Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusKaletra
ATC koodJ05AR10
Toimeainelopinavir / ritonavir
TootjaAbbVie Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml suukaudne lahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml Kaletra suukaudset lahust sisaldab 80 mg lopinaviiri ja 20 mg ritonaviiri (lopinaviiri toime farmakokineetiline tugevdaja).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

1 ml lahust sisaldab 356,3 mg alkoholi (42,4 mahu%), 168,6 mg suure fruktoosisisaldusega teraviljasiirupit, 152,7 mg propüleenglükooli (15,3 massi% mahus) (vt lõik 4.3), 10,2 mg polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli ja 4,1 mg atsesulfaamkaaliumi (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Lahus on helekollase kuni kuldkollase värvusega.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kaletra on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutele, noorukitele ja üle 2- aastastele lastele.

Kaletra valik HIV-1-ga nakatunud ning varem proteaasi inhibiitoriteid manustanud patsientide ravimiseks peab baseeruma individuaalsel viiruse resistentsuse määramisel ja patsiendi ravi- anamneesil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Kaletra’t tohib välja kirjutada ainult HIV infektsiooni ravi alal kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid

Soovitatav annus on 5 ml suukaudset lahust (400/100 mg) kaks korda ööpäevas, manustatuna koos toiduga.

Lapsed (2-aastased ja vanemad)

Kaletra soovitatav annus on 230/57,5 mg/m2 kaks korda ööpäevas, manustatuna koos toiduga. Maksimaalne annus on 400/100 mg kaks korda ööpäevas. Mõnedel lastel võib annus 230/57,5 mg/m2 osutuda ebapiisavaks, kui seda manustatakse koos nevirapiini või efavirensiga. Sellistel patsientidel tuleks kaaluda Kaletra annuse suurendamist 300/75 mg/m2-ni. Kui eelistatakse kehakaalul põhinevat annustamist, on ≥ 15...40 kg kehakaaluga patsientide annus 10/2,5 mg/kg kaks korda ööpäevas, kui Kaletra’t ei manustata koos nevirapiini või efavirensiga. Ravimit tuleb manustada peroraalseks manustamiseks kalibreeritud suusüstlaga.

Suukaudne lahus on lastel kõige täpsemaks annustamiseks soovitatav kehapindalal põhinev valik. Juhul, kui siiski peetakse vajalikuks kasutada tahket suukaudset ravimvormi lastel, kelle kehakaal on alla 40 kg või KP vahemikus 0,5…1,4 m2 ja kes on võimelised tablette neelama, võib kasutada Kaletra 100 mg/25 mg tablette. Kaletra tablettide täiskasvanute annust (400/100 mg kaks korda ööpäevas) võib kasutada lastel, kelle kehakaal on üle 40 kg või kehapindala (KP)* üle 1,4 m2. Kaletra tablette manustatakse suukaudselt, neid ei tohi närida, murda ega purustada ja tuleb tervelt alla neelata. Palun vt Kaletra 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

Alljärgnevates tabelites on toodud kehakaalul ja -pindalal põhinevad Kaletra suukaudse lahuse annustamisjuhised.

 

Kehakaalul põhinevad annustamisjuhised lastel*

Kehakaal (kg)

 

Kaks korda ööpäevas manustatav annus

 

 

(annus mg-des kg kohta)

≥ 15...40 kg

 

10/2,5 mg/kg

*Kehakaalul põhinevad annustamissoovitused põhinevad piiratud andmetel.

 

Annustamisjuhised lastel annuse 230/57,5 mg/m2 korral

Kehapindala* (m2)

 

Kaks korda ööpäevas manustatav annus (annus mg-des)

0,25

 

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

 

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

 

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

 

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,8

 

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

 

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

 

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

 

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

 

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

 

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,75

 

5 ml (402,5/100,6 mg)

*Kehapindala on võimalik välja arvutada järgneva valemi alusel:

KP (m2) = √ (Pikkus (cm) X Kehamass (kg) / 3600)

Alla 2-aastased lapsed

Kaletra ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Praegu olemasolevad andmed on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa anda. Kõigi lastele manustatavate ravimite, sh Kaletra suukaudse lahuse puhul tuleb arvestada neis sisalduva alkoholi ja propüleenglükooli koguannusega, et vältida nende abiainete toksilist toimet (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega HIV-infektsiooniga patsientidel on täheldatud umbes 30%- list lopinaviiri mõju tõusu, kuid eeldatavalt ei oma see kliinilist tähtsust. (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta. Nendele patsientidele ei tohi Kaletra’t manustada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri renaalne kliirens on tühine, ei ole neerukahjustusega patsientidel plasmatasemete tõusu oodata. Tulenevalt lopinaviiri ja ritonaviiri ulatuslikust seondumisest valkudega, on ebatõenäoline, et neid saab märkimisväärselt eemaldada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga.

Manustamisviis

Kaletra’t manustatakse suukaudselt ja seda tuleb alati võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Raske maksapuudulikkus

Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Kaletra’t ei tohi kasutada samaaegselt selliste ravimpreparaatidega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemisel võivad tekkida rasked ja/või eluohtlikud nähud. Sellisteks ravimiteks on näiteks:

Ravimiklass

Ravimiklassi

Põhjendus

 

kuuluvad ravimid

 

Samaaegsel kasutamisel suurenes ravimi kontsentratsioon

Alfa1-adrenoretseptori

Alfusosiin

Alfusosiini kontsentratsiooni suurenemine

antagonist

 

plasmas, mis võib põhjustada rasket

 

 

hüpotensiooni. Samaaegne manustamine koos

 

 

alfusosiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Stenokardia ravim

Ranolasiin

Ranolasiini plasmakontsentratsiooni

 

 

suurenemine, mille tagajärjel võib suureneda

 

 

tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide

 

 

tekkevõimalus (vt lõik 4.5).

Antiarütmikumid

Amiodaroon,

Amiodarooni ja dronedarooni kontsentratsiooni

 

dronedaroon

suurenemine plasmas. Seetõttu suurenenud risk

 

 

arütmiate või muude tõsiste kõrvaltoimete

 

 

tekkeks.

Antibiootikum

Fusidiinhape

Fusidiinhappe kontsentratsiooni suurenemine

 

 

plasmas. Fusidiinhappe samaaegne manustamine

 

 

nahainfektsioonide korral on vastunäidustatud (vt

 

 

lõik 4.5).

Podagravastased

Kolhitsiin

Kolhitsiini kontsentratsiooni suurenemine

ravimid

 

plasmas. Võimalus tõsiste ja/või eluohtlike

 

 

reaktsioonide tekkeks neeru- ja/või

 

 

maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja

 

 

4.5).

Antihistamiinikumid

Astemisool, terfenadiin

Astemisooli ja terfenadiini kontsentratsiooni

 

 

suurenemine plasmas. Seetõttu suurenenud risk

 

 

nendest ravimitest tingitud tõsiste südame

 

 

rütmihäirete tekkeks.

Antipsühhootikumid/

Lurasidoon

Lurasidooni plasmakontsentratsiooni

neuroleptikumid

 

suurenemine, mille tagajärjel võib suureneda

 

 

tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide

 

 

tekkevõimalus (vt lõik 4.5).

 

Pimosiid

Pimosiidi kontsentratsiooni suurenemine plasmas.

 

 

Seetõttu suurenenud risk tõsiste hematoloogiliste

 

 

kõrvalekallete või sellest ravimist tingitud muude

 

 

tõsiste kõrvaltoimete tekkeks.

 

Kvetiapiin

Kvetiapiini kontsentratsiooni tõus plasmas võib

 

 

viia koomani. Samaaegne manustamine koos

 

 

kvetiapiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Tungaltera alkaloidid

Dihüdroergotamiin,

Tungaltera derivaatide kontsentratsiooni

 

ergonoviin, ergotamiin,

suurenemine plasmas võib põhjustada akuutset

 

metüülergonoviin

tungalteramürgistust, sh vasospasm ja isheemia.

Seedetrakti motiilsust

Tsisapriid

Tsisapriidi kontsentratsiooni suurenemine

suurendavad ained

 

plasmas. Seetõttu suurenenud risk sellest ravimist

 

 

tingitud tõsiste südame rütmihäirete tekkeks.

HMG Co-A reduktaasi

Lovastatiin,

Lovastatiini ja simvastatiini kontsentratsiooni

inhibiitorid

simvastatiin

suurenemine plasmas, seetõttu suurenenud risk

 

 

müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik

 

 

4.5).

Fosfodiesteraasi

Avanafiil

Avanafiili kontsentratsiooni suurenemine plasmas

(PDE5) inhibiitorid

 

(vt lõigud 4.4 ja 4.5)

 

Sildenafiil

Vastunäidustatud ainult siis, kui kasutatakse

 

 

pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH)

 

 

raviks. Sildenafiili kontsentratsiooni suurenemine

 

 

plasmas. Seetõttu suurenenud võimalus

 

 

sildenafiiliga seotud kõrvaltoimete tekkeks (siia

 

 

kuuluvad hüpotensioon ja minestus). Sildenafiili

 

 

manustamise kohta erektsioonihäiretega

 

 

patsientidele vt lõigud 4.4 ja 4.5.

 

Vardenafiil

Vardenafiili kontsentratsiooni suurenemine

 

 

plasmas (vt lõigud 4.4 ja 4.5)

Rahustid/uinutid

Suukaudne

Suukaudse midasolaami ja triasolaami

 

midasolaam, triasolaam

kontsentratsiooni suurenemine plasmas. Seetõttu

 

 

suurenenud risk nendest ravimitest tingitud

 

 

äärmise unisuse ja hingamispidurduse tekkeks.

 

 

Ettevaatusabinõude kohta parenteraalselt

 

 

manustatava midasolaami puhul vt lõik 4.5.

Lopinaviir/ritonaviiri sisaldava ravimi tase väheneb

Ravimtaimed

Liht-naistepuna

Liht-naistepuna (Hypericum perforatum)

 

 

sisaldavad taimsed preparaadid, kuna esineb oht

lopinaviiri ja ritonaviiri plasmataseme ja kliinilise efektiivsuse vähenemiseks (vt lõik 4.5).

Kaletra suukaudne lahus on vastunäidustatud alla 2-aastastele lastele, rasedatele naistele, maksa- või neerupuudulikkusega patsientidele ning disulfiraam- või metronidasoolravi saavatele patsientidele abiaine propüleenglükooli potentsiaalne toksilisuse tõttu (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Kaletra ohutus ja efektiivsus väljendunud maksahäirete korral ei ole kindlaks tehtud. Kaletra on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kroonilise B- või C-hepatiidi patsientidel, keda on ravitud kombineeritud retroviirusvastaste ravimitega, on suurenenud oht raskete ja potentsiaalselt eluohtlike hepaatiliste kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga patsientidel, k.a. krooniline hepatiit, esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ning neid patsiente tuleb vastavalt tavapraktikale jälgida. Maksahaiguse halvenemisel tuleks nendel patsientidel kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teatatud on transaminaaside tõusust koos või ilma bilirubiini taseme tõusuta patsientidel, kes on nakatunud ainult HIV-1-ga ja keda on ravitud ekspositsioonijärgse profülaktika mõttes alates 7ndast päevast pärast lopinaviir/ritonaviiri ravi alustamist koos teiste retroviirusvastaste ainetega. Mõningatel juhtudel oli maksafunktsiooni häire tõsine.

Enne ravi alustamist lopinaviir/ritonaviiriga tuleks läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleks patsiente hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus

Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri neerukliirens on praktiliselt olematu, ei tohiks neerukahjustuse korral ravimi kontsentratsioonid suureneda. Kuna nii lopinaviir kui ritonaviir on tugevasti seondunud vereplasma valkudega, ei ole nende oluline eritumine hemo- või peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline.

Hemofiilia

A- ja B-tüüpi hemofiiliaga patsientide ravimisel proteaasi inhibiitoritega on olnud teateid veritsuse tugevnemise, sealhulgas spontaansete subkutaansete hematoomide ja hemartrooside kohta. Mõningatele patsientidele manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati sellise ravikuuri ajal või pärast seda ka ravi proteaasi inhibiitoritega. Põhjusliku seose olemasolus ollakse kindlad, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliapatsiente tuleb veritsuse suurenemise ohust informeerida.

Pankreatiit

Kaletra’t saavatel patsientidel, ka neil, kellel kujunes välja hüpertriglütserideemia, on esinenud pankreatiiti. Enamikul sellistest patsientidest oli anamneesis varasemaid pankreatiidijuhte ja/või nad said kaasuva ravina selliseid preparaate, mis võivat põhjustata pankreatiiti. Märkimisväärne triglütseriidide taseme tõus on pankreatiidi kujunemise riskifaktoriks. Kaugelearenenud HIV-ga patsientidel võib samuti esineda triglütseriidide taseme tõusu ning tekkida pankreatiit.

Pankreatiiti tuleks kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või ilmnevad pankreatiidile viitavad laboratoorsete näitajate (seerumi lipaasi või amülaasi aktiivsuse tõus) hälbed. Haiguse olemasolule viitavate nähtude ja sümptomitega patsientidel tuleks pankreatiidi diagnoosimisel ravi Kaletra’ga katkestada (vt lõik 4.8).

Põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Samuti on teatatud, et immuunrekonstitutsiooni tingimustes on esinenud autoimmuunhäireid (nt Graves’i tõbi). Samas on aeg haiguse puhkemiseni varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

PR intervalli pikenemine

Lopinaviir/ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud mõõdukat sümptomaatilist PR-intervalli pikendavat toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest lopinaviir/ritonaviiri saavatel patsientidel, kellel on kaasnev strukturaalne südamehaigus või juhtesüsteemi häired või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad PR-intervalli (sh verapamiil või atasanaviir). Kaletra’t tuleb sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul

puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Koostoimed teiste ravimitega

Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis mõlemad on P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Suure tõenäosusega suurendab Kaletra peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel koos Kaletra’ga võib nende ravimite plasmakontsentratsiooni tõus tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nagu proteaasi inhibiitorid) võivad suurendada ekspositsiooni bedakviliinile, mis võib tõsta bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski. Seega tuleb hoiduda bedakviliini ja lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisest. Juhul kui ravist saadav kasu kaalub siiski üles riskid, tohib bedakviliini koos lopinaviiri/ritonaviiriga manustada vaid ettevaatusega. Soovitatav on sagedasem elektrokardiogrammi tegemine ja transaminaaside aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.5 ja bedakviliini ravimi omaduste kokkuvõte).

Delamaniidi manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitoriga (nt lopinaviir/ritonaviir) võib suureneda delamaniidi metaboliidi ekspositsioon, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu, kui osutub vajalikuks delamaniidi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga, on soovitatav väga sage EKG monitooring kogu delamaniidi raviperioodi jooksul (vt lõik 4.5 ja delamaniidi ravimi omaduste kokkuvõte).

Kolhitsiini ja tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ritonaviir) ravitud patsientidel on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimite koostoimetest. Samaaegne manustamine kolhitsiiniga on neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kaletra kombinatsioon:

-tadalafiiliga, mille näidustuseks on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-riotsiguaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-vorapaksaariga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-fusidiinhappega luu-liigese infektsioonide korral ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-salmeterooliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-rivaroksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kaletra ja atorvastatiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada. Kui atorvastatiini kasutamine on tingimata vajalik, tuleb kasutada atorvastatiini madalaimat annust koos hoolika ohutuse monitoorimisega. Kui Kaletra’t kasutatakse samaaegselt rosuvastatiiniga, tuleb ka seda teha ettevaatusega ja kaaluda annuste vähendamist. Kui on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, tuleks eelistada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitorid

Patsientidele, kes saavad Kaletra’t, tuleb sildenafiili ja tadalafiili erektiilse düsfunktsiooni raviks määrata erilise ettevaatusega. Nende ravimite koosmanustamine Kaletra’ga oodatavalt tõstab oluliselt nende kontsentratsioone ja võib põhjustada sellega seostatavaid kõrvaltoimeid, nagu hüpotensioon, minestus, nägemishäired ja pikenenud kestusega erektsioon (vt lõik 4.5). Avanafiili või vardenafiili ja lopinaviir/ritonaviiri kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiili kooskasutamine Kaletra’ga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eriti ettevaatlik tuleb olla Kaletra ja QT-intervalli pikendava toimega ravimpreparaatide (kloorfeniramiin, kinidiin, erütromütsiin, klaritromütsiin) koosmanustamisel. Samaaegsel manustamisel võib Kaletra suurendada nende ravimite kontsentratsiooni ning selle kaudu tugevdada nende kardiaalseid kõrvaltoimeid. Prekliinilistes uuringutes on Kaletra’l täheldatud toimet südamele, seetõttu ei saa välistada Kaletra potentsiaalset toimet südamele (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Kaletra ja rifampitsiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Rifampitsiini kasutamine samaaegselt Kaletra’ga põhjustab lopinaviiri kontsentratsiooni olulist langust ja pärsib märkimisväärselt lopinaviiri ravitoimet. Piisav lopinaviir/ritonaviir’i ravitoime on võimalik saavutada suurema Kaletra annuse manustamisega, kuid see on omakorda seotud kõrgema maksa- ning seedetrakti toksilisusega. Seetõttu peaks koosmanustamist vältima või kasutama ainult äärmise vajaduse korral (vt lõik 4.5).

Kaletra ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide, nt budesoniidi ja triamtsinolooni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Muu

Suukaudset lahust tarvitavaid patsiente, kellel esineb neerukahjustus või kellel on halvenenud võime metaboliseerida propüleenglükooli (näiteks Aasia päritolu inimesed), tuleb jälgida võimalike propüleenglükooli toksiliste sümptomite (näiteks krampide, stuupori, tahhükardia, hüperosmolaarsuse, laktatsidoosi, nefrotoksilisuse ja hemolüüsi) suhtes (vt lõik 4.3).

Kaletra ei ravi HIV-st või AIDS-ist terveks. Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele. Ka Kaletra’ga ravitavatel inimestel võivad areneda HIV haiguse ja AIDS-iga seotud infektsioonid ja haigused.

Lisaks propüleenglükoolile sisaldab Kaletra suukaudne lahus ka alkoholi (42 mahu%), mis kujutab endast potentsiaalset ohtu nendele, kes põevad maksahaigust, alkoholismi, epilepsiat, kellel esineb ajutrauma või -haigus, aga ka rasedatele naistele ja lastele. See aine võib modifitseerida või tugevdada ka teiste ravimite toimet. Kui Kaletra suukaudset lahust manustatakse vastavalt annustamissoovitustele, sisaldub ühes annuses kuni 0,8 g fruktoosi. Seetõttu võib ravim olla ebasobiv fruktoosi päriliku talumatuse korral. Üks annus Kaletra suukaudset lahust sisaldab kuni 0,3 g glütserooli. Vaid juhuslikul ülemääraste annuste manustamisel võib see põhjustada peavalu ja seedetrakti häireid. Lisaks võivad juhusliku ülemäärase annuse manustamisel põhjustada seedehäireid ka Kaletra suukaudses lahuses sisalduvad polüoksool 40 hüdrogeniseeritud kastoorõli ja kaalium. Madala kaaliumisisaldusega dieedil patsiente tuleb vastavalt ohtude suhtes hoiatada.

Kaletra suukaudses lahuses sisalduva alkoholi ja propüleenglükooli kogusest tulenev eriline mürgistusrisk

Tervishoiutöötajad peavad olema teadlikud, et Kaletra suukaudne lahus on kõrge kontsentratsiooniga ravim, sisaldades 42,4 mahu% alkoholi ja 15,3 massi% mahus propüleenglükooli. 1 ml Kaletra suukaudset lahust sisaldab 356,3 mg alkoholi ja 152,7 mg propüleenglükooli.

Eriline tähelepanelikkus on vajalik Kaletra annuse täpsel välja arvestamisel, retsepti kirjutamisel, patsiendi informeerimisel ja annustamisjuhiste jagamisel, et vähendada ravimi vale kasutamise ja üleannustamise ohtu. See on eriti tähtis imikute ja väikelaste puhul.

Kõigi lastele manustatavate ravimite, sh Kaletra suukaudse lahuse puhul tuleb arvestada neis sisalduva alkoholi ja propüleenglükooli koguannusega, et vältida nende abiainete toksilist toimet. Imikuid tuleb hoolikalt jälgida Kaletra suukaudse lahuse toksilisuse nähtude suhtes, mis on järgmised: hüperosmolaalsus koos laktatsidoosiga või ilma, neerutoksilisus, kesknärvisüsteemi (KNS) pidurdus (sh stuupor, kooma ja apnoe), krambid, hüpotoonia, südame rütmihäired ja EKG muutused ning hemolüüs. Turuletulekujärgselt on teatatud eluohtlikest südametoksilisuse (sh täielik atrioventrikulaarne (AV) blokaad, bradükardia ja kardiomüopaatia), laktatsidoosi, ägeda neerupuudulikkuse, KNS pidurduse ja respiratoorsete tüsistuste juhtudest, mis on lõppenud surmaga, peamiselt enneaegsetel vastsündinutel, kes said Kaletra suukaudset lahust (vt lõigud 4.3 ja 4.9).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad in vitro P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Kaletra samaaegne kasutamine koos peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatidega võib põhjustada nende plasmakontsentratsiooni tõusu, ning seetõttu tugevdada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimed. Kliinilises kasutuses olevates kontsentratsioonides ei pärsi Kaletra CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ega CYP1A2 (vt lõik 4.3).

In vivo indutseerib Kaletra iseenda metabolismi ning suurendab mõningate tsütokroom P450 kaudu (sh CYP2C9 ja CYP2C19) ja glükuronisatsiooni teel metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni. Selle tulemusel võib langeda samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioon ning väheneda nende efektiivsus.

Ravimpreparaadid, mille samaaegne kasutamine on spetsiifiliste koostoimete ulatuslikkuse ja võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu vastunäidustatud, on loetletud lõigus 4.3.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimite vahel on toodud allolevas tabelis.

Koostoimete tabel

Koostoimed Kaletra ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (tõus on märgitud kui “↑”, langus kui “↓”, muutuseta kui “↔”, üks kord ööpäevas kui “QD”, kaks korda

ööpäevas kui “BID” ja kolm korda ööpäevas kui "TID").

Välja arvatud juhul kui on öeldud teisiti, on alltoodud uuringutes kasutatud lopinaviir/ritonaviiri soovitatavat annust (so 400/100 mg kaks korda ööpäevas).

Samaaegselt kasutatav

 

Toime ravimi

 

Kliinilised soovitused Kaletra’ga

ravim terapeutilise

 

kontsentratsioonile

 

koosmanustamise kohta

kasutusala järgi

 

AUC, Cmax, Cmin geomeetrilise

 

 

 

 

 

 

 

 

keskmise muutus (%)

 

 

 

 

Koostoime mehhanism

 

 

Retroviirusvastased ained

 

 

 

Nukleosiid/nukleotiid pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId)

 

Stavudiin, Lamivudiin

 

Lopinaviir: ↔

 

Annuste kohandamine ei ole

 

 

 

 

vajalik.

Abakaviir, Zidovudiin

 

Abakaviir, zidovudiin:

 

Abakaviiri ja zidovudiini

 

 

kontsentratsioonid võivad

 

vähenenud kontsentratsioonide

 

 

langeda, tulenevalt Kaletra

 

kliiniline tähtsus ei ole teada.

 

 

suurenenud glükuroniseerimisest.

 

 

Tenofoviir, 300 mg QD

 

Tenofoviir:

 

Annuste kohandamine ei ole

 

 

AUC: ↑ 32%

 

vajalik.

 

 

Cmax: ↔

 

Kõrgemad tenofoviiri

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

kontsentratsioonid võivad

 

 

 

 

tugevdada tenofoviiriga seotud

 

 

Lopinaviir: ↔

 

kõrvaltoimeid, sh

 

 

 

 

neerufunktsiooni häireid.

Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId)

Efavirens, 600 mg QD

Lopinaviir:

Koosmanustamisel efavirensiga

 

AUC: ↓ 20%

tuleb Kaletra tablettide annus tõsta

 

Cmax: ↓ 13%

tasemeni 500/125 mg kaks korda

 

Cmin: ↓ 42%

ööpäevas.

Efavirens, 600 mg QD

Lopinaviir: ↔

 

 

 

(Lopinaviir/ritonaviir

(Vastab 400/100 mg BID,

 

500/125 mg BID)

manustatuna üksi)

 

 

 

 

Nevirapiin, 200 mg BID

Lopinaviir:

Koosmanustamisel nevirapiiniga

 

AUC: ↓ 27%

tuleb Kaletra tablettide annus tõsta

 

Cmax: ↓ 19%

tasemeni 500/125 mg kaks korda

 

Cmin: ↓ 51%

ööpäevas.

Etraviriin

Etraviriin:

Annuse kohandamine ei ole

 

AUC: ↓ 35%

vajalik.

(Lopinaviir/ritonaviir

Cmin: ↓ 45%

 

tablett 400/100 mg BID)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinaviir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpiviriin

Rilpiviriin:

Kaletra koosmanustamine

 

AUC: ↑ 52%

rilpiviriiniga põhjustab rilpiviriini

(Lopinaviir/ritonaviir

Cmin: ↑ 74%

plasmakontsentratsiooni tõusu,

kapsel 400/100 mg BID)

Cmax: ↑ 29%

kuid annuse kohandamine ei ole

 

Lopinaviir:

vajalik.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A ensüümide

 

 

inhibeerimine)

 

HIV CCR5 antagonist

 

 

Maravirok

Maravirok:

Koosmanustamisel Kaletra’ga

 

AUC: ↑ 295%

400/100 mg kaks korda ööpäevas

 

Cmax: ↑ 97%

tuleb maraviroki annus vähendada

 

CYP3A inhibeerimise tõttu

tasemeni 150 mg kaks korda

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

ööpäevas.

Integraasi inhibiitor

 

 

Raltegraviir

Raltegraviir:

Annuste kohandamine ei ole

 

AUC: ↔

vajalik.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinaviir: ↔

 

Koosmanustamine teiste HIV proteaasi inhibiitoritega (PId)

Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldjuhul soovitatav.

Fosamprenaviir/

Fosamprenaviir:

Suuremate fosamprenaviiri

ritonaviir (700/100 mg

amprenaviiri kontsentratsioonid

annuste koosmanustamine (1400

BID)

vähenevad oluliselt.

mg BID) lopinaviir/ritonaviiriga

 

 

(533/133 mg BID) eelnevalt

(Lopinaviir/ritonaviir

 

proteaasi inhibiitoreid saanud

400/100 mg BID)

 

patsientidele põhjustas

 

 

kombineeritud ravi korral

või

 

seedetrakti kõrvaltoimete suurema

 

 

esinemissageduse ja

Fosamprenaviir (1400

 

triglütseriidide taseme tõusu ilma

mg BID)

 

viroloogilise efektiivsuse tõusuta,

 

 

võrrelduna

(Lopinaviir/ritonaviir

 

fosamprenaviir/ritonaviiri tavaliste

533/133 mg BID)

 

annuste kasutamisega.

 

 

Nende ravimite samaaegne

 

 

manustamine ei ole soovitatav.

Indinaviir, 600 mg BID

Indinaviir:

Ohutuse ja efektiivsuse

 

AUC: ↔

vaatepunktist ei ole sobivaid

 

Cmin: ↑ 3,5 korda

annuseid selle kombinatsiooni

 

Cmax: ↓

jaoks kindlaks tehtud.

 

(võrrelduna indinaviir 800 mg

 

 

TID üksi)

 

 

Lopinaviir: ↔

 

 

(eelnevalt tehtud võrdluse suhtes)

 

Sakvinaviir

Sakvinaviir: ↔

Annuste kohandamine ei ole

1000 mg BID

 

vajalik.

Tipranaviir/ritonaviir

Lopinaviir:

Nende ravimite samaaegne

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

manustamine ei ole soovitatav.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Mao happelisust vähendavad ravimid

 

Omeprasool (40 mg

Omeprasool: ↔

Annuste kohandamine ei ole

QD)

Lopinaviir: ↔

vajalik.

 

 

Ranitidiin (150 mg

Ranitidiin: ↔

Annuste kohandamine ei ole

üksikannus)

 

vajalik.

Alfa1-adrenoretseptori antagonist

 

Alfusosiin

Alfusosiin:

Kaletra manustamine koos

 

CYP3A inhibeerimise tõttu

alfusosiiniga on vastunäidustatud

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt on

(vt lõik 4.3), sest tugevneda võib

 

oodata alfusosiini

alfusosiini toksiline toime, sh

 

kontsentratsiooni suurenemist

hüpotensioon.

Analgeetikumid

 

 

Fentanüül

Fentanüül:

Soovitatav on hoolikalt jälgida

 

kõrvaltoimete riski suurenemine

kõrvaltoimeid (peamiselt

 

(hüpoventilatsioon, sedatsioon)

hüpoventilatsioon aga ka

 

tulenevalt

sedatsioon) kui fentanüüli

 

plasmakontsentratsiooni tõusust

manustatakse samaaegselt

 

Kaletra CYP3A4 inhibeeriva

Kaletra’ga.

 

toime tõttu.

 

Stenokardia ravimid

Ranolasiin

CYP3A inhibeerimise tõttu

Kaletra ja ranolasiini samaaegne

 

lopinaviiri/ritonaviiri poolt on

manustamine on vastunäidustatud

 

oodata ranolasiini

(vt lõik 4.3).

 

kontsentratsiooni suurenemist.

 

Antiarütmikumid

 

 

Amiodaroon,

Amiodaroon ja dronedaroon:

Kaletra manustamine koos

dronedaroon

kontsentratsioonid võivad tõusta,

amiodarooni või dronedarooniga

 

mille põhjuseks on CYP3A4

on vastunäidustatud (vt lõik 4.3),

 

inhibeerimine Kaletra poolt.

sest risk arütmiate või muude

 

 

tõsiste kõrvaltoimete tekkeks võib

 

 

olla suurenenud.

Digoksiin

Digoksiin:

Juhul kui Kaletra’t ja digoksiini

 

plasmakontsentratsioonid võivad

manustatakse samaaegselt, on

 

olla tõusnud, tulenevalt Kaletra P-

vajalik on ettevaatus ja võimalusel

 

glükoproteiini inhibeerivast

terapeutiline digoksiini

 

toimest. Tõusnud digoksiini

kontsentratsioonide

 

tasemed võivad aja jooksul

monitoorimine. Erilist ettevaatust

 

väheneda, kui toimub Pgp

tuleb rakendada, kui Kaletra’t

 

indutseerimine.

määratakse patsientidele, kes

 

 

võtavad digoksiini, sest ritonaviiri

 

 

akuutne Pgp inhibeeriv toime

 

 

põhjustab oodatavalt digoksiini

 

 

tasemete märkimisväärset tõusu.

 

 

Digoksiini võtmise alustamine

 

 

patsientide poolt, kes võtavad

 

 

Kaletra’t, põhjustab tõenäoliselt

 

 

oodatust madalamat digoksiini

 

 

kontsentratsioonide tõusu.

Bepridiil, Lidokaiin

Bepridiil, lidokaiin süsteemselt,

Vajalik on ettevaatus ja

süsteemselt, ja Kinidiin

kinidiin:

võimalusel terapeutiline ravimi

 

Kaletra’ga koosmanustamisel

kontsentratsioonide

 

võivad kontsentratsioonid tõusta.

monitoorimine

Antibiootikumid

 

 

Klaritromütsiin

Klaritromütsiin:

Neerukahjustusega patsientide

 

oodatav on mõõdukas

puhul (CrCL <30 ml/min) tuleb

 

klaritromütsiini AUC tõus,

kaaluda klaritromütsiini annuse

 

tulenevalt Kaletra CYP3A

vähendamist (vt lõik 4.4).

 

inhibeerivast toimest.

Ettevaatust tuleb rakendada, kui

 

 

klaritromütsiini manustatakse

 

 

koos Kaletra’ga patsientidele,

 

 

kellel on maksa- või

 

 

neerufunktsiooni kahjustus.

Vähivastased ained

 

 

Afatiniib

Afatiniib:

Afatiniibi manustamisel koos

 

AUC: ↑

Kaletra’ga peab olema ettevaatlik.

(ritonaviir 200 mg kaks

Cmax: ↑

Annuse kohandamise soovitused

korda ööpäevas)

 

leiate afatiniibi ravimi omaduste

 

Suurenemise ulatus sõltub

kokkuvõttest. Jälgida afatiniibiga

 

ritonaviiri manustamise ajast.

seotud kõrvaltoimete suhtes.

 

BCRP (rinnavähi

 

 

resistentsusvalk/ABCG2) ja P-gp

 

 

akuutse inhibeerimise tõttu

 

 

Kaletra poolt

 

Tseritiniib

Kaletra CYP3A-d ja P-gp-d

Tseritiniibi manustamisel koos

 

inhibeeriva toime tõttu võib

Kaletra’ga peab olema ettevaatlik.

 

suureneda tseritiniibi

Annuse kohandamise soovitused

 

kontsentratsioon seerumis.

leiate tseritiniibi ravimi omaduste

 

 

kokkuvõttest. Jälgida tseritiniibiga

 

 

seotud kõrvaltoimete suhtes.

Enamus türosiinkinaasi

Enamus türosiinkinaasi

Soovitatav on järgida nende

inhibiitoreid nagu

inhibiitoreid nagu dasatiniib ja

vähivastaste ainete taluvust.

dasatiniib, nilotiniib,

nilotiniib, ning vinkristiin ja

 

vinkristiin ja vinblastiin

vinblastiin:

 

 

kõrvaltoimete riski suurenemine

 

 

tulenevalt

 

 

seerumikontsentratsiooni tõusust

 

 

Kaletra CYP3A inhibeeriva toime

 

 

tõttu.

 

Verehüübimist takistavad ained

 

Varfariin

Varfariin:

INR (rahvusvaheline

 

Kaletra’ga koosmanustamisel

normaliseeritud suhe)

 

võivad kontsentratsioonid olla

monitoorimine on soovitatav.

 

mõjutatud, tulenevalt CYP2C9

 

 

indutseerimisest.

 

Rivaroksabaan

Rivaroksabaan:

Kaletra ja rivaroksabaani

 

AUC: ↑ 153%

samaaegne manustamine võib

(Ritonaviir 600 mg kaks

Cmax: ↑ 55%

suurendada rivaroksabaani

korda ööpäevas)

CYP3A ja P-gp inhibeerimise

ekspositsiooni, mis võib

 

tõttu lopinaviir/ritonaviiri poolt.

suurendada veritsuse tekkeriski.

 

 

Rivaroksabaani ei ole soovitatav

 

 

kasutada samaaegselt Kaletra’t

 

 

võtvatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Vorapaksaar

Kaletra CYP3A-d inhibeeriva

Vorapaksaari ja Kaletra

 

toime tõttu võib suureneda

samaaegne manustamine ei ole

 

vorapaksaari kontsentratsioon

soovitatav (vt lõik 4.4 ja

 

seerumis.

vorapaksaari ravimi omaduste

 

 

kokkuvõte).

Krambivastased ained

 

 

Fenütoiin

Fenütoiin:

Fenütoiini koosmanustamisel

 

tasakaaluoleku

Kaletra’ga tuleb rakendada

 

plasmakontsentratsioonid

ettevaatust.

 

vähenesid mõõdukalt, tulenevalt

 

 

Kaletra CYP2C9 ja CYP2C19

Lopinaviir/ritonaviiriga

 

indutseerivast toimest.

koosmanustamisel tuleb fenütoiini

 

Lopinaviir:

tasemeid monitoorida.

 

 

 

kontsentratsioonid on vähenenud,

Fenütoiiniga koosmanustamisel,

 

tulenevalt fenütoiini CYP3A

võib vajalik olla Kaletra annuse

 

indutseerivast toimest.

tõstmine. Annuse kohandamist ei

 

 

ole kliinilises praktikas hinnatud.

Karbamasepiin ja

Karbamasepiin:

Karbamasepiini või fenobarbitaali

Fenobarbitaal

seerumi kontsentratsioonid

koosmanustamisel Kaletra’ga

 

võivad tõusta, tulenevalt Kaletra

tuleb rakendada ettevaatust.

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

Lopinaviir/ritonaviiriga

 

 

 

Lopinaviir:

koosmanustamisel tuleb

 

kontsentratsioonid võivad

karbamasepiini ja fenobarbitaali

 

väheneda, tulenevalt

tasemeid monitoorida..

 

karbamasepiini ja fenobarbitaali

 

 

CYP3A indutseerivast toimest.

Koosmanustamisel karbamasepiini

 

 

või fenobarbitaaliga võib olla

 

 

vajalik Kaletra annuse tõstmine.

 

 

Annuse kohandamist ei ole

 

 

kliinilises praktikas hinnatud.

Lamotrigiin ja

Lamotrigiin:

Kaletra ja valproehappe või

Valproaat

AUC: ↓ 50%

valproaadi koosmanustamisel

 

Cmax: ↓ 46%

tuleb patsiente hoolikalt jälgida

 

Cmin: ↓ 56%

valproaadi toime vähenemise

 

Lamotrigiini glükuroniseerimise

suhtes.

 

Lamotrigiini säilitusannusena

 

indutseerimise tõttu.

 

Valproaat: ↓

võtvad patsiendid, kes alustavad

 

või lõpetavad ravi Kaletra’ga:

 

 

vajalikuks võib osutuda

 

 

lamotrigiini annuse suurendamine

 

 

Kaletra võtmise alustamisel ja

 

 

annuse vähendamine Kaletra

 

 

võtmise lõpetamisel. Seetõttu

 

 

tuleb jälgida lamotrigiini

 

 

plasmataset, eriti enne ja kahe

 

 

nädala jooksul pärast Kaletra

 

 

võtmise alustamist või lõpetamist,

 

 

et teha kindlaks, kas lamotrigiini

 

 

annuse kohandamine on vajalik.

 

 

Kaletra’t võtvad patsiendid, kes

 

 

alustavad lamotrigiini võtmist:

 

 

soovitusliku lamotrigiini annuse

 

 

järk-järgulise suurendamise

 

 

kohandamine ei ole vajalik.

Antidepressandid ja anksiolüütikumid

 

 

 

 

Trasodooni üksikannus

Trasodoon:

On teadmata, kas

 

AUC: ↑ 2,4 korda

lopinaviir/ritonaviiri

(Ritonaviir, 200 mg

 

kombinatsioon põhjustab sarnast

BID)

Trasodooni ja ritonaviiri

trasodooni ekspositsiooni tõusu.

 

koosmanustamise järgselt

Seda kombinatsiooni tuleb

 

täheldati kõrvaltoimeid: iiveldus,

kasutada ettevaatusega ning

 

pearinglus, hüpotensioon ja

kaaluda tuleb trasodooni

 

minestus.

madalama annuse kasutamist.

 

 

 

Seentevastased ravimid

 

 

Ketokonasool ja

Ketokonasool, itrakonasool:

Ketokonasooli ja itrakonasooli

Itrakonasool

seerumi kontsentratsioonid

kõrgete annuste kasutamist

 

võivad tõusta tulenevalt CYP3A

(> 200 mg ööpäevas) ei soovitata.

 

inhibeerimisest Kaletra poolt.

 

Vorikonasool

Vorikonasool:

Vorikonasooli ja ritonaviiri

 

 

kontsentratsioonid võivad

madala annuse (100 mg BID), mis

 

 

langeda.

sisaldub Kaletra’s, kooskasutamist

 

 

 

tuleb vältida, v.a juhul kui kasu-

 

 

 

riski suhe õigustab vorikonasooli

 

 

 

kasutamist..

Podagravastased ravimid

 

 

Kolhitsiini üksikannus

 

Kolhitsiin:

Kaletra ja kolhitsiini samaaegne

 

 

AUC: 3-kordne

manustamine neeru- ja/või

(Ritonaviir 200 mg kaks

 

Cmax: 1,8-kordne

maksakahjustusega patsientidel on

korda ööpäevas)

 

Põhjuseks P-gp ja/või CYP3A4

vastunäidustatud, sest kolhitsiiniga

 

 

inhibeerimine ritonaviiri poolt.

seotud tõsiste ja/või eluohtlike

 

 

 

reaktsioonide, nt

 

 

 

neuromuskulaarne toksiline toime

 

 

 

(sh rabdomüolüüs) võimalus võib

 

 

 

suureneda (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

 

 

 

Normaalse neeru- või

 

 

 

maksafunktsiooniga patsientidel

 

 

 

on soovitatav kolhitsiini annust

 

 

 

vähendada või kolhitsiinravi

 

 

 

katkestada, kui ravi Kaletra’ga on

 

 

 

vajalik. Lugege ka kolhitsiini

 

 

 

tooteinfot.

Infektsioonivastased ained

 

 

Fusidiinhape

 

Fusidiinhape:

Kaletra ja fusidiinhappe

 

 

Kontsentratsioonid võivad tõusta,

samaaegne manustamine

 

 

mille põhjuseks on CYP3A

dermatoloogilisel näidustusel on

 

 

inhibeerimine

vastunäidustatud, sest esineb

 

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

suurem risk fusidiinhappega

 

 

 

seotud kõrvaltoimete, eeskätt

 

 

 

rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik

 

 

 

4.3). Kui luu-liigese infektsiooni

 

 

 

ravis on samaaegne kasutamine

 

 

 

möödapääsmatu, on tungivalt

 

 

 

soovitatav hoolikas kliiniline

 

 

 

jälgimine lihaste kõrvaltoimete

 

 

 

suhtes (vt lõik 4.4).

Mükobakterite-vastased ravimid

 

Bedakviliin

 

Bedakviliin:

Bedakviliiniga seotud

(ühekordne annus)

 

AUC: ↑ 22%

kõrvaltoimete riski tõttu tuleb

(Lopinaviir/ritonaviir

 

Cmax: ↔

hoiduda bedakviliini ja

 

 

lopinaviiri/ritonaviiri

400/100 mg kaks korda

 

Pikaajalisel manustamisel koos

kombinatsiooni kasutamisest.

ööpäevas, korduvad

 

lopinaviiri/ritonaviiriga võib

Juhul kui ravist saadav kasu

annused)

 

täheldada tugevamini

kaalub üles riskid, tohib

 

 

väljendunud toimet bedakviliini

bedakviliini koos

 

 

plasmakontsentratsioonile

lopinaviiri/ritonaviiriga manustada

 

 

 

vaid ettevaatusega. Soovitatav on

 

 

CYP3A4 inhibeerimine

sagedasem elektrokardiogrammi

 

 

tõenäoliselt lopinaviiri/ritonaviiri

tegemine ja transaminaaside

 

 

poolt.

aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.4 ja

 

 

 

bedakviliini ravimi omaduste

 

 

 

kokkuvõte).

Delamaniid (100 mg

Delamaniid:

Kui vajalikuks osutub delamaniidi

kaks korda ööpäevas)

AUC: ↑ 22%

manustamine koos

 

 

lopinaviiri/ritonaviiriga, siis

(Lopinaviir/ritonaviir

DM-6705 (delamaniidi aktiivne

DM-6705-ga seotud

400/100 mg kaks korda

metaboliit):

QTc-intervalli pikenemise ohu

ööpäevas)

AUC: ↑ 30%

tõttu on soovitatav väga sage EKG

 

 

monitooring kogu delamaniidi

 

Pikaajalisel koosmanustamisel

raviperioodi jooksul (vt lõik 4.4 ja

 

lopinaviiri/ritonaviiriga võib

delamaniidi ravimi omaduste

 

täheldada enam väljendunud

kokkuvõte).

 

toimet DM-6705 ekspositsioonile.

 

 

 

 

Rifabutiin, 150 mg QD

Rifabutiin (eelravim ja aktiivne

Kaletraga koosmanustamisel on

 

25-O-desatsetüül-metaboliit):

rifabutiini soovitatav annus 150

 

AUC: ↑ 5,7 korda

mg kolm korda nädalas

 

Cmax: ↑ 3,5 korda

kindlaksmääratud päevadel

 

 

(näiteks Esmaspäev-Kolmapäev-

 

 

Reede). Seoses rifabutiini

 

 

ekspositsiooni eeldatava tõusuga

 

 

tuleb suurendada järelvalvet

 

 

rifabutiiniga seotud kõrvaltoimete,

 

 

sh neutropeenia ja uveiidi osas.

 

 

Annuse edasine vähendamine 150

 

 

mg-ni kaks korda nädalas

 

 

kindlaksmääratud päevadel on

 

 

soovitatav patsientide korral, kes

 

 

ei talu annust 150 mg kolm korda

 

 

nädalas. Tuleb arvestada, et

 

 

annustamine 150 mg kaks korda

 

 

nädalas ei pruugi tagada rifabutiini

 

 

optimaalset ekspositsiooni ning

 

 

see võib põhjustada resistentsuse

 

 

tekkimise rifamütsiini suhtes ning

 

 

ravi ebaõnnestumise. Kaletra

 

 

annuse kohandamine ei ole

 

 

vajalik.

Rifampitsiin

Lopinaviir:

Kaletra koosmanustamist

 

võivad esineda lopinaviiri

rifampitsiiniga ei soovitata, sest

 

kontsentratsioonide ulatuslikud

lopinaviiri tasemete langus võib

 

langused, tulenevalt rifampitsiini

omakorda oluliselt vähendada

 

CYP3A indutseerivast toimest.

lopinaviiri terapeutilist toimet.

 

 

Kaletra annuse kohandamine

 

 

tasemeni 400 mg/400 mg (s.o

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonaviir

 

 

300 mg) kaks korda ööpäevas on

 

 

võimaldanud kompenseerida

 

 

rifampitsiini CYP 3A4

 

 

indutseerivat toimet. Siiski võib

 

 

sellist annuse kohandamist

 

 

seostada ALAT/ASAT tõusuga

 

 

ning seedetrakti häirete

 

 

sagenemisega. Seetõttu tuleb seda

 

 

koosmanustamist vältida, v.a juhul

 

 

kui seda peetakse tingimata

 

 

vajalikuks. Kui koosmanustamist

 

 

peetakse vältimatuks, võib

 

 

manustada Kaletra’t annuses

 

 

400 mg/400 mg kaks korda

 

 

ööpäevas koos rifampitsiiniga

 

 

hoolika ohutuse ja ravimi

 

 

terapeutilise monitoorimisega.

 

 

Kaletra annust võib ülestiitrida

 

 

ainult kui rifampitsiini võtmist on

 

 

alustatud (vt lõik 4.4).

Antipsühhootikumid

 

 

Lurasidoon

CYP3A inhibeerimise tõttu

Kaletra ja lurasidooni samaaegne

 

lopinaviiri/ritonaviiri poolt on

manustamine on vastunäidustatud

 

oodata lurasidooni

(vt lõik 4.3).

 

kontsentratsiooni suurenemist.

 

Kvetiapiin

Lopinaviir/ritonaviiri CYP3A’d

Kaletra ja kvetiapiini samaaegne

 

inhibeeriva toime tõttu on oodata

manustamine on vastunäidustatud,

 

kvetiapiini kontsentratsioonide

sest see võib suurendada

 

suurenemist.

kvetiapiini toksilist toimet.

Bensodiasepiinid

 

 

Midasolaam

Suukaudselt manustatav

Kaletra’t ei tohi manustada koos

 

midasolaam:

suukaudse midasolaamiga (vt lõik

 

AUC: ↑ 13 korda

4.3), samas kui parenteraalse

 

Parenteraalselt manustatav

midasolaami koosmanustamisel

 

midasolaam:

Kaletra’ga tuleb rakendada

 

AUC: ↑ 4 korda

ettevaatust. Kui Kaletra’t

 

Tuleneb Kaletra CYP3A

manustatakse koos parenteraalse

 

inhibeerivast toimest.

midasolaamiga, tuleb seda teha

 

 

intensiivravi üksuses (ICU) või

 

 

sarnastes tingimustes, mis

 

 

võimaldavad hoolikat kliinilist

 

 

monitoorimist ja sobivat

 

 

meditsiinilist toetust respiratoorse

 

 

depressiooni ja/või pikenenud

 

 

sedatsiooni korral. Tuleb kaaluda

 

 

midasolaami annuse kohandamist,

 

 

eriti kui manustatakse rohkem kui

 

 

midasolaami üksikannus.

Beeta2-adrenoretseptori antagonist (pikatoimeline)

Salmeterool

Salmeterool:

Kombinatsiooni toime tagajärjel

 

On oodata kontsentratsiooni

võib suureneda risk salmeterooliga

 

suurenemist, mille põhjuseks on

seotud kardiovaskulaarsete

 

CYP3A inhibeerimine

kõrvaltoimete tekkeks, sh QT-

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

intervalli pikenemine,

 

 

palpitatsioonid ja

 

 

siinustahhükardia.

 

 

Seetõttu ei ole Kaletra’t soovitatav

 

 

manustada koos salmeterooliga (vt

 

 

lõik 4.4).

Kaltsiumikanali blokaatorid

 

Felodipiin, Nifedipiin,

Felodipiin, nifedipiin, nikardipiin:

Kui neid ravimeid manustatakse

ja Nikardipiin

kontsentratsioonid võivad tõusta,

koos Kaletra’ga, on soovitatav

 

tulenevalt Kaletra CYP3A

terapeutiliste toimete ja

 

inhibeerivast toimest.

kõrvaltoimete kliiniline

 

 

monitoorimine.

Kortikosteroidid

 

 

Deksametasoon

Lopinaviir:

Kui seda ravimit manustatakse

 

kontsentratsioonid võivad

koos Kaletra’ga, on vajalik

 

langeda, tulenevalt

viirusvastase toime tõhususe

 

deksametasooni CYP3A

kliiniline monitoorimine.

 

inhibeerivast toimest.

 

 

 

 

Inhaleeritav, süstitav või

Flutikasoonpropionaat, 50 g

Kui flutikasoonpropionaati

intranasaalne

intranasaalselt 4 korda ööpäevas:

inhaleeritakse, on oodata

flutikasoonpropionaat,

plasmakontsentratsioonid ↑

tugevamat toimet. Ritonaviiri ja

budesoniid,

kortisooli tasemed ↓ 86%

intranasaalselt või inhaleeritavat

triamtsinoloon

 

flutikasoonpropionaati

 

 

manustatavatel patsientidel on

 

 

täheldatud kortikosteroidide

 

 

süsteemseid toimeid, sh Cushingi

 

 

sündroomi ja neerupealiste

 

 

pärssimist; need võivad samuti

 

 

tekkida teiste kortikosteroididega,

 

 

mis metaboliseeritakse tsütokroom

 

 

P450 3A kaudu, nt budesoniid ja

 

 

triamtsinoloon. Seetõttu ei ole

 

 

Kaletra ja nende glükokortikoidide

 

 

koosmanustamine soovitatav, v.a

 

 

juhul kui ravist saadav kasu ületab

 

 

kortikoidide süsteemsete toimete

 

 

tekkeriski (vt lõik 4.4). Tuleb

 

 

kaaluda glükokortikoidi annuse

 

 

vähendamist koos hoolika paiksete

 

 

ja süsteemsete toimete

 

 

monitoorimisega või üleminekut

 

 

glükokortikoidile, mis ei ole

 

 

CYP3A4 substraat (nt

 

 

beklometasoon). Veelgi enam,

 

 

ravi lõpetamisel tuleb

 

 

glükokortikoidide annuste

 

 

astmelist vähendamist viia läbi

 

 

pikema ajavahemiku jooksul.

Fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitorid

Avanafiil

Avanafiil:

Avanafiili kasutamine koos

(ritonaviir 600 mg kaks

AUC: ↑ 13 korda

Kaletra’ga on vastunäidustatud (vt

korda ööpäevas)

Tulenevalt lopinaviir/ritonaviiri

lõik 4.3).

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

 

Tadalafiil

Tadalafiil:

Pulmonaalse arteriaalse

 

AUC: ↑ 2 korda

hüpertensiooni raviks:

 

Tulenevalt lopinaviir/ritonaviiri

Kaletra manustamine koos

 

CYP3A4 inhibeerivast toimest.

sildenafiiliga on vastunäidustatud

 

 

(vt lõik 4.3). Kaletra manustamine

Sildenafiil

Sildenafiil:

koos tadalafiiliga ei ole soovitatav.

 

AUC: ↑ 11 korda

Erektsioonihäirete korral:

 

Tulenevalt lopinaviir/ritonaviiri

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

Sildenafiili või tadalafiili tuleb

 

 

määrata Kaletra’t võtvatele

 

 

patsientidele erilise ettevaatusega,

 

 

koos ulatuslikuma kõrvaltoimete

 

 

monitoorimisega, sh

 

 

hüpotensioon, minestus, muutused

 

 

nägemises ja pikenenud

 

 

erektsiooniaeg (vt lõik 4.4).

 

 

Kaletra’ga koosmanustamisel ei

 

 

tohi sildenafiili annused ületada

 

 

25 mg 48 tunni jooksul ja

 

 

tadalafiili annused 10 mg iga 72

 

 

tunni jooksul.

 

 

 

Vardenafiil

Vardenafiil:

Vardenafiiili kasutamine koos

 

AUC: ↑ 49 korda

Kaletra’ga on vastunäidustatud (vt

 

Tulenevalt Kaletra CYP3A

lõik 4.3).

 

inhibeerivast toimest.

 

HCV proteaasi inhibiitorid

 

 

Botsepreviir 800 mg

Botsepreviir:

Kaletra manustamine koos

kolm korda ööpäevas

AUC: ↓ 45%

botsepreviiriga ei ole soovitatav.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinaviir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simepreviir 200 mg

Simepreviir:

Kaletra manustamine koos

ööpäevas (ritonaviir

AUC: ↑ 7,2 korda

simepreviiriga ei ole soovitatav.

100 mg kaks korda

Cmax: ↑ 4,7 korda

 

ööpäevas)

Cmin: ↑ 14,4 korda

 

Telapreviir 750 mg

Telapreviir:

Kaletra manustamine koos

kolm korda ööpäevas

AUC: ↓ 54%

telapreviiriga ei ole soovitatav.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinaviir: ↔

 

Taimsed ravimid

Liht-naistepuna

Lopinaviir:

Taimseid ravimeid, mis sisaldavad

(Hypericum perforatum)

kontsentratsioonid võivad

liht-naistepuna, ei tohi

 

väheneda, tulenevalt liht-

kombineerida lopinaviiri ja

 

naistepuna CYP3A indutseerivast

ritonaviiriga. Kui patsient juba

 

toimest.

võtab liht-naistepuna, tuleb selle

 

 

võtmine lõpetada ja võimalusel

 

 

määrata viiruse kontsentratsioone.

 

 

Lopinaviiri ja ritonaviiri tasemed

 

 

võivad liht-naistepuna võtmise

 

 

lõpetamisel tõusta. Võib olla

 

 

vajalik Kaletra annuse

 

 

kohandamine Indutseeriv toime

 

 

võib püsida vähemalt 2 nädala

 

 

jooksul pärast liht-naistepunaga

 

 

ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

 

 

Seetõttu saab Kaletra võtmist

 

 

alustada ohutult 2 nädalat pärast

 

 

liht-naistepuna võtmise

 

 

lõpetamist.

Immuunsupressandid

 

 

Tsüklosporiin,

Tsüklosporiin, siroliimus

Kuni ajani mil nende preparaatide

Siroliimus

(rapamütsiin), takroliimus:

plasmatasemed stabiliseeruvad, on

(rapamütsiin), ja

Kontsentratsioonid võivad tõusta

soovitatav sagedasem terapeutiline

Takroliimus

tulenevalt Kaletra CYP3A

kontsentratsiooni monitoorimine.

 

inhibeerivast toimest.

 

Lipiidide sisaldust langetavad ained

 

Lovastatiin ja

Lovastatiin, simvastatiin:

Kuna HMG-CoA reduktaasi

Simvastatiin

märkimisväärselt tõusnud

inhibiitorite suuremad

 

plasmakontsentratsioonid,

kontsentratsioonid võivad tekitada

 

tulenevalt Kaletra CYP3A

müopaatiat, sh rabdomüolüüsi, on

 

inhibeerivast toimest.

nende ainete kombineerimine

 

 

Kaletra’ga vastunäidustatud (vt

 

 

lõik 4.3).

Atorvastatiin

Atorvastatiin:

Kaletra ja atorvastatiini

 

AUC: ↑ 5,9 korda

kombinatsiooni ei soovitata

 

Cmax: ↑ 4,7 korda

kasutada. Kui atorvastatiini

 

Tulenevalt Kaletra CYP3A

kasutamist peetakse tingimata

 

inhibeerivast toimest.

vajalikuks, peaks manustama

 

 

atorvastatiini madalaimat annust

 

 

ning ohutust hoolikalt

 

 

monitoorima (vt lõik 4.4).

Rosuvastatiin, 20 mg

Rosuvastatiin:

Kaletra manustamisel koos

QD

AUC: ↑ 2 korda

rosuvastatiiniga tuleb rakendada

 

Cmax: ↑ 5 korda

ettevaatust ning kaaluda

 

Kuigi rosuvastatiin

väiksemate annuste manustamist

 

metaboliseerub vähesel määral

(vt lõik 4.4).

 

CYP3A4 kaudu, täheldati selle

 

 

plasmakontsentratsioonide tõusu.

 

 

Selle toime mehhanism võib

 

 

tuleneda transportvalkude

 

 

inhibeerimisest.

 

Fluvastatiin või

Fluvastatiin, pravastatiin:

Kui on näidustatud ravi HMG-

Pravastatiin

Ei ole oodata kliiniliselt olulisi

CoA inhibiitoriga, on soovitatav

 

koostoimeid.

fluvastatiini või pravastatiini

 

Pravastatiin ei metaboliseeru

kasutamine.

 

CYP450 kaudu.

 

 

Fluvastatiin metaboliseerub

 

 

osaliselt CYP2C9 kaudu.

 

Opioidid

 

 

Buprenorfiin, 16 mg QD

Buprenorfiin: ↔

Annuste kohandamine ei ole

 

 

vajalik.

 

 

 

Metadoon

Metadoon: ↓

Soovitatav on metadooni

 

 

plasmakontsentratsioonide

 

 

monitoorimine.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

 

Etinüülestradiool

Etinüülestradiool: ↓

Juhul kui Kaletra’t manustatakse

 

 

koos rasestumisvastaste ainetega,

 

 

mis sisaldavad etinüülöstradiooli

 

 

(ükskõik millises ravimvormis on

 

 

kontratseptiiv, nt suukaudne või

 

 

plaaster), peab kasutama

 

 

täiendavaid kontratseptiivseid

 

 

meetodeid.

Suitsetamise lõpetamise abivahendid

 

Bupropioon

Bupropioon ja selle aktiivne

Kui lopinaviir/ritonaviiri

 

metaboliit, hüdroksübupropioon:

koosmanustamist bupropiooniga

 

AUC ja Cmax ↓ ~50%

peetakse vältimatuks, tuleb seda

 

 

teha hoolika bupropiooni

 

See toime võib tuleneda

efektiivsuse kliinilise

 

bupropiooni metabolismi

monitoorimisega, ilma

 

indutseerimisest.

soovitatavat annust ületamata,

 

 

vaatamata täheldatavale

 

 

indutseerimisele.

Vasodilataatorid

 

 

Bosentaan

Lopinaviir/ritonaviir:

Kaletra manustamisel koos

 

CYP3A4 indutseerimise tõttu

bosentaaniga tuleb rakendada

 

bosentaani poolt võib väheneda

ettevaatust.

 

lopinaviir/ritonaviiri

Kaletra samaaegsel manustamisel

 

kontsentratsioon plasmas.

bosentaaniga tuleb jälgida HIV

 

Bosentaan:

ravi efektiivsust ja patsiente tuleb

 

hoolikalt jälgida bosentaani

 

AUC: 5-kordne

toksilisuse suhtes, eeskätt koos

 

Cmax: 6-kordne

manustamise esimese nädala

 

Algne bosentaani Cmin: ligikaudu

jooksul.

 

48-kordne ↑, mille põhjuseks on

 

 

CYP3A4 inhibeerimine

 

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

 

Riotsiguaat

Kaletra CYP3A-d ja P-gp-d

Riotsiguaadi ja Kaletra samaaegne

 

inhibeeriva toime tõttu võib

manustamine ei ole soovitatav (vt

 

suureneda riotsiguaadi

lõik 4.4 ja riotsiguaadi ravimi

 

kontsentratsioon seerumis.

omaduste kokkuvõte).

Teised ravimid

Tuginedes teadaolevatele ainevahetusprofiilidele, ei ole kliiniliselt olulised koostoimed oodatavad

Kaletra ja dapsooni, trimetoprimi/sulfametoksasooli, asitromütsiini või flukonasooli puhul.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Otsustades kasutada retroviirusvastaseid aineid HIV infektsiooni raviks rasedatel naistel ning sellest tulenevalt HIV vertikaalse ülekandumise riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta loomkatsete andmeid ning kliinilist kogemust rasedatel, et iseloomustada ravi ohutust lootele.

Lopinaviiri/ritonaviiri toimet raseduse ajal hinnati rohkem kui 3000 naisel, sh rohkem kui 1000-l esimese trimestri jooksul.

Jaanuaris 1989 asutatud retroviirusvastaste ravimite rasedusregistri (Antiretroviral Pregnancy Registry) alusel läbi viidud turustamisjärgse vaatluse käigus, milles kasutati enam kui 1000 Kaletra’t raseduse esimese trimestri jooksul kasutanud naise andmeid, ei täheldatud sünnidefektide suurenenud tekkeriski. Sünnidefektide esinemissagedus pärast ükskõik millisel trimestril toimunud kokkupuudet lopinaviiriga on võrreldav üldpopulatsioonis täheldatud esinemissagedusega. Tavapärasele etioloogiale viitavat sünnidefektide mustrit ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mainitud andmete alusel on väärarengute tekkerisk inimestel ebatõenäoline. Lopinaviiri võib raseduse ajal kasutada, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine

Rottidel teostatud uuringud näitasid, et lopinaviir eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Üldreeglina on soovitatav, et HIV-infektsiooniga emad mitte mingil juhul oma lapsi ei imetaks, et ennetada HIV ülekandumist.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud toimet fertiilsusele. Lopinaviiri/ritonaviiri toime kohta inimeste viljakusele andmed puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb informeerida, et Kaletra-ravi ajal on teatatud iivelduse tekkimisest (vt lõik 4.8).

Kaletra suukaudne lahus sisaldab ligikaudu 42 mahu% alkoholi.

4.8Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kaletra ohutust on II-IV faasi kliinilistes uuringutes hinnatud rohkem kui 2600-l patsiendil, kelledest üle 700-l oli kasutatav annus 800/200 mg (6 kapslit või 4 tabletti) üks kord ööpäevas. Lisaks nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritele (NRTId) kasutati mõnedes uuringutes Kaletra’t koos efavirensi või nevirapiiniga.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia. Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine võivad ilmneda ravi alguses, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia aga ravi lõpus. Raviga seotud kõrvaltoimete tõttu katkestas enneaegselt ravi 7% II-IV faasi uuringutes osalenud patsientidest.

On oluline märkida, et Kaletra’ga ravitud patsientidel on esinenud pankreatiiti, sealhulgas ka neil, kel kujunes hüpertriglütserideemia. Lisaks sellele esines harvadel juhtudel Kaletra-ravi käigus PR- intervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

b. Kõrvaltoimete tabel

Kliiniliste uuringute käigus ja turustamisjärgse kogemuse põhjal teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ja lastel:

Järgnevatest juhtudest on teavitatud kui kõrvaltoimetest. Sagedus hõlmab kõiki esinenud mõõduka kuni raske raskusastmega kõrvaltoimeid, hoolimata individuaalsetest põhjuse hinnangutest. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimetest, mille sageduseks on märgitud ”teadmata”, teavitati turustamisjärgse järelvalve käigus.

Täiskasvanud patsientidel kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt avaldunud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

 

Sage

Alumiste hingamisteede infektsioon, naha

 

 

infektsioonid, sh tselluliit, follikuliit ja furunkul

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia,

 

 

lümfadenopaatia

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

Sage

Ülitundlikkus, sh urtikaaria ja angioödeem

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom

 

 

 

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Hüpogonadism

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Vere glükoositaseme häired, sh suhkurtõbi,

 

 

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia,

 

 

kehakaalu langus, söögiisu vähenemine

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Kehakaalu tõus, söögiisu suurenemine

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

Sage

Ärevus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Ebatavalised unenäod, libiido langus

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu (sh migreen), neuropaatia (sh perifeerne

 

 

neuropaatia), pearinglus, unetus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Rabandus, konvulsioon, düsgeusia, ageusia,

 

 

treemor

 

 

 

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Nägemishäire

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt

Tinnitus, peapööritus

 

 

 

Südame häired

Aeg-ajalt

Ateroskleroos nagu müokardi infarkt,

 

 

atrioventrikulaarne blokaad, trikuspidaalklapi

 

 

puudulikkus

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon,

 

 

Aeg-ajalt

Süvaveenitromboos

 

Seedetrakti häired

Väga sage

Kõhulahtisus, iiveldus

 

 

 

 

 

 

Sage

Pankreatiit1, oksendamine, gastroösofageaalne

 

 

 

reflukshaigus, gastroenteriit ja koliit, kõhuvalu

 

 

 

(ülemine ja alumine), kõhupuhitus, düspepsia,

 

 

 

hemorroidid, flatulents

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Mao-soole veritsus, sh mao-soole haavandid,

 

 

 

duodeniit, gastriit ja rektaalne veritsus, stomatiit

 

 

 

ja suuhaavandid, väljaheite muutused,

 

 

 

kõhukinnisus, suu kuivus

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Hepatiit, sh ASAT, ALAT ja GGT aktiivsuse

 

 

 

tõus

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Maksasteatoos, hepatomegaalia, kolangiit,

 

 

 

hüperbilirubineemia

 

 

 

 

 

 

Teadmata

Kollatõbi

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Näo kõhnumine, lööve, sh makulopapulaarne

 

kahjustused

 

lööve, dermatiit/lööve, sh ekseem ja

 

 

 

seborroiline dermatiit, öine liighigistus,

 

 

 

pruuritus

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Alopeetsia, kapillariit, vaskuliit

 

 

 

 

 

 

Teadmata

Stevensi-Johnsoni sündroom, erythema

 

 

 

multiforme

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Sage

Müalgia, lihas-skeleti valu, sh liigesevalu ja

 

kahjustused

 

seljavalu, lihaste häired nagu nõrkus ja spasmid

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Rabdomüolüüs, osteonekroos

 

 

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Vähenenud kreatiniini kliirens, nefriit,

 

 

 

hematuuria

 

 

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Sage

Erektsioonihäire, menstruatsioonihäire,

 

rinnanäärme häired

 

amenorröa, menorraagia

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Sage

Väsimus, sh asteenia

 

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

1 Vt lõik 4.4: lipiidide taseme tõus ja pankreatiit.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ritonaviiri ja inhaleeritavat või intranasaalselt manustatavat flutikasoonpropionaati saavatel patsientidel on täheldatud Cushingi sündroomi; see peaks ilmnema ka teiste P450 3A kaudu metaboliseeruvate kortikosteroidide, nt budesoniidi kasutamisel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seoses proteaasi inhibiitoritega, eriti kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega, on teatatud kreatiinfosfokinaasi (KFK) taseme tõusust, müalgiast, müosiidist ja harva rabdomüolüüsist.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombinatsioonravi alguses tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide suhtes. Samuti on teatatud autoimmuunhäiretest (nt

Graves’i tõbi). Samas on aeg haiguse puhkemiseni varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega saanud retroviirusvastast kombinatsioonravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus on teadmata (vt. lõik 4.4).

d. Lapsed

2-aastaste ja vanemate lastel puhul on ohutusprofiil olemuselt sarnane täiskasvanute puhul kehtivaga (vt Tabel lõigus b).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Praeguseks on andmeid Kaletra üleannustamise kohta inimestel vähe.

On teatatud üleannustamisest Kaletra suukaudse lahusega (sh surmaga lõppenud juhud). Seoses tahtmatu üleannustamisega on teatatud järgmistest tüsistustest enneaegsetel vastsündinutel: täielik atrioventrikulaarne blokaad, kardiomüopaatia, laktatsidoos ja äge neerupuudulikkus.

Koertel täheldatud kliinilised nähud olid: suurenenud süljeeritus, oksendamine ja kõhulahtisus/väljaheite muutused. Hiirtel, rottidel ja koertel täheldatud toksilisussümptomiteks olid aktiivsuse langus, ataksia, kõhnumine, dehüdratatsioon ja treemor.

Spetsiifiline antidoot puudub. Kaletra üleannustamise ravi seisneb üldistes toetavates meetmetes, sealhulgas tuleb jälgida elulisi funktsioone ning patsiendi kliinilist seisundit. Vajadusel võib imendumata toimeaine elimineerimiseks kutsuda esile oksendamist või teostada maoloputust. Samuti võib manustada aktiveeritud sütt. Kuna Kaletra seondub suures ulatuses proteiinidega, on tema oluline eritumine dialüüsil vähetõenäoline.

Siiski on Kaletra suukaudse lahuse üleannustamisel võimalik dialüüsi abil eemaldada organismist alkoholi ja propüleenglükooli.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC kood: J05AR10.

Toimemehhanism

Kaletra viirusvastase toime tagab lopinaviir. Lopinaviir on HIV-1 ja HIV-2 proteaaside inhibiitor. HIV proteaaside inhibeerimise tulemusel takistatakse polüproteiini gag-pol lahtilõikamist, mistõttu tekib ebaküps, mitte-infektsioosne viirus.

Toimed elektrokardiogrammile

QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebo-kontrollitud ja aktiivses (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuuringus 39-l tervel täiskasvanul kolmandal uuringupäeval kaheteistkümne tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalsed keskmised (95%-lise ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevused olid platseeboga võrreldes 3,6 (6,4) lopinaviir/ritonaviiril

400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 13,1 (15,8) terapeutilist annust ületava 800/200 mg kaks korda ööpäevas puhul. Kõrge annuse lopinaviir/ritonaviiri (800/200 mg kaks korda ööpäevas) esilekutsutud QRS intervalli pikenemine 6 millisekundilt 9,5 millisekundile põhjustab QT pikenemist. Need kaks režiimi põhjustasid kolmandal uuringupäeval 1,5 ja 3 korda kõrgemat ravimi ekspositsiooni, kui on täheldatud soovitatud raviskeemi, lopinaviir/ritonaviir üks või kaks korda ööpäevas, järginutel tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei esinenud, võrreldes algtasemega, QTcF intervalli ≥ 60ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset kliiniliselt olulist 500 ms piiri.

Samas uuringus lopinaviir/ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR intervalli mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli 11,6...24,4 ms 12 tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR intervall oli 286 ms, ning ei täheldatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).

Viirusvastane aktiivsus in vitro

Lopinaviiri in vitro viirusvastast toimet laboratoorsete HIV tüvede suhtes uuriti ägedalt infitseeritud lümfoblastilise rea rakkudel ning kliiniliste HIV tüvede suhtes perifeersest verest pärit lümfotsüütidel. Lopinaviiri keskmine IC50 viie erineva laboratoorse HIV-1 tüve vastu oli inimese seerumi puudumisel 19 nM. MT4 rakkudes paikneva HIV-1IIIb tüve vastu oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 17 nM ning 50% inimese seerumi juuresolekul 102 nM. Erinevate HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 6,5 nM.

Resistentsus

In vitro resistentsuse valik

In vitro on välja selekteeritud HIV-1 isolaate, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes on vähenenud. HIV-1 on in vitro kultiveeritud koos lopinaviiriga ning lopinaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga sellistes kontsentratsioonides, mis jäljendavad Kaletra-ravi ajal esinevat plasmakontsentratsioonisuhete vahemikku. Kultuuridest isoleeritud viiruste geno- ja fenotüüpide analüüsil leiti, et ritonaviiri selliste kontsentratsioonisuhete juures ei mõjuta lopinaviir-resitentsete viirustüvede selekteerumist mõõdetaval määral. Kokkuvõtteks näitas in vitro fenotüüpide iseloomustamine ristuva resistentsuse esinemist lopinaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite vahel. Seega korreleerub viiruse tundlikkuse vähenemine lopinaviiri suhtes täielikult tundlikkuse vähenemisega ritonaviiri ja indinaviiri suhtes; täielikku korrelatsiooni ei esine aga lopinaviiri ning amprenaviri, sakvinaviiri ja nelfinaviiri tundlikkuse vähenemise osas.

Resistentsuse analüüs patsientidel, kes ei ole varem retroviirusvastast (ARV) ravi saanud

Kliiniliste uuringute käigus, kus analüüsiti piiratud hulka isolaate, ei tuvastatud retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel resistentsuse valikut lopinaviiri suhtes ilma olulise resistentsuseta proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel. Vaata pikemalt kliiniliste uuringute detailset kirjeldust.

Resistentsuse analüüs proteaasi inhibiitoriga (PI) ravitud patsientidel

Lopinaviir-resistentsuse valimit patsientide hulgas, kellel eelnev ravi proteaasi inhibiitoriga ei olnud tulemust andnud, iseloomustati, analüüsides pikaajalisi isolaate 19-lt proteaasi inhibiitoritega ravitud patsiendilt kahest II faasi uuringust ja ühest III faasi uuringust, kellel oli kas puudulik viroloogiline supressioon või kellel esines viirusinfektsiooni taasteke pärast esialgset reageerimist Kaletra-ravile ning kellel täheldati täiendavat in vitro resistentsust, kui testide väärtusi võrreldi enne ravi ja pärast

infektsiooni taasteket (viimast defineeriti kui uue mutatsiooni ilmnemist või kahekordset muutust fenotüübi tundlikkuses lopinaviiri suhtes). Täiendav resistentsus tekkis kõige sagedamini patsientidel, kellelt enne ravi isoleeritud viirustel esines mitmeid proteaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone, kuid tundlikkus lopenaviiri suhtes oli enne ravi vähenenud < 40 korda. Kõige sagedamini ilmnesid mutatsioonid V82A, I54V ja M46I. Täheldati ka mutatsioone L33F, I50V ja V32I koos mutatsiooniga I47V/A. 19-ne isolaadi IC50 oli võrreldes enne ravi täheldatuga suurenenud 4,3 korda (6,2-kordsest 43- kordseks, võrreldes metsikut tüüpi viirusega).

Genotüübilised iseärasused korreleeruvad teiste proteaasi inhibiitorite abil välja selekteeritud viiruste fenotüübis ilmneva tundlikkuse nõrgenemisena lopinaviiri suhtes. Uuriti lopinaviiri viirusvastast toimet in vitro 112 kliinilisel isolaadil, mis olid võetud patsientidelt, kelle puhul ravi ühe või mitme proteaasi inhibiitoriga oli ebaõnnestunud. Sellest paneelist olid HIV-proteaasis toimunud mutatsioonidest seotud in vitro tundlikkuse langusega lopinaviiri suhtes järgmised mutatsioonid: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M. Lopinaviiri keskmine EC50 erinevate tüvede vastu, millel esines 0...3, 4...5, 6...7 ja 8...10 mutatsiooni ülalmainitud aminohappelistes positsioonides, oli vastavalt 0,8; 2,7; 13,5; ja 44 korda kõrgem kui EC50 HIV algviirustüvede vastu. Kõigil 16 viirusel, millel esines enam kui 20-kordne tundlikkuse muutus, olid toimunud mutatsioonid positsioonides 10, 54, 63 pluss 82 ja/või 84. Lisaks sellele kandsid nad keskmiselt 3 mutatsiooni aminohapete positsioonides 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Lisaks ülalkirjeldatud mutatsioonidele on pärast infektsiooni taasteket Kaletra-ravi saavatelt patsientidelt (keda eelnevalt raviti proteaasi inhibiitoritega) isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, täheldatud ka mutatsioone V32I ja I47A ja Kaletra-ravi saavatelt patsientidelt isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, mutatsioone I47A ja L76V.

Järeldused teatud kindlate mutatsioonide või mutatsioonimustrite tähtsuse kohta võivad muutuda täiendavate andmete saamisel ning resistentsustestide tulemuste analüüsimisel on soovitatav alati tutvuda kehtivate resistentsuse tõlgendamise süsteemidega.

Kaletra viirusvastane aktiivsus patsientidel, kellel ravi proteaasi inhibiitoritega ebaõnnestus

In vitro viiruse algse geno- ja fenotüübi alusel hinnati lopinaviir-tundlikkuse vähenemise kliinilise tähenduse välja selgitamiseks 56 patsiendil, kellel varem oli ravi mitme proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestunud, viroloogilist reageerimist Kaletra-ravile. Lopinaviiri EC50 väärtus 56 erineva algse viirustüve suhtes varieerus ulatuslikult võrreldes EC50 väärtusega metsikut tüüpi HIV suhtes – nende omavaheline suhe kõikus vahemikus 0,6...96-korda. 48-nädalase kombineeritud Kaletra-, efavirens- ja

nukleosiidse pöördtranskriptaasravi järel täheldati HIV RNA koopiaid ≤ 400 koopia/ml patsientidel järgmiselt: 93% (25/27) patsientidest lopinaviir-tundlikkuse vähenemine algväärtusest < 10 korra, 73% (11/15) 10...40 korda, ja 25% (2/8) > 40 korra. Lisaks sellele täheldati viroloogilist reageerimist 91% (21/23) patsientidel, kelle vähenenud in vitro lopinaviir-tundlikkusega viirustüve proteaasis oli 0...5 ülalkirjeldatud mutatsiooni, 71% (15/21), kel oli 6...7 mutatsiooni ning 33% (2/6) 8...10 mutatsiooniga tüve puhul.

Kuna need patsiendid ei olnud varem saanud ravi Kaletra ega efavirensiga, võib osa viirusvastasest toimest omistada efavirensile, eriti nende patsientide puhul, kellel oli tegemist lopinaviiri suhtes tugevalt resistentsete viirustüvedega. Uuringus ei olnud kontrollrühma, kus oleks kombinatsioonist puudunud Kaletra.

Ristuv resistentsus

Teiste proteaasi inhibiitorite toime eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsientidelt isoleeritud viirustesse, millel tekkis täiendav resistentsus lopinaviiri suhtes pärast Kaletra-ravi: Ristuva resistentsuse olemasolu teiste proteaasi inhibiitorite suhtes analüüsiti 18-lt eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsiendilt (kellel viirusinfektsioon tekkis uuesti) isoleeritud viirusel, mille resistentsuse areng ilmnes kolmes Kaletra II faasi uuringus ja ühes Kaletra III faasi uuringus. Nende 18-ne isolaadi puhul oli lopenaviiri keskmine IC50 vastavalt 6,9-kordne (enne ravi) ja 63-kordne (taastekkinud infektsioonide puhul), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Üldiselt uuesti tekkinud infektsioonide korral isoleeritud viirused kas säilitasid oma esialgse ristuva resistentsuse või arenes neil märkimisvääre ristuv resistentsus indinaviiri, sakvinaviiri ja atasanaviiri suhtes. Täheldati ka amprenaviiri toime tagasihoidlikku nõrgenemist – keskmine IC50 suurenes vastavalt 3,7 (enne ravi)

kuni 8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel). Enne ravi isoleeritud viirused säilitasid oma tundlikkuse tipranaviiri suhtes – keskmine IC50 suurenes vastavalt 1,9 korda (enne ravi isoleeritud viirustel) ja 1,8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Täiendava info saamiseks tipranaviiri kasutamise kohta lopinaviir- resistentsete HIV-1 infektsioonide ravis, sealhulgas eeldatavalt tundlike viiruste genotüüpide kohta, vt Aptivus’e ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kliinilised tulemused

Kaletra toimet (kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste preparaatidega) bioloogilistele markeritele (HIV RNA tasemele plasmas ja CD4+ T-rakkude arvule) on uuritud 48 kuni 360-nädalase kestusega kontrollitud kliinilistes Kaletra-uuringutes.

Kasutamine täiskasvanutel

Patsiendid, kes pole retroviirusvastast ravi varem saanud

Uuring M98-863 oli randomiseeritud, topelt-pime uuring 653-l varasemat retroviirusvastast ravi mitte- saanud patsiendil, milles uuritavaks ravimiks oli Kaletra (400/100 mg kaks korda ööpäevas) ja võrdlusravimiks nelfinaviir (750 mg kolm korda ööpäevas) koos stavudiini ja lamivudiiniga. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 259 rakku/mm3 (vahemikus 2...949 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA algtase plasmas oli 4,9 log10 koopiat/ml (vahemikus 2,6...6,8 log10 koopiat/ml).

Tabel 1

48. nädala tulemused: uuring M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinaviir (N=327)

HIV RNA < 400 koopiat/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 koopiat/ml*†

67%

52%

Keskmine CD4+ T-rakkude

arvu tõus algtaseme suhtes

 

 

(rakku/mm3)

 

 

* ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena

† p<0,001

113 nelfinaviiriga ja 74 lopinaviir/ritonaviir-kombinatsiooniga ravitud patsiendi puhul oli HIV RNA tase üle 400 koopia/ml ravi vältel 48. nädalast 96. nädalani. Resistentsuse uuringuteks õnnestus neist viirus isoleerida ja amplifitseerida 96-l nelfinaviiri saanud patsiendil ja 51-l lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsiendil. Resistentsust nelfinaviiri suhtes, mida määratleti proteaaside D30N või L90M mutatsioonide olemasolu järgi, täheldati 41/96 (43%) patsientidest. Resistentsust lopinaviiri suhtes, mida määratleti kõigi proteaaside primaarsete või aktiivtsentri mutatsioonide olemasolu järgi (vt eespool), täheldati 0/51 (0%) patsientidest. Resistentsuse puudumist lopinaviiri suhtes kinnitasid ka fenotüübi analüüsid.

Kestvat viroloogilist paranemist on Kaletra puhul (kombineeritult nukleosiidse/nukleotiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega) täheldatud ka ühes väikeseulatuslikus II-faasi uuringus (M97-720) 360-nädalase ravi kestel. Uuringus raviti algselt Kaletra’ga sadat patsienti (sealhulgas sai 51 patsienti 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 49 patsienti kas 200/100 mg kaks korda ööpäevas või 400/200 mg kaks korda ööpäevas). Kõik patsiendid viidi üle avatud uuringule Kaletra annusega 400/100 mg kaks korda ööpäevas 48. ja 72. nädala vahel. Kolmkümmend üheksa patsienti (39%) katkestasid uuringu, sh 16 katkestasid kõrvaltoimete tõttu (16%), millest üks oli seotud surmaga. Uuringu lõpetas kuuskümmend üks patsienti (35 patsienti said soovitatud annust 400/100 mg kaks korda ööpäevas kogu uuringu jooksul).

Tabel 2

360. nädala tulemused: uuring M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 koopiat/ml

61%

HIV RNA < 50 koopiat /ml

59%

Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus algtaseme suhtes

(rakku/mm3)

 

360 nädala jooksul ravi saanud 19-l patsiendil 28-st, kelle HIV RNA tase oli suurem kui 400 koopiat/ml, edukalt läbi viidud genotüübi analüüs ei leidnud primaarseid ega aktiivtsentri punktmutatsioone (aminohapped positsioonides 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90) ega ka proteaasi inhibiitori fenotüüpilist resistentsust.

Patsiendid, kes on varem retroviirusvastast ravi saanud

Uuring M97-765 on randomiseeritud, topeltpime uuring, milles 70 patsiendil, kes olid varem saanud ravi ühe proteaasi inhibiitoriga, kuid keda ei olnud ravitud mitte-nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega, võrreldi Kaletra’t kahel annusetasemel (400/100 mg ja 400/200 mg, mõlemad kaks korda ööpäevas) kombineeritult koos nevirapiiniga (200 mg kaks korda ööpäevas) ja kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Keskmine CD4 rakkude algtase oli 349 rakku/mm3 (vahemikus 72...807 rakku/mm3) ja keskmine HIV RNA algtase 4,0 log10 koopiat/ml (vahemikus 2,9...5,8 log10 koopiat/ml).

Tabel 3

24. nädala tulemused: uuring M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

HIV RNA < 400 koopiat/ml (ITT)*

75%

HIV RNA < 50 koopiat/ml (ITT)*

58%

Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus algtaseme suhtes

(rakku/mm3)

 

* ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena

Uuring M98-957 on randomiseeritud, avatud uuring, milles 57 patsiendil, kes olid varem saanud ravi mitme proteaasi inhibiitoriga ja keda ei olnud ravitud mitte-nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega, uuriti Kaletra-ravi kahel annusetasemel (400/100 mg ja 533/133 mg, mõlemad kaks korda ööpäevas) koos efavirensiga (600 mg üks kord ööpäevas) ja nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. 24. ja 48. uuringunädala vahemikus viidi varem Kaletra’t annuses 400/100 mg saanud patsientide annus samuti 533/133 mg-le. Keskmine CD4 rakkude algtase oli 220 rakku/mm3 (vahemikus 13...1030 rakku/mm3).

Tabel 4

48. nädala tulemused: uuring M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

HIV RNA < 400 koopiat/ml*

65%

Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus algtaseme suhtes

(rakku/mm3)

 

* ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena

Kasutamine lastel

Uuring M98-940 oli avatud uuring, milles kasutati Kaletra suukaudset lahust 100 lapsel, kellest 44% ei olnud varem saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega ja kellest 56% oli sellist ravi saanud. Ükski patsientidest ei olnud varem saanud ravi mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega. Patsiendid randomiseeriti kas 230 mg lopinaviir/57,5 mg ritonaviir/m2-rühma või 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2-rühma. Varasemat ravi mittesaanud patsientidele manustati ka nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Varasemat viirusvastast ravi saanud patsientidele manustati nevirapiini koos kuni kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Nende kahe raviskeemi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetilisi omadusi hinnati 3-nädalase ravi järel kõigil patsientidel. Seejärel jätkati kõigil patsientidel ravi skeemi 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2 alusel. Patsientide keskmine vanus oli 5 aastat (vahemik 6 kuud kuni 12 aastat). 14 patsienti olid nooremad kui 2 aastat ja 6 patsienti nooremad kui 1 aasta. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli

838 rakku/mm3 ja keskmine HIV-1 RNA algtase 4,7 log10 koopiat/ml.

Tabel 5

48. nädala tulemused: uuring M98-940

 

ARV-ravi mittesaanud

ARV-ravi saanud

 

patsiendid (N=44)

patsiendid (N=56)

HIV RNA < 400 koopiat/ml

84%

75%

Keskmine CD4+ T-rakkude

arvu tõus algtaseme suhtes

 

 

(rakku/mm3)

 

 

5.2Farmakokineetilised omadused

Lopinaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat nende koosmanustamisel on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel. Olulisi erinevusi nende kahe rühma vahel leitud ei ole. Lopinaviir metaboliseerub olulisel määral CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab sel viisil lopinaviiri kontsentratsiooni vereplasmas. Vaadates ristuv- uuringuid, milles Kaletra’t manustatakse HIV-infektsiooniga patsientidele annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas, kujunes püsikontsentratsiooni tingimustes lopinaviiri plasmakontsentratsiooni väärtus 15...20 korda kõrgemaks kui ritonaviiri sama näitaja. Ritonaviiri tase vereplasmas oli vähem kui 7% sellest, mis kujunes ritonaviiri annustamisel 600 mg kaks korda ööpäevas. Lopinaviiri viirusvastane EC50 on in vitro umbes 10 korda madalam kui ritonaviiril. Seetõttu on Kaletra viirusvastane toime tingitud lopinaviirist.

Imendumine

Kaletra 400/100 mg korduval manustamisel kaks korda ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta kujunes lopinaviiri maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ± SD

12,3±5,4 μg/ml, mis saabus ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 8,1±5,7 μg/ml. Lopinaviiri AUC oli

12 tunnise annustamisintervalli juures 113,2±60,5 g• h/ml. Lopinaviir+ritonaviir kombinatsioonpreparaadi absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks tehtud.

Toidu mõju peroraalsele imendumisele

On näidatud, et tavalise (mõõduka rasvasisaldusega) toidu tarbimise tingimustes on Kaletra pehmekapslid ja lahus bioekvivalentsed. Kui ühekordselt manustati 400/100 mg Kaletra pehmekapsel koos mõõduka rasvasisaldusega toiduga (500...682 kcal, sellest 22,7...25,1% rasvast), olid lopinaviiri AUC 48% ja Cmax 23% suuremad kui paastumise korral. Kaletra suukaudse lahuse manustamisel tõusid lopinaviiri AUC ja Cmax vastavalt 80% ja 54%. Kaletra manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga (872 kcal, sellest 55,8% rasvast), olid lopinaviiri pehmekapslite AUC 96% ja Cmax 43% suuremad ja lopinaviiri suukaudse lahuse AUC 130% ja Cmax 56% suuremad kui paastumise korral. Biosaadavuse parandamiseks ja Kaletra ravimvormidevahelise erinevuse minimeerimiseks on soovitatav võtta ravimit koos toiduga.

Jaotumine

Püsitingimustes on lopinaviir umbes 98...99% ulatuses seondunud vereseerumi valkudega. Lopinaviir seondub nii alfa-1-happelise glükoproteiiniga kui albumiiniga, kuid AAG suhtes on tal suurem afiinsus. Püsitingimustes, annustamisskeemi korral 400/100 mg Kaletra’t kaks korda ööpäevas, jääb lopinaviiri valkudega seonduvuse määr konstantseks ning selles osas ei ole erinevusi tervetel vabatahtlikel ja HIV infektsiooniga patsientidel.

Biotransformatsioon

In vitro eksperimendid inimese maksarakkude mikrosoomidel on näidanud, et lopinaviir allub ennekõike oksüdatiivsele metabolismile. Lopinaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas tsütokroom P450 süsteemis, pea täielikult CYP3A isosüümi kaudu. Ritonaviir on tugev CYP3A inhibiitor, mis inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab seeläbi tema plasmaväärtust. Ühes 14C-lopinaviiriga inimestel teostatud uuringus leiti, et 89% vereplasmast määratud radioaktiivsusest oli tingitud ühekordse 400/100 mg Kaletra annuse manustamise järgselt lähteravimist. Inimesel on identifitseeritud vähemalt 13 lopinaviiri oksüdatiivset metaboliiti. Olulisemateks viirusvastase toimega metaboliitideks on 4-oksü- ja 4-hüdroksü-metaboliitide epimeeripaarid. Plasma üldradioaktiivsusest langeb neile aga väga väike osa. On leitud, et ritonaviir indutseerib metaboolseid ensüüme, mille tulemusel aktiveerub tema enda metabolism ning tõenäoliselt ka lopinaviiri metabolismi. Lopinaviiri annustamiseelsed kontsentratsioonid alanevad korduva manustamise käigus, stabiliseerudes ligikaudu 10 päeva kuni 2 nädala jooksul.

Eritumine

Pärast 400/100 mg 14C-lopinaviir/ritonaviiri annuse manustamist on 14C-lopinaviirist umbes

10,4 ± 2,3% leitav uriinist ning 82,6 ± 2,5% roojast. Muutumatul kujul on lopinaviiri uriinist leitud 2,2% ja roojast 19,8% peroraalselt manustatud annusest. Korduva manustamise tingimustes eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 3% annusest. Lopinaviiri efektiivne (maksimaalsest minimaalseni) poolväärtusaeg on 12 tunnise annustamisintervalli juures 5...6 tundi ning lopinaviiri peroraalne kliirens (CL/F) on 6...7 tundi.

Andmed erinevatel patsiendirühmadel

Lapsed

Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilisi andmeid ebapiisavalt. Kaletra skeemi 300/75 mg/m2 kaks korda ööpäevas ja skeemi 230/57,5 mg/m2 kaks korda ööpäevas farmakokineetikat on uuritud 53 lapsel, kelle vanus oli vahemikus 6 kuud kuni 12 aastat. Rühmas, kus raviskeem oli

230/57,5 mg/m2 Kaletra’t kaks korda ööpäevas, ilma nevirapiinita (n=12), olid püsitingimustes lopinaviiri AUC 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, Cmax 8,2 ± 2,9 μg/ml ja Cmin 3,4 ± 2,1 μg/ml ning rühmas, kus oli raviskeem 300/75 mg/m2 Kaletra’t kaks korda ööpäevas, koos nevirapiiniga (n=12), olid lopinaviiri

AUC 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, Cmax 10,0 ± 3,3 μg/ml ja Cmin 3,6 ± 3,5 μg/ml. Nii 230/57,5 mg/m2 Kaletra’t kaks korda päevas, ilma nevirapiinita rühmas kui ka 300/75 mg/m2 Kaletra’t kaks korda ööpäevas, koos nevirapiiniga rühmas, kujunesid lopinaviiri plasmakontsentratsioonid sarnaseks neile, mis esinesid raviskeemi korral 400/100 mg Kaletra’t ilma nevirapiinita.

Sugu, rass ja vanus

Kaletra farmakokineetikat eakatel ei ole uuritud. Täiskasvanud patsientidel ei ole vanusest või soost tingitud farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Rassist tingitud farmakokineetilisi erinevusi ei ole täheldatud.

Neerupuudulikkus

Kaletra farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Kuna lopinaviiri neerukliirens praktiliselt puudub, siis ei ole neerupuudulikkuse puhul ravimi totaalse kliirensi langus tõenäoline.

Maksapuudulikkus

Lopinaviiri tasakaaluseisundi farmakokineetilised parameetrid HIV-infektsiooniga kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid võrreldavad vastavate parameetritega HIV- infektsiooniga normaalse maksafunktsiooniga patsientidel kroonilise annustamise uuringus, milles manustati lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas. Täheldati vähest (umbes 30%) lopinaviiri kontsentratsiooni tõusu organismis, mis eeldatavalt ei oma kliinilist tähtsust. (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvate annuste manustamisel põhinevates toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel leiti, et peamisteks sihtmärkorganiteks on maks, neerud, kilpnääre, põrn ja tsirkuleerivad vererakud. Maksas tekkisid muutused, mis väljendusid rakuturses koos keskse degeneratsiooniga. Kui eelnimetatud muutusi põhjustanud ekspositsioon ravimile oli võrreldav inimestel kliinilises praktikas esineva ekspositsiooniga või alla selle, ületasid katseloomadel kasutatud annused enam kui 6-kordselt inimestel kasutatavaid kliinilisi annuseid. Hiirtel, kellel ekspositsioon toimeainele ületas inimpraktikas esinevat vähemalt kahekordselt, esines kerget neerutorukeste degeneratsiooni. Rottidel ja koertel neerukahjustusi ei esinenud. Türoksiinitaseme langus seerumis põhjustas TSH vabanemise tõusu, sellest tulenes rottide kilpnäärme follikulaarrakkude hüpertroofia. Pärast ravimi manustamise lõpetamist need muutused taandusid ning hiirtel ja koertel ei esinenud neid üldse. Rottidel esines Coombs-negatiivset anisotsütoosi ja poikilotsütoosi, kuid hiirtel ja koertel seda ei esinenud. Rottidel esines põrna suurenemine koos histiotsütoosiga, aga teistel kasteloomaliikidel seda ei täheldatud. Närilistel esines vereseerumi kolesteroolitaseme tõus, koertel seda ei täheldatud, samal ajal oli ainult hiirtel tõusnud triglütseriidide tase.

In vitro uuringutes kloneeritud inimese südame kaaliumkanalitega (HERG) olid need inhibeeritud 30% ulatuses, kusjuures katsetes kasutati lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone, mis vastavad inimesel soovitatud maksimaalse terapeutilise annuse manustamise järgselt plasmas saadud seitsmekordsele kogu- ja viieteistkümnekordsele vabakontsentratsioonile. Vastupidiselt aga, sarnased lopinaviir/ritonaviiri kontsentratsioonid ei põhjustanud repolarisatsiooni hilinemist koerte südame Purkinje kiududes. Lopinaviir/ritonaviiri madalamad kontsentratsioonid ei põhjustanud olulist kaaliumi (HERG) liikumise blokaadi. Rottidel läbiviidud koejaotuvusuuringutes ei leitud toimeaine olulist kardiaalset retensiooni; 72-tunni AUC südames oli ligikaudu 50% plasmas mõõdetavast AUC- st. Seega oodatav lopinaviiri tase südames ei ole oluliselt kõrgem plasmatasemest.

Koertel oli elektrokardiogrammil näha väljendunud U-laineid, PR-intervalli pikenemist ning bradükardiat. Nende nähtude aluseks arvatakse olevat elektrolüütide tasakaalu häired. Nende prekliiniliste andmete kliiniline tähendus pole teada, samas ei saa välistada preparaadi võimalikke kardiaalseid toimeid inimestel (vt. lõik 4.4 ja 4.8).

Rottidel täheldati emasloomadele toksilistes annustes embrüo-fetotoksilisi toimeid (tiinuse katkemist, loote eluvõime vähenemist, loote kehamassi langust, skeleti anomaaliate esinemissageduse suurenemist) ning toksilist toimet postnataalsele arengule (järglaste langenud elulemust). Emale ja loote arengule toksiliste annuste puhul oli ekspositsioon lopinaviirile/ritonaviirile väiksem kui inimestel raviks kasutatavate annuste korral.

Pikaajalistes kartsinogeensusuuringutes hiirtel täheldati lopinaviiril/ritonaviiril mitte-genotoksilist, mitogeenset maksakasvajate teket soodustavat toimet, kuid ravimi ohutuse seisukohast inimestel loeti see üldjuhul väheoluliseks. Rottidel teostatud kartsinogeensusuuringutes kasvajate teket soodustavat toimet ei täheldatud. In vitro ja in vivo testide-patareis, millesse kuulusid Ames’i bakteri pöördmutatsiooni test, hiire lümfoomirakkude test, hiire mikronukleuste test ja kromosomaalsete aberratsioonide test inimese lümfotsüütidel lopinaviiril/ritonaviiril mutageenset ja klastogeenset toimet ei täheldatud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Lahus suukaudseks manustamiseks sisaldab: alkohol (42,4 mahu%),

suure fruktoosisisaldusega teraviljasiirup, propüleenglükool (15,3 massi% mahus), puhastatud vesi,

glütserool,

povidoon,

magnasweet-110 lõhna-maitseaine (segu monoammooniumlagritsast ja glütseroolist),

vanilli lõhna-maitseaine (sisaldab p-hüdroksübensoehapet, p-hüdroksübensaldehüüdi, vanilliinhapet, vanilliini, heliotropiini, etüülvanilliini),

polüoksüül 40 hüdrogeniseeritud kastoorõli,

suhkruvati lõhna- ja maitseaine (sisaldab etüülmaltooli, etüülvanilliini, atsetoiini, dihüdrokumariini, propüleenglükooli),

atsesulfaamkaalium,

naatriumsahharinaat,

naatriumkloriid,

piparmündiõli,

naatriumtsitraat,

sidrunhape,

levomentool.

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Kasutamisaegne säilitamine: Säilitamisel väljaspool külmkappi hoida temperatuuril kuni 25°C ning 42 päeva (6 nädala) möödumisel visata kasutamata jäänud ravim minema. Soovitatav on kirjutada pakendile külmutuskapist väljavõtmise kuupäev.

Vältida sattumist ülemäärase kuumuse kätte.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaiguvärvi mitmekordseks annustamiseks mõeldud polüetüleentereftalaadist (PET) pudel, 60 ml. Hulgipakendid sisaldavad 300 ml (5 pudelit, igas 60 ml) suukaudset lahust. Pakend sisaldab ka 5 süstalt 5 ml-st 0,1 ml gradueeringuga (0…5 ml) (400/100 mg).

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie Ltd

Maidenhead SL6 4UB Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/172/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. märts 2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. märts 2011

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaletra, 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri (lopinaviiri toime farmakokineetiline tugevdaja).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Kollast värvi tabletid, millel on pimetrükk Abbotti logo ja tähis “KA”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaletra on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutele, noorukitele ja üle 2- aastastele lastele.

Kaletra valik HIV-1-ga nakatunud ning varem proteaasi inhibiitoriteid manustanud patsientide ravimiseks peab baseeruma individuaalsel viiruse resistentsuse määramisel ja patsiendi ravi- anamneesil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kaletra’t tohib välja kirjutada ainult HIV infektsiooni ravi alal kogenud arst.

Kaletra tabletid peab tervelt alla neelama, neid ei tohi närida, murda või purustada.

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid

Kaletra tablettide soovitatav standardannus on 400/100 mg (kaks 200/50 mg tabletti) 2 korda ööpäevas, manustatuna koos toiduga või ilma. Juhul kui üks kord ööpäevas manustamist peetakse patsiendi toimetulekuks hädavajalikuks, võib täiskasvanud patsientidele Kaletra tablette manustada 800/200 mg (neli 200/50 mg tabletti) üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Selline üks kord ööpäevas manustamine peab piirduma nende täiskasvanud patsientidega, kellel esineb vaid väga üksikuid proteaasi inhibiitoriga (PI) seotud mutatsioone (st vähem kui 3 PI mutatsiooni reas kliinilise uuringu tulemustes, vt lõik 5.1 populatsiooni täielikku kirjeldust) ning tuleb arvestada riskiga viroloogilise supressiooni väiksema püsivuse (vt lõik 5.1) ja kõhulahtisuse tekkeks (vt lõik 4.8) võrreldes soovitatava standardse annustamisega kaks korda ööpäevas. Nende patsientide jaoks, kellel on neelamisega raskusi, on saadaval suukaudne lahus. Manustamisjuhiste saamiseks tutvuge Kaletra suukaudse lahuse ravimi omaduste kokkuvõttega.

Lapsed (2-aastased ja vanemad)

Kaletra tablettide annust täiskasvanuile (400/100 mg kaks korda ööpäevas) võib kasutada lastel kehakaaluga 40 kg või rohkem või kehapindalaga (KP)* üle 1,4 m2. Manustamise kohta lastel kehakaaluga alla 40 kg või kehapindalaga 0,5...1,4 m2 ja kes on suutelised tablette neelama, palun lugege Kaletra 100 mg/25 mg ravimi omaduste kokkuvõtet. Manustamise kohta lastel, kes ei ole suutelised tablette neelama, palun lugege Kaletra suukaudse lahuse ravimi omaduste kokkuvõtet. Praegu olemasolevate andmete alusel ei tohi Kaletra't manustada lastele üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).

*Kehapindala on võimalik välja arvutada järgneva valemi alusel:

KP (m2) = (Pikkus (cm) X Kehamass (kg) / 3600)

Alla 2-aastased lapsed

Kaletra ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Praegu olemasolevad andmed on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa anda.

Kaasuv ravi: Efavirens või nevirapiin

Järgnevas tabelis on Kaletra tablettide kehapindalal põhinevad annustamisjuhised lastel efavirensi või nevirapiiniga kooskasutamisel.

Annustamisjuhised lastel efavirensi või nevirapiiniga kooskasutamisel

Kehapindala (m2)

Soovitatav lopinaviir/ritonaviiri annus (mg) kaks

 

korda ööpäevas

 

Sobiva annuseni võib jõuda kahe saadaoleva

 

Kaletra tablettide tugevusega: 100/25 mg ja

 

200/50 mg*

≥ 0,5...< 0,8

200/50 mg

≥ 0,8...< 1,2

300/75 mg

≥ 1,2...< 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

*Kaletra tablette ei tohi närida, murda või purustada.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega HIV-infektsiooniga patsientidel on täheldatud umbes 30%- list lopinaviiri mõju tõusu, kuid eeldatavalt ei oma see kliinilist tähtsust (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta. Nendele patsientidele ei tohi Kaletra’t manustada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri renaalne kliirens on tühine, ei ole neerukahjustusega patsientidel plasmatasemete tõusu oodata. Tulenevalt lopinaviiri ja ritonaviiri ulatuslikust seondumisest valkudega, on ebatõenäoline, et neid saab märkimisväärselt eemaldada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

-Lopinaviiri/ritonaviiri annuste kohandamine raseduse ajal ja sünnitusjärgsel perioodil ei ole vajalik.

-Lopinaviiri/ritonaviiri manustamine üks kord ööpäevas ei ole rasedate puhul soovitatav, sest puuduvad farmakokineetilised ja kliinilised andmed.

Manustamisviis

Kaletra tablette manustatakse suukaudselt, need peab alla neelama tervelt, neid ei tohi närida, purustada ega murda. Kaletra tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise koostisosa suhtes.

Raske maksapuudulikkus.

Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Kaletra’t ei tohi kasutada samaaegselt selliste ravimpreparaatidega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemisel võivad tekkida rasked ja/või eluohtlikud nähud. Sellisteks ravimiteks on näiteks:

Ravimiklass

Ravimiklassi

Põhjendus

 

kuuluvad ravimid

 

Samaaegsel kasutamisel suurenes ravimi kontsentratsioon

Alfa1-adrenoretseptori

Alfusosiin

Alfusosiini kontsentratsiooni suurenemine

antagonist

 

plasmas, mis võib põhjustada rasket

 

 

hüpotensiooni. Samaaegne manustamine koos

 

 

alfusosiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Stenokardia ravim

Ranolasiin

Ranolasiini plasmakontsentratsiooni

 

 

suurenemine, mille tagajärjel võib suureneda

 

 

tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide

 

 

tekkevõimalus (vt lõik 4.5).

Antiarütmikumid

Amiodaroon,

Amiodarooni ja dronedarooni kontsentratsiooni

 

dronedaroon

suurenemine plasmas. Seetõttu suurenenud risk

 

 

arütmiate või muude tõsiste kõrvaltoimete

 

 

tekkeks.

Antibiootikum

Fusidiinhape

Fusidiinhappe kontsentratsiooni suurenemine

 

 

plasmas. Fusidiinhappe samaaegne manustamine

 

 

nahainfektsioonide korral on vastunäidustatud (vt

 

 

lõik 4.5).

Podagravastased

Kolhitsiin

Kolhitsiini kontsentratsiooni suurenemine

ravimid

 

plasmas. Võimalus tõsiste ja/või eluohtlike

 

 

reaktsioonide tekkeks neeru- ja/või

 

 

maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja

 

 

4.5).

Antihistamiinikumid

Astemisool, terfenadiin

Astemisooli ja terfenadiini kontsentratsiooni

 

 

suurenemine plasmas. Seetõttu suurenenud risk

 

 

nendest ravimitest tingitud tõsiste südame

 

 

rütmihäirete tekkeks.

Antipsühhootikumid/

Lurasidoon

Lurasidooni plasmakontsentratsiooni

neuroleptikumid

 

suurenemine, mille tagajärjel võib suureneda

 

 

tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide

 

 

tekkevõimalus (vt lõik 4.5).

 

Pimosiid

Pimosiidi kontsentratsiooni suurenemine plasmas.

 

 

Seetõttu suurenenud risk tõsiste hematoloogiliste

 

 

kõrvalekallete või sellest ravimist tingitud muude

 

 

tõsiste kõrvaltoimete tekkeks.

 

Kvetiapiin

Kvetiapiini kontsentratsiooni tõus plasmas võib

 

 

viia koomani. Samaaegne manustamine koos

 

 

kvetiapiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Tungaltera alkaloidid

Dihüdroergotamiin,

Tungaltera derivaatide kontsentratsiooni

 

ergonoviin, ergotamiin,

suurenemine plasmas võib põhjustada akuutset

 

metüülergonoviin

tungalteramürgistust, sh vasospasm ja isheemia.

Seedetrakti motiilsust

Tsisapriid

Tsisapriidi kontsentratsiooni suurenemine

suurendavad ained

 

plasmas. Seetõttu suurenenud risk sellest ravimist

 

 

tingitud tõsiste südame rütmihäirete tekkeks.

HMG Co-A reduktaasi

Lovastatiin,

Lovastatiini ja simvastatiini kontsentratsiooni

inhibiitorid

simvastatiin

suurenemine plasmas, seetõttu suurenenud risk

 

 

müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik

 

 

4.5).

Fosfodiesteraasi

Avanafiil

Avanafiili kontsentratsiooni suurenemine plasmas

(PDE5) inhibiitorid

 

(vt lõigud 4.4 ja 4.5)

 

Sildenafiil

Vastunäidustatud ainult siis, kui kasutatakse

 

 

pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH)

 

 

raviks. Sildenafiili kontsentratsiooni suurenemine

 

 

plasmas. Seetõttu suurenenud võimalus

 

 

sildenafiiliga seotud kõrvaltoimete tekkeks (siia

 

 

kuuluvad hüpotensioon ja minestus). Sildenafiili

 

 

manustamise kohta erektsioonihäiretega

 

 

patsientidele vt lõigud 4.4 ja 4.5.

 

Vardenafiil

Vardenafiili kontsentratsiooni suurenemine

 

 

plasmas (vt lõigud 4.4 ja 4.5)

Rahustid/uinutid

Suukaudne

Suukaudse midasolaami ja triasolaami

 

midasolaam, triasolaam

kontsentratsiooni suurenemine plasmas. Seetõttu

 

 

suurenenud risk nendest ravimitest tingitud

 

 

äärmise unisuse ja hingamispidurduse tekkeks.

 

 

Ettevaatusabinõude kohta parenteraalselt

 

 

manustatava midasolaami puhul vt lõik 4.5.

Lopinaviir/ritonaviiri sisaldava ravimi tase väheneb

Ravimtaimed

Liht-naistepuna

Liht-naistepuna (Hypericum perforatum)

 

 

sisaldavad taimsed preparaadid, kuna esineb oht

lopinaviiri ja ritonaviiri plasmataseme ja kliinilise efektiivsuse vähenemiseks (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Kaletra ohutus ja efektiivsus väljendunud maksahäirete korral ei ole kindlaks tehtud. Kaletra on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kroonilise B- või C-hepatiidi patsientidel, keda on ravitud kombineeritud retroviirusvastaste ravimitega, on suurenenud oht raskete ja potentsiaalselt eluohtlike hepaatiliste kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga patsientidel, k.a krooniline hepatiit, esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ning neid patsiente tuleb vastavalt tavapraktikale jälgida. Maksahaiguse halvenemisel tuleks nendel patsientidel kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teatatud on transaminaaside tõusust koos või ilma bilirubiini taseme tõusuta patsientidel, kes on nakatunud ainult HIV-1-ga ja keda on ravitud ekspositsioonijärgse profülaktika mõttes alates 7ndast päevast pärast lopinaviir/ritonaviiri ravi alustamist koos teiste retroviirusvastaste ainetega. Mõningatel juhtudel oli maksafunktsiooni häire tõsine.

Enne ravi alustamist lopinaviir/ritonaviiriga tuleks läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleks patsiente hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus

Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri neerukliirens on praktiliselt olematu, ei tohiks neerukahjustuse korral ravimi kontsentratsioonid suureneda. Kuna nii lopinaviir kui ritonaviir on tugevasti seondunud vereplasma valkudega, ei ole nende oluline eritumine hemo- või peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline.

Hemofiilia

A- ja B-tüüpi hemofiiliaga patsientide ravimisel proteaasi inhibiitoritega on olnud teateid veritsuse tugevnemise, sealhulgas spontaansete subkutaansete hematoomide ja hemartrooside kohta. Mõningatele patsientidele manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati sellise ravikuuri ajal või pärast seda ka ravi proteaasi inhibiitoritega. Põhjusliku seose olemasolus ollakse kindlad, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliapatsiente tuleb veritsuse suurenemise ohust informeerida.

Pankreatiit

Kaletra’t saavatel patsientidel, ka neil, kellel kujunes välja hüpertriglütserideemia, on esinenud pankreatiiti. Enamikul sellistest patsientidest oli anamneesis varasemaid pankreatiidijuhte ja/või nad said kaasuva ravina selliseid preparaate, mis võivad põhjustada pankreatiiti. Märkimisväärne triglütseriidide taseme tõus on pankreatiidi kujunemise riskifaktoriks. Kaugelearenenud HIV-ga patsientidel võib samuti esineda triglütseriidide taseme tõusu ning tekkida pankreatiit.

Pankreatiiti tuleks kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või ilmnevad pankreatiidile viitavad laboratoorsete näitajate (seerumi lipaasi või amülaasi aktiivsuse tõus) hälbed. Haiguse olemasolule viitavate nähtude ja sümptomitega patsientidel tuleks pankreatiidi diagnoosimisel ravi Kaletra’ga katkestada (vt lõik 4.8).

Põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Samuti on teatatud, et immuunrekonstitutsiooni tingimustes on esinenud autoimmuunhäireid (nt Graves’i tõbi). Samas on aeg haiguse puhkemiseni varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

PR intervalli pikenemine

Lopinaviir/ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud mõõdukat sümptomaatilist PR-intervalli pikendavat toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest lopinaviir/ritonaviiri saavatel patsientidel, kellel on kaasnev strukturaalne südamehaigus või juhtesüsteemi häired või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad PR-intervalli (sh verapamiil või atasanaviir). Kaletra’t tuleb sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Koostoimed teiste ravimitega

Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis mõlemad on P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Suure tõenäosusega suurendab Kaletra peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel koos Kaletra’ga võib nende ravimite plasmakontsentratsiooni tõus tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nagu proteaasi inhibiitorid) võivad suurendada ekspositsiooni bedakviliinile, mis võib tõsta bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski. Seega tuleb hoiduda bedakviliini ja lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisest. Juhul kui ravist saadav kasu kaalub siiski üles riskid, tohib bedakviliini koos lopinaviiri/ritonaviiriga manustada vaid ettevaatusega. Soovitatav on sagedasem elektrokardiogrammi tegemine ja transaminaaside aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.5 ja bedakviliini ravimi omaduste kokkuvõte).

Delamaniidi manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitoriga (nt lopinaviir/ritonaviir) võib suureneda delamaniidi metaboliidi ekspositsioon, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu, kui osutub vajalikuks delamaniidi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga, on soovitatav väga sage EKG monitooring kogu delamaniidi raviperioodi jooksul (vt lõik 4.5 ja delamaniidi ravimi omaduste kokkuvõte).

Kolhitsiini ja tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ritonaviir) ravitud patsientidel on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimite koostoimetest. Samaaegne manustamine kolhitsiiniga on neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kaletra kombinatsioon:

-tadalafiiliga, mille näidustuseks on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-riotsiguaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-vorapaksaariga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-fusidiinhappega luu-liigese infektsioonide korral ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-salmeterooliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-rivaroksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kaletra ja atorvastatiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada. Kui atorvastatiini kasutamine on tingimata vajalik, tuleb kasutada atorvastatiini madalaimat annust koos hoolika ohutuse monitoorimisega. Kui Kaletra’t kasutatakse samaaegselt rosuvastatiiniga, tuleb ka seda teha ettevaatusega ja kaaluda annuste vähendamist. Kui on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, tuleks eelistada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitorid

Patsientidele, kes saavad Kaletra’t, tuleb sildenafiili ja tadalafiili erektiilse düsfunktsiooni raviks määrata erilise ettevaatusega. Nende ravimite koosmanustamine Kaletra’ga oodatavalt tõstab oluliselt nende kontsentratsioone ja võib põhjustada sellega seostatavaid kõrvaltoimeid, nagu hüpotensioon, minestus, nägemishäired ja pikenenud kestusega erektsioon (vt lõik 4.5). Avanafiili või vardenafiili ja lopinaviir/ritonaviiri koos kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiili kooskasutamine Kaletra’ga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Eriti ettevaatlik tuleb olla Kaletra ja QT-intervalli pikendava toimega ravimpreparaatide (kloorfeniramiin, kinidiin, erütromütsiin, klaritromütsiin) koosmanustamisel. Samaaegsel manustamisel võib Kaletra suurendada nende ravimite kontsentratsiooni ning selle kaudu tugevdada nende kardiaalseid kõrvaltoimeid. Prekliinilistes uuringutes on Kaletra’l täheldatud toimet südamele, seetõttu ei saa välistada Kaletra potentsiaalset toimet südamele (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Kaletra ja rifampitsiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Rifampitsiini kasutamine samaaegselt Kaletra’ga põhjustab lopinaviiri kontsentratsiooni olulist langust ja pärsib märkimisväärselt lopinaviiri ravitoimet. Piisav lopinaviir/ritonaviir’i ravitoime on võimalik saavutada suurema Kaletra annuse

manustamisega, kuid see on omakorda seotud kõrgema maksa- ning seedetrakti toksilisusega. Seetõttu peaks koosmanustamist vältima või kasutama ainult äärmise vajaduse korral (vt lõik 4.5).

Kaletra ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide, nt budesoniidi ja triamtsinolooni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Muu

Kaletra ei ravi HIV-ist või AIDS-ist terveks. Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele. Ka Kaletra’ga ravitavatel inimestel võivad areneda HIV haiguse ja AIDS-iga seotud infektsioonid ja haigused.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad in vitro P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Kaletra samaaegne kasutamine koos peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatidega võib põhjustada nende plasmakontsentratsiooni tõusu, ning seetõttu tugevdada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimed. Kliinilises kasutuses olevates kontsentratsioonides ei pärsi Kaletra CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ega CYP1A2 (vt lõik 4.3).

In vivo indutseerib Kaletra iseenda metabolismi ning suurendab mõningate tsütokroom P450 kaudu (sh CYP2C9 ja CYP2C19) ja glükuronisatsiooni teel metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni. Selle tulemusel võib langeda samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioon ning väheneda nende efektiivsus.

Ravimpreparaadid, mille samaaegne kasutamine on spetsiifiliste koostoimete ulatuslikkuse ja võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu vastunäidustatud, on loetletud lõigus 4.3.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimite vahel on toodud allolevas tabelis.

Koostoimete tabel

Koostoimed Kaletra ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (tõus on märgitud kui “↑”, langus kui “↓”, muutuseta kui “↔”, üks kord ööpäevas kui “QD”, kaks korda

ööpäevas kui “BID” ja kolm korda ööpäevas kui "TID").

Välja arvatud juhul kui on öeldud teisiti, on alltoodud uuringutes kasutatud lopinaviir/ritonaviiri soovitatavat annust (so 400/100 mg kaks korda ööpäevas).

Samaaegselt kasutatav

 

Toime ravimi

 

Kliinilised soovitused

ravim terapeutilise

 

kontsentratsioonile

 

Kaletra’ga koosmanustamise

kasutusala järgi

 

AUC, Cmax, Cmin geomeetrilise

 

kohta

 

 

 

 

 

 

keskmise muutus (%)

 

 

 

 

Koostoime mehhanism

 

 

Retroviirusvastased ained

 

 

 

Nukleosiid/nukleotiid pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId)

 

Stavudiin, Lamivudiin

 

Lopinaviir: ↔

 

Annuste kohandamine ei ole

 

 

 

 

vajalik.

Abakaviir, Zidovudiin

Abakaviir, zidovudiin:

 

Abakaviiri ja zidovudiini

 

kontsentratsioonid võivad

 

vähenenud kontsentratsioonide

 

langeda, tulenevalt Kaletra

 

kliiniline tähtsus ei ole teada.

 

suurenenud glükuroniseerimisest.

 

 

Tenofoviir, 300 mg QD

Tenofoviir:

 

Annuste kohandamine ei ole

 

AUC: ↑ 32%

 

vajalik.

 

Cmax: ↔

 

Kõrgemad tenofoviiri

 

Cmin: ↑ 51%

 

kontsentratsioonid võivad

 

 

 

tugevdada tenofoviiriga seotud

 

Lopinaviir: ↔

 

kõrvaltoimeid, sh

 

 

 

neerufunktsiooni häireid.

Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId)

 

Efavirens, 600 mg QD

Lopinaviir:

 

Koosmanustamisel efavirensiga

 

AUC: ↓ 20%

 

tuleb Kaletra tablettide annus

 

Cmax: ↓ 13%

 

tõsta tasemeni 500/125 mg kaks

 

Cmin: ↓ 42%

 

korda ööpäevas.

Efavirens, 600 mg QD

 

 

Kaletra ja efavirensi

 

Lopinaviir: ↔

 

kombinatsiooni ei tohi manustada

(Lopinaviir/ritonaviir

(Vastab 400/100 mg BID,

 

üks kord ööpäevas.

500/125 mg BID)

manustatuna üksi)

 

 

 

 

 

 

Nevirapiin, 200 mg BID

Lopinaviir:

 

Koosmanustamisel nevirapiiniga

 

AUC: ↓ 27%

 

tuleb Kaletra tablettide annus

 

Cmax: ↓ 19%

 

tõsta tasemeni 500/125 mg kaks

 

Cmin: ↓ 51%

 

korda ööpäevas.

 

 

 

Kaletra ja nevirapiini

 

 

 

kombinatsiooni ei tohi manustada

 

 

 

üks kord ööpäevas.

Etraviriin

Etraviriin:

 

Annuse kohandamine ei ole

 

AUC: ↓ 35%

 

vajalik.

(Lopinaviir/ritonaviir

Cmin: ↓ 45%

 

 

tablett 400/100 mg BID)

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Lopinaviir:

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin

Rilpiviriin:

 

Kaletra koosmanustamine

 

AUC: ↑ 52%

 

rilpiviriiniga põhjustab rilpiviriini

(Lopinaviir/ritonaviir

Cmin: ↑ 74%

 

plasmakontsentratsiooni tõusu,

kapsel 400/100 mg BID)

Cmax: ↑ 29%

 

kuid annuse kohandamine ei ole

 

Lopinaviir:

 

vajalik.

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

(CYP3A ensüümide

 

 

 

inhibeerimine)

 

 

HIV CCR5 antagonist

 

 

 

Maravirok

Maravirok:

 

Koosmanustamisel Kaletra’ga

 

AUC: ↑ 295%

 

400/100 mg kaks korda ööpäevas

 

Cmax: ↑ 97%

 

tuleb maraviroki annus vähendada

 

CYP3A inhibeerimise tõttu

 

tasemeni 150 mg kaks korda

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

 

ööpäevas.

Integraasi inhibiitor

Raltegraviir

Raltegraviir:

Annuste kohandamine ei ole

 

AUC: ↔

vajalik.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinaviir: ↔

 

Koosmanustamine teiste HIV proteaasi inhibiitoritega (PId)

Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldjuhul soovitatav.

Fosamprenaviir/

Fosamprenaviir:

Suuremate fosamprenaviiri

ritonaviir (700/100 mg

amprenaviiri kontsentratsioonid

annuste koosmanustamine (1400

BID)

vähenevad oluliselt.

mg BID) lopinaviir/ritonaviiriga

 

 

(533/133 mg BID) eelnevalt

(Lopinaviir/ritonaviir

 

proteaasi inhibiitoreid saanud

400/100 mg BID)

 

patsientidele põhjustas

 

 

kombineeritud ravi korral

või

 

seedetrakti kõrvaltoimete

 

 

suurema esinemissageduse ja

Fosamprenaviir (1400

 

triglütseriidide taseme tõusu ilma

mg BID)

 

viroloogilise efektiivsuse tõusuta,

 

 

võrrelduna

(Lopinaviir/ritonaviir

 

fosamprenaviir/ritonaviiri

533/133 mg BID)

 

tavaliste annuste kasutamisega.

 

 

Nende ravimite samaaegne

 

 

manustamine ei ole soovitatav.

 

 

Kaletra ja amprenaviiri

 

 

kombinatsiooni ei tohi manustada

 

 

üks kord ööpäevas.

Indinaviir, 600 mg BID

Indinaviir:

Ohutuse ja efektiivsuse

 

AUC: ↔

vaatepunktist ei ole sobivaid

 

Cmin: ↑ 3,5 korda

annuseid selle kombinatsiooni

 

Cmax: ↓

jaoks kindlaks tehtud.

 

(võrrelduna indinaviir 800 mg

 

 

TID üksi)

 

 

Lopinaviir: ↔

 

 

(eelnevalt tehtud võrdluse suhtes)

 

Sakvinaviir

Sakvinaviir: ↔

Annuste kohandamine ei ole

1000 mg BID

 

vajalik.

Tipranaviir/ritonaviir

Lopinaviir:

Nende ravimite samaaegne

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

manustamine ei ole soovitatav.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Mao happelisust vähendavad ravimid

 

Omeprasool (40 mg

Omeprasool: ↔

Annuste kohandamine ei ole

QD)

Lopinaviir: ↔

vajalik.

 

 

Ranitidiin (150 mg

Ranitidiin: ↔

Annuste kohandamine ei ole

üksikannus)

 

vajalik.

Alfa1-adrenoretseptori antagonist

 

Alfusosiin

Alfusosiin:

Kaletra manustamine koos

 

CYP3A inhibeerimise tõttu

alfusosiiniga on vastunäidustatud

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt on

(vt lõik 4.3), sest tugevneda võib

 

oodata alfusosiini

alfusosiini toksiline toime, sh

 

kontsentratsiooni suurenemist

hüpotensioon.

Analgeetikumid

Fentanüül

Fentanüül:

Soovitatav on hoolikalt jälgida

 

kõrvaltoimete riski suurenemine

kõrvaltoimeid (peamiselt

 

(hüpoventilatsioon, sedatsioon)

hüpoventilatsioon aga ka

 

tulenevalt

sedatsioon) kui fentanüüli

 

plasmakontsentratsiooni tõusust

manustatakse samaaegselt

 

Kaletra CYP3A4 inhibeeriva

Kaletra’ga.

 

toime tõttu.

 

Stenokardia ravimid

 

 

Ranolasiin

CYP3A inhibeerimise tõttu

Kaletra ja ranolasiini samaaegne

 

lopinaviiri/ritonaviiri poolt on

manustamine on vastunäidustatud

 

oodata ranolasiini

(vt lõik 4.3).

 

kontsentratsiooni suurenemist.

 

Antiarütmikumid

 

 

Amiodaroon,

Amiodaroon ja dronedaroon:

Kaletra manustamine koos

dronedaroon

kontsentratsioonid võivad tõusta,

amiodarooni või dronedarooniga

 

mille põhjuseks on CYP3A4

on vastunäidustatud (vt lõik 4.3),

 

inhibeerimine Kaletra poolt.

sest risk arütmiate või muude

 

 

tõsiste kõrvaltoimete tekkeks võib

 

 

olla suurenenud.

Digoksiin

Digoksiin:

Juhul kui Kaletra’t ja digoksiini

 

plasmakontsentratsioonid võivad

manustatakse samaaegselt, on

 

olla tõusnud, tulenevalt Kaletra P-

vajalik on ettevaatus ja

 

glükoproteiini inhibeerivast

võimalusel terapeutiline

 

toimest. Tõusnud digoksiini

digoksiini kontsentratsioonide

 

tasemed võivad aja jooksul

monitoorimine. Erilist ettevaatust

 

väheneda, kui toimub Pgp

tuleb rakendada, kui Kaletra’t

 

indutseerimine.

määratakse patsientidele, kes

 

 

võtavad digoksiini, sest ritonaviiri

 

 

akuutne Pgp inhibeeriv toime

 

 

põhjustab oodatavalt digoksiini

 

 

tasemete märkimisväärset tõusu.

 

 

Digoksiini võtmise alustamine

 

 

patsientide poolt, kes võtavad

 

 

Kaletra’t, põhjustab tõenäoliselt

 

 

oodatust madalamat digoksiini

 

 

kontsentratsioonide tõusu.

Bepridiil, Lidokaiin

Bepridiil, lidokaiin süsteemselt,

Vajalik on ettevaatus ja

süsteemselt, ja Kinidiin

kinidiin:

võimalusel terapeutiline ravimi

 

Kaletra’ga koosmanustamisel

kontsentratsioonide

 

võivad kontsentratsioonid tõusta.

monitoorimine

Antibiootikumid

 

 

Klaritromütsiin

Klaritromütsiin:

Neerukahjustusega patsientide

 

oodatav on mõõdukas

puhul (CrCL <30 ml/min) tuleb

 

klaritromütsiini AUC tõus,

kaaluda klaritromütsiini annuse

 

tulenevalt Kaletra CYP3A

vähendamist (vt lõik 4.4).

 

inhibeerivast toimest.

Ettevaatust tuleb rakendada, kui

 

 

klaritromütsiini manustatakse

 

 

koos Kaletra’ga patsientidele,

 

 

kellel on maksa- või

 

 

neerufunktsiooni kahjustus.

Vähivastased ained

Afatiniib

Afatiniib:

Afatiniibi manustamisel koos

 

AUC: ↑

Kaletra’ga peab olema ettevaatlik.

(ritonaviir 200 mg kaks

Cmax: ↑

Annuse kohandamise soovitused

korda ööpäevas)

 

leiate afatiniibi ravimi omaduste

 

Suurenemise ulatus sõltub

kokkuvõttest. Jälgida afatiniibiga

 

ritonaviiri manustamise ajast.

seotud kõrvaltoimete suhtes.

 

BCRP (rinnavähi

 

 

resistentsusvalk/ABCG2) ja P-gp

 

 

akuutse inhibeerimise tõttu

 

 

Kaletra poolt

 

Tseritiniib

Kaletra CYP3A-d ja P-gp-d

Tseritiniibi manustamisel koos

 

inhibeeriva toime tõttu võib

Kaletra’ga peab olema ettevaatlik.

 

suureneda tseritiniibi

Annuse kohandamise soovitused

 

kontsentratsioon seerumis.

leiate tseritiniibi ravimi omaduste

 

 

kokkuvõttest. Jälgida

 

 

tseritiniibiga seotud kõrvaltoimete

 

 

suhtes.

Enamus türosiinkinaasi

Enamus türosiinkinaasi

Soovitatav on järgida nende

inhibiitoreid nagu

inhibiitoreid nagu dasatiniib ja

vähivastaste ainete taluvust.

dasatiniib, nilotiniib,

nilotiniib, ning vinkristiin ja

 

vinkristiin ja vinblastiin

vinblastiin:

 

 

kõrvaltoimete riski suurenemine

 

 

tulenevalt

 

 

seerumikontsentratsiooni tõusust

 

 

Kaletra CYP3A inhibeeriva toime

 

 

tõttu.

 

Verehüübimist takistavad ained

 

Varfariin

Varfariin:

INR (rahvusvaheline

 

Kaletra’ga koosmanustamisel

normaliseeritud suhe)

 

võivad kontsentratsioonid olla

monitoorimine on soovitatav.

 

mõjutatud, tulenevalt CYP2C9

 

 

indutseerimisest.

 

Rivaroksabaan

Rivaroksabaan:

Kaletra ja rivaroksabaani

 

AUC: ↑ 153%

samaaegne manustamine võib

(Ritonaviir 600 mg kaks

Cmax : ↑ 55%

suurendada rivaroksabaani

korda ööpäevas)

CYP3A ja P-gp inhibeerimise

ekspositsiooni, mis võib

 

tõttu lopinaviir/ritonaviiri poolt.

suurendada veritsuse tekkeriski.

 

 

Rivaroksabaani ei ole soovitatav

 

 

kasutada samaaegselt Kaletra’t

 

 

võtvatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Vorapaksaar

Kaletra CYP3A-d inhibeeriva

Vorapaksaari ja Kaletra

 

toime tõttu võib suureneda

samaaegne manustamine ei ole

 

vorapaksaari kontsentratsioon

soovitatav (vt lõik 4.4 ja

 

seerumis.

vorapaksaari ravimi omaduste

 

 

kokkuvõte).

Krambivastased ained

Fenütoiin

Fenütoiin:

Fenütoiini koosmanustamisel

 

tasakaaluoleku

Kaletra’ga tuleb rakendada

 

plasmakontsentratsioonid

ettevaatust.

 

vähenesid mõõdukalt, tulenevalt

 

 

Kaletra CYP2C9 ja CYP2C19

Lopinaviir/ritonaviiriga

 

indutseerivast toimest.

koosmanustamisel tuleb

 

 

fenütoiini tasemeid monitoorida.

 

Lopinaviir:

Fenütoiiniga koosmanustamisel,

 

kontsentratsioonid on vähenenud,

võib vajalik olla Kaletra annuse

 

tulenevalt fenütoiini CYP3A

tõstmine. Annuse kohandamist ei

 

indutseerivast toimest.

ole kliinilises praktikas hinnatud.

 

 

Kaletra ja fenütoiini

 

 

kombinatsiooni ei tohi manustada

 

 

üks kord ööpäevas.

Karbamasepiin ja

Karbamasepiin:

Karbamasepiini või fenobarbitaali

Fenobarbitaal

seerumi kontsentratsioonid

koosmanustamisel Kaletra’ga

 

võivad tõusta, tulenevalt Kaletra

tuleb rakendada ettevaatust.

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

Lopinaviir/ritonaviiriga

 

 

 

Lopinaviir:

koosmanustamisel tuleb

 

kontsentratsioonid võivad

karbamasepiini ja fenobarbitaali

 

väheneda, tulenevalt

tasemeid monitoorida..

 

karbamasepiini ja fenobarbitaali

 

 

CYP3A indutseerivast toimest.

Koosmanustamisel

 

 

karbamasepiini või

 

 

fenobarbitaaliga võib olla vajalik

 

 

Kaletra annuse tõstmine. Annuse

 

 

kohandamist ei ole kliinilises

 

 

praktikas hinnatud.

 

 

Kaletra kombinatsiooni

 

 

karbamasepiini ja

 

 

fenobarbitaaliga ei tohi

 

 

manustada üks kord ööpäevas.

Lamotrigiin ja

Lamotrigiin:

Kaletra ja valproehappe või

Valproaat

AUC: ↓ 50%

valproaadi koosmanustamisel

 

Cmax: ↓ 46%

tuleb patsiente hoolikalt jälgida

 

Cmin: ↓ 56%

valproaadi toime vähenemise

 

Lamotrigiini glükuroniseerimise

suhtes.

 

Lamotrigiini säilitusannusena

 

indutseerimise tõttu.

 

Valproaat: ↓

võtvad patsiendid, kes alustavad

 

või lõpetavad ravi Kaletra’ga:

 

 

vajalikuks võib osutuda

 

 

lamotrigiini annuse suurendamine

 

 

Kaletra võtmise alustamisel ja

 

 

annuse vähendamine Kaletra

 

 

võtmise lõpetamisel. Seetõttu

 

 

tuleb jälgida lamotrigiini

 

 

plasmataset, eriti enne ja kahe

 

 

nädala jooksul pärast Kaletra

 

 

võtmise alustamist või lõpetamist,

 

 

et teha kindlaks, kas lamotrigiini

 

 

annuse kohandamine on vajalik.

 

 

Kaletra’t võtvad patsiendid, kes

 

 

alustavad lamotrigiini võtmist:

 

 

soovitusliku lamotrigiini annuse

 

 

järk-järgulise suurendamise

 

 

kohandamine ei ole vajalik.

Antidepressandid ja anksiolüütikumid

 

 

 

 

Trasodooni üksikannus

Trasodoon:

On teadmata, kas

 

AUC: ↑ 2,4 korda

lopinaviir/ritonaviiri

(Ritonaviir, 200 mg

 

kombinatsioon põhjustab sarnast

BID)

Trasodooni ja ritonaviiri

trasodooni ekspositsiooni tõusu.

 

koosmanustamise järgselt

Seda kombinatsiooni tuleb

 

täheldati kõrvaltoimeid: iiveldus,

kasutada ettevaatusega ning

 

pearinglus, hüpotensioon ja

kaaluda tuleb trasodooni

 

minestus.

madalama annuse kasutamist.

 

 

 

Seentevastased ravimid

 

 

Ketokonasool ja

Ketokonasool, itrakonasool:

Ketokonasooli ja itrakonasooli

Itrakonasool

seerumi kontsentratsioonid

kõrgete annuste kasutamist

 

võivad tõusta tulenevalt CYP3A

(> 200 mg ööpäevas) ei soovitata.

 

inhibeerimisest Kaletra poolt.

 

Vorikonasool

Vorikonasool:

Vorikonasooli ja ritonaviiri

 

kontsentratsioonid võivad

madala annuse (100 mg BID),

 

langeda.

mis sisaldub Kaletra’s,

 

 

kooskasutamist tuleb vältida, v.a

 

 

juhul kui kasu-riski suhe õigustab

 

 

vorikonasooli kasutamist..

Podagravastased ravimid

Kolhitsiini üksikannus

 

Kolhitsiin:

Kaletra ja kolhitsiini samaaegne

 

 

AUC: 3-kordne

manustamine neeru- ja/või

(Ritonaviir 200 mg kaks

 

Cmax: 1,8-kordne

maksakahjustusega patsientidel

korda ööpäevas)

 

Põhjuseks P-gp ja/või CYP3A4

on vastunäidustatud, sest

 

 

inhibeerimine ritonaviiri poolt.

kolhitsiiniga seotud tõsiste ja/või

 

 

 

eluohtlike reaktsioonide, nt

 

 

 

neuromuskulaarne toksiline toime

 

 

 

(sh rabdomüolüüs) võimalus võib

 

 

 

suureneda (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

 

 

 

Normaalse neeru- või

 

 

 

maksafunktsiooniga patsientidel

 

 

 

on soovitatav kolhitsiini annust

 

 

 

vähendada või kolhitsiinravi

 

 

 

katkestada, kui ravi Kaletra’ga on

 

 

 

vajalik. Lugege ka kolhitsiini

 

 

 

tooteinfot.

Infektsioonivastased ained

 

 

Fusidiinhape

 

Fusidiinhape:

Kaletra ja fusidiinhappe

 

 

Kontsentratsioonid võivad tõusta,

samaaegne manustamine

 

 

mille põhjuseks on CYP3A

dermatoloogilisel näidustusel on

 

 

inhibeerimine

vastunäidustatud, sest esineb

 

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

suurem risk fusidiinhappega

 

 

 

seotud kõrvaltoimete, eeskätt

 

 

 

rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik

 

 

 

4.3). Kui luu-liigese infektsiooni

 

 

 

ravis on samaaegne kasutamine

 

 

 

möödapääsmatu, on tungivalt

 

 

 

soovitatav hoolikas kliiniline

 

 

 

jälgimine lihaste kõrvaltoimete

 

 

 

suhtes (vt lõik 4.4).

Mükobakterite-vastased ravimid

 

Bedakviliin

 

Bedakviliin:

Bedakviliiniga seotud

(ühekordne annus)

 

AUC: ↑ 22%

kõrvaltoimete riski tõttu tuleb

(Lopinaviir/ritonaviir

 

Cmax: ↔

hoiduda bedakviliini ja

 

 

lopinaviiri/ritonaviiri

400/100 mg kaks korda

 

Pikaajalisel manustamisel koos

kombinatsiooni kasutamisest.

ööpäevas, korduvad

 

lopinaviiri/ritonaviiriga võib

Juhul kui ravist saadav kasu

annused)

 

täheldada tugevamini

kaalub üles riskid, tohib

 

 

väljendunud toimet bedakviliini

bedakviliini koos

 

 

plasmakontsentratsioonile.

lopinaviiri/ritonaviiriga

 

 

 

manustada vaid ettevaatusega.

 

 

CYP3A4 inhibeerimine

Soovitatav on sagedasem

 

 

tõenäoliselt lopinaviiri/ritonaviiri

elektrokardiogrammi tegemine ja

 

 

poolt.

transaminaaside aktiivsuse

 

 

 

jälgimine (vt lõik 4.4 ja

 

 

 

bedakviliini ravimi omaduste

 

 

 

kokkuvõte).

Delamaniid (100 mg

Delamaniid:

Kui vajalikuks osutub

kaks korda ööpäevas)

AUC: ↑ 22%

delamaniidi manustamine koos

 

 

lopinaviiri/ritonaviiriga, siis

(Lopinaviir/ritonaviir

DM-6705 (delamaniidi aktiivne

DM-6705-ga seotud

400/100 mg kaks korda

metaboliit):

QTc-intervalli pikenemise ohu

ööpäevas)

AUC: ↑ 30%

tõttu on soovitatav väga sage

 

 

EKG monitooring kogu

 

Pikaajalisel koosmanustamisel

delamaniidi raviperioodi jooksul

 

lopinaviiri/ritonaviiriga võib

(vt lõik 4.4 ja delamaniidi ravimi

 

täheldada enam väljendunud

omaduste kokkuvõte).

 

toimet DM-6705 ekspositsioonile.

 

 

 

 

Rifabutiin, 150 mg QD

Rifabutiin (eelravim ja aktiivne

Kaletraga koosmanustamisel on

 

25-O-desatsetüül-metaboliit):

rifabutiini soovitatav annus 150

 

AUC: ↑ 5,7 korda

mg kolm korda nädalas

 

Cmax: ↑ 3,5 korda

kindlaksmääratud päevadel

 

 

(näiteks Esmaspäev-Kolmapäev-

 

 

Reede). Seoses rifabutiini

 

 

ekspositsiooni eeldatava tõusuga

 

 

tuleb suurendada järelvalvet

 

 

rifabutiiniga seotud

 

 

kõrvaltoimete, sh neutropeenia ja

 

 

uveiidi osas. Annuse edasine

 

 

vähendamine 150 mg-ni kaks

 

 

korda nädalas kindlaksmääratud

 

 

päevadel on soovitatav

 

 

patsientide korral, kes ei talu

 

 

annust 150 mg kolm korda

 

 

nädalas. Tuleb arvestada, et

 

 

annustamine 150 mg kaks korda

 

 

nädalas ei pruugi tagada

 

 

rifabutiini optimaalset

 

 

ekspositsiooni ning see võib

 

 

põhjustada resistentsuse

 

 

tekkimise rifamütsiini suhtes ning

 

 

ravi ebaõnnestumise. Kaletra

 

 

annuse kohandamine ei ole

 

 

vajalik.

Rifampitsiin

Lopinaviir:

Kaletra koosmanustamist

 

võivad esineda lopinaviiri

rifampitsiiniga ei soovitata, sest

 

kontsentratsioonide ulatuslikud

lopinaviiri tasemete langus võib

 

langused, tulenevalt rifampitsiini

omakorda oluliselt vähendada

 

CYP3A indutseerivast toimest.

lopinaviiri terapeutilist toimet.

 

 

Kaletra annuse kohandamine

 

 

tasemeni 400 mg/400 mg (s.o

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonaviir

 

 

300 mg) kaks korda ööpäevas on

 

 

võimaldanud kompenseerida

 

 

rifampitsiini CYP 3A4

 

 

indutseerivat toimet. Siiski võib

 

 

sellist annuse kohandamist

 

 

seostada ALAT/ASAT tõusuga

 

 

ning seedetrakti häirete

 

 

sagenemisega. Seetõttu tuleb seda

 

 

koosmanustamist vältida, v.a

 

 

juhul kui seda peetakse tingimata

 

 

vajalikuks. Kui koosmanustamist

 

 

peetakse vältimatuks, võib

 

 

manustada Kaletra’t annuses

 

 

400 mg/400 mg kaks korda

 

 

ööpäevas koos rifampitsiiniga

 

 

hoolika ohutuse ja ravimi

 

 

terapeutilise monitoorimisega.

 

 

Kaletra annust võib ülestiitrida

 

 

ainult kui rifampitsiini võtmist on

 

 

alustatud (vt lõik 4.4).

Antipsühhootikumid

 

 

Lurasidoon

CYP3A inhibeerimise tõttu

Kaletra ja lurasidooni samaaegne

 

lopinaviiri/ritonaviiri poolt on

manustamine on vastunäidustatud

 

oodata lurasidooni

(vt lõik 4.3).

 

kontsentratsiooni suurenemist.

 

Kvetiapiin

Lopinaviir/ritonaviiri CYP3A’d

Kaletra ja kvetiapiini samaaegne

 

inhibeeriva toime tõttu on oodata

manustamine on

 

kvetiapiini kontsentratsioonide

vastunäidustatud, sest see võib

 

suurenemist.

suurendada kvetiapiini toksilist

 

 

toimet.

Bensodiasepiinid

Midasolaam

Suukaudselt manustatav

Kaletra’t ei tohi manustada koos

 

midasolaam:

suukaudse midasolaamiga (vt lõik

 

AUC: ↑ 13 korda

4.3), samas kui parenteraalse

 

Parenteraalselt manustatav

midasolaami koosmanustamisel

 

midasolaam:

Kaletra’ga tuleb rakendada

 

AUC: ↑ 4 korda

ettevaatust. Kui Kaletra’t

 

Tuleneb Kaletra CYP3A

manustatakse koos parenteraalse

 

inhibeerivast toimest.

midasolaamiga, tuleb seda teha

 

 

intensiivravi üksuses (ICU) või

 

 

sarnastes tingimustes, mis

 

 

võimaldavad hoolikat kliinilist

 

 

monitoorimist ja sobivat

 

 

meditsiinilist toetust respiratoorse

 

 

depressiooni ja/või pikenenud

 

 

sedatsiooni korral. Tuleb kaaluda

 

 

midasolaami annuse

 

 

kohandamist, eriti kui

 

 

manustatakse rohkem kui

 

 

midasolaami üksikannus.

Beeta2-adrenoretseptori antagonist (pikatoimeline)

 

Salmeterool

Salmeterool:

Kombinatsiooni toime tagajärjel

 

On oodata kontsentratsiooni

võib suureneda risk

 

suurenemist, mille põhjuseks on

salmeterooliga seotud

 

CYP3A inhibeerimine

kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

tekkeks, sh QT-intervalli

 

 

pikenemine, palpitatsioonid ja

 

 

siinustahhükardia.

 

 

Seetõttu ei ole Kaletra’t

 

 

soovitatav manustada koos

 

 

salmeterooliga (vt lõik 4.4).

Kaltsiumikanali blokaatorid

 

Felodipiin, Nifedipiin,

Felodipiin, nifedipiin, nikardipiin:

Kui neid ravimeid manustatakse

ja Nikardipiin

kontsentratsioonid võivad tõusta,

koos Kaletra’ga, on soovitatav

 

tulenevalt Kaletra CYP3A

terapeutiliste toimete ja

 

inhibeerivast toimest.

kõrvaltoimete kliiniline

 

 

monitoorimine.

Kortikosteroidid

 

 

Deksametasoon

Lopinaviir:

Kui seda ravimit manustatakse

 

kontsentratsioonid võivad

koos Kaletra’ga, on vajalik

 

langeda, tulenevalt

viirusvastase toime tõhususe

 

deksametasooni CYP3A

kliiniline monitoorimine.

 

inhibeerivast toimest.

 

 

 

 

Inhaleeritav, süstitav või

Flutikasoonpropionaat, 50 g

Kui flutikasoonpropionaati

intranasaalne

intranasaalselt 4 korda ööpäevas:

inhaleeritakse, on oodata

flutikasoonpropionaat,

plasmakontsentratsioonid ↑

tugevamat toimet. Ritonaviiri ja

budesoniid,

kortisooli tasemed ↓ 86%

intranasaalselt või inhaleeritavat

triamtsinoloon

 

flutikasoonpropionaati

 

 

manustatavatel patsientidel on

 

 

täheldatud kortikosteroidide

 

 

süsteemseid toimeid, sh Cushingi

 

 

sündroomi ja neerupealiste

 

 

pärssimist; need võivad samuti

 

 

tekkida teiste kortikosteroididega,

 

 

mis metaboliseeritakse

 

 

tsütokroom P450 3A kaudu, nt

 

 

budesoniid ja triamtsinoloon.

 

 

Seetõttu ei ole Kaletra ja nende

 

 

glükokortikoidide

 

 

koosmanustamine soovitatav, v.a

 

 

juhul kui ravist saadav kasu

 

 

ületab kortikoidide süsteemsete

 

 

toimete tekkeriski (vt lõik 4.4).

 

 

Tuleb kaaluda glükokortikoidi

 

 

annuse vähendamist koos hoolika

 

 

paiksete ja süsteemsete toimete

 

 

monitoorimisega või üleminekut

 

 

glükokortikoidile, mis ei ole

 

 

CYP3A4 substraat (nt

 

 

beklometasoon). Veelgi enam,

 

 

ravi lõpetamisel tuleb

 

 

glükokortikoidide annuste

 

 

astmelist vähendamist viia läbi

 

 

pikema ajavahemiku jooksul.

Fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitorid

 

Avanafiil

Avanafiil:

Avanafiili kasutamine koos

(ritonaviir 600 mg kaks

AUC: ↑ 13 korda

Kaletra’ga on vastunäidustatud

korda ööpäevas)

Tulenevalt lopinaviir/ritonaviiri

(vt lõik 4.3).

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

 

Tadalafiil

Tadalafiil:

Pulmonaalse arteriaalse

 

AUC: ↑ 2 korda

hüpertensiooni raviks:

 

Tulenevalt lopinaviir/ritonaviiri

Kaletra manustamine koos

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

sildenafiiliga on vastunäidustatud

 

 

(vt lõik 4.3). Kaletra

Sildenafiil

Sildenafiil:

manustamine koos tadalafiiliga ei

 

AUC: ↑ 11 korda

ole soovitatav.

 

Tulenevalt lopinaviir/ritonaviiri

 

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

Erektsioonihäirete korral:

 

 

Sildenafiili või tadalafiili tuleb

 

 

määrata Kaletra’t võtvatele

 

 

patsientidele erilise ettevaatusega,

 

 

koos ulatuslikuma kõrvaltoimete

 

 

monitoorimisega, sh

 

 

hüpotensioon, minestus,

 

 

muutused nägemises ja pikenenud

 

 

erektsiooniaeg (vt lõik 4.4).

 

 

Kaletra’ga koosmanustamisel ei

 

 

tohi sildenafiili annused ületada

 

 

25 mg 48 tunni jooksul ja

 

 

tadalafiili annused 10 mg iga 72

 

 

tunni jooksul.

 

 

 

Vardenafiil

Vardenafiil:

Vardenafiiili kasutamine koos

 

AUC: ↑ 49 korda

Kaletra’ga on vastunäidustatud

 

Tulenevalt Kaletra CYP3A

(vt lõik 4.3).

 

inhibeerivast toimest.

 

HCV proteaasi inhibiitorid

 

 

Botsepreviir 800 mg

Botsepreviir:

Kaletra manustamine koos

kolm korda ööpäevas

AUC: ↓ 45%

botsepreviiriga ei ole soovitatav.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinaviir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simepreviir 200 mg

Simepreviir:

Kaletra manustamine koos

ööpäevas (ritonaviir

AUC: ↑ 7,2 korda

simepreviiriga ei ole soovitatav.

100 mg kaks korda

Cmax: ↑ 4,7 korda

 

ööpäevas)

Cmin: ↑ 14,4 korda

 

Telapreviir 750 mg

Telapreviir:

Kaletra manustamine koos

kolm korda ööpäevas

AUC: ↓ 54%

telapreviiriga ei ole soovitatav.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinaviir: ↔

 

Taimsed ravimid

Liht-naistepuna

Lopinaviir:

Taimseid ravimeid, mis

(Hypericum perforatum)

kontsentratsioonid võivad

sisaldavad liht-naistepuna, ei tohi

 

väheneda, tulenevalt liht-

kombineerida lopinaviiri ja

 

naistepuna CYP3A indutseerivast

ritonaviiriga. Kui patsient juba

 

toimest.

võtab liht-naistepuna, tuleb selle

 

 

võtmine lõpetada ja võimalusel

 

 

määrata viiruse kontsentratsioone.

 

 

Lopinaviiri ja ritonaviiri tasemed

 

 

võivad liht-naistepuna võtmise

 

 

lõpetamisel tõusta. Võib olla

 

 

vajalik Kaletra annuse

 

 

kohandamine Indutseeriv toime

 

 

võib püsida vähemalt 2 nädala

 

 

jooksul pärast liht-naistepunaga

 

 

ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

 

 

Seetõttu saab Kaletra võtmist

 

 

alustada ohutult 2 nädalat pärast

 

 

liht-naistepuna võtmise

 

 

lõpetamist.

Immuunsupressandid

 

 

Tsüklosporiin,

Tsüklosporiin, siroliimus

Kuni ajani mil nende preparaatide

Siroliimus

(rapamütsiin), takroliimus:

plasmatasemed stabiliseeruvad,

(rapamütsiin), ja

Kontsentratsioonid võivad tõusta

on soovitatav sagedasem

Takroliimus

tulenevalt Kaletra CYP3A

terapeutiline kontsentratsiooni

 

inhibeerivast toimest.

monitoorimine.

Lipiidide sisaldust langetavad ained

 

Lovastatiin ja

Lovastatiin, simvastatiin:

Kuna HMG-CoA reduktaasi

Simvastatiin

märkimisväärselt tõusnud

inhibiitorite suuremad

 

plasmakontsentratsioonid,

kontsentratsioonid võivad

 

tulenevalt Kaletra CYP3A

tekitada müopaatiat, sh

 

inhibeerivast toimest.

rabdomüolüüsi, on nende ainete

 

 

kombineerimine Kaletra’ga

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Atorvastatiin

Atorvastatiin:

Kaletra ja atorvastatiini

 

AUC: ↑ 5,9 korda

kombinatsiooni ei soovitata

 

Cmax: ↑ 4,7 korda

kasutada. Kui atorvastatiini

 

Tulenevalt Kaletra CYP3A

kasutamist peetakse tingimata

 

inhibeerivast toimest.

vajalikuks, peaks manustama

 

 

atorvastatiini madalaimat annust

 

 

ning ohutust hoolikalt

 

 

monitoorima (vt lõik 4.4).

Rosuvastatiin, 20 mg

Rosuvastatiin:

Kaletra manustamisel koos

QD

AUC: ↑ 2 korda

rosuvastatiiniga tuleb rakendada

 

Cmax: ↑ 5 korda

ettevaatust ning kaaluda

 

Kuigi rosuvastatiin

väiksemate annuste manustamist

 

metaboliseerub vähesel määral

(vt lõik 4.4).

 

CYP3A4 kaudu, täheldati selle

 

 

plasmakontsentratsioonide tõusu.

 

 

Selle toime mehhanism võib

 

 

tuleneda transportvalkude

 

 

inhibeerimisest.

 

Fluvastatiin või

Fluvastatiin, pravastatiin:

Kui on näidustatud ravi HMG-

Pravastatiin

Ei ole oodata kliiniliselt olulisi

CoA inhibiitoriga, on soovitatav

 

koostoimeid.

fluvastatiini või pravastatiini

 

Pravastatiin ei metaboliseeru

kasutamine.

 

CYP450 kaudu.

 

 

Fluvastatiin metaboliseerub

 

 

osaliselt CYP2C9 kaudu.

 

Opioidid

 

 

Buprenorfiin, 16 mg QD

Buprenorfiin: ↔

Annuste kohandamine ei ole

 

 

vajalik.

 

 

 

Metadoon

Metadoon: ↓

Soovitatav on metadooni

 

 

plasmakontsentratsioonide

 

 

monitoorimine.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

 

Etinüülestradiool

Etinüülestradiool: ↓

Juhul kui Kaletra’t manustatakse

 

 

koos rasestumisvastaste ainetega,

 

 

mis sisaldavad etinüülöstradiooli

 

 

(ükskõik millises ravimvormis on

 

 

kontratseptiiv, nt suukaudne või

 

 

plaaster), peab kasutama

 

 

täiendavaid kontratseptiivseid

 

 

meetodeid.

Suitsetamise lõpetamise abivahendid

 

Bupropioon

Bupropioon ja selle aktiivne

Kui lopinaviir/ritonaviiri

 

metaboliit, hüdroksübupropioon:

koosmanustamist bupropiooniga

 

AUC ja Cmax ↓ ~50%

peetakse vältimatuks, tuleb seda

 

 

teha hoolika bupropiooni

 

See toime võib tuleneda

efektiivsuse kliinilise

 

bupropiooni metabolismi

monitoorimisega, ilma

 

indutseerimisest.

soovitatavat annust ületamata,

 

 

vaatamata täheldatavale

 

 

indutseerimisele.

Vasodilataatorid

 

 

Bosentaan

Lopinaviir/ritonaviir:

Kaletra manustamisel koos

 

CYP3A4 indutseerimise tõttu

bosentaaniga tuleb rakendada

 

bosentaani poolt võib väheneda

ettevaatust.

 

lopinaviir/ritonaviiri

Kaletra samaaegsel manustamisel

 

kontsentratsioon plasmas.

bosentaaniga tuleb jälgida HIV

 

Bosentaan:

ravi efektiivsust ja patsiente tuleb

 

hoolikalt jälgida bosentaani

 

AUC: 5-kordne

toksilisuse suhtes, eeskätt koos

 

Cmax: 6-kordne

manustamise esimese nädala

 

Algne bosentaani Cmin: ligikaudu

jooksul.

 

48-kordne ↑, mille põhjuseks on

 

 

CYP3A4 inhibeerimine

 

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

 

Riotsiguaat

Kaletra CYP3A-d ja P-gp-d

Riotsiguaadi ja Kaletra

 

inhibeeriva toime tõttu võib

samaaegne manustamine ei ole

 

suureneda riotsiguaadi

soovitatav (vt lõik 4.4 ja

 

kontsentratsioon seerumis.

riotsiguaadi ravimi omaduste

 

 

kokkuvõte).

Teised ravimid

Tuginedes teadaolevatele ainevahetusprofiilidele, ei ole kliiniliselt olulised koostoimed oodatavad

Kaletra ja dapsooni, trimetoprimi/sulfametoksasooli, asitromütsiini või flukonasooli puhul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Otsustades kasutada retroviirusvastaseid aineid HIV infektsiooni raviks rasedatel naistel ning sellest tulenevalt HIV vertikaalse ülekandumise riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta loomkatsete andmeid ning kliinilist kogemust rasedatel, et iseloomustada ravi ohutust lootele.

Lopinaviiri/ritonaviiri toimet raseduse ajal hinnati rohkem kui 3000 naisel, sh rohkem kui 1000-l esimese trimestri jooksul.

Jaanuaris 1989 asutatud retroviirusvastaste ravimite rasedusregistri (Antiretroviral Pregnancy Registry) alusel läbi viidud turustamisjärgse vaatluse käigus, milles kasutati enam kui 1000 Kaletra’t raseduse esimese trimestri jooksul kasutanud naise andmeid, ei täheldatud sünnidefektide suurenenud tekkeriski. Sünnidefektide esinemissagedus pärast ükskõik millisel trimestril toimunud kokkupuudet lopinaviiriga on võrreldav üldpopulatsioonis täheldatud esinemissagedusega. Tavapärasele etioloogiale viitavat sünnidefektide mustrit ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mainitud andmete alusel on väärarengute tekkerisk inimestel ebatõenäoline. Lopinaviiri võib raseduse ajal kasutada, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine

Rottidel teostatud uuringud näitasid, et lopinaviir eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Üldreeglina on soovitatav, et HIV-infektsiooniga emad mitte mingil juhul oma lapsi ei imetaks, et ennetada HIV ülekandumist.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud toimet fertiilsusele. Lopinaviiri/ritonaviiri toime kohta inimeste viljakusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud. Patsiente tuleb informeerida, et Kaletra-ravi ajal on teatatud iivelduse tekkimisest (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kaletra ohutust on II-IV faasi kliinilistes uuringutes hinnatud rohkem kui 2600-l patsiendil, kelledest üle 700-l oli kasutatav annus 800/200 mg (6 kapslit või 4 tabletti) üks kord ööpäevas. Lisaks nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritele (NRTId) kasutati mõnedes uuringutes Kaletra’t koos efavirensi või nevirapiiniga.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia. Kõhulahtisuse risk võib olla suurem, kui Kaletra’t manustatakse üks kord ööpäevas. Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine võivad ilmneda ravi alguses, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia aga ravi lõpus. Raviga seotud kõrvaltoimete tõttu katkestas enneaegselt ravi 7% II-IV faasi uuringutes osalenud patsientidest.

On oluline märkida, et Kaletra’ga ravitud patsientidel on esinenud pankreatiiti, sealhulgas ka neil, kel kujunes hüpertriglütserideemia. Lisaks sellele esines harvadel juhtudel Kaletra-ravi käigus PR- intervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

b. Kõrvaltoimete tabel

Kliiniliste uuringute käigus ja turustamisjärgse kogemuse põhjal teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ja lastel:

Järgnevatest juhtudest on teavitatud kui kõrvaltoimetest. Sagedus hõlmab kõiki esinenud mõõduka kuni raske raskusastmega kõrvaltoimeid, hoolimata individuaalsetest põhjuse hinnangutest. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimetest, mille sageduseks on märgitud ”teadmata”, teavitati turustamisjärgse järelvalve käigus.

Täiskasvanud patsientidel kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt avaldunud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

 

Sage

Alumiste hingamisteede infektsioon, naha

 

 

infektsioonid, sh tselluliit, follikuliit ja furunkul

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia,

 

 

lümfadenopaatia

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

Sage

Ülitundlikkus, sh urtikaaria ja angioödeem

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom

 

 

 

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Hüpogonadism

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Vere glükoositaseme häired, sh suhkurtõbi,

 

 

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia,

 

 

kehakaalu langus, söögiisu vähenemine

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Kehakaalu tõus, söögiisu suurenemine

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

Sage

Ärevus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Ebatavalised unenäod, libiido langus

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu (sh migreen), neuropaatia (sh perifeerne

 

 

neuropaatia), pearinglus, unetus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Rabandus, konvulsioon, düsgeusia, ageusia,

 

 

treemor

 

 

 

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Nägemishäire

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt

Tinnitus, peapööritus

 

 

 

Südame häired

Aeg-ajalt

Ateroskleroos nagu müokardi infarkt,

 

 

atrioventrikulaarne blokaad, trikuspidaalklapi

 

 

puudulikkus

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon,

 

Aeg-ajalt

Süvaveenitromboos

Seedetrakti häired

Väga sage

Kõhulahtisus, iiveldus

 

 

 

 

Sage

Pankreatiit1, oksendamine, gastroösofageaalne

 

 

reflukshaigus, gastroenteriit ja koliit, kõhuvalu

 

 

(ülemine ja alumine), kõhupuhitus, düspepsia,

 

 

hemorroidid, flatulents

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Mao-soole veritsus, sh mao-soole haavandid,

 

 

duodeniit, gastriit ja rektaalne veritsus, stomatiit

 

 

ja suuhaavandid, väljaheite muutused,

 

 

kõhukinnisus, suu kuivus

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Hepatiit, sh ASAT, ALAT ja GGT aktiivsuse

 

 

tõus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Maksasteatoos, hepatomegaalia, kolangiit,

 

 

hüperbilirubineemia

 

 

 

 

Teadmata

Kollatõbi

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Näo kõhnumine, lööve, sh makulopapulaarne

kahjustused

 

lööve, dermatiit/lööve, sh ekseem ja

 

 

seborroiline dermatiit, öine liighigistus,

 

 

pruuritus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Alopeetsia, kapillariit, vaskuliit

 

 

 

 

Teadmata

Stevensi-Johnsoni sündroom, erythema

 

 

multiforme

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Sage

Müalgia, lihas-skeleti valu, sh liigesevalu ja

kahjustused

 

seljavalu, lihaste häired nagu nõrkus ja spasmid

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Rabdomüolüüs, osteonekroos

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Vähenenud kreatiniini kliirens, nefriit,

 

 

hematuuria

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Sage

Erektsioonihäire, menstruatsioonihäire,

rinnanäärme häired

 

amenorröa, menorraagia

 

 

 

Üldised häired ja

Sage

Väsimus, sh asteenia

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

1 Vt lõik 4.4: lipiidide taseme tõus ja pankreatiit.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ritonaviiri ja inhaleeritavat või intranasaalselt manustatavat flutikasoonpropionaati saavatel patsientidel on täheldatud Cushingi sündroomi; see peaks ilmnema ka teiste P450 3A kaudu metaboliseeruvate kortikosteroidide, nt budesoniidi kasutamisel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seoses proteaasi inhibiitoritega, eriti kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega, on teatatud kreatiinfosfokinaasi (KFK) taseme tõusust, müalgiast, müosiidist ja harva rabdomüolüüsist.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombinatsioonravi alguses tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide suhtes. Samuti on teatatud autoimmuunhäiretest (nt

Graves’i tõbi). Samas on aeg haiguse puhkemiseni on varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega saanud retroviirusvastast kombinatsioonravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus on teadmata (vt. lõik 4.4).

d. Lapsed

2-aastaste ja vanemate lastel puhul on ohutusprofiil olemuselt sarnane täiskasvanute puhul kehtivaga (vt Tabel lõigus b).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas,kaudu.

4.9 Üleannustamine

Praeguseks on andmeid Kaletra üleannustamise kohta inimestel vähe.

Koertel täheldatud kliinilised nähud olid: suurenenud süljeeritus, oksendamine ja kõhulahtisus/väljaheite muutused. Hiirtel, rottidel ja koertel täheldatud toksilisussümptomiteks olid aktiivsuse langus, ataksia, kõhnumine, dehüdratatsioon ja treemor.

Spetsiifiline antidoot puudub. Kaletra üleannustamise ravi seisneb üldistes toetavates meetmetes, sealhulgas tuleb jälgida elulisi funktsioone ning patsiendi kliinilist seisundit. Vajadusel võib imendumata toimeaine elimineerimiseks kutsuda esile oksendamist või teostada maoloputust. Samuti võib manustada aktiveeritud sütt. Kuna Kaletra seondub suures ulatuses proteiinidega, on tema oluline eritumine dialüüsil vähetõenäoline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC kood: J05AR10.

Toimemehhanism

Kaletra viirusvastase toime tagab lopinaviir. Lopinaviir on HIV-1 ja HIV-2 proteaaside inhibiitor. HIV proteaaside inhibeerimise tulemusel takistatakse polüproteiini gag-pol lahtilõikamist, mistõttu tekib ebaküps, mitte-infektsioosne viirus.

Toimed elektrokardiogrammile

QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebo-kontrollitud ja aktiivses (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuuringus 39-l tervel täiskasvanul kolmandal uuringupäeval kaheteistkümne tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalsed keskmised (95%-lise ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevused olid platseeboga võrreldes 3,6 (6,4) lopinaviir/ritonaviiril

400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 13,1 (15,8) terapeutilist annust ületava 800/200 mg kaks korda ööpäevas puhul. Kõrge annuse lopinaviir/ritonaviiri (800/200 mg kaks korda ööpäevas) esilekutsutud QRS intervalli pikenemine 6 millisekundilt 9,5 millisekundile põhjustab QT pikenemist. Need kaks režiimi põhjustasid kolmandal uuringupäeval 1,5 ja 3 korda kõrgemat ravimi ekspositsiooni, kui on täheldatud soovitatud raviskeemi, lopinaviir/ritonaviir üks või kaks korda ööpäevas, järginutel tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei esinenud, võrreldes algtasemega, QTcF intervalli ≥ 60ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset kliiniliselt olulist 500 ms piiri.

Samas uuringus lopinaviir/ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR intervalli mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli 11,6...24,4 ms 12 tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR intervall oli 286 ms, ning ei täheldatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).

Viirusvastane aktiivsus in vitro

Lopinaviiri in vitro viirusvastast toimet laboratoorsete HIV tüvede suhtes uuriti ägedalt infitseeritud lümfoblastilise rea rakkudel ning kliiniliste HIV tüvede suhtes perifeersest verest pärit lümfotsüütidel. Lopinaviiri keskmine IC50 viie erineva laboratoorse HIV-1 tüve vastu oli inimese seerumi puudumisel 19 nM. MT4 rakkudes paikneva HIV-1IIIb tüve vastu oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 17 nM ning 50% inimese seerumi juuresolekul 102 nM. Erinevate HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 6,5 nM.

Resistentsus

In vitro resistentsuse valik

In vitro on välja selekteeritud HIV-1 isolaate, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes on vähenenud. HIV-1 on in vitro kultiveeritud koos lopinaviiriga ning lopinaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga sellistes kontsentratsioonides, mis jäljendavad Kaletra-ravi ajal esinevat plasmakontsentratsioonisuhete vahemikku. Kultuuridest isoleeritud viiruste geno- ja fenotüüpide analüüsil leiti, et ritonaviiri selliste kontsentratsioonisuhete juures ei mõjuta lopinaviir-resitentsete viirustüvede selekteerumist mõõdetaval määral. Kokkuvõtteks näitas in vitro fenotüüpide iseloomustamine ristuva resistentsuse esinemist lopinaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite vahel. Seega korreleerub viiruse tundlikkuse vähenemine lopinaviiri suhtes täielikult tundlikkuse vähenemisega ritonaviiri ja indinaviiri suhtes; täielikku korrelatsiooni ei esine aga lopinaviiri ning amprenaviri, sakvinaviiri ja nelfinaviiri tundlikkuse vähenemise osas.

Resistentsuse analüüs patsientidel, kes ei ole varem retroviirusvastast (ARV) ravi saanud

Kliiniliste uuringute käigus, kus analüüsiti piiratud hulka isolaate, ei tuvastatud retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel resistentsuse valikut lopinaviiri suhtes ilma olulise resistentsuseta proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel. Vaata pikemalt kliiniliste uuringute detailset kirjeldust.

Resistentsuse analüüs proteaasi inhibiitoriga (PI) ravitud patsientidel

Lopinaviir-resistentsuse valimit patsientide hulgas, kellel eelnev ravi proteaasi inhibiitoriga ei olnud tulemust andnud, iseloomustati, analüüsides pikaajalisi isolaate 19-lt proteaasi inhibiitoritega ravitud patsiendilt kahest II faasi uuringust ja ühest III faasi uuringust, kellel oli kas puudulik viroloogiline supressioon või kellel esines viirusinfektsiooni taasteke pärast esialgset reageerimist Kaletra-ravile ning kellel täheldati täiendavat in vitro resistentsust, kui testide väärtusi võrreldi enne ravi ja pärast infektsiooni taasteket (viimast defineeriti kui uue mutatsiooni ilmnemist või kahekordset muutust fenotüübi tundlikkuses lopinaviiri suhtes). Täiendav resistentsus tekkis kõige sagedamini patsientidel, kellelt enne ravi isoleeritud viirustel esines mitmeid proteaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone, kuid tundlikkus lopenaviiri suhtes oli enne ravi vähenenud < 40 korda. Kõige sagedamini ilmnesid mutatsioonid V82A, I54V ja M46I. Täheldati ka mutatsioone L33F, I50V ja V32I koos mutatsiooniga

I47V/A. 19-ne isolaadi IC50 oli võrreldes enne ravi täheldatuga suurenenud 4,3 korda (6,2-kordsest 43- kordseks, võrreldes metsikut tüüpi viirusega).

Genotüübilised iseärasused korreleeruvad teiste proteaasi inhibiitorite abil välja selekteeritud viiruste fenotüübis ilmneva tundlikkuse nõrgenemisena lopinaviiri suhtes. Uuriti lopinaviiri viirusvastast toimet in vitro 112 kliinilisel isolaadil, mis olid võetud patsientidelt, kelle puhul ravi ühe või mitme proteaasi inhibiitoriga oli ebaõnnestunud. Sellest paneelist olid HIV-proteaasis toimunud mutatsioonidest seotud in vitro tundlikkuse langusega lopinaviiri suhtes järgmised mutatsioonid: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M. Lopinaviiri keskmine EC50 erinevate tüvede vastu, millel esines 0...3, 4...5, 6...7 ja 8...10 mutatsiooni ülalmainitud aminohappelistes positsioonides, oli vastavalt 0,8; 2,7; 13,5; ja 44 korda kõrgem kui EC50 HIV algviirustüvede vastu. Kõigil 16 viirusel, millel esines enam kui 20-kordne tundlikkuse muutus, olid toimunud mutatsioonid positsioonides 10, 54, 63 pluss 82 ja/või 84. Lisaks sellele kandsid nad keskmiselt 3 mutatsiooni aminohapete positsioonides 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Lisaks ülalkirjeldatud mutatsioonidele on pärast infektsiooni taasteket Kaletra-ravi saavatelt patsientidelt (keda eelnevalt raviti proteaasi inhibiitoritega) isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, täheldatud ka mutatsioone V32I ja I47A ja Kaletra-ravi saavatelt patsientidelt isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, mutatsioone I47A ja L76V.

Järeldused teatud kindlate mutatsioonide või mutatsioonimustrite tähtsuse kohta võivad muutuda täiendavate andmete saamisel ning resistentsustestide tulemuste analüüsimisel on soovitatav alati tutvuda kehtivate resistentsuse tõlgendamise süsteemidega.

Kaletra viirusvastane aktiivsus patsientidel, kellel ravi proteaasi inhibiitoritega ebaõnnestus

In vitro viiruse algse geno- ja fenotüübi alusel hinnati lopinaviir-tundlikkuse vähenemise kliinilise tähenduse välja selgitamiseks 56 patsiendil, kellel varem oli ravi mitme proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestunud, viroloogilist reageerimist Kaletra-ravile. Lopinaviiri EC50 väärtus 56 erineva algse viirustüve suhtes varieerus ulatuslikult võrreldes EC50 väärtusega metsikut tüüpi HIV suhtes – nende omavaheline suhe kõikus vahemikus 0,6...96-korda. 48-nädalase kombineeritud Kaletra-, efavirens- ja

nukleosiidse pöördtranskriptaasravi järel täheldati HIV RNA koopiaid ≤ 400 koopia/ml patsientidel järgmiselt: 93% (25/27) patsientidest lopinaviir-tundlikkuse vähenemine algväärtusest < 10 korra, 73% (11/15) 10...40 korda, ja 25% (2/8) > 40 korra. Lisaks sellele täheldati viroloogilist reageerimist 91% (21/23) patsientidel, kelle vähenenud in vitro lopinaviir-tundlikkusega viirustüve proteaasis oli 0...5 ülalkirjeldatud mutatsiooni, 71% (15/21), kel oli 6...7 mutatsiooni ning 33% (2/6) 8...10 mutatsiooniga tüve puhul. Kuna need patsiendid ei olnud varem saanud ravi Kaletra ega efavirensiga, võib osa viirusvastasest toimest omistada efavirensile, eriti nende patsientide puhul, kellel oli tegemist lopinaviiri suhtes tugevalt resistentsete viirustüvedega. Uuringus ei olnud kontrollrühma, kus oleks kombinatsioonist puudunud Kaletra.

Ristuv resistentsus

Teiste proteaasi inhibiitorite toime eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsientidelt isoleeritud viirustesse, millel tekkis täiendav resistentsus lopinaviiri suhtes pärast Kaletra-ravi: Ristuva resistentsuse olemasolu teiste proteaasi inhibiitorite suhtes analüüsiti 18-lt eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsiendilt (kellel viirusinfektsioon tekkis uuesti) isoleeritud viirusel, mille resistentsuse areng ilmnes kolmes Kaletra II faasi uuringus ja ühes Kaletra III faasi uuringus. Nende 18-ne isolaadi puhul oli lopinaviiri keskmine IC50 vastavalt 6,9-kordne (enne ravi) ja 63-kordne (taastekkinud infektsioonide puhul), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Üldiselt uuesti tekkinud infektsioonide korral isoleeritud viirused kas säilitasid oma esialgse ristuva resistentsuse või arenes neil märkimisvääre ristuv resistentsus indinaviiri, sakvinaviiri ja atasanaviiri suhtes. Täheldati ka amprenaviiri toime tagasihoidlikku nõrgenemist – keskmine IC50 suurenes vastavalt 3,7 (enne ravi) kuni 8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel). Enne ravi isoleeritud viirused säilitasid oma tundlikkuse tipranaviiri suhtes – keskmine IC50 suurenes vastavalt 1,9 korda (enne ravi isoleeritud viirustel) ja 1,8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Täiendava info saamiseks tipranaviiri kasutamise kohta lopinaviir- resistentsete HIV-1 infektsioonide ravis, sealhulgas eeldatavalt tundlike viiruste genotüüpide kohta, vt Aptivus’e ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kliinilised tulemused

Kaletra toimet (kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste preparaatidega) bioloogilistele markeritele (HIV RNA tasemele plasmas ja CD4+ T-rakkude arvule) on uuritud 48 kuni 360-nädalase kestusega kontrollitud kliinilistes Kaletra-uuringutes.

Kasutamine täiskasvanutel

Patsiendid, kes pole retroviirusvastast ravi varem saanud

Uuring M98-863 oli randomiseeritud, topelt-pime uuring 653-l varasemat retroviirusvastast ravi mitte- saanud patsiendil, milles uuritavaks ravimiks oli Kaletra (400/100 mg kaks korda ööpäevas) ja võrdlusravimiks nelfinaviir (750 mg kolm korda ööpäevas) koos stavudiini ja lamivudiiniga. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 259 rakku/mm3 (vahemikus 2...949 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA algtase plasmas oli 4,9 log10 koopiat/ml (vahemikus 2,6...6,8 log10 koopiat/ml).

Tabel 1

48. nädala tulemused: uuring M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinaviir (N=327)

HIV RNA < 400 koopiat/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 koopiat/ml*†

67%

52%

Keskmine CD4+ T-rakkude

arvu tõus algtaseme suhtes

 

 

(rakku/mm3)

 

 

* ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena

† p<0,001

113 nelfinaviiriga ja 74 lopinaviir/ritonaviir-kombinatsiooniga ravitud patsiendi puhul oli HIV RNA tase üle 400 koopia/ml ravi vältel 48. nädalast 96. nädalani. Resistentsuse uuringuteks õnnestus neist viirus isoleerida ja amplifitseerida 96-l nelfinaviiri saanud patsiendil ja 51-l lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsiendil. Resistentsust nelfinaviiri suhtes, mida määratleti proteaaside D30N või L90M mutatsioonide olemasolu järgi, täheldati 41/96 (43%) patsientidest. Resistentsust lopinaviiri suhtes, mida määratleti kõigi proteaaside primaarsete või aktiivtsentri mutatsioonide olemasolu järgi (vt eespool), täheldati 0/51 (0%) patsientidest. Resistentsuse puudumist lopinaviiri suhtes kinnitasid ka fenotüübi analüüsid.

Uuring M05-730 oli randomiseeritud, avatud, mitmetsentriline uuring 664-l varem retroviirusvastast ravi mitte-saanud patsiendil, milles võrreldi raviskeeme Kaletra 800/200 mg üks kord ööpäevas pluss tenofoviir DF ja emtritsitabiin versus Kaletra 400/100 mg kaks korda ööpäevas pluss tenofoviir DF ja emtritsitabiin. Teadaoleva farmakokineetilise koostoime tõttu Kaletra ja tenofoviiri vahel (vt lõik 4.5) ei pruugi selle uuringu andmed olla vahetult ekstrapoleeritavad, kui Kaletra’t kasutatakse teistsuguse põhiskeemi järgi. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas Kaletra 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 333) või Kaletra 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 331). Järgnev stratifikatsioon toimus iga rühma siseselt suhtes 1:1 (tablett versus pehmekapsel). 8 nädala jooksul manustati patsientidele kas tableti või pehmekapsli ravimvormi, misjärel manustati ülejäänud uuringu jooksul kõigile patsientidele tableti ravimvormi üks või kaks korda ööpäevas. Patsientidele manustati 200 mg emtritsitabiini üks kord ööpäevas ja 300 mg tenofoviir DF üks kord ööpäevas. Üks kord ööpäevas annustamise korral demonstreeriti protokolli järgi määratletud mitte-halvemust võrreldes annustamisega kaks korda ööpäevas, kui vastavate isikute (üks kord ööpäevas minus kaks korda ööpäevas) proportsiooni erinevuse 95% usaldusintervalli alumine piir ei ületanud 48. nädalal -12%. Värvatud patsientide keskmine vanus oli 39 aastat (vahemik: 19 kuni 71); 75% olid kaukaasia rassist ja 78% olid meessoost. Keskmine esialgne CD4+ T-rakkude hulk oli 216 rakku/mm3 (vahemik: 20 kuni 775 rakku/mm3) ja keskmine esialgne vereplasma HIV-1 RNA tase oli 5,0 log10 koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 7,0 log10 koopiat/ml).

Tabel 2

Uuritavate viroloogiline vastus

48. ja 96. nädalal.

 

 

 

 

48. nädal

 

 

96. nädal

 

 

 

Üks kord

 

Kaks korda

Erinevus

Üks kord

Kaks korda

Erinevus

 

ööpäevas

 

ööpäevas

[95% CI]

ööpäevas

ööpäevas

[95% CI]

NC=

257/333

 

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

Ebaõnnestumine

(77,2%)

 

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaadeldud

257/295

 

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

andmed

(87,1%)

 

(89,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmine CD4+

 

 

 

T-rakkude arvu

 

 

 

 

 

 

 

tõus algtaseme

 

 

 

 

 

 

 

suhtes

 

 

 

 

 

 

 

(rakku/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

96 nädala jooksul oli kättesaadavad genotüübilise resistentsusanalüüsi andmed mittetäieliku viroloogilise paranemisega 25-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas ja 26-lt patsiendil, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas ei esinenud ühelgi patsiendil resistentsust lopinaviiri suhtes, ning ravimit kaks korda ööpäevas saanute hulgas esines ühel patsiendil, kel esines märgatav resistentsus proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel, täiendavalt resistentsus lopinaviiri suhtes.

Kestvat viroloogilist paranemist on Kaletra puhul (kombineeritult nukleosiidse/nukleotiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega) täheldatud ka ühes väikeseulatuslikus II-faasi uuringus (M97-720) 360-nädalase ravi kestel. Uuringus raviti algselt Kaletra’ga sadat patsienti (sealhulgas sai 51 patsienti 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 49 patsienti kas 200/100 mg kaks korda ööpäevas või 400/200 mg kaks korda ööpäevas). Kõik patsiendid viidi üle avatud uuringule Kaletra annusega 400/100 mg kaks korda ööpäevas 48. ja 72. nädala vahel. Kolmkümmend üheksa patsienti (39%) katkestasid uuringu, sh 16 katkestasid kõrvaltoimete tõttu (16%), millest üks oli seotud surmaga. Uuringu lõpetas kuuskümmend üks patsienti (35 patsienti said soovitatud annust 400/100 mg kaks korda ööpäevas kogu uuringu jooksul).

Tabel 3

360. nädala tulemused: uuring M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 koopiat/ml

61%

HIV RNA < 50 koopiat /ml

59%

Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus algtaseme suhtes

(rakku/mm3)

 

360 nädala jooksul ravi saanud 19-l patsiendil 28-st, kelle HIV RNA tase oli suurem kui 400 koopiat/ml, edukalt läbi viidud genotüübi analüüs ei leidnud primaarseid ega aktiivtsentri punktmutatsioone (aminohapped positsioonides 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90) ega ka proteaasi inhibiitori fenotüüpilist resistentsust.

Patsiendid, kes on varem retroviirusvastast ravi saanud

Uuring M06-802 oli randomiseeritud, avatud uuring, milles 599 tuvastatava viiruskoormusega isikul võrreldi käsiloleva viirusvastase ravi jooksul lopinaviir/ritonaviir tablettide ohutust, talutavust ja viirusvastast toimet annustatuna üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas. Patsiendid ei olnud varem lopinaviir/ritonaviir-ravi saanud. Nad randomiseeriti 1:1 suhte alusel saama kas lopinaviir/ritonaviir 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 300) või lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 299). Patsientidele manustati vähemalt kahte uurija poolt valitud nukleosiidset/nukleotiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Hõlmatud populatsiooni kuulus mõõduka PI ravi kogemusega isikuid, kusjuures rohkem kui pooled patsientidest ei olnud varem kunagi PI ravi saanud ja ligikaudu 80% patsientidest esines viirustüvel vähem kui 3 PI mutatsiooni. Hõlmatud patsientide keskmine vanus oli 41 aastat (vahemik: 21 kuni 73); 51% olid europiidsest rassist ja 66% meessoost. Keskmine CD4+ rakkude algtase oli 254 rakku/mm3 (vahemik: 4 kuni 952 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA algtase oli 4,3 log10 koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 6,6 log10 koopiat/ml). Ligikaudu 85%-l patsientidest oli viiruskoormus <100 000 koopiat/ml.

Tabel 4

Uuritavate viroloogiline vastus 48. nädalal, uuringus 802

 

Üks kord

Kaks korda

Erinevus

 

ööpäevas

ööpäevas

[95% CI]

NC= viga

171/300

161/299

3,2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Vaadeldud

171/225

161/223

3,8%

andmed

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Keskmine CD4+

 

T-rakkude arvu

 

 

 

tõus algtaseme

 

 

 

suhtes

 

 

 

(rakku/mm3)

 

 

 

48 nädala jooksul oli kättesaadavad genotüübilise resistentsusanalüüsi andmed mittetäieliku viroloogilise paranemisega 75-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas ja 75-lt patsiendil, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas esines proteaasi inhibiitori primaarseid mutatsioone (koodonid 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) 6/75 (8%) patsiendil; kaks korda ööpäevas ravimit saanute hulgas esines 12/77 (16%) patsiendil.

Kasutamine lastel

Uuring M98-940 oli avatud uuring, milles kasutati Kaletra suukaudset lahust 100 lapsel, kellest 44% ei olnud varem saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega ja kellest 56% oli sellist ravi saanud. Ükski patsientidest ei olnud varem saanud ravi mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega. Patsiendid randomiseeriti kas 230 mg lopinaviir/57,5 mg ritonaviir/m2-rühma või 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2-rühma. Varasemat ravi mittesaanud patsientidele manustati ka nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Varasemat viirusvastast ravi saanud patsientidele manustati nevirapiini koos kuni kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Nende kahe raviskeemi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetilisi omadusi hinnati 3-nädalase ravi järel kõigil patsientidel. Seejärel jätkati kõigil patsientidel ravi skeemi 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2 alusel. Patsientide keskmine vanus oli 5 aastat (vahemik 6 kuud kuni 12 aastat). 14 patsienti olid nooremad kui 2 aastat ja 6 patsienti nooremad kui 1 aasta. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli

838 rakku/mm3 ja keskmine HIV-1 RNA algtase 4,7 log10 koopiat/ml.

Tabel 5

48. nädala tulemused: uuring M98-940

 

ARV-ravi mittesaanud

ARV-ravi saanud

 

patsiendid (N=44)

patsiendid (N=56)

HIV RNA < 400 koopiat/ml

84%

75%

Keskmine CD4+ T-rakkude

arvu tõus algtaseme suhtes

 

 

(rakku/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 on prospektiivne mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring, milles hinnati kombineeritud retroviirusvastase ravi osana kehakaalu järgi arvestatud lopinaviiri/ritonaviiri 100 mg/25 mg tablettide kaks korda ööpäevas vs üks kord ööpäevas annustamise farmakokineetilist profiili, efektiivsust ja ohutust viroloogiliselt supresseeritud HIV-1 infektsiooniga lastel (n = 173). Lapsed olid sobivad, kui nad olid nooremad kui 18 aastat, nende kehakaal oli ≥ 15 kg, nad said kombineeritud retroviirusvastast ravi, mis sisaldas lopinaviiri/ritonaviiri, HIV-1 ribonukleiinhappe (RNA) näit oli < 50 koopiat/ml vähemalt 24 nädala jooksul ning nad olid võimelised neelama tablette. Kaks korda ööpäevas annustamise efektiivsus ja ohutus (n = 87) lastel, kellele anti lopinaviiri/ ritonaviiri 100 mg/25 mg tablette, oli 48. nädalal kooskõlas eelnevate täiskasvanute ja laste uuringute efektiivsus- ja ohutusandmetega, kus lopinaviiri/ritonaviiri kasutati kaks korda ööpäevas. Patsientide protsent, kellel esines 48 järelkontrolli nädala jooksul kinnitatud viiruse hulga suurenemine

> 50 koopiat/ml, oli lopinaviiri/ritonaviiri tablette üks kord ööpäevas saanud lastel suurem (12%) kui patsientidel, kes said kaks korda ööpäevas (8%, p = 0,19), peamiselt madalama ravijärgimuse tõttu üks kord ööpäevas saanute rühmas. Efektiivsusandmeid, mis soosivad kaks korda ööpäevas annustamisrežiimi, toetab farmakokineetiliste parameetrite erinevus, mis oluliselt soosib kaks korda ööpäevas annustamisrežiimi (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lopinaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat nende koosmanustamisel on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel. Olulisi erinevusi nende kahe rühma vahel leitud ei ole. Lopinaviir metaboliseerub olulisel määral CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab sel viisil lopinaviiri kontsentratsiooni vereplasmas. Vaadates ristuv- uuringuid, milles Kaletra’t manustatakse HIV-infektsiooniga patsientidele annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas, kujunes püsikontsentratsiooni tingimustes lopinaviiri plasmakontsentratsiooni väärtus 15...20 korda kõrgemaks kui ritonaviiri sama näitaja. Ritonaviiri tase vereplasmas oli vähem kui 7% sellest, mis kujunes ritonaviiri annustamisel 600 mg kaks korda ööpäevas. Lopinaviiri viirusvastane EC50 on in vitro umbes 10 korda madalam kui ritonaviiril. Seetõttu on Kaletra viirusvastane toime tingitud lopinaviirist.

Imendumine

Kaletra 400/100 mg korduval manustamisel kaks korda ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta kujunes lopinaviiri maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ± SD

12,3±5,4 μg/ml, mis saabus ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 8,1±5,7 μg/ml. Lopinaviiri AUC oli 12 tunnise annustamisintervalli juures 113,2±60,5 g• h/ml. Lopinaviir+ritonaviir kombinatsioonpreparaadi absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks tehtud.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Kaletra tablettide ühekordsel 400/100 mg annuse manustamisel pärast sööki (kõrge rasvasisaldusega, 872 kcal, sellest 56% rasvast), võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ei olnud olulisi erinevusi Cmax ja AUCinf. Seetõttu võib Kaletra tablette võtta koos söögiga või ilma. Kaletra tablettidel on näidatud ka väiksemaid erinevusi farmakokineetikas sõltuvalt toidust kui Kaletra pehmekapslitel.

Jaotumine

Püsitingimustes on lopinaviir umbes 98...99% ulatuses seondunud vereseerumi valkudega. Lopinaviir seondub nii alfa-1-happelise glükoproteiiniga kui albumiiniga, kuid AAG suhtes on tal suurem afiinsus. Püsitingimustes, annustamisskeemi korral 400/100 mg Kaletra’t kaks korda ööpäevas, jääb lopinaviiri valkudega seonduvuse määr konstantseks ning selles osas ei ole erinevusi tervetel vabatahtlikel ja HIV infektsiooniga patsientidel.

Biotransformatsioon

In vitro eksperimendid inimese maksarakkude mikrosoomidel on näidanud, et lopinaviir allub ennekõike oksüdatiivsele metabolismile. Lopinaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas tsütokroom P450 süsteemis, pea täielikult CYP3A isosüümi kaudu. Ritonaviir on tugev CYP3A inhibiitor, mis inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab seeläbi tema plasmaväärtust. Ühes 14C-lopinaviiriga inimestel teostatud uuringus leiti, et 89% vereplasmast määratud radioaktiivsusest oli tingitud ühekordse 400/100 mg Kaletra annuse manustamise järgselt lähteravimist. Inimesel on identifitseeritud vähemalt 13 lopinaviiri oksüdatiivset metaboliiti. Olulisemateks viirusvastase toimega metaboliitideks on 4-oksü- ja 4-hüdroksü-metaboliitide epimeeripaarid. Plasma üldradioaktiivsusest langeb neile aga väga väike osa. On leitud, et ritonaviir indutseerib metaboolseid ensüüme, mille tulemusel aktiveerub tema enda metabolism ning tõenäoliselt ka lopinaviiri metabolismi. Lopinaviiri annustamiseelsed kontsentratsioonid alanevad korduva manustamise käigus, stabiliseerudes ligikaudu 10 päeva kuni 2 nädala jooksul.

Eritumine

Pärast 400/100 mg 14C-lopinaviir/ritonaviiri annuse manustamist on 14C-lopinaviirist umbes

10,4 ±2 ,3% leitav uriinist ning 82,6 ± 2,5% roojast. Muutumatul kujul on lopinaviiri uriinist leitud 2,2% ja roojast 19,8% peroraalselt manustatud annusest. Korduva manustamise tingimustes eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 3% annusest. Lopinaviiri efektiivne (maksimaalsest minimaalseni) poolväärtusaeg on 12 tunnise annustamisintervalli juures 5...6 tundi ning lopinaviiri peroraalne kliirens (CL/F) on 6...7 tundi.

Annustamine üks kord ööpäevas: Üks kord ööpäevas manustatud Kaletra farmakokineetikat on hinnatud HIV-infektsiooniga isikutel, kes ei ole varem retroviirusvastast ravi saanud. 800/200 mg Kaletra’t manustati raviskeemi osana üks kord ööpäevas kombinatsioonis koos 200 mg emtritsitabiini ja 300 mg tenofoviiriga. Kaletra 800/200 mg korduval manustamisel üks kord ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta (n=16) kujunes lopinaviiri keskmiseks maksimaalseks

plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ± SD 14,8±3,5 μg/ml, mis saabus ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 5,5±5,4 μg/ml. Lopinaviiri AUC oli 24 tunnise annustamisintervalli juures keskmiselt 206,5±89,7 g• h/ml.

Võrreldes raviskeemiga kaks korda ööpäevas seostub üks kord ööpäevas annustamine Cmin/Ctrough väärtuste vähenemisega ligikaudu 50%.

Andmed erinevatel patsiendirühmadel

Lapsed

Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilisi andmeid ebapiisavalt. Kaletra suukaudse lahuse skeemi 300/75 mg/m2 kaks korda ööpäevas ja skeemi 230/57,5 mg/m2 kaks korda ööpäevas farmakokineetikat on uuritud 53 lapsel, kelle vanus oli vahemikus 6 kuud kuni 12 aastat. Rühmas, kus raviskeem oli 230/57,5 mg/m2 Kaletra suukaudset lahust kaks korda ööpäevas, ilma nevirapiinita

(n=12), olid püsitingimustes lopinaviiri AUC 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, Cmax 8,2 ± 2,9 μg/ml ja Cmin

3,4 ± 2,1 μg/ml ning rühmas, kus oli raviskeem 300/75 mg/m2 Kaletra suukaudset lahust kaks korda

ööpäevas, koos nevirapiiniga (n=12), olid lopinaviiri AUC 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, Cmax 10,0 ± 3,3 μg/ml

ja Cmin 3,6 ± 3,5 μg/ml. Nii annustamisskeemi 230/57,5 mg/m2 kaks korda päevas, ilma nevirapiinita rühmas kui ka 300/75 mg/m2 kaks korda ööpäevas, koos nevirapiiniga rühmas, kujunesid lopinaviiri plasmakontsentratsioonid sarnaseks neile, mis esinesid raviskeemi korral 400/100 mg ilma nevirapiinita.

Sugu, rass ja vanus

Kaletra farmakokineetikat eakatel ei ole uuritud. Täiskasvanud patsientidel ei ole vanusest või soost tingitud farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Rassist tingitud farmakokineetilisi erinevusi ei ole täheldatud.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Ühte avatud farmakokineetilisse uuringusse kaasati 12 HIV-infektsiooniga rasedat, kellel raseduse gestatsioonivanus oli alla 20 nädala ja kes said kombineeritud retroviirusvastast ravi. Uuritavatele manustati algselt lopinaviiri/ritonaviiri annuses 400 mg/100 mg (kaks 200/50 mg tabletti) kaks korda ööpäevas kuni gestatsioonivanuseni 30 nädalat. 30. gestatsiooninädalal suurendati annust 500/125 mg- ni (kaks 200/50 mg tabletti ja üks 100/25 mg tablett) kaks korda ööpäevas, millega jätkati, kuni uuritaval oli sünnitusest möödunud 2 nädalat. Lopinaviiri kontsentratsioone plasmas mõõdeti nelja 12- tunnise perioodi jooksul: teisel trimestril (20 kuni 24 gestatsiooninädalat), kolmandal trimestril enne annuse suurendamist (30 gestatsiooninädalat), kolmandal trimestril pärast annuse suurendamist

(32 gestatsiooninädalat) ja 8 nädalat pärast sünnitust. Annuse suurendamine ei põhjustanud lopinaviiri kontsentratsiooni olulist suurenemist plasmas.

Teises avatud farmakokineetilises uuringus osales 19 HIV-infektsiooniga rasedat. Neile manustati lopinaviiri/ritonaviiri annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas osana kombineeritud retroviirusvastasest ravist kogu raseduse ajal, alates viljastumiseelsest perioodist. Uuritavatelt koguti vereanalüüside seeriad annustamise eelselt ja teatud intervallide järel 12-tunniste perioodide jooksul 2. trimestril, 3. trimestril, sünnituse ajal ja 4…6 nädalat pärast sünnitust (naistel, kes jätkasid ravi ka pärast sünnitust) ning teostati farmakokineetiline analüüs lopinaviiri üld- ja seondumata kontsentratsioonide leidmiseks plasmas.

Farmakokineetilised andmed, mis koguti kaks korda ööpäevas lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg tablette saanud HIV-1 infektsiooniga rasedatelt, on esitatud tabelis 6 (vt lõik 4.2).

Tabel 6

Lopinaviiri keskmised (%CV) farmakokineetilised parameetrid tasakaaluseisundis

HIV-infektsiooniga rasedatel naistel

Farmakokineetiline

2. trimester

3. trimester

sünnituse järgselt

parameeter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μg•h/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cannustamiseelne μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* Cmax: n = 18

** Cannustamiseelne: n = 16

Neerupuudulikkus

Kaletra farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Kuna lopinaviiri neerukliirens praktiliselt puudub, siis ei ole neerupuudulikkuse puhul ravimi totaalse kliirensi langus tõenäoline.

Maksapuudulikkus

Lopinaviiri tasakaaluseisundi farmakokineetilised parameetrid HIV-infektsiooniga kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid võrreldavad vastavate parameetritega HIV- infektsiooniga normaalse maksafunktsiooniga patsientidel kroonilise annustamise uuringus, milles manustati lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas. Täheldati vähest (umbes 30%) lopinaviiri kontsentratsiooni tõusu organismis, mis eeldatavalt ei oma kliinilist tähtsust (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvate annuste manustamisel põhinevates toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel leiti, et peamisteks sihtmärkorganiteks on maks, neerud, kilpnääre, põrn ja tsirkuleerivad vererakud. Maksas tekkisid muutused, mis väljendusid rakuturses koos keskse degeneratsiooniga. Kui eelnimetatud muutusi põhjustanud ekspositsioon ravimile oli võrreldav inimestel kliinilises praktikas esineva ekspositsiooniga või alla selle, ületasid katseloomadel kasutatud annused enam kui 6-kordselt inimestel kasutatavaid kliinilisi annuseid. Hiirtel, kellel ekspositsioon toimeainele ületas inimpraktikas esinevat vähemalt kahekordselt, esines kerget neerutorukeste degeneratsiooni. Rottidel ja koertel neerukahjustusi ei esinenud. Türoksiinitaseme langus seerumis põhjustas TSH vabanemise tõusu, sellest tulenes rottide kilpnäärme follikulaarrakkude hüpertroofia. Pärast ravimi manustamise lõpetamist need muutused taandusid ning hiirtel ja koertel ei esinenud neid üldse. Rottidel esines Coombs-negatiivset anisotsütoosi ja poikilotsütoosi, kuid hiirtel ja koertel seda ei esinenud. Rottidel esines põrna suurenemine koos histiotsütoosiga, aga teistel kasteloomaliikidel seda ei täheldatud. Närilistel esines vereseerumi kolesteroolitaseme tõus, koertel seda ei täheldatud, samal ajal oli ainult hiirtel tõusnud triglütseriidide tase.

In vitro uuringutes kloonitud inimese südame kaaliumkanalitega (HERG) olid need inhibeeritud 30% ulatuses, kusjuures katsetes kasutati lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone, mis vastavad inimesel soovitatud maksimaalse terapeutilise annuse manustamise järgselt plasmas saadud seitsmekordsele kogu- ja viieteistkümnekordsele vabakontsentratsioonile. Vastupidiselt aga, sarnased lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioonid ei põhjustanud repolarisatsiooni hilinemist koerte südame Purkinje kiududes. Lopinaviiri/ritonaviiri madalamad kontsentratsioonid ei põhjustanud olulist kaaliumi (HERG) liikumise blokaadi. Rottidel läbiviidud koejaotuvusuuringutes ei leitud toimeaine olulist kardiaalset retensiooni; 72-tunni AUC südames oli ligikaudu 50% plasmas mõõdetavast AUC- st. Seega oodatav lopinaviiri tase südames ei ole oluliselt kõrgem plasmatasemest.

Koertel oli elektrokardiogrammil näha väljendunud U-laineid, PR-intervalli pikenemist ning bradükardiat. Nende nähtude aluseks arvatakse olevat elektrolüütide tasakaalu häired.

Nende prekliiniliste andmete kliiniline tähendus pole teada, samas ei saa välistada preparaadi võimalikke kardiaalseid toimeid inimestel (vt ka lõik 4.4 ja 4.8).

Rottidel täheldati emasloomadele toksilistes annustes embrüo-fetotoksilisi toimeid (tiinuse katkemist, loote eluvõime vähenemist, loote kehamassi langust, skeleti anomaaliate esinemissageduse suurenemist) ning toksilist toimet postnataalsele arengule (järglaste langenud elulemust). Emale ja loote arengule toksiliste annuste puhul oli ekspositsioon lopinaviirile/ritonaviirile väiksem kui inimestel raviks kasutatavate annuste korral.

Pikaajalistes kartsinogeensusuuringutes hiirtel täheldati lopinaviiril/ritonaviiril mitte-genotoksilist, mitogeenset maksakasvajate teket soodustavat toimet, kuid ravimi ohutuse seisukohast inimestel loeti see üldjuhul väheoluliseks.

Rottidel teostatud kartsinogeensusuuringutes kasvajate teket soodustavat toimet ei täheldatud. In vitro ja in vivo testide-patareis, millesse kuulusid Ames’i bakteri pöördmutatsiooni test, hiire lümfoomirakkude test, hiire mikronukleuste test ja kromosomaalsete aberratsioonide test inimese lümfotsüütidel lopinaviiril/ritonaviiril mutageenset ja klastogeenset toimet ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kopovidoon

Sorbitaanlauraat

Kolloidne veevaba räni

Naatriumstearüülfumaraat

Polümeerikate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid

Tüüp 400 makrogoolid (polüetüleenglükool 400)

Hüdroksüpropüültselluloos

Talk

Kolloidne veevaba räni

Tüüp 3350 makrogoolid (polüetüleenglükool 3350)

Kollane raudoksiid E172

Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) purgid, mis on suletud propüleenist korkidega. Ühes purgis on 120 tabletti.

Saadaval on kaks pakendisuurust:

1 purk 120 tabletiga

Hulgipakend, milles on 360 õhukese polümeerikattega tabletti (3 purki 120 tabletiga).

Blisterpakendid - fluoropolümeerfooliumist tagaküljega polüvinüülkloriidist (PVC) blistrid Saadaval on kaks pakendisuurust:

-Karbis on 120 õhukese polümeerikattega tabletti

-Hulgipakendis on 120 (3 karpi, igas 40) õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie Ltd

Maidenhead SL6 4UB Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. märts 2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kaletra, 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lopinaviiri ja 25 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Kahvatukollased tabletid, millel on kõrgreljeefis kujundatud Abbotti logo ja tähis “KC”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaletra on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutele, noorukitele ja üle 2- aastastele lastele.

Kaletra valik HIV-1-ga nakatunud ning varem proteaasi inhibiitoriteid manustanud patsientide ravimiseks peab baseeruma individuaalsel viiruse resistentsuse määramisel ja patsiendi ravi- anamneesil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kaletra’t tohib välja kirjutada ainult HIV infektsiooni ravi alal kogenud arst.

Kaletra tabletid peab alla neelama tervelt, mitte närituna, poolitatuna või purustatuna.

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid

Kaletra tablettide soovitatav standardannus on 400/100 mg (kaks 200/50 mg tabletti) 2 korda ööpäevas, manustatuna koos toiduga või ilma. Juhul kui üks kord ööpäevas manustamist peetakse patsiendi toimetulekuks hädavajalikuks, võib täiskasvanud patsientidele Kaletra tablette manustada 800/200 mg (neli 200/50 mg tabletti) üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Selline üks kord ööpäevas manustamine peab piirduma nende täiskasvanud patsientidega, kellel esineb vaid väga üksikuid proteaasi inhibiitoriga (PI) seotud mutatsioone (st vähem kui 3 PI mutatsiooni reas kliinilise uuringu tulemustes, vt lõik 5.1 populatsiooni täielikku kirjeldust) ning tuleb arvestada riskiga viroloogilise supressiooni väiksema püsivuse (vt lõik 5.1) ja kõhulahtisuse tekkeks (vt lõik 4.8) võrreldes soovitatava standardse annustamisega kaks korda ööpäevas. Nende patsientide jaoks, kellel on neelamisega raskusi, on saadaval suukaudne lahus. Manustamisjuhiste saamiseks tutvuge Kaletra suukaudse lahuse ravimi omaduste kokkuvõttega.

Lapsed (2-aastased ja vanemad)

Kaletra tablettide annust täiskasvanuile (400/100 mg kaks korda ööpäevas) võib kasutada lastel kehakaaluga 40 kg või rohkem või kehapindalaga (KP)* üle 1,4 m2. Manustamise kohta lastel kehakaaluga alla 40 kg või kehapindalaga vahemikus 0,5 ja 1,4 m2 ning kes on võimelised tablette neelama, lugege alltoodud annustamisjuhiseid (tabelid). Manustamise kohta lastel, kes ei ole võimelised tablette neelama, palun lugege Kaletra suukaudse lahuse ravimi omaduste kokkuvõtet. Praegu olemasolevate andmete alusel ei tohi Kaletra't manustada lastele üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).

Enne Kaletra 100/25 mg tablettide väljakirjutamist väikelastele ja noorematele lastele tuleks hinnata nende võimet neelata terveid tablette. Kui laps ei ole võimeline Kaletra tabletti neelama, tuleks välja kirjutada Kaletra suukaudne lahus.

Järgnev tabel sisaldab Kaletra 100/25 mg tablettide annustamisjuhiseid, mis põhinevad kehakaalul ja -pindalal.

Annustamisjuhised lastel ilma kaasuva efavirensi või nevirapiinita*

Kehakaal (kg)

Kehapindala (m2)

Soovitatav 100/25 mg tablettide arv

 

 

annustamiseks 2 korda ööpäevas

15...25

0,5...< 0,9

2 tabletti (200/50 mg)

> 25...35

0,9...< 1,4

3 tabletti (300/75 mg)

> 35

1,4

4 tabletti (400/100 mg)

*Kehakaalul põhinevad annustamissoovitused põhinevad piiratud andmetel.

Kui patsiendile on sobivam, võib Kaletra 200/50 mg tablette kasutada eraldi või kombinatsioonis Kaletra 100/25 mg tablettidega, soovitatava annuse saavutamiseks.

*Kehapindala on võimalik välja arvutada järgmise valemi alusel:

KP (m2) = (Pikkus (cm) X Kehamass (kg) / 3600)

Alla 2-aastased lapsed

Kaletra ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Praegu olemasolevad andmed on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa anda.

Samaaegne ravi: efavirens või nevirapiin

Järgnev tabel sisaldab kehapindalal põhinevaid annustamisjuhiseid lastel, kui Kaletra 100/25 mg tablette kasutatakse kombinatsioonis efavirensi või nevirapiiniga.

Annustamisjuhised lastel efavirensi või nevirapiiniga kooskasutamisel

Kehapindala (m2)

Soovitatav 100/25 mg tablettide arv

 

annustamiseks 2 korda ööpäevas

0,5...< 0,8

2 tabletti (200/50 mg)

0,8...< 1,2

3 tabletti (300/75 mg)

1,2...< 1,4

4 tabletti (400/100 mg)

1,4

5 tabletti (500/125 mg)

Kui patsiendile on sobivam, võib Kaletra 200/50 mg tablette kasutada eraldi või kombinatsioonis Kaletra 100/25 mg tablettidega, soovitatava annuse saavutamiseks.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega HIV-infektsiooniga patsientidel on täheldatud umbes 30%- list lopinaviiri mõju tõusu, kuid eeldatavalt ei oma see kliinilist tähtsust (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta. Nendele patsientidele ei tohi Kaletra’t manustada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri renaalne kliirens on tühine, ei ole neerukahjustusega patsientidel plasmatasemete tõusu oodata. Tulenevalt lopinaviiri ja ritonaviiri ulatuslikust seondumisest valkudega, on ebatõenäoline, et neid saab märkimisväärselt eemaldada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

-Lopinaviiri/ritonaviiri annuste kohandamine raseduse ajal ja sünnitusjärgsel perioodil ei ole vajalik.

-Lopinaviiri/ritonaviiri manustamine üks kord ööpäevas ei ole rasedate puhul soovitatav, sest puuduvad farmakokineetilised ja kliinilised andmed.

Manustamisviis

Kaletra tablette manustatakse suukaudselt, need peab alla neelama tervelt, neid ei tohi närida, purustada ega murda. Kaletra tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise koostisosa suhtes.

Raske maksapuudulikkus.

Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Kaletra’t ei tohi kasutada samaaegselt selliste ravimpreparaatidega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemisel võivad tekkida rasked ja/või eluohtlikud nähud. Sellisteks ravimiteks on näiteks:

Ravimiklass

Ravimiklassi

Põhjendus

 

kuuluvad ravimid

 

Samaaegsel kasutamisel suurenes ravimi kontsentratsioon

Alfa1-adrenoretseptori

Alfusosiin

Alfusosiini kontsentratsiooni suurenemine

antagonist

 

plasmas, mis võib põhjustada rasket

 

 

hüpotensiooni. Samaaegne manustamine koos

 

 

alfusosiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Stenokardia ravim

Ranolasiin

Ranolasiini plasmakontsentratsiooni

 

 

suurenemine, mille tagajärjel võib suureneda

 

 

tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide

 

 

tekkevõimalus (vt lõik 4.5).

Antiarütmikumid

Amiodaroon,

Amiodarooni ja dronedarooni kontsentratsiooni

 

dronedaroon

suurenemine plasmas. Seetõttu suurenenud risk

 

 

arütmiate või muude tõsiste kõrvaltoimete

 

 

tekkeks.

Antibiootikum

Fusidiinhape

Fusidiinhappe kontsentratsiooni suurenemine

 

 

plasmas. Fusidiinhappe samaaegne manustamine

nahainfektsioonide korral on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Podagravastased

Kolhitsiin

Kolhitsiini kontsentratsiooni suurenemine

ravimid

 

plasmas. Võimalus tõsiste ja/või eluohtlike

 

 

reaktsioonide tekkeks neeru- ja/või

 

 

maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja

 

 

4.5).

Antihistamiinikumid

Astemisool, terfenadiin

Astemisooli ja terfenadiini kontsentratsiooni

 

 

suurenemine plasmas. Seetõttu suurenenud risk

 

 

nendest ravimitest tingitud tõsiste südame

 

 

rütmihäirete tekkeks.

Antipsühhootikumid/

Lurasidoon

Lurasidooni plasmakontsentratsiooni

neuroleptikumid

 

suurenemine, mille tagajärjel võib suureneda

 

 

tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide

 

 

tekkevõimalus (vt lõik 4.5).

 

Pimosiid

Pimosiidi kontsentratsiooni suurenemine plasmas.

 

 

Seetõttu suurenenud risk tõsiste hematoloogiliste

 

 

kõrvalekallete või sellest ravimist tingitud muude

 

 

tõsiste kõrvaltoimete tekkeks.

 

Kvetiapiin

Kvetiapiini kontsentratsiooni tõus plasmas võib

 

 

viia koomani. Samaaegne manustamine koos

 

 

kvetiapiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Tungaltera alkaloidid

Dihüdroergotamiin,

Tungaltera derivaatide kontsentratsiooni

 

ergonoviin, ergotamiin,

suurenemine plasmas võib põhjustada akuutset

 

metüülergonoviin

tungalteramürgistust, sh vasospasm ja isheemia.

Seedetrakti motiilsust

Tsisapriid

Tsisapriidi kontsentratsiooni suurenemine

suurendavad ained

 

plasmas. Seetõttu suurenenud risk sellest ravimist

 

 

tingitud tõsiste südame rütmihäirete tekkeks.

HMG Co-A reduktaasi

Lovastatiin,

Lovastatiini ja simvastatiini kontsentratsiooni

inhibiitorid

simvastatiin

suurenemine plasmas, seetõttu suurenenud risk

 

 

müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik

 

 

4.5).

Fosfodiesteraasi

Avanafiil

Avanafiili kontsentratsiooni suurenemine plasmas

(PDE5) inhibiitorid

 

(vt lõigud 4.4 ja 4.5)

 

Sildenafiil

Vastunäidustatud ainult siis, kui kasutatakse

 

 

pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH)

 

 

raviks. Sildenafiili kontsentratsiooni suurenemine

 

 

plasmas. Seetõttu suurenenud võimalus

 

 

sildenafiiliga seotud kõrvaltoimete tekkeks (siia

 

 

kuuluvad hüpotensioon ja minestus). Sildenafiili

 

 

manustamise kohta erektsioonihäiretega

 

 

patsientidele vt lõigud 4.4 ja 4.5.

 

Vardenafiil

Vardenafiili kontsentratsiooni suurenemine

 

 

plasmas (vt lõigud 4.4 ja 4.5)

Rahustid/uinutid

Suukaudne

Suukaudse midasolaami ja triasolaami

 

midasolaam, triasolaam

kontsentratsiooni suurenemine plasmas. Seetõttu

 

 

suurenenud risk nendest ravimitest tingitud

 

 

äärmise unisuse ja hingamispidurduse tekkeks.

 

 

Ettevaatusabinõude kohta parenteraalselt

 

 

manustatava midasolaami puhul vt lõik 4.5.

Lopinaviir/ritonaviiri sisaldava ravimi tase väheneb

Ravimtaimed

Liht-naistepuna

Liht-naistepuna (Hypericum perforatum)

 

 

sisaldavad taimsed preparaadid, kuna esineb oht

lopinaviiri ja ritonaviiri plasmataseme ja kliinilise efektiivsuse vähenemiseks (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Kaletra ohutus ja efektiivsus väljendunud maksahäirete korral ei ole kindlaks tehtud. Kaletra on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kroonilise B- või C-hepatiidi patsientidel, keda on ravitud kombineeritud retroviirusvastaste ravimitega, on suurenenud oht raskete ja potentsiaalselt eluohtlike hepaatiliste kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga patsientidel, k.a krooniline hepatiit, esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ning neid patsiente tuleb vastavalt tavapraktikale jälgida. Maksahaiguse halvenemisel tuleks nendel patsientidel kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teatatud on transaminaaside tõusust koos või ilma bilirubiini taseme tõusuta patsientidel, kes on nakatunud ainult HIV-1-ga ja keda on ravitud ekspositsioonijärgse profülaktika mõttes alates 7ndast päevast pärast lopinaviir/ritonaviiri ravi alustamist koos teiste retroviirusvastaste ainetega. Mõningatel juhtudel oli maksafunktsiooni häire tõsine.

Enne ravi alustamist lopinaviir/ritonaviiriga tuleks läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleks patsiente hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus

Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri neerukliirens on praktiliselt olematu, ei tohiks neerukahjustuse korral ravimi kontsentratsioonid suureneda. Kuna nii lopinaviir kui ritonaviir on tugevasti seondunud vereplasma valkudega, ei ole nende oluline eritumine hemo- või peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline.

Hemofiilia

A- ja B-tüüpi hemofiiliaga patsientide ravimisel proteaasi inhibiitoritega on olnud teateid veritsuse tugevnemise, sealhulgas spontaansete subkutaansete hematoomide ja hemartrooside kohta. Mõningatele patsientidele manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati sellise ravikuuri ajal või pärast seda ka ravi proteaasi inhibiitoritega. Põhjusliku seose olemasolus ollakse kindlad, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliapatsiente tuleb veritsuse suurenemise ohust informeerida.

Pankreatiit

Kaletra’t saavatel patsientidel, ka neil, kellel kujunes välja hüpertriglütserideemia, on esinenud pankreatiiti. Enamikul sellistest patsientidest oli anamneesis varasemaid pankreatiidijuhte ja/või nad said kaasuva ravina selliseid preparaate, mis võivad põhjustada pankreatiiti. Märkimisväärne triglütseriidide taseme tõus on pankreatiidi kujunemise riskifaktoriks. Kaugelearenenud HIV-ga patsientidel võib samuti esineda triglütseriidide taseme tõusu ning tekkida pankreatiit.

Pankreatiiti tuleks kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või ilmnevad pankreatiidile viitavad laboratoorsete näitajate (seerumi lipaasi või amülaasi aktiivsuse tõus) hälbed. Haiguse olemasolule viitavate nähtude ja sümptomitega patsientidel tuleks pankreatiidi diagnoosimisel ravi Kaletra’ga katkestada (vt lõik 4.8).

Põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Samuti on teatatud, et immuunrekonstitutsiooni tingimustes on esinenud autoimmuunhäireid (nt Graves’i tõbi). Samas on aeg haiguse puhkemiseni varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

PR intervalli pikenemine

Lopinaviir/ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud mõõdukat sümptomaatilist PR-intervalli pikendavat toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest lopinaviir/ritonaviiri saavatel patsientidel, kellel on kaasnev strukturaalne südamehaigus või juhtesüsteemi häired või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad PR-intervalli (sh verapamiil või atasanaviir). Kaletra’t tuleb sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Koostoimed teiste ravimitega

Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis mõlemad on P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Suure tõenäosusega suurendab Kaletra peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel koos Kaletra’ga võib nende ravimite plasmakontsentratsiooni tõus tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid (vt lõik 4.3 ja 4.5).

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nagu proteaasi inhibiitorid) võivad suurendada ekspositsiooni bedakviliinile, mis võib tõsta bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski. Seega tuleb hoiduda bedakviliini ja lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisest. Juhul kui ravist saadav kasu kaalub siiski üles riskid, tohib bedakviliini koos lopinaviiri/ritonaviiriga manustada vaid ettevaatusega. Soovitatav on sagedasem elektrokardiogrammi tegemine ja transaminaaside aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.5 ja bedakviliini ravimi omaduste kokkuvõte).

Delamaniidi manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitoriga (nt lopinaviir/ritonaviir) võib suureneda delamaniidi metaboliidi ekspositsioon, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu, kui osutub vajalikuks delamaniidi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga, on soovitatav väga sage EKG monitooring kogu delamaniidi raviperioodi jooksul (vt lõik 4.5 ja delamaniidi ravimi omaduste kokkuvõte).

Kolhitsiini ja tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ritonaviir) ravitud patsientidel on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimite koostoimetest. Samaaegne manustamine kolhitsiiniga on neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Kaletra kombinatsioon:

-tadalafiiliga, mille näidustuseks on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-riotsiguaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-vorapaksaariga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-fusidiinhappega luu-liigese infektsioonide korral ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-salmeterooliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5);

-rivaroksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kaletra ja atorvastatiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada. Kui atorvastatiini kasutamine on tingimata vajalik, tuleb kasutada atorvastatiini madalaimat annust koos hoolika ohutuse monitoorimisega. Kui Kaletra’t kasutatakse samaaegselt rosuvastatiiniga, tuleb ka seda teha ettevaatusega ja kaaluda annuste vähendamist. Kui on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, tuleks eelistada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitorid

Patsientidele, kes saavad Kaletra’t, tuleb sildenafiili ja tadalafiili erektiilse düsfunktsiooni raviks määrata erilise ettevaatusega. Nende ravimite manustamine koos Kaletra’ga oodatavalt tõstab oluliselt nende kontsentratsioone ja võib põhjustada sellega seostatavaid kõrvaltoimeid, nagu hüpotensioon, minestus, nägemishäired ja pikenenud kestusega erektsioon (vt lõik 4.5). Avanafiili või vardenafiili ja lopinaviir/ritonaviiri kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiili kasutamine koos Kaletra’ga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Eriti ettevaatlik tuleb olla Kaletra ja QT-intervalli pikendava toimega ravimpreparaatide (kloorfeniramiin, kinidiin, erütromütsiin, klaritromütsiin) koosmanustamisel. Samaaegsel manustamisel võib Kaletra suurendada nende ravimite kontsentratsiooni ning selle kaudu tugevdada nende kardiaalseid kõrvaltoimeid. Prekliinilistes uuringutes on Kaletra’l täheldatud toimet südamele, seetõttu ei saa välistada Kaletra potentsiaalset toimet südamele (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Kaletra ja rifampitsiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Rifampitsiini kasutamine samaaegselt Kaletra’ga põhjustab lopinaviiri kontsentratsiooni olulist langust ja pärsib märkimisväärselt lopinaviiri ravitoimet. Piisav lopinaviir/ritonaviir’i ravitoime on võimalik saavutada suurema Kaletra annuse manustamisega, kuid see on omakorda seotud kõrgema maksa- ning seedetrakti toksilisusega. Seetõttu peaks koosmanustamist vältima või kasutama ainult äärmise vajaduse korral (vt lõik 4.5).

Kaletra ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide, nt budesoniidi ja triamtsinolooni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Muu

Kaletra ei ravi HIV-ist või AIDS-ist terveks. Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele. Ka Kaletra’ga ravitavatel inimestel võivad areneda HIV haiguse ja AIDS-iga seotud infektsioonid ja haigused.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaletra sisaldab lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad in vitro P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Kaletra samaaegne kasutamine koos peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatidega võib põhjustada nende plasmakontsentratsiooni tõusu, ning seetõttu tugevdada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimed. Kliinilises kasutuses olevates kontsentratsioonides ei pärsi Kaletra CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ega CYP1A2 (vt lõik 4.3).

In vivo indutseerib Kaletra iseenda metabolismi ning suurendab mõningate tsütokroom P450 kaudu (sh CYP2C9 ja CYP2C19) ja glükuronisatsiooni teel metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni. Selle tulemusel võib langeda samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioon ning väheneda nende efektiivsus.

Ravimpreparaadid, mille samaaegne kasutamine on spetsiifiliste koostoimete ulatuslikkuse ja võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu vastunäidustatud, on loetletud lõigus 4.3.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimite vahel on toodud allolevas tabelis.

Koostoimete tabel

Koostoimed Kaletra ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (tõus on märgitud kui “↑”, langus kui “↓”, muutuseta kui “↔”, üks kord ööpäevas kui “QD”, kaks korda

ööpäevas kui “BID” ja kolm korda ööpäevas kui "TID").

Välja arvatud juhul kui on öeldud teisiti, on alltoodud uuringutes kasutatud lopinaviir/ritonaviiri soovitatavat annust (so 400/100 mg kaks korda ööpäevas).

Samaaegselt kasutatav

 

Toime ravimi

 

Kliinilised soovitused

ravim terapeutilise

 

kontsentratsioonile

 

Kaletra’ga koosmanustamise

kasutusala järgi

 

AUC, Cmax, Cmin geomeetrilise

 

kohta

 

 

 

 

 

 

keskmise muutus (%)

 

 

 

 

Koostoime mehhanism

 

 

Retroviirusvastased ained

 

 

 

Nukleosiid/nukleotiid pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId)

 

Stavudiin, Lamivudiin

 

Lopinaviir: ↔

 

Annuste kohandamine ei ole

 

 

 

 

vajalik.

Abakaviir, Zidovudiin

 

Abakaviir, zidovudiin:

 

Abakaviiri ja zidovudiini

 

 

kontsentratsioonid võivad

 

vähenenud kontsentratsioonide

 

 

langeda, tulenevalt Kaletra

 

kliiniline tähtsus ei ole teada.

 

 

suurenenud glükuroniseerimisest.

 

 

Tenofoviir, 300 mg QD

 

Tenofoviir:

 

Annuste kohandamine ei ole

 

 

AUC: ↑ 32%

 

vajalik.

 

 

Cmax: ↔

 

Kõrgemad tenofoviiri

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

kontsentratsioonid võivad

 

 

 

 

tugevdada tenofoviiriga seotud

 

 

Lopinaviir: ↔

 

kõrvaltoimeid, sh

 

 

 

 

neerufunktsiooni häireid.

Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId)

 

Efavirens, 600 mg QD

 

Lopinaviir:

 

Koosmanustamisel efavirensiga

 

 

AUC: ↓ 20%

 

tuleb Kaletra tablettide annus

 

 

Cmax: ↓ 13%

 

tõsta tasemeni 500/125 mg kaks

 

 

Cmin: ↓ 42%

 

korda ööpäevas.

Efavirens, 600 mg QD

 

 

 

Kaletra ja efavirensi

 

 

Lopinaviir: ↔

 

kombinatsiooni ei tohi manustada

(Lopinaviir/ritonaviir

 

(Vastab 400/100 mg BID,

 

üks kord ööpäevas.

500/125 mg BID)

 

manustatuna üksi)

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapiin, 200 mg BID

 

Lopinaviir:

 

Koosmanustamisel nevirapiiniga

 

 

AUC: ↓ 27%

 

tuleb Kaletra tablettide annus

 

 

Cmax: ↓ 19%

 

tõsta tasemeni 500/125 mg kaks

 

 

Cmin: ↓ 51%

 

korda ööpäevas.

 

 

 

 

Kaletra ja nevirapiini

 

 

 

 

kombinatsiooni ei tohi manustada

 

 

 

 

üks kord ööpäevas.

Etraviriin

 

Etraviriin:

 

Annuse kohandamine ei ole

 

 

AUC: ↓ 35%

 

vajalik.

(Lopinaviir/ritonaviir

Cmin: ↓ 45%

 

tablett 400/100 mg BID)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinaviir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpiviriin

Rilpiviriin:

Kaletra koosmanustamine

 

AUC: ↑ 52%

rilpiviriiniga põhjustab rilpiviriini

(Lopinaviir/ritonaviir

Cmin: ↑ 74%

plasmakontsentratsiooni tõusu,

kapsel 400/100 mg BID)

Cmax: ↑ 29%

kuid annuse kohandamine ei ole

 

Lopinaviir:

vajalik.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A ensüümide

 

 

inhibeerimine)

 

HIV CCR5 antagonist

 

 

Maravirok

Maravirok:

Koosmanustamisel Kaletra’ga

 

AUC: ↑ 295%

400/100 mg kaks korda ööpäevas

 

Cmax: ↑ 97%

tuleb maraviroki annus vähendada

 

CYP3A inhibeerimise tõttu

tasemeni 150 mg kaks korda

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

ööpäevas.

Integraasi inhibiitor

 

 

Raltegraviir

Raltegraviir:

Annuste kohandamine ei ole

 

AUC: ↔

vajalik.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinaviir: ↔

 

Koosmanustamine teiste HIV proteaasi inhibiitoritega (PId)

Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldjuhul soovitatav.

Fosamprenaviir/

Fosamprenaviir:

Suuremate fosamprenaviiri

ritonaviir (700/100 mg

amprenaviiri kontsentratsioonid

annuste koosmanustamine (1400

BID)

vähenevad oluliselt.

mg BID) lopinaviir/ritonaviiriga

 

 

(533/133 mg BID) eelnevalt

(Lopinaviir/ritonaviir

 

proteaasi inhibiitoreid saanud

400/100 mg BID)

 

patsientidele põhjustas

 

 

kombineeritud ravi korral

või

 

seedetrakti kõrvaltoimete

 

 

suurema esinemissageduse ja

Fosamprenaviir (1400

 

triglütseriidide taseme tõusu ilma

mg BID)

 

viroloogilise efektiivsuse tõusuta,

 

 

võrrelduna

(Lopinaviir/ritonaviir

 

fosamprenaviir/ritonaviiri

533/133 mg BID)

 

tavaliste annuste kasutamisega.

 

 

Nende ravimite samaaegne

 

 

manustamine ei ole soovitatav.

 

 

Kaletra ja amprenaviiri

 

 

kombinatsiooni ei tohi manustada

 

 

üks kord ööpäevas.

Indinaviir, 600 mg BID

Indinaviir:

Ohutuse ja efektiivsuse

 

AUC: ↔

vaatepunktist ei ole sobivaid

 

Cmin: ↑ 3,5 korda

annuseid selle kombinatsiooni

 

Cmax: ↓

jaoks kindlaks tehtud.

 

(võrrelduna indinaviir 800 mg

 

 

TID üksi)

 

 

Lopinaviir: ↔

 

 

(eelnevalt tehtud võrdluse suhtes)

 

Sakvinaviir

Sakvinaviir: ↔

Annuste kohandamine ei ole

1000 mg BID

 

vajalik.

Tipranaviir/ritonaviir

Lopinaviir:

Nende ravimite samaaegne

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

manustamine ei ole soovitatav.

 

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Mao happelisust vähendavad ravimid

 

Omeprasool (40 mg

Omeprasool: ↔

Annuste kohandamine ei ole

QD)

Lopinaviir: ↔

vajalik.

 

 

Ranitidiin (150 mg

Ranitidiin: ↔

Annuste kohandamine ei ole

üksikannus)

 

vajalik.

Alfa1-adrenoretseptori antagonist

 

Alfusosiin

Alfusosiin:

Kaletra manustamine koos

 

CYP3A inhibeerimise tõttu

alfusosiiniga on vastunäidustatud

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt on

(vt lõik 4.3), sest tugevneda võib

 

oodata alfusosiini

alfusosiini toksiline toime, sh

 

kontsentratsiooni suurenemist

hüpotensioon.

Analgeetikumid

 

 

Fentanüül

Fentanüül:

Soovitatav on hoolikalt jälgida

 

kõrvaltoimete riski suurenemine

kõrvaltoimeid (peamiselt

 

(hüpoventilatsioon, sedatsioon)

hüpoventilatsioon aga ka

 

tulenevalt

sedatsioon) kui fentanüüli

 

plasmakontsentratsiooni tõusust

manustatakse samaaegselt

 

Kaletra CYP3A4 inhibeeriva

Kaletra’ga.

 

toime tõttu.

 

Stenokardia ravimid

 

 

Ranolasiin

CYP3A inhibeerimise tõttu

Kaletra ja ranolasiini samaaegne

 

lopinaviiri/ritonaviiri poolt on

manustamine on vastunäidustatud

 

oodata ranolasiini

(vt lõik 4.3).

 

kontsentratsiooni suurenemist.

 

Antiarütmikumid

 

 

Amiodaroon,

Amiodaroon ja dronedaroon:

Kaletra manustamine koos

dronedaroon

kontsentratsioonid võivad tõusta,

amiodarooni või dronedarooniga

 

mille põhjuseks on CYP3A4

on vastunäidustatud (vt lõik 4.3),

 

inhibeerimine Kaletra poolt.

sest risk arütmiate või muude

 

 

tõsiste kõrvaltoimete tekkeks võib

 

 

olla suurenenud.

Digoksiin

Digoksiin:

Juhul kui Kaletra’t ja digoksiini

 

plasmakontsentratsioonid võivad

manustatakse samaaegselt, on

 

olla tõusnud, tulenevalt Kaletra P-

vajalik on ettevaatus ja

 

glükoproteiini inhibeerivast

võimalusel terapeutiline

 

toimest. Tõusnud digoksiini

digoksiini kontsentratsioonide

 

tasemed võivad aja jooksul

monitoorimine. Erilist ettevaatust

 

väheneda, kui toimub Pgp

tuleb rakendada, kui Kaletra’t

 

indutseerimine.

määratakse patsientidele, kes

 

 

võtavad digoksiini, sest ritonaviiri

 

 

akuutne Pgp inhibeeriv toime

 

 

põhjustab oodatavalt digoksiini

 

 

tasemete märkimisväärset tõusu.

 

 

Digoksiini võtmise alustamine

 

 

patsientide poolt, kes võtavad

 

 

Kaletra’t, põhjustab tõenäoliselt

 

 

oodatust madalamat digoksiini

 

 

kontsentratsioonide tõusu.

Bepridiil, Lidokaiin

Bepridiil, lidokaiin süsteemselt,

Vajalik on ettevaatus ja

süsteemselt, ja Kinidiin

kinidiin:

võimalusel terapeutiline ravimi

 

Kaletra’ga koosmanustamisel

kontsentratsioonide

 

võivad kontsentratsioonid tõusta.

monitoorimine

Antibiootikumid

 

 

Klaritromütsiin

Klaritromütsiin:

Neerukahjustusega patsientide

 

oodatav on mõõdukas

puhul (CrCL <30 ml/min) tuleb

 

klaritromütsiini AUC tõus,

kaaluda klaritromütsiini annuse

 

tulenevalt Kaletra CYP3A

vähendamist (vt lõik 4.4).

 

inhibeerivast toimest.

Ettevaatust tuleb rakendada, kui

 

 

klaritromütsiini manustatakse

 

 

koos Kaletra’ga patsientidele,

 

 

kellel on maksa- või

 

 

neerufunktsiooni kahjustus.

Vähivastased ained

 

 

Afatiniib

Afatiniib:

Afatiniibi manustamisel koos

 

AUC: ↑

Kaletra’ga peab olema ettevaatlik.

(ritonaviir 200 mg kaks

Cmax: ↑

Annuse kohandamise soovitused

korda ööpäevas)

 

leiate afatiniibi ravimi omaduste

 

Suurenemise ulatus sõltub

kokkuvõttest. Jälgida afatiniibiga

 

ritonaviiri manustamise ajast.

seotud kõrvaltoimete suhtes.

 

BCRP (rinnavähi

 

 

resistentsusvalk/ABCG2) ja P-gp

 

 

akuutse inhibeerimise tõttu

 

 

Kaletra poolt

 

Tseritiniib

Kaletra CYP3A-d ja P-gp-d

Tseritiniibi manustamisel koos

 

inhibeeriva toime tõttu võib

Kaletra’ga peab olema ettevaatlik.

 

suureneda tseritiniibi

Annuse kohandamise soovitused

 

kontsentratsioon seerumis.

leiate tseritiniibi ravimi omaduste

 

 

kokkuvõttest. Jälgida

 

 

tseritiniibiga seotud kõrvaltoimete

 

 

suhtes.

Enamus türosiinkinaasi

Enamus türosiinkinaasi

Soovitatav on järgida nende

inhibiitoreid nagu

inhibiitoreid nagu dasatiniib ja

vähivastaste ainete taluvust.

dasatiniib, nilotiniib,

nilotiniib, ning vinkristiin ja

 

vinkristiin ja vinblastiin

vinblastiin:

 

 

kõrvaltoimete riski suurenemine

 

 

tulenevalt

 

 

seerumikontsentratsiooni tõusust

 

 

Kaletra CYP3A inhibeeriva toime

 

 

tõttu.

 

Verehüübimist takistavad ained

 

Varfariin

Varfariin:

INR (rahvusvaheline

 

Kaletra’ga koosmanustamisel

normaliseeritud suhe)

 

võivad kontsentratsioonid olla

monitoorimine on soovitatav.

 

mõjutatud, tulenevalt CYP2C9

 

 

indutseerimisest.

 

Rivaroksabaan

Rivaroksabaan:

Kaletra ja rivaroksabaani

 

AUC: ↑ 153%

samaaegne manustamine võib

(Ritonaviir 600 mg kaks

Cmax: ↑ 55%

suurendada rivaroksabaani

korda ööpäevas)

CYP3A ja P-gp inhibeerimise

ekspositsiooni, mis võib

 

tõttu lopinaviir/ritonaviiri poolt.

suurendada veritsuse tekkeriski.

 

 

Rivaroksabaani ei ole soovitatav

 

 

kasutada samaaegselt Kaletra’t

 

 

võtvatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Vorapaksaar

Kaletra CYP3A-d inhibeeriva

Vorapaksaari ja Kaletra

 

toime tõttu võib suureneda

samaaegne manustamine ei ole

 

vorapaksaari kontsentratsioon

soovitatav (vt lõik 4.4 ja

 

seerumis.

vorapaksaari ravimi omaduste

 

 

kokkuvõte).

Krambivastased ained

 

 

Fenütoiin

Fenütoiin:

Fenütoiini koosmanustamisel

 

tasakaaluoleku

Kaletra’ga tuleb rakendada

 

plasmakontsentratsioonid

ettevaatust.

 

vähenesid mõõdukalt, tulenevalt

 

 

Kaletra CYP2C9 ja CYP2C19

Lopinaviir/ritonaviiriga

 

indutseerivast toimest.

koosmanustamisel tuleb

 

Lopinaviir:

fenütoiini tasemeid monitoorida.

 

 

 

kontsentratsioonid on vähenenud,

Fenütoiiniga koosmanustamisel,

 

tulenevalt fenütoiini CYP3A

võib vajalik olla Kaletra annuse

 

indutseerivast toimest.

tõstmine. Annuse kohandamist ei

 

 

ole kliinilises praktikas hinnatud.

 

 

Kaletra ja fenütoiini

 

 

kombinatsiooni ei tohi manustada

 

 

üks kord ööpäevas.

Karbamasepiin ja

Karbamasepiin:

Karbamasepiini või fenobarbitaali

Fenobarbitaal

seerumi kontsentratsioonid

koosmanustamisel Kaletra’ga

 

võivad tõusta, tulenevalt Kaletra

tuleb rakendada ettevaatust.

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

Lopinaviir/ritonaviiriga

 

 

 

Lopinaviir:

koosmanustamisel tuleb

 

kontsentratsioonid võivad

karbamasepiini ja fenobarbitaali

 

väheneda, tulenevalt

tasemeid monitoorida..

 

karbamasepiini ja fenobarbitaali

 

 

CYP3A indutseerivast toimest.

Koosmanustamisel

 

 

karbamasepiini või

 

 

fenobarbitaaliga võib olla vajalik

 

 

Kaletra annuse tõstmine. Annuse

 

 

kohandamist ei ole kliinilises

 

 

praktikas hinnatud.

 

 

Kaletra kombinatsiooni

 

 

karbamasepiini või

 

 

fenobarbitaaliga ei tohi

 

 

manustada üks kord ööpäevas.

Lamotrigiin ja

Lamotrigiin:

Kaletra ja valproehappe või

Valproaat

AUC: ↓ 50%

valproaadi koosmanustamisel

 

Cmax: ↓ 46%

tuleb patsiente hoolikalt jälgida

 

Cmin: ↓ 56%

valproaadi toime vähenemise

 

Lamotrigiini glükuroniseerimise

suhtes.

 

Lamotrigiini säilitusannusena

 

indutseerimise tõttu.

 

Valproaat: ↓

võtvad patsiendid, kes alustavad

 

või lõpetavad ravi Kaletra’ga:

 

 

vajalikuks võib osutuda

 

 

lamotrigiini annuse suurendamine

 

 

Kaletra võtmise alustamisel ja

 

 

annuse vähendamine Kaletra

 

 

võtmise lõpetamisel. Seetõttu

 

 

tuleb jälgida lamotrigiini

 

 

plasmataset, eriti enne ja kahe

 

 

nädala jooksul pärast Kaletra

 

 

võtmise alustamist või lõpetamist,

 

 

et teha kindlaks, kas lamotrigiini

 

 

annuse kohandamine on vajalik.

 

 

Kaletra’t võtvad patsiendid, kes

 

 

alustavad lamotrigiini võtmist:

 

 

soovitusliku lamotrigiini annuse

 

 

järk-järgulise suurendamise

 

 

kohandamine ei ole vajalik.

Antidepressandid ja anksiolüütikumid

 

 

 

 

Trasodooni üksikannus

Trasodoon:

On teadmata, kas

 

AUC: ↑ 2,4 korda

lopinaviir/ritonaviiri

(Ritonaviir, 200 mg

 

kombinatsioon põhjustab sarnast

BID)

Trasodooni ja ritonaviiri

trasodooni ekspositsiooni tõusu.

 

koosmanustamise järgselt

Seda kombinatsiooni tuleb

 

täheldati kõrvaltoimeid: iiveldus,

kasutada ettevaatusega ning

 

pearinglus, hüpotensioon ja

kaaluda tuleb trasodooni

 

minestus.

madalama annuse kasutamist.

 

 

 

Seentevastased ravimid

Ketokonasool ja

 

Ketokonasool, itrakonasool:

Ketokonasooli ja itrakonasooli

Itrakonasool

 

seerumi kontsentratsioonid

kõrgete annuste kasutamist

 

 

võivad tõusta tulenevalt CYP3A

(> 200 mg ööpäevas) ei soovitata.

 

 

inhibeerimisest Kaletra poolt.

 

Vorikonasool

 

Vorikonasool:

Vorikonasooli ja ritonaviiri

 

 

kontsentratsioonid võivad

madala annuse (100 mg BID),

 

 

langeda.

mis sisaldub Kaletra’s,

 

 

 

kooskasutamist tuleb vältida, v.a

 

 

 

juhul kui kasu-riski suhe õigustab

 

 

 

vorikonasooli kasutamist..

Podagravastased ravimid

 

 

Kolhitsiini üksikannus

 

Kolhitsiin:

Kaletra ja kolhitsiini samaaegne

 

 

AUC: 3-kordne

manustamine neeru- ja/või

(Ritonaviir 200 mg kaks

 

Cmax: 1,8-kordne

maksakahjustusega patsientidel

korda ööpäevas)

 

Põhjuseks P-gp ja/või CYP3A4

on vastunäidustatud, sest

 

 

inhibeerimine ritonaviiri poolt.

kolhitsiiniga seotud tõsiste ja/või

 

 

 

eluohtlike reaktsioonide, nt

 

 

 

neuromuskulaarne toksiline toime

 

 

 

(sh rabdomüolüüs) võimalus võib

 

 

 

suureneda (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

 

 

 

Normaalse neeru- või

 

 

 

maksafunktsiooniga patsientidel

 

 

 

on soovitatav kolhitsiini annust

 

 

 

vähendada või kolhitsiinravi

 

 

 

katkestada, kui ravi Kaletra’ga on

 

 

 

vajalik. Lugege ka kolhitsiini

 

 

 

tooteinfot.

Infektsioonivastased ained

 

 

Fusidiinhape

 

Fusidiinhape:

Kaletra ja fusidiinhappe

 

 

Kontsentratsioonid võivad tõusta,

samaaegne manustamine

 

 

mille põhjuseks on CYP3A

dermatoloogilisel näidustusel on

 

 

inhibeerimine

vastunäidustatud, sest esineb

 

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

suurem risk fusidiinhappega

 

 

 

seotud kõrvaltoimete, eeskätt

 

 

 

rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõik

 

 

 

4.3). Kui luu-liigese infektsiooni

 

 

 

ravis on samaaegne kasutamine

 

 

 

möödapääsmatu, on tungivalt

 

 

 

soovitatav hoolikas kliiniline

 

 

 

jälgimine lihaste kõrvaltoimete

 

 

 

suhtes (vt lõik 4.4).

Mükobakterite-vastased ravimid

Bedakviliin

Bedakviliin:

Bedakviliiniga seotud

(ühekordne annus)

AUC: ↑ 22%

kõrvaltoimete riski tõttu tuleb

(Lopinaviir/ritonaviir

Cmax: ↔

hoiduda bedakviliini ja

 

lopinaviiri/ritonaviiri

400/100 mg kaks korda

Pikaajalisel manustamisel koos

kombinatsiooni kasutamisest.

ööpäevas, korduvad

lopinaviiri/ritonaviiriga võib

Juhul kui ravist saadav kasu

annused)

täheldada tugevamini

kaalub üles riskid, tohib

 

väljendunud toimet bedakviliini

bedakviliini koos

 

plasmakontsentratsioonile.

lopinaviiri/ritonaviiriga

 

 

manustada vaid ettevaatusega.

 

CYP3A4 inhibeerimine

Soovitatav on sagedasem

 

tõenäoliselt lopinaviiri/ritonaviiri

elektrokardiogrammi tegemine ja

 

poolt.

transaminaaside aktiivsuse

 

 

jälgimine (vt lõik 4.4 ja

 

 

bedakviliini ravimi omaduste

 

 

kokkuvõte).

Delamaniid (100 mg

Delamaniid:

Kui vajalikuks osutub

kaks korda ööpäevas)

AUC: ↑ 22%

delamaniidi manustamine koos

 

 

lopinaviiri/ritonaviiriga, siis

(Lopinaviir/ritonaviir

DM-6705 (delamaniidi aktiivne

DM-6705-ga seotud

400/100 mg kaks korda

metaboliit):

QTc-intervalli pikenemise ohu

ööpäevas)

AUC: ↑ 30%

tõttu on soovitatav väga sage

 

 

EKG monitooring kogu

 

Pikaajalisel koosmanustamisel

delamaniidi raviperioodi jooksul

 

lopinaviiri/ritonaviiriga võib

(vt lõik 4.4 ja delamaniidi ravimi

 

täheldada enam väljendunud

omaduste kokkuvõte).

 

toimet DM-6705 ekspositsioonile.

 

 

 

 

Rifabutiin, 150 mg QD

Rifabutiin (eelravim ja aktiivne

Kaletraga koosmanustamisel on

 

25-O-desatsetüül-metaboliit):

rifabutiini soovitatav annus 150

 

AUC: ↑ 5,7 korda

mg kolm korda nädalas

 

Cmax: ↑ 3,5 korda

kindlaksmääratud päevadel

 

 

(näiteks Esmaspäev-Kolmapäev-

 

 

Reede). Seoses rifabutiini

 

 

ekspositsiooni eeldatava tõusuga

 

 

tuleb suurendada järelvalvet

 

 

rifabutiiniga seotud

 

 

kõrvaltoimete, sh neutropeenia ja

 

 

uveiidi osas. Annuse edasine

 

 

vähendamine 150 mg-ni kaks

 

 

korda nädalas kindlaksmääratud

 

 

päevadel on soovitatav

 

 

patsientide korral, kes ei talu

 

 

annust 150 mg kolm korda

 

 

nädalas. Tuleb arvestada, et

 

 

annustamine 150 mg kaks korda

 

 

nädalas ei pruugi tagada

 

 

rifabutiini optimaalset

 

 

ekspositsiooni ning see võib

 

 

põhjustada resistentsuse

 

 

tekkimise rifamütsiini suhtes ning

 

 

ravi ebaõnnestumise. Kaletra

 

 

annuse kohandamine ei ole

 

 

vajalik.

Rifampitsiin

Lopinaviir:

Kaletra koosmanustamist

 

võivad esineda lopinaviiri

rifampitsiiniga ei soovitata, sest

 

kontsentratsioonide ulatuslikud

lopinaviiri tasemete langus võib

 

langused, tulenevalt rifampitsiini

omakorda oluliselt vähendada

 

CYP3A indutseerivast toimest.

lopinaviiri terapeutilist toimet.

 

 

Kaletra annuse kohandamine

 

 

tasemeni 400 mg/400 mg (s.o

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonaviir

 

 

300 mg) kaks korda ööpäevas on

 

 

võimaldanud kompenseerida

 

 

rifampitsiini CYP 3A4

 

 

indutseerivat toimet. Siiski võib

 

 

sellist annuse kohandamist

 

 

seostada ALAT/ASAT tõusuga

 

 

ning seedetrakti häirete

 

 

sagenemisega. Seetõttu tuleb seda

 

 

koosmanustamist vältida, v.a

 

 

juhul kui seda peetakse tingimata

 

 

vajalikuks. Kui koosmanustamist

 

 

peetakse vältimatuks, võib

 

 

manustada Kaletra’t annuses

 

 

400 mg/400 mg kaks korda

 

 

ööpäevas koos rifampitsiiniga

 

 

hoolika ohutuse ja ravimi

 

 

terapeutilise monitoorimisega.

 

 

Kaletra annust võib ülestiitrida

 

 

ainult kui rifampitsiini võtmist on

 

 

alustatud (vt lõik 4.4).

Antipsühhootikumid

 

 

Lurasidoon

CYP3A inhibeerimise tõttu

Kaletra ja lurasidooni samaaegne

 

lopinaviiri/ritonaviiri poolt on

manustamine on vastunäidustatud

 

oodata lurasidooni

(vt lõik 4.3).

 

kontsentratsiooni suurenemist.

 

Kvetiapiin

Lopinaviir/ritonaviiri CYP3A’d

Kaletra ja kvetiapiini samaaegne

 

inhibeeriva toime tõttu on oodata

manustamine on

 

kvetiapiini kontsentratsioonide

vastunäidustatud, sest see võib

 

suurenemist.

suurendada kvetiapiini toksilist

 

 

toimet.

Bensodiasepiinid

Midasolaam

Suukaudselt manustatav

Kaletra’t ei tohi manustada koos

 

midasolaam:

suukaudse midasolaamiga (vt lõik

 

AUC: ↑ 13 korda

4.3), samas kui parenteraalse

 

Parenteraalselt manustatav

midasolaami koosmanustamisel

 

midasolaam:

Kaletra’ga tuleb rakendada

 

AUC: ↑ 4 korda

ettevaatust. Kui Kaletra’t

 

Tuleneb Kaletra CYP3A

manustatakse koos parenteraalse

 

inhibeerivast toimest.

midasolaamiga, tuleb seda teha

 

 

intensiivravi üksuses (ICU) või

 

 

sarnastes tingimustes, mis

 

 

võimaldavad hoolikat kliinilist

 

 

monitoorimist ja sobivat

 

 

meditsiinilist toetust respiratoorse

 

 

depressiooni ja/või pikenenud

 

 

sedatsiooni korral. Tuleb kaaluda

 

 

midasolaami annuse

 

 

kohandamist, eriti kui

 

 

manustatakse rohkem kui

 

 

midasolaami üksikannus.

Beeta2-adrenoretseptori antagonist (pikatoimeline)

 

Salmeterool

Salmeterool:

Kombinatsiooni toime tagajärjel

 

On oodata kontsentratsiooni

võib suureneda risk

 

suurenemist, mille põhjuseks on

salmeterooliga seotud

 

CYP3A inhibeerimine

kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

tekkeks, sh QT-intervalli

 

 

pikenemine, palpitatsioonid ja

 

 

siinustahhükardia.

 

 

Seetõttu ei ole Kaletra’t

 

 

soovitatav manustada koos

 

 

salmeterooliga (vt lõik 4.4).

Kaltsiumikanali blokaatorid

 

Felodipiin, Nifedipiin,

Felodipiin, nifedipiin, nikardipiin:

Kui neid ravimeid manustatakse

ja Nikardipiin

kontsentratsioonid võivad tõusta,

koos Kaletra’ga, on soovitatav

 

tulenevalt Kaletra CYP3A

terapeutiliste toimete ja

 

inhibeerivast toimest.

kõrvaltoimete kliiniline

 

 

monitoorimine.

Kortikosteroidid

 

 

Deksametasoon

Lopinaviir:

Kui seda ravimit manustatakse

 

kontsentratsioonid võivad

koos Kaletra’ga, on vajalik

 

langeda, tulenevalt

viirusvastase toime tõhususe

 

deksametasooni CYP3A

kliiniline monitoorimine.

 

inhibeerivast toimest.

 

 

 

 

Inhaleeritav, süstitav või

Flutikasoonpropionaat, 50 g

Kui flutikasoonpropionaati

intranasaalne

intranasaalselt 4 korda ööpäevas:

inhaleeritakse, on oodata

flutikasoonpropionaat,

plasmakontsentratsioonid ↑

tugevamat toimet. Ritonaviiri ja

budesoniid,

kortisooli tasemed ↓ 86%

intranasaalselt või inhaleeritavat

triamtsinoloon

 

flutikasoonpropionaati

 

 

manustatavatel patsientidel on

 

 

täheldatud kortikosteroidide

 

 

süsteemseid toimeid, sh Cushingi

 

 

sündroomi ja neerupealiste

 

 

pärssimist; need võivad samuti

 

 

tekkida teiste kortikosteroididega,

 

 

mis metaboliseeritakse

 

 

tsütokroom P450 3A kaudu, nt

 

 

budesoniid ja triamtsinoloon.

 

 

Seetõttu ei ole Kaletra ja nende

 

 

glükokortikoidide

 

 

koosmanustamine soovitatav, v.a

 

 

juhul kui ravist saadav kasu

 

 

ületab kortikoidide süsteemsete

 

 

toimete tekkeriski (vt lõik 4.4).

 

 

Tuleb kaaluda glükokortikoidi

 

 

annuse vähendamist koos hoolika

 

 

paiksete ja süsteemsete toimete

 

 

monitoorimisega või üleminekut

 

 

glükokortikoidile, mis ei ole

 

 

CYP3A4 substraat (nt

 

 

beklometasoon). Veelgi enam,

 

 

ravi lõpetamisel tuleb

 

 

glükokortikoidide annuste

 

 

astmelist vähendamist viia läbi

 

 

pikema ajavahemiku jooksul.

Fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitorid

 

Avanafiil

Avanafiil:

Avanafiili kasutamine koos

(ritonaviir 600 mg kaks

AUC: ↑ 13 korda

Kaletra’ga on vastunäidustatud

korda ööpäevas)

Tulenevalt lopinaviir/ritonaviiri

(vt lõik 4.3).

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

 

Tadalafiil

Tadalafiil:

Pulmonaalse arteriaalse

 

AUC: ↑ 2 korda

hüpertensiooni raviks:

 

Tulenevalt lopinaviir/ritonaviiri

Kaletra manustamine koos

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

sildenafiiliga on vastunäidustatud

 

 

(vt lõik 4.3). Kaletra

Sildenafiil

Sildenafiil:

manustamine koos tadalafiiliga ei

 

AUC: ↑ 11 korda

ole soovitatav.

 

Tulenevalt lopinaviir/ritonaviiri

 

 

CYP3A inhibeerivast toimest.

Erektsioonihäirete korral:

 

 

Sildenafiili või tadalafiili tuleb

 

 

määrata Kaletra’t võtvatele

 

 

patsientidele erilise ettevaatusega,

 

 

koos ulatuslikuma kõrvaltoimete

 

 

monitoorimisega, sh

 

 

hüpotensioon, minestus,

 

 

muutused nägemises ja pikenenud

 

 

erektsiooniaeg (vt lõik 4.4).

 

 

Kaletra’ga koosmanustamisel ei

 

 

tohi sildenafiili annused ületada

 

 

25 mg 48 tunni jooksul ja

 

 

tadalafiili annused 10 mg iga 72

 

 

tunni jooksul.

 

 

 

Vardenafiil

Vardenafiil:

Vardenafiiili kasutamine koos

 

AUC: ↑ 49 korda

Kaletra’ga on vastunäidustatud

 

Tulenevalt Kaletra CYP3A

(vt lõik 4.3).

 

inhibeerivast toimest.

 

HCV proteaasi inhibiitorid

 

 

Botsepreviir 800 mg

Botsepreviir:

Kaletra manustamine koos

kolm korda ööpäevas

AUC: ↓ 45%

botsepreviiriga ei ole soovitatav.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinaviir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simepreviir 200 mg

Simepreviir:

Kaletra manustamine koos

ööpäevas (ritonaviir

AUC: ↑ 7,2 korda

simepreviiriga ei ole soovitatav.

100 mg kaks korda

Cmax: ↑ 4,7 korda

 

ööpäevas)

Cmin: ↑ 14,4 korda

 

Telapreviir 750 mg

Telapreviir:

Kaletra manustamine koos

kolm korda ööpäevas

AUC: ↓ 54%

telapreviiriga ei ole soovitatav.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinaviir: ↔

 

Taimsed ravimid

Liht-naistepuna

Lopinaviir:

Taimseid ravimeid, mis

(Hypericum perforatum)

kontsentratsioonid võivad

sisaldavad liht-naistepuna, ei tohi

 

väheneda, tulenevalt liht-

kombineerida lopinaviiri ja

 

naistepuna CYP3A indutseerivast

ritonaviiriga. Kui patsient juba

 

toimest.

võtab liht-naistepuna, tuleb selle

 

 

võtmine lõpetada ja võimalusel

 

 

määrata viiruse kontsentratsioone.

 

 

Lopinaviiri ja ritonaviiri tasemed

 

 

võivad liht-naistepuna võtmise

 

 

lõpetamisel tõusta. Võib olla

 

 

vajalik Kaletra annuse

 

 

kohandamine Indutseeriv toime

 

 

võib püsida vähemalt 2 nädala

 

 

jooksul pärast liht-naistepunaga

 

 

ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

 

 

Seetõttu saab Kaletra võtmist

 

 

alustada ohutult 2 nädalat pärast

 

 

liht-naistepuna võtmise

 

 

lõpetamist.

Immuunsupressandid

 

 

Tsüklosporiin,

Tsüklosporiin, siroliimus

Kuni ajani mil nende preparaatide

Siroliimus

(rapamütsiin), takroliimus:

plasmatasemed stabiliseeruvad,

(rapamütsiin), ja

Kontsentratsioonid võivad tõusta

on soovitatav sagedasem

Takroliimus

tulenevalt Kaletra CYP3A

terapeutiline kontsentratsiooni

 

inhibeerivast toimest.

monitoorimine.

Lipiidide sisaldust langetavad ained

 

Lovastatiin ja

Lovastatiin, simvastatiin:

Kuna HMG-CoA reduktaasi

Simvastatiin

märkimisväärselt tõusnud

inhibiitorite suuremad

 

plasmakontsentratsioonid,

kontsentratsioonid võivad

 

tulenevalt Kaletra CYP3A

tekitada müopaatiat, sh

 

inhibeerivast toimest.

rabdomüolüüsi, on nende ainete

 

 

kombineerimine Kaletra’ga

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Atorvastatiin

Atorvastatiin:

Kaletra ja atorvastatiini

 

AUC: ↑ 5,9 korda

kombinatsiooni ei soovitata

 

Cmax: ↑ 4,7 korda

kasutada. Kui atorvastatiini

 

Tulenevalt Kaletra CYP3A

kasutamist peetakse tingimata

 

inhibeerivast toimest.

vajalikuks, peaks manustama

 

 

atorvastatiini madalaimat annust

 

 

ning ohutust hoolikalt

 

 

monitoorima (vt lõik 4.4).

Rosuvastatiin, 20 mg

Rosuvastatiin:

Kaletra manustamisel koos

QD

AUC: ↑ 2 korda

rosuvastatiiniga tuleb rakendada

 

Cmax: ↑ 5 korda

ettevaatust ning kaaluda

 

Kuigi rosuvastatiin

väiksemate annuste manustamist

 

metaboliseerub vähesel määral

(vt lõik 4.4).

 

CYP3A4 kaudu, täheldati selle

 

 

plasmakontsentratsioonide tõusu.

 

 

Selle toime mehhanism võib

 

 

tuleneda transportvalkude

 

 

inhibeerimisest.

 

Fluvastatiin või

Fluvastatiin, pravastatiin:

Kui on näidustatud ravi HMG-

Pravastatiin

Ei ole oodata kliiniliselt olulisi

CoA inhibiitoriga, on soovitatav

 

koostoimeid.

fluvastatiini või pravastatiini

 

Pravastatiin ei metaboliseeru

kasutamine.

 

CYP450 kaudu.

 

 

Fluvastatiin metaboliseerub

 

 

osaliselt CYP2C9 kaudu.

 

Opioidid

 

 

Buprenorfiin, 16 mg QD

Buprenorfiin: ↔

Annuste kohandamine ei ole

 

 

vajalik.

 

 

 

Metadoon

Metadoon: ↓

Soovitatav on metadooni

 

 

plasmakontsentratsioonide

 

 

monitoorimine.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

 

Etinüülestradiool

Etinüülestradiool: ↓

Juhul kui Kaletra’t manustatakse

 

 

koos rasestumisvastaste ainetega,

 

 

mis sisaldavad etinüülöstradiooli

 

 

(ükskõik millises ravimvormis on

 

 

kontratseptiiv, nt suukaudne või

 

 

plaaster), peab kasutama

 

 

täiendavaid kontratseptiivseid

 

 

meetodeid.

Suitsetamise lõpetamise abivahendid

 

Bupropioon

Bupropioon ja selle aktiivne

Kui lopinaviir/ritonaviiri

 

metaboliit, hüdroksübupropioon:

koosmanustamist bupropiooniga

 

AUC ja Cmax ↓ ~50%

peetakse vältimatuks, tuleb seda

 

 

teha hoolika bupropiooni

 

See toime võib tuleneda

efektiivsuse kliinilise

 

bupropiooni metabolismi

monitoorimisega, ilma

 

indutseerimisest.

soovitatavat annust ületamata,

 

 

vaatamata täheldatavale

 

 

indutseerimisele.

Vasodilataatorid

 

 

Bosentaan

Lopinaviir/ritonaviir:

Kaletra manustamisel koos

 

CYP3A4 indutseerimise tõttu

bosentaaniga tuleb rakendada

 

bosentaani poolt võib väheneda

ettevaatust.

 

lopinaviir/ritonaviiri

Kaletra samaaegsel manustamisel

 

kontsentratsioon plasmas.

bosentaaniga tuleb jälgida HIV

 

Bosentaan:

ravi efektiivsust ja patsiente tuleb

 

hoolikalt jälgida bosentaani

 

AUC: 5-kordne

toksilisuse suhtes, eeskätt koos

 

Cmax: 6-kordne

manustamise esimese nädala

 

Algne bosentaani Cmin: ligikaudu

jooksul.

 

48-kordne ↑, mille põhjuseks on

 

 

CYP3A4 inhibeerimine

 

 

lopinaviir/ritonaviiri poolt.

 

Riotsiguaat

Kaletra CYP3A-d ja P-gp-d

Riotsiguaadi ja Kaletra

 

inhibeeriva toime tõttu võib

samaaegne manustamine ei ole

 

suureneda riotsiguaadi

soovitatav (vt lõik 4.4 ja

 

kontsentratsioon seerumis.

riotsiguaadi ravimi omaduste

 

 

kokkuvõte).

Teised ravimid

Tuginedes teadaolevatele ainevahetusprofiilidele, ei ole kliiniliselt olulised koostoimed oodatavad

Kaletra ja dapsooni, trimetoprimi/sulfametoksasooli, asitromütsiini või flukonasooli puhul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Otsustades kasutada retroviirusvastaseid aineid HIV infektsiooni raviks rasedatel naistel ning sellest tulenevalt HIV vertikaalse ülekandumise riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta loomkatsete andmeid ning kliinilist kogemust rasedatel, et iseloomustada ravi ohutust lootele.

Lopinaviiri/ritonaviiri toimet raseduse ajal hinnati rohkem kui 3000 naisel, sh rohkem kui 1000-l esimese trimestri jooksul.

Jaanuaris 1989 asutatud retroviirusvastaste ravimite rasedusregistri (Antiretroviral Pregnancy Registry) alusel läbi viidud turustamisjärgse vaatluse käigus, milles kasutati enam kui 1000 Kaletra’t raseduse esimese trimestri jooksul kasutanud naise andmeid, ei täheldatud sünnidefektide suurenenud tekkeriski. Sünnidefektide esinemissagedus pärast ükskõik millisel trimestril toimunud kokkupuudet lopinaviiriga on võrreldav üldpopulatsioonis täheldatud esinemissagedusega. Tavapärasele etioloogiale viitavat sünnidefektide mustrit ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mainitud andmete alusel on väärarengute tekkerisk inimestel ebatõenäoline. Lopinaviiri võib raseduse ajal kasutada, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine

Rottidel teostatud uuringud näitasid, et lopinaviir eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Üldreeglina on soovitatav, et HIV-infektsiooniga emad mitte mingil juhul oma lapsi ei imetaks, et ennetada HIV ülekandumist.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud toimet fertiilsusele. Lopinaviiri/ritonaviiri toime kohta inimeste viljakusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud. Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal Kaletra’ga võib esineda iiveldus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kaletra ohutust on II-IV faasi kliinilistes uuringutes hinnatud rohkem kui 2600-l patsiendil, kelledest üle 700-l oli kasutatav annus 800/200 mg (6 kapslit või 4 tabletti) üks kord ööpäevas. Lisaks nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritele (NRTId) kasutati mõnedes uuringutes Kaletra’t koos efavirensi või nevirapiiniga.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia. Kõhulahtisuse risk võib olla suurem, kui Kaletra’t manustatakse üks kord ööpäevas. Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine võivad ilmneda ravi alguses, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia aga ravi lõpus. Raviga seotud kõrvaltoimete tõttu katkestas enneaegselt ravi 7% II-IV faasi uuringutes osalenud patsientidest.

On oluline märkida, et Kaletra’ga ravitud patsientidel on esinenud pankreatiiti, sealhulgas ka neil, kel kujunes hüpertriglütserideemia. Lisaks sellele esines harvadel juhtudel Kaletra-ravi käigus PR- intervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

b. Kõrvaltoimete tabel

Kliiniliste uuringute käigus ja turustamisjärgse kogemuse põhjal teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ja lastel:

Järgnevatest juhtudest on teavitatud kui kõrvaltoimetest. Sagedus hõlmab kõiki esinenud mõõduka kuni raske raskusastmega kõrvaltoimeid, hoolimata individuaalsetest põhjuse hinnangutest. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimetest, mille sageduseks on märgitud ”teadmata”, teavitati turustamisjärgse järelvalve käigus.

Täiskasvanud patsientidel kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt avaldunud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage

Ülemiste hingamisteede infektsioon

 

Sage

Alumiste hingamisteede infektsioon, naha

 

 

infektsioonid, sh tselluliit, follikuliit ja furunkul

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Aneemia, leukopeenia, neutropeenia,

 

 

lümfadenopaatia

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

Sage

Ülitundlikkus, sh urtikaaria ja angioödeem

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Immuunsuse reaktivatsiooni sündroom

 

 

 

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Hüpogonadism

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Vere glükoositaseme häired, sh suhkurtõbi,

 

 

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia,

 

 

kehakaalu langus, söögiisu vähenemine

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Kehakaalu tõus, söögiisu suurenemine

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

Sage

Ärevus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Ebatavalised unenäod, libiido langus

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu (sh migreen), neuropaatia (sh perifeerne

 

 

neuropaatia), pearinglus, unetus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Rabandus, konvulsioon, düsgeusia, ageusia,

 

 

treemor

 

 

 

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Nägemishäire

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt

Tinnitus, peapööritus

 

 

 

Südame häired

Aeg-ajalt

Ateroskleroos nagu müokardi infarkt,

 

 

atrioventrikulaarne blokaad, trikuspidaalklapi

 

 

puudulikkus

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon,

 

Aeg-ajalt

Süvaveenitromboos

Seedetrakti häired

Väga sage

Kõhulahtisus, iiveldus

 

 

 

 

Sage

Pankreatiit1, oksendamine, gastroösofageaalne

 

 

reflukshaigus, gastroenteriit ja koliit, kõhuvalu

 

 

(ülemine ja alumine), kõhupuhitus, düspepsia,

 

 

hemorroidid, flatulents

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Mao-soole veritsus, sh mao-soole haavandid,

 

 

duodeniit, gastriit ja rektaalne veritsus, stomatiit

 

 

ja suuhaavandid, väljaheite muutused,

 

 

kõhukinnisus, suu kuivus

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Hepatiit, sh ASAT, ALAT ja GGT aktiivsuse

 

 

tõus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Maksasteatoos, hepatomegaalia, kolangiit,

 

 

hüperbilirubineemia

 

 

 

 

Teadmata

Kollatõbi

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Näo kõhnumine, lööve, sh makulopapulaarne

kahjustused

 

lööve, dermatiit/lööve, sh ekseem ja

 

 

seborroiline dermatiit, öine liighigistus,

 

 

pruuritus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Alopeetsia, kapillariit, vaskuliit

 

 

 

 

Teadmata

Stevensi-Johnsoni sündroom, erythema

 

 

multiforme

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

Sage

Müalgia, lihas-skeleti valu, sh liigesevalu ja

kahjustused

 

seljavalu, lihaste häired nagu nõrkus ja spasmid

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Rabdomüolüüs, osteonekroos

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Vähenenud kreatiniini kliirens, nefriit,

 

 

hematuuria

 

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

Sage

Erektsioonihäire, menstruatsioonihäire,

rinnanäärme häired

 

amenorröa, menorraagia

 

 

 

Üldised häired ja

Sage

Väsimus, sh asteenia

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

1 Vt lõik 4.4: lipiidide taseme tõus ja pankreatiit.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ritonaviiri ja inhaleeritavat või intranasaalselt manustatavat flutikasoonpropionaati saavatel patsientidel on täheldatud Cushingi sündroomi; see peaks ilmnema ka teiste P450 3A kaudu metaboliseeruvate kortikosteroidide, nt budesoniidi kasutamisel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seoses proteaasi inhibiitoritega, eriti kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega, on teatatud kreatiinfosfokinaasi (KFK) taseme tõusust, müalgiast, müosiidist ja harva rabdomüolüüsist.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombinatsioonravi alguses tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide suhtes. Samuti on teatatud autoimmuunhäiretest (nt Graves’i tõbi). Samas on teatatud aeg haiguse puhkemiseni varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega saanud retroviirusvastast kombinatsioonravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus on teadmata (vt. lõik 4.4).

d. Lapsed

2-aastaste ja vanemate lastel puhul on ohutusprofiil olemuselt sarnane täiskasvanute puhul kehtivaga (vt Tabel lõigus b).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Praeguseks on andmeid Kaletra üleannustamise kohta inimestel vähe.

Koertel täheldatud kliinilised nähud olid: suurenenud süljeeritus, oksendamine ja kõhulahtisus/väljaheite muutused. Hiirtel, rottidel ja koertel täheldatud toksilisussümptomiteks olid aktiivsuse langus, ataksia, kõhnumine, dehüdratatsioon ja treemor.

Spetsiifiline antidoot puudub. Kaletra üleannustamise ravi seisneb üldistes toetavates meetmetes, sealhulgas tuleb jälgida elulisi funktsioone ning patsiendi kliinilist seisundit. Vajadusel võib imendumata toimeaine elimineerimiseks kutsuda esile oksendamist või teostada maoloputust. Samuti võib manustada aktiveeritud sütt. Kuna Kaletra seondub suures ulatuses proteiinidega, on tema oluline eritumine dialüüsil vähetõenäoline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC kood: J05AR10.

Toimemehhanism

Kaletra viirusvastase toime tagab lopinaviir. Lopinaviir on HIV-1 ja HIV-2 proteaaside inhibiitor. HIV proteaaside inhibeerimise tulemusel takistatakse polüproteiini gag-pol lahtilõikamist, mistõttu tekib ebaküps, mitte-infektsioosne viirus.

Toimed elektrokardiogrammile

QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebo-kontrollitud ja aktiivses (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuuringus 39-l tervel täiskasvanul kolmandal uuringupäeval kaheteistkümne tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalsed keskmised (95%-lise ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevused olid platseeboga võrreldes 3,6 (6,4) lopinaviir/ritonaviiril

400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 13,1 (15,8) terapeutilist annust ületava 800/200 mg kaks korda ööpäevas puhul. Kõrge annuse lopinaviir/ritonaviiri (800/200 mg kaks korda ööpäevas) esilekutsutud QRS intervalli pikenemine 6 millisekundilt 9,5 millisekundile põhjustab QT pikenemist. Need kaks režiimi põhjustasid kolmandal uuringupäeval 1,5 ja 3 korda kõrgemat ravimi ekspositsiooni, kui on täheldatud soovitatud raviskeemi, lopinaviir/ritonaviir üks või kaks korda ööpäevas, järginutel tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei esinenud, võrreldes algtasemega, QTcF intervalli ≥ 60ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset kliiniliselt olulist 500 ms piiri.

Samas uuringus lopinaviir/ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR intervalli mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli 11,6...24,4 ms 12 tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR intervall oli 286 ms, ning ei täheldatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).

Viirusvastane aktiivsus in vitro

Lopinaviiri in vitro viirusvastast toimet laboratoorsete HIV tüvede suhtes uuriti ägedalt infitseeritud lümfoblastilise rea rakkudel ning kliiniliste HIV tüvede suhtes perifeersest verest pärit lümfotsüütidel. Lopinaviiri keskmine IC50 viie erineva laboratoorse HIV-1 tüve vastu oli inimese seerumi puudumisel 19 nM. MT4 rakkudes paikneva HIV-1IIIb tüve vastu oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 17 nM ning 50% inimese seerumi juuresolekul 102 nM. Erinevate HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes oli lopinaviiri keskmine IC50 inimese seerumi puudumisel 6,5 nM.

Resistentsus

In vitro resistentsuse valik

In vitro on välja selekteeritud HIV-1 isolaate, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes on vähenenud. HIV-1 on in vitro kultiveeritud koos lopinaviiriga ning lopinaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga sellistes kontsentratsioonides, mis jäljendavad Kaletra-ravi ajal esinevat plasmakontsentratsioonisuhete vahemikku. Kultuuridest isoleeritud viiruste geno- ja fenotüüpide analüüsil leiti, et ritonaviiri selliste kontsentratsioonisuhete juures ei mõjuta lopinaviir-resitentsete viirustüvede selekteerumist mõõdetaval määral. Kokkuvõtteks näitas in vitro fenotüüpide iseloomustamine ristuva resistentsuse esinemist lopinaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite vahel. Seega korreleerub viiruse tundlikkuse vähenemine lopinaviiri suhtes täielikult tundlikkuse vähenemisega ritonaviiri ja indinaviiri suhtes; täielikku korrelatsiooni ei esine aga lopinaviiri ning amprenaviri, sakvinaviiri ja nelfinaviiri tundlikkuse vähenemise osas.

Resistentsuse analüüs patsientidel, kes ei ole varem retroviirusvastast (ARV) ravi saanud

Kliiniliste uuringute käigus, kus analüüsiti piiratud hulka isolaate, ei tuvastatud retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel resistentsuse valikut lopinaviiri suhtes ilma olulise resistentsuseta proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel. Vaata pikemalt kliiniliste uuringute detailset kirjeldust.

Resistentsuse analüüs proteaasi inhibiitoriga (PI) ravitud patsientidel

Lopinaviir-resistentsuse valimit patsientide hulgas, kellel eelnev ravi proteaasi inhibiitoriga ei olnud tulemust andnud, iseloomustati, analüüsides pikaajalisi isolaate 19-lt proteaasi inhibiitoritega ravitud patsiendilt kahest II faasi uuringust ja ühest III faasi uuringust, kellel oli kas puudulik viroloogiline supressioon või kellel esines viirusinfektsiooni taasteke pärast esialgset reageerimist Kaletra-ravile ning kellel täheldati täiendavat in vitro resistentsust, kui testide väärtusi võrreldi enne ravi ja pärast infektsiooni taasteket (viimast defineeriti kui uue mutatsiooni ilmnemist või kahekordset muutust fenotüübi tundlikkuses lopinaviiri suhtes). Täiendav resistentsus tekkis kõige sagedamini patsientidel, kellelt enne ravi isoleeritud viirustel esines mitmeid proteaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone, kuid tundlikkus lopenaviiri suhtes oli enne ravi vähenenud < 40 korda. Kõige sagedamini ilmnesid mutatsioonid V82A, I54V ja M46I. Täheldati ka mutatsioone L33F, I50V ja V32I koos mutatsiooniga

I47V/A. 19-ne isolaadi IC50 oli võrreldes enne ravi täheldatuga suurenenud 4,3 korda (6,2-kordsest 43- kordseks, võrreldes metsikut tüüpi viirusega).

Genotüübilised iseärasused korreleeruvad teiste proteaasi inhibiitorite abil välja selekteeritud viiruste fenotüübis ilmneva tundlikkuse nõrgenemisena lopinaviiri suhtes. Uuriti lopinaviiri viirusvastast toimet in vitro 112 kliinilisel isolaadil, mis olid võetud patsientidelt, kelle puhul ravi ühe või mitme proteaasi inhibiitoriga oli ebaõnnestunud. Sellest paneelist olid HIV-proteaasis toimunud mutatsioonidest seotud in vitro tundlikkuse langusega lopinaviiri suhtes järgmised mutatsioonid: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M. Lopinaviiri keskmine EC50 erinevate tüvede vastu, millel esines 0...3, 4...5, 6...7 ja 8...10 mutatsiooni ülalmainitud aminohappelistes positsioonides, oli vastavalt 0,8; 2,7; 13,5; ja 44 korda kõrgem kui EC50 HIV algviirustüvede vastu. Kõigil 16 viirusel, millel esines enam kui 20-kordne tundlikkuse muutus, olid toimunud mutatsioonid positsioonides 10, 54, 63 pluss 82 ja/või 84. Lisaks sellele kandsid nad keskmiselt 3 mutatsiooni aminohapete positsioonides 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Lisaks ülalkirjeldatud mutatsioonidele on pärast infektsiooni taasteket Kaletra-ravi saavatelt patsientidelt (keda eelnevalt raviti proteaasi inhibiitoritega) isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, täheldatud ka mutatsioone V32I ja I47A ja Kaletra-ravi saavatelt patsientidelt isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, mutatsioone I47A ja L76V.

Järeldused teatud kindlate mutatsioonide või mutatsioonimustrite tähtsuse kohta võivad muutuda täiendavate andmete saamisel ning resistentsustestide tulemuste analüüsimisel on soovitatav alati tutvuda kehtivate resistentsuse tõlgendamise süsteemidega.

Kaletra viirusvastane aktiivsus patsientidel, kellel ravi proteaasi inhibiitoritega ebaõnnestus

In vitro viiruse algse geno- ja fenotüübi alusel hinnati lopinaviir-tundlikkuse vähenemise kliinilise tähenduse välja selgitamiseks 56 patsiendil, kellel varem oli ravi mitme proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestunud, viroloogilist reageerimist Kaletra-ravile. Lopinaviiri EC50 väärtus 56 erineva algse viirustüve suhtes varieerus ulatuslikult võrreldes EC50 väärtusega metsikut tüüpi HIV suhtes – nende omavaheline suhe kõikus vahemikus 0,6...96-korda. 48-nädalase kombineeritud Kaletra-, efavirens- ja

nukleosiidse pöördtranskriptaasravi järel täheldati HIV RNA koopiaid ≤ 400 koopia/ml patsientidel järgmiselt: 93% (25/27) patsientidest lopinaviir-tundlikkuse vähenemine algväärtusest < 10 korra, 73% (11/15) 10...40 korda, ja 25% (2/8) > 40 korra. Lisaks sellele täheldati viroloogilist reageerimist 91% (21/23) patsientidel, kelle vähenenud in vitro lopinaviir-tundlikkusega viirustüve proteaasis oli 0...5 ülalkirjeldatud mutatsiooni, 71% (15/21), kel oli 6...7 mutatsiooni ning 33% (2/6) 8...10 mutatsiooniga tüve puhul. Kuna need patsiendid ei olnud varem saanud ravi Kaletra ega efavirensiga, võib osa viirusvastasest toimest omistada efavirensile, eriti nende patsientide puhul, kellel oli tegemist lopinaviiri suhtes tugevalt resistentsete viirustüvedega. Uuringus ei olnud kontrollrühma, kus oleks kombinatsioonist puudunud Kaletra.

Ristuv resistentsus

Teiste proteaasi inhibiitorite toime eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsientidelt isoleeritud viirustesse, millel tekkis täiendav resistentsus lopinaviiri suhtes pärast Kaletra-ravi: Ristuva resistentsuse olemasolu teiste proteaasi inhibiitorite suhtes analüüsiti 18-lt eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsiendilt (kellel viirusinfektsioon tekkis uuesti) isoleeritud viirusel, mille resistentsuse areng ilmnes kolmes Kaletra II faasi uuringus ja ühes Kaletra III faasi uuringus. Nende 18-ne isolaadi puhul oli lopenaviiri keskmine IC50 vastavalt 6,9-kordne (enne ravi) ja 63-kordne (taastekkinud infektsioonide puhul), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Üldiselt uuesti tekkinud infektsioonide korral isoleeritud viirused kas säilitasid oma esialgse ristuva resistentsuse või arenes neil märkimisvääre ristuv resistentsus indinaviiri, sakvinaviiri ja atasanaviiri suhtes. Täheldati ka amprenaviiri toime tagasihoidlikku nõrgenemist – keskmine IC50 suurenes vastavalt 3,7 (enne ravi) kuni 8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel). Enne ravi isoleeritud viirused säilitasid oma tundlikkuse tipranaviiri suhtes – keskmine IC50 suurenes vastavalt 1,9 korda (enne ravi isoleeritud viirustel) ja 1,8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Täiendava info saamiseks tipranaviiri kasutamise kohta lopinaviir- resistentsete HIV-1 infektsioonide ravis, sealhulgas eeldatavalt tundlike viiruste genotüüpide kohta, vt Aptivus’e ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kliinilised tulemused

Kaletra toimet (kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste preparaatidega) bioloogilistele markeritele (HIV RNA tasemele plasmas ja CD4+ T-rakkude arvule) on uuritud 48 kuni 360-nädalase kestusega kontrollitud kliinilistes Kaletra-uuringutes.

Kasutamine täiskasvanutel

Patsiendid, kes pole retroviirusvastast ravi varem saanud

Uuring M98-863 oli randomiseeritud, topelt-pime uuring 653-l varasemat retroviirusvastast ravi mitte- saanud patsiendil, milles uuritavaks ravimiks oli Kaletra (400/100 mg kaks korda ööpäevas) ja võrdlusravimiks nelfinaviir (750 mg kolm korda ööpäevas) koos stavudiini ja lamivudiiniga. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 259 rakku/mm3 (vahemikus 2...949 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA algtase plasmas oli 4,9 log10 koopiat/ml (vahemikus 2,6...6,8 log10 koopiat/ml).

Tabel 1

48. nädala tulemused: uuring M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinaviir (N=327)

HIV RNA < 400 koopiat/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 koopiat/ml*†

67%

52%

Keskmine CD4+ T-rakkude

arvu tõus algtaseme suhtes

 

 

(rakku/mm3)

 

 

* ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena

† p<0,001

113 nelfinaviiriga ja 74 lopinaviir/ritonaviir-kombinatsiooniga ravitud patsiendi puhul oli HIV RNA tase üle 400 koopia/ml ravi vältel 48. nädalast 96. nädalani. Resistentsuse uuringuteks õnnestus neist viirus isoleerida ja amplifitseerida 96-l nelfinaviiri saanud patsiendil ja 51-l lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsiendil. Resistentsust nelfinaviiri suhtes, mida määratleti proteaaside D30N või L90M mutatsioonide olemasolu järgi, täheldati 41/96 (43%) patsientidest. Resistentsust lopinaviiri suhtes, mida määratleti kõigi proteaaside primaarsete või aktiivtsentri mutatsioonide olemasolu järgi (vt eespool), täheldati 0/51 (0%) patsientidest. Resistentsuse puudumist lopinaviiri suhtes kinnitasid ka fenotüübi analüüsid.

Uuring M05-730 oli randomiseeritud, avatud, mitmetsentriline uuring 664-l varem retroviirusvastast ravi mitte-saanud patsiendil, milles võrreldi raviskeeme Kaletra 800/200 mg üks kord ööpäevas pluss tenofoviir DF ja emtritsitabiin versus Kaletra 400/100 mg kaks korda ööpäevas pluss tenofoviir DF ja emtritsitabiin. Teadaoleva farmakokineetilise koostoime tõttu Kaletra ja tenofoviiri vahel (vt lõik 4.5) ei pruugi selle uuringu andmed olla vahetult ekstrapoleeritavad, kui Kaletra’t kasutatakse teistsuguse põhiskeemi järgi. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas Kaletra 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 333) või Kaletra 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 331). Järgnev stratifikatsioon toimus iga rühma siseselt suhtes 1:1 (tablett versus pehmekapsel). 8 nädala jooksul manustati patsientidele kas tableti või pehmekapsli ravimvormi, pärast mida manustati ülejäänud uuringu jooksul kõigile patsientidele tableti ravimvormi üks või kaks korda ööpäevas. Patsientidele manustati 200 mg emtritsitabiini üks kord ööpäevas ja 300 mg tenofoviir DF üks kord ööpäevas. Üks kord ööpäevas annustamise korral demonstreeriti protokolli järgi määratletud mitte-halvemust võrreldes annustamisega kaks korda ööpäevas, kui vastavate (üks kord ööpäevas miinus kaks korda ööpäevas) isikute proportsiooni erinevuse 95% usaldusintervalli alumine piir ei ületanud 48. nädalal -12%. Värvatud patsientide keskmine vanus oli 39 aastat (vahemik: 19 kuni 71); 75% olid kaukaasia rassist ja 78% olid meessoost. Keskmine esialgne CD4+ T-rakkude hulk oli 216 rakku/mm3 (vahemik: 20 kuni 775 rakku/mm3) ja keskmine esialgne vereplasma HIV-1 RNA tase oli 5,0 log10 koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 7,0 log10 koopiat/ml).

Tabel 2

Uuritavate viroloogiline vastus 48. ja 96. nädalal.

 

48. nädal

 

 

96. nädal

 

 

 

Üks kord

Kaks korda

Erinevus

Üks kord

Kaks korda

Erinevus

 

ööpäevas

ööpäevas

[95% CI]

ööpäevas

ööpäevas

[95% CI]

NC=

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

Ebaõnnestumine

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaadeldud

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

andmed

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmine CD4+

 

 

T-rakkude arvu

 

 

 

 

 

 

tõus algtaseme

 

 

 

 

 

 

suhtes

 

 

 

 

 

 

(rakku/mm3)

 

 

 

 

 

 

96 nädala jooksul oli kättesaadavad genotüübilise resistentsusanalüüsi andmed mittetäieliku viroloogilise paranemisega 25-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas ja 26-lt patsiendil, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas ei esinenud ühelgi patsiendil resistentsust lopinaviiri suhtes, ning ravimit kaks korda ööpäevas saanute hulgas esines ühel patsiendil, kel esines märgatav resistentsus proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel, täiendavalt resistentsus lopinaviiri suhtes.

Kestvat viroloogilist paranemist on Kaletra puhul (kombineeritult nukleosiidse/nukleotiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega) täheldatud ka ühes väikeseulatuslikus II-faasi uuringus (M97-720) 360-nädalase ravi kestel. Uuringus raviti algselt Kaletra’ga sadat patsienti (sealhulgas sai 51 patsienti 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 49 patsienti kas 200/100 mg kaks korda ööpäevas või 400/200 mg kaks korda ööpäevas). Kõik patsiendid viidi üle avatud uuringule Kaletra annusega 400/100 mg kaks korda ööpäevas 48. ja 72. nädala vahel. Kolmkümmend üheksa patsienti (39%) katkestasid uuringu, sh 16 katkestasid kõrvaltoimete tõttu (16%), millest üks oli seotud surmaga. Uuringu lõpetas kuuskümmend üks patsienti (35 patsienti said soovitatud annust 400/100 mg kaks korda ööpäevas kogu uuringu jooksul).

Tabel 3

360. nädala tulemused: uuring M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 koopiat/ml

61%

HIV RNA < 50 koopiat /ml

59%

Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus algtaseme suhtes

(rakku/mm3)

 

360 nädala jooksul ravi saanud 19-l patsiendil 28-st, kelle HIV RNA tase oli suurem kui 400 koopiat/ml, edukalt läbi viidud genotüübi analüüs ei leidnud primaarseid ega aktiivtsentri punktmutatsioone (aminohapped positsioonides 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90) ega ka proteaasi inhibiitori fenotüüpilist resistentsust.

Patsiendid, kes on varem retroviirusvastast ravi saanud

Uuring M06-802 oli randomiseeritud, avatud uuring, milles 599 tuvastatava viiruskoormusega isikul võrreldi käsiloleva viirusvastase ravi jooksul lopinaviir/ritonaviir tablettide ohutust, talutavust ja viirusvastast toimet annustatuna üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas. Patsiendid ei olnud varem lopinaviir/ritonaviir-ravi saanud. Nad randomiseeriti 1:1 suhte alusel saama kas lopinaviir/ritonaviir 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 300) või lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 299). Patsientidele manustati vähemalt kahte uurija poolt valitud nukleosiidset/nukleotiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Hõlmatud populatsiooni kuulus mõõduka PI ravi kogemusega isikuid, kusjuures rohkem kui pooled patsientidest ei olnud varem kunagi PI ravi saanud ja ligikaudu 80% patsientidest esines viirustüvel vähem kui 3 PI mutatsiooni. Hõlmatud patsientide keskmine vanus oli 41 aastat (vahemik: 21 kuni 73); 51% olid europiidsest rassist ja 66% meessoost. Keskmine CD4+ T- rakkude algtase oli 254 rakku/mm3 (vahemik: 4 kuni 952 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA algtase oli 4,3 log10 koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 6,6 log10 koopiat/ml). Ligikaudu 85%-l patsientidest oli viiruskoormus <100 000 koopiat/ml.

Tabel 4

Uuritavate viroloogiline vastus 48. nädalal, uuringus 802

 

Üks kord

Kaks korda

Erinevus

 

ööpäevas

ööpäevas

[95% CI]

NC=

171/300

161/299

3,2%

ebaõnnestumine

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Vaadeldud

171/225

161/223

3,8%

andmed

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Keskmine CD4+

 

T-rakkude arvu

 

 

 

tõus algtaseme

 

 

 

suhtes

 

 

 

(rakku/mm3)

 

 

 

48 nädala jooksul oli kättesaadavad genotüübilise resistentsusanalüüsi andmed mittetäieliku viroloogilise paranemisega 75-lt patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas ja 75-lt patsiendil, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas esines proteaasi inhibiitori primaarseid mutatsioone (koodonid 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) 6/75 (8%) patsiendil; kaks korda ööpäevas ravimit saanute hulgas esines 12/77 (16%) patsiendil.

Kasutamine lastel

Uuring M98-940 oli avatud uuring, milles kasutati Kaletra suukaudset lahust 100 lapsel, kellest 44% ei olnud varem saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega ja kellest 56% oli sellist ravi saanud. Ükski patsientidest ei olnud varem saanud ravi mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega. Patsiendid randomiseeriti kas 230 mg lopinaviir/57,5 mg ritonaviir/m2-rühma või 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2-rühma. Varasemat ravi mittesaanud patsientidele manustati ka nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Varasemat viirusvastast ravi saanud patsientidele manustati nevirapiini koos kuni kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Nende kahe raviskeemi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetilisi omadusi hinnati 3-nädalase ravi järel kõigil patsientidel. Seejärel jätkati kõigil patsientidel ravi skeemi 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2 alusel. Patsientide keskmine vanus oli 5 aastat (vahemik 6 kuud kuni 12 aastat). 14 patsienti olid nooremad kui 2 aastat ja 6 patsienti nooremad kui 1 aasta. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli

838 rakku/mm3 ja keskmine HIV-1 RNA algtase 4,7 log10 koopiat/ml.

Tabel 5

48. nädala tulemused: uuring M98-940

 

ARV-ravi mittesaanud

ARV-ravi saanud

 

patsiendid (N=44)

patsiendid (N=56)

HIV RNA < 400 koopiat/ml

84%

75%

Keskmine CD4+ T-rakkude

arvu tõus algtaseme suhtes

 

 

(rakku/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 on prospektiivne mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring, milles hinnati kombineeritud retroviirusvastase ravi osana kehakaalu järgi arvestatud lopinaviiri/ritonaviiri 100 mg/25 mg tablettide kaks korda ööpäevas vs üks kord ööpäevas annustamise farmakokineetilist profiili, efektiivsust ja ohutust viroloogiliselt supresseeritud HIV-1 infektsiooniga lastel (n = 173). Lapsed olid sobivad, kui nad olid nooremad kui 18 aastat, nende kehakaal oli ≥ 15 kg, nad said kombineeritud retroviirusvastast ravi, mis sisaldas lopinaviiri/ritonaviiri, HIV-1 ribonukleiinhappe (RNA) näit oli < 50 koopiat/ml vähemalt 24 nädala jooksul ning nad olid võimelised neelama tablette. Kaks korda ööpäevas annustamise efektiivsus ja ohutus (n = 87) lastel, kellele anti lopinaviiri/ ritonaviiri 100 mg/25 mg tablette, oli 48. nädalal kooskõlas eelnevate täiskasvanute ja laste uuringute efektiivsus- ja ohutusandmetega, kus lopinaviiri/ritonaviiri kasutati kaks korda ööpäevas. Patsientide protsent, kellel esines 48 järelkontrolli nädala jooksul kinnitatud viiruse hulga suurenemine

> 50 koopiat/ml, oli lopinaviiri/ritonaviiri tablette üks kord ööpäevas saanud lastel suurem (12%) kui patsientidel, kes said kaks korda ööpäevas (8%, p = 0,19), peamiselt madalama ravijärgimuse tõttu üks kord ööpäevas saanute rühmas. Efektiivsusandmeid, mis soosivad kaks korda ööpäevas annustamisrežiimi, toetab farmakokineetiliste parameetrite erinevus, mis oluliselt soosib kaks korda ööpäevas annustamisrežiimi (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lopinaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat nende koosmanustamisel on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel. Olulisi erinevusi nende kahe rühma vahel leitud ei ole. Lopinaviir metaboliseerub olulisel määral CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab sel viisil lopinaviiri kontsentratsiooni vereplasmas. Vaadates ristuv- uuringuid, milles Kaletra’t manustatakse HIV-infektsiooniga patsientidele annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas, kujunes püsikontsentratsiooni tingimustes lopinaviiri plasmakontsentratsiooni väärtus 15...20 korda kõrgemaks kui ritonaviiri sama näitaja. Ritonaviiri tase vereplasmas oli vähem kui 7% sellest, mis kujunes ritonaviiri annustamisel 600 mg kaks korda ööpäevas. Lopinaviiri viirusvastane EC50 on in vitro umbes 10 korda madalam kui ritonaviiril. Seetõttu on Kaletra viirusvastane toime tingitud lopinaviirist.

Imendumine

Kaletra 400/100 mg korduval manustamisel kaks korda ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta kujunes lopinaviiri maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ± SD

12,3±5,4 μg/ml, mis saabus ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 8,1±5,7 μg/ml. Lopinaviiri AUC oli 12 tunnise annustamisintervalli juures 113,2±60,5 g• h/ml. Lopinaviir+ritonaviir kombinatsioonpreparaadi absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks tehtud.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Kaletra tablettide ühekordsel 400/100 mg annuse manustamisel pärast sööki (kõrge rasvasisaldusega, 872 kcal, sellest 56% rasvast), võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ei olnud olulisi erinevusi Cmax ja AUCinf. Seetõttu võib Kaletra tablette võtta koos söögiga või ilma. Kaletra tablettidel on näidatud ka väiksemaid erinevusi farmakokineetikas sõltuvalt toidust kui Kaletra pehmekapslitel.

Jaotumine

Püsitingimustes on lopinaviir umbes 98...99% ulatuses seondunud vereseerumi valkudega. Lopinaviir seondub nii alfa-1-happelise glükoproteiiniga kui albumiiniga, kuid AAG suhtes on tal suurem afiinsus. Püsitingimustes, annustamisskeemi korral 400/100 mg Kaletra’t kaks korda ööpäevas, jääb lopinaviiri valkudega seonduvuse määr konstantseks ning selles osas ei ole erinevusi tervetel vabatahtlikel ja HIV infektsiooniga patsientidel.

Biotransformatsioon

In vitro eksperimendid inimese maksarakkude mikrosoomidel on näidanud, et lopinaviir allub ennekõike oksüdatiivsele metabolismile. Lopinaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas tsütokroom P450 süsteemis, pea täielikult CYP3A isosüümi kaudu. Ritonaviir on tugev CYP3A inhibiitor, mis inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab seeläbi tema plasmaväärtust. Ühes 14C-lopinaviiriga inimestel teostatud uuringus leiti, et 89% vereplasmast määratud radioaktiivsusest oli tingitud ühekordse 400/100 mg Kaletra annuse manustamise järgselt toimeainest. Inimesel on identifitseeritud vähemalt 13 lopinaviiri oksüdatiivset metaboliiti. Olulisemateks viirusvastase toimega metaboliitideks on 4-oksü- ja 4-hüdroksü-metaboliitide epimeeripaarid. Plasma üldradioaktiivsusest langeb neile aga väga väike osa. On leitud, et ritonaviir indutseerib metaboolseid ensüüme, mille tulemusel aktiveerub tema enda metabolism ning tõenäoliselt ka lopinaviiri metabolismi. Lopinaviiri annustamiseelsed kontsentratsioonid alanevad korduva manustamise käigus, stabiliseerudes ligikaudu 10 päeva kuni 2 nädala jooksul.

Eritumine

Pärast 400/100 mg 14C-lopinaviir/ritonaviiri annuse manustamist on 14C-lopinaviirist umbes

10,4 ±2 ,3% leitav uriinist ning 82,6 ± 2,5% roojast. Muutumatul kujul on lopinaviiri uriinist leitud 2,2% ja roojast 19,8% peroraalselt manustatud annusest. Korduva manustamise tingimustes eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 3% annusest. Lopinaviiri efektiivne (maksimaalsest minimaalseni) poolväärtusaeg on 12 tunnise annustamisintervalli juures 5...6 tundi ning lopinaviiri peroraalne kliirens (CL/F) on 6...7 tundi.

Annustamine üks kord ööpäevas: Üks kord ööpäevas manustatud Kaletra farmakokineetikat on hinnatud HIV-infektsiooniga isikutel, kes ei ole varem retroviirusvastast ravi saanud. 800/200 mg Kaletra’t manustati raviskeemi osana üks kord ööpäevas kombinatsioonis koos 200 mg emtritsitabiini ja 300 mg tenofoviiriga. Kaletra 800/200 mg korduval manustamisel üks kord ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta (n=16) kujunes lopinaviiri keskmiseks maksimaalseks

plasmakontsentratsiooniks (Cmax) ± SD 14,8±3,5 μg/ml, mis saabus ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 5,5±5,4 μg/ml. Lopinaviiri AUC oli 24 tunnise annustamisintervalli juures keskmiselt 206,5±89,7 g• h/ml.

Võrreldes raviskeemiga kaks korda ööpäevas seostub üks kord ööpäevas annustamine Cmin/Ctrough väärtuste vähenemisega ligikaudu 50%.

Andmed erinevatel patsiendirühmadel

Lapsed

Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilised andmed piiratud. Kaletra 100/25 mg tablettide kaks korda ööpäevas kehakaalu vahemikel põhineva ilma nevirapiinita annustamise farmakokineetikat on uuritud kokku 53 lapsel. Lopinaviiri püsiseisundi (keskmine ± standardhälve) AUC, Cmax ja C12 olid

vastavalt 112,5 ± 37,1 μg•h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml ja 5,71 ± 2,99 μg/ml. Kaks korda ööpäevas kehakaalu vahemikel põhineva ilma nevirapiinita annustamise korral kujunesid lopinaviiri plasmakontsentratsioonid sarnaseks neile, mis esinesid 400/100 mg kaks korda ööpäevas ilma nevirapiinita annustamise korral.

Sugu, rass ja vanus

Kaletra farmakokineetikat eakatel ei ole uuritud. Täiskasvanud patsientidel ei ole vanusest või soost tingitud farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Rassist tingitud farmakokineetilisi erinevusi ei ole täheldatud.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Ühte avatud farmakokineetilisse uuringusse kaasati 12 HIV-infektsiooniga rasedat, kellel raseduse gestatsioonivanus oli alla 20 nädala ja kes said kombineeritud retroviirusvastast ravi. Uuritavatele manustati algselt lopinaviiri/ritonaviiri annuses 400 mg/100 mg (kaks 200/50 mg tabletti) kaks korda ööpäevas kuni gestatsioonivanuseni 30 nädalat. 30. gestatsiooninädalal suurendati annust 500/125 mg- ni (kaks 200/50 mg tabletti ja üks 100/25 mg tablett) kaks korda ööpäevas, millega jätkati, kuni uuritaval oli sünnitusest möödunud 2 nädalat. Lopinaviiri kontsentratsioone plasmas mõõdeti nelja 12- tunnise perioodi jooksul: teisel trimestril (20 kuni 24 gestatsiooninädalat), kolmandal trimestril enne annuse suurendamist (30 gestatsiooninädalat), kolmandal trimestril pärast annuse suurendamist

(32 gestatsiooninädalat) ja 8 nädalat pärast sünnitust. Annuse suurendamine ei põhjustanud lopinaviiri kontsentratsiooni olulist suurenemist plasmas.

Teises avatud farmakokineetilises uuringus osales 19 HIV-infektsiooniga rasedat. Neile manustati lopinaviiri/ritonaviiri annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas osana kombineeritud retroviirusvastasest ravist kogu raseduse ajal, alates viljastumiseelsest perioodist. Uuritavatelt koguti vereanalüüside seeriad annustamise eelselt ja teatud intervallide järel 12-tunniste perioodide jooksul 2. trimestril, 3. trimestril, sünnituse ajal ja 4…6 nädalat pärast sünnitust (naistel, kes jätkasid ravi ka pärast sünnitust) ning teostati farmakokineetiline analüüs lopinaviiri üld- ja seondumata kontsentratsioonide leidmiseks plasmas.

Farmakokineetilised andmed, mis koguti kaks korda ööpäevas lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg tablette saanud HIV-1 infektsiooniga rasedatelt, on esitatud tabelis 6 (vt lõik 4.2).

Tabel 6

Lopinaviiri keskmised (%CV) farmakokineetilised parameetrid tasakaaluseisundis

HIV-infektsiooniga rasedatel naistel

Farmakokineetiline

2. trimester

3. trimester

sünnituse järgselt

parameeter

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μgh/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cannustamiseelne μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* Cmax: n = 18

** Cannustamiseelne: n = 16

Neerupuudulikkus

Kaletra farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Kuna lopinaviiri neerukliirens praktiliselt puudub, siis ei ole neerupuudulikkuse puhul ravimi totaalse kliirensi langus tõenäoline.

Maksapuudulikkus

Lopinaviiri tasakaaluseisundi farmakokineetilised parameetrid HIV-infektsiooniga kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid võrreldavad vastavate parameetritega HIV- infektsiooniga normaalse maksafunktsiooniga patsientidel kroonilise annustamise uuringus, milles manustati lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas. Täheldati vähest (umbes 30%) lopinaviiri kontsentratsiooni tõusu organismis, mis eeldatavalt ei oma kliinilist tähtsust (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvate annuste manustamisel põhinevates toksilisuse uuringutes närilistel ja koertel leiti, et peamisteks sihtmärkorganiteks on maks, neerud, kilpnääre, põrn ja tsirkuleerivad vererakud. Maksas tekkisid muutused, mis väljendusid rakuturses koos keskse degeneratsiooniga. Kui eelnimetatud muutusi põhjustanud ekspositsioon ravimile oli võrreldav inimestel kliinilises praktikas esineva ekspositsiooniga või alla selle, ületasid katseloomadel kasutatud annused enam kui 6-kordselt inimestel kasutatavaid kliinilisi annuseid. Hiirtel, kellel ekspositsioon toimeainele ületas inimpraktikas esinevat vähemalt kahekordselt, esines kerget neerutorukeste degeneratsiooni. Rottidel ja koertel neerukahjustusi ei esinenud. Türoksiinitaseme langus seerumis põhjustas TSH vabanemise tõusu, sellest tulenes rottide kilpnäärme follikulaarrakkude hüpertroofia. Pärast ravimi manustamise lõpetamist need muutused taandusid ning hiirtel ja koertel ei esinenud neid üldse. Rottidel esines Coombs-negatiivset anisotsütoosi ja poikilotsütoosi, kuid hiirtel ja koertel seda ei esinenud. Rottidel esines põrna suurenemine koos histiotsütoosiga, aga teistel kasteloomaliikidel seda ei täheldatud. Närilistel esines vereseerumi kolesteroolitaseme tõus, koertel seda ei täheldatud, samal ajal oli ainult hiirtel tõusnud triglütseriidide tase.

In vitro uuringutes kloonitud inimese südame kaaliumkanalitega (HERG) olid need inhibeeritud 30% ulatuses, kusjuures katsetes kasutati lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone, mis vastavad inimesel soovitatud maksimaalse terapeutilise annuse manustamise järgselt plasmas saadud seitsmekordsele kogu- ja viieteistkümnekordsele vabakontsentratsioonile. Vastupidiselt aga, sarnased lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioonid ei põhjustanud repolarisatsiooni hilinemist koerte südame Purkinje kiududes. Lopinaviiri/ritonaviiri madalamad kontsentratsioonid ei põhjustanud olulist kaaliumi (HERG) liikumise blokaadi. Rottidel läbiviidud koejaotuvusuuringutes ei leitud toimeaine olulist kardiaalset retensiooni; 72-tunni AUC südames oli ligikaudu 50% plasmas mõõdetavast AUC- st. Seega oodatav lopinaviiri tase südames ei ole oluliselt kõrgem plasmatasemest.

Koertel oli elektrokardiogrammil näha väljendunud U-laineid, PR-intervalli pikenemist ning bradükardiat. Nende nähtude aluseks arvatakse olevat elektrolüütide tasakaalu häired.

Nende prekliiniliste andmete kliiniline tähendus pole teada, samas ei saa välistada preparaadi võimalikke kardiaalseid toimeid inimestel (vt ka lõik 4.4 ja 4.8).

Rottidel täheldati emasloomadele toksilistes annustes embrüo-fetotoksilisi toimeid (tiinuse katkemist, loote eluvõime vähenemist, loote kehamassi langust, skeleti anomaaliate esinemissageduse suurenemist) ning toksilist toimet postnataalsele arengule (järglaste langenud elulemust). Emale ja loote arengule toksiliste annuste puhul oli ekspositsioon lopinaviirile/ritonaviirile väiksem kui inimestel raviks kasutatavate annuste korral.

Pikaajalistes kartsinogeensusuuringutes hiirtel täheldati lopinaviiril/ritonaviiril mitte-genotoksilist, mitogeenset maksakasvajate teket soodustavat toimet, kuid ravimi ohutuse seisukohast inimestel loeti see üldjuhul väheoluliseks.

Rottidel teostatud kartsinogeensusuuringutes kasvajate teket soodustavat toimet ei täheldatud. In vitro ja in vivo testide-patareis, millesse kuulusid Ames’i bakteri pöördmutatsiooni test, hiire lümfoomirakkude test, hiire mikronukleuste test ja kromosomaalsete aberratsioonide test inimese lümfotsüütidel lopinaviiril/ritonaviiril mutageenset ja klastogeenset toimet ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kopovidoon

Sorbitaanlauraat

Kolloidne veevaba räni

Naatriumstearüülfumaraat

Polümeerikate:

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid

Talk

Tüüp 3350 makrogoolid (polüetüleenglükool 3350)

Kollane raudoksiid E172

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) purgid, mis on suletud propüleenist korkidega. Purgis on 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie Ltd

Maidenhead SL6 4UB Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/172/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. märts 2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu