Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intuniv (guanfacine hydrochloride) – Ravimi omaduste kokkuvõte - C02AC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusIntuniv
ATC koodC02AC02
Toimeaineguanfacine hydrochloride
TootjaShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Intuniv 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Intuniv 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Intuniv 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Intuniv 4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Intuniv 1 mg tablett

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 1 milligrammile guanfatsiinile.

Intuniv 2 mg tablett

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 2 milligrammile guanfatsiinile.

Intuniv 3 mg tablett

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 3 milligrammile guanfatsiinile.

Intuniv 4 mg tablett

Üks tablett sisaldab guanfatsiinvesinikkloriidi, mis vastab 4 milligrammile guanfatsiinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks 1 mg tablett sisaldab 22,41 milligrammi laktoosi (monohüdraadina). Üks 2 mg tablett sisaldab 44,82 milligrammi laktoosi (monohüdraadina). Üks 3 mg tablett sisaldab 37,81 milligrammi laktoosi (monohüdraadina). Üks 4 mg tablett sisaldab 50,42 milligrammi laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Intuniv 1 mg tablett

Ümmargused valged või valkjad tabletid suurusega 7,14 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „1MG” ja teisel „503”.

Intuniv 2 mg tablett

Pikliku kujuga valged või valkjad tabletid suurusega 12,34 mm × 6,10 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „2MG” ja teisel „503”.

Intuniv 3 mg tablett

Ümmargused rohelised tabletid suurusega 7,94 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „3MG” ja teisel „503”.

Intuniv 4 mg tablett

Pikliku kujuga rohelised tabletid suurusega 12,34 mm × 6,10 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „4MG” ja teisel „503”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Intuniv on näidustatud aktiivsus- ja tähelepanuhäire raviks lastel ja noorukitel vanuses 6-17 aastat, kellel stimulaatorid ei sobi, pole talutavad ja/või ei ole osutunud efektiivseks.

Intuniv,i tuleb kasutada osana terviklikust raviprogrammist, mis üldjuhul hõlmab nii psühholoogilisi, koolitusalaseid kui ka sotsiaalseid meetmeid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada laste ja/või noorukite käitumishäirete spetsialisti järelevalve all.

Ravieelne skriining

Enne ravimi määramist tuleb teha ravieelne hindamine, et teha kindlaks patsiendid, kellel on kõrgenenud risk somnolentsusele ja sedatsioonile, hüpotensioonile ja bradükardiale, QT-intervalli pikenemisega arütmiale ning kaalutõusule/rasvumusele. Hinnata tuleb patsiendi kardiovaskulaarset seisundit, muu hulgas tuleb mõõta vererõhku ja südamerütmi. Dokumenteerida tuleb põhjalik ülevaade samal ajal kasutatavatest ravimitest, varasematest ja kaasuvatest meditsiinilistest ja psühhiaatrilistest häiretest või sümptomitest, perekonnas esinenud südame- / teadmata põhjusega äkksurmadest ning ravieelne pikkus ja kaal tuleb nõuetekohaselt märkida kasvutabelisse (vt lõik 4.4).

Annustamine

Intuniv’iga ravi alustamisel on vajalik hoolikas annuse tiitrimine ja jälgimine, sest kliiniline paranemine ning raskete kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete (minestamine, hüpotensioon, bradükardia, somnolentsus ja sedatsioon) riskid on seotud annuse ja ekspositsiooniga. Patsiente tuleb teavitada, et esineda võib somnolentsust ja sedatsiooni, eeskätt ravi alguses või annuse suurendamisel. Kui somnolentsust ja sedatsiooni peetakse kliiniliselt murettekitavaks või püsivaks, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Soovitatav algannus on kõigi patsientide puhul 1 mg guanfatsiini, mis manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas.

Annust võib suurendada maksimaalselt 1 mg nädalas. Annus tuleb kindlaks määrata konkreetse patsiendi ravivastusest ja ravimi talutavusest lähtudes.

Patsiendi ravivastusest ja Intuniv’i taluvusest sõltuv soovitatav säilitusannus on 0,05–0,12 mg kilogrammi kohta ööpäevas. Lastel ja noorukitel soovitatav annuse tiitrimine on toodud allpool (vt tabelid 1 ja 2). Annust võib pärast algannust ravivastuse ja ravimi taluvuse kliinilise hinnangu alusel soovitatavas optimaalses kaalupõhises annusevahemikus maksimaalse talutava annuseni kohandada (suurendada või vähendada) nädalase intervalliga.

Jälgimine tiitrimise ajal

Annuse tiitrimise ajal tuleb iga nädal jälgida somnolentsuse ja sedatsiooni, hüpotensiooni ja bradükardia sümptomeid ning nähte.

Pidev jälgimine

Esimesel raviaastal tuleb patsienti vähemalt iga kolme kuu järel hinnata alljärgneva suhtes:

nähud ja sümptomid:

o somnolentsus ja sedatsioon; o hüpotensioon;

obradükardia;

kaalutõus / rasvumuse risk.

Sellel perioodil on soovitatav lähtuda kliinilisest hinnangust. Seejärel on jälgimine vajalik iga kuue kuu järel ja jälgimine peab olema sagedasem pärast annuse kohandamist (vt lõik 4.4).

Tabel 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6–12-aastaste laste annuse tiitrimisgraafik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaalugrupp

 

1. nädal

2. nädal

 

3. nädal

 

4. nädal

 

 

 

25 kg ja rohkem

 

1 mg

2 mg

 

3 mg

 

4 mg

 

 

 

 

Maksimumannus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

= 4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

13–17-aastaste noorukite annuse tiitrimisgraafik

 

 

 

 

 

 

 

Kaalugruppa

 

1.

 

2.

 

3.

 

4.

 

5.

 

6.

7.

 

 

nädal

 

nädal

 

nädal

 

nädal

 

nädal

nädal

nädal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

34–41,4 kg

 

1 mg

 

2 mg

 

3 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

Maksimumannus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

= 4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

41,5–49,4 kg

 

1 mg

 

2 mg

 

3 mg

 

4 mg

 

5 mg

 

 

Maksimumannus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

= 5 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

49,5–58,4 kg

 

1 mg

 

2 mg

 

3 mg

 

4 mg

 

5 mg

6 mg

 

Maksimumannus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

= 6 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

58,5 kg ja rohkem

 

1 mg

 

2 mg

 

3 mg

 

4 mg

 

5 mg

6 mg

7 mgb

Maksimumannus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

= 7 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aNooruki kaal peab olema vähemalt 34 kg.

bVähemalt 58,5 kg kaaluvate noorukite puhul võib annuse tiitrida ööpäevase annuseni 7 mg, kui patsient on läbinud vähemalt ühenädalase ravikuuri ööpäevase annusega 6 mg ning arst on hinnanud põhjalikult ravimi taluvust ja efektiivsust.

Arst, kes otsustab guanfatsiini kasutada pikemal ajaperioodil (kauem kui 12 kuud), peab guanfatsiini kasulikkust esimesel aastal uuesti hindama iga kolme kuu järel ja seejärel vähemalt kord aastas, lähtudes kliinilisest hinnangust (vt lõik 4.4) ning kaaludes ravimivabu prooviperioode, et hinnata patsiendi toimetulekut farmakoteraapiata, eelistatult koolivaheaegadel.

Tagasitiitrimine ja ravi katkestamine

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada sellest, et ravi guanfatsiiniga ei tohi katkestada ilma arstiga nõu pidamata.

Intuniv’i kasutamise lõpetamisel tuleb annust järk-järgult vähendada mitte rohkem kui 1 mg võrra iga 3 kuni 7 päeva järel ning jälgida vererõhku ja pulssi, et võimalikult vähendada potentsiaalseid ärajätunähte, eelkõige vererõhu tõusu ja südame löögisageduse kiirenemist (vt lõik 4.4).

Efektiivsuse püsimise uuringus tekkis 7/158 (4,4%) uuringus osalejal pärast üleminekut guantatsiini kasutamiselt platseebo kasutamisele vererõhu tõus rohkem kui 5 mmHg võrra ning ka üle

95. protsentiili vanuse, soo ja kehapikkuse osas (vt lõik 4.8 ja 5.1).

Võtmata jäänud annus

Kui annus ununeb võtmata, võib Intuniv’i uue annuse võtta järgmisel päeval. Kahe või enama järjestikuse annuse võtmata jäämisel on soovitatav uuesti tiitrida, lähtudes guanfatsiini taluvusest.

Üleminek guanfatsiini teistelt ravimvormidelt

Toimeainet kohe vabastavaid guanfatsiini tablette ei tohi farmakokineetilise profiili erinevuse tõttu asendada mg/mg põhjal.

Eripopulatsioonid

Täiskasvanud ja eakad

Guanfatsiini ohutus ja efektiivsus aktiivsus- ja tähelepanuhäire all kannatavatel täiskasvanutel ja eakatel ei ole tõestatud ning seetõttu ei tohi ravimit selles vanuserühmas kasutada.

Maksakahjustus

Guanfatsiini kõrvaldavad maks ja neerud ning vähemalt 50% guanfatsiini kliirensist on hepaatiline. Maksakahjustuse erinevate raskusastmetega patsientidel võib olla vajalik annuse vähendamine. Maksakahjustuse mõju guanfatsiini farmakokineetikale ei ole pediaatrilistel patsientidel (6-17-aastastel lastel ja noorukitel) hinnatud.

Neerukahjustus

Guanfatsiini kõrvaldavad maks ja neerud ning ligikaudu 30% puutumatul kujul ravimist eritub uriiniga. Raske neerukahjustusega (GFR 29–15 ml/min), lõppstaadiumis neeruhaigusega (GFR <15 ml/min) või dialüüsi vajavatel patsientidel võib olla vajalik annuse vähendamine.

Neerukahjustuse mõju guanfatsiini farmakokineetikale ei ole pediaatrilistel patsientidel (6–17-aastastel lastel ja noorukitel) hinnatud.

Alla 6-aastased lapsed

Ravimit Intuniv ei tohi alla 6-aastastel lastel kasutada, sest efektiivsust ja ohutust ei ole selles patsiendipopulatsioonis uuritud.

CYP3A4 ja CYP3A5 inhibiitorite/indutseerijatega ravi saavad patsiendid

On tõendatud, et CYP3A4/5 inhibiitoritel on koosmanustamisel märkimisväärne mõju guanfatsiini farmakokineetikale. Mõõdukate/tugevate CYP3A4/5 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool, greibimah) või tugevate CYP3A4 indutseerijatega (näiteks karbamasepiin) samaaegsel kasutamisel on soovitatav annuse kohandamine (vt lõik 4.5). Tugevate ja mõõdukate CYP3A inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel on guanfatsiini annust soovitatav vähendada 50% võrra. Koostoimete variaabluse tõttu võib vajalik olla edasine annuse tiitrimine (vt ülaltoodud teavet). Guanfatsiini kombineerimisel tugevate ensüümi indutseerijatega võib vajaduse korral kaaluda uuesti tiitrimist, et tõsta annus maksimaalse ööpäevase annuseni 7 mg (vt lõik 4.2). Indutseerijaga ravi lõpetamisel on järgmistel nädalatel guanfatsiini annuse vähendamiseks soovitatav uuesti tiitrimine (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Suukaudne.

Intuniv’i võetakse üks kord ööpäevas, kas hommikul või õhtul. Intuniv’i ei tohi enne allaneelamist purustada, närida ega murda, sest see suurendaks guanfatsiini vabastamiskiirust.

Ravi on soovitatav ainult nendel lastel, kes on suutelised tableti ilma probleemideta tervelt alla neelama.

Intuniv’i võib manustada toidukordadest sõltumata, kuid seda ei tohi manustada suure rasvasisaldusega toidukorra ajal kontsentratsiooni tõusu tõttu (vt lõik 5.2).

Intuniv’i ei tohi manustada greibimahlaga (vt lõik 4.5).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpotensioon, bradükardia ja minestamine

Intuniv võib põhjustada minestamist, hüpotensiooni ja bradükardiat. Minestamisega võib kaasneda kukkumine või õnnetusjuhtumid, mis võivad põhjustada raskeid vigastusi (vt lõik 4.8 ja 4.7).

Enne ravi alustamist tuleb hinnata patsiendi kardiovaskulaarset seisundit (muu hulgas südamerütmi ja vererõhu näitajaid) ning perekonnas esinenud südame / teadmata põhjusega äkksurma juhtumeid, et teha kindlaks patsiendid, kes kuuluvad hüpotensiooni, bradükardia ja QT-intervalli pikenemise / arütmia suurema riski rühma. Pulsi ja vererõhu näitajaid tuleb annuse tiitrimise ja stabiliseerumise ajal jälgida kord nädalas ning esimesel aastal vähemalt iga kolme kuu järel, võttes arvesse kliinilist hinnangut. Seejärel on jälgimine vajalik iga kuue kuu järel ja jälgimine peab olema sagedasem pärast annuse kohandamist.

Ettevaatlik tuleb olla Intuniv’i kasutamisel patsientidel, kelle on varem esinenud hüpotensiooni, südameblokaadi, bradükardiat või kardiovaskulaarseid haigusi, või kelle haigusloos kajastub varasem minestamine või seisund, mis võib tingida soodumuse minestamiseks, näiteks hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon, bradükardia või dehüdratsioon. Ettevaatus on soovitatav ka nende patsientide ravimisel Intuniv’iga, keda ravitakse samal ajal antihüpertensiivsete ravimitega või muude ravimitega, mis võivad langetada vererõhku või aeglustada südamerütmi või suurendada minestamise ohtu. Patsientidel tuleb paluda juua rohkelt vedelikku.

Vererõhu tõus ja südame löögisageduse kiirenemine pärast ravi lõpetamist

Pärast Intuniv’i kasutamise lõpetamist võivad vererõhk tõusta ja südame löögisagedus kiireneda. Turuletulekujärgselt on pärast Intuniv’i kasutamise järsku lõpetamist väga harva esinenud hüpertensiivset entsefalopaatiat (vt lõik 4.8). Vererõhu tõusu ohu vähendamiseks pärast ravi lõpetamist tuleb Intuniv’i ööpäevast annust vähendada järk-järgult, mitte rohkem kui 1 mg võrra iga 3 kuni 7 päeva järel (vt lõik 4.2). Intuniv’i annuse vähendamisel või ravi lõpetamisel tuleb jälgida vererõhku ja pulssi.

QTc-intervall

II–III faasi randomiseeritud kahepoolse pimemenetlusega monoteraapia uuringutes oli nende patsientide hulk, kelle QTc-intervalli pikenemise muutus oli Fridericia-korrektsioonil ja Bazett- korrektsioonil algtasemega võrreldes suurem kui >60 ms, vastavalt 0 (0,0%) ja 2 (0,3%) platseeborühmas ning 1 (0,1%) ja 1 (0,1%) Intuniv’i saanud rühmas. Selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada.

Guanfatsiini tuleb ettevaatusega määrata patsientidele, kellel on varem esinenud QT-intervalli pikenemist, kellel on pöörduvate tippude tahhükardia (torsade de pointes) tekkerisk (näiteks südameblokaad, bradükardia, hüpokaleemia) või kes võtavad teadaolevalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid. Need patsiendid vajavad kliinilise hinnangu alusel südametalitluse lisahindamist (vt

lõik 4.8).

Sedatsioon ja somnolentsus

Intuniv võib põhjustada somnolentsust ja sedatsiooni, eeskätt ravi alguses. Kõrvaltoime kestab üldjuhul 2–3 nädalat ning teatavatel juhtudel kauem. Seetõttu on soovitatav neid patsiente annuse tiitrimise ja stabiliseerumise ajal hoolikalt jälgida kord nädalas (vt lõik 4.2) ning esimesel aastal iga kolme kuu järel, vastavalt kliinilisele hinnangule. Enne Intuniv’i kasutamist koos mis tahes muu tsentraalse toimega depressandiga (näiteks alkohol, sedatiivsed ravimid, fenotiasiinid, barbituraadid või bensodiasepiinid) tuleb arvesse võtta võimalikku sedatiivset lisatoimet. Patsiendid ei tohi Intuniv’i võtmise ajal tarbida alkoholi. Patsientidel tuleb soovitada vältida raskete veeremite käsitsemist, autojuhtimist või jalgrattaga sõitmist, kuni nad saavad aru, kuidas organism reageerib ravile ravimiga Intuniv (vt lõik 4.7).

Suitsidaalsed mõtted

Arst peab viivitamatult hindama patsiente, kellel avaldub aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravi ajal suitsidaalne mõtlemine või käitumine. Vajalik võib olla kaasuva psühhiaatrilise seisundi ravi ning kaaluda tuleb aktiivsus- ja tähelepanuhäire raviprogrammi võimalikku muutmist.

Mõju pikkusele, kaalule ja kehamassiindeksile

Intuniv’iga ravi saavatel lastel ja noorukitel võib esineda kehamassiindeksi tõus. Seetõttu tuleb pikkust ja kaalu mõõta ning kehamassiindeksit hinnata enne ravi algust ning pärast seda esimesel aastal iga

kolme kuu järel, võttes arvesse kliinilist hinnangut. Seejärel on jälgimine vajalik iga kuue kuu järel ja jälgimine peab olema sagedasem pärast annuse kohandamist.

Abiained

Intuniv sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi võtta patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi Intuniv samaaegsel kasutamisel CYP3A4/5 inhibiitorite või indutseerijatega võivad guanfatsiini plasmakontsentratsioonid tõusta või alaneda, mis võib mõjutada ravimi Intuniv efektiivsust ja ohutust. Intuniv võib suurendada CYP3A4/5 vahendusel metaboliseeritavate samal ajal manustatavate ravimite plasmakontsentratsioone (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Guanfatsiin on in vitro OCT1 substraat. Potentsiaalseid koostoimeid OCT1 inhibeerivate ravimitega ei saa välistada.

Guanfatsiin on in vitro MATE1 inhibiitor ning MATE1 inhibeerimise kliinilist olulisust ei saa välistada. Guanfatsiini manustamisel samaaegselt MATE1 substraatidega võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta. In vitro uuringute põhjal võib guanfatsiin olla ka OCT1 inhibiitor maksimaalsete kontsentratsioonidega portaalveenis. Guanfatsiini samaaegne manustamine sarnase Tmax-iga OCT1 substraatidega (nt metformiin) võib suurendada nende ravimite Cmax-i.

Ravimi Intuniv farmakodünaamiline toime võib võimenduda, kui seda võetakse koos muude preparaatidega, mis teadaolevalt põhjustavad sedatsiooni, hüpotensiooni või QT-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

Kõik ravimite koostoimete uuringud on tehtud täiskasvanutel, kuid tulemused on osutatud laste vanusevahemikus arvatavasti sarnased.

QT-intervalli pikendavad ravimid

Intuniv põhjustab südamerütmi aeglustumist. Arvestades Intuniv’i mõju pulsile, ei ole Intuniv’i samaaegne kasutamine QT-intervalli pikendavate ravimitega üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.4).

CYP3A4 ja CYP3A5 inhibiitorid

Ettevaatlik tuleb olla Intuniv’i manustamisel patsientidele, kes võtavad ketokonasooli ning teisi mõõdukaid ja tugevaid CYP3A4/5 inhibiitoreid, ning kaaluda tuleb Intuniv’i annuse vähendamist soovitatavas annusevahemikus (vt lõik 4.2). Intuniv’i samaaegne manustamine mõõdukate ja tugevate CYP3A4/5 inhibiitoritega tõstab guanfatsiini plasmakontsentratsioone ning suurendab selliste kõrvaltoimete nagu hüpotensioon, bradükardia ja sedatsioon tekkeriski. Guanfatsiini ekspositsiooni kiirus ja määr tõusid ketokonasooliga manustamisel märkimisväärselt; guanfatsiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) ja ekspositsioon (AUC) suurenesid vastavalt 2 ja 3 korda. Muudel CYP3A4/5 inhibiitoritel võib olla sarnane mõju, vt mõõdukate ja tugevate CYP3A4/5 inhibiitorite näidete mittetäieliku loendiga tutvumiseks tabelit 3.

CYP3A4 indutseerijad

Kui patsiendid võtavad Intuniv’i samal ajal CYP3A4 indutseerijaga, tuleb kaaluda Intuniv’i annuse suurendamist soovitatavas annusevahemikus (vt lõik 4.2). Guanfatsiini ekspositsiooni kiirus ja määr alanesid märkimisväärselt koosmanustamisel rifampiiniga, CYP3A4 indutseerijaga. Guanfatsiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) ja ekspositsioon (AUC) vähenesid vastavalt 54% ja 70%. Muudel CYP3A4 indutseerijatel võib olla sarnane mõju, vt CYP3A4/5 indutseerijate näidete mittetäieliku loendiga tutvumiseks tabelit 3.

Tabel 3

CYP3A4 indutseerijad

inhibiitorid

inhibiitorid

 

Aprepitant

Botsepreviir

Bosentaan

Atasanaviir

Kloramfenikool

Karbamasepiin

Tsiprofloksatsiin

Klaritromütsiin

Efavirens

Krisotiniib

Indinaviir

Etraviriin

Diltiaseem

Itrakonasool

Modafiniil

Erütromütsiin

Ketokonasool

Nevirapiin

Flukonasool

Posakonasool

Okskarbasepiin

Fosamprenaviir

Ritonaviir

Fenobarbitaal

Imatiniib

Sakvinaviir

Fenütoiin

Verapamiil

Suboxone

Primidoon

Greibimahl

Telapreviir

Rifabutiin

 

Telitromütsiin

Rifampitsiin

 

 

Naistepuna

 

Annustamissoovitusi vt lõik 4.2.

 

Valproehape

Intuniv’i ja valproehappe koosmanustamisega võib kaasneda valproehappe kontsentratsioonide tõus. Selle koostoime mehhanism ei ole teada, ehkki nii guanfatsiin kui ka valproehape metaboliseeruvad glükuronisatsiooni teel, millega võib kaasneda konkureeriv inhibitsioon. Intuniv’i koosmanustamisel valproehappega tuleb patsiente jälgida kesknärvisüsteemile avalduva võimaliku lisamõju suhtes ning kaaluda tuleb seerumi valproehappe kontsentratsioonide jälgimist. Koosmanustamisel võib olla vajalik valproehappe ja Intuniv’i annuse kohandamine.

Antihüpertensiivsed ravimid

Intuniv’i koosmanustamisel antihüpertensiivsete ravimitega tuleb võimalike farmakodünaamiliste lisatoimete (näiteks hüpotensiooni ja minestamise) tõttu olla ettevaatlik.

Kesknärvisüsteemi depressandid

Intuniv’i koosmanustamisel kesknärvisüsteemi depressantidega (näiteks alkoholi, sedatiivsete ravimite, uinutite, bensodiasepiinide, barbituraatide ja antipsühhootikumidega) tuleb võimalike farmakodünaamiliste lisatoimete (näiteks sedatsiooni ja somnolentsuse) tõttu olla ettevaatlik.

Suukaudne metüülfenidaat

Ravimite koostoime uuringus ei täheldatud Intunivi või osmootse vabastusega suukaudse süsteemiga (Osmotic Release Oral System) aeglaselt vabaneva metüülfenidaatvesinikkloriidi korral mõju kombinatsioonis võetavate muude ravimite farmakokineetikale.

Lisdeksamfetamiindimesülaat

Ravimite koostoime uuringus kutsus ravimi Intuniv manustamine kombinatsioonis lisdeksamfetamiindimesülaadiga esile guanfatsiini maksimaalsete plasmakontsentratsioonide tõusu 19% võrra ja ekspositsiooni (AUC) suurenemise 7% võrra. Neid väikesi muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Selles uuringus ei täheldatud ravimi Intuniv ja lisdeksamfetamiindimesülaadi kombinatsiooni mõju d-amfetamiini ekspositsioonile.

Koostoime toiduga

Tõusnud plasmakontsentratsiooni tõttu ei tohi Intuniv’i manustada suure rasvasisaldusega toidukorra ajal, sest on tõendatud, et suure rasvasisaldusega eined mõjutavad märkimisväärselt guanfatsiini imendumist.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Guanfatsiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Intuniv’i ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas guanfatsiin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakodünaamilised ja toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et guanfatsiin ja selle metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3). Riski rinnapiimaga toidetavatele imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine ravimiga Intuniv tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Guanfatsiini kasutamise mõju kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud mõju isaste loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Intuniv võib põhjustada pearinglust ja somnolentsust. Need kõrvaltoimed avalduvad eeskätt ravi alguses ja neid võib ravi jätkumisel esineda harvem. Täheldatud on ka minestamist. See võib mõjutada mõõdukalt kuni tugevalt autojuhtimise, masinate käsitsemise või jalgrattaga sõitmise võimet. Patsiente tuleb nendest võimalikest kõrvaltoimetest teavitada ning kõrvaltoimete esinemisel tuleb neile soovitada nende tegevuste vältimist (vt lõik 4.4).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili ülevaade

Ravimiga Intuniv tehtud kontrollitud, kahepoolse pimemenetlusega ja avatud kliinilistest uuringutest kogutud andmete põhjal kuuluvad kõige sagedamini teatatud (väga sage) kõrvaltoimete hulka somnolentsus (40,6%), peavalu (27,4%), väsimus (18,1%), valu ülakõhus (12,0%) ja sedatsioon (10,2%). Sageli teatatud raskete kõrvaltoimete hulka kuuluvad hüpotensioon (3,2%), kaalutõus (2,9%), bradükardia (1,5%) ja minestamine (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime) (0,7%). Somnolentsus ja sedatsioon esinesid eeskätt ravi alguses ning püsisid üldjuhul 2–3 nädalat ja teatavatel juhtudel kauem.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Alljärgnevas tabelis on esitatud kõik kõrvaltoimed, mis on avaldanud kliinilistes uuringutes ja millest on teatatud. Kõik turuletulekujärgsetest kogemustest teadaolevad kõrvaltoimed on toodud kaldkirjas.

Kasutatud esinemissageduse määratlused on alljärgnevad: väga sage (≥ 1/10);

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000);

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Ravimiga Intuniv teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

 

Esinemissagedus

Ravimi kõrvaltoime

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

Ülitundlikkus

 

Aeg-ajalt

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Söögiisu vähenemine

 

Sage

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

Depressioon

 

Sage

Ärevus

 

Sage

Emotsionaalne labiilsus

 

Sage

Insomnia

 

Sage

Keskfaasi insomnia

 

Sage

Painajalikud unenäod

 

Sage

Agitatsioon

 

Aeg-ajalt

Hallutsinatsioonid

 

Aeg-ajalt

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

Somnolentsus

 

Väga sage

Peavalu

 

Väga sage

Sedatsioon

 

Sage

Pearinglus

 

Sage

Letargia

 

Sage

Krambid

 

Aeg-ajalt

Minestamine/teadvusekaotus

 

Aeg-ajalt

Posturaalne pearinglus

 

Aeg-ajalt

Hüpersomnia

 

Harv

 

 

Südamehäired

 

 

Bradükardia

 

Sage

Esimese astme atrioventrikulaarne

 

Aeg-ajalt

blokaad

 

 

 

Tahhükardia

 

Aeg-ajalt

Siinusarütmia

 

Aeg-ajalt

 

 

Vaskulaarsed häired

 

Hüpotensioon

 

Sage

Ortostaatiline hüpotensioon

 

Sage

Kahvatus

 

Aeg-ajalt

Hüpertensioon

 

Harv

Hüpertensiivne entsefalopaatia

 

Väga harv

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Astma

 

Aeg-ajalt

 

 

Seedetrakti häired

 

Kõhuvalu

 

Väga sage

Oksendamine

 

Sage

Kõhulahtisus

 

Sage

Iiveldus

 

Sage

Kõhukinnisus

 

Sage

Ebamugavustunne kõhus

 

Sage

Suukuivus

 

Sage

Tabel 4. Ravimiga Intuniv teatatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

 

 

Esinemissagedus

Ravimi kõrvaltoime

 

 

 

Düspepsia

 

 

Aeg-ajalt

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Lööve

 

 

Sage

Sügelus

 

 

Aeg-ajalt

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Enurees

 

 

Sage

Sagedane urineerimisvajadus

 

 

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

Erektsioonihäire

 

Teadmata

 

 

Üldised häired

 

Väsimus

 

Väga sage

Ärrituvus

 

Sage

Asteenia

 

Aeg-ajalt

Valu rindkeres

 

Aeg-ajalt

Haiglane enesetunne

 

Harv

 

 

Uuringud

 

Vererõhu langus

 

Sage

Kaalutõus

 

Sage

Vererõhu tõus

 

Aeg-ajalt

Alanenud pulss

 

Aeg-ajalt

Alaniinaminotransferaasi tõus

 

Aeg-ajalt

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Somnolentsus/sedatsioon, hüpotensioon, bradükardia ja minestamine

Guanfatsiiniga ravitud patsientide üldiste koondandmete alusel esines somnolentsust 40,6% ja sedatsiooni 10,2% guanfatsiiniga ravitud patsientidest. Bradükardiat esines 1,5%, hüpotensiooni 3,2% ja minestamist 0,7% kõigist guanfatsiiniga ravitud patsientidest. Somnolentsust/sedatsiooni ja hüpotensiooni esines kõige enam ravi esimesel paaril nädalal ning esinemissagedus vähenes seejärel järk-järgult.

Mõju pikkusele, kaalule ja kehamassiindeksile

Hoolikas kaalu järelkontroll osutab sellele, et lastel ja noorukitel, kes said uuringus ravimit Intuniv (s.t aastast ravi seitsmel päeval nädalas), avaldus ühe aasta jooksul vanuse ja soo alusel normeeritud algtaseme kehamassiindeksi protsentiili keskmine muutus 4,3 (keskmised protsentiilid algtasemel ja 12 kuu möödumisel olid vastavalt 68,3 ja 73,1). Seetõttu tuleb rutiinse monitooringu osana pikkust, kaalu ja kehamassiindeksit jälgida ravi alguses, esimesel aastal iga kolme kuu järel ja seejärel iga kuue kuu järel, võttes arvesse kliinilist hinnangut ning märkides andmed kasvutabelisse.

Põhjalik QT-/QTc-intervalli uuring

Toimeainet kohe vabastava guanfatsiini kahe annuse (4 mg ja 8 mg) mõju QT-intervallile hinnati tervete täiskasvanutega tehtud kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud, platseebo ja toimeainega ravimiga kontrollitud ristuvuuringus. Mõlema annuse puhul täheldati keskmise QTc- intervalli ilmset suurenemist. Selle leid ei ole teadaolevalt kliiniliselt oluline.

II–III faasi randomiseeritud kahepoolse pimemenetlusega monoteraapia uuringutes oli nende patsientide hulk, kelle QTc-intervalli pikenemise muutus oli Fridericia-korrektsioonil ja Bazett- korrektsioonil algtasemega võrreldes suurem kui 60 ms, vastavalt 0 (0,0%) ja 2 (0,3%)

platseeborühmas ning 1 (0,1%) ja 1 (0,1%) Intuniv’i saanud rühmas. Selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada.

Vererõhu tõus ja südame löögisageduse kiirenemine pärast Intuniv-ravi lõpetamist

Pärast Intuniv’i kasutamise lõpetamist võivad vererõhk tõusta ja pulss kiireneda. Turuletulekujärgselt on pärast Intuniv’i kasutamise järsku lõpetamist väga harva esinenud hüpertensiivset entsefalopaatiat (vt lõik 4.4).

Efektiivsuse püsimise uuringus laste ja noorukitega täheldati pärast Intuniv-ravi lõpetamist keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu tõusu vastavalt ligikaudu 3 mmHg ja 1 mmHg võrra üle ravieelse algse taseme. Individuaalne tõus võib olla ka keskmistest muutustest suurem. Mõnel isikul täheldati vererõhu tõusu järelkontrolli perioodi lõpus, mille kestus oli 3 kuni 26 nädalat alates viimasest annusest (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Täiskasvanud patsiendid

Intuniv’i ei ole aktiivsus- ja tähelepanuhäire all kannatavatel täiskasvanutel uuritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda hüpotensioon, esmane hüpertensioon, bradükardia, letargia ja respiratoorne depressioon. Soovitatavast ööpäevasest annusest kolm korda suurema guanfatsiini annuse manustamisega on seostatud ka hemodünaamilist ebastabiilsust. Intuniv’i üleannustamise ravi peab hõlmama nende nähtude ja sümptomite jälgimist ning ravimist.

Pediaatrilisi patsiente (lapsi ja noorukeid vanuses 6–17 aastat (kaasa arvatud)), kellel tekib letargia, tuleb raskekujulisema mürgisuse nähtude (muu hulgas kooma, bradükardia ja hüpotensiooni) tekkimise suhtes jälgida kuni 24 tundi nende sümptomite võimaliku hilisema avaldumise tõttu.

Üleannustamise ravi võib hõlmata maoloputust, kui see tehakse kohe pärast ravimi sissevõtmist. Aktiivsüsi võib olla kasulik imendumise minimeerimisel. Guanfatsiin ei ole kliiniliselt olulistes kogustes dialüüsitav (2,4%).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpertensioonivastased ained, tsentraalse toimega antiadrenergilised ained, ATC-kood: C02AC02.

Toimemehhanism

Guanfatsiin on selektiivne alfa2A-adrenergilise retseptori agonist, millel on selle retseptori alamtüübi suhtes 15–20 korda suurem afiinsus kui alfa2B või alfa2C alamtüüpide suhtes. Guanfatsiin ei ole stimulaator. Guanfatsiini toimemehhanism aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis ei ole täielikult tõestatud. Prekliinilised uuringud osutavad sellele, et guanfatsiin moduleerib prefrontaalse korteksi ja basaalganglionite vahelist signaalivahetust, modifitseerides alfa-2-adrenergiliste retseptorite juures vahetult sünaptilist noradrenaliini ülekannet.

Farmakodünaamilised toimed

Guanfatsiin on teadaolevalt antihüpertensiivne ravim. Guanfatsiin vähendab alfa2A-adrenergiliste retseptorite stimuleerimisega sümpaatiliste närviimpulsside edastamist vasomotoorsest keskusest

südamele ja veresoontele. Selle tagajärjel vähenevad perifeerne vaskulaarne resistentsus ja vererõhk ning aeglustub südamerütm.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Guanfatsiini toimet aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis uuriti viies kontrollitud uuringus, mis tehti 6- kuni 17-aastaste laste ja noorukitega, kolmes lühiajalises kontrollitud uuringus, mis tehti 6- kuni

17-aastaste laste ja noorukitega, ühes lühiajalises kontrollitud uuringus, mis tehti 13- kuni 17-aastaste noorukitega, ning ühes randomiseeritud ärajätuuuringus, mis tehti 6- kuni 17-aastaste laste ja noorukitega, kes kõik vastasid DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, text revised) aktiivsus- ja tähelepanuhäire kriteeriumitele. Enamik patsientidest saavutas optimeeritud annuse vahemikus 0,05–0,12 mg kilogrammi kohta ööpäevas.

Keskses III faasi uuringus SPD 503-316 hinnati 337 patsienti vanuses 6–17 aastat, et teha kindlaks üks kord ööpäevas manustatava annuse (lastel 1–4 mg ööpäevas, noorukitel 1–7 mg ööpäevas) ohutus ja efektiivsus. Selles 12-nädalases (6–12-aastased) või 15-nädalases (13-17-aastased), randomiseeritud, kahepoolse pimemenetlusega, paralleelrühmaga, platseebo ja võrdlusravimiga (atomoksetiiniga) kontrollitud, annuse tiitrimise uuringus tõendati, et guanfatsiin on platseeboga võrreldes aktiivsus- ja tähelepanuhäire sümptomite leevendamisel oluliselt efektiivsem, mille aluseks olid uurija antud hinnangud aktiivsus- ja tähelepanuhäire (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) hindamisskaalal (ADHD-RS; ADHD Rating Scale). Aktiivsus- ja tähelepanuhäire hindamisskaala abil hinnatakse aktiivsus- ja tähelepanuhäire põhisümptomeid. Ülevaade tulemustest uuringu esmase tulemusnäitaja osas on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Ülevaade uuringu SPD503-316 esmasest tulemusnäitajast: ADHD-RS-IV

Ravirühmad

Uuringus

Algtaseme

Algtaseme

Erinevus

Ravivastusega

Erinevus

 

osalejate

ADHD-RS-IV

muutus

platseebost (95%

uuringus

platseebost (95%

 

arv

(standardhälve)

(standardhälve)

usaldusvahemik)

osalejate

usaldusvahemik)

 

 

 

 

Mõju suurus

osakaal

 

Guanfatsiin

43,1 (5,5)

–23,9 (12,4)

–8,9 (–11,9; –5,8)

64,3%

21,9% (9,2; 34,7)

 

 

 

 

0,8

 

 

Atomoksetiin

43,7 (5,9)

–18,6 (11,9)

–3,8 (–6,8; –0,7)

55,4%

13,0% (0,0; 26,0)

 

 

 

 

0,3

 

 

Platseebo

43,2 (5,6)

–15,0 (13,1)

Ei kohaldu

42,3%

Ei kohaldu

Teisesed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitajaga konsistentsed. Ravivastuse kriteeriumitele (skaala ADHD-RS-IV koguskoori vähenemine algtasemega võrreldes ≥30% ning CGI-I väärtus 1 või 2) vastavate patsientide osakaal oli guanfatsiini rühmas 64,3%, atomoksetiini rühmas 55,4% ja platseeborühmas 42,3%. Guanfatsiin parendas tõendatult oluliselt toimetulekut õppetöös, koolis ja perekonnas (WFIRS-P skoor).

Lisaks tehti 13–17-aastaste noorukitega (n = 314) 15-nädalane, kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud, platseeboga kontrollitud, annuse optimiseerimise uuring (SPD503-312), et kontrollida guanfatsiini (1–7 mg ööpäevas) efektiivsust, ohutust ning talutavust aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis. Guanfatsiini rühmas oli skaala ADHD-RS-IV koguskoori paranemine platseebot saanud uuringus osalejatega võrreldes tõendatult oluliselt suurem. Guanfatsiiniga ravitud patsientide seisund oli toimetulekunäitaja põhjal platseebot saanud patsientidest statistiliselt oluliselt parem, mille mõõtmise aluseks oli raskusastme kliiniline üldmulje (CGI-S; Clinical Global Impression of Severity) uuringu lõpus. See uuring ei tõendanud platseeboga võrreldes paremust (statistilist olulisust) skaala WFIRS-P perekonna ning kooli ja õppetööga seotud sektsioonides.

Uuring (SPD503-315) oli 41-nädalane efektiivsuse pikaajalise püsimise uuring, mis hõlmas avatud faasi (kuni 13 nädalat), millele järgnes kahepoolse pimemenetlusega, platseeboga kontrollitud, randomiseeritud ärajätufaas (kuni 26 nädalat), mis tehti pediaatriliste patsientidega (laste ja noorukitega vanuses 6–17 aastat (kaasa arvatud)) (n = 526 avatud faasis ja n = 315 kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud võõrutusfaasis), et hinnata guanfatsiini üks kord ööpäevas manustatava annuse (lastel 1–4 mg ööpäevas, noorukitel 1–7 mg ööpäevas) efektiivsust, ohutust ja talutavust aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis. Guanfatsiin oli aktiivsus- ja tähelepanuhäire all kannatavate laste ja noorukite pikaajalises ravis platseebost parem, hinnatuna kumulatiivse ravivastuse

puudumise alusel (49,3% Intuniv’i korral ja 64,9% platseebo korral; p = 0,006). Ravivastuse puudumiseks peeti skaala ADHD-RS-IV koguskoori tõusu ≥50% ja CGI-S skoori suurenemist

≥2 punkti võrra võrrelduna kahepoolse pimemenetlusega algvisiidil määratud vastavate skooridega. Kahepoolse pimemenetlusega ravi lõpus oli platseeborühmaga võrreldes oluliselt suurem osa guanfatsiini saanud uuringus osalejatest psüühikahäireta või piiripealse psüühikahäirega, mille mõõtmise aluseks oli raskusastme kliiniline üldmulje (CGI-S), mis hõlmab toimetuleku hindamist. See uuring ei tõendanud platseeboga võrreldes paremust (statistilist olulisust) skaala WFIRS-P skoori perekonna ning kooli ja õppetööga seotud sektsioonides.

Sarnaseid guanfatsiini efektiivsustulemusi aktiivsus- ja tähelepanuhäire ravis tõendati kahes randomiseeritud, kahepoolse pimemenetlusega, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega (vahemikus 1–4 mg ööpäevas) monoteraapia uuringus, mis tehti pediaatriliste patsientidega (laste ja noorukitega vanuses 6–17 aastat (kaasa arvatud)). Ameerika Ühendriikides korraldatud uuringud SPD503-301 ja SPD503-304 kestsid vastavalt 8 ja 9 nädalat. Guanfatsiin andis mõlemas uuringus platseeboga võrreldes oluliselt paremaid tulemusi aktiivsus- ja tähelepanuhäire hindamisskaala (ADHD-RS-IV) alg- ja lõppskooride erinevuse alusel (platseeboga kohandatud vähimruutkeskmise vähenemise vahemik 5,4 kuni 10,0; p<0,02).

Uuring SPD503-314 tehti 6–12-aastaste lastega, et hinnata üks kord ööpäevas kas hommikul või õhtul manustatava guanfatsiini annuse (1–4 mg) efektiivsust. Tegu oli kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud, platseeboga kontrollitud, annuse optimeerimise uuringuga, mis kestis 9 nädalat ning tehti Ameerika Ühendriikides ja Kanadas. Aktiivsus- ja tähelepanuhäire sümptomeid hinnati aktiivsus- ja tähelepanuhäire hindamisskaala (ADHD-RS-IV) koguskooride muutusena algtasemest 8. nädalani (ravi lõpphinnang). Guanfatsiin andis manustamisajast (võtmisest hommiku- või õhtupoolikul) olenemata platseeboga võrreldes oluliselt paremaid tulemusi (platseeboga kohandatud vähimruutkeskmise erinevus hommiku- ja õhtupoolikul võtmisel vastavalt –9,4 ja –9,8; p<0,001).

Koosmanustamine psühhostimulaatoritega

Psühhostimulaatoritega koosmanustamise mõju uuriti preparaadi ravirežiimi lisamise uuringus, milles osalejate ravivastus psühhostimulaatoritele oli osaline. Tegu oli kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud, platseeboga kontrollitud, mitmekeskuselise, annuse optimeerimise uuringuga, mis kestis 9 nädalat. Uuringu eesmärk oli hinnata guanfatsiini (1, 2, 3 ja 4 mg ööpäevas) efektiivsust ja ohutust pikatoimeliste psühhostimulaatoritega (amfetamiini, lisdeksamfetamiini, metüülfenidaadi, deksmetüülfenidaadiga) koosmanustamisel aktiivsus- ja tähelepanuhäire diagnoosiga 6–17-aastastel lastel ja noorukitel, kelle ravivastus psühhostimulaatoritele oli suboptimaalne ja osaline. Suboptimaalseks ravivastuseks peeti skaala ADHD-RS-IV koguskoori ≥24 ning CGI-I skoori ≥3 skriiningul ja algtasemel. Skaala ADHD-RS-IV koguskoor oli esmane efektiivsuse näitaja.

Tulemused näitasid, et skaala ADHD-RS-IV skoor paranes rohkem nendel patsientidel, kelle ravirežiimi lisati guanfatsiin, võrreldes patsientidega, kelle ravirežiimi lisati platseebo (20,7 (12,6) punkti vs 15,9 (11,8); erinevus: 4,9 95% usaldusvahemik 2,6, 7,2). Skaala ADHD-RS-IV skoori muutustes ei täheldatud vanusega seotud erinevusi.

Aktiivsus- ja tähelepanuhäire ning tõrges-trotsliku käitumise sümptomite uuring

Uuring SPD503-307 oli guanfatsiini (1–4 mg ööpäevas) 9-nädalane kahepoolse pimemenetlusega, randomiseeritud, platseeboga kontrollitud, annuse optimeerimise uuring, mis tehti 6–12-aastaste lastega, kellel avaldusid aktiivsus- ja tähelepanuhäire ning tõrges-trotsliku käitumise sümptomid (n = 217). Tõrges-trotsliku käitumise sümptomeid hinnati algtasemest uuringu lõpuni avaldunud muutusena lapsevanematele mõeldud Connersi redigeeritud hindamisskaala pika versiooni tõrges-

trotsliku käitumise alaskaala (CPRS-R:L; Oppositional Subscale of the Conners’ Parent Rating Scale

– revised Long Form) skooris. Tulemused tõendavad guanfatsiini rühmas platseeboga võrreldes skaala CPRS-R:L tõrges-trotsliku käitumise alaskaala algtaseme skooride statistiliselt oluliselt (p≤0,05) suuremat keskmist vähenemist uuringu lõpuks (guanfatsiini ja platseebo rühma võrdluses vastavalt 10,9 punkti vs 6,8), mis osutab seisundi parenemisele, ning mõju suurus oli 0,6 (p<0,001). See vähenemine vastab guanfatsiini ja platseebo rühma võrdluses vastavalt protsentuaalsele vähenemisele 56% vs 33% võrra.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Guanfatsiin imendub kiiresti ja maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse pediaatrilistel patsientidel (lastel ja noorukitel vanuses 6–17 aastat (kaasa arvatud)) suukaudsest manustamisest ligikaudu 5 tunni möödumisel. Kui Intuniv’i võeti suure rasvasisaldusega toidukorra ajal, suurenes täiskasvanutel guanfatsiini keskmine ekspositsioon tühja kõhuga manustamisega võrreldes (Cmax ligikaudu 75% ja AUC ligikaudu 40%) (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Guanfatsiin seondub ravimi kontsentratsioonist olenemata mõõdukal määral plasmaproteiinidele (ligikaudu 70%).

Biotransformatsioon

Guanfatsiin metaboliseeritakse CYP3A4/5 vahendusel toimuva oksüdatsiooni teel ning edasised II faasi reaktsioonid on sulfatsioon ja glükuronisatsioon. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on farmakoloogilise toimeta 3-OH-guanfatsiin-sulfaat.

Guanfatsiin on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat ning ekspositsiooni mõjutavad CYP3A4 ja CYP3A5 indutseerijad ja inhibiitorid. Inimese maksa mikrosoomides ei pärssinud guanfatsiin teiste peamiste tsütokroom P450 isoensüümide (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 või CYP3A5) toimet; guanfatsiin ei ole ka eeldatavalt CYP3A, CYP1A2 ja CYP2B6 indutseerija.

Transporterid

In vitro uuringute põhjal on guanfatsiin OCT1 ja OCT2 substraat, kuid mitte BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 või MATE2 substraat. Guanfatsiin ei ole BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ega MATE2K inhibiitor, kuid on MATE1 inhibiitor ja võib olla OCT1 inhibiitor maksimaalsetel kontsentratsioonidel portaalveenis.

Eritumine

Guanfatsiini kõrvaldavad filtratsiooni ja aktiivse sekretsiooni teel neerud ning maks. Aktiivset renaalset sekretsiooni vahendab OCT2 transporter. Eritumine neerude kaudu on peamine eritumistee (80%) ning lähteravim tingib 30% radioaktiivsusest uriinis. Peamised metaboliidid uriinis olid 3-hüdroksü-guanfatsiin-glükuroniid, guanfatsiin-dihüdrodiool, 3-hüdroksü-guanfatsiin-sulfaat. Guanfatsiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 18 tundi.

Guanfatsiini farmakokineetika on aktiivsus- ja tähelepanuhäire all kannatavatel 6–12-aastastel lastel ja 13–17-aastastel noorukitel ning tervetel täiskasvanud vabatahtlikel sarnane.

Eripopulatsioonid

Ravimiga Intuniv ei ole uuringuid tehtud alla 6-aastastel aktiivsus- ja tähelepanuhäire all kannatavatel lastel.

Guanfatsiini süsteemne ekspositsioon on sama annuse (mg/kg) manustamisel meestel ja naistel sarnane.

Rassipõhiseid vormikohaseid farmakokineetika uuringuid ei ole tehtud. Puuduvad tõendid, et etniline kuuluvus avaldaks Intuniv’i farmakokineetikale mis tahes mõju.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Guanfatsiini kartsinogeensust ei täheldatud 78-nädalastes hiirtega tehtud uuringutes, kus kasutati ööpäevaseid annuseid kuni 10 mg kilogrammi kohta. Isastel rottidel, keda raviti 102 nädalat guanfatsiini ööpäevase annusega 5 mg kilogrammi kohta, täheldati pankrease saarekeste adenoomide esinemissageduse märkimisväärset suurenemist, kuid sarnast toimet ei täheldatud emastel rottidel. Selle kliiniline olulisus ei ole teada.

Guanfatsiin ei olnud mitmesugustes testmudelites, muu hulgas Amesi testis ja in vitro kromosoomaberratsiooni testis genotoksiline.

Pärast ravi guanfatsiinga täheldati loomadel (rottidel, koertel) üldist toksilisust, mis hõlmas korrigeerimata QT-intervalli pikenemist (mõju südamele), atroofilist põrna ja valgete vereliblede vähenemist, maksakahjustusi, muu hulgas bilirubiini ja alaniinaminotransferaasi taseme tõusu, soolestiku ärritust ja põletikku, kreatiniini ja vere uurea lämmastiku taseme tõusu (mõju neerudele), sarvkesta tuhmumist (mõju silmadele) üksnes rottidel ja hiirtel, alveolaarset makrofaagide infiltratsiooni ja pneumoniiti ning vähenenud spermatogeneesi.

Kõrvaltoimeid fertiilsusele ei täheldatud uuringus, kus emastele rottidele manustati annuseid, mis olid inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest kuni 22 korda suuremad (mg/m2 alusel).

Toime isaste fertiilsusele avaldus ööpäevase annusega 8 mg kilogrammi kohta ning madalaim testitud annus oli 10,8 korda suurem inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest 0,12 mg kilogrammi kohta (mg/m2 alusel). Sobivate toksikokineetiliste andmete vähesuse tõttu ei ole võrdlus inimeste kliinilise ekspositsiooniga võimalik.

Emasloomal avalduva toksilisuse korral oli guanfatsiini embrüo/loote arengutoksilisus hiirtel ja rottidel (NOAEL 0,5 mg kilogrammi kohta ööpäevas) ning küülikutel (NOAEL 3,0 mg kilogrammi kohta ööpäevas). Sobivate toksikokineetiliste andmete vähesuse tõttu ei ole võrdlus inimeste kliinilise ekspositsiooniga võimalik.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Hüpromelloos 2208

Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer

Laktoosmonohüdraat

Polüvidoon

Krospovidoon, tüüp A

Mikrokristalliline tselluloos

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Naatriumlaurüülsulfaat

Polüsorbaat 80

Fumaarhape

Glütserooldibehenaat

3 mg ja 4 mg tablettide koostisse kuuluvad ka Indigokarmiini alumiiniumlakk E 132 Kollane raudoksiid E 172

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister ribapakendid koosnevad kahest kihist, läbipaistvast termovormitavast jäigast kilest, mille polüklorotrifluoroetüleeniga lamineeritud polüvinüülkloriidist taustale on kinnitatud läbisurutav alumiiniumfoolium. Blisterpakendid on saadaval kartongkarpides.

Intuniv 1 mg pakendi suurus: 7 või 28 tabletti.

Intuniv 2 mg pakendi suurus: 7, 28 või 84 tabletti.

Intuniv 3 mg pakendi suurus: 28 või 84 tabletti.

Intuniv 4 mg pakendi suurus: 28 või 84 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk,

Citywest Business Campus,

Dublin 24,

IIRIMAA

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Intuniv 1 mg tablett

EU/1/15/1040/001-002

Intuniv 2 mg tablett

EU/1/15/1040/003-005

Intuniv 3 mg tablett

EU/1/15/1040/006-007

Intuniv 4 mg tablett

EU/1/15/1040/008-009

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. september 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu