Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusKadcyla
ATC koodL01XC14
Toimeainetrastuzumab emtansine
TootjaRoche Registration Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kadcyla 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Kadcyla 160 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri lahustamisel saadakse 5 ml trastuzumabemtansiini lahust tugevusega 20 mg/ml (vt lõik 6.6).

160 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbri lahustamisel saadakse 8 ml trastuzumabemtansiini lahust tugevusega 20 mg/ml (vt lõik 6.6).

Trastuzumabemtansiin on antikeha ja ravimi konjugaat, mis koosneb trastuzumabist (inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on toodetud imetaja (hiina hamstri munasari) rakususpensiooni kultuuri abil) ja stabiilse tioeeter-linkeri MCC (4-[N-maleimidometüül]tsükloheksaan-1-karboksülaat) kaudu kovalentselt seotud mikrotuubulite inhibiitorist DM1-st.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge või valkjas lüofiliseeritud pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kadcyla monoteraapiana on näidustatud HER2-positiivse, mitteresetseeritava lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud trastuzumabi ja taksaani kas eraldi või kombineeritult. Patsiendid peavad olema kas:

saanud eelnevat ravi lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise haiguse tõttu või

neil peab olema tekkinud haiguse retsidiiv adjuvantravi ajal või kuue kuu jooksul pärast selle lõppu.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Kadcyla’t tohib välja kirjutada arst ja seda tohib manustada tervishoiutöötaja järelevalve all, kellel on vähipatsientide ravimise kogemus.

Trastuzumabemtansiiniga ravi saavatel patsientidel peab olema HER2-positiivne kasvaja, mida määratletakse immunohistokeemilisel (IHC) skooril kui 3+ või in situ hübridisatsiooni (ISH) meetodil on suhe ≥ 2,0, hinnatuna CE-märgistusega in vitro diagnostikameditsiiniseadme (IVD) abil. Kui CE-märgistusega IVD ei ole kättesaadav, tuleb HER2-staatust hinnata alternatiivse valideeritud testi abil.

Ravimi kasutusvigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaali etiketilt, et valmistatav ja manustatav ravimpreparaat on Kadcyla (trastuzumabemtansiin), mitte Herceptin (trastuzumab).

Annustamine

Trastuzumabemtansiini soovitatav annus on 3,6 mg/kg kehakaalu kohta, manustatuna veeniinfusiooni teel iga 3 nädala järel (21-päevane tsükkel). Patsiente tuleb ravida kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Algannus tuleb manustada 90 minutit kestva veeniinfusiooni teel. Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja vähemalt 90 minuti jooksul pärast esimest infusiooni palaviku, külmavärinate või muude infusiooniga seotud reaktsioonide suhtes. Infusiooni kohta tuleb manustamise ajal hoolikalt jälgida võimaliku nahaaluse infiltraadi tekke suhtes (vt lõik 4.8).

Kui eelmine infusioon oli hästi talutav, võib trastuzumabemtansiini järgnevad annused manustada 30 minutit kestva infusioonina. Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja vähemalt 30 minuti jooksul pärast infusiooni.

Infusiooniga seotud sümptomite tekkimisel tuleb trastuzumabemtansiini infusioonikiirust vähendada või infusioon katkestada (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Eluohtlike infusioonireaktsioonide tekkimisel tuleb ravi trastuzumabemtansiiniga lõpetada.

Koheseks kasutamiseks peavad käepärast olema ravimid allergiliste/anafülaktiliste infusioonireaktsioonide raviks, samuti elustamisvahendid (vt lõik 4.4).

Annuse hilinemine või vahelejäämine

Kui ettenähtud annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik; ärge oodake järgmise plaanilise tsüklini. Manustamisskeemi tuleb kohandada, et annuste vaheline intervall oleks 3 nädalat. Järgmine annus tuleb manustada vastavalt annustamissoovitustele (vt lõik 4.2, Annustamine).

Annuse muutmine

Sümptomaatiliste kõrvaltoimete korral võib olla vaja ravi Kadcyla’ga ajutiselt katkestada, annust vähendada või ravi lõpetada vastavalt tekstis ning tabelites 1...5 toodud juhistele.

Pärast annuse vähendamist ei tohi Kadcyla annust uuesti suurendada.

Tabel 1 Annuse vähendamise skeem

Annuse vähendamise skeem

Manustatav annus

(algannus on 3,6 mg/kg)

 

Esimene annuse vähendamine

3 mg/kg

Teine annuse vähendamine

2,4 mg/kg

Vajadus edasise annuse vähendamise

Lõpetada ravi

järele

 

Tabel 2 Annuse muutmise juhised transaminaaside (ASAT/ALAT) aktiivsuse suurenemise korral

2. raskusaste

3. raskusaste

4. raskusaste

(> 2,5 kuni ≤ 5 ULN)

(> 5 kuni ≤ 20 ULN)

(> 20 ULN)

Annuse muutmine ei ole

Mitte manustada

Lõpetada ravi

vajalik.

trastuzumabemtansiini kuni

trastuzumabemtansiiniga.

 

ASAT/ALAT tõus taandub

 

 

raskusastmeni ≤ 2 (>2,5 kuni

 

 

<5 x ULN) ning seejärel

 

 

vähendada annust (vt tabel 1).

 

ALAT = alaniinaminotransferaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; ULN = normivahemiku ülempiir.

Tabel 3 Annuse muutmise juhised hüperbilirubineemia korral

2. raskusaste

3. raskusaste

4. raskusaste

(> 1,5 kuni ≤ 3 ULN)

(> 3 kuni ≤ 10 ULN)

(> 10 ULN)

Mitte manustada

Mitte manustada

Lõpetada ravi

trastuzumabemtansiini kuni

trastuzumabemtansiini kuni

trastuzumabemtansiiniga.

üldbilirubiini tõus on taandunud

üldbilirubiini tõus on taandunud

 

raskusastmeni ≤ 1 (>ULN kuni

raskusastmeni ≤ 1 (>ULN kuni

 

1,5x ULN). Annust ei ole vaja

1,5x ULN) ning seejärel

 

muuta.

vähendada annust (vt tabel 1).

 

 

 

 

ULN = normivahemiku ülempiir.

Tabel 4 Annuse muutmise juhised trombotsütopeenia korral

3. raskusaste

4. raskusaste

(Trombotsüüte: 25000 kuni

(Trombotsüüte: < 25000/mm3)

< 50000/mm3)

 

Mitte manustada trastuzumabemtansiini

Mitte manustada trastuzumabemtansiini

kuni trombotsüütide arvu langus on

kuni trombotsüütide arvu langus on

taandunud raskusastmeni ≤ 1 (st

taandunud raskusastmeni ≤ 1 (st

trombotsüüte ≥ 75000/mm3). Annust ei

trombotsüüte ≥ 75000/mm3) ning seejärel

ole vaja muuta.

vähendada annust (vt tabel 1).

Tabel 5 Annuse muutmine vasaku vatsakese düsfunktsiooni korral

 

 

 

LVEF 40%

LVEF 40% kuni

Sümptomaatiline

 

 

 

kuni ≤ 45% ja

 

 

 

≤ 45% ja langus on

LVEF < 40%

LVEF > 45%

 

langus on

südame-

 

≥ 10% punkti

 

 

 

< 10% punkti

paispuudulikkus

 

 

 

algväärtusest

 

 

 

algväärtusest

 

 

 

 

 

 

Mitte manustada

Jätkata ravi

 

Jätkata ravi

Mitte manustada

Lõpetada ravi

trastuzumab-

trastuzumab-

 

trastuzumab-

trastuzumab-

trastuzumab-

emtansiini.

emtansiiniga.

 

emtansiiniga.

emtansiini.

emtansiiniga.

Korrata LVEF

 

 

Korrata LVEF

Korrata LVEF

 

mõõtmist

 

 

mõõtmist

mõõtmist 3 nädala

 

3 nädala jooksul.

 

 

3 nädala jooksul.

jooksul. Kui LVEF

 

Kui leiab

 

 

 

ei ole taandunud

 

kinnitust LVEF

 

 

 

10% punkti

 

< 40%, lõpetada

 

 

 

piiridesse

 

ravi trastuzumab-

 

 

 

algväärtusest,

 

emtansiiniga.

 

 

 

lõpetada ravi

 

 

 

 

 

trastuzumab-

 

 

 

 

 

emtansiiniga.

 

LVEF = vasaku vatsakese väljutusfraktsioon

 

 

 

Perifeerne neuropaatia

Trastuzumabemtansiini kasutamine tuleb ajutiselt lõpetada patsientidel, kellel esineb 3. või 4. raskusastme perifeerne neuropaatia, kuni see on taandunud raskusastmeni ≤ 2. Ravi uuesti

alustamisel võib kaaluda annuse vähendamist vastavalt annuse vähendamise skeemile (vt tabel 1).

Eakad patsiendid

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust muuta. Puuduvad piisavad andmed, et kindlaks teha ohutus ja efektiivsus 75-aastastel ja vanematel patsientidel selle vanusegrupi kohta saadud väheste andmete tõttu. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et vanusel ei ole kliiniliselt olulist mõju trastuzumabemtansiini farmakokineetikale (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2). Ebapiisavate andmete tõttu ei saa kindlaks teha annuse muutmise võimalikku vajadust raske neerukahjustusega patsientidel ning seetõttu peab neid patsiente hoolikalt jälgima.

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole trastuzumabemtansiini kasutamist uuritud. Trastuzumabemtansiini kasutamisel täheldatud teadaoleva hepatotoksilisuse tõttu peab maksakahjustusega patsientide ravimisel olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud, sest puudub asjakohane kasutus lastel metastaatilise rinnanäärmevähi näidustusel.

Manustamisviis

Tervishoiutöötaja peab trastuzumabemtansiini lahustama ja lahjendama ning manustama veeniinfusiooni teel. Seda ei tohi manustada intravenoosse boolusena.

Ravimpreparaadi manustamiseelse lahustamise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (või esitada) selgelt patsiendi kaarti.

Ravimi kasutusvigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaali etiketilt, et valmistatav ja manustatav ravimpreparaat on Kadcyla (trastuzumabemtansiin), mitte Herceptin (trastuzumab).

Pulmonaalne toksilisus

Trastuzumabemtansiini kliinilistes uuringutes on kirjeldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse, sh pneumoniidi juhtusid, millest mõned on viinud ägeda respiratoorse distressi sündroomi tekkeni või lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Nähtudeks ja sümptomiteks on hingeldus, köha, väsimus ja kopsuinfiltraadid.

Patsientidel, kellele pannakse interstitsiaalse kopsuhaiguse või pneumoniidi diagnoos, on soovitatav ravi trastuzumabemtansiiniga püsivalt lõpetada.

Pulmonaalsete kõrvaltoimete tekkerisk võib olla suurem patsientidel, kellel esineb kaugelearenenud pahaloomulise kasvaja tüsistustest ja kaasuvatest haigustest tingitud rahuoleku hingeldus.

Hepatotoksilisus

Trastuzumabemtansiini kasutamisel kliinilistes uuringutes on täheldatud hepatotoksilisust, valdavalt seerumi transaminaaside aktiivsuse asümptomaatilise suurenemisena (1.-4. raskusastme transaminaaside tõus) (vt lõik 4.8). Transaminaaside aktiivsuse suurenemine oli üldjuhul mööduv, maksimaalne 8. päeval pärast ravi manustamist ning taandus seejärel 1. raskusastmeni või alla selle enne järgmist tsüklit. Täheldatud on ka kumulatiivset toimet transaminaasidele (1.-2. raskusastme ALAT/ASAT aktiivsuse tõusuga patsientide protsent suureneb järgnevate tsüklite puhul).

Enamikel juhtudel taandus transaminaaside aktiivsuse tõus 1. raskusastmeni või normaliseerus 30 päeva jooksul pärast trastuzumabemtansiini viimase annuse manustamist (vt lõik 4.8).

Trastuzumabemtansiiniga ravitud patsientidel on täheldatud raskeid maksa ja sapiteede häireid, kaasa arvatud maksa nodulaarset regeneratiivset hüperplaasiat (NRH) ning mõningaid surmaga lõppenud juhtusid ravimist tingitud maksakahjustuse tõttu. Täheldatud juhtudel võisid rolli mängida kaasuvad haigused ja/või teadaoleva hepatotoksilise toimega samaaegselt kasutatavad ravimid.

Maksafunktsiooni tuleb kontrollida enne ravi alustamist ja enne iga annuse manustamist. Patsientidel, kellel on enne ravi algust ALAT tõusnud (nt maksametastaaside tõttu) võib olla eelsoodumus maksakahjustusele koos suurema 3-5 raskusastmega juhu tekkeriskiga või maks funktsioonitestide tõusuga. Annuse vähendamist või ravi lõpetamist seerumi transaminaaside aktiivsuse või üldbilirubiini tõusu tõttu on kirjeldatud lõigus 4.2.

Maksa nodulaarse regeneratiivse hüperplaasia (NRH) juhud on kindlaks tehtud trastuzumabemtansiiniga ravitud patsientide maksabiopsia põhjal. NRH on harvaesinev maksahaigus, mida iseloomustab maksaparenhüümi laialdane healoomuline muundumine väikesteks regeneratiivseteks sõlmekesteks; NRH võib põhjustada mitte-tsirrootilist portaalhüpertensiooni. NRH diagnoosi saab kinnitada ainult patohistoloogiliselt. NRH võimalikku esinemist tuleb kaaluda kõikidel patsientidel, kellel esinevad portaalhüpertensiooni kliinilised sümptomid ja/või maksa kompuutertomograafia (KT) uuringul esineb tsirroositaoline leid, kuid transaminaaside aktiivsus on normaalne ja puuduvad muud tsirroosi ilmingud. NRH diagnoosimisel tuleb ravi trastuzumabemtansiiniga püsivalt lõpetada.

Trastuzumabemtansiini kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on enne ravi alustamist seerumi transaminaaside aktiivsus > 2,5 kõrgem normivahemiku ülempiirist (ULN) või üldbilirubiini tase

>1,5 ULN. Ravi tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kellel on seerumi transaminaaside aktiivsus

>3 ULN ja kaasnev üldbilirubiini tase > 2 ULN. Maksakahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Vasaku vatsakese düsfunktsioon

Trastuzumabemtansiiniga ravi saavatel patsientidel on suurem risk vasaku vatsakese düsfunktsiooni tekkeks. Trastuzumabemtansiiniga ravitud patsientidel on täheldatud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) < 40%, mistõttu võib tekkida sümptomaatiline südame paispuudulikkus (vt lõik 4.8). Südame häirete üldised riskifaktorid ja rinnanäärmevähi trastuzumab-adjuvantravi uuringutes tuvastatud riskifaktorid on kõrgem vanus (> 50 aastat), madalad ravieelsed LVEF väärtused (< 55%), madalad LVEF väärtused enne või pärast paklitakseeli kasutamist adjuvantravina, antihüpertensiivsete ravimite eelnev või samaaegne kasutamine, eelnev antratsükliinravi ja kõrge KMI (> 25 kg/m2).

Enne ravi alustamist ja ravi ajal regulaarsete ajavahemike (nt iga kolme kuu) järel tuleb teha standardsed südameuuringud (ehhokardiogramm või MUGA [multigated acquisition] uuring). Kliinilistes uuringutes oli patsientidel ravieelne LVEF ≥ 50%. Kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel oli anamneesis südame paispuudulikkus, raske ravi vajav südame rütmihäire, anamneesis müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia 6 kuu jooksul enne randomiseerimist või praegu esinev kaugelearenenud pahaloomulisest kasvajast tingitud rahuoleku hingeldus. Vasaku vatsakese düsfunktsiooni korral tuleb vajadusel annus edasi lükata või ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Trastuzumabemtansiini kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel lõpetati püsivalt ravi trastuzumabiga infusiooniga seotud reaktsioonide tõttu; nendel patsientidel ei ole ravi soovitatav. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide suhtes, eriti esimese infusiooni ajal.

Kirjeldatud on infusiooniga seotud reaktsioone (tingitud tsütokiinide vabanemisest), mida iseloomustavad üks või mitu järgnevalt loetletud sümptomit: õhetus, külmavärinad, palavik, hingeldus, hüpotensioon, vilistav hingamine, bronhospasm ja tahhükardia. Üldiselt ei olnud need sümptomid rasked (vt lõik 4.8). Enamikel patsientidel taandusid need reaktsioonid mõne tunni kuni päeva jooksul pärast infusiooni lõppu. Patsientidel, kellel tekib raske infusiooniga seotud reaktsioon, tuleb ravi katkestada kuni nähtude ja sümptomite taandumiseni. Ravi uuesti alustamise otsus tehakse reaktsiooni raskuse kliinilise hindamise alusel. Eluohtliku infusiooniga seotud reaktsiooni korral tuleb ravi püsivalt lõpetada (vt lõik 4.2).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Trastuzumabemtansiini kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on püsivalt lõpetanud ravi trastuzumabiga ülitundlikkuse tõttu; ravi trastuzumabemtansiiniga ei ole nendele patsientidele soovitatav.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkus-/allergiliste reaktsioonide suhtes, millel võib olla infusioonireaktsiooniga sarnane kliiniline pilt. Trastuzumabemtansiini kliinilistes uuringutes on täheldatud raskekujulisi anafülaktilisi reaktsioone. Koheseks kasutamiseks peavad käepärast olema kirjeldatud reaktsioonide raviks vajalikud ravimid ning elustamisvahendid. Tõelise ülitundlikkusreaktsiooni korral (mille puhul reaktsiooni raskusaste suureneb järgnevate infusioonide puhul) tuleb ravi trastuzumabemtansiiniga püsivalt lõpetada.

Verejooks

Trastuzumabemtansiini kasutamisel on teatatud verejooksudest, sealhulgas kesknärvisüsteemi, hingamisteede ja seedetrakti hemorraagiast. Mõned neist verejooksudest lõppesid surmaga. Mõnede täheldatud juhtude puhul esines patsientidel trombotsütopeenia või nad said lisaks hüübimisvastast või antitrombootilist ravi; teistel teadaolevad täiendavad riskifaktorid puudusid. Nimetatud ravimite

samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik ning kui koosmanustamine on meditsiiniliselt näidustatud, tuleks kaaluda täiendavat jälgimist.

Trombotsütopeenia

Trastuzumabemtansiini kasutamisel on sageli kirjeldatud trombotsütopeeniat ehk trombotsüütide arvu langust, mis oli kõige sagedasem ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoime (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes oli trombotsütopeenia esinemissagedus ja raskus suurem Aasia päritolu patsientidel (vt lõik 4.8).

Trombotsüütide arvu on soovitatav kontrollida enne trastuzumabemtansiini iga annuse manustamist. Trombotsütopeeniaga patsiente (≤ 100000/mm3) ja hüübimisvastast ravi (nt varfariini, hepariini, madalmolekulaarseid hepariine) saavaid patsiente tuleb trastuzumabemtansiini kasutamise ajal hoolikalt jälgida. Trastuzumabemtansiini kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on enne ravi alustamist trombotsüütide arv ≤ 100000/mm3. Kui esineb 3. või suurema raskusastme trombotsüütide arvu langus (< 50000/mm3), ei tohi trastuzumabemtansiini manustada enne, kui trombotsütopeenia on taandunud 1. raskusastmeni (≥ 75000/mm3) (vt lõik 4.2).

Neurotoksilisus

Trastuzumabemtansiini kliinilistes uuringutes on kirjeldatud (peamiselt 1. raskusastme ja valdavalt sensoorset) perifeerset neuropaatiat. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli ravieelselt ≥ 3. raskusastme perifeerne neuropaatia. Ravi trastuzumabemtansiiniga tuleb ajutiselt lõpetada patsientidel, kellel esineb 3. või 4. raskusastme perifeerne neuropaatia, kuni sümptomid on taandunud või paranenud ≤ 2. raskusastmeni. Patsiente tuleb pidevalt kliiniliselt jälgida neurotoksilisuse nähtude/sümptomite suhtes.

Abiainete naatriumisisaldus

See ravimpreparaat sisaldab annuse kohta alla 1 mmol naatriumi (23 mg), st on praktiliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

In vitro metabolismi uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et trastuzumabemtansiini koostisosa DM1 metaboliseerub peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP3A5 vahendusel. Vältida tuleb trastuzumabemtansiini kasutamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, atazanaviir, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool), sest suureneda võivad DM1 ekspositsioon ja toksilisus. Kaaluda tuleb mõne muu ravimi kasutamist, mis ei inhibeeri või inhibeerib minimaalselt CYP3A4. Kui tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne kasutamine on vältimatu, tuleb võimalusel kaaluda trastuzumabemtansiin-ravi edasi lükkamist, kuni tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid ei leidu enam vereringes (vastab inhibiitorite ligikaudu 3 eliminatsiooni poolväärtusaja pikkusele ajale). Kui samaaegselt manustatakse tugevat CYP3A4 inhibiitorit ja ravi trastuzumabemtansiiniga ei saa edasi lükata, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad trastuzumabemtansiini saamise ajal ja 7 kuud pärast trastuzumabemtansiini viimase annuse manustamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid või nende naissoost partnerid peavad samuti kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Trastuzumabemtansiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Trastuzumab (trastuzumabemtansiini koostisosa) võib rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust või loote

surma. Turuletulekujärgselt on trastuzumabi saavatel rasedatel kirjeldatud oligohüdramnioni juhtusid, millest mõnesid on seostatud surmaga lõppenud loote kopsude hüpoplaasiaga. Loomkatsed maitansiiniga (mis on DM1-ga samasse maitansinoidide klassi kuuluv sarnane keemiline ühend) lubavad arvata, et trastuzumabemtansiini mikrotuubuleid inhibeeriv tsütotoksiline komponent DM1 on teratogeenne ja potentsiaalselt embrüotoksiline (vt lõik 5.3).

Trastuzumabemtansiini manustamine rasedatele ei ole soovitatav ning naisi tuleb enne rasestumist teavitada lootekahjustuse võimalusest. Naised, kes rasestuvad, peavad otsekohe ühendust võtma oma arstiga. Kui rase naine saab ravi trastuzumabemtansiiniga, on soovitatav hoolikas jälgimine erinevate spetsialistide osalusel.

Imetamine

Ei ole teada, kas trastuzumabemtansiin eritub rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima, millega võib kaasneda tõsiste kõrvaltoimete tekkeoht rinnapiimatoidul imikutel, peavad naised lõpetama rinnaga toitmise enne trastuzumabemtansiiniga ravi alustamist. Naised võivad rinnaga toitmist alustada 7 kuud pärast ravi lõppu.

Fertiilsus

Trastuzumabemtansiiniga ei ole reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid läbi viidud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Trastuzumabemtansiinil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kirjeldatud kõrvaltoimete (nagu väsimus, peavalu, pearinglus ja ähmane nägemine) mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele on teadmata. Patsientidel, kellel esinevad infusiooniga seotud reaktsioonid, ei ole soovitav juhtida autot ega töötada masinatega kuni sümptomite taandumiseni.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes on trastuzumabemtansiini ohutust hinnatud 1871-l rinnanäärmevähiga patsiendil. Nendel patsientidel:

kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed (> 0,5% patsientidest) olid hemorraagia, palavik, hingeldus, lihas-skeleti valu, trombotsütopeenia, kõhuvalu ja oksendamine.

trastuzumabemtansiini kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥25%) olid iiveldus, väsimus ja peavalu. Enamik kirjeldatud kõrvaltoimetest olid 1. või 2. raskusastme kõrvaltoimed.

kõige sagedasemad Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldistele terminoloogilistele kriteeriumidele (NCI-CTCAE) vastavad ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed (> 2%) olid trombotsütopeenia, transaminaaside aktiivsuse suurenemine, aneemia, neutropeenia, väsimus, hüpokaleemia, lihas-skeleti valu ja hemorraagia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 6 on loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati 1871-l trastuzumabemtansiiniga ravitud patsiendil. Allpool on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis ja organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimeid kirjeldati toksilisuse hindamise NCI-CTCAE alusel.

Tabel 6 Trastuzumabemtansiiniga ravitud patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimete loetelu tabelina

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Kuseteede infektsioon

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Trombotsütopeenia,

Neutropeenia,

 

häired

aneemia

leukopeenia

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

Ülitundlikkus ravimi

 

 

 

suhtes

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Hüpokaleemia

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

Unetus

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Perifeerne neuropaatia,

Pearinglus, maitsehäire,

 

 

peavalu

mäluhäired

 

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

Kuivsilmsus,

 

 

 

konjunktiviit, ähmane

 

 

 

nägemine, suurenenud

 

 

 

pisaravool

 

Südame häired

 

Vasaku vatsakese

 

 

 

düsfunktsioon

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Hemorraagia

Hüpertensioon

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere

Ninaverejooks, köha,

 

Pneumoniit

ja mediastiinumi häired

hingeldus

 

(interstitsiaalne

 

 

 

kopsuhaigus)

Seedetrakti häired

Stomatiit, kõhulahtisus,

Düspepsia, igemete

 

 

oksendamine, iiveldus,

veritsus

 

 

kõhukinnisus,

 

 

 

suukuivus, kõhuvalu

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

Hepatotoksilisus,

 

 

 

maksapuudulikkus,

 

 

 

nodulaarne

 

 

 

regeneratiivne

 

 

 

hüperplaasia,

 

 

 

portaalhüpertensioon

Naha ja nahaaluskoe

Lööve

Sügelus, juuste

 

kahjustused

 

väljalangemine, küünte

 

 

 

kahjustus, palmaar-

 

 

 

plantaarne

 

 

 

erütrodüsesteesia

 

 

 

sündroom, urtikaaria

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Lihas-skeleti valu,

 

 

kahjustused

liigesvalu, lihasvalu

 

 

Üldised häired ja

Väsimus, palavik,

Perifeersed tursed

Süstekoha

manustamiskoha

asteenia, külmavärinad

 

ekstravasatsioon

reaktsioonid

 

 

 

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

 

Uuringud

Transaminaaside

Vere alkaalse fosfataasi

 

 

aktiivsuse suurenemine

tõus

 

Vigastus, mürgistus ja

 

Infusiooniga seotud

 

protseduuri tüsistused

 

reaktsioonid

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Transaminaaside (ASAT/ALAT) aktiivsuse suurenemine

Kliinilistes uuringutes on trastuzumabemtansiini kasutamisel täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse (1.-4. raskusastme) suurenemist (vt lõik 4.4). Transaminaaside aktiivsuse tõus oli üldjuhul mööduv. Täheldatud on trastuzumabemtansiini kumulatiivset toimet transaminaasidele, mis üldjuhul taandus ravi lõpetamise järgselt. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist kirjeldati 24,2%-l kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest. 3. või 4. raskusastme ASAT ja ALAT aktiivsuse suurenemist kirjeldati vastavalt 4,2%-l ja 2,7%-l patsientidest ning see tekkis tavaliselt esimeste ravitsüklite (1...6) ajal. Üldiselt ei seostatud ≥ 3. raskusastme maksa häireid halvema kliinilise ravitulemusega; järgnevad kontrollitud väärtused näitasid enamasti paranemist vahemikeni, mis lubasid patsiendil jätkata uuringus osalemist ja uuritavat ravi samas või vähendatud annuses. Ei täheldatud seost trastuzumabemtansiini ekspositsiooni (AUC), trastuzumabemtansiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Cmax), trastuzumabi koguekspositsiooni (AUC) või DM1 Cmax väärtuste ning transaminaaside aktiivsuse suurenemise vahel. Annuse muutmise juhised transaminaaside aktiivsuse tõusu korral vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Vasaku vatsakese düsfunktsioon

Vasaku vatsakese düsfunktsiooni kirjeldati 2,2%-l trastuzumabemtansiini kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest. Enamikel juhtudel oli tegemist vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) asümptomaatilise 1. või 2. raskusastme langusega. 3. või 4. raskusastme langust kirjeldati 0,4%-l patsientidest. Täiendav LVEF jälgimine on soovitatav patsientide puhul, kellel LVEF on ≤ 45% (spetsiifilised annuse muutmise juhised vt tabel 5 lõigus 4.2).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Infusiooniga seotud reaktsioone iseloomustab üks või mitu järgnevalt loetletud sümptomit: õhetus, külmavärinad, palavik, hingeldus, hüpotensioon, vilistav hingamine, bronhospasm ja tahhükardia. Infusiooniga seotud reaktsioone kirjeldati 4,0%-l trastuzumabemtansiini kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest, kelle seas täheldati kuut 3. raskusastme ja mitte ühtegi 4. raskusastme reaktsiooni. Infusiooniga seotud reaktsioonid taandusid mõne tunni kuni päeva jooksul pärast infusiooni lõppu. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud seost annusega. Annuse muutmise juhised infusiooniga seotud reaktsioonide korral vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ülitundlikkusreaktsioone kirjeldati 2,6%-l trastuzumabemtansiini kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest, kelle seas täheldati ühte 3. raskusastme ja ühte 4. raskusastme reaktsiooni. Üldiselt olid enamik ülitundlikkusreaktsioone kerge või keskmise raskusega ning taandusid peale ravi. Annuse muutmise juhised ülitundlikkusreaktsioonide korral vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Verejooks

Kliinilistes uuringutes oli raskete (≥3. raskusastme) hemorraagiliste kõrvaltoimete esinemissagedus kõikide trastuzumabemtansiiniga ravitud patsientide seas 2,2%. Mõnede täheldatud juhtude puhul esines patsientidel trombotsütopeenia või nad said lisaks hüübimisvastast või antitrombootilist ravi; teistel teadaolevad täiendavad riskifaktorid puudusid. Täheldatud on surmaga lõppenud verejookse.

Trombotsütopeenia

Trombotsütopeeniat ehk trombotsüütide arvu langust kirjeldati 24,9%-l trastuzumabemtansiini kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest ning see oli kõige sagedasem ravi lõpetamiseni viinud

kõrvaltoime (2,6%). Enamikul patsientidest esines 1. või 2. raskusastme trombotsütopeenia

(≥ 50000/mm3), kus madalaim tase esines 8. päeval ja mis üldjuhul taandus järgmise plaanipärase annuse ajaks raskusastmeni 0 või 1 (≥ 75000/mm3). Kliinilistes uuringutes oli trombotsütopeenia esinemissagedus ja raskus suurem Aasia päritolu patsientidel. Rassist sõltumata oli 3. või

4. raskusastme trombotsütopeenia (< 50000/mm3) esinemissagedus trastuzumabemtansiini saanud patsientide seas 8,7%. Annuse muutmise juhised trombotsütopeenia korral vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Immunogeensus

Nagu kõikide terapeutiliste valkude puhul, on võimalik immuunreaktsiooni teke trastuzumabemtansiini suhtes. Kokku 836 patsienti kuuest kliinilisest uuringust testiti korduvalt ravimivastaste antikehade suhtes. Pärast annustamist oli 5,3%-l (44/836) patsientidest trastuzumabemtansiini vastaste antikehade leid positiivne ühel või enamal annusejärgsel ajamomendil. Trastuzumabemtansiini vastaste antikehade kliiniline tähtsus on veel teadmata.

Ekstravasatsioon

Trastuzumabemtansiini kliinilistes uuringutes on täheldatud ekstravasatsiooni tagajärjel tekkinud reaktsioone. Need reaktsioonid olid tavaliselt kerged või mõõdukad ja nendeks olid punetus, hellus, nahaärritus, valu või turse infusioonikohas. Neid reaktsioone on sagedamini täheldatud

24 infusioonijärgse tunni jooksul. Trastuzumabemtansiini ekstravasatsiooni spetsiifiline ravi on praegu teadmata.

Laboratoorsed kõrvalekalded

Tabelis 7 on toodud laboratoorsed kõrvalekalded, mida täheldati kliinilises uuringus TDM4370g/BO21977 trastuzumabemtansiiniga ravitud patsientidel.

Tabel 7 Uuringus TDM4370g/BO21977 trastuzumabemtansiiniga ravitud patsientidel täheldatud laboratoorsed kõrvalekalded

 

Trastuzumabemtansiin

 

 

Kõik

Raskusaste 3

 

Raskusaste 4

Näitaja

raskusastmed (%)

(%)

 

(%)

Maksanäitajad

 

 

 

 

Bilirubiinisisalduse suurenemine

< 1

 

ASAT aktiivsuse suurenemine

 

< 1

ALAT aktiivsuse suurenemine

 

< 1

Hematoloogilised näitajad

 

 

 

 

Trombotsüütide arvu langus

 

Hemoglobiinisisalduse langus

 

Neutrofiilide arvu langus

 

< 1

Kaalium

 

 

 

 

Kaaliumisisalduse langus

 

<1

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Trastuzumabemtansiini üleannustamise korral teadaolev antidoot puudub. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Trastuzumabemtansiini kasutamisel on kirjeldatud üleannustamise juhtusid, millest enamiku puhul tekkis trombotsütopeenia; esinenud on ka üks surmajuhtum. Surmaga lõppenud

juhul sai patsient valesti trastuzumabemtansiini annuses 6 mg/kg ja ta suri ligikaudu 3 nädalat pärast üleannustamist; põhjuslikku seost trastuzumabemtansiiniga kindlaks ei tehtud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC14

Toimemehhanism

Kadcyla (trastuzumabemtansiin) on HER2 vastu suunatud antikeha ja ravimi konjugaat, mis sisaldab trastuzumabi (inimesele omaseks muudetud HER2-vastane IgG1), mis on kovalentselt seotud mikrotuubulite inhibiitori DM1-ga (maitansiini derivaat) stabiilse tioeeter-linkeri MCC (4-[N-maleimidometüül]tsükloheksaan-1-karboksülaat) kaudu. Emtansiin tähistab MCC-DM1 kompleksi. Iga trastuzumabi molekuliga on konjugeeritud keskmiselt 3,5 DM1 molekuli.

DM1 konjugatsioon trastuzumabiga tagab tsütotoksilise aine selektiivsuse HER2 üleekspressiooniga kasvajarakkude suhtes, suurendades seeläbi DM1 rakusisest transporti otse pahaloomulistesse rakkudesse. Pärast HER2-ga seondumist läbib trastuzumabemtansiin retseptorite vahendatud internalisatsiooni ning järgneva lüsosomaalse lagundamise, mille tagajärjel vabanevad DM1 sisaldavad tsütotoksilised kataboliidid (põhiliselt lüsiin-MCC-DM1).

Trastuzumabemtansiinil on nii trastuzumabi kui DM1 toimemehhanism:

Trastuzumabemtansiin seondub sarnaselt trastuzumabiga HER2 ekstratsellulaarse domeeni (ECD) domeeniga IV, samuti Fcγ retseptorite ja komplement C1q-ga. Lisaks inhibeerib trastuzumabemtansiin sarnaselt trastuzumabiga HER2 ECD vabanemist, inhibeerib signaali ülekannet läbi fosfatidüülinositool 3-kinaasi (PI3-K) raja ning vahendab antikeha-sõltuvat rakulist tsütotoksilisust HER2 üleekspressiooniga inimese rinnanäärmevähi rakkudes.

Trastuzumabemtansiini tsütotoksiline komponent DM1 seondub tubuliiniga. Inhibeerides tubuliini polümerisatsiooni, põhjustavad nii DM1 kui trastuzumabemtansiin rakutsükli seiskuse rakutsükli G2/M faasis, mis lõpptulemusena viib apoptootilise rakusurmani. In vitro tsütotoksilisuse analüüside tulemused näitavad, et DM1 on 20...200 korda tugevama toimega kui taksaanid ja vinka-alkaloidid.

MCC linkeri eesmärk on piirata DM1 süsteemset vabanemist ja suurendada selle suunatud transporti, mida näitab vaba DM1 väga madal tase plasmas.

Kliiniline efektiivsus

TDM4370g/BO21977

III faasi randomiseeritud, mitmekeskuselises, rahvusvahelises avatud kliinilises uuringus osalesid HER2-positiivse mitteresetseeritava lokaalselt kaugelearenenud rinnanäärmevähi või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes olid eelnevalt saanud taksaani või trastuzumabi sisaldavat ravi, kaasa arvatud patsiendid, kes said eelnevalt trastuzumabi ja taksaani adjuvantravina ning kellel tekkis retsidiiv adjuvantravi ajal või kuue kuu jooksul pärast selle lõppu. Kaasati ainult patsiendid, kelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime oli 0 või 1. Enne uuringusse kaasamist kesklaboris analüüsitud rinnanäärmevähi proovid pidid olema HER2-positiivsed, mida määratleti kui IHC skoori 3+ või HER2 geeni amplifikatsiooni ISH meetodil. Ravieelsed patsiendi ja kasvaja tunnused olid ravigruppide vahel hästi tasakaalus. Ravitud ajumetastaasidega patsiendid olid uuringusse kaasamiseks sobilikud juhul, kui nad ei vajanud sümptomaatilist ravi. Trastuzumabemtansiini gruppi randomiseeritud patsientide keskmine vanus oli 53 aastat, enamik patsiente olid naised (99,8%) ja valge rassi esindajad (72%) ning 57%-l oli östrogeenretseptor- ja/või progesteroonretseptor-positiivne haigus. Uuringus võrreldi trastuzumabemtansiini ohutust ja efektiivsust lapatiniib pluss kapetsitabiiniga. Trastuzumabemtansiini või lapatiniibi pluss kapetsitabiini saama randomiseeriti kokku 991 patsienti järgmiselt:

Trastuzumabemtansiini grupp: trastuzumabemtansiin 3,6 mg/kg veenisiseselt 30...90 minuti jooksul 21-päevase tsükli 1. päeval

Kontrollgrupp (lapatiniib pluss kapetsitabiin): lapatiniib 1250 mg/päevas suu kaudu üks kord ööpäevas 21-päevase tsükli jooksul pluss kapetsitabiin 1000 mg/m2 suu kaudu kaks korda ööpäevas 21-päevase tsükli 1.-14. päeval

Uuringu esmased efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida hindas sõltumatu hindamiskomisjon (independent review committee, IRC), ja üldine elulemus (overall survival, OS) (vt tabel 8 ja joonised 1...2).

Kliinilise uuringu vältel hinnati ka aega sümptomite progresseerumiseni, mida määratleti kui FACT-B QoL (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life) küsimustiku TOI-B (Trials Outcome Index-Breast) alamskaala skoori 5-punktilist langust. TOI-B muutus 5 punkti võrra loetakse kliiniliselt oluliseks. Kadcyla pikendas patsientide poolt teatatud sümptomite progresseerumise aega 7,1 kuud võrreldes 4,6 kuuga kontrollrühmas (riski suhtarv 0,796 (0,667, 0,951); p väärtus 0,0121). Andmed on pärit avatud uuringust ja kindlaid järeldusi ei saa teha.

Tabel 8 Efektiivsuse kokkuvõte uuringust TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

 

 

 

 

Trastuzumab-

 

 

Lapatiniib + kapetsitabiin

 

emtansiin

 

 

n = 496

 

n = 495

Esmased tulemusnäitajad

 

 

 

 

 

 

 

 

IRC poolt hinnatud progressioonivaba

 

 

 

elulemus (PFS)

 

 

 

Haiguse progressiooniga patsientide arv

 

 

 

(%)

 

304 (61,3%)

 

265 (53,5%)

 

 

 

 

 

PFS-i keskmine kestus (kuud)

6,4

 

9,6

 

 

 

 

 

Riski suhtarv (stratifitseeritud*)

0,650

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarvu 95% CI

(0,549, 0,771)

 

 

 

 

 

 

p-väärtus (logaritmiline astaktest,

 

 

 

stratifitseeritud*)

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus (OS)**

 

 

 

 

 

 

 

 

Surnud patsientide arv (%)

182 (36,7%)

 

149 (30,1%)

 

 

 

 

 

Elulemuse keskmine kestus (kuud)

25,1

 

30,9

 

 

 

 

 

Riski suhtarv (stratifitseeritud*)

0,682

 

 

 

 

 

 

Riski suhtarvu 95% CI

(0,548, 0,849)

 

 

 

 

 

p-väärtus (logaritmiline astaktest*)

0,0006

 

 

 

 

 

 

Põhilised teisesed tulemusnäitajad

 

 

 

 

 

 

 

 

Uurija poolt hinnatud PFS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Haiguse progressiooniga patsientide arv

 

 

 

 

(%)

 

335 (67,5%)

 

287 (58,0%)

 

 

 

 

 

PFS-i keskmine kestus (kuud)

 

5,8

 

9,4

 

 

 

 

Riski suhtarv (95% CI)

 

0,658 (0,560, 0,774)

 

 

 

 

p-väärtus (logaritmiline astaktest*)

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

Objektiivse ravivastuse määr (ORR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mõõdetava haigusega patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

OR-iga patsientide arv (%)

 

120 (30,8%)

 

173 (43,6%)

 

 

 

 

Erinevus (95% CI)

 

12,7% (6,0, 19,4)

 

 

 

 

p-väärtus (Mantel-Haenszeli hii-ruut test*)

 

0,0002

 

 

 

 

 

 

Objektiivse ravivastuse kestus (kuud)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OR-iga patsientide arv

 

 

 

 

 

 

 

95% CI mediaan

 

6,5 (5,5, 7,2)

 

12,6 (8,4, 20,8)

 

 

 

 

 

OS: üldine elulemus; PFS: progressioonivaba elulemus; ORR: objektiivse ravivastuse määr; OR: objektiivne ravivastus; IRC: sõltumatu hindamiskomisjon; HR: riski suhtarv; CI: usaldusvahemik

*Stratifitseeritud maailma piirkonna (Ameerika Ühendriigid, Lääne-Euroopa, muu), lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise haiguse tõttu eelnevalt saadud keemiaravi skeemide arvu (0...1 vs > 1) ning vistseraalse vs mittevistseraalse haiguse järgi.

**Üldise elulemuse vaheanalüüs viidi läbi siis, kui oli täheldatud 331 juhtumit. Kuna efektiivsuse piir ületati selles analüüsis, loetakse see lõplikuks analüüsiks.

Soodsat ravitulemust täheldati patsientide alagrupis, kellel oli tekkinud retsidiiv 6 kuu jooksul pärast adjuvantravi lõppu ja kes ei olnud eelnevalt saanud süsteemset vähivastast ravi metastaatilise haiguse tõttu (n=118); PFS-i ja OS-i riski suhtarvud olid vastavalt 0,51 (95% CI: 0,30, 0,85) ja 0,61 (95 CI:

0,32, 1,16). PFS ja OS mediaan trastuzumabemtansiini grupis oli vastavalt 10,8 kuud ja mitte saavutatud, võrreldes vastavalt 5,7 kuu ja 27,9 kuuga lapatiniibi pluss kapetsitabiini grupis.

Uuringus TDM4370g/BO21977 täheldati trastuzumabemtansiini järjekindlat soodsat ravitoimet enamikes eelnevalt määratletud alagruppides, mis toetab üldise tulemuse stabiilsust. Hormoonretseptor-negatiivse haigusega patsientide alagrupis (n=426) oli PFS-i ja OS-i riski suhtarv vastavalt 0,56 (95% CI: 0,44, 0,72) ja 0,75 (95% CI: 0,54, 1,03). Hormoonretseptor-positiivse haigusega patsientide alagrupis (n=545) oli PFS-i ja OS-i riski suhtarv vastavalt 0,72 (95% CI: 0,58, 0,91) ja 0,62 (95% CI: 0,46, 0,85).

Mittemõõdetava haigusega patsientide alagrupis (n=205) oli IRC hinnangu põhjal PFS-i ja OS-i riski suhtarv vastavalt 0,91 (95% CI: 0,59, 1,42) and 0,96 (95% CI: 0,54, 1,68). 65-aastaste või vanemate (n=138 üle mõlema uuringurühma) oli PFS-i ja OS-i riski suhtarv vastavalt 1,06 (95% CI: 0,68, 1,66) ja 1,05 (95% CI: 0,58, 1,91). 65...74-aastastel patsientidel (n=113) oli IRC hinnangu põhjal PFS-i ja

OS-i riski suhtarv vastavalt 0,88 (95% CI: 0,53, 1,45) and 0,74 (95% CI: 0,37, 1,47). 75-aastastel või vanematel patsientidel oli IRC hinnangu põhjal PFS-i ja OS-i riski suhtarv vastavalt 3,51 (95% CI: 1,22, 10,13) and 3,45 (95% CI: 0,94, 12,65). 75-aastaste või vanemate patsientide alagrupis ei täheldatud soodsat toimet PFS-i ja OS-i osas, kuid grupp oli liiga väike (n=25) lõplike järelduste tegemiseks.

Üldise elulemuse kirjeldava jätkuanalüüsi põhjal oli riski suhtarv 0,75 (95% CI 0,64; 0,88). Üldise elulemuse mediaankestus trastuzumabemtansiini rühmas oli 29,9 kuud ja lapatiniibi pluss kapetsitabiini rühmas 25,9 kuud. Üldise elulemuse kirjeldava jätkuanalüüsi ajal oli kokku 27,4% lapatiniibi pluss kapetsitabiini rühma patsientidest üle läinud trastuzumabemtansiini rühma. Sensitiivsusanalüüsi põhjal, mis tsenseeris patsiente ravivahetuse ajal, oli riski suhtarv 0,69 (95% CI 0,59; 0,82). Selle kirjeldava jätkuanalüüsi tulemused on kooskõlas kinnitava OS-i analüüsiga.

TDM4450g

Randomiseeritud, mitmekeskuselises, avatud II faasi uuringus võrreldi trastuzumabemtansiini ja trastuzumabi pluss dotsetakseeli toimeid HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel, kes ei olnud saanud metastaatilise haiguse eelnevat keemiaravi. Patsiendid randomiseeriti saama trastuzumabemtansiini 3,6 mg/kg veenisiseselt iga 3 nädala järel (n = 67) või trastuzumabi

8 mg/kg veenisisese küllastusannusena, millele järgnes 6 mg/kg veenisisene manustamine iga 3 nädala järel koos dotsetakseeli 75...100 mg/m2 annuse veenisisese manustamisega iga 3 nädala järel (n = 70).

Esmane tulemusnäitaja oli uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS). Keskmine PFS oli 9,2 kuud trastuzumabi pluss dotsetakseeli grupis ja 14,2 kuud trastuzumabemtansiini grupis (riski suhtarv 0,59; p = 0,035); järelkontroll kestis mõlemas grupis keskmiselt ligikaudu 14 kuud. Objektiivse ravivastuse määr (ORR) oli trastuzumabi pluss dotsetakseeli grupis 58,0% ja trastuzumabemtansiini grupis 64,2%. Ravivastuse kestuse mediaani trastuzumabemtansiini grupis ei saavutatud; kontrollgrupis oli see 9,5 kuud.

TDM4374g

Ühe uuringugrupiga avatud II faasi uuringus hinnati trastuzumabemtansiini toimeid HER2-positiivse ravimatu lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. Kõik patsiendid said eelnevalt HER2-vastast ravi (trastuzumab ja lapatiniib) ning keemiaravi (antratsükliin, taksaan ja kapetsitabiin) neoadjuvant- või adjuvantravina lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise haiguse korral. Ükskõik millisel nimetatud juhul saadud vähivastaste ravimite keskmine arv oli 8,5 (vahemik 5...19) ja metastaatilise haiguse korral 7,0 (vahemik 3...17), sh kõik rinnanäärmevähi raviks ette nähtud ravimid.

Patsiendid (n = 110) said 3,6 mg/kg trastuzumabemtansiini veenisiseselt iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Põhilised efektiivsuse analüüsid olid ORR sõltumatu radioloogilise hinnangu alusel ja objektiivse ravivastuse kestus. ORR oli 32,7% (95% CI: 24,1, 42,1), ravile reageerinuid n = 36, nii IRC kui uurija hinnangul. IRC hinnatud ravivastuse kestuse mediaani ei saavutatud (95% CI, 4,6 kuud mittehinnatavani).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama trastuzumabemtansiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Trastuzumabemtansiini manustatakse veenisiseselt. Muid manustamisteid ei ole uuritud.

Jaotumine

Uuringus TDM4370g/BO21977 osalenud patsientidel, kes said 3,6 mg/kg trastuzumabemtansiini veenisiseselt iga 3 nädala järel, oli trastuzumabemtansiini keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis (Cmax) 83,4 (± 16,5) g/ml. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli pärast veenisisest manustamist trastuzumabemtansiini tsentraalne jaotusruumala 3,13 l, mis on ligilähedane plasmamahuga.

Biotransformatsioon (trastuzumabemtansiin ja DM1)

Arvatakse, et trastuzumabemtansiin läbib dekonjugatsiooni ja katabolismi proteolüüsi teel tsellulaarsetes lüsosoomides.

In vitro metabolismi uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et trastuzumabemtansiini väikesemolekuliline koostisosa DM1 metaboliseerub peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP3A5 vahendusel. DM1 ei inhibeerinud põhilisi CYP450 ensüüme in vitro. Inimese plasmas leiti väikestes kogustes trastuzumabemtansiini kataboliite MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 ja DM1. In vitro oli DM1 P-glükoproteiini (P-gp) substraat.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli pärast trastuzumabemtansiini veenisisest manustamist HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidele trastuzumabemtansiini kliirens 0,68 l/päevas ja eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) ligikaudu 4 päeva. Veeniinfusiooni korduval manustamisel iga 3 nädala järel trastuzumabemtansiini kuhjumist ei täheldatud.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal loeti trastuzumabemtansiini farmakokineetiliste näitajate suhtes statistiliselt olulisteks kaasmuutujateks kehakaalu, albumiini, haiguskollete pikima läbimõõdu summat RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral) alusel, HER2 vabanenud ekstratsellulaarset domeeni (ECD), ravieelset trastuzumabi kontsentratsiooni ja aspartaataminotransferaasi (AST). Kuid nende kaasmuutujate toime ulatus trastuzumabemtansiini ekspositsioonile lubab arvata, et nendel kaasmuutujatel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju trastuzumabemtansiini ekspositsioonile. Lisaks näitas uuriv analüüs, et kaasmuutujate (st neerufunktsioon, rass ja vanus) mõju kogu trastuzumabi ja DM1 farmakokineetikale oli piiratud ning ei olnud kliiniliselt oluline. Mittekliinilistes uuringutes eritusid trastuzumabemtansiini kataboliidid (sh DM1, Lys-MCC-DM1 ja MCC-DM1) peamiselt sapiga ja minimaalses koguses uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Iga 3 nädala järel veenisiseselt manustatud trastuzumabemtansiinil oli lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 2,4...4,8 mg/kg; patsientidel, kes said annuseid ≤1,2 mg/kg, täheldati kiiremat kliirensit.

Eakad patsiendid

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanus ei mõjutanud trastuzumabemtansiini farmakokineetikat. Trastuzumabemtansiini farmakokineetika ei erinenud oluliselt < 65-aastaste (n = 577), 65...75-aastaste (n = 78) ja üle 75-aastaste patsientide (n = 16) vahel.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetika uuringut läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kreatiniini kliirens ei mõjuta trastuzumabemtansiini farmakokineetikat. Kerge (kreatiniini kliirens CLcr 60...89 ml/min, n = 254) või mõõduka (CLcr 30...59 ml/min, n = 53) neerukahjustusega patsientidel oli trastuzumabemtansiini framakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361) täheldatuga. Raske neerukahjustusega (CLcr 15...29 ml/min) patsientidelt saadud farmakokineetilised andmed on vähesed (n = 1), mistõttu soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus

DM1 ja DM1 sisaldavate kataboliitide eliminatsioon toimub peamiselt maksa kaudu. Trastuzumabemtansiini ja DM1 sisaldavate kataboliitide farmakokineetikat on hinnatud pärast 3,6 mg/kg trastuzumabemtansiini manustamist normaalse maksafunktsiooni (n=10) ning kerge (Child-Pugh A; n=10) ja mõõduka (Child-Pugh B; n=8) maksakahjustusega metastaatilise HER2+ rinnanäärmevähiga patsientidele.

-DM1 ja DM1 sisaldavate kataboliitide (Lys-MCC-DM1 ja MCC-DM1) plasmakontsentratsioonid olid madalad ning võrreldavad maksakahjustusega ja maksakahjustuseta patsientidel.

-1. tsükli ajal olid trastuzumabemtansiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt ligikaudu 38% ja 67% madalamad kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Pärast korduvat manustamist jäi 3. tsükli ajal trastuzumabemtansiini ekspositsioon (AUC) kerge või mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuga samasse vahemikku.

Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C) ei ole trastuzumabemtansiini kasutamist uuritud.

Muud patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et rassil ei tundu olevat mõju trastuzumabemtansiini farmakokineetikale. Kuna enamik trastuzumabemtansiini kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest olid naised, ei ole soo mõju trastuzumabemtansiini farmakokineetikale nõuetekohaselt hinnatud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia ja/või farmakoloogia loomadel

Trastuzumabemtansiini manustamine oli hästi talutav rottidel ja ahvidel annustes kuni vastavalt 20 ja 10 mg/kg, mis mõlema liigi puhul vastab 2040 g-le DM1/m2, mis on ligikaudu samaväärne trastuzumabemtansiini kliiniliselt kasutatava annusega patsientidel. GLP toksilisuse uuringutes, välja arvatud pöördumatu perifeersete aksonite kahjustus (täheldati ainult ahvidel ≥ 10 mg/kg annuse kasutamisel) ja reproduktiivorganite kahjustus (täheldati ainult rottidel 60 mg/kg annuse kasutamisel), tuvastati mõlema loommudeli puhul annusest sõltuvate toksiliste toimete osaline või täielik pöördumine. Põhilised toksilisuse sihtorganid olid maks (maksaensüümide aktiivsuse suurenemine) ≥ 20 mg/kg ja ≥ 10 mg/kg annuste puhul, luuüdi (trombotsüütide ja leukotsüütide arvu langus)/vereloome ≥ 20 mg/kg ja ≥ 10 mg/kg annuste puhul ning lümfoidorganid ≥ 20 mg/kg ja ≥ 3 mg/kg annuste puhul vastavalt rottidel ja ahvidel.

Mutageensus

DM1 oli aneugeenne või klastogeenne in vivo ühekordse annuse luuüdi mikrotuumade testis rottidel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid võrreldavad DM1 keskmiste maksimaalsete kontsentratsioonidega trastuzumabemtansiini saanud inimestel. DM1 ei olnud mutageenne in vitro bakteriaalses pöördmutatsiooni (Ames) testis.

Fertiilsuse häired ja teratogeensus

Trastuzumabemtansiiniga ei ole spetsiaalseid fertiilsuse uuringuid läbi viidud. Kuid üldiste toksilisuse loomkatsete tulemuste põhjal on oodata ebasoodsat toimet fertiilsusele.

Trastuzumabemtansiiniga ei ole loomadel spetsiaalseid embrüo/loote arengu uuringuid läbi viidud. Trastuzumabi arengutoksilisus on tuvastatud kliinilise kasutamise käigus, kuigi seda ei prognoosinud mittekliinilises uuringud. Lisaks on maitansiini arengutoksilisus tuvastatud mittekliinilistes uuringutes, mis lubab arvata, et trastuzumabemtansiini mikrotuubuleid inhibeeriv tsütotoksiline maitansinoid-komponent DM1 on sarnaselt teratogeenne ja potentsiaalselt embrüotoksiline.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Merevaikhape

Naatriumhüdroksiid

Sahharoos

Polüsorbaat 20

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada või lahjendada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Lahustamiseks või lahjendamiseks ei tohi kasutada glükoosi (5%) lahust, sest see põhjustab valgu agregatsiooni.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Infusioonilahuse kontsentraadi kõlblikkusaeg

Infusioonilahuse kontsentraadi kasutusaegne keemilisfüüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb preparaat kohe ära

kasutada. Kui seda ei kasutata kohe, võib kontsentraati hoida kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C eeldusel, et lahus on valmistatud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Selle aja möödudes tuleb lahus hävitada.

Lahjendatud infusioonilahuse kõlblikkusaeg

Manustamiskõlblikuks muudetud Kadcyla lahus, mis on lahjendatud naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust või naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) infusioonilahust sisaldavates

infusioonikottides, on stabiilne kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C eeldusel, et lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Lahuse säilitamisel võib täheldada võõrosakesi, kui lahjendamiseks on kasutatud 0,9% naatriumkloriidi (vt lõik 6.6).

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahustamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Kadcyla on pakendatud 15 ml (100 mg) või 20 ml (160 mg) I tüüpi klaasist viaali, mis on suletud fluorovaiguga lamineeritud halli butüülkummist korgi, alumiiniumsulguri ja valge või punakaslilla plastmassist eemaldatava kattega.

Pakendis on 1 viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Järgida tuleb vajalikke aseptika ning kemoterapeutikumide valmistamise protseduurinõudeid.

Kadcyla infusioonilahuse kontsentraati tuleb lahjendada polüvinüülkloriidist (PVC) või lateksi ja PVC-vabast polüolefiinist infusioonikottides.

Kui infusioonilahuse kontsentraat lahjendatakse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusega, peab infusiooni ajal kasutama 0,20- või 0,22-mikronilist süsteemisisest polüeetersulfoon (PES)filtrit.

Ravimi kasutusvigade vältimiseks on tähtis kontrollida viaali etiketilt, et valmistatav ravimpreparaat on Kadcyla (trastuzumabemtansiin), mitte Herceptin (trastuzumab).

Pulbri lahustamise juhised

100 mg trastuzumabemtansiini viaal: steriilse süstlaga süstida aeglaselt viaali 5 ml steriilset süstevett.

160 mg trastuzumabemtansiini viaal: steriilse süstlaga süstida aeglaselt viaali 8 ml steriilset süstevett.

Pöörata viaali ettevaatlikult, kuni pulber on täielikult lahustunud. Mitte loksutada.

Saadud lahust tuleb visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. Lahuses ei tohi olla nähtavaid osakesi, see peab olema selge või kergelt opalestseeruv. Lahuse värvus peab olema värvitust kahvatupruunini. Mitte kasutada, kui lahuses on nähtavaid osakesi, lahus on hägune või selle värvus on muutunud.

Lahjendamise juhised

Määrata kindlaks kontsentraadi kogus, mis on vajalik annuse 3,6 mg trastuzumabemtansiini/kg kehakaalu kohta saamiseks (vt lõik 4.2):

Kogus (ml) = Manustatav koguannus (kehakaal (kg) x annus (mg/kg))

20 (mg/ml, kontsentraadi kontsentratsioon)

Vajalik kogus lahust tuleb viaalist eemaldada ja lisada infusioonikotti, mis sisaldab 250 ml naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) infusioonilahust või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust. Glükoosi (5%) lahust kasutada ei tohi (vt lõik 6.2). Naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) infusioonilahust võib kasutada ilma polüeetersulfoon (PES) 0,20- või 0,22-μm süsteemisisese filtrita. Kui kasutatakse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust, tuleb kasutada 0,20- või 0,22-mikronilist süsteemisisest polüeetersulfoon(PES)filtrit. Pärast infusioonilahuse valmistamist tuleb see kohe manustada. Mitte lasta külmuda ega loksutada infusioonilahust säilitamise ajal.

Hävitamine

Manustamiskõlblikuks muudetud preparaat ei sisalda säilitusaineid ning on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud ülejääk tuleb hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. november 2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu