Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Lamivudine Teva Pharma B.V. (lamivudine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusLamivudine Teva Pharma B.V.
ATC koodJ05AF05
Toimeainelamivudine
TootjaTeva B.V.  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lamivudiini.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg lamivudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helehall, teemandikujuline, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mis on ligikaudu 14,5 mm pikk ja 7,0 mm lai ja mille ühele küljele on sisse pressitud “L 150” ja poolitusjoon ning teisele küljele poolitusjoon.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hall, teemandikujuline, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mis on ligikaudu 18,0 mm pikk ja 8,0 mm lai ja mille ühele küljele on sisse pressitud “L 300” ja teine külg on tühi.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lamivudine Teva Pharma B.V. on näidustatud osana retroviirustevastasest kombineeritud ravist omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (HIV) infitseerunud täiskasvanutel ja lastel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Lamivudine Teva Pharma B.V.’ga peab alustama HIV infektsiooni ravis kogenud arst.

Lamivudiin on saadaval ka suukaudse lahusena üle 3 kuu vanustele lastele, kes kaaluvad alla 14 kg, või patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama.

Annustamine

Täiskasvanud, noorukid ja lapsed (kehakaaluga vähemalt 25 kg)

Lamivudiini soovitatav annus on 300 mg ööpäevas. Selle võib manustada kas 150 mg-na kaks korda ööpäevas või 300 mg-na üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

300 mg tablett sobib vaid üks kord ööpäevas manustamiseks.

Lapsed (kehakaaluga alla 25 kg)

Lamivudine Teva Pharma B.V. tablettide puhul soovitatakse kasutada kehakaalu järgi annustamist.

Lastele kehakaaluga 20 kg kuni < 25 kg: soovitatav annus on 225 mg ööpäevas. Selle võib manustada kas 75 mg-na (pool 150 mg tabletti) hommikul ja 150 mg-na (üks terve 150 mg tablett) õhtul või 225 mg-na (poolteist 150 mg tabletti) üks kord ööpäevas.

Lastele kehakaaluga 14 kg kuni < 20 kg: soovitatav annus on 150 mg ööpäevas. Selle võib manustada 75 mg-na (pool 150 mg tabletti) kaks korda ööpäevas või 150 mg-na (üks terve 150 mg tablett) üks kord ööpäevas.

Lapsed alates kolme kuu vanusest: kuna 300 mg poolitusjooneta tabletiga ei ole nendel patsientidel täpne annustamine võimalik, on soovitatav kasutada Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg poolitusjoonega tablette ning järgida vastavaid annustamisjuhiseid.

Alla kolme kuu vanused lapsed: olemasolevad vähesed andmed ei ole piisavad spetsiifiliste annustamissoovituste esitamiseks (vt lõik 5.2).

Patsiendid, kes lähevad ravimi kaks korda ööpäevas manustamiselt üle ravimi üks kord ööpäevas manustamisele, peavad soovitatud üks kord ööpäevas manustatava annuse (nagu eespool kirjeldatud) võtma ligikaudu 12 tundi pärast viimast kaks korda ööpäevas manustatud annust ja seejärel jätkama soovitatud üks kord ööpäevas manustatava annuse (nagu eespool kirjeldatud) võtmist ligikaudu iga 24 tunni järel. Patsiendid, kes lähevad tagasi ravimi manustamisele kaks korda ööpäevas, peavad võtma soovitatud kaks korda ööpäevas manustatava annuse ligikaudu 24 tundi pärast viimast üks kord ööpäevas manustatud annust.

Patsientide erirühmad

Eakad inimesed: spetsiifilised andmed puuduvad; siiski on selle vanuserühma ravimisel vajalik eriline ettevaatus vanusega seotud muutuste tõttu, nagu neerufunktsiooni langus ja hematoloogiliste näitajate muutused.

Neerukahjustus. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel on lamivudiini kontsentratsioon suurenenud kliirensi vähenemise tõttu. Seetõttu tuleb annust kohandada, kasutades lamivudiini suukaudse lahuse ravimvormi patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt tabelid).

Annustamissoovitused – täiskasvanud, noorukid ja lapsed (kehakaaluga vähemalt 25 kg)

Kreatiniini kliirens (ml/min)

Esimene annus

Säilitusannus

≥ 50

300 mg

300 mg üks kord ööpäevas

 

või

 

 

150 mg

150 mg kaks korda ööpäevas

30…< 50

150 mg

150 mg üks kord ööpäevas

< 30

Alla 150 mg annuste

puhul soovitatakse kasutada suukaudset

 

lahust

 

15…< 30

150 mg

100 mg üks kord ööpäevas

5...< 15

150 mg

50 mg üks kord ööpäevas

< 5

50 mg

25 mg üks kord ööpäevas

Puuduvad andmed lamivudiini kasutamise kohta neerupuudulikkusega lastel. Eeldades, et lastel on kreatiniini kliirensi ja lamivudiini kliirensi omavaheline seos samasugune nagu täiskasvanutel, soovitatakse neerupuudulikkusega lastel annust vähendada vastavalt kreatiniini kliirensile sarnaselt täiskasvanutega. 10 mg/ml suukaudne lahus võib olla kõige sobivam ravimvorm soovitatava säilitusannuse saavutamiseks neerukahjustusega lastel.

Annustamissoovitused – vähemalt 3 kuu vanused lapsed kehakaaluga alla 25 kg:

Kreatiniini kliirens (ml/min)

Esimene annus

Säilitusannus

8 mg/kg

8 mg/kg üks kord ööpäevas

 

või

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg kaks korda ööpäevas

30…< 50

4 mg/kg

4 mg/kg üks kord ööpäevas

15…< 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg üks kord ööpäevas

5…< 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg üks kord ööpäevas

< 5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg üks kord ööpäevas

Maksakahjustus. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häired ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Nende andmete põhjal ei ole mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik, välja arvatud kaasuva neerukahjustuse korral.

Manustamisviis

Lamivudine Teva Pharma B.V.’d võib manustada koos toiduga või ilma.

Et tagada kogu annuse manustamine, tuleb tablett (tabletid) ideaaljuhul neelata ilma purustamata. Teise võimalusena võib patsientide jaoks, kes ei ole võimelised tablette neelama, tableti (tabletid) purustada ja lisada väikesele kogusele pooltahkele toidule või vedelikule, mis kõik tuleb kohe sisse võtta (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Lamivudine Teva Pharma B.V.’d ei ole soovitatav kasutada monoteraapiana.

Neerukahjustus: Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel on lamivudiini terminaalne plasma poolväärtusaeg suurenenud kliirensi vähenemise tõttu, seetõttu tuleb annust kohandada (vt lõik 4.2).

Nukleosiidide kolmikravi: Kui lamivudiini kombineeriti tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja abakaviiriga, samuti kombineerimisel tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiiniga manustamisskeemiga üks kord ööpäevas, on esinenud teateid kõrgest viroloogilise ebaõnnestumise esinemismäärast ja resistentsuse tekkest ravi varjases staadiumis.

Oportunistlikud infektsioonid: Lamivudine Teva Pharma B.V.’d või mistahes muud retroviirustevastast ravi saavatel patsientidel võib jätkuvalt esineda võimalus oportunistlike infektsioonide ja muude HIV-infektsiooni tüsistuste tekkeks. Seetõttu peavad patsiendid jääma HIV-ga seotud haiguste ravi kogemusega arsti rangele kliinilisele jälgimisele.

Pankreatiit: Harva on esinenud pankreatiidi juhtusid. Siiski ei ole selge, kas nende juhtude põhjuseks oli retroviirustevastane ravi või ravitav HIV-infektsioon. Ravi Lamivudine Teva Pharma B.V.’ga tuleb katkestada otsekohe, kui ilmnevad pankreatiidile omased kliinilised nähud, sümptomid või laboratoorsed kõrvalekalded.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet: Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV- negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusevastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad: Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Immuunsuse reaktivatsiooni sündroom: Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirustevastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsise kliinilise seisundi või sümptomite halvenemise. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast CART alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Kõiki põletikusümptomeid tuleb hinnata ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Maksahaigus: Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV ja HBV raviks, saab lisainformatsiooni lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi ravis lamivudiini 100 mg ravimi omaduste kokkuvõttest. Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, keda ravitakse retroviirustevastase kombinatsioonraviga, on suurenenud risk maksaga seotud raskete ja potentsiaalselt letaalsete kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- ja C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral juhinduge palun ka nende ravimite vastavast tooteinformatsioonist.

Kui ravi Lamivudine Teva Pharma B.V.’ga katkestatakse B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidel, on soovitatav perioodiliselt jälgida nii maksafunktsiooni teste kui HBV replikatsiooni markereid, sest lamivudiinravi ärajätmine võib kutsuda esile hepatiidi ägenemise (vt lamivudiini 100 mg ravimi omaduste kokkuvõtet).

Eelneva maksafunktsiooni häirega, sealhulgas kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviirustevastase kombinatsioonravi ajal sagedamini kõrvalekaldeid maksafunktsioonis ja neid patsiente tuleks jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui sellistel patsientidel esinevad maksahaiguse süvenemise nähud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik 4.8).

Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni, suurema kehamassiindeksi), on teatatud osteonekroosi juhtudest, eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirustevastast ravi (CART) saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, liigese jäikus või liikumisraskused.

Lamivudine Teva Pharma B.V.’d ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimi või emtritsitabiini sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Lamivudiini ei ole soovitatav kasutada kombinatsioonis kladribiiniga (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Metaboolsete koostoimete tõenäosus on väike piiratud metabolismi ja plasmavalkudega seondumise tõttu ning peaaegu täieliku renaalse kliirensi tõttu.

Trimetoprimi/sulfametoksasooli manustamine annuses 160 mg/800 mg põhjustab lamivudiini ekspositsiooni ligikaudu 40% suurenemist trimetoprimi komponendi tõttu; sulfametoksasooli komponent koostoimet ei põhjustanud. Siiski ei ole lamivudiini annuse kohandamine vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendil on neerukahjustus (vt lõik 4.2). Lamivudiin ei oma toimet trimetoprimi ega sulfametoksasooli farmakokineetikale. Kui samaaegne manustamine on õigustatud, tuleb patsiente kliiniliselt jälgida. Lamivudiini samaaegset manustamist koos ko-trimoksasooli suurte annustega Pneumocystis carinii pneumoonia (PNP) ja toksoplasmoosi raviks tuleks vältida.

Arvestada tuleb koostoimete võimalusega teiste samaaegselt manustatavate ravimitega, eriti kui nende põhiline eritumistee on aktiivne eritumine neerude kaudu orgaanilise katioontransportsüsteemi teel, nt trimetoprim. Teised ravimid (nt ranitidiin, tsimetidiin) erituvad selle mehhanismi kaudu vaid osaliselt ja nende puhul ei ole koostoimeid lamivudiiniga täheldatud. Nukleosiidi analoogid (nt didanosiin) nagu zidovudiin ei eritu selle mehhanismi kaudu ja tõenäoliselt lamivudiiniga koostoimeid ei oma.

Zidovudiini manustamisel koos lamivudiiniga täheldati zidovudiini Cmax-i mõõdukat tõusu (28%), samas kui üldine ekspositsioon (AUC) oluliselt ei muutu. Zidovudiin ei mõjuta lamivudiini farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Sarnasuste tõttu ei tohi Lamivudine Teva Pharma B.V.’d manustada samaaegselt teiste tsütidiini analoogidega, näiteks emtritsitabiiniga. Peale selle ei tohi Lamivudine Teva Pharma B.V.’d kasutada koos ühegi teise lamivudiini sisaldava ravimiga (vt lõik 4.4).

Lamivudiin inhibeerib in vitro kladribiini intratsellulaarset fosforüülimist ning sellega võib nende ravimite kombineeritud kasutamisel kliinilises praktikas kaasneda kladribiini toime kadumise oht. Mõned kliinilised leiud toetavad samuti võimalikku koostoimet lamivudiini ja kladribiini vahel.

Seetõttu ei ole lamivudiini ja kladribiini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Lamivudiini metabolismis ei osale CYP3A, selle süsteemi poolt metaboliseeritavate ravimitega (nt PI-d) ei ole koostoimed tõenäolised.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kui retroviirusevastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust. Loomkatsed lamivudiiniga näitasid varajase embrüonaalse suremuse suurenemist küülikutel, kuid mitte rottidel (vt lõik 5.3). On tõestatud, et inimestel läbib lamivudiin platsentat.

Enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta esimesel trimestril ning enam kui 1000 raseda andmed ravimi kasutamise kohta teisel ja kolmandal trimestril näitavad, et ravim ei põhjusta väärarenguid ega kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Kliinilise vajaduse korral võib Lamivudine Teva Pharma B.V.’d raseduse ajal kasutada. Eeltoodud andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Kaasuva hepatiidiga patsientide puhul, kes saavad ravi lamivudiiniga ja seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon

In vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Imetamine

Pärast suukaudset manustamist eritus lamivudiin rinnapiima ning selle kontsentratsioon rinnapiimas oli sarnane vereplasmas täheldatuga. Enam kui 200 HIV ravi saanud ema/lapse paari põhjal on lamivudiini kontsentratsioon HIV ravi saavate emade rinnaga toidetavate imikute seerumis väga väike (< 4% ravimi kontsentratsioonist ema seerumis) ja see järjest väheneb mittemääratava tasemeni, kui rinnaga toidetavad lapsed saavad 24 nädala vanuseks. Puuduvad andmed lamivudiini ohutuse kohta selle manustamisel alla kolme kuu vanustele imikutele. HIV-infektsiooniga naistel soovitatakse mitte mingil tingimusel last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud, et lamivudiin ei avalda mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud lamivudiini kasutamisel HIV haiguse raviks:

Kõrvaltoimed, mida arvatakse vähemalt võimalikult raviga seotud olevaks on loetletud allpool organsüsteemide, organiklasside ja absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni

< 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: neutropeenia ja aneemia (mõlemad mõnikord rasked), trombotsütopeenia Väga harv: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga harv: laktatsidoos

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, unetus

Väga harv: perifeerne neuropaatia (või paresteesia)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: köha, nasaalsümptomid

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või -krambid, kõhulahtisus

Harv: pankreatiit, seerumi amülaasi sisalduse suurenemine

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse mööduv suurenemine Harv: hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, alopeetsia

Harv: angioödeem

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesevalu, lihashäired

Harv: rabdomüolüüs

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: väsimus, halb enesetunne, palavik.

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või järelejäänud oportunistlikele infektsioonidele. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on kirjeldatud ka autoimmuunseid häireid (näiteks Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg haigusjuhtude avaldumiseni on varieeruvam ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtudest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi (CART). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Uuringusse ARROW (COL105677) kaasati 1206 HIV-infektsiooniga last vanuses 3 kuud kuni

17 aastat, kellest 669 said abakaviiri ja lamivudiini kas üks või kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Üks või kaks korda ööpäevas ravi saanud lastel ei ole täheldatud täiendavaid ohutusriske võrreldes täiskasvanutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Lamivudiini väga suurte annuste manustamine akuutsetes loomkatsetes ei avaldanud organitele toksilist toimet. Andmeid ägeda üleannustamise tagajärgede kohta inimesel on vähe. Surmajuhte ei ole esinenud ja patsiendid on paranenud. Sellisel üleannustamisel ei ole leitud olevat spetsiifilisi nähtusid ega sümptomeid.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning vajadusel rakendada standardset toetavat ravi. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võiks üleannustamise korral rakendada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda ei ole senini uuritud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: nukleosiidi analoog, ATC-kood: J05AF05.

Toimemehhanism

Lamivudiin on nukleosiidi analoog, millel on toime inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ja hepatiit B viiruse (HBV) vastu. See metaboliseerub rakusiseselt aktiivseks metaboliidiks lamivudiin-5’-trifosfaadiks. Selle põhiline toimemehhanism seisneb viiruse pöördtranskriptsiooniahela katkestamises. Trifosfaat inhibeerib selektiivselt HIV-1 ja HIV-2 replikatsiooni in vitro, see toimib ka zidovudiini suhtes resistentsetele HIV-tüvedele. In vitro ei täheldatud antagonistlikku toimet lamivudiini ja teiste retroviirusevastaste ravimite vahel (testitud ravimid: abakaviir, didanosiin, nevirapiin ja zidovudiin).

Resistentsus

HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) aktiivtsentri lähedal. See muutus tekib nii in vitro kui ka HIV-1-ga infitseeritud patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirustevastast ravi. M184V mutantidel on oluliselt vähenenud tundlikkus lamivudiini suhtes ning langenud viiruse replikatsioonivõime in vitro. In vitro uuringud näitavad, et zidovudiini suhtes resistentsed viiruse tüved võivad muutuda zidovudiinile tundlikuks, kui nad samaaegselt omandavad resistentsuse lamivudiini suhtes. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole aga kindlaks tehtud.

In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusevastasest raviskeemist vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusevastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste tegemist. Kõigil juhtudel tuleb lamivudiinravi jätkamisele alati eelistada ravi alustamist tundlike NRTI-dega. Seetõttu tuleks lamivudiinravi jätkamist M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed NRTI-d.

M184V RT poolt põhjustatud ristuv resistentsus piirdub retroviirustevastaste ravimite nukleosiidi inhibiitorite rühmaga. Zidovudiini ja stavudiini retroviirustevastane toime säilib lamivudiinile resistentse HIV-1 vastu. Abakaviir säilitab oma retroviirustevastase toime lamivudiinile resistentse HIV-1 vastu, mis sisaldab ainult M184V mutatsiooni. M184V RT mutandi tundlikkus didanosiini suhtes on < 4 korda vähenenud; nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. In vitro tundlikkuse teste ei ole standardiseeritud ja tulemused võivad varieeruda vastavalt metodoloogilistele teguritele.

In vitro on lamivudiini tsütotoksilisus perifeerse vere lümfotsüütide, lümfotsüütide ja monotsüütide- makrofaagide rakuliinide ning mitmesuguste luuüdi eelrakkude suhtes madal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioon vähendab HIV-1 hulka ja suurendab CD4 rakkude arvu. Kliinilised tulemusnäitajad viitavad sellele, et lamivudiin kombinatsioonis zidovudiiniga vähendab oluliselt haiguse progresseerumise ja suremuse riski.

Tõendid kliinilistest uuringutest näitavad, et lamivudiin pluss zidovudiin lükkab edasi zidovudiinile resistentsete isolaatide tekke isikutel, kellel ei ole eelnevalt retroviirustevastast ravi kasutatud.

Lamivudiini on laialdaselt kasutatud retroviirustevastase kombineeritud ravi komponendina koos teiste sama rühma (NRTI-d) või erinevate rühmade (PI-d, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) retroviirustevastaste ravimitega.

Lamivudiini sisaldav kombineeritud ravi on efektiivne nii eelnevat retroviirustevastast ravi mittesaanud patsientidel kui patsientidel, kelle viirused sisaldavad M184V mutatsioone.

HIV in vitro tundlikkus lamivudiini suhtes ning kliiniline vastus lamivudiini sisaldavale ravile – seost nende vahel uuritakse.

Lamivudiin annuses 100 mg üks kord ööpäevas on efektiivne kroonilise HBV infektsiooniga täiskasvanud patsientide ravis (kliiniliste uuringute andmed võib leida lamivudiini 100 mg ravimi omaduste kokkuvõttest). Ainult HIV-infektsiooni ravimisel on efektiivseks osutunud lamivudiini 300 mg ööpäevane annus (kombinatsioonis teiste retroviirustevastaste ravimitega).

Lamivudiini kasutamist ei ole eraldi uuritud HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaasuv HBV-infektsioon.

Annustamine üks kord ööpäevas (300 mg üks kord ööpäevas): kliiniline uuring ei näidanud erinevust ravi paremuses lamivudiini kasutamisel üks kord ööpäevas võrreldes lamivudiini kaks korda ööpäevas kasutavate raviskeemidega. Need tulemused saadi retroviirustevastast ravi eelnevalt mitte saanud populatsioonil, mis koosnes peamiselt asümptomaatilistest HIV-infektsiooniga patsientidest (CDC aste A).

Lapsed

Abakaviiri ja lamivudiini üks ja kaks korda ööpäevas manustamise randomiseeritud võrdlus viidi läbi randomiseeritud mitmekeskuselises kontrolliga uuringus HIV-infektsiooniga lastel. Uuringusse ARROW (COL105677) kaasati 1206 last vanuses 3 kuud kuni 17 aastat, kellele annustati ravimeid kehakaalu alusel vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni ravijuhistes (HIV-infektsiooni retroviirusevastane ravi imikutel ja lastel, 2006) soovitatule. Pärast 36 nädalat kestnud ravi abakaviiri ja lamivudiiniga kaks korda ööpäevas randomiseeriti 669 sobivat uuritavat jätkama kaks korda ööpäevas manustatavat ravi või minema üle abakaviiri ja lamivudiini manustamisele üks kord ööpäevas vähemalt 96 nädala jooksul. Sellest uuringust ei saadud kliinilisi andmeid alla ühe aasta vanuste laste kohta. Tulemuste kokkuvõte on toodud allolevas tabelis:

Viroloogiline ravivastus plasma HIV-1 RNA alla 80 koopiat/ml alusel 48. nädalal ja 96. nädalal abakaviiri + lamivudiini manustamisel üks versus kaks korda ööpäevas uuringus ARROW (vaatlusanalüüs)

 

Kaks korda ööpäevas

Üks kord ööpäevas

 

N (%)

N (%)

0-nädal

(pärast ≥ 36 nädalat kestnud ravi)

Plasma HIV-1 RNA

250/331 (76)

237/335 (71)

< 80 k/ml

 

 

Riski erinevus (üks

-4,8% (95% CI -11,5%

kuni +1,9%), p=0,16

kord ööpäevas – kaks

 

 

korda ööpäevas)

 

 

 

48. nädal

 

Plasma HIV-1 RNA

242/331 (73)

236/330 (72)

< 80 k/ml

 

 

Riski erinevus (üks

-1,6% (95% CI -8,4%

kuni +5,2%), p=0,65

kord ööpäevas – kaks

 

 

korda ööpäevas)

 

 

 

96. nädal

 

Plasma HIV-1 RNA

234/326 (72)

230/331 (69)

< 80 k/ml

 

 

Riski erinevus (üks

-2,3% (95% CI -9,3%

kuni +4,7%), p=0,52

kord ööpäevas – kaks

 

 

korda ööpäevas)

 

 

Farmakokineetilises uuringus (PENTA 15) läksid neli viroloogilise kontrolli saavutanud alla 12 kuu vanust uuringus osalejat abakaviiri pluss lamivudiini sisaldava suukaudse lahuse manustamiselt kaks korda ööpäevas üle üks kord ööpäevas manustatavale raviskeemile. 48. nädalal oli kolmel uuritaval mittemääratav viiruse hulk ja ühel uuritaval oli HIV-RNA tase plasmas 900 koopiat/ml. Nendel uuritavatel ohutusega seotud probleeme ei täheldatud.

Abakaviiri + lamivudiini üks kord ööpäevas manustanud rühm oli samaväärne ravimit kaks korda ööpäevas manustanud rühmaga vastavalt eelnevalt kindlaks määratud samaväärsuse piirväärtusele -12% nii esmase tulemusnäitaja (< 80 k/ml 48. nädalal) kui teisese tulemusnäitaja (< 80 k/ml

96. nädalal) ning ka kõikide teiste testitud läviväärtuste (< 200 k/ml, < 400 k/ml, < 1 000 k/ml) osas, mis kõik jäid igati nimetatud samaväärsuse piirväärtuse piiridesse. Alamrühma analüüsid, mis testisid üks ja kaks korda ööpäevas manustamise heterogeensust, ei näidanud soo, vanuse või viiruse hulga märkimisväärset mõju randomiseerimise ajal. Järeldused toetasid samaväärsust vaatamata analüüsi meetodile.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lamivudiin imendub seedetraktist hästi. Suu kaudu manustatud lamivudiini biosaadavus täiskasvanutel on tavaliselt 80…85%. Suukaudsel manustamisel saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) keskmiselt ligikaudu 1 tunni jooksul (tmax). Toetudes andmetele, mis on saadud uuringust tervetel vabatahtlikel raviannusega 150 mg kaks korda ööpäevas, on lamivudiini keskmine (CV) tasakaaluseisundi Cmax ja Cmin plasmas vastavalt 1,2 μg/ml (24%) ja 0,09 μg/ml (27%). Keskmine (CV) AUC manustamisintervalli puhul 12 tundi on 4,7 μg•h/ml (18%). Raviannuse juures 300 mg üks kord ööpäevas on keskmine (CV) tasakaaluseisundi Cmax, Cmin ja 24 h AUC vastavalt 2,0 μg/ml (26%), 0,04 μg/ml (34%) ja 8,9 μg•h/ml (21%).

150 mg tablett on bioekvivalentne 300 mg tabletiga AUC, Cmax ja tmax osas ning annused on proportsionaalsed. Lamivudiini tabletid on bioekvivalentsed lamivudiini suukaudse lahusega AUCja Cmax väärtuste suhtes täiskasvanutel. Täiskasvanute ja laste vahel on täheldatud imendumise erinevusi (vt Patsientide erirühmad).

Lamivudiini manustamine koos toiduga põhjustab tmax-i hilinemise ja väiksema Cmax-i (kuni 47% väiksem). Samas ei mõjuta see imendunud lamivudiini kogust (põhinedes AUC-l).

Purustatud tablettide manustamine koos väikse koguse pooltahke toidu või vedelikuga ei mõjuta eeldatavasti farmatseutilist kvaliteeti ega muuda seeläbi kliinilist toimet. See järeldus põhineb farmakokineetilistel omadustel ja füüsikalis-keemilistel omadustel eeldusel, et patsient purustab ja segab 100% tabletist ning neelab selle otsekohe alla.

Samaaegne manustamine koos zidovudiiniga põhjustab zidovudiini ekspositsiooni suurenemise 13% võrra ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni suurenemise 28% võrra. Seda ei peeta patsiendi ohutuse seisukohalt oluliseks ja seetõttu ei ole annuseid vaja kohandada.

Jaotumine

Uuringud veenisiseselt manustatud lamivudiiniga on näidanud, et keskmine jaotusruumala on 1,3 l/kg. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5 kuni 7 tundi. Lamivudiini keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu 0,32 l/h/kg, kusjuures peamiselt renaalse kliirensi abil (> 70%) orgaanilise katioontransportsüsteemi kaudu.

Terapeutilises annusevahemikus on lamivudiinil lineaarne farmakokineetika ning seonduvus põhilise plasmavalgu albumiiniga on piiratud (seonduvus seerumi albumiiniga in vitro uuringutes

< 16%…36%).

Piiratud andmete põhjal tungib lamivudiin kesknärvisüsteemi ja jõuab tserebrospinaalvedelikku (CSF). Keskmine CSF/plasma lamivudiini kontsentratsiooni suhe 2…4 tundi pärast suu kaudu manustamist oli ligikaudu 0,12. Tegelik penetratsiooni ulatus või mõju kliinilisele efektiivsusele ei ole teada.

Biotransformatsioon

Aktiivsel metaboliidil, intratsellulaarsel lamivudiintrifosfaadil on rakus pikenenud terminaalne poolväärtusaeg (16 kuni 19 tundi), võrreldes lamivudiini poolväärtusajaga plasmas (5 kuni 7 tundi). 60 tervel täiskasvanud vabatahtlikul tõestati, et 300 mg lamivudiini manustatuna üks kord ööpäevas on püsiseisundi tingimustes farmakokineetiliselt ekvivalentne 150 mg lamivudiiniga manustatuna kaks korda ööpäevas, arvestades intratsellulaarse trifosfaadi AUC24 ja Cmax-ga.

Lamivudiin eritub peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu. Kuna maksametabolismi osa on väike (5...10%) ja seonduvus plasmavalkudega madal, on tõenäosus metaboolsete koostoimete tekkeks teiste ravimitega väike.

Eritumine

Uuringud neerukahjustusega patsientidel näitavad, et neerukahjustusega patsientidel on lamivudiini eritumine neerukahjustuse tõttu häiritud. Soovitatud annustamisskeem patsientidele, kellel kreatiniini kliirens on alla 50 ml/min on näidatud annustamise lõigus (vt lõik 4.2).

Koostoime trimetoprimiga – ko-trimoksasooli ühe osaga – põhjustab raviannuste juures lamivudiini ekspositsiooni 40% suurenemise. See ei nõua annuse kohandamist, välja arvatud juhul kui patsiendil on ka neerukahjustus (vt lõigud 4.5 ja 4.2). Ko-trimoksasooli samaaegset manustamist lamivudiiniga neerukahjustusega patsientidele tuleb hoolikalt hinnata.

Patsientide erirühmad

Lapsed. Alla 12-aastastel lastel oli lamivudiini absoluutne biosaadavus vähenenud (ligikaudu 58…66%). Lastel täheldati tablettide manustamisel suuremaid lamivudiini AUCja Cmax väärtusi plasmas kui suukaudse lahuse puhul. Lapsed, kes saavad lamivudiini suukaudset lahust vastavalt soovitatud annustamisskeemile, saavutavad plasmas lamivudiini ekspositsiooni väärtused, mis jäävad täiskasvanutel täheldatud väärtuste vahemikku. Lapsed, kes saavad lamivudiini suukaudseid tablette vastavalt soovitatud annustamisskeemile, saavutavad plasmas kõrgemad lamivudiini ekspositsiooni väärtused kui suukaudset lahust saavad lapsed, sest tableti ravimvormiga manustatakse suuremaid mg/kg annuseid ja tableti ravimvormil on suurem biosaadavus (vt lõik 4.2). Laste farmakokineetilised uuringud nii suukaudse lahuse kui tablettidega on näidanud, et üks kord ööpäevas manustamisel saavutatakse samaväärsed AUC0-24 väärtused kui kaks korda ööpäevas manustamisel sama ööpäevase koguannuse kasutamisel.

Alla kolme kuu vanuste patsientide kohta on saadaval piiratud farmakokineetilised andmed. Ühenädalastel vastsündinutel oli suukaudselt manustatud lamivudiini kliirens langenud, võrreldes lastega ja selle põhjuseks on tõenäoliselt ebaküps neerufunktsioon ja varieeruv imendumine. Seetõttu on täiskasvanutel ja lastel sarnase ekspositsiooni saavutamiseks vastsündinutele sobiv annus 4 mg/kg ööpäevas. Hinnanguline glomerulaarfiltratsioon viitab sellele, et täiskasvanutel ja lastel sarnase ekspositsiooni saavutamiseks on lastele vanuses kuus nädalat ja rohkem sobiv annus 8 mg/kg ööpäevas.

Farmakokineetilised andmed saadi kolmest farmakokineetilisest uuringust (PENTA 13, PENTA 15 ja ARROW PK alamuuring), kuhu kaasati alla 12-aastased lapsed. Andmed on toodud allolevas tabelis.

Lamivudiini püsiseisundi plasma AUC (0-24) (µg•h/ml) väärtuste kokkuvõte ning üks ja kaks korda ööpäevas suukaudse manustamise statistilised võrdlused uuringute lõikes

 

 

Geomeetriline

Geomeetriline

Üks kord versus

Uuring

Vanuserühm

keskmine

keskmine

kaks korda

 

 

lamivudiini

lamivudiini

ööpäevas

 

 

8 mg/kg üks kord

4 mg/kg kaks

manustamise

 

 

ööpäevas

korda ööpäevas

võrdlus

 

 

manustamisel

manustamisel

GLS keskmine

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

suhe (90% Cl)

ARROW PK

3...12 aastat

13,0

12,0

1,09

alamuuring

(N=35)

(11,4; 14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

Osa 1

 

 

 

 

PENTA 13

2...12 aastat

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3...36 kuud

8,66

9,48

0,91

 

(N=17)

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

Uuringus PENTA 15 olid lamivudiini geomeetrilised keskmised plasma AUC(0-24) väärtused (95% CI) neljal alla 12 kuu vanusel uuritaval, kes läksid ravimi manustamiselt kaks korda ööpäevas üle ravimi manustamisele üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1), 10,31 (6,26; 17,0) µg•h/ml ravimi manustamisel üks kord ööpäevas ja 9,24 (4,66; 18,3) µg•h/ml ravimi manustamisel kaks korda ööpäevas.

Rasedus. Suukaudse manustamise järgselt oli lamivudiini farmakokineetika rasedatel raseduse hilises faasis sarnane mitterasedate naistega.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Lamivudiini suurte annuste manustamine loomadel teostatud toksilisuse uuringutes ei põhjustanud suuremat toksilisust organitele. Suurima annuse kasutamisel täheldati vähest mõju maksa- ja neerufunktsiooni näitajatele, mõnikord koos maksa kaalu vähenemisega. Kõige tõenäolisemalt kliiniliselt olulisteks toimeteks sai pidada erütrotsüütide arvu vähenemist ja neutropeeniat.

Katsetes bakteritega ei avaldanud lamivudiin mutageenset toimet, kuid sarnaselt paljude nukleosiidi analoogidega täheldati aktiivsust in vitro tsütogeneetilises testis ja hiire lümfoomitestis. Lamivudiin ei olnud in vivo genotoksiline annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatud plasmakontsentratsioonid olid ligikaudu 40...50 korda suuremad oodatavast kliinilisest plasmatasemest. Kuna lamivudiini in vitro mutageenne toime ei leidnud kinnitust in vivo testides, on tehtud järeldus, et lamivudiin ei tohiks kujutada endast genotoksilist ohtu ravi saavatele patsientidele.

Transplatsentaarne genotoksilisuse uuring ahvidel võrdles zidovudiini monoteraapiat zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooniga inimesega ekvivalentsete ekspositsioonide juures. Uuring näitas, et loodetel, kes olid in utero eksponeeritud kombinatsioonile, toimus nukleosiidi analoog-DNA inkorporeerumine mitmetes looteorganites suuremal määral ja neil esines rohkem telomeeri lühenemisi kui neil, kes olid eksponeeritud ainult zidovudiinile. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Pikaajalistes uuringutes rottidel ja hiirtel ei täheldatud lamivudiinil kartsinogeenset potentsiaali, mis oleks oluline inimese jaoks.

Rottidega teostatud fertiilsusuuringust ilmnes, et lamivudiinil puudus mõju isas- või emasloomade viljakusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos 3cP

Hüpromelloos 6cP

Titaandioksiid

Makrogool 400

Polüsorbaat 80

Kollane raudoksiid

Must raudoksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid

Valged läbipaistmatud PVC/PVdC – alumiinium blistrid

Pakendi suurused 20, 30, 60, 80, 90, 100 või 500 õhukese polümeerikattega tabletti

Tabletipurgid

Valged läbipaistmatud HDPE tabletipurgid valge läbipaistmatu polüetüleenist lastekindla keeratava korgiga, millel on induktsioonkate.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 50 ml purk 60 õhukese polümeerikattega tabletiga.

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 60 ml purk 30 õhukese polümeerikattega tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/09/596/001 20 tabletti (blister)

EU/1/09/596/002 30 tabletti (blister) EU/1/09/596/003 60 tabletti (blister) EU/1/09/596/004 90 tabletti (blister) EU/1/09/596/005 100 tabletti (blister) EU/1/09/596/006 500 tabletti (blister) EU/1/09/596/007 60 tabletti (pudel)

EU/1/09/596/015 80 tabletti (blister)

Lamivudine Teva Pharma B.V. 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/09/596/008 20 tabletti (blister)

EU/1/09/596/009 30 tabletti (blister) EU/1/09/596/010 60 tabletti (blister) EU/1/09/596/011 90 tabletti (blister) EU/1/09/596/012 100 tabletti (blister) EU/1/09/596/013 500 tabletti (blister) EU/1/09/596/014 30 tabletti (pudel)

EU/1/09/596/016 80 tabletti (blister)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. detsember 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. september 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu