhtusid, on kirjeldatud mõnel enamasti vanemal patsiendil, kes on saanud ravi suuremates annustes. Kuigi need nähud on suuremas osas pöörduvad, võib mõnedel patsientidel sümptomite täielik kadumine võtta aega kuni kolm nädalat. Väga harvadel juhtudel on suurte IntronA annuste kasutamisel esinenud krampe.

Olemasolevate südame kõrvalekalletega patsiendid

Täiskasvanud patsiente, kellel esineb anamneesis südamepaispuudulikkus, müokardi infarkt ja/või varasemad või olemasolevad rütmihäired, tuleb IntronA ravi ajal hoolikalt jälgida. Patsientidel, kellel on eelnev südamehaigus ja/või kaugelearenenud vähktõbi, tuleb enne ravi algust ja selle jooksul teha EKG. Südame rütmihäired (peamiselt supraventrikulaarsed) on enamasti traditsioonilise raviga hästi kõrvaldatavad, kuid võivad nõuda ka IntronA ravi katkestamist. Südamehaigusega laste ja noorukite ravi kohta andmed puuduvad.

Hüpertriglütserideemia

Täheldatud on hüpertriglütserideemiat ja selle süvenemist, mis võib mõnikord olla raskekujuline. Seetõttu on soovitatav lipiidide sisalduse jälgimine.

Psoriaasi ja sarkoidoosiga patsiendid

Kuna psoriaasi ja sarkoidoosi põdevatel patsientidel on kirjeldatud alfainterferooni toimel haiguse ägenemist, on IntronA kasutamine soovitatav vaid juhtudel, kus oodatav kasu õigustab potentsiaalset riski.

Neeru- ja maksatransplantaadi äratõukereaktsioon

Esialgsed andmed viitavad võimalusele, et ravi alfainterferooniga võib suurendada neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni ohtu. Samuti on teatatud maksatransplantaadi äratõukereaktsioonidest.

Autoantikehad ja autoimmuunsed häired

Alfainterferoonidega ravi käigus on teatatud autoantikehade tekkest ja autoimmuunhaigustest. Suurenenud oht on selleks autoimmuunhaiguste suhtes predisponeeritud patsientidel. Autoimmuunhaigustele viitavate sümptomitega patsiente tuleb hoolikalt uurida ja hinnata interferoonravi jätkamise kasu ja kaasuvaid riske (vt ka lõik 4.4 Krooniline C-hepatiit, monoteraapia (kilpnäärme talitlushäired) ja 4.8).

Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said interferoonravi, täheldati Vogti-Koyanagi-Harada (VKH) sündroomi juhtude ilmnemist. See sündroom kujutab endast granulomatoosset põletikulist häiret, mis kahjustab silmi, kuulmiselundeid, ajukelmeid ja nahka. Kui on tekkinud VKH sündroomi kahtlus, tuleb antiviraalne ravi katkestada ning kaaluda kortikosteroidravi alustamist (vt lõik 4.8).

Kaasuv kemoteraapia

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui ka kestust), mis olenevalt kaasuvast ravimist võib olla eluohtlik või fataalne. Kõige sagedamini esinevad potentsiaalsed eluohtlikud või fataalsed kõrvaltoimed on mukosiit, diarröa, neutropeenia, neerukahjustus ja elektrolüütide tasakaalu häire. Suurenenud toksilisuse riski tõttu on vajalik IntronA ning kaasuvate kemoterapeutiliste ainete annuste hoolikas korrigeerimine (vt lõik 4.5). Kui IntronA-d kasutatakse koos hüdroksüuureaga, võib kutaanse vaskuliidi esinemissagedus ning raskus tõusta.

Krooniline C-hepatiit

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kroonilise C-hepatiidi uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitamist maksa biopsia, kuid kindlatel juhtudel (näiteks genotüüp 2 ja 3 patsiendid) võib ravida ka ilma histoloogilise kinnituseta. Vaadake kehtivast ravijuhisest, kas maksa biopsia on enne ravi ordineerimist vajalik.

Monoteraapia

Harvadel juhtudel on täiskasvanutel kroonilise C-hepatiidi ravimisel IntronA-ga tekkinud kilpnäärme talitlushäired hüpo- või hüpertüreoosi näol. Kliinilistes uuringutes tekkis 2,8%-l IntronA ravi saavatest patsientidest kilpnäärme talitlushäireid. Tekkinud kilpnäärme talitlushäired olid ravitavad traditsiooniliste vahenditega. Mehhanism, kuidas IntronA võiks põhjustada kilpnäärme talitlushäireid, ei ole teada. Enne kui alustada kroonilise C-hepatiidi ravi IntronA-ga, kontrollida seerumi kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) taset. Kui selles etapis avastatakse kilpnäärme mis tahes talitlushäire, tuleb seda ravida traditsioonilisel viisil. Kui TSH taset on võimalik ravimite abil hoida normi piires, võib IntronA raviga alustada. Kui IntronA ravi käigus tekivad kilpnäärme talitlushäiretele viitavad sümptomid, tuleb TSH taset kontrollida. Kilpnäärme talitlushäirete olemasolul võib IntronA ravi jätkata juhul, kui ravimite abil on võimalik seerumi TSH taset hoida normi piires. IntronA ravi käigus tekkinud kilpnäärme talitlushäired ei ole ravi katkestamisel osutunud pöörduvateks (vt ka Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes

Ligikaudu 12%-l alfa-2b-interferooni ja ribaviriini kombinatsioonraviga ravitud lastest tekkis TSH taseme tõus. 4%-l lastest esines TSH väärtuse ajutine langemine alla normaalse taseme piiri. Enne IntronA ravi alustamist peab TSH tase olema määratud ja mis tahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses tuleb konventsionaalselt ravida. IntronA raviga tohib alustada siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Alfa-2b-interferoon- ja ribaviriinravi ajal on täheldatud kilpnäärme funktsioonihäireid. Kui kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb patsiendi kilpnääret uurida ja kliiniliselt sobivalt ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (näiteks TSH).

HCV/HIV-i koinfektsioon

HIV-positiivsetel koinfitseerunud patsientidel, kes saavad kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART), on kõrgenenud oht laktatsidoosi tekkeks. IntronA ja ribaviriini lisamisel HAART-ravile tuleb olla ettevaatlik (vt ribaviriini omaduste kokkuvõtet). Patsientidel, kes saavad IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ning zidovudiini, võib esineda suurenenud oht aneemia tekkeks.

HAART-ravi saavatel laialdase tsirroosiga koinfitseerunud patsientidel võib olla suurenenud oht maksa dekompensatsiooni tekkeks ja surmaks. Ainult alfainterferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi võib seda ohtu suurendada.

HCV/HBV koinfektsioon

B- ja C-viirushepatiidi koinfektsiooniga patsientidel, kes said ravi interferooniga, on teatatud B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtudest (mõnikord raskete tagajärgedega). Reaktivatsiooni esinemissagedus on väike.

Kõiki patsiente tuleb skriinida B-hepatiidi suhtes enne C-hepatiidi vastase interferoonravi alustamist. Patsiente, kellel on B- ja C-hepatiidi koinfektsioon, tuleb seejärel jälgida ning ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused

Patsientidel, kes on saanud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste väljalangemiseni. Lisaks võib IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus kahjustavalt mõjuda hammastele ja suu limaskestale. Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning külastama

regulaarselt hambaarsti. Lisaks võib mõnedel patsientidel esineda oksendamist. Juhul kui selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada hoolikalt suud pärast oksendamist.

Laboratoorsed testid

Kõikidel patsientidel tuleb enne IntronA ravi algust ja perioodiliselt ka süsteemse ravi jooksul teha standardsed hematoloogilised ja vere biokeemilised testid (täielik ja diferentseeritud verepilt, trombotsüütide arv, elektrolüüdid, maksaensüümid, seerumi valk, seerumi bilirubiin ja seerumi kreatiniin).

B- või C-hepatiidi ravi korral on soovitatav teostada testid 1., 2., 4., 8., 12., 16. nädalal pärast ravi algust ning seejärel igal teisel ravikuul. Juhul kui ALAT tõuseb IntronA ravi käigus kahekordse algväärtuseni või enam, võib IntronA ravi jätkata vaid juhul, kui ei esine maksapuudulikkuse sümptomeid. ALAT suurenemise korral tuleb kahenädalaste intervallidega jälgida järgnevaid maksa funktsionaalseid proove: ALAT, protrombiini aeg, aluseline fosfataas, albumiin ja bilirubiin.

Patsientidel, kellel ravitakse pahaloomulist melanoomi, tuleb ravi induktsioonifaasis jälgida iga nädal ja säilitusfaasis kord kuus maksafunktsiooni, leukotsüütide hulka ja diferentseeritud verepilti.

Toime viljakusele

Interferoon võib mõjutada viljakust (vt lõik 4.6 ja 5.3).

Oluline teave mõningate IntronA koostisainete suhtes

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 1,2 ml kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Narkootiliste, hüpnootiliste ainete ja rahustite kooskasutamisel IntronA-ga tuleb olla ettevaatlik.

IntronA koostoimet teiste ravimitega ei ole korralikult uuritud. IntronA-d tuleb ettevaatusega manustada kombineerituna teiste potentsiaalselt müelosupressiivsete ravimitega.

Interferoonid võivad mõjutada oksüdatiivset ainevahetust. Seda tuleb arvestada kooskasutamisel ravimitega, mis metaboliseeritakse selle raja kaudu – siia kuuluvad näiteks ksantiini derivaadid teofülliin ja aminofülliin. Seetõttu tuleb samaaegse ravi käigus ksantiinidega jälgida seerumi teofülliini taset ning vajaduse korral annust muuta.

Kopsuinfiltraate, pneumoniiti ja pneumooniat, sealhulgas fataalset, on alfainterferooniga (sealhulgas IntronA-ga) ravi saavatel patsientidel kirjeldatud harva. Nende etioloogia on kindlaks tegemata. Nimetatud sümptomeid on sagedamini kirjeldatud neil juhtudel, kus koos alfainterferooniga on tarvitatud ka hiina ravimtaimepreparaati shosaikotot (vt lõik 4.4).

IntronA kombineerimine teiste kemoterapeutiliste ainetega (näiteks tsütarabiin, tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, teniposiid) võib suurendada toksilisuse riski (nii selle raskust kui kestust) (vt lõik 4.4).

Vt ka ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet juhtudel, kus IntronA-d manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniline uuring, mis uurib 600 mg telbivudiini ööpäevas kombinatsiooni 180 mikrogrammi pegüleeritud alfa-2a-interferooni subkutaanse manustamisega kord nädalas, näitab, et see kombinatsioon on seotud suurenenud riskiga perifeerse neuropaatia tekkeks. Nende juhtude tekke mehhanism on teadmata (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiini ravimi omaduste kokkuvõttest). Veel enam, telbivudiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis interferoonidega kroonilise B-hepatiidi ravis ei ole näidatud. Seetõttu on IntronA kombinatsioon telbivudiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Inimese leukotsütaarse interferooniga ravitud naistel on kirjeldatud seerumi östradiooli- ja progesteroonisisalduste langust.

Fertiilsetel meestel tuleb IntronA-d kasutada ettevaatusega.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriin põhjustab raseduse ajal manustatuna tõsiseid väärarenguid. Erilise ettevaatusega tuleb vältida rasedaks jäämist naispatsientidel või IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi saavate meespatsientide partneritel. Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist. Meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi vältel ja 7 kuud pärast ravi lõpetamist (vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõte).

Rasedus

Alfa-2b-interferooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. IntronA-d tuleb raseduse ajal kasutada ainult juhtudel, kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Kombinatsioonravi ribaviriiniga

Ribaviriinravi ei tohi kasutada rasedatel naistel.

Imetamine

Andmed ravimi komponentide eritumise kohta rinnapiima puuduvad. Võimalike kõrvaltoimete tõttu lapsele tuleb enne ravi alustamist rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente, kellel IntronA ravi käigus tekib väsimus, unisus või desorientatsioon, tuleb hoiatada, et nad väldiksid autojuhtimist ja masinate käsitsemist.

4.8 Kõrvaltoimed

Vt ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtet ribaviriiniga seotud kõrvaltoimete kohta juhtudel, kus IntronA manustatakse koos ribaviriiniga kroonilise C-hepatiidiga patsientidele.

Kliiniliste uuringute andmetel olid erinevate näidustuste ja erinevate annuste korral (alates

6 miljonist RÜ/m2/nädalas karvrakulise leukeemia korral kuni 100 miljoni RÜ/m2/nädalas melanoomi korral) kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks püreksia, väsimus, peavalu ja müalgia. Püreksia ja väsimus olid sageli pöörduvad 72 tunni jooksul pärast ravi katkestamist või lõpetamist.

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes said C-hepatiidiga patsiendid ühe aasta jooksul IntronA-d monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Iga eelmainitud uuringutes osalenud patsient sai 3 miljonit RÜ IntronA-d kolm korda nädalas. Tabelis 1 on toodud (raviga seotud) kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel kliiniliste uuringute põhjal, mis viidi läbi eelnevalt ravimata patsientidel ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimed olid üldiselt nõrgad või mõõdukad. Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on esinenud kliinilistes uuringutes või ravimi turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed ainult IntronA

 

kasutamisel või kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage:

 

Farüngiit*, viirusinfektsioon*.

Sage:

 

Bronhiit, sinusiit, lihtohatis (resistentne), riniit.

Aeg-ajalt:

 

Bakteriaalne infektsioon.

Harv:

 

Kopsupõletik§, sepsis.

Teadmata:

 

B-hepatiidi reaktivatsioon HCV/HBV koinfektsiooniga

 

 

patsientidel.

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Leukopeenia.

Sage:

 

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia, lümfopeenia.

Väga harv:

 

Aplastiline aneemia.

Teadmata:

 

Puhtakujuline punaliblede aplaasia, idiopaatiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline

 

 

trombotsütopeeniline purpur.

Immuunsüsteemi häired§

 

Väga harv:

 

Sarkoidoos, sarkoidoosi ägenemine.

Teadmata:

 

Süsteemne erütematoosne luupus, vaskuliit,

 

 

reumatoidartriit (esmane või ägenenud), VKH sündroom,

 

 

ägedad ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas urtikaaria,

 

 

angioödeem, bronhokonstriktsioon, anafülaksia§.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§, hüpertüreoidism§.

Sage:

 

Väga harv:

 

Diabeet, ägenenud diabeet.

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Väga sage:

 

Isutus.

Sage:

 

Hüpokaltseemia, dehüdratsioon, hüperurikeemia, janu.

Väga harv:

 

Hüperglütseemia, hüpertriglütserideemia§, söögiisu kasv.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

 

Depressioon, unetus, ärrituvus, emotsionaalne labiilsus*,

 

 

erutuvus, närvilisus.

Sage:

 

Segasusseisund, unehäire, libiido langus.

Harv:

 

Suitsiidimõtted.

Väga harv:

 

Suitsiid, enesetapukatsed, agressiivne käitumine

 

 

(mõnikord suunatud teiste inimeste vastu), psühhoos,

 

 

sealhulgas hallutsinatsioonid.

Teadmata:

 

Mõrvamõtted, vaimse seisundi muutus§, maania,

 

 

bipolaarsed häired.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

 

Pearinglus, peavalu, kontsentreerumishäired, suukuivus.

Sage:

 

Treemor, paresteesia, hüpesteesia, migreen, kuumahood,

 

 

unisus, maitsetundlikkuse häire.

Aeg-ajalt:

 

Perifeerne neuropaatia.

Väga harv:

 

Tserebrovaskulaarne hemorraagia, tserebrovaskulaarne

 

 

isheemia, krambid, teadvusehäire, entsefalopaatia.

Teadmata:

 

Mononeuropaatiad, kooma§.

Silma kahjustused

 

Väga sage:

Ähmastunud nägemine.

Sage:

Konjunktiviit, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häired, silmavalu.

Harv:

Võrkkesta hemorraagiad§, retinopaatiad (sealhulgas

 

makulaarne ödeem), võrkkesta arteri või veeni ummistus§,

 

optiline neuriit, papillödeem, nägemisteravuse või

 

nägemisulatuse vähenemine, väikeste täpikeste esinemine

 

nägemisväljas§.

Teadmata:

Seroosne võrkkesta irdumine.

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

Sage:

Vertiigo, tinnitus.

Väga harv:

Kuulmise kadu, kuulmise häired.

Südame häired

 

Sage:

Palpitatsioon, tahhükardia.

Aeg-ajalt:

Perikardiit.

Harv:

Kardiomüopaatia.

Väga harv:

Müokardi infarkt, südame isheemia.

Teadmata:

Südamepaispuudulikkus, perikardi efusioon, arütmia.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Hüpertensioon.

Väga harv:

Perifeerne isheemia, hüpotensioon§.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Väga sage:

Düspnoe*, köha*.

Sage:

Ninaverejooks, respiratoorne häire, ninakinnisus, vesine

 

nohu, mitteproduktiivne köha.

Väga harv:

Kopsu infiltraadid§, pneumoniit§.

Teadmata:

Kopsufibroos, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon#.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, diarröa, stomatiit,

 

düspepsia.

Sage:

Haavandiline stomatiit, valu paremas ülemises kvadrandis,

 

keelepõletik, igemepõletik, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide.

Väga harv:

Pankreatiit, isheemiline koliit, haavandiline koliit,

 

igemeveritsus.

Teadmata:

Mittespetsiifiline periodontaalne häire, mittespetsiifiline

 

dentaalne häire§.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Hepatomegaalia.

Väga harv:

Hepatotoksilisus (sealhulgas fataalne).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, sügelus*, nahakuivus*, lööve*, suurenenud

 

higistamine.

Sage:

Psoriaas (esmane või ägenenud)§, makulopapulaarne

 

lööve, erütematoosne lööve, ekseem, erüteem, nahahäire.

Väga harv:

Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne

 

nekrolüüs, multiformne erüteem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Väga sage:

Müalgia, artralgia, skeletilihaste valu.

Sage:

Artriit.

Väga harv:

Rabdomüolüüs, müosiit, jalakrambid, seljavalu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Sagenenud urineerimine.

Väga harv:

Neeru funktsioonihäired, neerupuudulikkus, nefrootiline

 

sündroom.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Amenorröa, valu rindades, düsmenorröa, menorraagia,

 

menstruaaltsükli häired, vaginaalsed häired.

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Põletik süstekohas, süstekoha reaktsioon*, väsimus,

 

külmavärinad, püreksia§, gripitaolised sümptomid§,

 

asteenia, ärrituvus, valu rindkeres, halb enesetunne.

Sage:

Valu süstekohas.

Väga harv:

Süstekoha nekroos, näoturse.

Uuringud

 

Väga sage:

Kehakaalu langus.

* Need toimed ilmnesid ainult IntronA kasutamisel. § Vt lõik 4.4.

#Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon”.

Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud ka IntronA monoteraapia korral.

C-hepatiidi korral täheldatavad kõrvaltoimed sarnanevad juhtudele, kus IntronA-d manustatakse teistsugustel näidustustel, kusjuures esineb oodatavat annusest sõltuvat esinemissageduse tõusu. Näiteks oli uuringus, kus melanoomiga patsientidele manustati adjuvantravina kõrges annuses IntronA-d, järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem kui C-hepatiidi kliinilistes uuringutes: väsimus, püreksia, lihasvalud, neutropeenia/aneemia, isutus, iiveldus ja oksendamine, kõhulahtisus, külmavärinad, gripitaolised sümptomid, depressioon, alopeetsia, maitsetundlikkuse muutus ja pearinglus. Kõrvaltoimete raskusaste suurenes ka suureannuselise ravi korral (WHO 3. ja 4. aste vastavalt 66%-l ja 14%-l patsientidest) võrreldes madalate annuste korral esineva kerge kuni mõõduka raskusastmega. Kõrvaltoimed taandusid tavaliselt annuse korrigeerimisel.

Südame-veresoonkonna kõrvaltoimed, eriti rütmihäired, on olnud seoses eelnevalt olemasoleva südamehaigusega või kardiotoksiliste ravimite eelnenud kasutamisega (vt lõik 4.4). Eelneva südamehaiguseta patsiendil on harva kirjeldatud kardiomüopaatiat, mis võib alfainterferoonravi katkestamisel olla pöörduv (vt lõik 4.4).

Alfainterferoone sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest eelkõige PAH riskiteguritega (nt portaalhüpertensioon, HIV-infektsioon, tsirroos) patsientidel. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, tavaliselt mitu kuud pärast ravi alustamist alfainterferooniga.

Alfainterferoonidega on teatatud väga erinevatest autoimmuunsetest ja immuunvahendatud häiretest, nagu kilpnäärme talitlushäired, dissemineerunud erütematoosluupus, reumatoidartriit (esmane või ägenenud), idiopaatiline ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur, vaskuliit, neuropaatiad, sealhulgas mononeuropaatia (vt ka lõik 4.4).

Kliiniliselt olulised muutused laboratoorsetes näitajates esinevad kõige sagedamini annuste korral üle 10 miljoni RÜ päevas. Nendeks on granulotsüütide ja vere valgeliblede arvu vähenemine, vere hemoglobiinisisalduse ja trombotsüütide arvu vähenemine, seerumi aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus, laktaatdehüdrogenaasi, seerumi kreatiniini ja uurea lämmastiku sisalduse tõus. Teatatud on mõõdukast ja tavaliselt pöörduvast pantsütopeeniast. Ebaloomulikult on seerumi ALAT/ASAT-i aktiivsuse tõusu täheldatud ka mõnel ilma hepatiidita patsiendil, samuti mõnel kroonilise B-hepatiidiga patsiendil, kellel kaasub sellega puhastumine viraalsest DNAp-ist.

Lapsed ja noorukid

Krooniline C-hepatiit – kombinatsioonravi ribaviriiniga

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3…16 aastat) katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 6%. Üldiselt oli kõrvaltoimete profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane

täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssumise osas, kuna ravi ajal oli täheldatav nii pikkuskasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine

9 protsentiili) kui ka kaalu juurdekasvu protsentiiline vähenemine (keskmine protsentiiline vähenemine 13 protsentiili). 5-aastase ravijärgse jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44. protsentiilile, mis oli väiksem normatiivse populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine esialgne pikkus (48. protsentiil). Pikkuse protsentiiline vähenemine > 15 protsentiili esines 97-st lapsest kahekümnel (21%), kellest 10-l lapsel 20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni pikkuse protsentiiline vähenemine > 30 protsentiili.

10…12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud oma lõpliku täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili. Kuni 48 nädalat kestnud IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mille tulemusel oli mõnel patsiendil täiskasvanueas lõplik kehapikkus lühem. Keskmise pikkuse protsentiiline vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks võrreldes esialgsega oli enim märgatav eeskätt puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapu mõtteid või -katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui täiskasvanutel (2,4% vs. 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (näiteks depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt lõik 4.4). Lastel ja noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini süstekoha reaktsioone, püreksiat, isutust, oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30%-l patsientidest osutus vajalikuks annuse modifitseerimine, enamasti aneemia ja neutropeenia tõttu.

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati lastel ja noorukitel läbi viidud kahes mitmekeskuselises kliinilises uuringus. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi vastavalt kategooriatele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2

Kliinilistes uuringutes lapse- ja noorukieas patsientidel, keda raviti IntronA ja

 

ribaviriini kombinatsiooniga, väga sageli ja sageli esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

 

infestatsioonid

 

 

Väga sage:

 

Viirusinfektsioon, farüngiit.

Sage:

 

Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, pulmonaalne infektsioon,

 

 

keskkõrvapõletik, hamba abstsess, lihtohatis, kuseteede infektsioon,

 

 

vaginiit, gastroenteriit.

Hea-, pahaloomulised ja

 

täpsustamata kasvajad

 

(sealhulgas tsüstid ja

 

polüübid)

 

 

Sage:

 

Kasvajad (mittespetsiifilised).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Väga sage:

 

Aneemia, neutropeenia.

Sage:

 

Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia.

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoidism§.

Väga sage:

 

Sage:

 

Hüpertüreoidism§, virilism.

Ainevahetus- ja

 

toitumishäired

 

 

Väga sage:

 

Isutus.

Sage:

 

Hüpertriglütserideemia§, hüperurikeemia, söögiisu tõus.

Psühhiaatrilised häired§

 

Väga sage:

 

Depressioon, emotsionaalne labiilsus, unetus.

Sage:

 

Enesetapu mõtted, agressiivne reaktsioon, segasus, käitumishäired,

 

 

ärritatus, somnambulism, ärevus, närvilisus, unehäired, halvad

 

 

unenäod, apaatia.

Närvisüsteemi häired§

 

Väga sage:

Peavalu, pearinglus.

Sage:

Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia, hüpesteesia,

 

hüperesteesia, kontsentreerumishäired, unisus.

Silma kahjustused

 

Sage:

Konjunktiviit, silmavalu, ebanormaalne nägemine, pisaranäärme

 

häire.

Vaskulaarsed häired

 

Sage:

Kuumahood, kahvatus.

Respiratoorsed, rindkere ja

 

mediastiinumi häired

 

Sage:

Düspnoe, tahhüpnoe, ninaverejooks, köha, ninakinnisus, ninaärritus,

 

rinorröa, aevastamine.

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu.

Sage:

Suu haavandid, haavandiline stomatiit, stomatiit, valu paremas

 

ülemises kvadrandis, düspepsia, keelepõletik, gastroösofageaalne

 

refluks, pärasoole häire, seedetrakti häire, kõhukinnisus, vedel

 

väljaheide, hambavalu, hamba häire.

Maksa ja sapiteede häired

 

Sage:

Maksafunktsiooni häired.

Naha ja nahaaluskoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Alopeetsia, lööve.

Sage:

Fotosensitiivne reaktsioon, makulopapuloosne lööve, ekseem, akne,

 

nahakahjustused, küüne häire, nahavärvi muutus, sügelus, naha

 

kuivus, erüteem, verevalumid, suurenenud higistamine.

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

kahjustused

 

Väga sage:

Artralgia, müalgia, skeletilihaste valu.

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Enurees, urineerimishäire, kusepidamatus.

Reproduktiivse süsteemi ja

 

rinnanäärme häired

 

Sage:

Naised: amenorröa, menorraagia, menstruatsiooni häire, tupe häire.

 

Mehed: munandivalu.

Üldised häired ja

 

manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, väsimus, külmavärinad,

 

püreksia§, gripisarnased sümptomid§, halb enesetunne, ärrituvus.

Sage:

Valu rinnakus, asteenia, turse, süstekoha valu.

Uuringud

 

Väga sage:

Kasvukiiruse vähenemine (eakohase pikkuskasvu- ja/või

 

kaalulangus)§.

Vigastus ja mürgistus

 

Sage:

Naha rebestus.

§ Vt lõik 4.4.

 

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda kliinilise manifesteerumisega lõppenud üleannustamist ei ole kirjeldatud, kuid nagu iga farmakoloogilise toimeainega, on sel juhul näidustatud sümptomaatiline ravi koos elutähtsate funktsioonide sagedase monitooringu ja patsiendi jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alfa-2b-interferoon, ATC-kood: L03AB05.

IntronA on steriilne stabiilne kõrgelt puhastatud alfa-2b-interferoon, mis on toodetud rekombinantse DNA meetodil. Rekombinantne alfa-2b-interferoon on vees lahustuv proteiin molekulmassiga ligikaudu 19 300 daltonit. See on saadud E. coli tüvest, millesse on viidud insenergeneetiliselt valmistatud plasmiidne hübriid, milles on inimese leukotsüütidest pärit alfa-2b-interferooni geen.

IntronA aktiivsus on antud RÜ-des, kusjuures 1 mg rekombinantset alfa-2b-interferooni proteiini vastab 2,6 × 108 RÜ-le. Rahvusvahelised ühikud on määratud, võrreldes rekombinantse alfa-2b-interferooni aktiivsust rahvusvahelise standardiga, inimese leukotsüütide interferooni preparaadiga, mis on kindlaks määratud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni poolt.

Interferoonid on väikeste proteiinide perekond molekulmassiga vahemikus 15 000…21 000 daltonit. Neid valmistavad ning sekreteerivad rakud vastuseks viirusinfektsioonidele või erinevatele sünteetilistele ja bioloogilistele indutseerijatele. Eristatakse kolme põhilist interferoonide klassi: alfa, beeta ja gamma. Need kolm põhiklassi ei ole homogeensed ning neisse kuuluvad erineva molekulaarse ehitusega interferoonid. Identifitseeritud on rohkem kui 14 geneetiliselt erinevat inimese alfainterferooni. IntronA on klassifitseeritud kui rekombinantne alfa-2b-interferoon.

Interferoonide rakuline aktiivsus põhineb nende seostumisel spetsiifiliste membraaniretseptoritega rakkude pinnal. Inimese interferooni retseptorid, mis on eraldatud inimese lümfoblastoidsetest (Daudi) rakkudest, on väga asümmeetrilised valgud. Nendega seostuvad selektiivselt inimese interferoonid, kuid mitte hiire interferoonid, mis viitab liigispetsiifilisusele. Uuringud teiste interferoonidega on näidanud ka liigispetsiifilisuse olemasolu. Siiski on mõned ahviliigid (näiteks reesusmakaak) tundlikud farmakoloogilisele stimulatsioonile inimese esimest tüüpi interferoonidega.

Paljude uuringute tulemused näitavad, et pärast seostumist rakumembraaniga algatab interferoon rakusiseste protsesside ahela, põhjustades sealhulgas ka teatud ensüümide induktsiooni. Arvatakse, et see protsess on vähemalt osaliselt aluseks interferooni erinevatele rakulistele vastustele, mille hulka kuuluvad viiruse replikatsiooni pärssimine viirusega nakatunud rakkudes, rakkude proliferatsiooni allasurumine ja immuunsüsteemi moduleerimine, nagu makrofaagide fagotsütaarse aktiivsuse tõus ning lümfotsüütide spetsiifilise tsütotoksilisuse tõus sihtrakkude suhtes. Ükskõik missugune või ka kõik eelpool nimetatud toimemehhanismid kokku võivad olla aluseks interferooni terapeutilistele toimetele.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon on näidanud antiproliferatiivset efekti nii loomsetes ja inimese rakukultuurides kui ka inimese tuumori ksenotransplantaatides loomadel. In vitro on näidatud ka olulist immunomodulaarset toimet.

Rekombinantne alfa-2b-interferoon pärsib samuti ka viiruste replikatsiooni nii in vitro kui ka in vivo. Kuigi rekombinantse alfa-2b-interferooni antiviraalse toime mehhanism on täpselt teadmata, on see seotud ilmselt muutustega peremeesraku metabolismis. Selle tulemusel inhibeeritakse viiruste replikatsioon või kui ka replikatsioon jätkub, ei ole viirused seejärel enam võimelised rakust lahkuma.

Krooniline B-hepatiit

Senine kliiniline kogemus 4…6 kuu jooksul alfa-2b-interferooni ravi saavate patsientidega näitab, et ravi võib anda tulemuseks seerumi HBV-DNA puhastumise (kliirensi). Täheldatud on ka maksa histoloogiliste näitajate paranemist. HBe Ag (hepatitis B envelope antigen, B-hepatiidi viiruse ümbrise antigeen) ja HBV-DNA taandumisega täiskasvanud patsientidel on täheldatud olulist haigestumise ja suremuse vähenemist.

Alfa-2b-interferooni on manustatud (annuses 6 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas 6 kuu jooksul) ka kroonilist aktiivset B-hepatiiti põdevatele lastele. Metodoloogilise vea tõttu efektiivsust näidata ei õnnestunud. Lisaks esines alfa-2b-interferooniga ravitud lastel kasvukiiruse langus ja mõningatel juhtudel täheldati depressiooni.

Krooniline C-hepatiit täiskasvanud patsientidel

Täiskasvanud patsientidel, kes saavad interferoonravi kombinatsioonis ribaviriiniga, on saavutatud püsiv ravivastuse määr 47%. Kõige efektiivsem on olnud kombinatsioonravi pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga (püsiv ravivastuse määr 61%, mis saavutati varasemalt ravi mittesaanud patsientidel läbiviidud uuringus ribaviriini annusega > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

IntronA monoteraapia või kombinatsioonravi ribaviriiniga on uuritud neljas randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus, mis hõlmasid 2552 kroonilise C-hepatiidiga ja varasemalt interferoonravi mittesaanud patsienti. Uuringutes võrreldi IntronA efektiivsust eraldiseisvalt või kombinatsioonis ribaviriiniga. Efektiivsuse kriteeriumiks oli püsiv viroloogiline ravivastus 6 kuud pärast ravi lõppu. Uuringutesse kaasatud patsientidel esines krooniline C-hepatiit, mis oli leidnud kinnitust positiivse HCV-RNA tulemusena PCR (polymerase chain reaction, polümeraasi ahelreaktsioon) analüüsil

(> 100 koopiat/ml), kroonilise hepatiidi histoloogilise diagnoosiga sobiva maksabiopsiana (muud kroonilise hepatiidi võimalused välistatud) ja ALAT-i ebanormaalse sisaldusena seerumis.

IntronA manustati annuses 3 miljonit RÜ kolm korda nädalas monoteraapiana või kombinatsioonis ribaviriiniga. Enamikku nendesse kliinilistesse uuringutesse kaasatud patsientidest raviti ühe aasta jooksul. Kõiki patsiente jälgiti 6 kuu jooksul pärast ravi lõppemist, et teha kindlaks püsiva viroloogilise ravivastuse olemasolu. Püsiva viroloogilise ravivastuse määrad IntronA-ga või kombinatsioonravis ribaviriiniga ühe aasta jooksul ravitud ravirühmades (kahest uuringust) on näidatud tabelis 3.

IntronA koosmanustamine ribaviriiniga suurendas IntronA efektiivsust kroonilise C-hepatiidiga ja varasema interferoonravi kogemusteta patsientidel vähemalt kaks korda. Ravivastust määravateks prognostilisteks faktoriteks on teadaolevalt HCV genotüüp ja esialgne viiruskoopiate arv. Kõikides alarühmades võib täheldada IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni efektiivsemat ravivastust võrreldes IntronA monoteraapiaga. Suhteline kasu IntronA ja ribaviriini kombinatsioonravist on eriti oluline patsientide alarühmas, mis allub ravile kõige raskemalt (1. genotüüp ja suur viiruskoopiate arv)

(tabel 3).

Nendes kliinilistes uuringutes paranes ravivastus raviskeemi täpse järgimise korral. Genotüübist sõltumatult võis täheldada, et patsientidel, kes said raviks IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga ja seda ≥ 80% ulatuses raviks määratud kogusest, oli 1-aastase ravikuuri ja sellele järgneva 6-kuulise perioodi tulemusena püsiva ravivastuse määr kõrgem kui neil, kes kasutasid < 80% raviks määratud kogusest (56% vs. 32% uuringus C/I98-580).

Tabel 3

Püsiv viroloogiline ravivastus IntronA ja ribaviriini kombinatsiooniga (ravi kestus

 

 

üks aasta) genotüübi ja viiruse hulga järgi

 

HCV genotüüp

I

I/R

I/R

 

 

 

N = 503

N = 505

N = 505

 

 

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Kõik genotüübid

16%

41%

47%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

9%

29%

33%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

≤ 2 miljonit koopiat/ml

25%

33%

45%

 

 

 

 

 

1. genotüüp

 

 

 

 

> 2 miljonit koopiat/ml

3%

27%

29%

 

 

 

 

 

2./3. genotüüp

 

31%

65%

79%

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda

nädalas)

 

 

I/R

IntronA (3 milj RÜ-d 3 korda nädalas) + ribaviriin (1000/1200 mg/ööpäevas)

 

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV-i ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbiviidud kaks kliinilist uuringut. Üldiselt oli mõlemas uuringus ravivastuse saavutamine vähem tõenäoline neil patsientidel, kes said IntronA ja ribaviriini kombinatsiooni võrreldes patsientidega, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni koos ribaviriiniga. Ravivastus, mida täheldati mõlemas uuringus, on toodud tabelis 4. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (1,5 µg/kg/nädalas) ja ribaviriini

(800 mg/ööpäevas) või IntronA-d (3 milj RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800 mg/ööpäevas) 48 nädala jooksul, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud ühekeskuseline uuring, kuhu kaasati 95 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise C-hepatiidiga täiskasvanud patsienti, kellel oli samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas pegüleeritud alfa-2b-interferooni (100 või 150 µg/nädalas sõltuvalt kehakaalust) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) või IntronA-d (3 milj. RÜ kolm korda nädalas) ja ribaviriini (800...1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood, välja arvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga

< 800 000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 4 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV-iga koinfitseerunud patsientidel pärast IntronA manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga vs. pärast pegüleeritud alfa-2b-interferooni manustamist kombinatsioonis ribaviriiniga

 

 

Uuring 11

 

Uuring 22

 

 

pegüleeritud

 

 

 

 

 

 

 

alfa-2b-

 

 

 

pegüleeritud

IntronA

 

 

interferoon

 

IntronA

 

alfa-2b-interferoon

(3 milj RÜ

 

 

(1,5 µg/kg/

 

(3 milj RÜ

 

(100 või 150c µg/

TIW) +

p-

 

nädalas) +

 

TIW) +

p-

nädalas) +

ribaviriin

 

ribaviriin

 

ribaviriin

väär-

ribaviriin

(800...1200

väär-

 

(800 mg)

 

(800 mg)

tusa

(800...1200 mg)d

mg)d

tusb

Kõik

27% (56/205)

 

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

Genotüüp

17% (21/125)

 

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

Genotüüp

44% (35/80)

 

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

RÜ = rahvusvaheline ühik, TIW = kolm korda nädalas.

a:p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli hii ruudu testil.

b:p-väärtus põhineb hii ruudu testil.

c:patsiendid < 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 100 µg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said pegüleeritud alfa-2b-interferooni 150 µg/nädalas.

d:ribaviriini annus oli 800 mg < 60 kg patsientidel, 1000 mg 60...75 kg patsientidel ja 1200 mg > 75 kg patsientidel.

1Carrat F., Bani-Sadr F., Pol S. jt. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M., Murillas J., Blanco J.L. jt. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Retsidiiviga patsiendid

Kahe kliinilise uuringu käigus said IntronA monoteraapiat või IntronA kombinatsiooni ribaviriiniga kokku 345 eelneva alfainterferoonravi kogemusega patsienti. Nendel patsientidel suurendas ribaviriini lisamine IntronA-le efektiivsust 10 korda võrreldes olukorraga, kus kroonilise C-hepatiidi raviks kasutati IntronA monoteraapiat (48,6% vs. 4,7%). Nimetatud paranemine efektiivsuse osas hõlmas HCV taandumist seerumist (< 100 koopiat/ml PCR analüüsil), maksapõletiku paranemist ja ALAT-i normaliseerumist, samuti püsis ravivastus veel 6 kuud pärast ravi lõppu.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Laiaulatuslikus kliinilises uuringus, kuhu kaasati 1071 eelnevalt mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni või mittepegüleeritud alfa-2b-interferooni/ribaviriini saanud patsiendid, jälgiti püsiva viroloogilise ravivastuse kestust ning hinnati jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele.

462 patsienti lõpetasid vähemalt 5 aastat kestnud pikaajalise jälgimisperioodi ning ainult 12-l püsiva ravivastusega patsiendil 492-st esines retsidiiv.

Kaplani-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta kõigil patsientidel on 97% usaldusintervalliga 95% (95%, 99%).

Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga (koos ribaviriiniga või ilma) ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Krooniline C-hepatiit lastel ja noorukitel

Lastel ja noorukitel on läbi viidud kolm kliinilist uuringut; kaks standardse interferooni ja ribaviriiniga ning üks pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Patsiendid, kes said pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriini, saavutasid tõenäolisemalt ravivastuse kui patsiendid, kes said IntronA-d ja ribaviriini.

Kahes mitmekeskuselises uuringus osalenud 3…16 aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis teadusliku RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul IntronA-d 3 miljonit RÜ/m2 kolm korda nädalas

ja ribaviriini 15 mg/kg ööpäevas, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Kokku osales

118 patsienti: 57% meessoost, 80% valge rassi esindajaid, 78% 1. genotüübiga ja 64% ≤ 12-aastaseid. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kahes mitmekeskuselises uuringus oli PVR-i määr lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele. Kuna neis kahes mitmekeskuselises uuringus puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleb selle populatsiooni korral ribaviriini ja alfa-2b-interferooni kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõik 4.1, 4.4 ja 4.8).

Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5

Püsiv viroloogiline ravivastus eelnevalt ravimata lastel ja noorukitel

 

 

IntronA 3 miljonit RÜ/m2 3 korda nädalas

 

 

+

 

 

ribaviriin 15 mg/kg/ööpäevas

Üldine ravivastusa (n = 118)

54 (46%)*

Genotüüp 1 (n = 92)

33 (36%)*

Genotüüp 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

* Patsientide arv (%).

a Määratletud kui teadusliku RT-PCR meetodiga määratud HCV-RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise perioodi vältel.

Pikaajalise efektiivsuse andmed

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 kroonilise C-hepatiidiga pediaatrilist patsienti pärast ravi standardse interferooniga mitmekeskuselistes uuringutes. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend protsenti (68/97) kõigist hõlmatud isikutest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli kord aastas määrata PVR-i kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24. ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi. Pikaajalise jälgimise jooksul pärast alfa-2b-interferoon ja ribaviriinravi lõpetamist säilis PVR kõigil peale ühe pediaatrilise isiku. Kaplani- Meieri hinnang üle 5 aasta kestnud püsiva ravivastuse kohta pediaatrilistel patsientidel, keda raviti alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga, on 98% (95% usaldusintervall: 95%, 100%). 24. jälgimisnädalal normaalse ALAT-i tasemega isikutest püsis 98%-l (51/52) normaalne ALAT-i tase viimasel visiidil. Kroonilise C-hepatiidi mittepegüleeritud alfa-2b-interferooniga koos ribaviriiniga ravi käigus saavutatud PVR-i tulemuseks on pikaajaline viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni kadumises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. See siiski ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas hepatokartsinoom).

Pegüleeritud alfa-2b-interferooni ja ribaviriiniga läbi viidud uuringu tulemused

Kompenseeritud kroonilise C-hepatiidiga ja tuvastatava HCV-RNA-ga 3…17-aastased lapsed ja noorukid osalesid mitmekeskuselises uuringus ja said HCV genotüübi ja esialgse viiruskoopiate arvu alusel 24 või 48 nädala jooksul ravi alfa-2b-peginterferooniga 60 µg/m2 ja ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas üks kord nädalas. Kõiki patsiente jälgiti pärast ravi 24 nädala jooksul. Ravi sai kokku

107 patsienti, kellest 52% olid naissoost, 89% valgest rassist, 67%-l oli HCV genotüüp 1 ja 63% olid < 12-aastased. Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge kuni mõõduka C-hepatiidiga lastest. Kuna puuduvad andmed raske progresseeruva haigusega laste ja võimalike kõrvaltoimete kohta, tuleb selle populatsiooni korral alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõtted lõik 4.4). Uuringu tulemused on kokku võetud tabelis 6.

Tabel 6

Püsiv viroloogiline ravivastus (na,b (%)) eelnevalt ravi mittesaanud lastel ja noorukitel

 

genotüübi ja ravi kestuse järgi – kõik uuritavad

 

 

 

n = 107

 

 

 

24 nädalat

48 nädalat

Kõik genotüübid

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Genotüüp 1

 

-

38/72 (53%)

Genotüüp 2

 

14/15 (93%)

-

Genotüüp 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Genotüüp 4

 

-

4/5 (80%)

a:Ravivastus oli määratletud kui mittemääratav HCV-RNA 24. ravijärgsel nädalal, alumine määramispiir = 125 RÜ/ml.

b:n = ravivastuse saavutanud/antud genotüübiga isikute arv ja määratud ravi kestus.

c:3. genotüübiga ja väikese viiruskoopiate arvuga (< 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 24 nädalat, samas kui 3. genotüübiga ja suure viiruskoopiate arvuga (≥ 600 000 RÜ/ml) patsiendid pidid saama ravi 48 nädalat.

5.2 Farmakokineetilised omadused

IntronA farmakokineetikat uuriti tervetel vabatahtlikel pärast 5 miljoni RÜ/m2 ja 10 miljoni RÜ suuruse annuse ühekordset subkutaanset, 5 miljoni RÜ/m2 intramuskulaarset ja 30-minutilise tilkinfusioonina manustamist. Subkutaanse ja intramuskulaarse manustamise järgselt olid keskmised seerumi interferooni kontsentratsioonid võrreldavad. Maksimaalne seerumi kontsentratsioon saabus 12 tundi pärast väiksema annuse ja 6…8 tundi pärast suurema annuse manustamist. Eliminatsiooni poolväärtusaeg interferoonisüstide korral oli vastavalt ligikaudu kas 2…3 tundi või 6…7 tundi. Interferooni tase seerumis langes allapoole määratavuse piiri vastavalt kas 16 või 24 tundi pärast süstimist. Biosaadavus oli nii subkutaanse kui ka intramuskulaarse manustamisviisi korral üle 100%.

Intravenoosse manustamise järgselt saavutas seerumi interferooni tase maksimumväärtuse (135…273 RÜ/ml) pärast infusiooni lõppu, seejärel langes veidi kiiremini kui pärast subkutaanset või intramuskulaarset ravimi manustamist, muutudes mittemääratavaks 4 tundi pärast infusiooni. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu kaks tundi.

Interferooni sisaldus uriinis jäi pärast manustamist allapoole määratavuse piiri hoolimata sellest, missugust eelpool toodud kolme manustamisteed kasutati.

Schering-Plough’ poolt jälgitavas kliinilises uuringus osalevate IntronA patsientide seerumiproove kasutades viidi läbi ka interferooni neutraliseeriva faktori määramine. Interferooni neutraliseerivad faktorid on antikehad, mis neutraliseerivad interferooni antiviraalse aktiivsuse. Neutraliseeriv faktor tekib kliiniliselt 2,9%-l süsteemset vähivastast ravi saavatest patsientidest ja 6,2%-l kroonilise hepatiidiga patsientidest. Neutraliseerivate faktorite määratav tiiter on peaaegu kõigil juhtudel madal ja ei ole reeglipäraselt seotud reaktsiooni kadumise ega ühegi teise autoimmuunse fenomeniga. Hoolimata madalast neutraliseerivate faktorite tiitrist ei täheldatud hepatiidiga patsientidel reaktsiooni kadumist.

Lapsed ja noorukid

IntronA süstide ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga 5…16-aastastel lastel ja noorukitel on kokku võetud tabelis 7. IntronA ja ribaviriini (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel sarnane.

Tabel 7

Keskmine (% variatsioonikordaja) IntronA ja ribaviriini kapslite mitmeannuseline

 

farmakokineetiline profiil kroonilise C-hepatiidiga lastel või noorukitel

 

Näitaja

Ribaviriin

IntronA

 

 

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna

3 miljonit RÜ/m2 3 korda

 

 

2 annuseks

nädalas

 

 

(n = 17)

(n = 54)

 

Tmax (t)

1,9 (83)

5,9 (36)

 

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

 

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Jälgitav kliirens l/t/kg

0,27 (27)

ei ole tehtud

* AUC12 (ng•t/ml) ribaviriini; AUC0-24 (RÜ•t/ml) IntronA jaoks

Ülekandumine seemnevedelikku

Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini süsteemset toimet naissoost partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga piiratuks, võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuigi interferoon on teadaolevalt liigispetsiifiline, viidi siiski läbi ka toksilisuse uuringud loomadel. Inimese rekombinantse alfa-2b-interferooni süstimisel kuni kolme kuu pikkuse perioodi vältel ei ole toksilisuse nähtusid hiirtel, rottidel ega küülikutel ilmnenud. Annuse 20 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul jaava makaakidele (Macaca fascicularis) märkimisväärset toksilisust ei täheldatud. Toksilisus ilmnes ahvidel annuste 100 × 106 RÜ/kg/ööpäevas manustamisel 3 kuu jooksul.

Uuringutes, kus interferooni manustati primaatidele (välja arvatud inimene), on täheldatud menstruaaltsükli häireid (vt lõik 4.4).

Loomadel läbiviidud reproduktiivuuringud on näidanud, et rekombinantne alfa-2b-interferoon ei olnud teratogeenne rottidele ega küülikutele, samuti ei tekitanud see kõrvalekaldeid raseduse normaalses kulgemises, loote arengus ega viljakushäireid ravitud rottide järglastel. On näidatud, et alfa-2b-interferoon kutsub esile abordi reesusmakaagil (Macaca mulatta) manustatuna 90 ja 180 korda suuremas annuses kui soovitatud lihasesisene või nahaalune annus, milleks on 2 miljonit RÜ/m2. Aborte esines kõikides annuserühmades (7,5 miljonit, 15 miljonit ja 30 miljonit RÜ/kg) ning abortide arvu tõus oli kontrollrühmaga võrreldes statistiliselt oluline rühmades, kes said keskmisi või kõrgeid annuseid (vastavalt 90 ja 180 korda rohkem kui 2 miljonit RÜ/m2, mis on soovitatav lihasesiseseks või nahaaluseks manustamiseks). Teadaolevalt põhjustab muude alfa- ja beetainterferooni vormide kõrgetes annustes manustamine reesusmakaagil annusest sõltuvaid anovulatoorseid ja aborti indutseerivaid toimeid.

Alfa-2b-interferooni mutageensuse uuringutes kõrvaltoimeid ei sedastatud.

IntronA pluss ribaviriin

Noorloomadega ei ole tehtud katseid, et uurida alfa-2b-interferooni ravi mõju kasvule, arengule, seksuaalsele küpsemisele ja käitumisele. Prekliinilised juveniilse toksilisuse andmed on näidanud väikest annusest sõltuvat üldise kasvu vähenemist vastsündinud rottidel, kellele annustati ribaviriini (vt lõik 5.3 Rebetoli ravimi omaduste kokkuvõttest, juhul kui IntronA-d manustatakse kombinatsioonis ribaviriiniga).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba dinaatriumfosfaat

Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat

Dinaatriumedetaat

Naatriumkloriid

M-kresool

Polüsorbaat 80

Süstevesi q.s.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

15 kuud.

Temperatuuril 2 C...8 C püsib ravim kasutamiseks keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilsena 27 päeva. Mikrobioloogilisest aspektist võib ravimit pärast avamist säilitada 2 C...8 C juures maksimaalselt 27 päeva. Teistsuguse kasutamise aja ja säilitustingimuste eest vastutab toote kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Mitte lasta külmuda.

Ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

IntronA 18 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

1,2 ml lahust (vastab 18 miljonile RÜ) sisaldub süstlis, mille (I tüüpi klaasist) silindri üks ots on suletud (alumiiniumist) korgiga, millel on (bromobutüülkummist) vooder ning teine ots on suletud (bromobutüülkummist) varbkolviga.

IntronA 30 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

1,2 ml lahust (vastab 30 miljonile RÜ) sisaldub süstlis, mille (I tüüpi klaasist) silindri üks ots on suletud (alumiiniumist) korgiga, millel on (bromobutüülkummist) vooder ning teine ots on suletud (bromobutüülkummist) varbkolviga.

IntronA 60 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

1,2 ml lahust (vastab 60 miljonile RÜ) sisaldub süstlis, mille (I tüüpi klaasist) silindri üks ots on suletud (alumiiniumist) korgiga, millel on (bromobutüülkummist) vooder ning teine ots on suletud (bromobutüülkummist) varbkolviga.

IntronA-d tarnitakse järgnevalt:

-pakendis 1 süstel, 12 süstenõela ja 12 puhastustampooni;

-pakendis 2 süstlit, 24 süstenõela ja 24 puhastustampooni;

-pakendis 8 süstlit, 96 süstenõela ja 96 puhastustampooni.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Mitte kõik ravimvormid ning tugevused ei ole teatud näidustuste korral sobilikud. Palun veenduge, et olete valinud sobiva ravimvormi ning tugevuse.

IntronA süstelahust mitmeannuselises süstlis manustatakse subkutaanselt pärast süstenõela kinnitamist ja ettenähtud annuse valimist süstlil.

Süstel tuleb võtta külmkapist välja umbes 30 minutit enne manustamist, et süstitav lahus soojeneks toatemperatuurini (mitte üle 25 ºC).

Täpne juhis ravimi kasutamiseks on toodud pakendi infolehes (vt „Kuidas IntronA-d iseseisvalt süstida“).

Süstel on mõeldud kasutusperioodiks pikkusega maksimaalselt neli nädalat, mille järel tuleb süstel ära visata. Iga uue annuse korral tuleb kasutada uut süstenõela. Pärast igakordset kasutamist tuleb süstenõel ohutult ära visata ning süstel asetada kohe tagasi külmkappi. Süstel tohib neljanädalase kasutusperioodi jooksul olla temperatuuril 25 ºC maksimaalselt 48 tundi (2 päeva), mis peaks katma juhuslikud viivitused süstli külmkappi panekul.

Väikseimate mõõdetavate annuste manustamiseks IntronA süstliga on kaasas piisaval hulgal nõelu ja tampoone. Juhendage patsienti, et kõik lisanõelad ja –tampoonid, mis on pärast süstlist viimase annuse manustamist alles jäänud tuleb korralikult ja ohutult ära visata.

Sarnaselt kõikidele parenteraalselt manustatavatele ravimitele tuleb enne IntronA süstelahuse kasutamist seda visuaalselt kontrollida sademe ja värvimuutuste suhtes. Lahus peab olema selge ja värvitu.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

IntronA 18 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

EU/1/99/127/031

EU/1/99/127/032

EU/1/99/127/033

IntronA 30 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

EU/1/99/127/034

EU/1/99/127/035

EU/1/99/127/036

IntronA 60 miljonit RÜ süstelahus mitmeannuselises süstlis

EU/1/99/127/037

EU/1/99/127/038

EU/1/99/127/039

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09/03/2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09/03/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu