Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusJakavi
ATC koodL01XE18
Toimeaineruxolitinib (as phosphate)
TootjaNovartis Europharm Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jakavi 5 mg tabletid

Jakavi 10 mg tabletid

Jakavi 15 mg tabletid

Jakavi 20 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Jakavi 5 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 5 mg ruksolitiniibi (Ruxolitinibum) (fosfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 71,45 mg laktoosmonohüdraati.

Jakavi 10 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 10 mg ruksolitiniibi (Ruxolitinibum) (fosfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 142,90 mg laktoosmonohüdraati.

Jakavi 15 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 15 mg ruksolitiniibi (Ruxolitinibum) (fosfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 217,35 mg laktoosmonohüdraati.

Jakavi 20 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 20 mg ruksolitiniibi (Ruxolitinibum) (fosfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 285,80 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

Jakavi 5 mg tabletid

Valged või peaaegu valged ümmargused kumera servaga ligikaudu 7,5 mm diameetriga tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „NVR“ ja teisel küljel on pimetrükk „L5“.

Jakavi 10 mg tabletid

Valged või peaaegu valged ümmargused kumera servaga ligikaudu 9,3 mm diameetriga tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „NVR“ ja teisel küljel on pimetrükk „L10“.

Jakavi 15 mg tabletid

Valged või peaaegu valged ovaalsed kumera servaga ligikaudu 15,0 x 7,0 mm tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „NVR“ ja teisel küljel on pimetrükk „L15“.

Jakavi 20 mg tabletid

Valged või peaaegu valged pikergused kumera servaga ligikaudu 16,5 x 7,4 mm tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „NVR“ ja teisel küljel on pimetrükk „L20“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Müelofibroos (MF)

Jakavi on näidustatud haigusest tingitud põrna suurenemise või sümptomite raviks täiskasvanud patsientidele, kellel on primaarne müelofibroos (tuntud ka nimetuse all krooniline idiopaatiline müelofibroos), polycytaemia vera järgne müelofibroos või essentsiaalse trombotsüteemia järgne müelofibroos.

Polycytaemia vera (PV)

Jakavi on näidustatud polycytaemia vera raviks täiskasvanud patsientidele, kes on resistentsed või ei talu hüdroksüuureat.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Jakavi’ga võib alustada üksnes arst, kellel on kogemusi vähivastaste ravimite kasutamisel.

Enne ravi alustamist Jakavi’ga tuleb patsiendil määrata vererakkude arv, sealhulgas vere valgeliblede valem.

Vererakkude arvu, sealhulgas vere valgeliblede valemit, tuleb kontrollida iga 2…4 nädala tagant kuni Jakavi stabiilse annuse saavutamiseni või vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).

Annustamine

Algannus

MF’i korral on patsientidel, kellel trombotsüütide arv on vahemikus 100 000/mm3…200 000/mm3, ruksolitiniibi soovitatav algannus 15 mg kaks korda ööpäevas, ning patsientidel, kelle trombotsüütide arv on > 200 000/mm3, 20 mg kaks korda ööpäevas. PV korral on ruksolitiniibi soovitatav algannus 10 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas.

Andmed soovitatava algannuse kohta patsientidel, kellel trombotsüütide arv on vahemikus

50 000/mm3 … 100 000/mm3, on piiratud. Maksimaalne soovitatav algannus sellistel patsientidel on 5 mg kaks korda ööpäevas ja annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik.

Annuse muutmine

Annuse muutmisel tuleb lähtuda ohutusest ja efektiivsusest. Ravi tuleb peatada, kui trombotsüütide arv langeb alla 50 000/mm3 või neutrofiilide absoluutarv langeb alla 500/mm3. Täiendavalt tuleb PV korral ravi peatada, kui hemoglobiin langeb alla 8 g/dl. Pärast näitajate taastumist verepildis üle nimetatud taseme võib ravi taasalustada annusega 5 mg kaks korda ööpäevas ning annust järkjärgult suurendada. Hoolikalt tuleb jälgida vererakkude arvu, sealhulgas vere valgeliblede valemit.

Kui trombotsüütide arv langeb alla 100 000/mm3, tuleb kaaluda annuse vähendamist, et vältida ravi katkestamisi trombotsütopeenia tõttu. Täiendavalt tuleb PV korral annuse vähendamist kaaluda, kui hemoglobiin langeb alla 12 g/dl ning annuse vähendamine on soovitatav, kui väärtus langeb alla 10 g/dl.

Kui ravimi toime on ebapiisav ning verepildis on väärtused piisavalt suured, võib annust suurendada maksimaalselt 5 mg kaupa kaks korda ööpäevas, maksimaalselt 25 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Algannust ei tohi suurendada ravi esimese nelja nädala vältel ning seejärel mitte sagedamini kui iga 2 nädala tagant.

Ruksolitiniibi maksimaalne annus on 25 mg kaks korda ööpäevas.

Annuse kohandamine tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite või flukonasooli samaaegse kasutamise korral

Kui ruksolitiniibi kasutatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite või CYP2C9 ja CYP3A4 ensüümide ühiste inhibiitoritega (nt flukonasooliga), tuleb ruksolitiniibi üksikannuseid kaks korda ööpäevas manustamise korral vähendada ligikaudu 50% võrra (vt lõik 4.5). Vältida tuleb ruksolitiniibi kasutamist koos flukonasooliga, mille annus ületab 200 mg ööpäevas.

Ravi ajal tugevatoimelise CYP3A4 või CYP2C9 ja CYP3A4 ensüümide ühiste inhibiitoritega on soovitatav sagedamini jälgida (nt kaks korda nädalas) hematoloogilisi parameetreid ning ruksolitiniibiga seotud kõrvaltoimete nähtusid ja sümptomeid.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb trombotsüütide arvul põhinevat soovitatavat algannust vähendada MF’i patsientidel ligikaudu 50% võrra manustatuna kaks korda ööpäevas. PV korral on raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav algannus 5 mg kaks korda ööpäevas. Patsiente tuleb ravi ajal ruksolitiniibiga hoolikalt jälgida ravi ohutuse ja efektiivsuse suhtes.

Andmed sobiva annuse kindlaksmääramiseks hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on piiratud. Olemasolevatel andmetel põhinevad farmakokineetilised/farmakodünaamilised simulatsioonid antud patsientide populatsioonis näitavad, et algannus hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega MF’i patsientidel on

üksikannusena 15...20 mg või kaks 10 mg annust 12-tunnise vahega, mis tuleks manustada peale dialüüsi ja ainult hemodialüüsi päeval. Üksikannus 15 mg on soovitatav MF’i patsientidele, kelle trombotsüütide arv on vahemikus 100 000/mm3...200 000/mm3. Üksikannus 20 mg või kaks 10 mg annust 12-tunnise vahega on soovitatav MF’i patsientidele, kelle trombotsüütide arv on

> 200 000/mm3. Edasised annused (üksikannus või kaks 10 mg annust 12-tunnise vahega) manustatakse ainult hemodialüüsi päevadel pärast dialüüsiprotseduuri.

Soovitatav algannus hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega PV patsientidel on üksikannusena 10 mg või kaks 5 mg annust 12-tunnise vahega, mis tuleks manustada peale dialüüsi ja ainult hemodialüüsi päeval. Soovitatavad annused põhinevad simulatsioonidel ja igale annuse muutmisele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendil peab järgnema patsiendi hoolikas jälgimine ravi ohutuse ja efektiivsuse suhtes. Andmed soovitatavate annuste kohta patsientidel, kes saavad raviks peritoneaaldialüüsi või venovenoosset hemofiltratsiooni, puuduvad (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel tuleb trombotsüütide arvul põhinevat soovitatavat algannust vähendada ligikaudu 50% võrra manustatuna kaks korda ööpäevas. Annuse edaspidisel muutmisel tuleb hoolikalt jälgida ravi ohutust ja efektiivsust. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi ajal ruksolitiniibiga kontrollida vererakkude arvu, sealhulgas vere valgeliblede valemit esimese 6 kuu vältel pärast ravi alustamist ruksolitiniibiga vähemalt iga 1…2 nädala tagant ning pärast maksafunktsiooni ja vererakkude arvu stabiliseerumist vastavalt kliinilisele vajadusele. Rakkude arvu vähenemise riski vähendamiseks võib ruksolitiniibi annust ravi ajal vähendada.

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel ei ole täiendav annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Jakavi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 5.1).

Ravi katkestamine

Ravi võib jätkata nii kaua, kuni kasu-riski suhe on positiivne. Siiski tuleb ravi katkestada pärast 6 kuud, kui põrna suurus ei ole vähenenud või sümptomid ei ole ravi algusest alates paranenud.

On soovitatav, et patsientidel, kellel on märgatud mõningast kliinilist paranemist, katkestatakse ravi ruksolitiniibiga, kui neil püsib põrna pikimõõdu 40% suurenemine võrreldes algtasemega (sellele vastab põrna mahu ligikaudu 25% suurenemine) ja haigusega seotud sümptomites ei ole märgata paranemist.

Manustamisviis

Jakavi’t võetakse suukaudselt koos toiduga või ilma.

Kui annus jääb vahele, siis ei tohi patsient võtta täiendavat annust, vaid peab võtma järgmise annuse oma tavalisel ettenähtud ajal.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Rasedus ja imetamine.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Ravi Jakavi’ga võib põhjustada hematoloogilisi kõrvaltoimeid, sealhulgas trombotsütopeeniat, aneemiat ja neutropeeniat. Enne ravi alustamist Jakavi’ga tuleb patsiendil määrata vererakkude arv, sealhulgas vere valgeliblede valem. Ravi tuleb katkestada, kui trombotsüütide arv langeb alla

50 000/mm3 või neutrofiilide absoluutarv langeb alla 500/mm3 (vt lõik 4.2).

On andmeid, et patsientidel, kellel trombotsüütide arv ravi alguses on väike (< 200 000/mm3), on suurem tõenäosus ravi ajal trombotsütopeenia tekkeks.

Trombotsütopeenia on enamasti mööduv ning selle raviks piisab kas Jakavi annuse vähendamisest või ravi ajutisest katkestamisest (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Siiski võib kliinilise näidustuse korral olla vajalik trombotsüütide transfusioon.

Patsiendid, kellel tekib aneemia, võivad vajada vereülekandeid. Aneemiaga patsientidel tuleb samuti kaaluda annuse muutmist või ravi lõpetamist.

Patsientidel, kellel on ravi alguses hemoglobiini tase madalam kui 10,0 g/dl, on suurem risk, et ravi ajal langeb hemoglobiini tase madalamale kui 8,0 g/dl võrreldes patsientidega, kellel on algtasemel kõrgem hemoglobiini tase (79,3% vs 30,1%). Soovitatav on hematoloogiliste parameetrite ja Jakavi’ga seotud kõrvaltoimete kliiniliste tunnuste ja sümptomite sagedasem jälgimine patsientidel, kellel on algtasemel hemoglobiini tase madalam kui 10,0 g/dl.

Neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 500/mm3) oli enamasti mööduv ja selle raviks piisas Jakavi manustamise ajutisest katkestamisest (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Vererakkude arvu tuleb kontrollida kliinilise näidustuse alusel ning vajaduse korral tuleb annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Infektsioonid

Jakavi’ga ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid bakteriaalseid, mükobakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone. Patsientidel tuleb hinnata tõsiste infektsioonide tekkimise riski. Arstid peavad

Jakavi’ga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgima infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning vajadusel alustama kohe vastavat ravi. Ravi Jakavi’ga ei tohi alustada enne, kui patsient on aktiivsest tõsisest infektsioonist paranenud.

Jakavi-ravi saavatel müelofibroosiga patsientidel on teatatud tuberkuloosist. Enne ravi alustamist tuleb patsiente hinnata aktiivse ja mitteaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes vastavalt kohalikele juhistele. Vastavalt vajadusele võib see hõlmata anamneesi, varasemaid kokkupuuteid tuberkuloosiga ja/või vajalikke teste nagu kopsuröntgen, tuberkuliiniproov ja/või interferoon gamma analüüs. Ei tohi unustada valenegatiivse tuberkuliiniproovi võimalikkust, eriti tõsiselt haigetel või immunokompromiteeritud patsientidel.

Jakavi’t kasutanud kroonilise HBV infektsiooniga patsientidel on teatatud B-hepatiidi viiruskoormuse (HBV DNA sisalduse) suurenemisest koos kaasneva alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi tõusuga ja ilma. Jakavi toime viiruse replikatsioonile kroonilise HBV infektsiooniga patsientidel on teadmata. Kroonilise HBV infektsiooniga patsiente tuleb ravida ja jälgida vastavalt ravijuhistele.

Vöötohatis

Arstid peavad teavitama patsiente vöötohatise varastest nähtudest ja sümptomitest ning soovitama neil sellisel juhul pöörduda arsti poole niipea kui võimalik.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

Jakavi’ga ravimisel on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) esinemisest.

Arstidel tuleb olla eriliselt tähelepanelik sümptomite suhtes, mis viitavad PML’ile ja mida patsiendid ei pruugi märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid või nähud). Patsiente tuleb jälgida nende mis tahes uute või halvenevate sümptomite või nähtude suhtes ja kui sellised sümptomid/nähud ilmnevad, tuleb patsient suunata neuroloogile ning tuleb kaaluda asjakohaste PML’i diagnostiliste meetmete kasutamist. Kui PML’i kahtlustatakse, tuleb edasine annustamine peatada kuni PML on välistatud.

Mitte-melanoom nahavähk

Ruksolitiniibravi saanud patsientidel on teatatud mitte-melanoom nahavähkidest (non-melanoma skin cancer, NMSC), sealhulgas basaalrakulisest, lamerakulisest ja merkelirakk-kartsinoomist. Enamikul neist patsientidest oli anamneesis pikaajaline ravi hüdroksüuureaga ja eelnev NMSC või premaliigsed nahakahjustused. Põhjuslikku seost ruksolitiniibiga ei ole tuvastatud. Suurenenud nahavähi riskiga patsientidel on soovitatav perioodiliselt nahka kontrollida.

Lipiidide sisalduse kõrvalekalded/suurenemine

Jakavi-ravi seostatakse lipiidide sisalduse suurenemisega veres, sealhulgas üldkolesterool, kõrge tihedusega lipoproteiinid (HDL), madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) ja triglütseriidid. Soovitatav on jälgida lipiidide sisaldust veres ning vastavalt ravijuhistele ravida düslipideemiat.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb Jakavi algannust vähendada. Hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega MF’i patsientidel peab annus põhinema trombotsüütide arvul (vt

lõik 4.2). Edasised annused (MF’i patsientidel üksikannusena 20 mg või kaks 10 mg annust 12-tunnise vahega; PV patsientidel üksikannusena 10 mg või kaks 5 mg annust 12-tunnise vahega) manustatakse ainult dialüüsi päevadel pärast dialüüsiprotseduuri. Annuse täiendaval muutmisel tuleb tähelepanelikult jälgida ravi ohutust ja efektiivsust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel tuleb algannust vähendada ligikaudu 50% võrra. Annuse edaspidisel muutmisel tuleb hoolikalt jälgida ravimi ohutust ja efektiivsust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Koostoimed

Kui Jakavi’t kasutatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega või CYP3A4 ja CYP2C9 ensüümide ühiste inhibiitoritega (nt flukonasooliga), tuleb Jakavi üksikannuseid kaks korda ööpäevas manustamise korral vähendada ligikaudu 50% võrra (jälgimise sageduse kohta vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Jakavi ja tsütoredutseeriva ravi või hematopoeetiliste kasvufaktoritega samaaegset kasutamist ei ole uuritud. Selliste koosmanustamiste ohutus ja efektiivsus ei ole selge (vt lõik 4.5).

Ärajätunähud

Jakavi’ga teostatava ravi katkestamise või lõpetamise korral võivad MF’i sümptomid ligikaudu ühe nädala vältel taastuda. On teateid patsientidest, kellel pärast Jakavi kasutamise lõpetamist on sümptomid taastunud raskemal kujul kui enne ravi alustamist, eriti mõne ägeda haiguse kaasnemisel. Ei ole selge, kas Jakavi’ga teostatava ravi järsk katkestamine võis sellele kaasa aidata või mitte. Kui ravi järsk katkestamine ei ole vajalik, võib kaaluda Jakavi annuse järkjärgulist vähendamist ravi lõpetamisel, ehkki annuse järkjärgulise vähendamise kasulikkus ei ole tõestatud.

Abiained

Jakavi sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ruksolitiniibi metabolismi katalüüsivad CYP3A4 ja CYP2C9. Seetõttu võivad neid ensüüme inhibeerivad ravimid tõsta ruksolitiniibi plasma taset.

Ruksolitiniibi annuse vähendamist nõudnud koostoimed

CYP3A4 inhibiitorid

Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid (näiteks botsepreviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, mibefradiil, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, vorikonasool; loetelu ei ole lõplik)

Tervetel indiviididel, kellele manustati ruksolitiniibi (10 mg ühekordse annusena) koos tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga, suurenesid ruksolitiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) võrreldes ainult ruksolitiniibi manustamisega vastavalt 33% ja 91%. Samaaegne ketokonasooli manustamine pikendas ruksolitiniibi poolväärtusaega 3,7 tunnilt 6,0 tunnini.

Kui ruksolitiniibi kasutatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb ruksolitiniibi üksikannuseid kaks korda ööpäevas manustamise korral vähendada ligikaudu 50% võrra. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida (nt kaks korda nädalas) vererakkude arvu vähenemise suhtes ning ravi ohutusest ja efektiivsusest lähtuvalt annust kohandada (vt lõik 4.2).

CYP2C9 ja CYP3A4 ühised inhibiitorid

Kaaluda tuleb annuse vähendamist 50%, kui kasutatakse ravimeid, mis on üheaegselt nii CYP2C9 ja CYP3A4 ensüümide inhibiitorid (nt flukonasool). Vältida tuleb ruksolitiniibi kasutamist koos flukonasooliga, mille annus ületab 200 mg ööpäevas.

Ensüümide indutseerijad

CYP3A4 indutseerijad (näiteks, avasimiib, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampiin (rifampitsiin), naistepuna (Hypericum perforatum); loetelu ei ole lõplik)

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning ravi ohutusest ja efektiivsusest lähtuvalt annust kohandada (vt lõik 4.2).

Tervetel indiviididel, kellele manustati ruksolitiniibi (50 mg ühekordse annusena) pärast CYP3A4 tugevatoimelise indutseerija rifampitsiini (annuses 600 mg ööpäevas 10 päeva vältel) manustamist, oli ruksolitiniibi AUC võrreldes ainult ruksolitiniibi manustamisega vastavalt 70% madalam. Ruksolitiniibi aktiivsete metaboliitide ekspositsioon oli muutumatu. Üldiselt oli ruksolitiniibi farmakodünaamiline toime sarnane, viidates, et CYP3A4 indutseeriv toime farmakodünaamikale on minimaalne. See võib siiski olla seotud ruksolitiniibi suure annusega, mis mõjutab farmakodünaamilist toimet Emax lähedal. Kui alustatakse ravi ensüümi tugeva indutseerijaga, võib mõnedel patsientidel olla vajalik ruksolitiniibi annuse tõstmine.

Muud ruksolitiniibi mõjutavad arvestamist vajavad koostoimed

Nõrga või mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitorid (näiteks tsiprofloksatsiin, erütromütsiin, amprenaviir, atasanaviir, diltiaseem, tsimetidiin; loetelu ei ole lõplik)

Tervetel indiviididel, kellele manustati ruksolitiniibi (10 mg ühekordse annusena) koos erütromütsiiniga (annuses 500 mg kaks korda ööpäevas), suurenesid ruksolitiniibi Cmax ja AUC võrreldes ainult ruksolitiniibi manustamisega vastavalt 8% ja 27%.

Ruksolitiniibi samaaegsel manustamisel koos nõrga või mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks erütromütsiin) ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb patsiente hoolega jälgida vererakkude arvu vähenemise suhtes ravi alustamisel nõrga või mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoriga.

Ruksolitiniibi toime teistele ravimitele

P-glükoproteiini ja teiste transporterite poolt transporditavad ained

Ruksolitiniib võib sooles inhibeerida P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalku (breast cancer resistance protein, BCRP). See võib viia nende transporterite substraatide, näiteks dabigatraaneteksilaadi, tsüklosporiini, rosuvastatiini ja digoksiini, plasma taseme tõusuni. Soovitatav on nende ravimite plasma kontsentratsiooni määramine või kliiniline jälgimine.

On võimalik, et P-gp ja BCRP potentsiaalset inhibeerimist sooles saab vähendada kui manustamiste vaheline aeg on nii pikk kui võimalik.

Hematopoeetilised kasvufaktorid

Hematopoeetiliste kasvufaktorite ja ruksolitiniibi samaaegset kasutamist ei ole uuritud. Ei ole teada, kas Janus kinaaside (JAK) inhibeerimine ruksolitiniibi poolt vähendab hematopoeetiliste kasvufaktorite efektiivsust või kas hematopoeetilised kasvufaktorid mõjutavad ruksolitiniibi efektiivsust (vt lõik 4.4).

Tsütoredutseeriv ravi

Tsütoredutseeriva ravi ja ruksolitiniibi koostoimet ei ole uuritud. Sellise koosmanustamise ohutus ja efektiivsus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Uuring tervete vabatahtlikega viitas sellele, et ruksolitiniib ei pärsi suukaudse CYP3A4 substraadi midasolaami metabolismi. Seega ei ole oodata CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsiooni tõusu samaaegsel kasutamisel ruksolitiniibiga. Teine uuring tervetel vabatahtlikel viitas sellele, et ruksolitiniib ei mõjuta etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikat. Seega ei ole oodata sellise kombinatsiooni rasestumisvastase toime langust samaaegsel kasutamisel ruksolitiniibiga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Jakavi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Loomuuringud on näidanud, et ruksolitiniib on embrüotoksiline ja fetotoksiline. Teratogeensust ei ole rottidel ja küülikutel täheldatud. Siiski oli loomadel plasma taseme erinevusemäär võrreldes kõrgeima kliinilise annuse manustamisega inimesele suhteliselt madal ja seetõttu on tulemuste olulisus inimesel piiratud (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Ettevaatusabinõuna on Jakavi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon

Viljakas eas naised peavad ravi ajal Jakavi’ga kasutama mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit. Kui naine rasestub ravi ajal Jakavi’ga, tuleb läbi viia individuaalne kasu ja riski suhte hindamine, võttes tõsiselt arvesse võimalikke ohte lootele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Jakavi’t ei tohi rinnaga toitmise ajal kasutada (vt lõik 4.3) ja seetõttu tuleb rinnaga toitmine ravi alustamisel katkestada. Ei ole teada, kas ruksolitiniib või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Kahju imikutele ei saa välistada. Olemasolevad farmakodünaamilised ja toksikoloogilised andmed loomadel näitavad, et ruksolitiniib ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Andmed inimestel ruksolitiniibi mõju kohta fertiilsusele puuduvad. Loomuuringutes toimet fertiilsusele ei täheldatud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Jakavi’l ei ole või on vähene sedatiivne toime. Patsiendid, kellel tekib Jakavi võtmise järel pearinglus, peavad autojuhtimisest ja masinatega töötamisest siiski hoiduma.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutuse hindamine põhines andmetel, mis koguti 982 (MF’i ja PV) patsiendilt, kes said Jakavi’t II ja III faasi kliinilistes uuringutes.

Müelofibroos

Kahe olulise tähtsusega uuringu, COMFORT I ja COMFORT II, randomiseerimise perioodis oli Jakavi’ga kokkupuute mediaankestvus 10,8 kuud (vahemik 0,3 kuni 23,5 kuud). Enamikku patsientidest (68,4%) raviti vähemalt 9 kuud. 111-l (36,9%) patsiendil 301-st oli algne trombotsüütide arv vahemikus 100 000/mm3 ja 200 000/mm3 ja 190-l (63.1%) oli trombotsüütide arv >200 000/mm3.

Nendes kliinilistes uuringutes katkestas 11,3% patsientidest ravi kõrvaltoimete tõttu, põhjuslikku seost arvestama.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid trombotsütopeenia ja aneemia.

Hematoloogilisteks kõrvaltoimeteks (mistahes raskusaste CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] järgi) olid aneemia (82,4%), trombotsütopeenia (69,8%) ja neutropeenia (16,6%).

Aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia on annusest sõltuvad kõrvaltoimed.

Kolm kõige sagedamat mittehematoloogilist kõrvaltoimet olid verevalumid (21,3%), pearinglus (15,3%) ja peavalu (14,0%).

Kolm kõige sagedamat mittehematoloogilist laboratoorsete näitajate normist kõrvalekallet olid alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine (27,2%), aspartaataminotransferaasi sisalduse suurenemine (19,9%) ja hüperkolesteroleemia (16,9%). MF’i III faasi uuringutes ei täheldatud CTCAE 3. ega 4. raskusastme hüperkolesteroleemiat, aspartaataminotransferaasi tõusu ega CTCAE 4. raskusastme alaniinaminotransferaasi tõusu.

Pikaajaline ohutus:

Andmed pikaajalise ohutuse kohta saadi kahest kesksest 3. faasi kliinilisest uuringust, kus hinnati kokku 457 ruksolitiniibiga ravitud MF’iga patsienti, sealhulgas patsiendid, kes algelt randomiseeriti ruksolitiniibi rühma (n=301; ravimiga kokkupuute kestus 0,3…68,1 kuud, ravimiga kokkupuute mediaankestus 33,4 kuud), ning patsiendid, kes said ruksolitiniibi pärast kontrollrühmast ületulemist (n=156; ravimiga kokkupuute kestus 0,5…59,8 kuud, ravimiga kokkupuute mediaankestus 25,0 kuud). Kõrvaltoimete kumulatiivne esinemissagedus suurenes nendes uuringutes proportsionaalselt jälgimisperioodi pikkusega. Nende ajakohastatud andmete põhjal katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 27,4% patsientidest, keda raviti ruksolitiniibiga.

Polycytaemia vera

Jakavi ohutust hinnati 184 PV patsiendil kahes avatud, randomiseeritud, kontrolliga kliinilises uuringus, III faasi kliiniline uuring RESPONSE ja IIIb faasi kliiniline uuring RESPONSE 2. Allpool loetletud kõrvaltoimed peegeldavad randomiseeritud uuringuperioodi (kuni 32 nädalat RESPONSE uuringus ja kuni 28 nädalat RESPONSE 2 uuringus) ekvivalentse ekspositsiooniga ruksolitiniibile ja parimale olemasolevale ravile (Best Available Therapy, BAT). Jakavi-ravi randomiseeritud uuringuperioodi kestuse mediaan oli 7,85 kuud (vahemik 0,03 kuni 7,85 kuud).

Põhjuslikku seost arvestamata katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 2,2% patsientidest.

Hematoloogiliste kõrvaltoimete (kõik CTCAE raskusastmed) hulgas esines aneemiat (40,8%) ja trombotsütopeeniat (16,8%). CTCAE 3. ja 4. raskusastme aneemiast ja trombotsütopeeniast teatati vastavalt 1,1%-l ja 3,3%-l patsientidest.

Kolm kõige sagedamini esinevat mittehematoloogilist kõrvaltoimet olid pearinglus (9,2%), kõhukinnisus (8,7%) ja hüpertensioon (6,5%).

Kolm kõige sagedamini esinevat kõrvaltoimena registreeritud mittehematoloogiliste laboratoorsete näitajate normist kõrvalekallet (kõik CTCAE raskusastmed) olid aspartaataminotransferaasi sisalduse suurenemine (26,1%), alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine (22,3%) ja hüperkolesteroleemia (20,7%). Need olid kõik 1. ja 2. raskusastmega, erandina üks CTCAE

3. raskuastme alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemise juht.

Pikaajalist ohutust hinnati kahe III faasi kliinilise uuringu andmete põhjal, sealhulgas koheselt ruksolitiniibi rühma randomiseeritud patsientide andmed (n=184; kokkupuute kestus 0,03 kuni

43,5 kuud, kokkupuute kestuse mediaan 18,9 kuud) ja hiljem kontrollravi rühmast ruksolitiniibi rühma üle viidud patsientide andmed (n=149; kokkupuute kestus: 0,2 kuni 33,5 kuud, kokkupuute kestuse mediaan 12,0 kuud): Pikemal kokkupuutel suurenes kumulatiivne kõrvaltoimete esinemissagedus, kuid uusi ohutusega seotud leide siiski ei ilmnenud. Kohandades tulemusi vastavalt kokkupuute kestusele, olid kõrvaltoimete esinemissagedused üldiselt sarnased kahes randomiseeritud uuringus.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliiniliste uuringute programmis hinnati kõrvaltoimete raskusastet CTCAE alusel, kus 1. raskusaste = kerge, 2. raskusaste = mõõdukas, 3. raskusaste = raske ja 4. raskusaste = eluohtlik.

Tabelis 1 on kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed toodud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud esinemissageduse järjekorras, kusjuures esimesena on toodud kõige sagedamad kõrvaltoimed. Iga tabelis toodud kõrvaltoime esinemissageduse kategooria põhineb järgmistel kokkuleppelistel kriteeriumitel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Tabel 1

III faasi uuringutes teatatud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad

 

(COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

 

 

 

Kõrvaltoime

Esinemissageduse kategooria

Esinemissageduse kategooria

 

 

MF’i patsientidel

PV patsientidel

Infektsioonid ja

 

 

infestatsioonid

 

 

Kuseteede infektsioonida,d

Väga sage

Sage

Herpes zostera,d

Sage

Sage

Sepsis

 

Sage

-

Tuberkuloose

Aeg-ajalt

-

Vere ja lümfisüsteemi

 

 

häiredb,d

 

 

 

Aneemiab

 

-

-

CTCAEc 4. raskusaste

Väga sage

Aeg-ajalt

(<6,5g/dl)

 

 

CTCAEc 3. raskusaste

Väga sage

Aeg-ajalt

(<8,0…6,5g/dl)

 

 

Kõik CTCAEc

Väga sage

Väga sage

raskusastmed

 

 

Trombotsütopeeniab

 

 

CTCAEc 4. raskusaste

Sage

Aeg-ajalt

(<25 000/mm3)

 

 

CTCAEc 3. raskusaste

Sage

Sage

(50 000…25 000/mm3)

 

 

Kõik CTCAEc

Väga sage

Väga sage

raskusastmed

 

 

Neutropeeniab

 

 

CTCAEc 4. raskusaste

Sage

-

(<500/mm3)

 

 

CTCAEc 3. raskusaste

Sage

-

(<1 000…500/mm3)

 

 

Kõik CTCAEc

Väga sage

-

raskusastmed

 

 

Verejooks (kõik verejooksud,

Väga sage

Väga sage

sealhulgas intrakraniaalne ja

 

 

seedetrakti verejooks,

 

 

verevalumid ja muud

 

 

verejooksud)

 

 

Intrakraniaalne verejooks

Sage

-

Seedetrakti verejooks

Sage

-

Verevalumid

Väga sage

Väga sage

Muud verejooksud

Sage

Väga sage

(sealhulgas ninaverejooks,

 

 

protseduurijärgne

 

 

hemorraagia ja hematuuria)

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

toitumishäired

 

 

Kehakaalu suureneminea

Väga sage

Sage

Hüperkolesteroleemiab

Väga sage

Väga sage

CTCAEc 1. ja 2. raskusaste

 

 

Hüpertriglütserideemiab

-

Väga sage

CTCAEc 1. raskusaste

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

Pearinglusa

 

Väga sage

 

Väga sage

Peavalua

 

Väga sage

 

-

Seedetrakti häired

 

 

 

Kõhupuhitusa

Sage

 

-

Kõhukinnisusa

-

 

Sage

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

Alaniinaminotransferaasi

 

 

 

sisalduse suurenemineb

 

 

 

 

CTCAEc 3. raskusaste

Sage

 

Aeg-ajalt

 

(>5x…20 x ULN)

 

 

 

 

Kõik CTCAEc

Väga sage

 

Väga sage

 

raskusastmed

 

 

 

Aspartaataminotransferaasi

 

 

 

sisalduse suurenemineb

 

 

 

 

Kõik CTCAEc

Väga sage

 

Väga sage

 

raskusastmed

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

Hüpertensioona

-

 

Väga sage

a

Esinemissagedus põhineb kõrvaltoimete andmetel.

 

 

 

 

-

Indiviidid, kellel täheldati korduvalt mingit kõrvaltoimet, on vastavas kõrvaltoimete

 

 

kategoorias arvestatud ainult ühe korra.

 

 

-

Kõrvaltoimeid registreeriti ravi ajal ja kuni 28 päeva pärast ravi lõppu.

b

Esinemissagedus põhineb laboratoorsete analüüside väärtustel.

 

 

 

 

-

Indiviidid, kellel täheldati korduvalt mingit kõrvaltoimet, on vastavas kõrvaltoimete

 

 

kategoorias arvestatud ainult ühe korra.

 

 

-

Kõrvaltoimeid registreeriti ravi ajal ja kuni 28 päeva pärast ravi lõppu.

c

Kõrvaltoimete ühiste terminoloogiliste kriteeriumite (CTCAE) versioon 3.0, kus 1. raskusaste

 

= kerge, 2. raskusaste = mõõdukas, 3. raskusaste = raske ja 4. raskusaste = eluohtlik

d

Neid kõrvaltoimeid on tekstis lähemalt käsitletud.

 

e

Esinemissagedus põhineb kõikidel kliinilistes uuringutes ruksolitiniibiga ravitud patsientidel

 

 

(N=4755).

Ravi lõpetamisel võivad MF’i patsientidel taastuda MF’i sümptomid, nagu jõuetus, luuvalu, palavik, nahasügelus, öine higistamine, sümptomaatiline põrna suurenemine ja kehakaalu vähenemine.

Kliinilistes uuringutes naasis MF’i sümptomite üldskoor järkjärgult ravieelsele tasemele 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Aneemia

MF’i III faasi kliinilistes uuringutes oli CTCAE 2. raskusastme või raskema aneemia tekke mediaanaeg 1,5 kuud. Üks patsient (0,3%) katkestas aneemia tõttu ravi.

Ruksolitiniibiga ravitud patsientidel saabus vere hemoglobiinisisalduse vähenemise nadiir (ligikaudu 10 g/l madalam võrreldes algtasemega) pärast 8…12-nädalast ravi ning taastus seejärel järkjärgult uuel tasemel, mis oli ligikaudu 5 g/l võrra madalam kui algtase. Nimetatud kulgu täheldati patsientidel sõltumata sellest, kas nad said ravi ajal transfusioone või mitte.

Randomiseeritud platseebokontrolliga COMFORT-I uuringus sai 60,6% MF’i patsientidest Jakavi rühmas ning 37,7% MF’i patsientidest platseeborühmas randomiseeritud raviperioodi vältel vere punaliblede transfusioone. COMFORT-II uuringus said vere punaliblede massi transfusioone 53,4% patsientidest Jakavi rühmas ning 41,1% patsientidest kontrollrühmas (st parim olemasolev ravi).

Olulise tähtsusega uuringute randomiseerimise perioodis oli aneemia esinemine PV patsientide hulgas madalam võrreldes MF’i patsientidega (40,8% vs 82,4%). PV patsientide hulgas teatati CTCAE 3. ja 4. raskusastme juhtudest 2,7%-l, samas MF’i patsientidel oli esinemissagedus 42,56%.

Trombotsütopeenia

MF’i III faasi kliinilistes uuringutes oli 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia tekke mediaanaeg ligikaudu 8 nädalat. Trombotsütopeenia oli enamasti annuse vähendamisel või ravi katkestamisel mööduv. Trombotsüütide arvu keskmine taastumise aeg väärtuseni üle 50 000 raku/mm3 oli 14 päeva. Randomiseerimise järgus said trombotsüütide transfusioone 4,7% patsientidest ruksolitiniibi rühmas ning 4,0% patsientidest kontrollrühmas. Trombotsütopeenia tõttu katkestati ravi 0,7% patsientidest ruksolitiniibi rühmas ning 0,9% patsiendest kontrollrühmas. Patsientidel, kellel trombotsüütide arv enne ravi alustamist ruksolitiniibiga oli vahemikus 100 000…200 000/mm3, täheldati 3. või

4. raskusastme trombotsütopeeniat sagedamini kui patsientidel, kellel trombotsüütide arv enne ravi alustamist oli > 200 000/mm3 (64,2% vs 38,5%)

Olulise tähtsusega uuringute randomiseerimise perioodis oli trombotsütopeenia esinemine PV patsientide hulgas (16,8%) madalam võrreldes MF’i patsientidega (69,8%). Raske (s.o CTCAE 3. ja

4. raskusaste) trombotsütopeenia esinemine oli PV patsientide hulgas (2,7%) madalam võrreldes MF’i patsientidega (11,6%).

Neutropeenia

MF’i III faasi kliinilistes uuringutes oli 3. või 4. raskusastme neutropeenia tekke mediaanaeg

12 nädalat. Randomiseerimise järgus tuli 1,0% patsientidest neutropeenia tõttu annuse manustamist edasi lükata või vähendada ning neutropeenia tõttu katkestas ravi 0,3% patsientidest.

PV patsientidel teatati olulise tähtsusega uuringute randomiseerimise perioodis kolmest neutropeenia juhust (1,6%), nendest ühel juhul tekkis patsiendil CTCAE 4. raskusastme neutropeenia.

Verejooks

MF’i III faasi kliinilistes uuringutes täheldati verejookse (sealhulgas intrakraniaalne ja seedetrakti verejooks, verevalumid ja muud verejooksud) 32,6% patsientidest ruksolitiniibi rühmas ja 23,2% patsientidest võrdlusravi rühmas (platseebo või parim olemasolev ravi). 3. kuni 4. raskusastme verejooksude esinemissagedus oli ruksolitiniibi ja võrdlusravi rühmades sarnane (4,7% vs 3,1%). Enamikul patsientidest, kellel ravi ajal täheldati verejookse, esinesid verevalumid (65,3%). Verevalumeid täheldati ruksolitiniibi kasutanud patsientidel sagedamini kui võrdlusravi rühmas (23,1% vs 11,6%). Intrakraniaalset verejooksu täheldati 1% ruksolitiniibi kasutanud patsientidel ja 0,9% võrdlusravi saanud patsientidel. Seedetrakti verejooksu täheldati 5,0% ruksolitiniibi kasutanud patsientidel võrrelduna 3,1% võrdlusravi saanud patsientidega. Muid verejookse (sealhulgas ninaverejooks, protseduurijärgne hemorraagia ja hematuuria) täheldati 13,3% ruksolitiniibi kasutanud patsientidel ja 10,3% võrdlusravi saanud patsientidel.

Olulise tähtsusega PV patsientide III faasi kliiniliste uuringute võrdlevas perioodis teatati verejooksudest (sealhulgas intrakraniaalne ja seedetrakti verejooks, verevalumid ja muud verejooksud) 16,8%-l ruksolitiniibi patsientidest ja 15,3%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE uuringus, ning 12,0%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE 2 uuringus. Verevalumitest teatati 10,3%-l ruksolitiniibi patsientidest ja 8,1%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE uuringus, ning 2,7%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE 2 uuringus. Ruksolitiniibi patsientidel ei teatatud intrakraniaalse ega seedetrakti verejooksu juhtudest. Ühel ruksolitiniibi patsiendil esines 3. raskusastme verejooks (protseduurijärgne verejooks), ühestki 4. raskusastme verejooksust ei ole teatatud. Teistest verejooksudest (sealhulgas nt ninaverejooks, protseduurijärgne hemorraagia, igemete veritsus) teatati 8,7%-l ruksolitiniibi patsientidest ja 6,3%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE uuringus, ning 6,7%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE 2 uuringus.

Infektsioonid

MF’i III faasi kliinilistes uuringutes täheldati 3. või 4. raskusastme kuseteede infektsioone 1,0% patsientidest, vöötohatist 4,3% patsientidest ja tuberkuloosi 1,0% patsientidest. 3. faasi kliinilistes uuringutes teatati sepsisest 3,0%-l patsientidest. Ruksolitiniibravi saanud patsientide pikaajalise jälgimisperioodi käigus ei ilmnenud sepsise sagenemise trendi aja jooksul.

Olulise tähtsusega PV patsientide uuringu randomiseerimise perioodis teatati ühest (0,5%) CTCAE 3. raskusastme ja mitte ühestki 4. raskusastme kuseteede infektsioonist. Herpes zoster’i

esinemissagedus oli sarnane PV patsientidel (4,3%) ja MF’i patsientidel (4,0%). PV patsientide hulgas esines üks CTCAE 3. raskusastme postherpeetiline neuralgia juht.

Süstoolse vererõhu tõus

III faasi kliinilistes olulise tähtsusega uuringutes registreeriti 31,5% patsientidest vähemalt ühel visiidil süstoolse vererõhu tõus 20 mmHg või rohkem võrrelduna 19,5% võrdlusrühma patsientidega. COMFORT-I (MF’i patsiendid) uuringus oli keskmine süstoolse vererõhu tõus võrreldes algtasemega 0…2 mmHg ruksolitiniibi puhul vs 2…5 mmHg langus platseebo puhul. MF’i patsientide

COMFORT-II uuringus oli ruksolitiniibi ja platseeborühma vaheline erinevus väike.

PV patsientide olulise tähtsusega uuringus oli randomiseerimise perioodis ruksolitiniibi rühmas keskmine süstoolse vererõhu tõus 0,65 mmHg võrreldes BAT’i rühmas vererõhu langusega 2 mmHg.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Antidoot Jakavi üleannustamise raviks puudub. Kuni 200 mg üksikannuseid on talutud üsna hästi. Soovitatavatest annustest suuremate annuste korduval manustamisel on suurem oht müelosupressiooni tekkeks (leukopeenia, aneemia ja trombotsütopeenia). Üleannustamise ravi on vajaduse korral toetav.

Hemodialüüs ei kiirenda ilmselt ruksolitiniibi eemaldamist organismist.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE18

Toimemehhanism

Ruksolitiniib on Janus kinaaside JAK1 ja JAK2 selektiivne inhibiitor (IC50 väärtus JAK1 ja JAK2 ensüümide suhtes on vastavalt 3,3 nM ja 2,8 nM). Nimetatud ensüümid vahendavad terve rea tsütokiinide ja kasvufaktorite toimeid, mis on olulised hematopoeesis ja immuunfunktsioonis.

MF ja PV on müeloproliferatiivsed kasvajad, mis on seotud JAK1 ja JAK2 signaalraja regulatsioonihäirega. Arvatakse, et selle regulatsioonihäire põhjuseks on tsirkuleerivate tsütokiinide kõrge tase, mis aktiveerib JAK-STAT rada, funktsioonimuutusega seotud mutatsioone nagu JAK2V617F, ning negatiivsete regulatoorsete mehhanismide vaigistamist. MF’iga patsientidel esineb

JAK signaalraja regulatsioonihäire sõltumata JAK2V617F mutatsiooni staatusest. >95%-l PV patsientidest esinevad aktiveerivad mutatsioonid JAK2’s (V617F’s või ekson 12’s).

Ruksolitiniib pärsib hematoloogiliste kasvajate tsütokiinsõltuvates rakumudelites ning Ba/F3 rakkude vahendatud tsütokiin-mittesõltuvates rakumudelites, mis ekspresseerivad JAK2V617F muteerunud proteiini, JAK-STAT signaalimist ja rakkude proliferatsiooni, kusjuures IC50 väärtused on vahemikus

80 … 320 nM.

Farmakodünaamilised toimed

Ruksolitiniib pärsib tsütokiinide poolt esile kutsutud STAT3 fosforüülimist tervete indiviidide ja MF’i ja PV’ga patsientide täisveres. Ruksolitiniibi maksimaalne STAT3 fosforüülimist pärssiv toime saabub 2 tundi pärast manustamist ning see toime möödub nii tervetel indiviididel kui ka MF’iga patsientidel

8 tunni pärast, mis näitab, et ruksolitiniib ega selle aktiivsed metaboliidid ei kumuleeru.

Müelofibroosi peamiste sümptomitega seotud põletikuliste markerite, nagu TNFα, IL-6 ja C-reaktiivse valgu algtaseme tõusnud väärtused vähenesid MF’iga patsientidel ravi korral ruksolitiniibiga. Ravi vältel ei tekkinud MF’iga patsientidel resistentsust ruksolitiniibi suhtes. Sarnaselt olid ka PV patsientidel põletikumarkerite algtasemed tõusnud ja ruksolitiniibraviga vähenes põletikumarkerite tase.

Spetsiaalses QT intervalli uuringus tervetel vabatahtlikel ei täheldatud ruksolitiniibi üksikannustel QT/QTc intervalli pikendavat toimet kuni supraterapeutilise annuseni 200 mg, mis näitab, et ruksolitiniibil ei ole toimet südame repolarisatsioonile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Müelofibroos

MF’iga patsientidel (primaarne MF, polycytaemia vera järgne MF või essentsiaalse trombotsüteemia järgne MF) on läbi viidud kaks III faasi randomiseeritud uuringut (COMFORT-I ja COMFORT-II). Mõlemas uuringus oli patsientidel palpeeritav põrn (vähemalt 5 cm allpool roidekaart) ning keskmine risk või suur risk rahvusvahelise töörühma (International Working Group) konsensuskriteeriumite järgi. Jakavi algannus põhines trombotsüütide arvul.

COMFORT-I oli topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga uuring 309 patsiendil, kes olid resistentsed olemasolevale ravile või kellele see ravi ei sobinud. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel saavutati magnetresonantstomograafia (MRT) või kompuutertomograafia (KT) alusel hinnates 24. nädalal põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes lähtetasemega.

Uuringu teisesed tulemusnäitajad olid põrna mahu ≥ 35% vähenemise püsimise kestus, patsientide osakaal, kellel täheldati 24. nädalal võrreldes algtasemega modifitseeritud MF’i sümptomite hindamisvormi (Myelofibrosis Symptom Assessment Form, MFSAF versioon 2.0) alusel sümptomite üldskoori ≥ 50% vähenemist, sümptomite üldskoori muutust, ning üldine elulemus.

COMFORT-II oli avatud randomiseeritud uuring, mis viidi läbi 219 patsiendil. Patsiendid randomiseeriti uuringusse suhtes 2 : 1 ruksolitiniib vs parim olemasolev ravi. Parima olemasoleva ravi rühmas said 47% patsientidest ravi hüdroksüuureaga ja 16% glükokortikosteroididega. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel saavutati MRT või KT alusel hinnates 48. nädalal põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes algtasemega.

Teisesed tulemusnäitajad olid patsientide osakaal, kellel saavutati 24. nädalal põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes algtasemega ning põrna mahu ≥ 35% vähenemise püsimise kestus.

Nii COMFORT-I kui ka COMFORT-II uuringutes olid patsientide algtaseme demograafilised näitajad ravirühmade vahel sarnased.

Tabel 2 Patsientide osakaal, kellel saavutati 24. nädalal (COMFORT-I) ja 48. nädalal (COMFORT-II) põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes algtasemega (ravikavatsuslik populatsioon)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

Platseebo

Jakavi

Parim

 

(N=155)

 

(N=153)

(N=144)

olemasolev ravi

 

 

 

 

 

(N=72)

 

 

 

 

Ajapunktid

24. nädal

 

48. nädal

Patsientide arv (%), kellel

65 (41,9%)

 

1 (0,7)

41 (28,5%)

põrna maht vähenes ≥ 35%

 

 

 

 

 

95% usalduspiirid (%)

34,1; 50,1

 

0; 3,6

21,3; 36,6

0,0; 5,0

p-väärtus

< 0,0001

 

< 0,0001

Sõltumata JAK2V617F mutatsiooni esinemisest või haiguse alamtüübist (primaarne MF, polycytaemia vera järgne MF või essentsiaalse trombotsüteemia järgne MF) saavutati põrna mahu ≥ 35% vähenemine (tabel 2) võrreldes algtasemega oluliselt suuremal osal patsientidest Jakavi rühmas.

Tabel 3 Patsientide osakaal, kellel saavutati algtasemega võrreldes ≥ 35% põrna mahu vähenemine JAK mutatsiooni saatuse järgi (ohutuse populatsioon)

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

Jakavi

Platseebo

Jakavi

Parim olemasolev

 

 

 

 

 

 

 

ravi

JAK

Positiivne

Negatiivne

Positiivne

Negatiivne

Positiivne

Negatiivne

Positiivne

Negatiivne

mutat-

(N=113)

(N=40)

(N=121)

(N=27)

(N=110)

(N=35)

(N=49)

(N=20)

siooni

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

staatus

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsien-

tide arv

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

(%),

 

 

 

 

 

 

 

 

kellel

 

 

 

 

 

 

 

 

põrna

 

 

 

 

 

 

 

 

maht

 

 

 

 

 

 

 

 

vähenes

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 35%

 

 

 

 

 

 

 

 

Ajahetk

Pärast 24 nädalat

 

 

Pärast 48 nädalat

 

 

Vähemalt 24 nädalat püsiva põrna ravivastuse (≥35% vähenemine) tõenäosus Jakavi ravi ajal oli

COMFORT-I uuringus 89% ja COMFORT-II uuringus 87%, tõenäosus, et ravivastus säilib vähemalt 48 nädalat, oli COMFORT-II uuringus 52%.

COMFORT-I uuringus saavutas Jakavi rühmas 45,9% patsientidest 24. nädalalal sümptomite üldskoori ≥50% vähenemise võrreldes algtasemega (mõõdetud kasutades MFSAF päevikut v2.0), platseeborühmas oli tulemus vastavalt 5,3% (p<0,0001 hii-ruut testi alusel). 24. nädalal oli EORTC QLQ C30 küsimustiku alusel üldise tervisliku seisundi skoor Jakavi rühmas +12,3 ja platseeborühmas vastavalt -3,4 (p<0,0001).

COMFORT-I uuringus, pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 34,3 kuud, oli ruksolitiniibi rühma randomiseeritud patsientide suremus 27,1% võrreldes 35,1%-ga platseeborühmas; HR 0,687; 95% CI 0,459...1,029; p= 0,0668.

COMFORT-I uuringus, pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 61,7 kuud, oli ruksolitiniibi rühma randomiseeritud patsientide suremus 44,5% (69 patsienti 155-st) võrreldes 53,2%-ga (82 patsienti 154-st) platseeborühmas. Võrreldes platseeboga oli ruksolitiniibi rühmas surma risk 31% väiksem (HR

0,69; 95% CI 0,50…0,96; p=0,025).

COMFORT-II uuringus, pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 34,7 kuud, oli ruksolitiniibi rühmas suremus 19,9% võrreldes 30,1%-ga parima olemasoleva ravi (best available treatment - BAT) rühma randomiseeritud patsientidel; HR 0,48; 95% CI 0,28...0,85; p= 0,009. Mõlemas uuringus seostati ruksolitiniibi rühma märgitud madalamat suremusmäära polycytaemia vera või essentsiaalse trombotsüteemia alagruppidest saadud andmetega.

COMFORT-II uuringus, pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 55,9 kuud, oli ruksolitiniibi rühma randomiseeritud patsientide suremus 40,4% (59 patsienti 146-st) võrreldes 47,9%-ga (35 patsienti 73-st) parima olemasoleva ravi rühmas. Võrreldes parima olemasoleva ravi rühmaga oli ruksolitiniibi rühmas surma risk 33% väiksem (HR 0,67; 95% CI 0,44…1,02; p=0,062).

Polycytaemia vera

Randomiseeritud, avatud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud III faasi uuringusse (RESPONSE) oli kaasatud 222 PV patsienti, kes olid hüdroksüuurea suhtes resistentsed, määratlus põhineb ELN’i (European Leukemia Net) rahvusvahelise töögrupi avaldatud kriteeriumitele. 110 patsienti randomiseeriti ruksolitiniibi rühma ja 112 patsienti BAT’i rühma. Jakavi algannus oli 10 mg kaks korda ööpäevas. Vastavalt taluvusele ja efektiivsusele kohandati individuaalselt patsientide Jakavi annust maksimaalse annuseni 25 mg kaks korda ööpäevas. BAT’i määras uurija patsiendipõhiselt ja sinna kuulusid hüdroksüuurea (59,5%), interferoon/pegüleeritud interferoon (11,7%), anagreliid (7,2%), pipobromaan (1,8%) ja jälgimine (15,3%).

Uuringu alguses olid rühmad demograafiliselt ja haiguse omaduste poolest võrreldavad. Mediaanvanus oli 60 aastat (vahemik 33 kuni 90 aastat). Ruksolitiniibi rühmas oli patsientide PV diagnoosi mediaanväärtus 8,2 aastat ning eelnevalt oli hüdroksüuureaga ravi kestnud mediaanväärtusena ligikaudu 3 aastat. Enamikul patsientidest (>80%) oli viimase 24 nädala jooksul enne skriinimist tehtud vähemalt kahel korral flebotoomiat. Puuduvad võrdlevad andmed pikaajalise elulemuse ja haiguse tüsistuste esinemise kohta.

Esmane liittulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellele esiteks puudus vajadus teha flebotoomiat (hematokriti [HCT] kontroll), ja teiseks, kelle põrna maht oli 32. nädalaks vähenenud ≥35% võrreldes algtasemega. Flebotoomia vajadust defineeriti kui kinnitatud HCT >45%, s.o vähemalt

3 protsendipunkti suurem kui HCT algtasemel või kinnitatud HCT >48%, sõltuvalt kumb väärtus oli madalam. Kõige olulisemad teisesed tulemusnäitajad olid patsientide osakaal, kes saavutasid esmase tulemusnäitaja ning püsisid progressioonivabad vähemalt 48 nädalat, aga ka patsientide osakaal, kes saavutasid täieliku hematoloogilise remissiooni 32. nädalaks.

Uuringus saavutati peamine eesmärk ning suurem osakaal Jakavi patsiente saavutas esmase liittulemusnäitaja ning kõik selle üksikud osad. Jakavi-ravi saanud patsientidest (23%) saavutas oluliselt rohkem esmase tulemusnäitaja (p<0,0001) võrreldes BAT’iga (0,9%). Hematokriti kontrolli saavutas 60% patsientidest Jakavi rühmas võrreldes 18,8%-ga BAT’i rühmas ning ≥ 35%-lise põrna mahu vähenemise saavutas 40% patsientidest Jakavi rühmas võrreldes 0,9%-ga BAT’i rühmas (Joonis 1).

Samuti saavutati mõlemad olulisemad teisesed tulemusnäitajad. Täieliku hemotoloogilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli Jakavi rühmas 23,6% võrreldes 8,0%-ga BAT’i rühmas (p= 0,0013) ning 48. nädalaks kestma jäänud esmase tulemusnäitaja saavutas Jakavi rühmas 20% võrreldes 0,9%-ga BAT’i rühmas (p<0,0001).

Joonis 1 Esmase tulemusnäitaja ja esmase tulemusnäitaja komponendid saavutanud patsiendid 32. nädalal

 

 

P-väärtus: <,0001

Esmase tulemusnäitaja üksikud osad 32. nädalal

 

 

 

Riskisuhe (ruksolitiniib/BAT)

 

 

 

 

 

 

ja 95% CI:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

32,67 (5,04; 1337)

 

.RUX

 

 

 

 

 

 

 

.BAT

 

 

 

 

 

osakaal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esmane liittulemusnäitaja 32.

≥35% põrna mahu

Hematokriti kontroll ilma

 

 

 

nädalal

vähenemine

flebotoomiata

 

Sümptomite mõju hinnati kasutades MPN-SAF sümptomite üldskoori (total symptom score, TSS) elektroonilist päevikut, mis koosnes 14 küsimusest. 32. nädalaks oli ≥50% TSS-14 ja TSS-5 vähenemise saavutanud vastavalt 49% ja 64% ruksolitiniibravi saanud patsientidest võrreldes ainult 5% ja 11%-ga BAT’i rühmas.

Hinnangut ravist saadud kasule mõõdeti Patsiendi Muutuse Üldmulje (Patient Global Impression of Change, PGIC) küsimustikuga. 66% ruksolitiniibi patsientidest võrreldes 19%-ga BAT’i rühmas teatas üldmulje paranemisest juba 4 nädalat pärast ravi alustamist. Hinnang ravist saadud kasule oli ruksolitiniibi patsientide hulgas kõrgem ka 32. nädalal (78% versus 33%).

80. nädalal viidi RESPONSE uuringul Jakavi ravirühmas läbi täiendav analüüs hindamaks ravivastuse püsivust. Andmete kogumise ajal 80. nädalal olid selles ravirühmas endiselt 83% patsientidest ravil. 80%-l patsientidest, kes saavutasid 32. nädal esmase ravivastuse, püsis ravivastus täiendavad

48 nädalat pärast esmast ravivastuse saavutamist.

Teises avatud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud IIIb faasi kliinilises uuringus (RESPONSE 2) oli kaasatud 149 PV patsienti, kes olid hüdroksüuurea suhtes resistentsed, kuid ilma palpeeritava splenomegaaliata. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel saadi 28. nädalaks hematokrit kontrolli alla (flebotoomia vajaduseta) (62,2% Jakavi rühmas versus 18,7% parima saadaoleva ravi rühmas). Olulise tähtsusega teisene tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid 28. nädalaks täieliku hematoloogilise remissiooni (23,0% Jakavi rühmas versus 5,3% parima saadaoleva ravi rühmas).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Jakavi’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta MF’i ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ruksolitiniib on biofarmatseutikumide klassifikatsioonisüsteemi (Biopharmaceutical Classification System, BCS) kohaselt 1. klassi ühend, millele on iseloomulik hea permeaablus ja lahustuvus ning ravimpreparaadi kiire dissolutsioon. Kliinilistes uuringutes imendus ruksolitiniib suukaudse manustamise järel kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabus ligikaudu 1 tund pärast manustamist. Massitasakaalu uuringu kohaselt on ruksolitiniibi suukaudne imendumine kas ruksolitiniibi või selle esmaspassaažil tekkinud metaboliitidena 95% või suurem. Ruksolitiniibi keskmine Cmax ja plasma kontsentratsiooni kõveraalune pindala (AUC) suurenesid üksikannuste vahemikus 5 … 200 mg proportsionaalselt manustatud annusega. Ruksolitiniibi manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi ruksolitiniibi farmakokineetikas. Keskmine Cmax vähenes manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga mõõdukalt (24%), samas kui keskmine AUC oli praktiliselt muutumatu (suurenes 4%).

Jaotumine

Keskmine jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on MF’i ja PV patsientidel ligikaudu

75 liitrit. Kliiniliste plasmakontsentratsioonide juures on in vitro seondumine plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 97%. Rottidel läbi viidud kogukeha autoradiograafiline uuring näitas, et ruksolitiniib ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon

Ruksolitiniib metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 poolt (>50%) ja vähemal määral CYP2C9 poolt. Inimese vereplasmas esineb ruksolitiniib peamiselt muutumatul kujul, moodustades veres tsirkuleerivatest ravimiga seotud ühenditest ligikaudu 60%. Vereplasmas on kaks olulist ja aktiivset metaboliiti, mis moodustavad toimeainega seotud AUC-st vastavalt 25% ja 11%. Nendel metaboliitidel on pool kuni üks viiendik ruksolitiniibi farmakoloogilisest aktiivsusest JAK suhtes. Kõigi aktiivsete metaboliitide summaarne farmakodünaamiline aktiivsus moodustab ruksolitiniibi üldisest farmakodünaamilisest toimest 18%. Kliiniliste plasmakontsentratsioonide juures ei inhibeeri ruksolitiniib in vitro uuringute põhjal CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C10, CYP2D6 ega CYP3A4 ensüüme ning ei indutseeri CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 ensüüme. In vitro andmed näitavad, et ruksolitiniib võib inhibeerida P-gp ja BCRP.

Eritumine

Ruksolitiniib eritub peamiselt metaboolsel teel. Ruksolitiniibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 3 tundi. [14C]-ga märgistatud ruksolitiniibi ühekordse suukaudse manustamise järel eritus tervetel vabatahtlikel suurem osa ravimist metaboolsel teel, kusjuures 74% radioaktiivsusest eritati uriiniga ja 22% väljaheitega. Muutumata kujul esialgne aine moodustas üldisest eritatud radioaktiivsusest vähem kui 1%.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Nii ühekordse kui ka mitmekordse annustamisega uuringutes on näidatud plasmakontsentratsiooni proportsionaalset suurenemist manustatud annusega.

Patsientide erirühmad

Vanuselised, soolised ja rassilised erinevused

Uuringute põhjal ei täheldatud tervetel indiviididel ruksolitiniibi farmakokineetika osas olulisi soolisi ega rassilisi erinevusi. MF’iga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetilises uuringus ei leitud, et ravimi suukaudse manustamise järgne kliirens on seotud patsientide vanuse või rassiga. MF’i patsientidel oli ennustatav kliirens suukaudse manustamise järel 17,7 l/h naistel ja 22,1 l/h meestel, kusjuures indiviidide vaheline varieeruvus oli 39%. PV patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetilises uuringus oli kliirens 12,7 l/h, kusjuures indiviidide vaheline varieeruvus oli 42% ning suukaudse manustamise järgsel kliirensil puudus ilmne seos patsientide soo, vanuse või rassiga.

Lapsed

Jakavi efektiivsus ja ohutus lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.1 „Lapsed“)

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni määramiseks kasutati MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) valemit ja uriini kreatiniini taset. Pärast ruksolitiniibi ühekordse 25 mg suukaudse annuse manustamist oli ruksolitiniibi plasma tase erineva raskusastmega neerukahjustusega indiviididel ja normaalse neerufunktsiooniga indiviididel sarnane. Siiski täheldati koos neerukahjustuse raskusastme suurenemisega tendentsi ruksolitiniibi metaboliitide vereplasma AUC väärtuste suurenemisele ning need olid kõige enam suurenenud raske neerukahjustusega indiviididel. On teadmata, kas metaboliitide suurenenud ekspositsioon mõjutab ohutust. Raske neerukahjustusega patsientidel ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2). Annustamine ainult dialüüsipäevadel vähendab metaboliitide ekspositsiooni, kuid samuti ka farmakodünaamilist toimet, eriti dialüüsipäevade vahelisel perioodil.

Maksakahjustus

Pärast ruksolitiniibi ühekordse 25 mg suukaudse annuse manustamist erineva raskusastmega maksakahjustusega patsientidele oli ruksolitiniibi keskmine AUC kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega indiviididel normaalse maksafunktsiooniga patsientidega võrreldes suurenenud vastavalt 87%, 28% ja 65%. Selget seost AUC ja maksakahjustuse raskuastme (Child-Pugh’ skoori alusel) vahel ei täheldatud. Ruksolitiniibi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli maksakahjustusega patsientidel tervete kontrollrühma indiviididega võrreldes pikenenud (4,1…5 tundi vs 2,8 tundi). Maksakahjustusega patsientidel on soovitatav annust ligikaudu 50% võrra vähendada (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ruksolitiniibi on uuritud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktiivtoksilisuse uuringutes ja kartsinogeensusuuringus. Ruksolitiniibi farmakoloogilise toimega seotud sihtorganiteks korduva manustamise uuringutes olid luuüdi, perifeerne veri ja lümfoidkude. Koertel täheldati immunosupressiooniga seotud infektsioone. Koertel läbi viidud telemeetrilises uuringus täheldati vererõhu langust koos südametegevuse kiirenemisega ning rottidel läbi viidud hingamisfunktsiooni uuringus leiti südame minutimahu vähenemine. Kõrvaltoimeid täheldati koertel ja rottidel läbi viidud uuringutes annuste juures, mis ületasid (valkudega seondumata toimeaine Cmax alusel) vastavalt 15,7 ja 10,4 korda plasmakontsentratsioone, mida inimestel täheldatakse maksimaalse soovitatava annuse 25 mg manustamisel kaks korda ööpäevas. Ruksolitiniibi neurofarmakoloogiliste toimete hindamisel ei ole vastavaid toimeid täheldatud.

Ruksolitiniib vähendas loomuuringutes loodete kehakaalu ja suurendas implantatsioonijärgset hukkumist. Teratogeenset toimet ei nähtud rottidel ja küülikutel. Siiski olid ekspositsioonimäärad võrreldes kõrgeimate kliiniliste annustega madalad ja seetõttu on tulemused inimeste jaoks limiteeritud. Toimeid fertiilsusele ei ole täheldatud. Pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas ruksolitiniib veidi gestatsiooniperioodi ning vähendas implantatsioonikohtade ja sünnitatud järglaste arvu. Järglastel on leitud keskmise vahetu sünnijärgse kehakaalu vähenemine ja lühiaegne keskmise kehakaalu kasvu vähenemine. Lakteerivatel rottidel eritusid ruksolitiniib ja/või selle metaboliidid rinnapiima kontsentratsioonis, mis ületas kontsentratsiooni ema vereplasmas 13 korda. Ruksolitiniib ei olnud Tg.rasH2 transgeensete hiirte mudelis kartsinogeenne.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumtärklisglükolaat (A tüüpi)

Povidoon K30

Hüdroksüpropüültselluloos 300 kuni 600 cP

Laktoosmonohüdraat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/Alumiinium blisterpakend, mis sisaldab 14 või 56 tabletti või hulgipakend, mis sisaldab 168 (3 karpi, mis sisaldavad 56) tabletti.

Kõik pakendi suurused või tüübid ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Jakavi 5 mg tabletid

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg tabletid

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg tabletid

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg tabletid

EU/1/12/773/010-012

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. august 2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu