Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Ravimi omaduste kokkuvõte - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusKalydeco
ATC koodR07AX02
Toimeaineivacaftor
TootjaVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kalydeco 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ivakaftoori.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 167,2 mg laktoosi (monohüdraadina)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Helesinised kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on musta tindiga trükitud „V 150“ ja teine on tühi (16,5 mm x 8,4 mm muudetud tableti kujulised).

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kalydeco tabletid on näidustatud 6-aastaste ja vanemate ning 25 kg või rohkem kaaluvate tsüstilise fibroosiga patsientide raviks, kellel on CFTR-geenis üks järgmistest väravamutatsioonidest (III klassi mutatsioonid): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N või S549R (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Kalydeco tabletid on näidustatud ka 18-aastaste ja vanemate tsüstilise fibroosiga patsientide raviks, kellel on CFTR-geeni mutatsioon R117H (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Kalydecot võib määrata ainult tsüstilise fibroosi ravis kogenud arst. Kui patsiendi genotüüp ei ole teada, tuleb enne ravi alustamist kasutada täpset ja valideeritud genotüübi määramise meetodit ühe eespool loetletud väravamutatsiooni (III klassi mutatsioon) või mutatsiooni R117H olemasolu kinnitamiseks CFTR-geeni vähemalt ühes alleelis. Kohalike kliiniliste soovituste kohaselt tuleb määrata kindlaks mutatsiooniga R117H tuvastatud polü-T variandi faas.

Annustamine

Täiskasvanud, noorukid ja 6-aastased ja vanemad lapsed kehakaaluga 25 kg või rohkem

Kalydeco tablettide soovitatav annus on 150 mg, mis võetakse suukaudselt iga 12 tunni järel (ööpäevane annus kokku 300 mg) koos rasva sisaldava toiduga.

Vahelejäänud annus

Kui annuse vahelejäämine avastatakse 6 tunni jooksul pärast selle tavalist võtmisaega, tuleb patsiendil see võtta niipea kui võimalik ning võtta siis järgmine annus tavalisel ettenähtud ajal. Kui annuse tavalisest võtmisajast on möödunud rohkem kui 6 tundi, tuleb patsiendil oodata järgmise annuse ettenähtud ajani.

CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine

Samaaegsel kasutamisel tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin ja klaritromütsiin) tuleb Kalydeco annust vähendada 150 mg-ni kaks korda nädalas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Samaaegsel kasutamisel mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (nt flukonasool, erütromütsiin) tuleb Kalydeco annust vähendada 150 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Patsientide erirühmad

Eakad

Kuigi ivakaftooriga ravitud R117H-CFTR-mutatsiooniga eakate patsientide kohta on 6. uuringus väga vähe andmeid, ei peeta vajalikuks annust kohandada, välja arvatud mõõduka maksakahjustuse korral. Raske neerufunktsiooni kahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kalydeco kasutamisel raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B) on soovitatav vähendada annust 150 mg-ni üks kord ööpäevas. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel kasutamise kogemused puuduvad ning seetõttu ei ole Kalydeco kasutamine neil patsientidel soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab sellega kaasnevaid riske. Sellistel juhtudel peab algannus olema 150 mg üle päeva. Annustamisintervalle tuleb kohandada olenevalt kliinilisest ravivastusest ja talutavusest (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Kalydeco ohutus ja efektiivsus väravamutatsiooniga (III klass) kuni 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Lastel vanuses alla 6 aasta ja kehakaaluga vähem kui 25 kg ei ole võimalik Kalydeco tablettidega sobivat annust saavutada.

Kalydeco efektiivsus alla 18 aasta vanustel patsientidel, kellel on CFTR-geenis mutatsioon R117H, ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4, 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne.

Kalydecot tuleb võtta koos rasva sisaldava toiduga.

Kalydeco-ravi ajal tuleb vältida greipi või pomerantsi sisaldavaid toite (vt lõik 4.5).

Patsientidele tuleb anda juhis neelata tabletid tervelt alla (s.t patsiendid ei tohi tablette närida, osadeks murda ega lahustada).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Uuringutesse 1, 2, 5 ja 6 kaasati ainult sellised tsüstilise fibroosiga patsiendid, kellel oli CFTR-geeni vähemalt ühes alleelis väravamutatsioon (III klassi mutatsioon) G551D, G1244E, G1349D, G178R,

G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N või S549R (vt lõik 5.1) või mutatsioon R117H.

Uuringusse 5 kaasati neli G970R-mutatsiooniga patsienti. Kolmel neljast patsiendist muutus higi kloriidisisalduse testi tulemus < 5 mmol/l võrra ja selles rühmas FEV1 kliiniliselt olulist paranemist pärast 8-nädalast ravi ei saavutatud. Kliinilist efektiivsust CFTR-geeni G970R-mutatsiooniga patsientidel ei olnud võimalik tõestada (vt lõik 5.1).

CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsete tsüstilise fibroosiga patsientide II faasi uuringu efektiivsuse tulemused ei näidanud statistiliselt olulist erinevust FEV1-s 16-nädalase ivakaftoorravi ajal võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole Kalydeco kasutamine neil patsientidel soovitatav.

Efektiivsust tsüstilise fibroosiga ja mutatsiooniga R117H patsientidel vanuses 6 kuni 11 aastat ei tõestatud, sest 6. uuringusse kaasati ainult kaks noorukit (vt lõik 5.1).

Mutatsiooni R117H-7T esinemisel vähem raske haigusega on ivakaftoori positiivse toime kohta vähem tõendeid (vt lõik 5.1). Võimaluse korral tuleb määrata kindlaks mutatsiooniga R117H tuvastatud polü-T faas, sest seda võib olla kasulik teada, kui kaalutakse mutatsiooniga R117H patsientide ravimist (vt lõik 4.2).

Toime maksafunktsiooni analüüsidele

Tsüstilise fibroosiga patsientidel esineb sageli mõõdukat transaminaaside (alaniini transaminaas [ALAT] või aspartaadi transaminaas [ASAT]) sisalduse suurenemist. Platseebo-kontrolliga uuringutes (uuringud 1 ja 2) olid transaminaaside sisalduse suurenemise esinemissagedused (> 3 x normi ülempiirist) ivakaftoori- ja platseeborühmade uuringutes osalejatel sarnased (vt lõik 4.8). Patsientide alarühmal, kellel oli transaminaaside sisalduse suurenemist varem esinenud, esines ALAT-i või ASAT-i sisalduse suurenemist sagedamini ivakaftoori- kui platseeborühmas. Seetõttu on soovitatav teha kõikidel patsientidel maksafunktsioonide analüüse enne ivakaftoorravi alustamist, iga 3 kuu järel ravi esimesel aastal ja seejärel kord aastas. Kõikidel patsientidel, kellel on esinenud transaminaaside sisalduse suurenemist, tuleb kaaluda maksafunktsiooni analüüside sagedamat jälgimist.

Patsiente, kellel esineb ravi ajal transaminaaside sisalduse suurenemist, tuleb hoolikalt jälgida kuni kõrvalekallete kadumiseni. Patsientidel, kelle ALAT-i või ASAT-i sisaldus veres on rohkem kui 5 korda üle normi ülempiiri, tuleb annustamine katkestada. Pärast transaminaaside sisalduse suurenemise kadumist tuleb kaaluda Kalydeco-ravi jätkamise individuaalset kasu ja riske.

Maksafunktsiooni kahjustus

Ivakaftoori kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui raviga seotud kasu ületab liigse kontsentratsiooniga seotud riske. Neil juhtudel tuleb ravi alustada annusega 150 mg üle päeva (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Ivakaftoori kasutamisel raske neerufunktsiooni kahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Patsiendid pärast elundi siirdamist

Ivakaftoori kasutamist ei ole uuritud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellele on tehtud elundi siirdamine. Seetõttu ei ole selle kasutamine siirdatud elundiga patsientidel soovitatav. Koostoimete kohta tsüklosporiini või takroliimusega vt lõik 4.5.

Koostoimed ravimitega

CYP3A indutseerijad

Samaaegsel kasutamisel CYP3A indutseerijatega võib ivakaftoori kontsentratsioon väheneda ning ivakaftoori efektiivsus võib seetõttu väheneda (vt lõik 4.5). Seetõttu ei ole samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega soovitatav (vt lõik 4.5).

CYP3A inhibiitorid

Kalydeco samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb Kalydeco annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Kataraktid

Ivakaftooriga ravitud lastel on teatatud omandatud läätse läbipaistmatuse juhtumeid, mis nägemisele mõju ei avaldanud. Kuigi mõnel juhul esines ka teisi riskitegureid (näiteks kortikosteroidide kasutamine ja kokkupuude kiirgusega), ei saa ivakaftooriga kaasnevat võimalikku riski välistada. Ravi alustamisel ivakaftooriga on soovitatav lastel teha ravieelne oftalmoloogiline kontroll ja järelkontrollid.

Laktoos

Kalydeco sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ivakaftoor on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat, nõrk CYP3A ja P-gp inhibiitor ja potentsiaalne CYP2C9 inhibiitor.

Ivakaftoori farmakokineetikat mõjutavad ravimid:

CYP3A-d indutseerivad ained

Ivakaftoori samaaegsel manustamisel rifampitsiini kui tugeva CYP3A indutseerijaga vähenes ivakaftoori kontsentratsioon (AUC) 89% ja vähenes M1 kontsentratsioon vähem kui ivakaftoori kontsentratsioon. Samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega, nagu rifampitsiin, rifabutiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna (Hypericum perforatum), ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine CYP3A nõrkade või mõõdukate indutseerijatega (nt deksametasoon, suures annuses prednisoon) võib vähendada ivakaftoori ekspositsiooni. Ivakaftoori annuse kohandamist ei soovitata. Ivakaftoori manustamisel samaaegselt mõõdukate CYP3A indutseerijatega tuleb patsiente jälgida ivakaftoori efektiivsuse vähenemise suhtes.

CYP3A4 inhibiitorid

Ivakaftoor on CYP3A tundlik substraat. Manustamine samaaegselt ketokonasooli kui tugeva CYP3A inhibiitoriga suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni (mõõdetuna kõvera aluse pindalana (AUC)) 8,5-kordselt ja suurendas metaboliidi hüdroksümetüül-ivakaftoori (M1) kontsentratsiooni vähem kui ivakaftoori kontsentratsiooni. Soovitatav on Kalydeco manustamisel koos tugevate CYP3A inhibiitoritega, nagu ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin ja klaritromütsiin, vähendada ivakaftoori annust 150 mg-ni kaks korda nädalas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Samaaegne manustamine flukonasooli kui CYP3A mõõduka inhibiitoriga suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 3-kordselt ja suurendas M1 kontsentratsiooni vähem kui ivakaftoori kontsentratsiooni. Soovitatav on Kalydeco manustamisel koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega,

nagu flukonasool ja erütromütsiin, vähendada selle annust 150 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Ivakaftoori samaaegne manustamine greibimahlaga, mis sisaldab üht või mitut CYP3A-d mõõdukalt inhibeerivat komponenti, võib suurendada ivakaftoori kontsentratsiooni. Kalydeco-ravi ajal tuleb vältida greipi või pomerantsi sisaldavaid toite (vt lõik 4.2).

Tsiprofloksatsiin

Tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine ivakaftooriga ei mõjutanud ivakaftoori kontsentratsiooni. Kalydeco manustamisel koos tsiprofloksatsiiniga ei ole annuse kohandamine vajalik.

Ivakaftoori poolt mõjutatavad ravimid:

CYP3A, P-gp või CYP2C9 substraadid

In vitro tulemuste põhjal inhibeerivad ivakaftoor ja selle M1 metaboliit potentsiaalselt CYP3A-d ja P-gp-d. Manustamine samaaegselt (suukaudse) midasolaami kui spetsiifilise CYP3A substraadiga suurendas midasolaami kontsentratsiooni 1,5-kordselt, mis näitab CYP3A nõrka inhibeerimist ivakaftoori poolt. Manustamine samaaegselt tundliku P-gp substraadi digoksiiniga suurendas digoksiini kontsentratsiooni 1,3-kordselt, mis on kooskõlas P-gp nõrga inhibeerimisega ivakaftoori poolt. Ivakaftoori manustamine võib suurendada CYP3A ja/või P-gp tundlikeks substraatideks olevate ravimite plasmakontsentratsiooni, mis võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Samaaegsel kasutamisel midasolaami, alprasolaami, diasepaami või triasolaamiga tuleb Kalydeco’t kasutada ettevaatlikult ja jälgida patsiente bensodiasepiiniga seotud kõrvaltoimete suhtes. Kalydeco kasutamisel samaaegselt digoksiini, tsüklosporiini või takroliimusega tuleb olla ettevaatlik ja on soovitatav patsienti sobival viisil jälgida. Ivakaftoor võib inhibeerida CYP2C9-t. Seetõttu on samaaegsel manustamisel varfariiniga soovitatav jälgida INR-i.

Muud soovitused

Ivakaftoori kasutamist on uuritud koos östrogeeni/progesterooni sisaldava suukaudse rasestumisvastase vahendi kasutamisega ning leitud, et see ei mõjuta oluliselt suukaudse rasestumisvastase vahendi plasmakontsentratsioone. Ivakaftoor eeldatavalt ei mõjuta suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seetõttu ei ole suukaudsete rasestumisvastaste vahendite annuse kohandamine vajalik.

Ivakaftoori kasutamist on uuritud koos CYP2D6 substraadi desipramiini kasutamisega. Olulist mõju desipramiini plasmakontsentratsioonile ei leitud. Seetõttu ei ole CYP2D6 substraatide nagu desipramiini annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ivakaftoori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui

300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Kalydeco kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas ivakaftoor ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Kättesaadavad farmakokineetilised andmed loomade kohta on näidanud ivakaftoori eritumist lakteerivate emaste rottide piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa seega välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või Kalydeco-ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Ivakaftoor kahjustas isaste ja emaste rottide fertiilsuse ja reproduktsioonivõime näitajaid annuse

200 mg/kg ööpäevas kasutamisel (mille tulemusena on plasmakontsentratsioon vastavalt ligikaudu 8 ja 5 korda suurem kontsentratsioonist inimese maksimaalse soovitatava annuse korral, lähtudes ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitide AUC kogusummast) emasloomade annustamisel enne tiinust ja tiinuse algetapil (vt lõik 5.3). Annuse ≤ 100 mg/kg ööpäevas (mille tulemusena on plasmakontsentratsioon vastavalt ligikaudu 6 ja 3 korda suurem kontsentratsioonist inimese maksimaalse soovitatava annuse korral, lähtudes ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitide AUC kogusummast) kasutamisel toimeid isaste ja emaste rottide fertiilsuse ja reproduktsioonivõime näitajatele ei täheldatud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kalydeco’l on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ivakaftoor võib põhjustada pearinglust (vt lõik 4.8) ning seetõttu tuleb patsientidel soovitada pearingluse tekkimisel mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid kuni sümptomite kadumiseni.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed 6-aastastel ja vanematel patsientidel ivakaftoori 48-nädalastes platseebo-kontrolliga III faasi uuringutes ja mille esinemissagedus oli vähemalt 3% ja kuni 9% suurem kui platseeborühmas, olid peavalu (23,9%), orofarüngeaalne valu (22,0%), ülemiste hingamisteede infektsioon (22,0%), ninakinnisus (20,2%), kõhuvalu (15,6%), nasofarüngiit (14,7%), kõhulahtisus (12,8%), pearinglus (9,2%), lööve (12,8%) ja bakterite sisaldumine rögas (12,8%). Transaminaaside sisalduse suurenemist esines 12,8%-l ivakaftooriga ravitud patsientidest versus 11,5% platseeboga ravitud patsientidest).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed 2-aastastel kuni vähem kui 6-aastastel patsientidel olid ninakinnisus (26,5%), ülemiste hingamisteede infektsioon (23,5%), transaminaaside sisalduse suurenemine (14,7%), lööve (11,8%) ja bakterite sisaldumine rögas (11,8%).

Tõsised kõrvaltoimed ivakaftoori kasutanud patsientidel olid muu hulgas kõhuvalu ja transaminaaside sisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mida esines ivakaftoori kasutamisel kliinilistes uuringutes (platseebo-kontrolliga ja kontrollrühmata uuringud), milles oli ravi kestus ivakaftooriga 16 kuni 144 nädalat. Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed ivakaftooriga ravitavatel 2-aastastel ja vanematel patsientidel

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Esinemissagedus

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

ülemiste hingamisteede

väga sage

 

infektsioon

 

 

nasofarüngiit

väga sage

 

riniit

sage

Närvisüsteemi häired

peavalu

väga sage

 

pearinglus

väga sage

Tabel 1. Kõrvaltoimed ivakaftooriga ravitavatel 2-aastastel ja vanematel patsientidel

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Esinemissagedus

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

kõrvavalu

sage

 

ebamugavustunne kõrvas

sage

 

tinnitus

sage

 

kuulmekile hüpereemia

sage

 

tasakaaluhäire

sage

 

kõrva kongestsioon

aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

orofarüngeaalne valu

väga sage

mediastiinumi häired

ninakinnisus

väga sage

 

sinusiit

sage

 

neelu punetus

sage

Seedetrakti häired

kõhuvalu

väga sage

 

 

 

 

kõhulahtisus

väga sage

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

transaminaaside sisalduse

väga sage

 

suurenemine

 

Naha ja nahaaluskoe

lööve

väga sage

kahjustused

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

mass rinnanäärmes

sage

rinnanäärme häired

rinnanäärme põletik

aeg-ajalt

 

günekomastia

aeg-ajalt

 

nibu häire

aeg-ajalt

 

nibu valu

aeg-ajalt

Uuringud

bakterite sisaldumine rögas

väga sage

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside sisalduse suurenemine

48 nädalat kestnud platseebo-kontrolliga uuringutes 1 ja 2, mis viidi läbi 6-aastaste ja vanemate patsientidega, oli transaminaaside (ALAT või ASAT) taseme maksimaalse tõusu > 8, > 5 või

> 3 x normaalse sisalduse ülempiirist esinemissagedus vastavalt ivakaftooriga ravitavatel patsientidel 3,7%, 3,7% ja 8,3% ning platseeboga ravitavatel patsientidel 1,0%, 1,9% ja 8,7%. Kaks patsienti, kellest üks kasutas platseebot ja üks ivakaftoori, katkestasid lõplikult ravi transaminaaside sisalduse suurenemise tõttu, mõlemal > 8 x normaalse taseme ülempiirist. Mitte ühelgi ivakaftooriga ravitaval patsiendil ei tekkinud transaminaaside sisalduse suurenemist > 3 x normaalse taseme ülempiirist koos üldbilirubiini taseme tõusuga > 1,5 x normaalse taseme ülempiirist. Ivakaftooriga ravitavatel patsientidel möödusid transaminaaside sisalduse suurenemised kuni 5 x normaalse taseme ülempiirist enamasti ilma ravi katkestamiseta. Ivakaftoori annustamine katkestati enamikul patsientidest, kellel transaminaaside sisaldus suurenes > 5 x normaalse taseme ülempiirist. Kõigil juhtudel, mil annustamine transaminaaside sisalduse suurenemise tõttu katkestati ja seda seejärel jätkati, oli võimalik ivakaftoori annustamist õnnestunult jätkata (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutusandmeid hinnati 34 patsiendil vanuses 2 aastat kuni vähem kui 6 aastat, 61 patsiendil vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat ja 94 patsiendil vanuses 12 kuni vähem kui 18 aastat.

Laste ohutusprofiilid on üldjuhul sarnased noorukitest patsientide profiiliga ning sarnased ka täiskasvanud patsientide profiiliga.

24 nädalat kestnud III faasi avatud kliinilises uuringus 34 patsiendiga vanuses 2 kuni vähem kui 6 aastat (uuring 7) oli transaminaaside (ALAT või ASAT) sisalduse maksimaalse suurenemisega

> 3 x normaalse sisalduse ülempiirist patsientide osakaal 14,7% (5/34). Kõigi 5 patsiendi maksimaalne

ALAT-i või ASAT-i sisaldus oli > 8 x normi ülempiirist ning vähenes pärast ivakaftoori graanulite annustamise lõpetamist ravieelse tasemeni. Ühel patsiendil lõpetati ivakaftoori kasutamine alatiseks. Lastel vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat esines transaminaaside (ALAT või ASAT) sisalduse suurenemist > 3 x normi ülempiirist 15,0% (6/40) ivakaftooriga ravitud patsientidest ja 14,6% (6/41) platseebot kasutanud patsientidest. Ühel selles vanuserühmas ivakaftoori kasutanud patsiendil (2,5%) suurenesid ALAT ja ASAT > 8 x normi ülempiirist. Maksimaalsed maksafunktsiooni analüüside (ALAT või ASAT) sisalduse suurenemised olid lastel üldjuhul kõrgemad kui vanematel patsientidel. Peaaegu kõikidel juhtudel, mil annustamine transaminaaside sisalduse suurenemise tõttu katkestati ja seda seejärel jätkati, oli võimalik ivakaftoori annustamist õnnestunult jätkata (vt lõik 4.4). Täheldati reaktsiooni taastekke juhtumeid taasalustamisel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Ivakaftoori üleannustamise puhuks spetsiaalne antidoot puudub. Üleannustamise raviks on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitude, maksafunktsiooni analüüside ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hingamissüsteemi toimivad ained, ATC-kood: R07AX02

Toimemehhanism

Ivakaftoor võimendab CFTR-valku, s.t ivakaftoor suurendab in vitro CFTR-kanali värava funktsiooni kloriidide transpordi suurendamiseks teatavate väravamutatsioonide korral (loetletud lõigus 4.1), mille puhul on kanali avatuse tõenäosus väiksem kui normaalse CFTR-i korral. Ivakaftoor võimendas kanali avatuse tõenäosust ka R117H-CFTR korral, mille puhul on nii kanali avatuse tõenäosus väike (värava funktsioon) kui ka kanali voolu amplituud (juhtivus) väiksem. Ühe kanali pisivoolu mõõtmistega in vitro katsetes saavutatud ravivastused membraanilapikeste kasutamisega näriliste rakkudest, mis ekspresseerivad CFTR-i muteerunud vorme, ei pruugi vastata in vivo saavutatavale farmakodünaamilisele ravivastusele (nt higi kloriidisisalduse osas) või kliinilisele kasule. Täpset mehhanismi, mille kaudu ivakaftoor võimendab selles süsteemis CFTR-i normaalsete ja teatavate muteerunud vormide väravaaktiivsust, ei ole täielikult selgitatud.

Farmakodünaamilised toimed

Uuringutes 1 ja 2 patsientidega, kellel oli CFTR-geeni ühes alleelis mutatsioon G551D, vähendas ivakaftoor kiiresti (oli märgatav pärast 15-päevast ravi) ja olulisel määral higi kloriidisisaldust (keskmine muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli vastavalt -48 mmol/l (95% CI -51; -45) ja -54 mmol/l (95% CI -62; -47)), ja püsivalt (toime püsis kuni 48. nädalani).

Uuringu 5 I osas patsientidega, kellel oli CFTR-geeni mitte-G551D väravamutatsioon, tekkis ivakaftoorravi tulemusena 8 ravinädala jooksul higi kloriidisisalduse kiire (15 päeva) ja märgatav keskmine muutus -49 mmol/l (95% usaldusvahemik -57; -41) ravieelse tasemega võrreldes. Kuid CFTR-geeni G970R-mutatsiooniga patsientidel oli higi kloriidisisalduse keskmine (standardhälve) absoluutne muutus 8. nädalaks -6,25 (6,55) mmol/l. I osaga sarnaseid tulemusi täheldati ka uuringu

II osas. 4. nädala järelkontrolli visiidil (4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise lõpetamisest) oli higi kloriidisisalduse keskmiste väärtuste suundumus igas rühmas ravieelse taseme suunas.

Uuringus 6 tsüstilise fibroosiga 6-aastaste või vanemate patsientidega, kellel oli CFTR-geenis mutatsioon R117H, oli 24-nädalase ravi tulemusena higi kloriidisisalduse keskmine muutus algtasemega võrreldes -24 mmol/l (95% usaldusvahemik -28; -20).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

1. ja 2. uuring: uuringud tsüstilise fibroosiga patsientidega, kellel oli G551D väravamutatsioon

Kalydeco efektiivsust on hinnatud kahes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrolliga, mitmekeskuselises uuringus kliiniliselt stabiilsetel tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel oli G551D mutatsioon CFTR-geeni vähemalt 1 alleelis ja FEV1 ≥ 40% eeldatavast.

Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid 1:1 rühmadesse, kus manustati kas 150 mg ivakaftoori või platseebot iga 12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga 48 nädala jooksul lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile (nt tobramütsiin, alfadornaas). Inhaleeritavat hüpertoonilist naatriumkloriidi lahust ei lubatud kasutada.

1.uuringus hinnati 161 patsienti, kes olid 12-aastased või vanemad; 122 (75,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Uuringu algul kasutasid platseeborühma patsiendid teatavaid ravimeid sagedamini kui ivakaftoori rühmas. Need ravimid olid muu hulgas alfadornaas (73,1% versus 65,1%), salbutamool (53,8% versus 42,2%), tobramütsiin (44,9% versus 33,7%) ja salmeterool/flutikasoon

(41,0% versus 27,7%). Ravieelne keskmine eeldatav FEV1 oli 63,6% (vahemik: 31,6% kuni 98,2%) ja keskmine vanus 26 aastat (vahemik: 12...53 aastat).

2.uuringus hinnati 52 patsienti, kes olid skriinimisel 6…11 aasta vanused; keskmine (standardhälve) kehakaal oli 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Ravieelne

keskmine eeldatav FEV1 oli 84,2% (vahemik: 44,0% kuni 133,8%) ja keskmine vanus 9 aastat (vahemik: 6…12 aastat); 8 (30,8%) patsiendil platseeborühmas ja 4 (15,4%) patsiendil ivakaftoori rühmas oli ravieelne eeldatav FEV1 vähem kui 70%.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli keskmine absoluutne FEV1 (% eeldatavast) muutus ravieelse tasemega võrreldes 24. ravinädalal.

1. uuringus oli eeldatava FEV1 muutuse erinevus ivakaftoori ravirühma ja platseeborühma vahel

24. nädalaks 10,6 protsendipunkti (95% CI 8,6; 12,6) ja 2. uuringus 12,5 protsendipunkti (95% CI 6,6; 18,3). Eeldatava FEV1 protsendi keskmine suhteline muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli ivakaftoori ja platseeborühma vahel 1. uuringus 17,1% (95% CI 13,9; 20,2) ja 2. uuringus 15,8% (95% CI 8,4; 23,2). FEV1 (l) keskmine muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli 1. uuringus ivakaftoori rühmas 0,37 l ja platseeborühmas 0,01 l ning 2. uuringus ivakaftoori rühmas 0,30 l ja platseeborühmas 0,07 l. Mõlemas uuringus algas FEV1 paranemine kiiresti (15. päeval) ja püsis 48. nädalani.

Eeldatava FEV1 protsendi keskmise absoluutse (% eeldatavast) muutuse erinevus (95% CI) ravi tulemusena ivakaftoori- ja platseeborühma vahel ravieelselt tasemelt kuni 24. nädalani oli 12…17-aastastel patsientidel 1. uuringus 11,9 protsendipunkti (95% CI 5,9; 17,9). 2. uuringus patsientidel, kelle ravieelne eeldatav FEV1 oli suurem kui 90%, oli vastav näitaja 24. nädalaks 6,9 protsendipunkti (95% CI -3,8; 17,6).

Tulemused kliiniliselt oluliste teiseste tulemusnäitajate osas on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Ivakaftoori toime teistele efektiivsuse tulemusnäitajatele 1. ja 2. uuringus

 

1. uuring

 

2. uuring

 

 

Ravi erinevusa

 

Ravi erinevusa

 

 

(95%

 

(95%

 

Tulemusnäitaja

usaldusvahemik)

P-väärtus

usaldusvahemik)

P-väärtus

CFQ-Rb respiratoorse osa skoori keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (punktide

arv)c

 

 

 

 

24. nädalaks

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

48. nädalaks

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Pulmonaalse ägenemise suhteline risk

 

 

 

24. nädalaks

0,40d

0,0016

48. nädalaks

0,46d

0,0012

Kehamassi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (kg)

24. nädalal

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

48. nädalal

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Kehamassiindeksi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (kg/m2)

24. nädalal

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

48. nädalal

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Z-skooride keskmine muutus ravieelselt tasemelt

 

 

 

 

 

 

 

 

Kehamassile-vanusele

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

kohandatud Z-skoor

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

48. nädalale

 

 

 

 

KMI-le-vanusele

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

kohandatud Z-skoor

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

48. nädalale

 

 

 

 

– : nähtude vähese esinemissageduse tõttu analüüsimata

aRavierinevus = ivakaftoori toime – platseebo toime

bCFQ-R: tsüstilise fibroosi küsimustik (täiendatud versioon) on spetsiaalselt tsüstilise fibroosiga patsientidele mõeldud tervisega seotud elukvaliteedi küsimustik.

c1. uuringu andmetes on täiskasvanute/noorukite CFQ-R-versiooni ja 12…13-aastaste CFQ-R- versiooni koondandmed; 2. uuringu andmed põhinevad 6…11-aastaste laste CFQ-R-versioonil

dEsimese pulmonaalse ägenemiseni kuluv aeg, riskide suhe

eAlla 20 aasta vanustel uuringus osalejatel (USA Haiguste Ennetamise ja Tõrje Keskuse (CDC) kasvutabelid)

Uuring 5: mitte-G551D väravamutatsioonidega tsüstilise fibroosiga patsiendid

Uuring 5 oli III faasi kaheosaline randomiseeritud, topeltpime, platseebo-kontrolliga ristuuring (I osa), millele järgnes 16-nädalane avatud jätkuperiood (II osa), ivakaftoori ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks 6-aastastel ja vanematel tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel on CFTR-geeni mitte-G551D väravamutatsioon (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P või G1349D).

I osas randomiseeriti patsiendid suhtega 1:1 rühmadesse, kellele manustati lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile 8 nädala jooksul iga 12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga kas 150 mg ivakaftoori või platseebot, ning kes viidi pärast 4…8-nädalast väljauhteperioodi teiseks 8-nädalaseks perioodiks üle teisele ravile. Inhaleeritava hüpertoonilise soolalahuse kasutamine ei olnud lubatud. II osas manustati kõikidele patsientidele I osas ette nähtud viisil ivakaftoori veel 16 nädala jooksul.

I osa platseebo/ivakaftoori ravijärjestusse randomiseeritud patsientide pideva ivakaftoorravi kestus oli 24 nädalat ning I osa ivakaftoori/platseebo ravijärjestusse randomiseeritud patsientidel 16 nädalat.

Kaasati 39 patsienti (keskmine vanus 23 aastat), kelle ravieelne FEV1 oli ≥ 40% eeldatavast (keskmine FEV1 78% eeldatavast (vahemik 43% kuni 119%)). Neist 62%-l (24/39) oli CFTR-geeni teises alleelis F508del-mutatsioon. II osas jätkas kokku 36 patsienti (18 kummastki ravijärjestusest).

Uuringu 5 I osas oli platseeboga ravitud patsientidel keskmine ravieelne FEV1 protsent eeldatavast 79,3% ja ivakaftooriga ravitud patsientidel oli see väärtus 76,4%. Keskmine üldine väärtus pärast ravi alustamist oli vastavalt 76,0% ja 83,7%. Eeldatav FEV1 protsendi (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) keskmine absoluutne muutus 8. nädalaks ravieelsega võrreldes oli ivakaftoori perioodil 7,5% ja platseebo perioodil -3,2%. Ravi täheldatud erinevus (95% usaldusvahemik) ivakaftoori ja platseebo rühma vahel oli 10,7% (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Ivakaftoori toime uuringu 5 üldises populatsioonis (sealhulgas teiseste tulemusnäitajate osas: kehamassiindeksi absoluutne muutus 8. nädalaks ja CFQ-R respiratoorse osa skoori absoluutne muutus 8. ravinädalaks) ja iga mutatsiooni korral (higi kloriidisisalduse ja eeldatava FEV1 protsendi absoluutsed muutused 8. nädalaks) on esitatud tabelis 3. Kliiniliste (eeldatava FEV1 protsent) ja farmakodünaamiliste (higi kloriidisisaldus) ravivastuste põhjal ivakaftoorile ei olnud efektiivsust G970R-mutatsiooniga patsientidel võimalik tõestada.

Tabel 3. Ivakaftoori toime efektiivsuse muutujatele üldises populatsioonis ja iga CFTR- geenimutatsiooni korral

FEV1 protsendi

Kehamassi indeks

CFQ-R respiratoorse osa skoor

eeldatavast absoluutne

(kg/m2)

(punktides)

muutus

 

 

8. nädalaks

8. nädalaks

8. nädalaks

Kõik patsiendid (n = 39)

Tulemused esitatud keskmise (95% usaldusvahemik) muutusena ravieelsega võrreldes ivakaftoori vs platseeboga ravitud patsientidel:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Mutatsiooni tüübi järgi rühmitatud patsiendid (n)

Tulemused esitatud keskmise (minimaalne, maksimaalne) muutusena 8. nädalaks ravieelsega võrreldes ivakaftooriga ravitud patsientidel*:

Mutatsioon (n)

Higi kloriidisisalduse

Eeldatava FEV1 protsendi absoluutne

 

absoluutne muutus (mmol/l)

muutus (protsendipunktides)

 

8. nädalal

8. nädalal

G1244E (5)

-55

(-75; -34)

8 (-1; 18)

G1349D (2)

-80

(-82; -79)

20 (3; 36)

G178R (5)

-53

(-65; -35)

8 (-1; 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16; -2)

(-1;

5)

S1251N (8)

-54 (-84; -7)

9 (-20;

21)

S1255P (2)

-78

(-82; -74)

(-1;

8)

S549N (6)

-74

(-93; -53)

(-2;

20)

S549R (4)

-61†† (-71; -54)

5 (-3; 13)

*Mutatsioonide väikese arvu tõttu statistilist analüüsi ei tehtud.

Ühe G551S-mutatsiooniga patsiendi tulemus 8. nädala andmetega.

††Higi kloriidisisalduse absoluutse muutuse analüüsis n = 3.

Uuringu 5 II osas oli eeldatava FEV1 protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus pärast 16-nädalast (I osas ivakaftoori/platseebo ravijärjestusse randomiseeritud patsiendid) pidevat ravi ivakaftooriga 10,4% (13,2%). Järelkontrolli visiidil 4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise

Muutus eelmise uuringu ravieelse tasemega võrreldes pärast 48 nädalat platseeboravi.

lõpetamisest oli eeldatava FEV1 protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus II osa 16. nädalaga võrreldes -5,9% (9,4%). Platseebo/ivakaftoori ravijärjestusse randomiseeritud patsientidel oli eeldatava FEV1 protsendi keskmine (standardhälve) täiendav muutus 3,3% (9,3%) pärast täiendavat 16-nädalast ravi ivakaftooriga. Järelkontrolli visiidil 4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise lõpetamisest oli eeldatava FEV1 protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus II osa 16. nädalaga võrreldes -7,4% (5,5%).

3.uuring: uuring tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel oli CFTR-geenis mutatsioon F508del

3.uuring (A-osa) oli 16-nädalane, 4:1 randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrolliga, paralleelrühmaga II faasi uuring, kus 140 tsüstilise fibroosiga patsienti, kes olid 12-aastased või

vanemad ja CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed ning kellel oli FEV1 ≥ 40% eeldatavast, said platseebot või ivakaftoori annuses 150 mg iga 12 tunni järel.

Eeldatava FEV1 protsendi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt kuni 16. nädalani (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) oli ivakaftoori rühmas 1,5 protsendipunkti ja platseeborühmas -0,2 protsendipunkti. Erinevus ivakaftoori ja platseebo kasutamisel oli

1,7 protsendipunkti (95% CI -0,6; 4,1); see ei olnud statistiliselt oluline (P = 0,15).

4. uuring: avatud jätku-uuring

4. uuringus viidi 1. ja 2. uuringus platseeboravi lõpetanud patsiendid üle ivakaftoori kasutamisele ja ivakaftooriga ravitud patsientidel jätkati selle kasutamist vähemalt 96 nädala vältel, s.t platseebo/ivakaftoori rühma patsientidel oli ivakaftoorravi kestus vähemalt 96 nädalat ja ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel vähemalt 144 nädalat.

1. uuringust viidi 4. uuringusse üle 144 patsienti, neist 67 platseebo/ivakaftoori rühmast ja 77 ivakaftoori/ivakaftoori rühmast. 2. uuringust viidi 4. uuringusse üle 48 patsienti, neist 22 platseebo/ivakaftoori rühmast ja 26 ivakaftoori/ivakaftoori rühmast.

Tabelis 4 on esitatud mõlema patsientide rühma tulemused eeldatava FEV1 protsendi keskmise (standardhälve) absoluutse muutuse osas. Platseebo/ivakaftoori rühma patsientide ravieelne eeldatava FEV1 protsent on 4. uuringust ja ivakaftoori/ivakaftoori rühma ravieelne väärtus on 1. ja 2. uuringust.

Tabel 4. Ivakaftoori toime eeldatava FEV1 protsendile 4. uuringus

Algne uuring ja

Ivakaftoorravi kestus

Eeldatava FEV1

protsendi absoluutne

ravirühm

(nädalates)

muutus ravieelse tasemega võrreldes

 

 

 

(protsendipunktides)

 

 

n

 

Keskmine (standardhälve)

1. uuring

 

 

 

 

 

 

Ivakaftoor

48*

 

 

9,4

(8,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,4 (10,8)

 

 

 

 

 

 

Platseebo

0*

 

 

-1,2 (7,8)

 

 

 

9,5 (11,2)

 

 

 

 

 

 

 

2. uuring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivakaftoor

48*

 

 

10,2

(15,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,3

(12,4)

 

 

 

 

 

 

Platseebo

0*

 

 

-0,6 (10,1)

 

 

 

10,5

(11,5)

 

 

 

 

 

 

 

* Ravi toimus pimendatud, kontrollitud, 48-nädalase III faasi uuringu käigus.

1. uuringust üle tulnud ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientide (n = 72) eeldatava FEV1 protsendi keskmise (standardhälve) absoluutse muutuse võrdlemisel 4. uuringu ravieelse tasemega oli eeldatava

FEV1 protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus 0,0% (9,05), kuid 2. uuringust üle tulnud ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel (n = 25) oli see muutus 0,6% (9,1). See näitab, et ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel püsis eeldatava FEV1 protsendi algse uuringu 48. nädalal täheldatud paranemine (0-päevast 48. nädalani) 144. nädalani. 4. uuringus täiendavat paranemist

(48. nädalast 144. nädalani) ei toimunud.

1.uuringus platseebo/ivakaftoori rühmas olnud patsientidel oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas suurem algses uuringus, mil patsiendid kasutasid platseebot (1,34 nähtu aastas), võrreldes sellele järgnenud 4. uuringuga, mil patsiendid viidi üle ivakaftoori kasutamisele (1. päevast kuni

48.nädalani 0,48 juhtu aastas ja 48....96. nädalal 0,67 juhtu aastas). 1. uuringu ivakaftoori/ivakaftoori rühmas olnud patsientidel oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas 1. päevast kuni 48. nädalani ivakaftoorravi ajal 0,57 juhtu aastas. Pärast 4. uuringusse ületoomist oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas 1. päevast kuni 48. nädalani 0,91 juhtu aastas ja 48....96. nädalal 0,77 juhtu aastas.

2.uuringust ületoodud patsientidel oli juhtude arv üldjuhul väike.

6.uuring: uuring tsüstilise fibroosiga patsientidega, kellel oli CFTR-geenis mutatsioon R117H

6.uuringus hinnati 69 patsienti, kes olid 6-aastased või vanemad; 53 (76,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Kinnitust leidnud R117H polü-T variandid olid 38 patsiendil 5T ja

16patsiendil 7T. Ravieelne keskmine eeldatav FEV1 oli 73% (vahemik: 32,5% kuni 105,5%) ja keskmine vanus 31 aastat (vahemik: 6 kuni 68 aastat). Eeldatava FEV1 protsendi keskmine absoluutne muutus ravieelse tasemega võrreldes 24. nädalaks oli ivakaftoori rühmas 2,57 protsendipunkti ja platseeborühmas 0,46 protsendipunkti. Ivakaftoorravi hinnanguline erinevus platseeboga võrreldes oli 2,1 protsendipunkti (95% CI -1,1; 5,4).

18-aastaste ja vanemate patsientide kohta (26 patsienti platseeborühmas ja 24 ivakaftoori rühmas) viidi läbi eelnevalt kavandatud alarühma analüüs. Ravi tulemusena ivakaftooriga saavutati eeldatava FEV1 protsendi keskmine absoluutne muutus 24. nädalaks ivakaftoori rühmas 4,5 protsendipunkti

võrreldes -0,46 protsendipunktiga platseeborühmas. Hinnanguline ivakaaftoorravi erinevus võrreldes platseeboga oli 5,0 protsendipunkti (95% CI 1,1; 8,8).

6- kuni 11-aastaste patsientide alarühma analüüs (8 patsienti platseeborühmas ja 9 patsienti ivakaftoori rühmas) näitas eeldatava FEV1 protsendi keskmist paranemist ravieelselt 94,0%-lt 98,4%-ni pärast ravi algust; ivakaftoori rühmas keskmine FEV1 veidi vähenes ravieelselt 97,5%-lt kokku 96,2%-ni pärast ravi algust. Eeldatava FEV1 protsendi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt kuni

24. nädalani oli -2,8 protsendipunkti ivakaftoori rühmas ja 3,5 protsendipunkti platseebo rühmas. Ivakaftoorravi erinevus võrreldes platseeboga oli -6,3 protsendipunkti (95% CI -12,0; -0,7). Uuringus osalejate kohta vanuses 12 kuni 17 aastat statistilist analüüsi läbi ei viidud, sest sellesse uuringusse kaasati ainult 2 patsienti.

Kinnitust leidnud geneetilise variandiga R117H-5T patsientide alarühma analüüsis oli eeldatava FEV1 protsendi keskmise absoluutse muutuse erinevus 24. nädalaks ravieelsega võrreldes ivakaftoori rühma ja platseeborühma vahel 5,3% (95% CI 1,3; 9,3). Kinnitust leidnud geneetilise variandiga R117H-7T patsientidel oli ivakaftooravi erinevus platseeboga võrreldes 0,2% (95% CI -8,1; 8,5).

Teisesed efektiivsuse muutujad olid higi kloriidisisalduse absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 24. ravinädalaks, KMI absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 24. ravinädalaks, CFQ-R respiratoorse valdkonna skoori absoluutne muutus 24. ravinädalaks ja aeg kopsuhaiguse esmakordse ägenemiseni. Ivakaftoorravi erinevusi platseeboga võrreldes ei täheldatud, välja arvatud CFQ-R respiratoorse valdkonna osas (ivakaftoorravi erinevus platseeboga võrreldes 24. nädalaks oli 8,4 [2,2; 14,6] punkti) ja higi kloriidisisalduse keskmise muutuse osas ravieelsega võrreldes (vt „Farmakodünaamilised toimed”).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Kalydecoga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tsüstilise fibroosi ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Ivakaftoori farmakokineetika tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel on sarnane.

Pärast ühekordse 150 mg annuse suukaudset manustamist täis kõhuga tervetele vabatahtlikele olid keskmised (± standardhälve) AUC ja Cmax vastavalt 10 600 (±5260) ng*h/ml ja 768 (±233) ng/ml. Pärast annustamist iga 12 tunni järel saavutati ivakaftoori püsikontsentratsioonid vereplasmas 3. kuni 5. päevaks, korduval manustamisel olid kontsentratsioonid 2,2 kuni 2,9 korda suuremad.

Imendumine

Pärast ivakaftoori korduvate suukaudsete annuste manustamist suurenes ivakaftoori kontsentratsioon üldiselt annuse suurenedes 25 mg-lt iga 12 tunni järel 450 mg-ni iga 12 tunni järel. Manustamisel koos rasva sisaldava toiduga suurenes ivakaftoori kontsentratsioon ligikaudu 2,5- kuni 4-kordselt. Seetõttu tuleb ivakaftoori manustada rasva sisaldava toiduga. tmax-i mediaan (vahemik) täis kõhuga on ligikaudu 4,0 (3,0; 6,0) tundi.

Ivakaftoori graanulitel (2 x 75 mg kotikesed) oli nende manustamisel tervetele täiskasvanud uuringus osalejatele koos rasva sisaldava toiduga 150 mg tabletiga sarnane biosaadavus. Graanulite geomeetriline vähimruutude keskmine suhe (90% usaldusvahemik) tablettidega võrreldes oli AUC0-∞ puhul 0,951 (0,839; 1,08) ja Cmax-i puhul 0,918 (0,750; 1,12). Toidu mõju ivakaftoori imendumisele on mõlema ravimvormi, s.t tablettide ja graanulite puhul sarnane.

Jaotumine

Ivakaftoor seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, eelkõige alfa-1-happelise glükoproteiini ja albumiiniga. Ivakaftoor ei seondu inimese vere punalibledega.

Pärast 150 mg suukaudset manustamist iga 12 tunni järel 7 päeva jooksul täis kõhuga tervetele vabatahtlikele oli keskmine (± standardhälve) näiline jaotusruumala 353 (±122) l.

Biotransformatsioon

Ivakaftoor metaboliseerub inimestel ulatuslikult. In vitro ja in vivo andmete kohaselt metaboliseerub ivakaftoor eelkõige CYP3A kaudu. Ivakaftoori kaks põhilist metaboliiti inimestel on M1 ja M6. M1 toime moodustab ligikaudu 1/6 ivakaftoori toimest ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks. M6 toime moodustab vähem kui 1/50 ivakaftoori toimest ja seda farmakoloogiliselt aktiivseks ei loeta.

Eritumine

Pärast suukaudset manustamist eritus enamus ivakaftoorist (87,8%) metaboliitidena väljaheitega. Põhilised metaboliidid M1 ja M6 moodustavad ligikaudu 65% kogu eritunud annusest, sellest 22% M1 ja 43% M6. Ivakaftoori eritus vähesel määral muutumatu lähteainena uriini kaudu. Eliminatsiooni näiv lõplik poolväärtusaeg oli pärast ühekordse annuse manustamist täis kõhuga ligikaudu 12 tundi. Ivakaftoori kliirens (CL/F) tervetel uuringus osalejatel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel oli sarnane. Ühekordse 150 mg annuse puhul oli keskmine (± standardhälve) CL/F tervetel uuringus osalejatel 17,3 (±8,4) l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ivakaftoori farmakokineetika on üldjuhul lineaarne annuste 25 mg kuni 250 mg juures, ning ajast sõltumatu.

Maksafunktsiooni kahjustus

Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klass B, skoor 7 kuni 9) täiskasvanud patsientidel oli pärast ivakaftoori ühekordse annuse 150 mg manustamist ivakaftoori Cmax (keskmine [± standardhälve] 735 [331] ng/ml) sarnane samade demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega, kuid ivakaftoori AUC0-∞ (keskmine [± standardhälve] 16 800 [6140] ng*h/ml) oli ligikaudu kaks korda suurem. Modelleerimised ivakaftoori püsikontsentratsiooni prognoosimiseks näitasid, et annuse vähendamisega tasemelt 150 mg 12 tunni jooksul tasemele 150 mg üks kord ööpäevas saavutavad mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega täiskasvanud püsikontsentratsiooni Cmin-väärtused, mis on võrreldavad annusega 150 mg 12 tunni jooksul ilma maksafunktsiooni kahjustuseta täiskasvanutel. Seetõttu on mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel soovitatav kasutada vähendatud annust 150 mg üks kord ööpäevas. Kerge maksafunktsiooni kahjustuse (Child-Pugh’ klass A, skoor 5 kuni 6) mõju ivakaftoori farmakokineetikale ei ole uuritud, kuid ivakaftoori AUC0-∞ suurenemine on eeldatavalt vähem kui kahekordne. Seetõttu ei ole annuse kohandamine kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik.

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C, skoor 10 kuni 15) ei ole uuringuid läbi viidud, kuid plasmakontsentratsioon on eeldatavalt suurem kui mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Ivakaftoori kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole seetõttu soovitatav, välja arvatud juhul, kui selle kasu ületab kaasnevaid riske. Neil juhtudel peab algannus olema 150 mg üle päeva. Annustamisintervalle tuleb muuta olenevalt kliinilisest ravivastusest ja talutavusest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidega ei ole ivakaftoori farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Farmakokineetilises uuringus eritusid ivakaftoor ja selle metaboliidid minimaalselt uriiniga (uriiniga väljus ainult 6,6% kogu radioaktiivsusest). Ivakaftoori eritus uriiniga vähesel määral muutumatu lähteainena (pärast ühekordset suukaudset annust 500 mg vähem kui 0,01%). Seetõttu kerge ja mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse korral annuse kohandamist ei soovitata. Ivakaftoori manustamisel raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele on soovitatav siiski olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsiga II ja III faasi uuringutes täheldatud ivakaftoori kontsentratsioonide põhjal kindlaksmääratud ivakaftoori eeldatav ekspositsioon on esitatud tabelis 5 vanuserühmade järgi. 6- kuni 11-aastaste ekspositsioonid on prognoositud populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal selle vanuserühma andmeid kasutades.

Tabel 5. Ivakaftoori keskmine (standardhälve) ekspositsioon vanuserühmade järgi

Vanuserühm

Annus

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2 kuni 5 aastat

50 mg iga 12 tunni järel

577 (317)

10 500 (4260)

(< 14 kg)

 

 

 

2 kuni 5 aastat

75 mg iga 12 tunni järel

629 (296)

11 300 (3820)

(≥ 14 kg kuni < 25 kg)

 

 

 

6 kuni 11 aastat

75 mg iga 12 tunni järel

641 (329)

10 760 (4470)

(≥ 14 kg kuni < 25 kg)

 

 

 

6 kuni 11 aastat

150 mg iga 12 tunni järel

958 (546)

15 300 (7340)

(≥ 25 kg)

 

 

 

12 kuni 17 aastat

150 mg iga 12 tunni järel

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Täiskasvanud (≥ 18 aastat)

150 mg iga 12 tunni järel

701 (317)

10 700 (4100)

 

 

 

 

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Ivakaftoor avaldas hERG (inimese kloonitud hERG-geeni) järelvooludele kontsentratsioonist sõltuvat inhibeerivat toimet, IC15 oli 5,5 µM, mis on võrreldav ivakaftoori Cmax-iga (5,0 µM) raviannuse korral. Koerte telemeetria uuringus ei täheldatud siiski QT-intervalli pikenemist ivakaftoori toimel ühekordsete annuste kuni 60 mg/kg kasutamisel ega EKG mõõtmistel koerte kuni 1-aastastes korduva annusega uuringutes annusetasemel 60 mg/kg ööpäevas (Cmax 365 päeva pärast = 36,2 kuni 47,6 μM). Ivakaftoor kutsus koertel esile ühekordse suukaudse annuse kuni 60 mg/kg kasutamisel vererõhu parameetrite annusest sõltuvat, kuid mööduvat suurenemist.

Ivakaftoor ei põhjustanud isastel ja emastel rottidel annuste vastavalt 200 ja 100 mg/kg ööpäevas kasutamisel reproduktiivtoksilisust. Sellest suuremate annustega seostati emasloomadel üldise viljakusindeksi, tiinuste arvu, kollaskehade arvu ja implantatsioonikohtade vähenemist, samuti muutusi innatsüklites. Isasloomadel täheldati seemnepõiekeste kaalu vähest vähenemist.

Ivakaftoor ei olnud teratogeenne suukaudsel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele loote arengu organogeneesi etapil annustes, mille tulemusena saavutatavad kontsentratsioonid ületavad vastavalt ligikaudu 5-kordselt (ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitide AUC-de kogusumma põhjal) ja 11-kordselt (ivakaftoori AUC põhjal) inimeste ekspositsiooni maksimaalse soovitatava annuse kasutamisel. Emasloomale toksilistes annustes põhjustas ivakaftoor rottidel loote kehamassi vähenemist ning kaelaroiete, hüpoplastiliste roiete, laineliste roiete ja rinnaku kõrvalekallete, sealhulgas fusioonide tekkimise sagenemist. Nende leidude tähtsus inimeste suhtes ei ole teada.

Ivakaftoor ei põhjustanud tiinete rottide järeltulijatel arengudefekte suukaudsel manustamisel

100 mg/kg päevas tiinusest kuni poegimise ja võõrutamiseni. Sellest suuremate annuste kasutamine kutsus esile elulemuse ja laktatsiooni indeksite vähenemise vastavalt 92% ja 98%, samuti järglaste kehakaalu vähenemise.

Noortel rottidel, kellele manustati 7. kuni 35. sünnijärgsel päeval annuseid tasemel 10 mg/kg ööpäevas või suuremaid (millega saavutati inimese 0,22-kordne kontsentratsioon maksimaalse soovitatava annusega, lähtudes süsteemsest kokkupuutest ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitidega), täheldati kaed. Tiinete rottide ravimisel 7....17. tiinusepäeval loodetel seda leidu ei täheldatud, samuti mitte rottide järglastel, kes puutusid ravimiga teatud määral kokku piima kaudu kuni 20. sünnijärgse päevani, 7-nädalastel rottidel ega 4…5-kuulistel koertel. Nende leidude võimalik asjakohasus inimese puhul ei ole teada.

Kaheaastased uuringud ivakaftoori kartsinogeense potentsiaali hindamiseks hiirtel ja rottidel näitasid, et ivakaftoor ei olnud kummalegi liigile kartsinogeenne. Ivakaftoori mittekartsinogeense annuse (200 mg/kg ööpäevas, suurim testitud annus) kasutamisel isastel ja emastel hiirtel olid neil ivakaftoori kontsentratsioonid plasmas vastavalt ligikaudu 4 ja 7 korda suuremad inimestel pärast ivakaftoorravi mõõdetud kontsentratsioonidest ning vastavalt vähemalt 1,2 ja 2,4 korda suuremad ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitide AUC-de kogusummast. Ivakaftoori mittekartsinogeense annuse (50 mg/kg päevas, suurim testitud annus) kasutamisel isastel ja emastel rottidel olid neil ivakaftoori kontsentratsioonid plasmas vastavalt ligikaudu 16 ja 29 korda suuremad inimestel pärast ivakaftoorravi mõõdetud kontsentratsioonidest ning vastavalt vähemalt 6 ja 9 korda suuremad ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitide AUC-de kogusummast.

Ivakaftoori genotoksilisust standardsetes in vitro ja in vivo uuringutes ei täheldatud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalliline tselluloos laktoosmonohüdraat

hüpromelloosatsetaatsuktsinaat naatriumkroskarmelloos naatriumlaurüülsulfaat kolloidne ränidioksiid magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate polüvinüülalkohol titaandioksiid (E171) makrogool (PEG 3350) talk

indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) karnaubavaha

Trükitint

šellak

must raudoksiid (E172) propüleenglükool ammooniumhüdroksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakitud termiliselt vormitud (polüklorotrifluoroetüleen [PCTFE] / foolium) blistrisse või kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelisse, mis on suletud polüpropüleenist lastekindla sulguri, fooliumist sisepinnaga katte ning hermeetilise korgiga ja varustatud molekulaarsõel-kuivatusainega.

Ravimit turustatakse järgmistes pakendites:

blisterpakend sisaldab 56 õhukese polümeerikattega tabletti

pudel sisaldab 56 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 2 Kingdom Street

London W2 6BD Ühendkuningriik

Tel: +44 (0) 1923 437672

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/782/001-002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/07/2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kalydeco 50 mg graanulid kotikeses

Kalydeco 75 mg graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kalydeco 50 mg graanulid kotikeses Üks kotike sisaldab 50 mg ivakaftoori.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kotike sisaldab 73,2 mg laktoosi (monohüdraadina)

Kalydeco 75 mg graanulid kotikeses Üks kotike sisaldab 75 mg ivakaftoori.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kotike sisaldab 109,8 mg laktoosi (monohüdraadina)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Graanulid kotikeses.

Valged kuni valkjad graanulid diameetriga ligikaudu 2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kalydeco graanulid on näidustatud 2-aastaste ja vanemate ning vähem kui 25 kg kaaluvate tsüstilise fibroosiga laste raviks, kellel on CFTR-geenis üks järgmistest väravamutatsioonidest (III klassi mutatsioonid): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N või S549R (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kalydecot võib määrata ainult tsüstilise fibroosi ravis kogenud arst. Kui patsiendi genotüüp ei ole teada, tuleb enne ravi alustamist kasutada täpset ja valideeritud genotüübi määramise meetodit ühe eespool loetletud väravamutatsiooni (III klassi mutatsioon) olemasolu kinnitamiseks CFTR-geeni vähemalt ühes alleelis.

Annustamine

Annustamisel 2-aastastele ja vanematele lastele, noorukitele ja täiskasvanutele tuleb järgida tabelit 1.

Tabel 1. Annustamissoovitused 2-aastastele ja vanematele patsientidele

Kehakaal AnnusÖöpäevane koguannus

< 14 kg

50 mg graanulid võtta suu kaudu iga

100 mg

 

12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga

 

≥ 14 kg kuni < 25 kg

75 mg graanulid võtta suu kaudu iga

150 mg

 

12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga

 

≥ 25 kg

Vt täpsemat teavet Kalydeco tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest

Vahelejäänud annus

Kui annuse vahelejäämine avastatakse 6 tunni jooksul pärast selle tavalist võtmisaega, tuleb patsiendil see võtta niipea kui võimalik ning võtta siis järgmine annus tavalisel ettenähtud ajal. Kui annuse tavalisest võtmisajast on möödunud rohkem kui 6 tundi, tuleb patsiendil oodata järgmise annuse ettenähtud ajani.

CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine

Samaaegsel kasutamisel tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin ja klaritromütsiin) tuleb Kalydeco annus vähendada 2-aastastel ja vanematel patsientidel kehakaaluga alla 14 kg 50 mg-ni kaks korda nädalas ja patsientidel kehakaaluga 14 kg kuni vähem kui 25 kg 75 mg-ni kaks korda nädalas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Samaaegsel kasutamisel mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (nt flukonasool, erütromütsiin) on Kalydeco annus nagu eespool soovitatud, kuid manustamisega üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Patsientide erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kalydeco kasutamisel raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B), kes on 2-aastased ja vanemad ja kehakaaluga vähem kui 14 kg, on soovitatav vähendada annus 50 mg-ni üks kord päevas ning patsientidel kehakaaluga 14 kg kuni vähem kui 25 kg 75 mg-ni üks kord ööpäevas. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel kasutamise kogemused puuduvad ning seetõttu ei ole Kalydeco kasutamine neil patsientidel soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu ületab sellega kaasnevaid riske. Sellistel juhtudel peab algannus olema nagu eespool soovitatud, kuid manustamisega üle päeva. Annustamisintervalle tuleb kohandada olenevalt kliinilisest ravivastusest ja talutavusest (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Kalydeco ohutus ja efektiivsus kuni 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Iga kotike on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Iga graanulitega kotike tuleb segada 5 ml vanusele kohase pehme toidu või vedelikuga ja kohe täielikult sisse võtta. Toit või vedelik peab olema toatemperatuuril või jahedam. Kui segu kohe ei tarbita, püsib see tõestatult stabiilsena ühe tunni jooksul ja tuleb seetõttu selle aja jooksul ära tarbida. Vahetult enne või vahetult pärast annustamist tuleb süüa rasva sisaldav eine või suupiste.

Kalydeco-ravi ajal tuleb vältida greipi või pomerantsi sisaldavaid toite (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Uuringutesse 1, 2, 5 ja 7 kaasati ainult sellised tsüstilise fibroosiga patsiendid, kellel oli CFTR-geeni vähemalt ühes alleelis väravamutatsioon (III klassi mutatsioon) G551D, G1244E, G1349D, G178R,

G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N või S549R (vt lõik 5.1).

Uuringusse 5 kaasati neli G970R-mutatsiooniga patsienti. Kolmel neljast patsiendist muutus higi kloriidisisalduse testi tulemus < 5 mmol/l võrra ja selles rühmas FEV1 kliiniliselt olulist paranemist pärast 8-nädalast ravi ei saavutatud. Kliinilist efektiivsust CFTR-geeni G970R-mutatsiooniga patsientidel ei olnud võimalik tõestada (vt lõik 5.1).

CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsete tsüstilise fibroosiga patsientide II faasi uuringu efektiivsuse tulemused ei näidanud statistiliselt olulist erinevust FEV1-s 16-nädalase ivakaftoorravi ajal võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Seetõttu ei ole Kalydeco kasutamine neil patsientidel soovitatav.

Toime maksafunktsiooni analüüsidele

Tsüstilise fibroosiga patsientidel esineb sageli mõõdukat transaminaaside (alaniini transaminaas [ALAT] või aspartaadi transaminaas [ASAT]) sisalduse suurenemist. Platseebo-kontrolliga uuringutes (uuringud 1 ja 2) olid transaminaaside sisalduse suurenemise esinemissagedused (> 3 x normi ülempiirist) ivakaftoori- ja platseeborühmade uuringutes osalejatel sarnased (vt lõik 4.8). Patsientide alarühmal, kellel oli transaminaaside sisalduse suurenemist varem esinenud, esines ALAT-i või ASAT-i sisalduse suurenemist sagedamini ivakaftoori- kui platseeborühmas. Seetõttu on soovitatav teha kõikidel patsientidel maksafunktsioonide analüüse enne ivakaftoorravi alustamist, iga 3 kuu järel ravi esimesel aastal ja seejärel kord aastas. Kõikidel patsientidel, kellel on esinenud transaminaaside sisalduse suurenemist, tuleb kaaluda maksafunktsiooni analüüside sagedamat jälgimist.

Patsiente, kellel esineb ravi ajal transaminaaside sisalduse suurenemist, tuleb hoolikalt jälgida kuni kõrvalekallete kadumiseni. Patsientidel, kelle ALAT-i või ASAT-i sisaldus veres on rohkem kui 5 korda üle normi ülempiiri, tuleb annustamine katkestada. Pärast transaminaaside sisalduse suurenemise kadumist tuleb kaaluda Kalydeco-ravi jätkamise individuaalset kasu ja riske.

Maksafunktsiooni kahjustus

Ivakaftoori kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui raviga seotud kasu ületab liigse kontsentratsiooniga seotud riske. Neil juhtudel tuleb ravi alustada patsientidel, kes on 2-aastased ja vanemad ja kehakaaluga vähem kui 14 kg, annusega 50 mg üle päeva ning patsientidel kehakaaluga 14 kg kuni vähem kui 25 kg annusega 75 mg üle päeva (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Ivakaftoori kasutamisel raske neerufunktsiooni kahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Patsiendid pärast elundi siirdamist

Ivakaftoori kasutamist ei ole uuritud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellele on tehtud elundi siirdamine. Seetõttu ei ole selle kasutamine siirdatud elundiga patsientidel soovitatav. Koostoimete kohta tsüklosporiini või takroliimusega vt lõik 4.5.

Koostoimed ravimitega

CYP3A indutseerijad

Samaaegsel kasutamisel CYP3A indutseerijatega võib ivakaftoori kontsentratsioon väheneda ning ivakaftoori efektiivsus võib seetõttu väheneda (vt lõik 4.5). Seetõttu ei ole samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega soovitatav (vt lõik 4.5).

CYP3A inhibiitorid

Kalydeco samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb Kalydeco annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Kataraktid

Ivakaftooriga ravitud lastel on teatatud omandatud läätse läbipaistmatuse juhtumeid, mis nägemisele mõju ei avaldanud. Kuigi mõnel juhul esines ka teisi riskitegureid (näiteks kortikosteroidide kasutamine ja kokkupuude kiirgusega), ei saa ivakaftooriga kaasnevat võimalikku riski välistada. Ravi alustamisel ivakaftooriga on soovitatav lastel teha ravieelne oftalmoloogiline kontroll ja järelkontrollid.

Laktoos

Kalydeco sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ivakaftoor on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat, nõrk CYP3A ja P-gp inhibiitor ja potentsiaalne CYP2C9 inhibiitor.

Ivakaftoori farmakokineetikat mõjutavad ravimid:

CYP3A-d indutseerivad ained

Ivakaftoori samaaegsel manustamisel rifampitsiini kui tugeva CYP3A indutseerijaga vähenes ivakaftoori kontsentratsioon (AUC) 89% ja vähenes M1 kontsentratsioon vähem kui ivakaftoori kontsentratsioon. Samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega, nagu rifampitsiin, rifabutiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna (Hypericum perforatum), ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine CYP3A nõrkade või mõõdukate indutseerijatega (nt deksametasoon, suures annuses prednisoon) võib vähendada ivakaftoori ekspositsiooni. Ivakaftoori annuse kohandamist ei soovitata. Ivakaftoori manustamisel samaaegselt mõõdukate CYP3A indutseerijatega tuleb patsiente jälgida ivakaftoori efektiivsuse vähenemise suhtes.

CYP3A4 inhibiitorid

Ivakaftoor on CYP3A tundlik substraat. Manustamine samaaegselt ketokonasooli kui tugeva CYP3A inhibiitoriga suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni (mõõdetuna kõvera aluse pindalana (AUC)) 8,5-kordselt ja suurendas metaboliidi hüdroksümetüül-ivakaftoori (M1) kontsentratsiooni vähem kui ivakaftoori kontsentratsiooni. Soovitatav on Kalydeco manustamisel koos tugevate CYP3A inhibiitoritega, nagu ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin ja klaritromütsiin, vähendada ivakaftoori annust patsientidel, kes on 2-aastased ja vanemad ja kehakaaluga vähem kui 14 kg, 50 mg-ni kaks korda nädalas ning patsientidel kehakaaluga 14 kg kuni vähem kui 25 kg annuseni 75 mg kaks korda nädalas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Samaaegne manustamine flukonasooli kui CYP3A mõõduka inhibiitoriga suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 3-kordselt ja suurendas M1 kontsentratsiooni vähem kui ivakaftoori

kontsentratsiooni. Soovitatav on Kalydeco manustamisel koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega, nagu flukonasool ja erütromütsiin, vähendada selle annust nagu eespool soovitatud, kuid manustamisega üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Ivakaftoori samaaegne manustamine greibimahlaga, mis sisaldab üht või mitut CYP3A-d mõõdukalt inhibeerivat komponenti, võib suurendada ivakaftoori kontsentratsiooni. Kalydeco-ravi ajal tuleb vältida greipi või pomerantsi sisaldavaid toite (vt lõik 4.2).

Tsiprofloksatsiin

Tsiprofloksatsiini samaaegne manustamine ivakaftooriga ei mõjutanud ivakaftoori kontsentratsiooni. Kalydeco manustamisel koos tsiprofloksatsiiniga ei ole annuse kohandamine vajalik.

Ivakaftoori poolt mõjutatavad ravimid:

CYP3A, P-gp või CYP2C9 substraadid

In vitro tulemuste põhjal inhibeerivad ivakaftoor ja selle M1 metaboliit potentsiaalselt CYP3A-d ja P-gp-d. Manustamine samaaegselt (suukaudse) midasolaami kui spetsiifilise CYP3A substraadiga suurendas midasolaami kontsentratsiooni 1,5-kordselt, mis näitab CYP3A nõrka inhibeerimist ivakaftoori poolt. Manustamine samaaegselt tundliku P-gp substraadi digoksiiniga suurendas digoksiini kontsentratsiooni 1,3-kordselt, mis on kooskõlas P-gp nõrga inhibeerimisega ivakaftoori poolt. Ivakaftoori manustamine võib suurendada CYP3A ja/või P-gp tundlikeks substraatideks olevate ravimite plasmakontsentratsiooni, mis võib suurendada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Samaaegsel kasutamisel midasolaami, alprasolaami, diasepaami või triasolaamiga tuleb Kalydeco’t kasutada ettevaatlikult ja jälgida patsiente bensodiasepiiniga seotud kõrvaltoimete suhtes. Kalydeco kasutamisel samaaegselt digoksiini, tsüklosporiini või takroliimusega tuleb olla ettevaatlik ja on soovitatav patsienti sobival viisil jälgida. Ivakaftoor võib inhibeerida CYP2C9-t. Seetõttu on samaaegsel manustamisel varfariiniga soovitatav jälgida INR-i.

Muud soovitused

Ivakaftoori kasutamist on uuritud koos östrogeeni/progesterooni sisaldava suukaudse rasestumisvastase vahendi kasutamisega ning leitud, et see ei mõjuta oluliselt suukaudse rasestumisvastase vahendi plasmakontsentratsioone. Ivakaftoor eeldatavalt ei mõjuta suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seetõttu ei ole suukaudsete rasestumisvastaste vahendite annuse kohandamine vajalik.

Ivakaftoori kasutamist on uuritud koos CYP2D6 substraadi desipramiini kasutamisega. Olulist mõju desipramiini plasmakontsentratsioonile ei leitud. Seetõttu ei ole CYP2D6 substraatide nagu desipramiini annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ivakaftoori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui

300 raseda andmed). Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Kalydeco kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas ivakaftoor ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Kättesaadavad farmakokineetilised andmed loomade kohta on näidanud ivakaftoori eritumist lakteerivate emaste rottide piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa seega välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või Kalydeco-ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Ivakaftoor kahjustas isaste ja emaste rottide fertiilsuse ja reproduktsioonivõime näitajaid annuse

200 mg/kg ööpäevas kasutamisel (mille tulemusena on plasmakontsentratsioon vastavalt ligikaudu 8 ja 5 korda suurem kontsentratsioonist inimese maksimaalse soovitatava annuse korral, lähtudes ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitide AUC kogusummast) emasloomade annustamisel enne tiinust ja tiinuse algetapil (vt lõik 5.3). Annuse ≤ 100 mg/kg ööpäevas (mille tulemusena on plasmakontsentratsioon vastavalt ligikaudu 6 ja 3 korda suurem kontsentratsioonist inimese maksimaalse soovitatava annuse korral, lähtudes ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitide AUC kogusummast) kasutamisel toimeid isaste ja emaste rottide fertiilsuse ja reproduktsioonivõime näitajatele ei täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kalydeco’l on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ivakaftoor võib põhjustada pearinglust (vt lõik 4.8) ning seetõttu tuleb patsientidel soovitada pearingluse tekkimisel mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid kuni sümptomite kadumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed 6-aastastel ja vanematel patsientidel ivakaftoori 48-nädalastes platseebo-kontrolliga III faasi uuringutes ja mille esinemissagedus oli vähemalt 3% ja kuni 9% suurem kui platseeborühmas, olid peavalu (23,9%), orofarüngeaalne valu (22,0%), ülemiste hingamisteede infektsioon (22,0%), ninakinnisus (20,2%), kõhuvalu (15,6%), nasofarüngiit (14,7%), kõhulahtisus (12,8%), pearinglus (9,2%), lööve (12,8%) ja bakterite sisaldumine rögas (12,8%). Transaminaaside sisalduse suurenemist esines 12,8%-l ivakaftooriga ravitud patsientidest versus 11,5% platseeboga ravitud patsientidest).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed 2-aastastel kuni vähem kui 6-aastastel patsientidel olid ninakinnisus (26,5%), ülemiste hingamisteede infektsioon (23,5%), transaminaaside sisalduse suurenemine (14,7%), lööve (11,8%) ja bakterite sisaldumine rögas (11,8%).

Tõsised kõrvaltoimed ivakaftoori kasutanud patsientidel olid muu hulgas kõhuvalu ja transaminaaside sisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 2 on esitatud kõrvaltoimed, mida esines ivakaftoori kasutamisel kliinilistes uuringutes (platseebo-kontrolliga ja kontrollrühmata uuringud), milles oli ravi kestus ivakaftooriga 16 kuni 144 nädalat. Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Kõrvaltoimed ivakaftooriga ravitavatel 2-aastastel ja vanematel patsientidel

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoimed

Esinemissagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid

ülemiste hingamisteede

väga sage

 

infektsioon

 

 

nasofarüngiit

väga sage

 

riniit

sage

Närvisüsteemi häired

peavalu

väga sage

 

pearinglus

väga sage

Kõrva ja labürindi kahjustused

kõrvavalu

sage

 

ebamugavustunne kõrvas

sage

 

tinnitus

sage

 

kuulmekile hüpereemia

sage

 

tasakaaluhäire

sage

 

kõrva kongestsioon

aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja

orofarüngeaalne valu

väga sage

mediastiinumi häired

ninakinnisus

väga sage

 

sinusiit

sage

 

neelu punetus

sage

Seedetrakti häired

kõhuvalu

väga sage

 

 

 

 

kõhulahtisus

väga sage

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

transaminaaside sisalduse

väga sage

 

suurenemine

 

Naha ja nahaaluskoe

lööve

väga sage

kahjustused

 

 

Reproduktiivse süsteemi ja

mass rinnanäärmes

sage

rinnanäärme häired

rinnanäärme põletik

aeg-ajalt

 

günekomastia

aeg-ajalt

 

nibu häire

aeg-ajalt

 

nibu valu

aeg-ajalt

Uuringud

bakterite sisaldumine rögas

väga sage

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside sisalduse suurenemine

48 nädalat kestnud platseebo-kontrolliga uuringutes 1 ja 2, mis viidi läbi 6-aastaste ja vanemate patsientidega, oli transaminaaside (ALAT või ASAT) taseme maksimaalse tõusu > 8, > 5 või

> 3 x normaalse sisalduse ülempiirist esinemissagedus vastavalt ivakaftooriga ravitavatel patsientidel 3,7%, 3,7% ja 8,3% ning platseeboga ravitavatel patsientidel 1,0%, 1,9% ja 8,7%. Kaks patsienti, kellest üks kasutas platseebot ja üks ivakaftoori, katkestasid lõplikult ravi transaminaaside sisalduse suurenemise tõttu, mõlemal > 8 x normaalse taseme ülempiirist. Mitte ühelgi ivakaftooriga ravitaval patsiendil ei tekkinud transaminaaside sisalduse suurenemist > 3 x normaalse taseme ülempiirist koos üldbilirubiini taseme tõusuga > 1,5 x normaalse taseme ülempiirist. Ivakaftooriga ravitavatel patsientidel möödusid transaminaaside sisalduse suurenemised kuni 5 x normaalse taseme ülempiirist enamasti ilma ravi katkestamiseta. Ivakaftoori annustamine katkestati enamikul patsientidest, kellel transaminaaside sisaldus suurenes > 5 x normaalse taseme ülempiirist. Kõigil juhtudel, mil annustamine transaminaaside sisalduse suurenemise tõttu katkestati ja seda seejärel jätkati, oli võimalik ivakaftoori annustamist õnnestunult jätkata (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutusandmeid hinnati 34 patsiendil vanuses 2 aastat kuni vähem kui 6 aastat, 61 patsiendil vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat ja 94 patsiendil vanuses 12 kuni vähem kui 18 aastat.

Laste ohutusprofiilid on üldjuhul sarnased noorukitest patsientide profiiliga ning sarnased ka täiskasvanud patsientide profiiliga.

24 nädalat kestnud III faasi avatud kliinilises uuringus 34 patsiendiga vanuses 2 kuni vähem kui 6 aastat (uuring 7) oli transaminaaside (ALAT või ASAT) sisalduse maksimaalse suurenemisega

> 3 x normaalse sisalduse ülempiirist patsientide osakaal 14,7% (5/34). Kõigi 5 patsiendi maksimaalne ALAT-i või ASAT-i sisaldus oli > 8 x normi ülempiirist ning vähenes pärast ivakaftoori graanulite annustamise lõpetamist ravieelse tasemeni. Ühel patsiendil lõpetati ivakaftoori kasutamine alatiseks. Lastel vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat esines transaminaaside (ALAT või ASAT) sisalduse suurenemist > 3 x normi ülempiirist 15,0% (6/40) ivakaftooriga ravitud patsientidest ja 14,6% (6/41) platseebot kasutanud patsientidest. Ühel selles vanuserühmas ivakaftoori kasutanud patsiendil (2,5%) suurenesid ALAT ja ASAT > 8 x normi ülempiirist. Maksimaalsed maksafunktsiooni analüüside (ALAT või ASAT) sisalduse suurenemised olid lastel üldjuhul kõrgemad kui vanematel patsientidel. Peaaegu kõikidel juhtudel, mil annustamine transaminaaside sisalduse suurenemise tõttu katkestati ja seda seejärel jätkati, oli võimalik ivakaftoori annustamist õnnestunult jätkata (vt lõik 4.4). Täheldati reaktsiooni taastekke juhtumeid taasalustamisel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ivakaftoori üleannustamise puhuks spetsiaalne antidoot puudub. Üleannustamise raviks on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitude, maksafunktsiooni analüüside ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hingamissüsteemi toimivad ained, ATC-kood: R07AX02

Toimemehhanism

Ivakaftoor võimendab CFTR-valku, s.t ivakaftoor suurendab in vitro CFTR-kanali värava funktsiooni kloriidide transpordi suurendamiseks. Ühe kanali pisivoolu mõõtmistega in vitro katsetes saavutatud ravivastused membraanilapikeste kasutamisega näriliste rakkudest, mis ekspresseerivad CFTR-i muteerunud vorme, ei pruugi vastata in vivo saavutatavale farmakodünaamilisele ravivastusele (nt higi kloriidisisalduse osas) või kliinilisele kasule. Täpset mehhanismi, mille kaudu ivakaftoor võimendab selles süsteemis CFTR-i normaalsete ja teatavate muteerunud vormide väravaaktiivsust, ei ole täielikult selgitatud.

Farmakodünaamilised toimed

Uuringutes 1 ja 2 patsientidega, kellel oli CFTR-geeni ühes alleelis mutatsioon G551D, vähendas ivakaftoor kiiresti (oli märgatav pärast 15-päevast ravi) ja olulisel määral higi kloriidisisaldust (keskmine muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli vastavalt -48 mmol/l (95% CI -51; -45) ja -54 mmol/l (95% CI -62; -47)), ja püsivalt (toime püsis kuni 48. nädalani).

Uuringu 5 I osas patsientidega, kellel oli CFTR-geeni mitte-G551D väravamutatsioon, tekkis ivakaftoorravi tulemusena 8 ravinädala jooksul higi kloriidisisalduse kiire (15 päeva) ja märgatav keskmine muutus -49 mmol/l (95% usaldusvahemik -57; -41) ravieelse tasemega võrreldes. Kuid CFTR-geeni G970R-mutatsiooniga patsientidel oli higi kloriidisisalduse keskmine (standardhälve) absoluutne muutus 8. nädalaks -6,25 (6,55) mmol/l. I osaga sarnaseid tulemusi täheldati ka uuringu

II osas. 4. nädala järelkontrolli visiidil (4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise lõpetamisest) oli higi kloriidisisalduse keskmiste väärtuste suundumus igas rühmas ravieelse taseme suunas.

Uuringus 7 patsientidega vanuses 2 kuni vähem kui 6 aastat, kellel oli CFTR-geeni vähemalt 1 alleelis väravamutatsioon ja kellele manustati kas 50 mg või 75 mg ivakaftoori kaks korda ööpäevas, oli

24. nädalal higi kloriidisisalduse keskmine absoluutne muutus algtasemega võrreldes -47 mmol/l (95% usaldusvahemik -58; -36).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

1. ja 2. uuring: uuringud tsüstilise fibroosiga patsientidega, kellel oli G551D väravamutatsioon

Kalydeco efektiivsust on hinnatud kahes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrolliga, mitmekeskuselises uuringus kliiniliselt stabiilsetel tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel oli G551D mutatsioon CFTR-geeni vähemalt 1 alleelis ja FEV1 ≥ 40% eeldatavast.

Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid 1:1 rühmadesse, kus manustati kas 150 mg ivakaftoori või platseebot iga 12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga 48 nädala jooksul lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile (nt tobramütsiin, alfadornaas). Inhaleeritavat hüpertoonilist naatriumkloriidi lahust ei lubatud kasutada.

1.uuringus hinnati 161 patsienti, kes olid 12-aastased või vanemad; 122 (75,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Uuringu algul kasutasid platseeborühma patsiendid teatavaid ravimeid sagedamini kui ivakaftoori rühmas. Need ravimid olid muu hulgas alfadornaas (73,1% versus 65,1%), salbutamool (53,8% versus 42,2%), tobramütsiin (44,9% versus 33,7%) ja salmeterool/flutikasoon

(41,0% versus 27,7%). Ravieelne keskmine eeldatav FEV1 oli 63,6% (vahemik: 31,6% kuni 98,2%) ja keskmine vanus 26 aastat (vahemik: 12…53 aastat).

2.uuringus hinnati 52 patsienti, kes olid skriinimisel 6...11 aasta vanused; keskmine (standardhälve) kehakaal oli 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) patsiendil oli teises alleelis mutatsioon F508del. Ravieelne

keskmine eeldatav FEV1 oli 84,2% (vahemik: 44,0% kuni 133,8%) ja keskmine vanus 9 aastat (vahemik: 6...12 aastat); 8 (30,8%) patsiendil platseeborühmas ja 4 (15,4%) patsiendil ivakaftoori rühmas oli ravieelne eeldatav FEV1 vähem kui 70%.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli keskmine absoluutne FEV1 (% eeldatavast) muutus ravieelse tasemega võrreldes 24. ravinädalal.

1. uuringus oli eeldatava FEV1 muutuse erinevus ivakaftoori ravirühma ja platseeborühma vahel

24. nädalaks 10,6 protsendipunkti (95% CI 8,6; 12,6) ja 2. uuringus 12,5 protsendipunkti (95% CI 6,6; 18,3). Eeldatava FEV1 protsendi keskmine suhteline muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli ivakaftoori ja platseeborühma vahel 1. uuringus 17,1% (95% CI 13,9; 20,2) ja 2. uuringus 15,8% (95% CI 8,4; 23,2). FEV1 (l) keskmine muutus ravieelselt tasemelt 24. nädalani oli 1. uuringus ivakaftoori rühmas 0,37 l ja platseeborühmas 0,01 l ning 2. uuringus ivakaftoori rühmas 0,30 l ja platseeborühmas 0,07 l. Mõlemas uuringus algas FEV1 paranemine kiiresti (15. päeval) ja püsis 48. nädalani.

Eeldatava FEV1 protsendi keskmise absoluutse (% eeldatavast) muutuse erinevus (95% CI) ravi tulemusena ivakaftoori- ja platseeborühma vahel ravieelselt tasemelt kuni 24. nädalani oli 12...17-aastastel patsientidel 1. uuringus 11,9 protsendipunkti (95% CI 5,9; 17,9). 2. uuringus patsientidel, kelle ravieelne eeldatav FEV1 oli suurem kui 90%, oli vastav näitaja 24. nädalaks 6,9 protsendipunkti (95% CI -3,8; 17,6).

Tulemused kliiniliselt oluliste teiseste tulemusnäitajate osas on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Ivakaftoori toime teistele efektiivsuse tulemusnäitajatele 1. ja 2. uuringus

 

1. uuring

 

2. uuring

 

 

Ravi erinevusa

 

Ravi erinevusa

 

 

(95%

 

(95%

 

Tulemusnäitaja

usaldusvahemik)

P-väärtus

usaldusvahemik)

P-väärtus

CFQ-Rb respiratoorse osa skoori keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (punktide

arv)c

 

 

 

 

24. nädalaks

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

48. nädalaks

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Pulmonaalse ägenemise suhteline risk

 

 

 

24. nädalaks

0,40d

0,0016

48. nädalaks

0,46d

0,0012

Kehamassi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (kg)

24. nädalal

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

48. nädalal

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Kehamassiindeksi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt (kg/m2)

24. nädalal

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

48. nädalal

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Z-skooride keskmine muutus ravieelselt tasemelt

 

 

 

 

 

 

 

 

Kehamassile-vanusele

0,33

0,0260

0,39

< 0,0001

kohandatud Z-skoor

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

48. nädalale

 

 

 

 

KMI-le-vanusele

0,33

0,0490

0,45

< 0,0001

kohandatud Z-skoor

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

48. nädalale

 

 

 

 

– : nähtude vähese esinemissageduse tõttu analüüsimata

aRavierinevus = ivakaftoori toime – platseebo toime

bCFQ-R: tsüstilise fibroosi küsimustik (täiendatud versioon) on spetsiaalselt tsüstilise fibroosiga patsientidele mõeldud tervisega seotud elukvaliteedi küsimustik.

c1. uuringu andmetes on täiskasvanute/noorukite CFQ-R-versiooni ja 12...13-aastaste CFQ-R- versiooni koondandmed; 2. uuringu andmed põhinevad 6...11-aastaste laste CFQ-R-versioonil

dEsimese pulmonaalse ägenemiseni kuluv aeg, riskide suhe

eAlla 20 aasta vanustel uuringus osalejatel (USA Haiguste Ennetamise ja Tõrje Keskuse (CDC) kasvutabelid)

Uuring 5: mitte-G551D väravamutatsioonidega tsüstilise fibroosiga patsiendid

Uuring 5 oli III faasi kaheosaline randomiseeritud, topeltpime, platseebo-kontrolliga ristuuring (I osa), millele järgnes 16-nädalane avatud jätkuperiood (II osa), ivakaftoori ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks 6-aastastel ja vanematel tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel on CFTR-geeni mitte-G551D väravamutatsioon (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P või G1349D).

I osas randomiseeriti patsiendid suhtega 1:1 rühmadesse, kellele manustati lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile 8 nädala jooksul iga 12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga kas 150 mg ivakaftoori või platseebot, ning kes viidi pärast 4...8-nädalast väljauhteperioodi teiseks 8-nädalaseks perioodiks üle teisele ravile. Inhaleeritava hüpertoonilise soolalahuse kasutamine ei olnud lubatud. II osas manustati kõikidele patsientidele I osas ette nähtud viisil ivakaftoori veel 16 nädala jooksul.

I osa platseebo/ivakaftoori ravijärjestusse randomiseeritud patsientide pideva ivakaftoorravi kestus oli 24 nädalat ning I osa ivakaftoori/platseebo ravijärjestusse randomiseeritud patsientidel 16 nädalat.

Kaasati 39 patsienti (keskmine vanus 23 aastat), kelle ravieelne FEV1 oli ≥ 40% eeldatavast (keskmine FEV1 78% eeldatavast (vahemik 43% kuni 119%)). Neist 62%-l (24/39) oli CFTR-geeni teises alleelis F508del-mutatsioon. II osas jätkas kokku 36 patsienti (18 kummastki ravijärjestusest).

Uuringu 5 I osas oli platseeboga ravitud patsientidel keskmine ravieelne FEV1 protsent eeldatavast 79,3% ja ivakaftooriga ravitud patsientidel oli see väärtus 76,4%. Keskmine üldine väärtus pärast ravi alustamist oli vastavalt 76,0% ja 83,7%. Eeldatav FEV1 protsendi (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) keskmine absoluutne muutus 8. nädalaks ravieelsega võrreldes oli ivakaftoori perioodil 7,5% ja platseebo perioodil -3,2%. Ravi täheldatud erinevus (95% usaldusvahemik) ivakaftoori ja platseebo rühma vahel oli 10,7% (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Ivakaftoori toime uuringu 5 üldises populatsioonis (sealhulgas teiseste tulemusnäitajate osas: kehamassiindeksi absoluutne muutus 8. nädalaks ja CFQ-R respiratoorse osa skoori absoluutne muutus 8. ravinädalaks) ja iga mutatsiooni korral (higi kloriidisisalduse ja eeldatava FEV1 protsendi absoluutsed muutused 8. nädalaks) on esitatud tabelis 4. Kliiniliste (eeldatava FEV1 protsent) ja farmakodünaamiliste (higi kloriidisisaldus) ravivastuste põhjal ivakaftoorile ei olnud efektiivsust G970R-mutatsiooniga patsientidel võimalik tõestada.

Tabel 4. Ivakaftoori toime efektiivsuse muutujatele üldises populatsioonis ja iga CFTR- geenimutatsiooni korral

FEV1 protsendi eeldatavast

Kehamassi indeks

CFQ-R respiratoorse osa

absoluutne muutus

(kg/m2)

skoor (punktides)

8. nädalaks

8. nädalaks

8. nädalaks

Kõik patsiendid (n = 39)

Tulemused esitatud keskmise (95% usaldusvahemik) muutusena ravieelsega võrreldes ivakaftoori vs platseeboga ravitud patsientidel:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Mutatsiooni tüübi järgi rühmitatud patsiendid (n)

Tulemused esitatud keskmise (minimaalne, maksimaalne) muutusena 8. nädalaks ravieelsega võrreldes ivakaftooriga ravitud patsientidel*:

Mutatsioon (n)

Higi kloriidisisalduse absoluutne

Eeldatava FEV1 protsendi

 

muutus (mmol/l)

absoluutne muutus

 

 

 

(protsendipunktides)

 

8. nädalal

8. nädalal

G1244E (5)

-55

(-75; -34)

8 (-1; 18)

G1349D (2)

-80

(-82; -79)

20 (3; 36)

G178R (5)

-53

(-65; -35)

8 (-1; 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16; -2)

(-1;

5)

S1251N (8)

-54 (-84; -7)

9 (-20;

21)

S1255P (2)

-78

(-82; -74)

(-1;

8)

S549N (6)

-74

(-93; -53)

(-2;

20)

S549R (4)

-61†† (-71; -54)

5 (-3; 13)

* Mutatsioonide väikese arvu tõttu statistilist analüüsi ei tehtud.

† Ühe G551S-mutatsiooniga patsiendi tulemus 8. nädala andmetega. †† Higi kloriidisisalduse absoluutse muutuse analüüsis n = 3.

Uuringu 5 II osas oli eeldatava protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus pärast 16-nädalast (I osas ivakaftoori/platseebo ravijärjestusse randomiseeritud patsiendid) pidevat ravi ivakaftooriga 10,4% (13,2%). Järelkontrolli visiidil 4 nädala möödumisel ivakaftoori annustamise

lõpetamisest oli eeldatava FEV1 protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus II osa

16.nädalaga võrreldes -5,9% (9,4%). Platseebo/ivakaftoori ravijärjestusse randomiseeritud

patsientidel oli eeldatava FEV1 protsendi keskmine (standardhälve) täiendav muutus 3,3% (9,3%) pärast täiendavat 16-nädalast ravi ivakaftooriga. Järelkontrolli visiidil 4 nädala möödumisel

ivakaftoori annustamise lõpetamisest oli eeldatava FEV1 protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus II osa 16. nädalaga võrreldes -7,4% (5,5%).

3.uuring: uuring tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel oli CFTR-geenis mutatsioon F508del

3.uuring (A-osa) oli 16-nädalane, 4:1 randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrolliga, paralleelrühmaga II faasi uuring, kus 140 tsüstilise fibroosiga patsienti, kes olid 12-aastased või

vanemad ja CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed ning kellel oli FEV1 ≥ 40% eeldatavast, said platseebot või ivakaftoori annuses 150 mg iga 12 tunni järel.

Eeldatava FEV1 protsendi keskmine absoluutne muutus ravieelselt tasemelt kuni 16. nädalani (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) oli ivakaftoori rühmas 1,5 protsendipunkti ja platseeborühmas -0,2 protsendipunkti. Erinevus ivakaftoori ja platseebo kasutamisel oli

1,7 protsendipunkti (95% CI -0,6; 4,1); see ei olnud statistiliselt oluline (P = 0,15).

4. uuring: avatud jätku-uuring

4.uuringus viidi 1. ja 2. uuringus platseeboravi lõpetanud patsiendid üle ivakaftoori kasutamisele ja ivakaftooriga ravitud patsientidel jätkati selle kasutamist vähemalt 96 nädala vältel, s.t platseebo/ivakaftoori rühma patsientidel oli ivakaftoorravi kestus vähemalt 96 nädalat ja ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel vähemalt 144 nädalat.

1.uuringust viidi 4. uuringusse üle 144 patsienti, neist 67 platseebo/ivakaftoori rühmast ja

77ivakaftoori/ivakaftoori rühmast. 2. uuringust viidi 4. uuringusse üle 48 patsienti, neist

22 platseebo/ivakaftoori rühmast ja 26 ivakaftoori/ivakaftoori rühmast.

Tabelis 5 on esitatud mõlema patsientide rühma tulemused eeldatava FEV1 protsendi keskmise (standardhälve) absoluutse muutuse osas. Platseebo/ivakaftoori rühma patsientide ravieelne eeldatava FEV1 protsent on 4. uuringust ja ivakaftoori/ivakaftoori rühma ravieelne väärtus on 1. ja 2. uuringust.

Tabel 5. Ivakaftoori toime eeldatava FEV1 protsendile 4. uuringus

Algne uuring ja

Ivakaftoorravi kestus

Eeldatava FEV1

protsendi absoluutne

ravirühm

(nädalates)

muutus ravieelse tasemega võrreldes

 

 

 

(protsendipunktides)

 

 

n

 

Keskmine (standardhälve)

1. uuring

 

 

 

 

 

 

Ivakaftoor

48*

 

 

9,4

(8,3)

 

 

 

9,4 (10,8)

Platseebo

0*

 

 

-1,2 (7,8)

 

 

 

9,5 (11,2)

2. uuring

 

 

 

 

 

 

Ivakaftoor

48*

 

 

10,2

(15,7)

 

 

 

10,3

(12,4)

Platseebo

0*

 

 

-0,6 (10,1)

 

 

 

10,5

(11,5)

* Ravi toimus pimendatud, kontrollitud, 48-nädalase III faasi uuringu käigus.

Muutus eelmise uuringu ravieelse tasemega võrreldes pärast 48 nädalat platseeboravi.

1.uuringust üle tulnud ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientide (n = 72) eeldatava FEV1 protsendi keskmise (standardhälve) absoluutse muutuse võrdlemisel 4. uuringu ravieelse tasemega oli eeldatava

FEV1 protsendi keskmine (standardhälve) absoluutne muutus 0,0% (9,05), kuid 2. uuringust üle tulnud ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel (n = 25) oli see muutus 0,6% (9,1). See näitab, et

ivakaftoori/ivakaftoori rühma patsientidel püsis eeldatava FEV1 protsendi algse uuringu 48. nädalal täheldatud paranemine (0-päevast 48. nädalani) 144. nädalani. 4. uuringus täiendavat paranemist (48. nädalast 144. nädalani) ei toimunud.

1.uuringus platseebo/ivakaftoori rühmas olnud patsientidel oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas suurem algses uuringus, mil patsiendid kasutasid platseebot (1,34 nähtu aastas), võrreldes sellele järgnenud 4. uuringuga, mil patsiendid viidi üle ivakaftoori kasutamisele (1. päevast kuni

48.nädalani 0,48 juhtu aastas ja 48….96. nädalal 0,67 juhtu aastas). 1. uuringu ivakaftoori/ivakaftoori rühmas olnud patsientidel oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas 1. päevast kuni 48. nädalani ivakaftoorravi ajal 0,57 juhtu aastas. Pärast 4. uuringusse ületoomist oli pulmonaalsete ägenemiste sagedus aastas 1. päevast kuni 48. nädalani 0,91 juhtu aastas ja 48….96. nädalal 0,77 juhtu aastas.

2.uuringust ületoodud patsientidel oli juhtude arv üldjuhul väike.

7.uuring: uuring tsüstilise fibroosiga lastel vanuses 2 kuni vähem kui 6 aastat, kellel oli G551D või mõni teine väravamutatsioon

Ivakaftoori farmakokineetilist profiili, ohutust ja efektiivsust tsüstilise fibroosiga 34 patsiendil vanuses 2 kuni vähem kui 6 aastat, kellel oli CFTR-geeni mutatsioon G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N või S549R, hinnati 24-nädalases kontrollrühmata uuringus ivakaftooriga (patsientidel kehakaaluga alla 14 kg kasutati 50 mg ivakaftoori ja patsientidel kehakaaluga 14 kg või rohkem kasutati 75 mg ivakaftoori). Ivakaftoori manustati suu kaudu iga 12 tunni järel koos rasva sisaldava toiduga lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile.

7. uuringus olid patsiendid vanuses 2 kuni vähem kui 6 aastat (keskmine vanus 3 aastat). 26 patsiendil 34 kaasatud patsiendist (76,5%) oli CFTR-genotüüp G551D/F508del ja ainult 2 patsiendil mitte- G551D mutatsioon (S549N). Ravieelselt oli keskmine (standardhälve) higi kloriidisisaldus (n = 25) 97,88 mmol/l (14,00). Väljaheite keskmine (standardhälve) elastaas-1 väärtus ravieelselt (n = 27) oli 28 µg/g (95).

Ohutuse esmast tulemusnäitajat hinnati 24. nädalal (vt lõik 4.8). Teiseste ja uurimuslike efektiivsuse tulemusnäitajatena hinnati higi kloriidisisalduse absoluutset muutust algtasemega võrreldes

24. ravinädalaks, kehakaalu, kehamassiindeksi (KMI) ja kehahoiaku (kehakaalu, KMI ja kehahoiaku z-skooride põhjal) absoluutset muutust 24. ravinädalaks algtasemega võrreldes, ning pankrease funktsiooni näitajaid, näiteks väljaheite elastaas-1. Eeldatava FEV1 protsendi andmed (uurimuslik tulemusnäitaja) olid saadaval 50 mg ivakaftoori rühmas 3 patsiendi ja 75 mg annuse rühmas

17 patsiendi kohta.

KMI keskmine üldine (mõlema ivakaftoori annuse rühmas kokku) absoluutne muutus algtasemega võrreldes 24. nädalaks oli 0,32 kg/m2 (0,54) ja KMI-d vanuse kohta arvestava z-skoori keskmine üldine (standardhälve) muutus oli 0,37 (0,42). Kehahoiakut vanuse kohta arvestava z-skoori keskmine (standardhälve) üldine muutus oli -0,01 (0,33). Väljaheite elastaas-1 (n = 27) keskmine üldine (standardhälve) muutus algtasemega võrreldes oli 99,8 µg/g (138,4). 6 patsiendil, kellel olid algsed tasemed alla 200 µg/g, saavutati 24. nädalaks tase ≥ 200 μg/g. Eeldatava FEV1 protsendi keskmine üldine (standardhälve) muutus algtasemega võrreldes 24. nädalaks (uurimuslik tulemusnäitaja) oli 1,8 (17,81).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Kalydecoga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tsüstilise fibroosi ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ivakaftoori farmakokineetika tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel on sarnane.

Pärast ühekordse 150 mg annuse suukaudset manustamist täis kõhuga tervetele vabatahtlikele olid keskmised (± standardhälve) AUC ja Cmax vastavalt 10 600 (±5260) ng*h/ml ja 768 (±233) ng/ml. Pärast annustamist iga 12 tunni järel saavutati ivakaftoori püsikontsentratsioonid vereplasmas 3. kuni 5. päevaks, korduval manustamisel olid kontsentratsioonid 2,2 kuni 2,9 korda suuremad.

Imendumine

Pärast ivakaftoori korduvate suukaudsete annuste manustamist suurenes ivakaftoori kontsentratsioon üldiselt annuse suurenedes 25 mg-lt iga 12 tunni järel 450 mg-ni iga 12 tunni järel. Manustamisel koos rasva sisaldava toiduga suurenes ivakaftoori kontsentratsioon ligikaudu 2,5- kuni 4-kordselt. Seetõttu tuleb ivakaftoori manustada rasva sisaldava toiduga. tmax-i mediaan (vahemik) täis kõhuga on ligikaudu 4,0 (3,0; 6,0) tundi.

Ivakaftoori graanulitel (2 x 75 mg kotikesed) oli nende manustamisel tervetele täiskasvanud uuringus osalejatele koos rasva sisaldava toiduga 150 mg tabletiga sarnane biosaadavus. Graanulite geomeetriline vähimruutude keskmine suhe (90% usaldusvahemik) tablettidega võrreldes oli AUC0-∞ puhul 0,951 (0,839; 1,08) ja Cmax-i puhul 0,918 (0,750; 1,12). Toidu mõju ivakaftoori imendumisele on mõlema ravimvormi, s.t tablettide ja graanulite puhul sarnane.

Jaotumine

Ivakaftoor seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, eelkõige alfa-1-happelise glükoproteiini ja albumiiniga. Ivakaftoor ei seondu inimese vere punalibledega.

Pärast 150 mg suukaudset manustamist iga 12 tunni järel 7 päeva jooksul täis kõhuga tervetele vabatahtlikele oli keskmine (± standardhälve) näiline jaotusruumala 353 (±122) l.

Biotransformatsioon

Ivakaftoor metaboliseerub inimestel ulatuslikult. In vitro ja in vivo andmete kohaselt metaboliseerub ivakaftoor eelkõige CYP3A kaudu. Ivakaftoori kaks põhilist metaboliiti inimestel on M1 ja M6. M1 toime moodustab ligikaudu 1/6 ivakaftoori toimest ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks. M6 toime moodustab vähem kui 1/50 ivakaftoori toimest ja seda farmakoloogiliselt aktiivseks ei loeta.

Eritumine

Pärast suukaudset manustamist eritus enamus ivakaftoorist (87,8%) metaboliitidena väljaheitega. Põhilised metaboliidid M1 ja M6 moodustavad ligikaudu 65% kogu eritunud annusest, sellest 22% M1 ja 43% M6. Ivakaftoori eritus vähesel määral muutumatu lähteainena uriini kaudu. Eliminatsiooni näiv lõplik poolväärtusaeg oli pärast ühekordse annuse manustamist täis kõhuga ligikaudu 12 tundi. Ivakaftoori kliirens (CL/F) tervetel uuringus osalejatel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel oli sarnane. Ühekordse 150 mg annuse puhul oli keskmine (± standardhälve) CL/F tervetel uuringus osalejatel 17,3 (± 8,4) l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Ivakaftoori farmakokineetika on üldjuhul lineaarne annuste 25 mg kuni 250 mg juures, ning ajast sõltumatu.

Maksafunktsiooni kahjustus

Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klass B, skoor 7 kuni 9) täiskasvanud patsientidel oli pärast ivakaftoori ühekordse annuse 150 mg manustamist ivakaftoori Cmax (keskmine [± standardhälve] 735 [331] ng/ml) sarnane samade demograafiliste andmetega tervete uuringus osalejatega, kuid ivakaftoori AUC0-∞ (keskmine [± standardhälve] 16 800 [6140] ng*h/ml) oli ligikaudu kaks korda suurem. Modelleerimised ivakaftoori püsikontsentratsiooni prognoosimiseks näitasid, et annuse vähendamisega tasemelt 150 mg 12 tunni jooksul tasemele 150 mg üks kord ööpäevas saavutavad mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega täiskasvanud püsikontsentratsiooni Cmin-väärtused, mis on võrreldavad annusega 150 mg 12 tunni jooksul ilma maksafunktsiooni kahjustuseta täiskasvanutel. Seetõttu on mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel, kes on 2-aastased ja vanemad ja kehakaaluga vähem kui 14 kg, soovitatav kasutada vähendatud annust 50 mg üks kord ööpäevas ning patsientidel kehakaaluga 14 kg kuni vähem kui 25 kg annust 75 mg üks kord ööpäevas. Kerge maksafunktsiooni kahjustuse (Child-Pugh’ klass A, skoor 5 kuni 6) mõju ivakaftoori farmakokineetikale ei ole uuritud, kuid ivakaftoori AUC0-∞ suurenemine on eeldatavalt vähem kui kahekordne. Seetõttu ei ole annuse kohandamine kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik.

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C, skoor 10 kuni 15) ei ole uuringuid läbi viidud, kuid plasmakontsentratsioon on eeldatavalt suurem kui mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Ivakaftoori kasutamine raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole seetõttu soovitatav, välja arvatud juhul, kui selle kasu ületab kaasnevaid riske. Neil juhtudel peab algannus olema nagu eespool soovitatud, kuid manustamisega üle päeva. Annustamisintervalle tuleb muuta olenevalt kliinilisest ravivastusest ja taluvusest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidega ei ole ivakaftoori farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Farmakokineetilises uuringus eritusid ivakaftoor ja selle metaboliidid minimaalselt uriiniga (uriiniga väljus ainult 6,6% kogu radioaktiivsusest). Ivakaftoori eritus uriiniga vähesel määral muutumatu lähteainena (pärast ühekordset suukaudset annust 500 mg vähem kui 0,01%). Seetõttu kerge ja mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse korral annuse kohandamist ei soovitata. Ivakaftoori manustamisel raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele on soovitatav siiski olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsiga II ja III faasi uuringutes täheldatud ivakaftoori kontsentratsioonide põhjal kindlaksmääratud ivakaftoori eeldatav ekspositsioon on esitatud tabelis 6 vanuserühmade järgi. 6- kuni 11-aastaste ekspositsioonid on prognoositud populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal selle vanuserühma andmeid kasutades.

Tabel 6. Ivakaftoori keskmine (standardhälve) ekspositsioon vanuserühmade järgi

Vanuserühm

Annus

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2 kuni 5 aastat

50 mg iga 12 tunni järel

577 (317)

10 500 (4260)

(< 14 kg)

 

 

 

2 kuni 5 aastat

75 mg iga 12 tunni järel

629 (296)

11 300 (3820)

(≥ 14 kg kuni < 25 kg)

 

 

 

6 kuni 11 aastat

75 mg iga 12 tunni järel

641 (329)

10 760 (4470)

(≥ 14 kg kuni < 25 kg)

 

 

 

6 kuni 11 aastat

150 mg iga 12 tunni järel

958 (546)

15 300 (7340)

(≥ 25 kg)

 

 

 

12 kuni 17 aastat

150 mg iga 12 tunni järel

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Täiskasvanud (≥ 18 aastat)

150 mg iga 12 tunni järel

701 (317)

10 700 (4100)

 

 

 

 

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Ivakaftoor avaldas hERG (inimese kloonitud hERG-geeni) järelvooludele kontsentratsioonist sõltuvat inhibeerivat toimet, IC15 oli 5,5 µM, mis on võrreldav ivakaftoori Cmax-iga (5,0 µM) raviannuse korral. Koerte telemeetria uuringus ei täheldatud siiski QT-intervalli pikenemist ivakaftoori toimel ühekordsete annuste kuni 60 mg/kg kasutamisel ega EKG mõõtmistel koerte kuni 1-aastastes korduva annusega uuringutes annusetasemel 60 mg/kg ööpäevas (Cmax 365 päeva pärast = 36,2 kuni 47,6 μM). Ivakaftoor kutsus koertel esile ühekordse suukaudse annuse kuni 60 mg/kg kasutamisel vererõhu parameetrite annusest sõltuvat, kuid mööduvat suurenemist.

Ivakaftoor ei põhjustanud isastel ja emastel rottidel annuste vastavalt 200 ja 100 mg/kg ööpäevas kasutamisel reproduktiivtoksilisust. Sellest suuremate annustega seostati emasloomadel üldise viljakusindeksi, tiinuste arvu, kollaskehade arvu ja implantatsioonikohtade vähenemist, samuti muutusi innatsüklites. Isasloomadel täheldati seemnepõiekeste kaalu vähest vähenemist.

Ivakaftoor ei olnud teratogeenne suukaudsel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele loote arengu organogeneesi etapil annustes, mille tulemusena saavutatavad kontsentratsioonid ületavad vastavalt ligikaudu 5-kordselt (ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitide AUC-de kogusumma põhjal) ja 11-kordselt (ivakaftoori AUC põhjal) inimeste ekspositsiooni maksimaalse soovitatava annuse kasutamisel. Emasloomale toksilistes annustes põhjustas ivakaftoor rottidel loote kehamassi vähenemist ning kaelaroiete, hüpoplastiliste roiete, laineliste roiete ja rinnaku kõrvalekallete, sealhulgas fusioonide tekkimise sagenemist. Nende leidude tähtsus inimeste suhtes ei ole teada.

Ivakaftoor ei põhjustanud tiinete rottide järeltulijatel arengudefekte suukaudsel manustamisel

100 mg/kg päevas tiinusest kuni poegimise ja võõrutamiseni. Sellest suuremate annuste kasutamine kutsus esile elulemuse ja laktatsiooni indeksite vähenemise vastavalt 92% ja 98%, samuti järglaste kehakaalu vähenemise.

Noortel rottidel, kellele manustati 7. kuni 35. sünnijärgsel päeval annuseid tasemel 10 mg/kg ööpäevas või suuremaid (millega saavutati inimese 0,22-kordne kontsentratsioon maksimaalse soovitatava annusega, lähtudes süsteemsest kokkupuutest ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitidega, täheldati kaed. Tiinete rottide ravimisel 7…17. tiinusepäeval loodetel seda leidu ei täheldatud, samuti mitte rottide järglastel, kes puutusid ravimiga teatud määral kokku piima kaudu kuni 20. sünnijärgse päevani, 7-nädalastel rottidel ega 4...5-kuulistel koertel. Nende leidude võimalik asjakohasus inimese puhul ei ole teada.

Kaheaastased uuringud ivakaftoori kartsinogeense potentsiaali hindamiseks hiirtel ja rottidel näitasid, et ivakaftoor ei olnud kummalegi liigile kartsinogeenne. Ivakaftoori mittekartsinogeense annuse (200 mg/kg ööpäevas, suurim testitud annus) kasutamisel isastel ja emastel hiirtel olid neil ivakaftoori kontsentratsioonid plasmas vastavalt ligikaudu 4 ja 7 korda suuremad inimestel pärast ivakaftoorravi mõõdetud kontsentratsioonidest ning vastavalt vähemalt 1,2 ja 2,4 korda suuremad ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitide AUC-de kogusummast. Ivakaftoori mittekartsinogeense annuse (50 mg/kg päevas, suurim testitud annus) kasutamisel isastel ja emastel rottidel olid neil ivakaftoori kontsentratsioonid plasmas vastavalt ligikaudu 16 ja 29 korda suuremad inimestel pärast ivakaftoorravi mõõdetud kontsentratsioonidest ning vastavalt vähemalt 6 ja 9 korda suuremad ivakaftoori ja selle põhiliste metaboliitide AUC-de kogusummast.

Ivakaftoori genotoksilisust standardsetes in vitro ja in vivo uuringutes ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

kolloidne ränidioksiid naatriumkroskarmelloos hüpromelloosatsetaatsuktsinaat laktoosmonohüdraat magneesiumstearaat mannitool

sukraloos naatriumlaurüülsulfaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast segamist püsib segu tõestatult stabiilsena ühe tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Graanulid on pakitud kahesuunaliselt orienteeritud polüetüleentereftalaadist/fooliumist/polüetüleenist (BOPET/PE/foolium/PE) kotikesse.

Pakendis on 56 kotikest (sisaldab 4 voldikpakendit, igas voldikpakendis 14 kotikest)

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 2 Kingdom Street

London W2 6BD Ühendkuningriik

Tel: +44 (0) 1923 437672

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/782/003–004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23/07/2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu