Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusKanuma
ATC koodA16
Toimeainesebelipase alfa
TootjaAlexion Europe SAS

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

KANUMA 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml kontsentraati sisaldab 2 mg alfasebelipaasi (sebelipasum alfa)*. Iga 10 ml viaal sisaldab 20 mg alfasebelipaasi.

*Alfasebelipaasi toodetakse transgeense Galluse munavalges rekombinantse DNA (rDNA) tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga viaal sisaldab 33 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni veidi opalestseeruv, värvitu kuni veidi värviline lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

KANUMA on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega igas vanuses patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi KANUMA’ga peab toimuma tervishoiutöötaja järelevalve all, kes on kogenud lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega, muude ainevahetushäiretega või krooniliste maksahaigustega patsientide ravis. KANUMA’t peab manustama väljaõppinud tervishoiutöötaja, kes suudab pakkuda erakorralist meditsiiniabi.

Annustamine

Tähtis on alustada ravi võimalikult varakult pärast lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkuse diagnoosimist.

Juhiseid ennetavate meetmete kasutusele võtmiseks ja jälgimiseks ülitundlikkusreaktsioonide suhtes vt lõik 4.4. Pärast ülitundlikkusreaktsiooni tekkimist tuleb kaaluda sobiva premedikatsiooni kasutamist tavaravi juhiste kohaselt (vt lõik 4.4).

Imikud (< 6 kuu vanused)

Kiiresti progresseeruva lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega imikute (< 6 kuu vanused) soovitatav algannus on 1 mg/kg, mida manustatakse intravenoosse infusioonina üks kord nädalas. Kliinilise ravivastuse põhjal tuleb kaaluda annuse tõstmist tasemele 3 mg/kg üks kord nädalas.

Lapsed ja täiskasvanud

Lastel ja täiskasvanutel, kellel kiiresti progresseeruv lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus ei ole avaldunud enne kuut elukuud, on soovitatav annus 1 mg/kg, mida manustatakse intravenoosse infusioonina üks kord iga kahe nädala järel.

Erirühmad

Neeru- või maksafunktsiooni kahjustus

Lähtudes praegu teadaolevatest andmetest alfasebelipaasi farmakokineetika ja farmakodünaamika kohta, ei soovitata neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide annust kohandada. Vt lõik 5.2.

Lapsed

KANUMA manustamise üle kinnitatud hulgiorganpuudulikkusega imikutele otsustab raviarst.

Ülekaalulised patsiendid

KANUMA ohutust ja efektiivsust ülekaalulistel patsientidel ei ole põhjalikult hinnatud, seepärast ei saa hetkel neile patsientidele alternatiivseid annustamisskeeme soovitada.

Eakad (≥ 65-aastased)

KANUMA ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole hinnatud ning neile patsientidele ei saa alternatiivseid annustamisskeeme soovitada. Vt lõik 5.1.

Manustamisviis

KANUMA on ainult intravenoosseks kasutamiseks.

Infusiooni kogumaht tuleb manustada ligikaudu 2 tunni jooksul. Pärast patsiendi ravitaluvuse kindlaksmääramist võib kaaluda 1-tunniseid infusioone. Annuse tõstmisel võidakse infusiooni kestust pikendada.

KANUMA’t tuleb manustada läbi 0,2 μm filtri (vt lõik 6.6).

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Eluohtlik ülitundlikkus (anafülaktiline reaktsioon) toimeaine suhtes, kui ravimi uuesti kasutamise katsed ebaõnnestuvad, või muna suhtes või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes (vt lõik 4.4).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaksia

Alfasebelipaasiga ravitud patsientidel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaksiat; vt lõik 4.8. Seepärast peab olema alfasebelipaasi manustamisel kättesaadav sobiv meditsiiniline abi. Raskete reaktsioonide tekkimisel tuleb alfasebelipaasi infusioon kohe katkestada ja tuleb alustada sobivat ravi. Pärast rasket reaktsiooni tuleb kaaluda alfasebelipaasi uuesti manustamisega seotud riske ja kasu.

Pärast esimest alfasebelipaasi infusiooni, samuti pärast kõiki esimesi infusioone pärast annuse suurendamist, tuleb patsiente ühe tunni kestel jälgida anafülaksia või raske ülitundlikkusreaktsiooni nähtude või sümptomite suhtes.

Ülitundlikkusreaktsioonide korral rakendatavad meetmed võivad hõlmata infusiooni ajutist katkestamist, infusioonikiiruse vähendamist ja/või ravi antihistamiinide, antipüreetikumide ja/või kortikosteroididega. Infusiooni ajal allergilise reaktsiooni saanud patsientidele uuesti ravimit manustades tuleb olla ettevaatlik. Katkestamise korral võib infusiooni aeglasemalt uuesti alustada ja vastavalt talutavusele kiirust suurendada. Eelravi antipüreetikumide ja/või antihistamiinikumidega võib aidata ära hoida edasisi reaktsioone juhtudel, kus vajati sümptomaatilist ravi.

Raskete infusioonireaktsioonide korral ja toime puudumisel või kadumisel tuleb patsientidele teha analüüsid võimalike antikehade avastamiseks.

See ravim võib sisaldada mikrokogustes munavalke. Patsiendid, kes on teadaolevalt muna suhtes allergilised, jäeti kliinilistest uuringutest välja (vt lõik 4.3).

Abiained

See ravim sisaldab 33 mg naatriumi viaali kohta ja seda manustatakse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuses (vt lõik 6.6). Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna alfasebelipaas on rekombinantne inimvalk, ei teki sellel tõenäoliselt tsütokroom P450 vahendatud või muid ravimitevahelisi koostoimeid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alfasebelipaasi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida alfasebelipaasi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Puuduvad andmed uuringutest rinnaga toitvatel naistel. Ei ole teada, kas alfasebelipaas eritub rinnapiima. Rinnaga toitmise katkestamine või alfasebelipaasravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Alfasebelipaasi toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

KANUMA’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes olid kõige tõsisemad kõrvaltoimed, mida esines 3% patsientidest, kooskõlas anafülaksia nähtude ja sümptomitega. Nende nähtude ja sümptomite hulka kuulusid ebamugavustunne rindkeres, silmade turse, düspnoe, generaliseerunud ja sügelev lööve, hüpereemia, kerge lauturse, rinorröa, raske respiratoorne distress, tahhükardia, tahhüpnoe ja nõgestõbi.

Kõrvaltoimete tabel

Tabeli 1 andmetes on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mida esines imikutel, kellele manustati KANUMA’t kliinilistes uuringutes annustes kuni 3 mg/kg nädalas. Tabeli 2 andmetes on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mida esines lastel ja noorukitel, kellele manustati alfasebelipaasi kliinilistes uuringutes annustes

1 mg/kg iga kahe nädala järel.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja sageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed imikutelc, kellele manustati KANUMA’t

MedDRA organsüsteemi klass

Sagedusa

MedDRA eelistatav termin

Immuunsüsteemi häired

väga sage

lauturse

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

väga sage

agiteeritusb, ärrituvusb

Närvisüsteemi häired

väga sage

hüpotoonia

 

 

 

Südame häired

väga sage

tahhükardiab

Vaskulaarsed häired

väga sage

hüpertensioon, kahvatusb

Respiratoorsed, rindkere ja

väga sage

respiratoorne distress, vilistav

hingamine, köha, riniit, ninakinnisus,

mediastiinumi häired

 

aevastamine

 

 

Seedetrakti häired

väga sage

kõhulahtisus, gastroösofageaalne

reflukshaigus, iiveldus, oksendamineb

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

väga sage

nõgestõbib, lööveb, ekseemb, sügelus,

makulopapulaarne lööve

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

väga sage

külmavärinad, hüpertermia, palavikb,

reaktsioonid

turse

 

 

 

kehatemperatuuri tõus, hapnikuga

 

 

küllastatuse vähenemine, vererõhu

Uuringud

väga sage

tõus, südame löögisageduse

 

 

kiirenemine, hingamissageduse

 

 

suurenemine

a Väga sage = esines 1 patsiendil, kellele manustati KANUMA’t

bEsines 2 patsiendil, kellele manustati KANUMA’t

cVanus esimese annuse saamisel: 1 kuni 6 kuud

Tabel 2. Kõrvaltoimed lastel ja täiskasvanuteld, kellele manustati KANUMA’t

MedDRA organsüsteemi klass

Sagedusa

MedDRA eelistatav termin

Infektsioonid ja infestatsioonid

sage

kuseteede infektsioon

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

sage

anafülaktiline reaktsioon, lauturse

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

sage

mööduv hüperkolesteroleemia,

mööduv hüpertriglütserideemia

 

 

Psühhiaatrilised häired

sage

ärevusc, unetus

Närvisüsteemi häired

sage

pearinglus

 

 

 

Südame häired

sage

tahhükardia

 

 

 

Vaskulaarsed häired

sage

hüpereemiae, hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja

sage

kõritursee, düspnoeb,c,e

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

sage

kõhulahtisusb,e, kõhuvalub,e, kõhu

puhitus, iiveldusb,e

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

sage

nõgestõbi, löövec,e (sealhulgas

papulaarne lööve ja sügelev lööve),

 

 

sügeluse, ekseeme

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme

sage

menorraagia

häired

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

 

külmavärinad, ebamugavustunne

sage

rindkeresc,e, turse, väsimus,

reaktsioonid

 

infusioonikoha tihenemine, palavik

 

 

Uuringud

sage

kehatemperatuuri tõusb,c

Vigastus, mürgistus ja protseduuri

sage

infusiooniga seotud reaktsioonc

tüsistused

 

 

a Sage = esines ≥ 1 patsiendil, kellele manustati KANUMA’t

bEsines uuringu LAL-CL02 topeltpimedal perioodil ühesuguse sagedusega KANUMA’t või platseebot kasutanud patsientidel või sagedamini platseebot kasutanud patsientidel

cTeatati osana uuringus LAL-CL02 esinenud kõrvaltoimest ühel patsiendil, kellele manustati KANUMA’t

dVanus esimese annuse saamisel: 4 kuni 58 aastat

eEsines ≥ 2 patsiendil, kellele manustati KANUMA’t

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkus

Kliinilistes uuringutes KANUMA’ga ravitud 106 patsiendist kolmel (3%), sealhulgas 1 imikul 14-st (7%) ja 2 lapsel ja täiskasvanul 92-st (2%) tekkisid anafülaksia nähud ja sümptomid. Anafülaksia tekkis infusiooni ajal ka veel 1 aasta möödumisel ravi alustamisest.

Kliinilistes uuringutes KANUMA’ga ravitud 106 patsiendist 21-l (20%), sealhulgas 9 imikul 14-st (64%) ja 12 lapsel ja täiskasvanul 92-st (13%), tekkisid nähud ja sümptomid, mis olid kooskõlas ülitundlikkusreaktsiooniga või võisid olla sellega seotud. Nende kahel või rohkemal patsiendil tekkinud nähtude ja sümptomite hulka kuulusid muu hulgas kõhuvalu, agiteeritus, külmavärinad, kõhulahtisus, ekseem, hüpertensioon, ärrituvus, kõriturse, iiveldus, turse, kahvatus, sügelus, palavik / kehatemperatuuri tõus, lööve, tahhükardia, nõgestõbi ja oksendamine. Enamik reaktsioone tekkis infusiooni ajal või 4 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu.

Mööduv hüperlipideemia

Pärast ravi alustamist on täheldatud kooskõlas ravimi toimemehhanismiga vere kolesterooli ja triglütseriidide taseme asümptomaatilist tõusu. Need ilmnesid üldjuhul esimese 2 kuni 4 nädala jooksul ja paranesid ravi edasise 8 nädala jooksul. Vt lõik 5.1.

Immunogeensus

Patsientidel on tekkinud alfasebelipaasi vastaseid antikehi. Olemasolevate andmete alusel näib alfasebelipaasi vastaseid antikehi tekkivat sagedamini imikutel.

Uuringus LAL-CL03 tekkisid KANUMA-ravi ajal ravimivastased antikehad 4 uuritud imikul 7-st (57%). Ravimivastaste antikehade avastamise hetkel manustati 3 patsiendile ravimit annuses 1 mg/kg üks kord nädalas ja 1 patsiendile annuses 3 mg/kg üks kord nädalas. Enamikul patsientidest, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, tekkisid need ravi esimese 2 kuu jooksul. 3 patsiendil 4-st langesid ravimivastaste antikehade tiitrid ravi jätkudes määramatule tasemele. Kaks patsienti tunnistati positiivseteks antikehade suhtes, mis inhibeerivad in vitro ensüümide aktiivsust ja ensüümi rakkude poolset omastamist. Imikutel läbi viidud eraldi uuringus tekkisid ühel viiest uuritud patsiendist antikehad, mis inhibeerisid in vitro ensüümi aktiivsust ja ensüümi rakkude poolset omastamist.

Uuringus LAL-CL02 tekkisid ravimivastased antikehad 5 uuritud lapsel ja täiskasvanul 35-st (14%), kellele manustati KANUMA’t uuringu 20-nädalasel topeltpimedal perioodil. Kõikidele patsientidele manustati ravimit annuses 1 mg/kg üks kord iga kahe nädala järel. Patsientidel, kellel tekkisid ravimivastased antikehad, tekkisid need ravi esimese 3 kuu jooksul. Ravi jätkudes langesid kõikide patsientide ravimivastaste antikehade tiitrid määramatule tasemele. Kaks patsienti olid positiivsed ainult ühes ajapunktis. Mitte ühelgi patsiendil ei tekkinud antikehi, mis oleksid inhibeerinud in vitro ensüümide aktiivsust ja ühel patsiendil tekkisid antikehad, mis inhibeerisid ensüümi rakkude poolset omastamist in vitro.

Alfasebelipaasi vastaste antikehade tekkimise ja ravitoime vähenemise või kõrvaltoimete tekkimise vahelist seost ei ole kindlaks tehtud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes uuriti alfasebelipaasi annustes kuni 5 mg/kg üks kord nädalas ning suuremate annuste järgselt erilisi nähte ega sümptomeid ei tekkinud. Kõrvaltoimete ravi vt lõigud 4.4 ja 4.8.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid; ATC- kood: ei ole veel omistatud

Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus

Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus on harvaesinev, kõrge haigestumuse ja suremusega haigus, millesse haigestutakse imikueast kuni täiskasvanueani. Imikutel tekkiv lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus vajab erakorralist ravi, sest haigus progresseerub kiiresti (nädalate jooksul) ja lõpeb tavaliselt esimese 6 elukuu jooksul surmaga. Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus on autosoom-retsessiivne lüsosoomide sisalduse häire, millele on iseloomulik geenidefekt, mille tulemusena ensüümi lüsosomaalse happelise lipaasi aktiivsus märgatavalt väheneb või kaob.

Ensüümi lüsosomaalse happelise lipaasi aktiivsuse puudulikkuse tulemusel kuhjuvad lüsosoomides kolesterüülestrid ja triglütseriidid. Maksas põhjustab see kuhjumine hepatomegaaliat, maksa rasvasisalduse suurenemist, kroonilisele maksakahjustusele viitavat transaminaaside sisalduse tõusu ja progresseerumist fibroosiks, tsirroosi ja lõppstaadiumis maksahaiguse tüsistusi. Põrnas põhjustab lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus splenomegaaliat, aneemiat ja trombotsütopeeniat. Lipiidide kuhjumine sooleseina põhjustab imendumishäireid ja kasvupeetust. Düslipideemia esinemine on tavaline madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) ja triglütseriidide sisalduse tõusu ja kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) sisalduse languse puhul, mida seostatakse maksa suurenenud rasvasisalduse ja transaminaaside aktiivsuse tõusuga. Lisaks maksahaigusele suureneb ensüümi lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsientidel südame-veresoonkonna haiguste tekke ja ateroskleroosi kiirenemise risk.

Toimemehhanism

Alfasebelipaas on rekombinantne inimese lüsosomaalne happeline lipaas (rhLAL).

Alfasebelipaas seondub raku pinna retseptoritega valgul ekspresseeritud glükaanide vahendusel ning viiakse seejärel lüsosoomidesse. Alfasebelipaas katalüüsib kolesterüülestrite ja triglütseriidide lüsosomaalset hüdrolüüsi vabaks kolesterooliks, glütserooliks ja vabadeks rasvhapeteks. Ensüümi lüsosomaalse happelise lipaasi aktiivsuse asendamise tulemusel väheneb rasva ja transaminaaside sisaldus maksas ning see võimaldab kolesterüülestrite ja triglütseriidide metabolismi lüsosoomis, mille tulemusel langeb madala tihedusega lipoproteiini (LDL) kolesterooli, mittekõrge tihedusega lipoproteiini (mitte-HDL) kolesterooli ja triglütseriidide sisaldus ning tõuseb HDL-kolesterooli sisaldus. Substraadi vähenemine sooles viib kasvu paranemiseni.

Kliinilised uuringud

Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega imikud

LAL-CL03 oli KANUMA mitmekeskuseline, avatud, ühe ravirühmaga uuring, kus osales 9 patsienti, kellel oli enne 6 elukuud lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus koos kasvupeetusega või muud tõendid haiguse kiirest progresseerumisest. Patsientidel oli ka kiiresti progresseeruv maksahaigus ja raske hepatosplenomegaalia. Vanusevahemik uuringusse registreerimisel oli 1…6 kuud. Patsientidele manustati 2 esimesel nädalal alfasebelipaasi annuses 0,35 mg/kg üks kord nädalas ja seejärel 1 mg/kg üks kord nädalas. Olenevalt kliinilisest ravivastusest tõsteti annus tasemele 3 mg/kg üks kord nädalas juba 1 kuu või kuni 20 kuu möödumisel ravi alustamisest annusega 1 mg/kg. Lubatud oli ka annuse edasine tõstmine tasemele 5 mg/kg üks kord nädalas.

Efektiivsuse hindamiseks võrreldi uuringus LAL-CL03 rohkem kui 12 kuu vanuseks elanud KANUMA’ga ravitud patsientide elulemust ravimata patsientide ajaloolise kohordiga, kellel oli kliiniliselt sarnane lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus. Uuringus LAL-CL03 elas 9-st KANUMA’ga ravitud imikust 6 kauem kui 12 kuud (12-kuuline elulemus 67%, 95% usaldusvahemik: 30% kuni 93%). Ravi jätkudes üle 12 kuu vanustel suri veel 1 patsient 15 kuu vanuses. Ajaloolises kohordis elas 0 patsienti 21-st kauem kui 8 kuu vanuseks (12-kuuline elulemus 0%,

95% usaldusvahemik: 0% kuni 16%).

KANUMA kasutamisel annustes kuni 1 mg/kg üks kord nädalas paranesid alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) sisaldused ja kaaluiive ravi esimeste nädalate jooksul. ALAT-i ja ASAT-i keskmine vähenemine algtasemelt 48. nädalani oli vastavalt -34,0 Ü/l ja -44,5 Ü/l. Annuse tõstmisega tasemele 3 mg/kg üks kord nädalas seostati kaaluiibe, lümfadenopaatia ja seerumi albumiinisisalduse täiendavat paranemist. Vanusele vastava kaalu keskmine protsentiil algtasemelt 48. nädalani paranes 12,74%-lt 29,83%-le ja keskmine seerumi albumiinisisaldus tõusis 26,7 g/l-lt 38,7 g/l-le.

Üht imikut uuringus LAL-CL03 raviti annusega 5 mg/kg üks kord nädalas; selle annuse korral uusi kõrvaltoimeid ei tekkinud. Põhjalikumate kliiniliste andmete puudumisel ei ole selle annuse kasutamine soovitatav.

Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega lapsed ja täiskasvanud

LAL-CL02 oli mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, kus osales 66 last ja täiskasvanut, kellel oli lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus. Patsiendid randomiseeriti saama topeltpimedal perioodil 20 nädala jooksul KANUMA’t annuses 1 mg/kg (n=36) või platseebot (n=30) üks kord iga kahe nädala järel. Vanusevahemik oli randomiseerimise ajal 4…58 aastat (71%

oli < 18-aastased). Uuringusse registreerimiseks pidi patsientide ALAT-i sisaldus olema ≥ 1,5 x normi ülempiirist. Enamikul patsientidest (58%) oli LDL-kolesterooli sisaldus uuringusse registreerimisel

> 190 mg/dl ning 24% patsientidest, kellel oli LDL-kolesterooli sisaldus > 190 mg/dl, kasutas lipiidide sisaldust langetavaid ravimeid. 32 patsiendist, kellele tehti uuringusse registreerimisel maksa biopsia, oli 100%-l fibroos ja 31%-l tsirroos. Biopsiaga tõendatud tsirroosiga patsientide vanusevahemik oli 4…21 aastat.

Hinnati järgmisi tulemusnäitajaid: ALAT-i normaliseerumine, LDL-kolesterooli sisalduse langus, mitte-HDL-kolesterooli sisalduse langus, ASAT-i normaliseerumine, triglütseriidide sisalduse langus, HDL-kolesterooli sisalduse tõus, multiehho- ja gradientehho-magnetresonantsuuringuga (MEGE- MRT) hinnatud maksa rasvasisalduse vähenemine ning morfomeetriaga mõõdetud maksasteatoosi paranemine.

Alfasebelipaasiga ravitud rühmas täheldati uuringu 20-nädalase topeltpimeda perioodi lõpuks mitme tulemusnäitaja statistilist olulist paranemist võrreldes platseeborühmaga, nagu tabelis 3 näidatud. ALAT-i keskmise sisalduse absoluutne vähenemine oli alfasebelipaasiga ravitud rühmas -57,9 Ü/l (-53%) ja platseeborühmas -6,7 Ü/l (-6%).

Tabel 3. Esmased ja teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad uuringus LAL-CL02

Tulemusnäitaja

KANUMA

Platseebo

P-väärtusd

 

(n=36)

(n=30)

 

Esmane tulemusnäitaja

 

 

 

ALAT-i normaliseeruminea

31%

7%

0,0271

Teisesed tulemusnäitajad

 

 

 

 

 

 

 

LDL-kolesterool, keskmine muutus % algtasemega

–28%

–6%

< 0,0001

võrreldes

 

mitte-HDL-kolesterool, keskmine muutus %

–28%

–7%

< 0,0001

algtasemega võrreldes

 

 

 

ASAT-i normaliseerumineb

42%

3%

0,0003

Triglütseriidid, keskmine muutus % algtasemega

–25%

–11%

0,0375

võrreldes

 

 

 

HDL-kolesterool, keskmine muutus % algtasemega

20%

–0,3%

< 0,0001

võrreldes

 

 

 

Maksa rasvasisaldusc, keskmine muutus % algtasemega

–32%

–4%

< 0,0001

võrreldes

 

 

 

aPatsientide osakaal, kellel saavutati normaliseerumine, mida määratleti olenevalt vanusest ja soost tasemena 34 või 43 Ü/l.

bPatsientide osakaal, kellel saavutati normaliseerumine, mida määratleti olenevalt vanusest ja soost tasemena 34...59 Ü/l. Hinnatud ebanormaalsete algtaseme väärtustega patsientidel (n=36 KANUMA rühmas; n=29 platseeborühmas).

cHinnatud patsientidel, kellel tehti MEGE-MRT-uuringud (n=32 KANUMA rühmas; n=25 platseeborühmas).

dP-väärtused on arvutatud normaliseerumise tulemusnäitajate osas Fisheri täpse testiga ja kõikide teiste tulemusnäitajate osas Wilcoxoni astaksumma testiga.

Patsientide alarühmas (n=26) olid saadaval kahe maksabiopsia andmed – algtasemelt ja 20. nädalalt. Kahe maksabiopsiaga patsientidest, keda raviti KANUMA’ga, paranes maksasteatoos

(morfomeetriaga mõõdetuna) 63%-l (10/16) (vähenemine vähemalt ≥ 5%) võrreldes 40%-ga (4/10) platseebot saanud patsientidest. See erinevus ei olnud statistiliselt oluline.

Avatud periood

65 patsienti 66-st registreeriti avatud uuringu perioodi (kuni 130 nädalat), kus KANUMA’t manustati 1 mg/kg iga kahe nädala järel. Patsientidel, kellele oli manustatud KANUMA’t topeltpimedal perioodil, püsis ravi esimesel 20 nädalal saavutatud ALAT-i sisalduse vähenemine ning lipiidide, sealhulgas LDL- ja HDL-kolesterooli parameetrite paranemine jätkus. Neli (4) patsienti 65-st viidi avatud perioodis üle suuremale annusele – 3 mg/kg kord iga kahe nädala järel vastavalt kliinilisele ravivastusele.

Platseebot kasutanud patsientidel oli topeltpimedal perioodil seerumi transaminaaside sisaldus jätkuvalt kõrge ja seerumi lipiidide sisaldus hälbinud. Sarnaselt KANUMA’ga ravitud patsientidel topeltpimedal perioodil täheldatud tulemustega kutsus ravi alustamine KANUMA’ga avatud perioodil esile ALAT-i sisalduse ja lipiidide parameetrite, sealhulgas LDL-kolesterooli ja HDL-kolesterooli sisalduse kiire paranemise.

Eraldi avatud uuringus (LAL-CL01/LAL-CL04), kus osalesid lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega täiskasvanud patsiendid, püsis paranemine seerumi transaminaaside ja lipiidide sisalduses kogu 104-nädalase raviperioodi jooksul.

Lapsed

56 patsienti 84-st (67%), kellele manustati kliinilistes uuringutes (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 ja LAL-CL03) alfasebelipaasi, olid laste ja noorukite vanusevahemikus (1 kuu kuni 18 aastat).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada KANUMA’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsientide register

Meditsiini- või tervishoiutöötajaid julgustatakse osalema ja kaasama kõiki lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkuse diagnoosiga patsiente lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkusega patsientide registrisse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Lapsed ja täiskasvanud

Alfasebelipaasi farmakokineetika lastel ja täiskasvanutel määrati kindlaks populatsiooni farmakokineetilise analüüsiga 65 patsiendil, kellel oli lüsosomaalse happelise lipaasi puudulikkus ja

Cmax Tmax

kellele manustati uuringus LAL-CL02 KANUMA intravenoosseid infusioone annuses 1 mg/kg üks kord iga kahe nädala järel. 24 patsienti olid vanuses 4...11 aastat, 23 olid vanuses 12...17 aastat ja 18 olid vanuses ≥ 18 aastat (tabel 4). Täiskasvanute andmete mittekambrilise analüüsi põhjal (LAL- CL01/LAL-CL-04) oli alfasebelipaasi farmakokineetika mittelineaarne, kuna annuste vahemikus

1 kuni 3 mg/kg täheldati ekspositsiooni suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt. Kuhjumist ei täheldatud annustes 1 mg/kg (üks kord nädalas või kord iga kahe nädala järel) või 3 mg/kg üks kord nädalas.

Tabel 4. Populatsiooni keskmised farmakokineetilised parameetrid

 

 

 

Uuring LAL-CL02 – lapsed ja täiskasvanud

 

 

Farmakokineetiline

 

 

1 mg/kg üks kord iga kahe nädala järel

 

 

4...11-aastased

12...17-aastased

18-aastased

parameeter

 

n=24

 

n=23

 

n=18

 

 

 

 

 

0 nädal

 

22. nädal*

0 nädal

 

22. nädal*

0 nädal

 

22. nädal*

AUCss (ng∙h/ml)

1133,8

 

941,6

1436,4

 

1453,6

1989,3

 

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

 

489,6

736,4

 

783,6

1076,9

 

957,0

Tmax (tundides)

1,2

 

1,3

1,2

 

1,1

1,4

 

1,3

CL (l/h)

28,8

 

31,1

35,1

 

37,4

36,4

 

38,2

Vc (l)

3,3

 

3,6

5,0

 

5,4

5,5

 

5,3

t1/2 (h)

0,1

 

0,1

0,1

 

0,1

0,1

 

0,1

* 22. nädal platseebot kasutanud patsientidele, kes alustasid uuesti 0 nädalast, s.t toimeainega ravi esimesest nädalast

AUCss = plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala püsikontsentratsiooni tingimustes = maksimaalne kontsentratsioon

= aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni CL = kliirens

Vc = keskne jaotusruumala T1/2 = poolväärtusaeg

Imikud (< 6 kuu vanused)

Uuringus LAL-CL03 eritus alfasebelipaas annuses 3 mg/kg üks kord nädalas (n=4) mediaanse poolväärtusajaga 0,1 h (vahemikus: 0,1...0,2). Alfasebelipaasi kontsentratsioonide vahe üks kord nädalas manustatavate annuste 0,35 mg/kg ja 3 mg/kg rühmade vahel oli rohkem kui annusega proportsionaalne, kuna annuse 8,6-kordsel suurenemisel suurenes ekspositsioon AUC 9,6-kordselt ja Cmax 10,0-kordselt.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Nende andmete põhjal oli alfasebelipaasi farmakokineetika mittelineaarne, kuna annusevahemikus 1 kuni 3 mg/kg täheldati ekspositsiooni suurenemist rohkem kui annusega proportsionaalselt.

Erirühmad

Alfasebelipaasi populatsiooni farmakokineetilise mudeli kovariatsioonanalüüsis ei mõjutanud vanus, kehakaal ja sugu oluliselt alfasebelipaasi kliirensit ega tsentraalset jaotusruumala. Alfasebelipaasi kasutamist 2...4-aastastel ega 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole uuritud.

Alfasebelipaasi farmakokineetika kohta mitte-europiidse rassi etnilistes rühmades on andmed piiratud.

Alfasebelipaas on valk ja laguneb metabolismi käigus eeldatavalt peptiidide hüdrolüüsi teel. Seetõttu maksafunktsiooni kahjustus eeldatavalt alfasebelipaasi farmakokineetikat ei mõjuta. Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad.

Alfasebelipaasi eritumist neerude kaudu loetakse vähetähtsaks eliminatsiooni teeks. Andmed neerukahjustusega patsientide kohta puuduvad.

Ravimivastaste antikehade mõju kohta alfasebelipaasi farmakokineetikale on vähe andmeid.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, rottidel ja ahvidel korduvtoksilisuse või rottide ja küülikute fertiilsuse, embrüo ja loote arengu ja peri- ja postnataalse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringud noorte makaakidega (Cynomolgus) ei näidanud toksilisust imikutel soovitatavatest annustest kuni 3 korda suuremate ja täiskasvanutel/lastel soovitatavatest annustest kuni 10 korda suuremate annuste korral. Rottide ja küülikute embrüo/loote arengu uuringutes ei täheldatud kahjulikke toimeid annustes, mis ületasid kuni vähemalt 10-kordselt täiskasvanutel/lastel soovitatavat annust ning rottide fertiilsuse ja peri- ja postnataalse arengu uuringutes annustes, mis ületasid täiskasvanutel/lastel soovitatavat annust kuni 10-kordselt.

Alfasebelipaasi mutageensuse ja kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Trinaatriumtsitraatdihüdraat

Sidrunhappe monohüdraat

Humaanalbumiin

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 2 aastat.

Pärast lahjendamist: keemiline ja füüsikaline kasutusaegne stabiilsus on tõestatud kuni 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C või kuni 12 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C või kuni 12 tundi temperatuuril alla 25 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev (I tüüpi) klaasist viaal silikoonitud butüülkummist punnkorgi ja alumiiniumsulguriga, millel on eemaldatav plastkate ja mis sisaldab 10 ml kontsentraati.

Pakendi suurus: 1 viaal

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga KANUMA viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. KANUMA’t tuleb lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusega, järgides aseptilika nõudeid.

Lahjendatud lahus tuleb manustada patsientidele, kasutades madala valgusiduvusega infusioonisüsteemi, mis on varustatud süsteemisisese, madala valgusiduvusega 0,2 μm filtriga, mille pindala on soovitatavalt suurem kui 4,5 cm2, et vältida filtri ummistumist.

Alfasebelipaasi infusiooni ettevalmistamine

KANUMA ettevalmistamisel ja kasutamisel tuleb järgida järgmisi samme. Tuleb järgida aseptilika nõudeid.

a.Infusiooniks lahjendatavate viaalide arv tuleb määrata patsiendi kehakaalu ja talle määratud annuse järgi.

b.Soovitatav on lasta KANUMA viaalidel enne lahjendamist soojeneda temperatuurini

15 °C...25 ºC, et vältida alfasebelipaasi valguosakeste moodustumist lahuses. Viaale ei tohi enne infusiooniks lahjendamist jätta külmikust välja rohkem kui 24 tunniks. Viaale ei tohi külmutada, kuumutada ega soojendada mikrolaineahjus. Hoida valguse eest kaitstult.

c.Viaale ei tohi loksutada. Enne lahjendamist tuleb viaalides sisalduvat lahust visuaalselt kontrollida; lahus peab olema selge kuni veidi opalestseeruv, värvitu kuni veidi värviline (kollane). Preparaadi valgulise iseloomu tõttu võib viaali pakendatud lahuses esineda kerget flokulatsiooni (st õhukesi, läbipaistvaid osakesi või kiude), mis ei ole takistuseks ravimi kasutamisel.

d.Ärge kasutage lahust, kui see on hägune või sisaldab võõrosakesi.

e.Igast viaalist tuleb aeglaselt välja tõmmata kuni 10 ml lahust ja lahjendada see naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusega. Soovitatavaid infusiooni kogumahte olenevalt kehakaalu vahemikust vt tabelist 5. Lahust tuleb ettevaatlikult segada, mitte loksutada.

Tabel 5. Soovitatavad infusioonimahud (1 mg/kg annus)*

Kehakaalu vahemik (kg)

Infusiooni kogumaht (ml)

1...10

 

 

11...24

 

 

25...49

 

 

50...99

 

 

100...120

* Infusioonimaht peab põhinema määratud annusel ja ettevalmistatud lõplik alfasebelipaasi kontsentratsioon peab olema 0,1...1,5 mg/ml.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1033/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

28. august 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu