Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Lamivudine Teva (lamivudine) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusLamivudine Teva
ATC koodJ05AF05
Toimeainelamivudine
TootjaTeva B.V.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lamivudine Teva 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lamivudiini. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Oranž, kapslikujuline, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on sisse pressitud “L 100” ja mille teine külg on tühi.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lamivudine Teva on näidustatud kroonilise B-hepatiidi raviks täiskasvanutel, kellel esineb:

kompenseeritud maksahaigus koos aktiivse viiruse replikatsiooninähtudega, püsivalt kõrgenenud seerumi alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ja aktiivsele maksapõletikule ja/või fibroosile viitav histoloogiline leid. Lamivudiinravi alustamist tuleb kaaluda vaid juhul, kui kõrgema geneetilise resistentsusbarjääriga alternatiivse viirusevastase ravimi kasutamine ei ole võimalik või sobiv (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Lamivudine Teva’ga peab alustama kroonilise B-hepatiidi ravile spetsialiseerunud arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Lamivudine Teva soovitatav annus on 100 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus

Ravi optimaalne kestus on teadmata.

HBeAg positiivse kroonilise B-hepatiidiga ja ilma maksatsirroosita patsientidel peab ravi kestma vähemalt 6...12 kuud pärast HBeAg serokonversiooni (HBeAg ja HBV DNA kadumine koos HbeAb kindlakstegemisega) kinnitamist, et vähendada viroloogilise ravivastuse kadumise riski, või kuni HBsAg serokonversioonini või toime kadumiseni (vt lõik 4.4). Seerumi ALAT ja HBV DNA taset tuleb jälgida regulaarselt pärast ravi katkestamist, et avastada võimalik hiline viroloogilise ravivastuse kadumine.

HBeAg negatiivse kroonilise B-hepatiidiga (pre-core mutantse HBV-ga) ja ilma maksatsirroosita patsientidel peab ravi kestma vähemalt kuni HBs serokonversioonini või toime kadumiseni. Pikaajalise ravi puhul on soovitatav regulaarne hindamine kinnitamaks, et valitud ravi jätkamine on patsiendi jaoks sobiv.

Maksatsirroosiga ja maksatransplantaadiga patsientidel ravi lõpetamist ei soovitata (vt lõik 5.1).

Kui lamivudiinravi ära jäetakse, tuleb patsiente regulaarselt kontrollida hepatiidi retsidiveerumise osas (vt lõik 4.4).

Kliiniline resistentsus

Patsientidel, kellel on kas HBeAg positiivne või HBeAg negatiivne krooniline

B-hepatiit, võib YMDD (türosiin-metioniin-aspartaat-aspartaat) mutantse HBV teke viia ravivastuse vähenemiseni lamivudiini suhtes, mida näitab HBV DNA taseme ja ALAT aktiivsuse suurenemine eelnevalt raviga saavutatud väärtustega võrreldes. Et vähendada resistentsuse tekkeriski lamivudiini monoteraapiat saavatel patsientidel, tuleb ravi muutmist kaaluda juhul, kui HBV DNA tase seerumis on jätkuvalt määratav 24. ravinädalal või peale seda. YMDD mutantse HBV-ga patsientidel tuleb kaaluda alternatiivse ravimi, millel ei ole ristuvat resistentsust lamiduviiniga, lisamist raviskeemi.

Patsientide ravimisel, kellel esineb kaasuv HIV-infektsioon ning kes saavad või kellel plaanitakse ravi lamivudiini või lamivudiini/zidovudiini kombinatsiooniga, tuleb kinni pidada HIV-infektsiooni raviks määratud lamivudiini annusest (tavaliselt 150 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega).

Patsientide erigrupid

Neerukahjustus

Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel on lamivudiini plasmakontsentratsioon (AUC) suurenenud neerukliirensi aeglustumise tõttu. Seetõttu tuleb annust vähendada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min. Lamivudine Teva ei sobi kasutamiseks patsientidele, kes vajavad annuseid alla 100 mg.

Vahelduvat hemodialüüsi (≤ 4 tundi dialüüsi 2…3 korda nädalas) saavatelt patsientidelt pärinevad andmed näitavad, et pärast algannuse vähendamist vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile ei ole edasine annuse kohandamine hemodialüüsi korral vajalik.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidelt (sealhulgas need, kellel esineb lõppstaadiumis maksahaigus ja kes ootavad transplantaati) saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häire ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Nende andmete põhjal ei ole maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik, välja arvatud juhul, kui kaasneb neerukahjustus.

Eakad

Eakatel patsientidel, kellel esineb vananemisega kaasnev neerufunktsiooni langus, ei ole täheldatud selle kliiniliselt olulist mõju lamivudiini ekspositsioonile, välja arvatud patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min.

Lapsed

Lamivudine Teva ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne.

Lamivudine Teva’t võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos ja raske hepatomegaalia koos steatoosiga

Nukleosiidi analoogide kasutamisel on kirjeldatud laktatsidoosi teket (hüpokseemia puudumisel), mis on mõnikord lõppenud surmaga ning on tavaliselt seotud raske hepatomegaalia ja maksasteatoosiga. Kuna lamivudiin on nukleosiidi analoog, ei saa seda riski välistada. Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada juhul, kui tekib ebaselge etioloogiaga aminotransferaasi aktiivsuse kiire suurenemine, progresseeruv hepatomegaalia või metaboolne/laktatsidoos. Laktatsidoosi tekkimisele võivad viidata healoomulised seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu. Raskeid juhtusid, mis mõnikord lõppesid surmaga, seostati pankreatiidi, maksapuudulikkuse/maksasteatoosi, neerupuudulikkuse ja kõrgema laktaadisisaldusega seerumis. Ettevaatlik peab olema nukleosiidi analoogide määramisel igale patsiendile (eriti ülekaalulistele naistele), kellel esineb hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse ja maksasteatoosi teadaolevad riskitegurid (sh teatud ravimid ja alkohol). Eriti ohustatud võivad olla patsiendid, kellel esineb samaaegselt C-hepatiit ja kes saavad ravi alfainterferooni ja ribaviriiniga. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Hepatiidi ägenemine

Ägenemine ravi ajal

Kroonilise B-hepatiidi spontaanset ägenemist esineb suhteliselt sageli ning seda iseloomustab seerumi ALAT aktiivsuse mööduv suurenemine. Pärast viirusevastase ravi alustamist võib mõnedel patsientidel seerumi ALAT aktiivsus suureneda, kui HBV DNA tase seerumis langeb. Kompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei kaasnenud ALAT aktiivsuse tõusuga üldjuhul seerumi bilirubiinisisalduse suurenemist või maksa dekompensatsiooni nähtusid.

Pikaajalise ravi käigus on tuvastatud HBV subpopulatsioone, mis on lamivudiini suhtes vähem tundlikud (YMDD mutantne HBV). Mõnedel patsientidel võib YMDD mutantse HBV teke põhjustada hepatiidi ägenemist, mida näitab eeskätt ALAT taseme tõus ja HBV DNA uuesti ilmumine (vt lõik 4.2). Patsientidel, kellel esineb YMDD mutantne HBV, tuleb kaaluda teise ravimi, millel ei ole ristuvat resistentsust lamivudiiniga, lisamist raviskeemi (vt lõik 5.1).

Ägenemine pärast ravi lõpetamist

Hepatiidi ägenemist on täheldatud B-hepatiidi ravi katkestanud patsientidel ning seda näitab tavaliselt seerumi ALAT aktiivsuse tõus ja HBV DNA uuesti ilmumine. Kontrollitud III faasi uuringutes, kus toimus aktiivse ravita järelkontroll, oli ravijärgse ALAT aktiivsuse tõusu (üle 3 korra algväärtusest) esinemissagedus suurem lamivudiiniga ravitud patsientidel (21%) platseebot saanud patsientidega võrreldes (8%). Kuid patsientide arv, kellel tekkis ravijärgne tõus koos bilirubiinisisalduse suurenemisega, oli väike ja sarnane mõlemas ravirühmas (vt tabel 3 lõigus 5.1). Lamivudiiniga ravitud patsientidel tekkis enamik ravijärgseid ALAT aktiivsuse tõuse 8...12 nädala jooksul pärast ravi. Enamik juhtusid on olnud iselimiteeruvad, kuid täheldatud on ka mõningaid surmajuhtusid. Kui Lamivudine Teva-ravi ära jäetakse, tuleb patsiente regulaarselt uurida nii kliiniliselt kui maksafunktsiooni testide (ALAT ja bilirubiin) hindamise teel vähemalt nelja kuu vältel, edasi tuleb patsiente jälgida vastavalt kliinilistele näidustustele.

Transplantatsioonipatsientidel ning dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel on suurem risk aktiivseks viiruse replikatsiooniks. Langenud maksafunktsiooni tõttu võib nendel patsientidel hepatiidi reaktiveerumine lamivudiinravi lõpetamisel või ravi efektiivsuse puudumisel esile kutsuda raske ja isegi surmaga lõppeva dekompensatsiooni. Nendel patsientidel tuleb jälgida B-hepatiidiga seotud kliinilisi, viroloogilisi ja seroloogilisi näitajaid, maksa- ja neerufunktsiooni ning viirusevastast toimet ravi ajal (vähemalt kord kuus) või kui ravi on mingil põhjusel katkestatud, siis vähemalt 6 kuud pärast ravi. Laboratoorsed näitajad, mida tuleb jälgida, on (minimaalselt) järgmised: seerumi ALAT, bilirubiin, albumiin, vereplasma uurea- ja kreatiniinisisaldus ning viroloogiline staatus: HBV antigeen/antikeha ja võimalusel seerumi HBV DNA kontsentratsioonid. Patsiente, kellel esinevad ravi ajal või pärast ravi maksapuudulikkuse sümptomid, tuleb uurida sagedamini.

Patsientidelt, kellel tekivad ravijärgselt hepatiidi retsidiveerumise tunnused, ei ole saadud piisavalt andmeid lamivudiinravi taasalustamisest saadava kasu kohta.

Mitokondriaalne düsfunktsioon

In vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on hematoloogilised muutused (aneemia, neutropeenia), metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Kirjeldatud on mõningaid hilise tekkega neuroloogilisi häireid (lihastoonuse tõus, krambid, ebatavaline käitumine). Neuroloogilised häired võivad olla mööduvad või püsivad. Igale lapsele, kes puutub nukleosiidi või nukleotiidi analoogidega kokku üsasiseselt, tuleb teha kliinilised ja laboratoorsed uuringud ning vastavate sümptomite esinemisel uurida neid põhjalikult võimaliku mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes.

Lapsed

Lamivudiini on manustatud kompenseeritud kroonilise hepatiit B-ga lastele (2-aastased ja vanemad) ja noorukitele. Andmete vähesuse tõttu ei ole lamivudiini manustamine nendele patsientidele praegu siiski soovitatav (vt lõik 5.1).

Delta-hepatiit või C-hepatiit

Lamivudiini efektiivsus ei ole kindlaks tehtud patsientidel, kellel esineb B-hepatiidiga samaaegselt delta-hepatiit või C-hepatiit, mistõttu peab olema ettevaatlik.

Immunosupressiivne ravi

Piiratud on andmed lamivudiini kasutamise kohta HBeAg negatiivsetel patsientidel (pre-core mutantse HBV korral) ning patsientidel, kes saavad samaaegset immunosupressiivset ravi, sealhulgas vähivastast keemiaravi. Nendel patsientidel tuleb lamivudiini kasutada ettevaatlikult.

Jälgimine

Lamivudine Teva-ravi ajal tuleb patsiente regulaarselt jälgida. Seerumi ALAT ning HBV DNA aktiivsust tuleb kontrollida 3-kuuliste intervallide järel ja HBeAg positiivsetel patsientidel HBeAg taset iga 6 kuu tagant.

HIV koinfektsioon

Patsientide puhul, kellel esineb samaaegne HIV-infektsioon ja kes saavad või kellel plaanitakse ravi lamivudiiniga või lamivudiini ja zidovudiini kombinatsiooniga, tuleb kinni pidada HIV-infektsiooni raviks määratud lamivudiini annusest (tavaliselt 150 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste preparaatidega). Samaaegse HIV-infektsiooniga patsientidel, kes ei vaja retroviirusevastast ravi, on risk HIV mutatsiooniks, kui lamivudiini kasutatakse kroonilise hepatiit B korral monoteraapiana.

B-hepatiidi ülekanne

Puuduvad andmed hepatiit B viiruse emalt lootele ülekandumise kohta rasedatel naistel, kes saavad ravi lamivudiiniga. Järgida tuleb laste hepatiit B vastu vaktsineerimise üldisi soovitusi.

Patsiente tuleb hoiatada, et lamivudiinravi ei vähenda hepatiit B viiruse ülekandumise riski teistele ning seetõttu tuleb rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid.

Koostoimed teiste ravimitega

Lamivudine Teva’t ei tohi kasutada koos teiste lamivudiini sisaldavate ravimite või emtritsitabiini sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Lamivudiini ei ole soovitatav kasutada kombinatsioonis koos kladribiiniga (vt lõik 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna lamivudiin metaboliseerub maksas vähesel määral ja seonduvus plasmavalkudega on vähene ning ravim eritub peaaegu täielikult muutumatul kujul neerude kaudu, on metaboolsete koostoimete tõenäosus väike.

Lamivudiin eritub peamiselt aktiivse orgaanilise katioonsekretsiooni teel. Arvestada tuleb koostoimete võimalusega teiste samaaegselt manustatavate ravimitega, eriti kui nende põhiline eritumistee on eritumine neerude kaudu orgaanilise katioontransportsüsteemi teel (nt trimetoprim). Teised ravimid (nt ranitidiin ja tsimetidiin) erituvad sel teel vaid osaliselt ega oma lamivudiiniga koostoimeid.

Ravimid, mis erituvad peamiselt kas aktiivse orgaanilise anioontransportsüsteemi kaudu või glomerulaarfiltratsiooni teel, ei oma lamivudiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulisi koostoimeid. Trimetoprimi/sulfametoksasooli manustamisel annuses 160 mg/800 mg suurenes lamivudiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 40%. Lamivudiin ei mõjutanud trimetoprimi ega sulfametoksasooli farmakokineetikat. Kui patsiendil ei esine neerukahjustust, ei ole lamivudiini annuse kohandamine vajalik.

Lamivudiini manustamisel koos zidovudiiniga täheldati viimase Cmax-i mõõdukat tõusu (28%), samas kui üldine plasmakontsentratsioon (AUC) oluliselt ei muutunud. Zidovudiin ei mõjutanud lamivudiini farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Lamivudiini ja alfa-interferooni koosmanustamisel puuduvad farmakokineetilised koostoimed. Patsientidel, kes võtsid lamivudiini samaaegselt sageli kasutatavate immunosupressantidega (nt tsüklosporiin A) ei ole kirjeldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid. Nõuetele vastavaid koostoimete uuringuid siiski teostatud ei ole.

Emtritsitabiin

Sarnasuste tõttu ei tohi Lamivudine Teva’t manustada samaaegselt teiste tsütidiini analoogidega, näiteks emtritsitabiiniga. Lisaks ei tohi Lamivudine Teva’t manustada koos teiste lamivudiini sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.4).

Kladribiin

In vitro inhibeerib lamivudiin kladribiini intratsellulaarset fosforüülimist ning sellega võib nende ravimite kombineeritud kasutamisel kliinilises praktikas kaasneda kladribiini toime kadumise oht. Mõned kliinilised leiud toetavad samuti võimalikku koostoimet lamivudiini ja kladribiini vahel.

Seetõttu ei ole lamivudiini ja kladribiini samaaegne kooskasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatelt saadud ulatuslikud andmed (rohkem kui 1000 raseduse kohta) ei näita väärarengute teket. Kliinilise vajaduse korral võib Lamivudine Teva’t raseduse ajal kasutada.

Patsientide puhul, kes saavad ravi lamuvudiiniga ja seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Imetamine

Enam kui 200 HIV-vastast ravi saanud ema/lapse paari hindamise põhjal on HIV ravi saavate emade rinnapiimatoidul laste seerumis lamivudiini sisaldus väga madal (vähem kui 4% ravimi sisaldusest ema seerumis) ning see väheneb progresseeruvalt mittemääratava tasemeni, kui laps jõuab

24. elunädalani. Rinnapiimatoidul imikuni jõudva lamivudiini koguhulk on väga väike ning seetõttu

on tõenäoline, et saavutatakse ravimi ekspositsioon, mis avaldab suboptimaalset viirusevastast toimet. Ema B-hepatiit ei ole rinnaga toitmise vastunäidustus, kui vastsündinu saab sünnijärgselt piisavat B-hepatiidi profülaktikat ning puuduvad tõendid selle kohta, et lamivudiini madal kontsentratsioon rinnapiimas põhjustab lapsel kõrvaltoimeid. Seetõttu võib rinnaga toitmist kaaluda imetavate emade puhul, kes saavad HBV-vastast ravi lamivudiiniga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Kui piisavale profülaktikale vaatamata leiab aset HBV ülekanne, tuleb kaaluda rinnaga toitmise lõpetamist, et vähendada lamivudiini suhtes resistentsete mutantide teket lapsel.

Fertiilsus

Reproduktsiooniuuringud loomadel ei ole näidanud toimet isaste või emaste loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Mitokondriaalne düsfunktsioon:

In vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb teavitada, et lamivudiinravi ajal on kirjeldatud halba enesetunnet ja väsimust. Hinnates patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja lamivudiini kõrvaltoimete profiili.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõrvaltoimete ja laboratoorsete kõrvalekallete (välja arvatud ALAT ja kreatiinfosfokinaasi taseme tõus, vt allpool) esinemissagedus oli sarnane platseebot ja lamivudiinravi saanud patsientidel. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid halb enesetunne ja väsimus, hingamisteede infektsioonid, ebamugavustunne kurgus ja kurgumandlite piirkonnas, peavalu, ebamugavustunne kõhus ja kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduste kategooriad on esitatud ainult nende kõrvaltoimete puhul, mida arvatakse vähemalt võimalikult lamivudiiniga põhjuslikult seotud olevaks. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimetele määratud esinemissageduse kategooriad põhinevad peamiselt kliinilistest uuringutest saadud kogemusel, kus osales kokku 1171 kroonilise B-hepatiidiga patsienti, kes said lamivudiini annuses 100 mg.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Teadmata

Trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

 

Harv

Angioödeem

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage

ALAT taseme tõus (vt lõik 4.4)

Ravi ajal ja pärast lamivudiini ärajätmist on kirjeldatud hepatiidi ägenemist, mis avaldub eeskätt

ALAT taseme tõusuna seerumis. Enamik ägenemisi on taandunud iseenesest, kuid väga harva on täheldatud ka surmajuhtusid (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Lööve, sügelus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage

Kreatiinfosfokinaasi taseme tõus

Sage

Lihaskahjustused, sh lihasvalu ja -krambid*

Teadmata

Rabdomüolüüs

* III faasi uuringutes ei olnud lamivudiinravi grupis täheldatud esinemissagedus suurem platseebogrupis täheldatust.

Lapsed

2...17 aasta vanustelt lastelt saadud piiratud andmete põhjal ei ole tuvastatud uusi ohutusalaseid leide võrreldes täiskasvanutega.

Muud patsientide erirühmad

HIV-infektsiooniga patsientidel on teatatud pankreatiidi ja perifeerse neuropaatia (või paresteesia) juhtudest. Kroonilise hepatiit B-ga patsientidel ei täheldatud erinevust nende kõrvaltoimete esinemissageduse osas platseebo- ja lamivudiinigrupi vahel.

Kombineeritud ravi korral nukleosiidi analoogidega HIV-infektsiooniga patsientidel on teatatud laktatsidoosi juhtudest, mis on mõnikord lõppenud surmaga ning mis on tavaliselt seotud raske hepatomegaalia ja hepaatilise steatoosiga. B-hepatiidi raviks lamivudiini saavatel patsientidel on harva teatatud laktatsidoosist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu /riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riiklikku teavitamissüsteemi, mis on leotletud V lisas,* kaudu.

4.9Üleannustamine

Lamivudiini väga suurte annuste manustamine akuutsetes loomkatsetes ei avaldanud organitele toksilist toimet. Andmeid ägeda üleannustamise tagajärgede kohta inimesel on vähe. Surmajuhte ei ole esinenud ja kõik patsiendid on paranenud. Sellisel üleannustamisel ei ole leitud olevat spetsiifilisi nähtusid ega sümptomeid.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning vajadusel rakendada standardset toetavat ravi. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, võiks üleannustamise korral rakendada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda ei ole senini uuritud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiid- ja nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AF05.

Lamivudiin on viirusevastane aine, mis on efektiivne hepatiit B viiruse vastu kõigi uuritud rakuliinide ja eksperimentaalselt nakatatud loomade puhul.

Lamivudiin metaboliseerub nii infitseeritud kui infitseerumata rakkudes rakusiseselt lamivudiintrifosfaadiks, mis on lähteaine aktiivne derivaat. Lamivudiintrifosfaadi intratsellulaarne poolväärtusaeg hepatotsüütides in vitro on 17…19 tundi. Lamivudiintrifosfaat toimib HBV viiruse polümeraasi substraadina.

Viiruse DNA edasise moodustumise blokeerib lamivudiintrifosfaadi liitumine ahelaga ja sellele järgnev ahela katkestamine.

Lamivudiintrifosfaat ei sekku normaalsesse tsellulaarse deoksünukleotiidi metabolismi. Samuti on see imetajate DNA alfa- ja beetapolümeraasi nõrk inhibiitor. Lisaks sellele on lamivudiintrifosfaadil vähene toime imetajaraku DNA sisaldusele.

Lamivudiinil puudus märgatav toksiline toime ravimi võimaliku toime uuringutes mitokondrite struktuurile ning DNA sisaldusele ja funktsioonile. Sellel on väga madal potentsiaal mitokondrite DNA sisalduse vähendamiseks, see ei liitu püsivalt mitokondriaalse DNA-ga ega ole mitokondriaalse DNA gamma-polümeraasi inhibiitoriks.

Kliiniline kogemus

HBeAg positiivse kroonilise B-hepatiidi ja kompenseeritud maksahaigusega patsientide ravikogemus

Kontrollitud uuringute põhjal pärssis 1-aastane lamivudiinravi oluliselt HBV DNA replikatsiooni, 34…57% patsientidest jäi see allapoole määratavuse piiri (Abbott Genostics lahuse hübridisatsiooni määramine, LLOD <1,6 pg/ml)), normaliseeris ALAT taseme (40…72%), kutsus esile HbeAg serokonversiooni (HBeAg kadumine ja HBeAb kindlakstegemine koos HBV DNA kadumisega [tavaline analüüs], 16…18% patsientidest), paranes ka histoloogiline pilt (38…52% patsientidest vähenes Knodelli histoloogilise aktiivsuse indeks [HAI] ≥ 2 punkti võrra) ning aeglustus fibroosi progresseerumine (3…17% patsientidest) ja progresseerumine tsirroosiks.

Lamivudiinravi jätkumine veel 2 aasta jooksul patsientidel, kes ei olnud saavutanud HbeAg serokonversiooni esialgsete 1-aastaste kontrollitud uuringute jooksul, ilmnes sildfibroosi täiendav paranemine. Paranemine ilmnes 50% (41/82) YMDD mutantse HBV-ga ja 71% (40/56) ilma YMDD mutandita patsientidest. Sildfibroosi paranemine ilmnes 63% (19/30) ilma YMDD mutandita ja 50% (22/44) YMDD mutandiga patsientidest. Viiel protsendil (3/56) ilma YMDD mutandita patsientidest ja 13% (11/82) YMDD mutantse HBV-ga patsientidest tekkis haiguse süvenemine ravieelse seisundiga võrreldes. Progresseerumine tsirroosiks ilmnes 6% (4/68) YMDD mutantse HBV-ga patsientidest, kuid mitte ühelgi ilma selle mutandita patsiendil.

Pikaajalise ravi uuringus Aasia patsientidel (NUCB3018) oli HBeAg serokonversiooni ja ALAT normaliseerumise sagedus 5-aastase raviperioodi lõpuks vastavalt 48% (28/58) ja 47% (15/32). HBeAg serokonversiooni sagedus oli suurem kõrgenenud ALAT aktiivsusega patsientidel; serokonversiooni saavutas 77% (20/26) patsientidest, kellel oli ravieelne ALAT aktiivsus üle 2 korra kõrgem normivahemiku ülempiirist. 5-aastase perioodi lõpuks oli kõigil patsientidel HBV DNA tase mittemääratav või madalam ravieelsest väärtusest.

Uuringu täiendavad tulemused on YMDD mutandi järgi koondatud tabelisse 1.

Tabel 1: Efektiivsuse tulemused 5-aastase perioodi lõpuks YMDD mutandi järgi (Aasia uuring) NUCB3018

 

 

Patsiendid, % (nr)

YMDD mutantne HBV

YMDD1

Mitte-YMDD1

HBeAg serokonversioon

 

 

 

 

- Kõik patsiendid

(15/40)

(13/18)

- Ravieelne ALAT ≤ 1 x ULN2

(1/11)

(2/6)

- Ravieelne ALAT > 2 x ULN

(9/15)

100 (11/11)

Mittemääratav HBV DNA

 

 

 

 

- Ravieelselt3

(2/40)

(1/18)

- Nädal 2604

 

 

 

 

negatiivne

(2/25)

 

positiivne < ravieelne tase

(23/25)

(4/4)

positiivne > ravieelne tase

 

 

ALAT normaliseerumine

 

 

 

 

- Ravieelselt

(11/40)

(6/18)

normaalne

üle normi

(29/40)

(12/18)

- Nädal 260

(13/28)

(2/4)

normaalne

üle normi < ravieelne tase

(6/28)

 

üle normi > ravieelne tase

(9/28)

(2/4)

1 YMDD variandiga patsientideks loeti need, kellel oli ≥ 5% YMDD mutantne HBV mistahes ajahetkel aastas 5-aastase perioodi jooksul. Ilma YMDD mutandita patsientideks loeti need, kellel oli > 95% wild-type HBV mistahes ajahetkel aastas 5-aastase perioodi jooksul.

2 Normivahemiku ülempiir

3 Abbott Genostics hübridisatsiooni analüüs (LLOD < 1,6 pg/ml)

4 Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ml)

Histoloogilise uurimise jaoks olid olemas ka võrdlusandmed vastavalt YMDD staatusele, kuid need piirdusid ainult kolme aastaga. YMDD mutantse HBV-ga patsientidest 46%-l (18/39) ilmnes nekrootilis-põletikulise aktiivsuse vähenemine ja 23%-l (9/39) suurenemine. Ilma mutandita patsientidest 74%-l (20/27) ilmnes nekrootilis-põletikulise aktiivsuse vähenemine ja 7%-l (2/27) suurenemine.

HBeAg serokonversiooni järgselt on seroloogiline ravivastus ja kliiniline remissioon üldjuhul püsivad pärast lamivudiinravi lõpetamist. Siiski võib pärast serokonversiooni saavutamist tekkida ravivastuse kadumine. Pikaajalises jätku-uuringus patsientidel, kes olid saavutanud serokonversiooni ja lõpetanud lamivudiini kasutamise, tekkis 39% isikutest hiline viroloogilise ravivastuse kadumine. Seetõttu tuleb HBeAg serokonversiooni järgselt patsiente regulaarselt kontrollida, et määrata kindlaks seroloogilise ja kliinilise ravivastuse püsimine. Patsientidel, kes ei saavuta püsivat seroloogilist ravivastust, tuleks kaaluda korduvat ravi lamivudiini või alternatiivse viirusevastase ravimiga, et taastada kliiniline kontroll HBV üle.

Patsientidel, keda jälgiti kuni 16 nädalat pärast ravi lõpetamist ühe aasta möödudes, täheldati ravijärgset ALAT sisalduse suurenemist sagedamini patsientidel, kes olid saanud lamivudiini kui patsientidel, kes olid saanud platseebot. Tabelis 2 on toodud ravijärgse ALAT sisalduse suurenemise võrdlus nädalatel 52 ja 68 patsientidel, kes lõpetasid lamivudiinravi 52. nädalal ning samades uuringutes osalenud patsientidel, kes said kogu raviperioodi jooksul platseebot. Patsientide osakaal,

kellel tekkis ravijärgne ALAT aktiivsuse suurenemine seoses bilirubiinisisalduse suurenemisega, oli väike ja sarnane nii lamivudiini kui platseebot saanud patsientidel.

Tabel 2. Ravijärgne ALAT sisalduse suurenemine kahes platseebokontrolliga uuringus täiskasvanutel

 

ALAT sisalduse tõusuga patsiendid/

Normist kõrvalekalduv väärtus

leidudega patsiendid*

 

Lamivudiin

Platseebo

ALAT ≥ 2 x algväärtusest

37/137 (27%)

22/116

(19%)

ALAT ≥ 3 x algväärtusest

29/137 (21%)

9/116

(8%)

ALAT ≥ 2 x algväärtusest ja absoluutne ALAT

 

 

 

> 500 IU/l

21/137 (15%)

8/116

(7%)

ALAT ≥ 2 x algväärtusest; ja bilirubiin > 2 x

 

 

 

normivahemiku ülempiirist ja ≥ 2 x algväärtusest

1/137 (0,7%)

1/116 (0,9%)

*Üks patsient võib olla esindatud ühes või enamas kategoorias.

Võrreldav III astme toksilisusega vastavalt modifitseeritud WHO kriteeriumidele.

HBeAg negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientide ravikogemus:

Esialgsed andmed näitavad, et lamivudiini efektiivsus on sarnane HBeAg negatiivse ja HBeAg positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidel – 71% patsientidest oli HBV DNA pärsitud allapoole analüüsi määratavuse piiri. Ühe raviaasta möödudes oli ALAT normaliseerunud 67% ja HAI paranenud 38% patsientidest. Pärast lamivudiinravi lõpetamist taastus enamikel patsientidel (70%) viiruse replikatsioon. Andmed on saadud pikaajalise ravi uuringust (NUCAB3017), mis viidi läbi lamivudiiniga ravitud HbeAg negatiivsete patsientidega. Pärast kahe raviaasta möödumist selles uuringus oli ALAT aktiivsus normaliseerunud ja HBV DNA mittemääratav vastavalt 43% (30/69) ja 47% (32/68) patsientidest ning nekrootilis-põletikuline skoor paranenud 37% (18/49) patsientidest. Ilma YMDD mutantse HBV-ta patsientide seas ilmnes 64%-l (14/22) nekrootilis-põletikulise skoori paranemine ja 5%-l (1/22) halvenemine ravieelse tasemega võrreldes. YMDD mutandiga patsientidest 15%-l (4/26) ilmnes nekrootilis-põletikulise skoori paranemine ja 31%-l (8/26) halvenemine ravieelse tasemega võrreldes.

Kummagi grupi patsientidel ei ilmnenud progresseerumist tsirroosiks.

YMDD mutantse HBV-ga ja vähenenud kliinilise ravivastusega patsientide ravikogemus:

Lamivudiini monoteraapia viib YMDD mutantse HBV selektsioonini ligikaudu 24% patsientidest ühe raviaasta möödudes, suurenedes 69%-ni pärast 4 raviaastat. YMDD mutantse HBV teke on seotud ravivastuse vähenemisega mõnedel patsientidel, mida näitab HBV DNA taseme tõus ja ALAT aktiivsuse suurenemine eelnevalt raviga saavutatud väärtustega võrreldes, hepatiidinähtude progresseerumine ja/või maksa nekrootilis-põletikuliste leidude halvenemine. Optimaalset ravi YMDD mutantse HBV patsientidele ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.4).

Retrospektiivses uuringus, mille eesmärk oli kindlaks määrata HBV DNA läbimurdega seotud tegurid, said 159 Aasia päritolu HBeAg-positiivset patsienti ravi lamivudiiniga ning neid jälgiti keskmiselt peaaegu 30 kuu jooksul. Nendel, kelle HBV DNA tase oli üle 200 koopia/ml lamivudiinravi 6. kuul (24 nädalat), oli 60% võimalus YMDD mutandi tekkeks võrreldes 8%-ga nendel, kelle HBV DNA tase oli lamivudiinravi 24. nädalal alla 200 koopia/ml. YMDD mutandi tekkerisk oli 63% versus 13% cut-off väärtusega 1000 koopiat/ml (uuringud NUCB3009 ja NUCB3018).

Dekompenseeritud maksahaigusega patsientide ravikogemus:

Dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei ole platseebokontrolliga uuringuid läbi viidud, kuna neid peeti mittesobivaks. Nendel patsientidel teostatud platseebokontrollita uuringute andmed, kus lamivudiini manustati enne maksatransplantatsiooni ja selle ajal, on näidanud efektiivset HBV DNA supressiooni ja ALAT normaliseerumist. Kui lamivudiinravi jätkati siirdamise järgselt, vähenes

transplantaadi HBV reinfektsiooni oht, suurenes HBsAg kadumine ning elulemus ühe aasta möödudes oli 76...100%.

Nagu võib oodata samaaegse immunosupressiooni tõttu, oli YMDD mutantse HBV tekkesagedus pärast 52 ravinädalat suurem (36...64%) maksatransplantatsiooni patsientidel kui immunokompetentsetel kroonilise hepatiit B-ga patsientidel (14...32%).

Kaugelearenenud fibroosi või tsirroosi ja kroonilise B-hepatiidiga patsientide ravikogemus:

Platseebokontrolliga uuringus, kus osales 651 kliiniliselt kompenseeritud kroonilise B-hepatiidi ja histoloogiliselt diagnoositud fibroosi või tsirroosiga patsienti, vähendas lamivudiinravi (keskmine kestus 32 kuud) oluliselt üldist haiguse progresseerumise sagedust (34/436, 7,8% lamivudiini versus 38/215, 17,7% platseebo puhul, p=0,001). Seda näitas nende patsientide arvu märkimisväärne langus, kellel oli kõrgenenud Child-Pugh’ skoor (15/436, 3,4% versus 19/215, 8,8%, p=0,023) või tekkis hepatotsellulaarne kartsinoom (17/436, 3,9% versus 16/215, 7,4%, p=0,047). Üldine haiguse progresseerumise sagedus lamivudiini grupis oli suurem patsientidel, kellel oli määratav YMDD mutantne HBV DNA (23/209, 11%), kui nendel, kellel ei olnud YMDD mutantne HBV määratav (11/221, 5%). Samas oli haiguse progresseerumine YMDD patsientidel lamivudiini grupis väiksem kui haiguse progresseerumine platseebogrupis (vastavalt 23/209, 11% versus 38/214, 18%). HbeAg serokonversioon leidis kinnitust 47% (118/252) lamivudiiniga ravitud patsientidest ja 93% (320/345) lamivudiiniga ravitud patsientidest muutus uuringu jooksul HBV DNA negatiivseks (VERSANT [versioon 1], bDNA analüüs, LLOD < 0,7 MEq/ml).

Laste ja noorukite ravikogemus:

Lamivudiini on manustatud kompenseeritud kroonilise hepatiit B-ga lastele ja noorukitele – platseebokontrolliga uuringus osales 286 patsienti vanuses 2...17 eluaastat. Need olid peamiselt lapsed kergekujulise B-hepatiidiga. 2...11-aastastel lastel kasutati annust 3 mg/kg üks kord ööpäevas (kuni maksimaalselt 100 mg ööpäevas) ning 12-aastastel ja vanematel annust 100 mg üks kord ööpäevas. See annus vajab edasist uurimist. HBeAg serokonversiooni (HBeAg ja HBV DNA kadumine koos HBeAb kindlakstegemisega) erinevus ei olnud platseebo ja lamivudiini vahel statistiliselt oluline (vastavad väärtused 1 aasta pärast olid 13% (12/95) platseebo ja 22% (42/191) lamivudiini puhul; p=0,057). YMDD mutantse HBV esinemissagedus oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga, ulatudes 19%-st 52 nädala möödudes kuni 45%-ni patsientidel, kes said pidevat ravi 24 kuu jooksul.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lamivudiin imendub seedetraktist hästi ja suu kaudu manustamisel on biosaadavus täiskasvanutel tavaliselt 80…85%. Suukaudsel manustamisel saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) keskmiselt ligikaudu 1 tunni jooksul (tmax). Raviannuse 100 mg üks kord ööpäevas manustamisel on Cmax 1,1…1,5 μg/ml ja minimaalne kontsentratsioon 0,015...0,020 μg/ml.

Lamivudiini manustamine koos toiduga põhjustas tmax-i hilinemise ja väiksema Cmax-i (kuni 47% väiksem). Samas imendunud lamivudiini kogus (põhinedes AUC-le) ei muutunud, mistõttu võib lamivudiini manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Uuringud veenisiseselt manustatud lamivudiiniga on näidanud, et keskmine jaotusruumala on 1,3 l/kg. Raviannuste vahemikus on lamivudiinil lineaarne farmakokineetika ja madal seonduvus plasmavalkudega (albumiiniga).

Piiratud andmete põhjal tungib lamivudiin kesknärvisüsteemi ja jõuab tserebrospinaalvedelikku (TSV). Keskmine TSV ja plasma lamivudiini kontsentratsiooni suhe 2…4 tundi pärast suu kaudu manustamist oli ligikaudu 0,12.

Biotransformatsioon

Lamivudiin eritub peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu. Kuna maksametabolismi osa on madal (5...10%) ja seonduvus plasmavalkudega samuti, on tõenäosus koostoimete tekkeks teiste ravimitega väike.

Eritumine

Lamivudiini keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu 0,3 l/h/kg. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5…7 tundi. Suurem osa lamivudiinist eritub muutumatul kujul uriiniga glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse sekretsiooni (orgaanilise katioon-transportsüsteemi) teel. Neerude kaudu eritub ligikaudu 70% lamivudiinist.

Patsientide erigrupid

Uuringud neerukahjustusega patsientidel on näidanud, et neerufunktsiooni kahjustuse korral on lamivudiini eritumine häiritud. Annust tuleb vähendada patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on < 50 ml/min (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus ei mõjuta lamivudiini farmakokineetikat. Maksatransplantatsiooni patsientidelt saadud piiratud andmed näitavad, et maksafunktsiooni kahjustus ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat, välja arvatud juhul kui sellega kaasneb neerufunktsiooni kahjustus.

Eakatel patsientidel näitab lamivudiini farmakokineetiline profiil seda, et normaalne vananemine koos sellega kaasneva neerufunktsiooni langusega ei oma märkimisväärset mõju lamivudiini ekspositsioonile, välja arvatud patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on < 50 ml/min (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Lamivudiini suurte annuste manustamine loomadel teostatud toksilisuse uuringutes ei põhjustanud suuremat toksilisust organitele. Suurima annuse kasutamisel täheldati vähest mõju maksa- ja neerufunktsiooni näitajatele, mõnikord koos maksa kaalu vähenemisega. Kõige tõenäolisemalt kliiniliselt olulisteks toimeteks sai pidada erütrotsüütide hulga vähenemist ja neutropeeniat. Neid kõrvaltoimeid esines kliinilistes uuringutes harva.

Katsetes bakteritega ei leitud mutatsioone tekitavat toimet, kuid sarnaselt paljude nukleosiidi analoogidega täheldati aktiivsust in vitro tsütogeneetilises testis ja hiire lümfoomitestis. Lamivudiin ei olnud in vivo genotoksiline annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatud plasmakontsentratsioonid olid ligikaudu 60...70 korda suuremad terapeutilisest plasmatasemest. Kuna lamivudiini in vitro mutageenne toime ei leidnud kinnitust in vivo testides, on tehtud järeldus, et lamivudiin ei kujuta endast genotoksilist ohtu ravi saavatele patsientidele.

Reproduktsiooniuuringutest loomadel ei ole ilmnenud teratogeenset toimet ega toimet isas- või emasloomade viljakusele. Lamivudiin põhjustab tiinetele küülikutele manustatuna embrüo varajast suremust ekspositsioonide juures, mis on võrreldavad inimesel saavutatutega; seda ei ole aga täheldatud rottidel isegi väga suurte süsteemsete ekspositsioonide puhul.

Pikaajalistes uuringutes rottidel ja hiirtel ei täheldatud lamivudiinil kartsinogeenset potentsiaali.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos 3cP

Hüpromelloos 6cP

Titaandioksiid

Makrogool 400

Polüsorbaat 80

Kollane raudoksiid

Punane raudoksiid

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid:

Valged läbipaistmatud PVC/PVdC – alumiinium blistrid

Pakendi suurused 28, 30, 84 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti

Mahutid:

Valged läbipaistmatud HDPE mahutid valge läbipaistmatu lastekindla keeratava korgiga, millel on induktsioonkate.

Pakendi suurus 60 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/566/001– 28 tabletti

EU/1/09/566/002 – 30 tabletti

EU/1/09/566/003 – 84 tabletti

EU/1/09/566/004 – 100 tabletti

EU/1/09/566/005 – 60 tabletti

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. oktoober 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. september 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu