Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusLemtrada
ATC koodL04AA34
Toimeainealemtuzumab
TootjaGenzyme Therapeutics Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LEMTRADA 12 mg infusioonilahuse kontsentraat.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 12 mg alemtuzumabi (alemtuzumabum) 1,2 ml-s (10 mg/ml).

Alemtuzumab on monoklonaalne antikeha, mida toodetakse imetajarakkude (hiina hamstri munasari) kultuuri suspensioonis toitainekeskkonnas rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Läbipaistev värvitu kuni kollakas kontsentraat pH-ga 7,0...7,4.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

LEMTRADA on näidustatud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi raviks (ingl relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) täiskasvanud patsientidel, kellel on kliiniliselt või menetlusradioloogiliselt tõendatud aktiivne haigus.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi LEMTRADA’ga peab alustama ja jälgima hulgiskleroosiga patsientide ravis kogenud neuroloog. Spetsialistid ning vahendid kõige sagedamini esinevate kõrvaltoimete (eriti autoimmuunhaiguste ja infektsioonide) diagnoosimiseks ja ravimiseks peavad olema kättesaadavad.

Saadaval peavad olema vahendid ülitundlikkuse ja/või anafülaktiliste reaktsioonide raviks.

LEMTRADA’ga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart ja patsiendijuhend ning neid tuleb teavitada LEMTRADA ravi riskidest (vt ka pakendi infolehte).

Annustamine

LEMTRADA soovituslik annus on 12 mg/päevas, manustatuna intravenoosse infusioonina 2 ravikuurina.

Esmane ravikuur: 12 mg/päevas 5 järjestikusel päeval (koguannus 60 mg)

Teine ravikuur: 12 mg/päevas 3 järjestikusel päeval (koguannus 36 mg), manustatuna 12 kuud pärast esmast ravikuuri.

Vahelejäänud annuseid ei tohi manustada plaanilise annusega samal päeval.

Patsientide järelkontroll

Raviks soovitatakse 2 ravikuuri (vt annustamine) koos patsientide ohutusalase järelkontrolliga alates ravi alustamisest kuni 48 kuud pärast viimast infusiooni (vt lõik 4.4).

Premedikatsioon

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni kortikosteroidiga vahetult enne LEMTRADA manustamist iga ravikuuri esimesel 3 päeval. Kliinilistes uuringutes said patsiendid eelravina 1000 mg metüülprednisolooni LEMTRADA iga ravikuuri esimesel 3 päeval.

Lisaks võib kaaluda premedikatsiooni antihistamiinide ja/või antipüreetikumidega enne LEMTRADA manustamist.

Kõikidele patsientidele tuleb suukaudselt manustada herpesnakkuse profülaktikat alates iga ravikuuri esimesest päevast kuni vähemalt 1 kuu pärast ravi LEMTRADA’ga (vt lõik 4.4, alalõik Infektsioonid). Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele 200 mg atsükloviiri kaks korda päevas või sellega samaväärset ravimit.

Eakad

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiente vanuses üle 55 aasta. Ei ole kindlaks tehtud, kas eakad reageerivad ravile noorematest patsientidest erinevalt.

Neeru- või maksakahjustus

LEMTRADA’t ei ole uuritud neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

Lapsed

LEMTRADA ohutus ja efektiivsus hulgiskleroosiga lastel vanuses 0…18 aastat lastel ei ole veel tõestatud. Puudub alemtuzumabi asjakohane kasutus vastsündinutel kuni 10 aastastel lastel hulgikleroosi ravimiseks. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

LEMTRADA’t tuleb enne infusiooni lahjendada. Lahjendatud lahust tuleb manustada intravenoosse infusioonina ligikaudu 4 tunni jooksul.

Ravimpreparaadi manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Nakatumine inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

LEMTRADA ei ole soovitatav inaktiivse haigusega või olemasoleva raviga stabiilses faasis patsientidele.

LEMTRADA’ga ravitavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht, patsiendikaart ja patsiendijuhend. Enne ravi alustamist tuleb patsiente teavitada ohtudest ja kasudest ning vajadusest osaleda 48-kuulises järelkontrollis pärast viimast LEMTRADA infusiooni.

Autoimmuunsus

Ravi võib põhjustada autoantikehade teket ja suurendada riski autoimmuunse tekkemehhanismiga seisundite tekkeks, k.a immuunne trombotsütopeeniline purpur (ITP), kilpnäärme haigused või harva nefropaatiad (nt basaalmembraanivastane glomerulonefriit). Ettevaatlik peab olema patsientidega, kellel lisaks hulgiskleroosile on muu eelnev autoimmuunhaigus, kuigi olemasolevad andmed viitavad sellele, et eelnevad autoimmuunhaigused ei süvene pärast ravi alemtuzumabiga.

Primaarne immuuntrombotsütopeenia (ITP)

ITP raskeid juhte täheldati ligikaudu 1% hulgiskleroosiga patsientidest, keda raviti kontrollitud kliinilistes uuringutes. Hulgiskleroosiga patsientide kontrollitud kliinilises uuringus tekkis ühel patsiendil ITP, mida ei

avastatud enne vere igakuise kontrolli nõuete rakendamist, ja patsient suri intratserebraalse verejooksu tagajärjel. ITP algas tavaliselt 14…36 kuud pärast esmakordset manustamist. ITP sümptomid võivad olla (loetelu pole ammendav) kergesti tekkivad verevalumid, petehhiad, spontaansed mukokutaansed verejooksud (nt ninaverejooks, veriköha) või tavapärasest vererohkemad või ebaregulaarsed menstruatsioonid. Hemoptüüs võib viidata ka anti-GBM haigusele (vt allpool) ja teha tuleb asjakohane diferentsiaaldiagnoos. Tuletage patsiendile meelde, et ta oleks tekkivate sümptomite suhtes tähelepanelik ja probleemide korral pöörduks viivitamatult arsti poole.

Enne ravi alustamist ja seejärel igakuiselt 48 kuu jooksul pärast viimast infusiooni tuleb teha hemogramm koos diferentsiaalloendusega. Pärast seda perioodi tuleb ITP kahtluse ja kliinilise leiu alusel teostada uuring. ITP kahtlusel tuleb viivitamatult teha hemogramm.

Kui ITP teke leiab kinnitust, tuleb viivitamata alustada asjakohase raviga, k.a kohene suunamine spetsialistile. Andmed hulgiskleroosi kliinilistest uuringutest on näidanud, et vere kontrolli nõuete järgimine ning ITP nähtude ja sümptomite alane koolitus on viinud ITP varasema avastamise ja ravini ning enamik juhtudest allub esimese rea ravile.

Pärast ITP teket LEMTRADA’ga ravi taasalustamise potentsiaalne risk ei ole teada.

Nefropaatiad

Nefropaatiaid, k.a basaalmembraanivastast glomerulonefriiti (anti-GBM haigus), on täheldatud hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes 0,3% patsientidest ja see tekkis üldiselt 39 kuud pärast LEMTRADA viimast manustamist. Kliinilistes uuringutes oli 2 anti-GBM haiguse juhtu. Mõlemad juhud olid tõsised, avastati varakult kliinilise ja laboratoorse kontrolli käigus ning lõppesid pärast ravi positiivselt.

Nefropaatia kliinilised tunnused võivad olla kreatiniini tõus seerumis, hematuuria ja/või proteinuuria. Anti- GBM haiguse korral võib tekkida hemoptüüsina manifesteeruv alveolaarne verejooks, ehkki seda ei täheldatud kliinilistes uuringutes. Hemoptüüs võib viidata ka ITP-le (vt allpool) ja teha tuleb asjakohane diferentsiaaldiagnoos. Patsientidele peab meenutama vajadust olla valvas võimalike sümptomite suhtes ning mistahes probleemide korral pöörduda otsekohe arsti poole. Anti-GBM haigus võib põhjustada neerupuudulikkust, mis kiire ravita võib vajada dialüüsi ja/või siirdamist, ning ravimata jätmisel võib olla eluohtlik.

Enne ravi alustamist ja seejärel igakuiselt 48 kuu jooksul pärast viimast infusiooni tuleb mõõta kreatiniini taset seerumis. Enne ravi alustamist ja 48 kuu jooksul pärast viimast infusiooni tuleb ühekuiste intervallidega teha uriinianalüüs koos mikroskoopiaga. Seerumi kreatiniinisisalduse kliiniliselt olulisel muutusel algväärtusest ning seletamatu hematuuria ja/või proteinuuria korral tuleb viivitamatult edasi uurida võimaliku nefropaatia suhtes, kaasa arvatud kohene suunamine spetsialisti vastuvõtule. Nefropaatiate varane avastamine ja ravi võib halbade tulemuste riski vähendada. Pärast seda ajaperioodi tuleb laboratoorseid uuringuid teha nefropaatiale viitava kliinilise leiu alusel.

Pärast nefropaatiate teket LEMTRADA’ga ravi taasalustamise potentsiaalne risk ei ole teada.

Kilpnäärmehäired

Autoimmuunseid kilpnäärmehäireid täheldati 48 kuu jooksul pärast LEMTRADA esimest manustamist hinnanguliselt 36% patsientidest, keda hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg. Kilpnäärme haigusjuhte esines sagedamini varasemate kilpnäärmehäiretega patsientidel nii LEMTRADA kui ka interferoon beeta-1a (IFNB 1a) ravirühmades. Olemasoleva kilpnäärmehäirega patsientidele tohib manustada LEMTRADA’t kui võimalik kasu ületab võimalikke riske. Täheldatud autoimmuunsete kilpnäärmehäirete hulka kuulusid hüpertüreoidism ja hüpotüreoidism. Enamik juhte olid kerge kuni keskmise raskusega. Enne müügiloa väljastamist tekkis tõsiseid juhte < 1% patsientidest ja ainult Basedowi tõbi (tuntakse ka Gravesi tõvena), hüpertüreoidism ja hüpotüreoidism tekkisid rohkem kui 1 patsiendil. Enamik kilpnäärme juhte said tavapärast medikamenoosset ravi, kuid mõnel patsiendil osutus vajalikuks kirurgiline sekkumine. Kliinilistes uuringutes lubati patsiente, kellel tekkisid kilpnäärme haigusjuhud, uuesti ravida LEMTRADA’ga. Andmed on piiratud, kuid üldiselt ei täheldatud korduvalt ravitud patsientidel kilpnäärmehäirete raskusastme süvenemist. Edasist ravi LEMTRADA’ga tuleb kaaluda individuaalsel alusel, arvestades vastava patsiendi kliinilist seisundit.

Kilpnäärme talitluse laboratoorsed näitajad, nt kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme määramine, tuleb teha enne ravi algust ja seejärel iga 3 kuu järel kuni 48 kuu möödumiseni viimasest infusioonist. Pärast seda ajaperioodi tuleb laboratoorseid uuringuid teha kilpnäärme talitlushäirele viitava kliinilise leiu alusel.

Kilpnäärmehaigused on eriti ohtlikud rasedatele naistele (vt lõik 4.6).

Kliinilistes uuringutes ei olnud anti-türeoidperoksüdaasi (anti-TPO) antikehade olemasolul enne patsiendi ravi prognostilist tähendust kilpnäärmega seotud kõrvaltoimete tekke suhtes. Pooltel patsientidest, kellel antikehade leid oli ravieelselt positiivne ning veerandil patsientidest, kellel leid oli negatiivne, tekkis kilpnäärme haigusjuht. Enamikul (ligikaudu 80%) patsientidest, kellel tekkis kilpnäärme haigusjuht pärast ravi, ei olnud ravieelselt anti-TPO antikehasid. Seetõttu võib patsiendil tekkida kilpnäärme kõrvalnäht, sõltumata anti-TPO antikehade olemasolust ravieelselt, ning kõikidel patsientidel tuleb perioodiliselt teha kõik uuringud ülalkirjeldatud viisil.

Tsütopeeniad

Hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes on harva teatatud võimalikest autoimmuunsetest tsütopeeniatest, nt neutropeenia, hemolüütiline aneemia ja pantsütopeenia. Tsütopeeniate kontrolliks tuleb kasutada hemogrammi tulemusi (vt ITP eespool). Kui tsütopeenia leiab kinnitust, tuleb viivitamata alustada sobiva meditsiinilise sekkumisega, k.a spetsialisti juurde suunamine.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kontrollitud kliinilistes uuringutes määratleti infusiooniga seotud reaktsioonid kui mistahes kõrvaltoimed, mis tekkisid LEMTRADA infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Enamik neist võib olla põhjustatud tsütokiinide infusiooniaegsest vabanemisest. Enamikul LEMTRADA’ga ravitud hulgiskleroosiga patsientidest tekkisid kontrollitud kliinilistes uuringutes 12 mg LEMTRADA manustamise ajal ja/või kuni 24 tunni jooksul pärast manustamist kerged kuni keskmised infusiooniga seotud reaktsioonid, mille hulka kuulusid tihti peavalu, lööve, püreksia, iiveldus, urtikaaria, sügelus, unetus, külmavärinad, kuumahood, väsimus, düspnoe, düsgeusia (maitsehäired), ebamugavustunne rinnus, generaliseerunud lööve, tahhükardia, bradükardia, düspepsia, peapööritus ja valu. Tõsised reaktsioonid tekkisid 3% patsientidest ja olid muuhulgas püreksia, urtikaaria, kodade virvendusarütmia, iiveldus, ebamugavustunne rinnus ja hüpotensioon. Anafülaksia kliinilised tunnused võivad olla sarnased infusioonireaktsioonide kliiniliste tunnustega, kuid on tõsisemad või potentsiaalselt eluohtlikud. Võrreldes infusiooniga seotud reaktsioonidega, on anafülaksiaga seotud reaktsioonidest teatatud harva.

Infusioonireaktsioonide leevendamiseks soovitatakse premedikatsiooni (vt lõik 4.2). Kontrollitud kliinilistes uuringutes manustati enamikule patsientidest antihistamiine ja/või antipüreetikume vähemalt enne ühte LEMTRADA infusiooni. Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad patsientidel tekkida premedikatsioonist hoolimata. LEMTRADA infusiooni ajal ja 2 tundi pärast infusiooni on soovitatav patsiente infusiooniga seotud reaktsioonide suhtes jälgida. Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel ravige seda sümptomaatiliselt vastavalt vajadusele. Kui infusiooni hästi ei taluta, võib infusiooni kestust pikendada. Tõsiste infusiooniga seotud reaktsioonide tekkel tuleb kaaluda intravenoosse infusiooni viivitamatut peatamist. Kliinilistes uuringutes oli ravi katkestamist vajava anafülaksia või tõsiste reaktsioonide teke väga harv. Arstid peavad olema teadlikud patsiendi südame seisundist, sest infusiooniga seotud reaktsioonidel võivad olla kardiaalsed sümptomid, nt tahhükardia.

Saadaval peavad olema vahendid anafülaksia või tõsiste reaktsioonide raviks.

Infektsioonid

Hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes kestusega kuni 2 aastat tekkisid infektsioonid 71% patsientidest, keda raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg, võrreldes 53% patsientidest, keda raviti naha alla manustatava interferoon beeta-1a-ga (IFNB 1a) annuses 44 µg 3 korda nädalas ja infektsioonid olid peamiselt kerge kuni keskmise raskusega. Infektsioonid, mis tekkisid sagedamini LEMTRADA’ga ravitud patsientidel kui IFNB 1a-ga ravitud patsientidel, olid muuhulgas nasofarüngiit, kuseteede infektsioonid, ülemiste hingamisteede infektsioonid, sinusiit, huuleherpes, gripp ja bronhiit. Tõsised infektsioonid tekkisid 2,7% LEMTRADAga ravitud patsientidest, võrreldes 1% patsientidest, keda raviti IFNB-1a-ga hulgiskleroosi

kliinilistes uuringutes. Tõsised infektsioonid LEMTRADA rühma patsientidel olid muuhulgas apenditsiit, gastroenteriit, pneumoonia, herpes zoster ja hambainfektsioonid. Infektsioonid olid üldiselt tüüpilise kestusega ja taandusid tavapärase medikamentoosse raviga.

Tõsised varicella zoster viirusinfektsioonid, k.a esmane varicella ja varicella zoster reaktivatsioon, tekkisid kliinilistes uuringutes sagedamini patsientidel, keda raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg (0,3%) kui IFNB- 1a-ga ravimisel (0%). Emakakaela inimese papilloomiviiruse (HPV) infektsioonidest, k.a emakakaela düsplaasiast, on samuti teatatud 12 mg LEMTRADAga ravitud patsientidel (2%). Naispatsientidel on soovitatav läbi viia HPV-alane sõeluuring kord aastas.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes LEMTRADA ja IFNB-1a-ga ravitud patsientidel on teatatud ka tuberkuloosist. Aktiivsest ja latentsest tuberkuloosist on teatatud 0,3% LEMTRADAga ravitud patsientidest, enamasti endeemilistes piirkondades. Enne ravi alustamist LEMTRADA’ga tuleb kõiki patsiente uurida nii aktiivse kui ka inaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes vastavalt kohalikule ravijuhendile.

LEMTRADA’ga ravitud patsientidel on teatatud listerioosist ja listeria-meningiidist, tavaliselt ühe kuu jooksul pärast LEMTRADA infusiooni. Selle riski vähendamiseks peavad LEMTRADA’ga ravitavad patsiendid vältima termiliselt töötlemata või puudulikult töödeldud lihasaaduste, toorjuustude ja pastöriseerimata piimasaaduste tarbimist vähemalt üks kuu pärast LEMTRADA manustamist.

Hulgiskleroosi kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkisid pindmised seeninfektsioonid, eriti oraalne ja vaginaalne kandidoos, sagedamini LEMTRADA’ga ravitud patsientidel (12%) kui IFNB-1a-ga ravitud patsientidel (3%).

Arstid peaksid kaaluma LEMTRADA manustamise edasilükkamist aktiivse infektsiooniga patsientidel kuni infektsiooni täielikult kontrolli alla saamiseni.

Esimesel LEMTRADA ravipäeval tuleb alustada suukaudset herpesviiruse vastast profülaktikat, mis peab kestma vähemalt 1 kuu pärast iga ravikuuri lõppu. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele 200 mg atsükloviiri kaks korda päevas või sellega samaväärset ravimit.

LEMTRADA’t ei ole hulgiskleroosi raviks manustatud samaaegselt antineoplastiliste või immunosupressiivsete ravimitega või pärast neid. Sarnaselt muulaadse immunomoduleeriva raviga peab LEMTRADA manustamist kaaludes arvestama võimalikku kooostoimet patiendi immuunsüsteemile. LEMTRADA samaaegne kasutamine mistahes sellise ravimiga võib suurendada immunosupressioni riski.

Puuduvad andmed LEMTRADA seose kohta B-hepatiidi viiruse (HBV) või C-hepatiidi viiruse (HCV) reaktivatsiooniga, sest tõendatud aktiivsete või krooniliste infektsioonidega patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Tuleb kaaluda kõrge HBV ja/või HCV infektsiooniriskiga patsientide sõeluuringut enne ravi alustamist LEMTRADA’ga ja ettevaatlik tuleb olla LEMTRADA määramisel patsientidele, kes on tuvastatud kui HBV ja/või HCV kandjad, sest neil patsientidel võib olla pöördumatu maksakahjustuse risk seoses olemasoleva viiruse võimaliku reaktivatsiooniga.

Pahaloomulised kasvajad

Sarnaselt muulaadse immunomoduleeriva raviga, peab olema ettevaatlik, alustades ravi LEMTRADA’ga patsientidel, kellel on olnud ja/või on pahaloomuline kasvaja. Hetkel ei ole teada, kas alemtuzumab suurendab kilpnäärme pahaloomulise kasvaja tekkeriski, sest kilpnäärme autoimmuunsus on riskitegur kilpnäärme pahaloomuliste kasvajate tekkimiseks.

Kontratseptsioon

Hiirtel täheldati LEMTRADA platsentaalbarjääri läbimist ja potentsiaalset farmakoloogilist aktiivsust gestatsiooni ajal ja pärast poegimist. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal LEMTRADA’ga ja 4 kuud pärast ravikuuri (vt lõik 4.6).

Vaktsiinid

Patsientidel on soovitatav täita kohalikud immuniseerimisalased nõuded vähemalt 6 kuud enne ravi alustamist LEMTRADA’ga. Immuunvastuse tekkimise võimet mistahes vaktsiinile pärast ravi LEMTRADA’ga ei ole uuritud.

Viiruslike elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust pärast LEMTRADA ravikuuri ei ole hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes ametlikult uuritud ja neid vaktsiine ei tohi manustada hulgiskleroosiga patsientidele, kes on hiljuti saanud LEMTRADA ravikuuri.

Varicella zoster viiruse antikehade määramine/vaktsineerimine

Sarnaselt mistahes immuunmoduleeriva ravimiga, tuleb enne LEMTRADA ravikuuri alustamist kõikidel tuulerõugeid mittepõdenud või varicella zoster viiruse (VZV) vastu vaktsineerimata patsientidel määrata VZV vastased antikehad. Enne ravi alustamist LEMTRADA’ga tuleb kaaluda puuduvate antikehadega patsientide vaktsineerimist VZV vastu. VZV vaktsinatsiooni täieliku toime tekke võimaldamiseks lükake ravi LEMTRADA’ga edasi 6 nädalaks pärast vaktsineerimist.

Patsientide jälgimiseks soovitatavad laboratoorsed analüüsid

Laboratoorsed analüüsid tuleb teha perioodiliselt 48 kuu jooksul pärast LEMTRADA viimast ravikuuri, et jälgida patsiente autoimmuunhaiguste varaste sümptomite suhtes:

Diferentsiaalloendusega hemogramm (enne ravi alustamist ja seejärel kuuajaste intervallidega)

Kreatiniini tase seerumis (enne ravi alustamist ja seejärel kuuajaste intervallidega)

Uriinianalüüs koos mikroskoopiaga (pärast ravi iga 3 kuu järel)

Kilpnäärme funktsiooni test, nt kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme määramine (enne ravi alustamist ja seejärel iga 3 kuu tagant)

Pärast seda ajaperioodi tuleb nefropaatiale või kilpnäärme talitlushäiretele viitavaid kliinilisi leide täiendavalt uurida.

Ettevõtte rahastatud uuringute väline teave alemtuzumabi kasutamise kohta enne müügiloa väljastamist LEMTRADA’le

Alemtuzumabi kasutamisel B-rakulise kroonilise lümfoidse leukeemia (B-CLL) ja muude haiguste raviks, üldjuhul suuremates annustes (nt 30 mg) ja sagedamini, kui hulgiskleroosi ravis soovituslik, enne müügiloa väljastamist LEMTRADA’le on kindlaks tehtud järgmised kõrvaltoimed. Kõrvaltoimetest teatati vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, mistõttu ei ole nende sageduse usaldusväärne hindamine või põhjusliku seose kindlakstegemine alemtuzumabiga alati võimalik.

Autoimmuunhaigused

Alemtuzumabiga ravitud patsientidel teatatud autoimmuunhaiguste hulka kuuluvad neutropeenia, hemolüütiline aneemia (k.a üks surmaga lõppenud juht), omandatud hemofiilia, basaalmembraanivastane glomerulonefriit ja kilpnäärmehaigused. Alemtuzumabiga ravitud ilma hulgiskleroosita patsientidel on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud autoimmuunsetest häiretest, k.a autoimmuunsest hemolüütilisest aneemiast, autoimmuunsest trombotsütopeeniast, aplastilisest aneemiast, Guillain-Barré sündroomist ja kroonilisest põletikulisest demüeliniseerivast polüneuropaatiast. Ühel alemtuzumabiga ravitud onkoloogilisel patsiendil teatati positiivsest Coombsi testist. Ühel alemtuzumabiga ravitud onkoloogilisel patsiendil teatati surmaga lõppenud transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastu haigusest.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Hulgiskleroosi puhul kasutatavatest annustest suuremate ja sagedamate annustega alemtuzumabiga ravimisel on ilma hulgiskleroosita patsientidel täheldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppevaid infusiooniga seotud reaktsioone, muuhulgas bronhospasmi, hüpoksiat, sünkoopi, kopsuinfiltraate, ägeda respiratoorse distressi sündroomi, hingamisseiskust, müokardi infarkti, arütmiaid, ägedat südamepuudulikkust ja südameseiskust. Teatatud on ka tõsistest anafülaktilistest ja muudest ülitundlikkusreaktsioonidest.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Hulgiskleroosi mittepõdevate patsientide ravimisel alemtuzumabiga suuremas annuses ja sagedamini kui hulgiskleroosi puhul on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud viiruslikest, bakteriaalsetest, algloomade põhjustatud ja seeninfektsioonidest, k.a latentsete infektsioonide reaktivatsioonist. B-CLL-iga patsientidel on teatatud progressiivsest mitmekoldelisest leukoentsefalopaatiast (PML) ravi korral alemtuzumabiga või ilma selleta. PML-i esinemissagedus alemtuzumabiga ravitud B-CLL-iga patsientidel ei ole suurem kui üldine tavapärane sagedus.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Hulgiskleroosita patsientidel on teatatud tõsistest veritsusreaktsioonidest.

Südame häired

Alemtuzumabiga ravitud hulgiskleroosita patsientidel, keda on eelnevalt ravitud potentsiaalselt kardiotoksiliste ainetega, on teatatud südame paispuudulikkusest, kardiomüopaatiast ja väljutusfraktsiooni langusest.

Epstein-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivsed häired

Ettevõtte rahastatud uuringute väliselt on täheldatud Epstein-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivseid häireid.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Hulgiskleroosiga patsientidele soovitatavat annust kasutades ei ole LEMTRADA’ga läbi viidud ametlikke ravimite koostoimeuuringuid. Kontrollitud kliinilises uuringus pidid hulgiskleroosiga patsiendid lõpetama eelneva ravi beetainterferooni ja glatirameeratsetaadiga 28 päeva enne ravi alustamist LEMTRADA’ga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Kontsentratsioon seerumis oli madal või tuvastamatu ligikaudu 30 päeva pärast igat ravikuuri. Seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid LEMTRADA ravikuuri ajal ja 4 kuud pärast seda ravikuuri.

Rasedus

Andmed LEMTRADA kasutamise kohta rasedatel on piiratud. LEMTRADA’t tohib rasedatele manustada ainult juhul, kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Inimese IgG läbib teadaolevalt platsentaalbarjääri; alemtuzumab võib samuti platsentaalbarjääri läbida ja seega lootele potentsiaalselt ohtlik olla. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas alemtuzumab manustamine rasedatele naistele võib loodet kahjustada või reproduktiivsüsteemi mõjutada.

Kilpnäärmehaigustega (vt lõik 4.4 Kilpnäärmehaigused) kaasnevad rasedatele naistele erilised riskid. Hüpotüreoidismi raseduse ajaks ravimata jäämine suurendab raseduse katkemise ja loote haiguste, nt vaimse alaarengu või kääbuskasvu, tekkeriski. Gravesi tõvega emadel võivad ema kilpnääret stimuleeriva hormooni retseptori antikehad kanduda üle arenevale lootele ja põhjustada mööduvat vastsündinute Gravesi tõbe.

Imetamine

Alemtuzumabi manustamisel imetavatele emashiirtele leiti seda nende piimas ja järglaste organismis.

Ei ole teada, kas alemtuzumab eritub rinnapiimaga. Riski imikule ei saa välistada. Seetõttu tuleb imetamine lõpetada iga LEMTRADA ravikuuri ajaks ja 4 kuuks pärast iga ravikuuri viimast infusioonikorda. Rinnapiimaga edasi antava immuunsuse kasu imikule võib siiski üles kaaluda potentsiaalse riski kokkupuutest alemtuzumabiga.

Fertiilsus

LEMTRADA mõju kohta fertiilsusele puuduvad piisavad kliinilised ohutusalased andmed. Alamuuringus 13 meessoost alemtuzumabiga ravitud patsiendil (raviannus kas 12 mg või 24 mg) ei leitud tõendeid aspermiast, azoospermiast, püsivalt langenud spermatosoidide arvust, motiilsuse häiretest ega spermatosoidide morfoloogiliste kõrvalekallete suurenemisest.

CD52 sisaldub teadaolevalt inimese ja näriliste reproduktiivsüsteemi kudedes. Loomkatsed on näidanud toimet humaniseeritud hiirte fertiilsusele (vt lõik 5.3), võimalik mõju inimese fertiilsusele kokkupuuteperioodi ajal ei ole olemasolevate andmete põhjal siiski teada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

LEMTRADA toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Enamikul patsientidest tekivad infusiooniga seotud reaktsioonid, mis ilmnevad ravi ajal või 24 tunni jooksul pärast ravi LEMTRADA’ga. Mõned infusiooniga seotud reaktsioonid (nt peapööritus) võivad patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet ajutiselt mõjutada ning nende taandumiseni tuleks olla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kontrollitud kliiniliste uuringute koondandmete analüüsi ohutuspopulatsioon koosneb 1188 ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga (RRMS) patsiendist, keda raviti LEMTRADA’ga (12 mg või 24 mg), andes tulemuseks 2363 patsiendiaasta pikkuse ohutuse kontrollperioodi ja jälgimisperioodi mediaanseks kestuseks 24 kuud.

Olulisimad kõrvaltoimed on autoimmuunhaigused (ITP, kilpnäärmehaigused, nefropaatiad, tsütopeeniad), infusiooniga seotud reaktsioonid ja infektsioonid. Neid on kirjeldatud lõigus 4.4.

Kõige tavalisemad LEMTRADA kõrvaltoimed (≥20% patsientidest) on lööve, peavalu, püreksia ja hingamisteede infektsioonid.

Kõrvaltoimete tabel

Allolev tabel põhineb ohutuse koondandmetel kuni 24-kuuse perioodi kohta RMMS-iga patsientidel, keda raviti LEMTRADA’ga 12 mg/päevas 5 järjestikusel päeval uuringusse kaasamisel ja 3 järjestikusel päeval 12. uuringukuul. Kõrvaltoimed, mis tekkisid ≥ 0,5% patsientidest, on loetletud vastavalt ravimijärelevalve meditsiinisõnastiku (MedDRA) organsüsteemi klassidele (SOC) ja eelistuslikule terminile (PT).

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed uuringutes 1, 2 ja 3, mida täheldati ≥ 0,5% patsientidest, keda raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Ülemiste

Alumiste hingamisteede

Hambainfektsioon,

infestatsioonid

hingamisteede

infektsioon, herpes

genitaalherpes,

 

infektsioon,

zoster, gastroenteriit,

onühhomükoos

 

kuseteede

huuleherpes, suu

 

 

infektsioon

kandidoos,

 

 

 

vulvovaginaalne kandoos,

 

 

 

gripp, kõrvainfektsioon

 

Vere ja lümfisüsteemi

Lümfopeenia,

Lümfadenopaatia

Immuunne

häired

leukopeenia

 

trombotsütopeeniline

 

 

 

purpur,

 

 

 

trombotsütopeenia,

 

 

 

hemoglobiini langus,

 

 

 

hematokriti langus

Immuunsüsteemi

 

Tsütokiinide vabanemise

 

häired

 

sündroom

 

Endokriinsüsteemi

 

Basedowi tõbi,

 

häired

 

hüpertüreoidism,

 

 

 

autoimmuunne türeoidiit,

 

 

 

hüpotüreoidism, struuma,

 

 

 

kilpnäärmevastaste

 

 

 

antikehade leid

 

Psühhiaatrilised

 

Unetus*, ärevus

Depressioon

häired

 

 

 

Närvisüsteemi häired

Peavalu*

Hulgiskleroosi

Sensoorsed häired,

 

 

ägenemine,

hüperesteesia

 

 

pööritustunne*,

 

 

 

hüpesteesia, paresteesia,

 

 

 

treemor, düsgeusia*

 

Silma kahjustused

 

Nägemise hägustumine

Konjunktiviit

Kõrva ja labürindi

 

Vertiigo

 

häired

 

 

 

Südame häired

 

Tahhükardia*,

 

 

 

bradükardia*,

 

 

 

palpitatsioonid

 

Vaskulaarsed häired

Kuumahood*

Hüpotensioon*,

 

 

 

hüpertensioon

 

Respiratoorsed,

 

Düspnoe*, köha,

Pitsitustunne kurgus,

rindkere ja

 

ninaverejooks,

luksumine, kurguärritus

mediastiinumi häired

 

orofarüngeaalne valu

 

Seedetrakti häired

Iiveldus*

Kõhuvalu, oksendamine,

Kõhukinnisus,

 

 

diarröa, düspepsia*,

gastroösofageaalne

 

 

stomatiit

reflukshaigus, igemete

 

 

 

veritsus, düsfaagia

Maksa ja sapiteede

 

 

Aspartaataminotransferaa

häired

 

 

si tõus

Naha ja nahaaluskoe

Urtikaaria*, lööve*,

Generaliseerunud lööve*,

Villide teke, öine

kahjustused

sügelus*

erüteem, ekhümoosid,

higistamine

 

 

alopeetsia, hüperhidroos,

 

 

 

akne

 

Lihas-skeleti ja

 

Lihasvalu, lihasnõrkus,

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

sidekoe kahjustused

 

liigesvalu, seljavalu,

 

 

 

jäsemete valu,

 

 

 

lihasspasmid, kaelavalu

 

Neerude ja kuseteede

 

Proteinuuria, hematuuria

 

häired

 

 

 

Reproduktiivse

 

Menorraagia,

Emakakaela düsplaasia,

süsteemi ja

 

ebaregulaarsed

amenorröa

rinnanäärme häired

 

menstruatsioonid

 

Üldised häired ja

Püreksia*, väsimus*

Ebamugavustunne

 

manustamiskoha

 

rinnus*, külmavärinad*,

 

reaktsioonid

 

valu*, perifeersed tursed,

 

 

 

asteenia, gripilaadne

 

 

 

haigus, halb enesetunne,

 

 

 

valu infusioonikohal

 

Uuringud

 

 

Kaalulangus

Vigastus, mürgistus ja

 

Segasusseisund

 

protseduuri tüsistused

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Tabelis 1 tärniga (*) märgitud kõrvaltoimed hõlmavad infusiooniga seotud reaktsioonidena teatatud kõrvaltoimeid. Infusiooniga seotud reaktsioonide hulka kuuluvad ka kodade virvendusarütmia ja anfülaksia, mis tekivad harvemini kui kõrvaltoimete lävendväärtus 0,5% (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu.

4.9Üleannustamine

Kontrollitud kliinilistes uuringutes manustati kahele hulgiskleroosiga patsiendile ühe infusiooniga kogemata kuni 60 mg LEMTRADA’t (st esmase ravikuuri koguannus) ja neil tekkisid tõsised kõrvaltoimed (peavalu, lööve ja kas hüpotensioon või siinustahhükardia). Kliinilistes uuringutes testitutest suuremad LEMTRADA annused võivad suurendada infusiooniga seotud kõrvaltoimete või selle immuunmõjude intensiivsust ja/või kestust.

Alemtuzumabi üleannustamise vastu pole teadaolevat antidooti. Ravi seisneb ravimi manustamise peatamises ja toetavas ravis.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA34.

Toimemehhanism

Alemtuzumab on rekombinantne DNA-põhine humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on suunatud rakupinna 21…28 kD glükoproteiini CD52 vastu. Alemtuzumab on IgG1 kappa antikeha, millel on inimese muutuv ja konstantne regioon ning närilise (roti) monoklonaalse antikeha komplementaarsust määratlevad regioonid. Antikeha ligikaudne molekulmass on 150 kD.

Alemtuzumab seondub rakupinna antigeeni CD52-ga, mida leidub palju T- (CD3+) ja B-lümfotsüütidel (CD19+) ning vähem loomulikel tapjarakkudel, monotsüütidel ja makrofaagidel. Neutrofiilidel, plasmarakkudel ja luuüdi tüvirakkudel on CD52 vähe või üldse mitte. Alemtuzumab toimib antikehast sõltuva rakkude tsütolüüsi ja komplemedi vahendatud lüüsi kaudu pärast seondumist T- ja B-lümfotsüütide rakupinnale.

Mehhanismi, mille kaudu LEMTRADA hulgiskleroosile ravitoimet avaldab, ei ole täielikult välja selgitatud. Uuringud viitavad siiski immuunmoduleerivale toimele lümfotsüütide kulutamise ja taastekke kaudu, k.a:

-Mõnede lümfotsüütide alarühmade arvu, proportsioonide ja omaduste muutumine pärast ravi

-Regulatoorsete T-rakkude alarühmade osakaalu suurenemine

-T- ja B-mälurakkude osakaalu suurenemine

-Mööduvad toimed kaasasündinud immuunsuse komponentidele (st neutrofiilid, makrofaagid, NK- rakud)

Tsirkuleerivate B- ja T-rakkude arvu langus LEMTRADA toimel ja sellele järgnev repopulatsioon võib vähendada relapside tekke võimalust, mis lõpuks aeglustab haiguse progresseerumist.

Farmakodünaamilised toimed

LEMTRADA langetab tsirkuleerivate T- ja B-lümfotsüütide arvu kuni ammendumiseni pärast igat ravikuuri; madalamaid väärtusi on täheldatud 1 kuu pärast ravikuuri lõppu (varaseim ravijärgne ajapunkt 3. faasi uuringutes). Lümfotsüütide populatsioon taastub aja jooksul ja B-rakud taastumine lõpeb tavaliselt 6 kuuga. CD3+ ja CD4+ lümfotsüütide arv tõuseb normi poole aeglasemalt ning üldjuhul ei taastu algväärtuseni 12 kuu jooksul pärast ravi. Ligikaudu 40% patsientidest jõudis lümfotsüütide koguarv normi alumise piirini 6 kuud pärast igat ravikuuri ja ligikaudu 80% patsientidest jõudis lümfotsüütide koguarv normi alumise piirini 12 kuud pärast iga ravikuuri.

Neutrofiile, monotsüüte, eosinofiile, basofiile ja loomulikke tapjarakke mõjutab LEMTRADA vaid mööduvalt.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

LEMTRADA ohutust ja efektiivsust hinnati 3 randomiseeritud, hindajale pimemeetodil, aktiivse võrdlusravimiga kliinilises uuringus RRMS-iga patsientidel.

Uuringute 1 ja 2 uuringuplaan, demograafilised näitajad ja tulemused on esitatud vastavalt tabelis 2 ja tabelis 3.

Tabel 2: Uuringute 1 ja 2 uuringuplaan ja lähtenäitajad

 

Uuring 1

 

Uuring 2

Uuringu nimi

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Uuringuplaan

 

 

 

Haiguse anamnees

Aktiivse hulgiskleroosiga patsiendid, mis on määratletud kui

 

vähemalt 2 haiguse ägenemist viimase 2 aasta jooksul .

 

 

 

Jälgimisperiood

 

2 aastat

 

 

 

 

 

Eelnevalt ravimata

 

Eelneva ravi suhtes

Uuringupopulatsioon

 

ebapiisava ravivastusega

patsiendid

 

 

 

patsiendid *

 

 

 

Lähtenäitajad

 

 

 

 

 

 

Keskmine vanus (aastat)

 

 

 

 

Haiguse keskmine/mediaanne kestus

2/1,6 aastat

 

4,5/3,8 aastat

 

 

 

 

Hulgiskleroosi eelneva ravi keskmine

Puudub

 

36 kuud

kestus (≥1 ravimit)

 

 

 

 

%, kes olid saanud ≥2 eelnevat

Ei ole kohaldatav

28%

hulgiskleroosi ravikuuri

 

 

 

EDSS skoori keskmine lähteväärtus

2,0

2,7

*Määratletud patsientidena, kellel on olnud vähemalt 1 ägenemine pärast vähemalt 6-kuulist ravi beetainterferooniga või glatirameeratsetaadiga.

Tabel 3: Uuringute 1 ja 2 olulised kliinilised ja MRT-tulemused

 

 

Uuring 1

Uuring 2

Uuringu nimi

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

 

LEMTRADA

SC IFNB-1a

LEMTRADA

 

SC IFNB-1a

 

12 mg

(N = 187)

12 mg

 

(N = 202)

Kliinilised tulemusnäitajad

(N = 376)

 

(N = 426)

 

 

Ägenemiste määr1

 

 

 

 

 

Ägenemiste määr aasta kohta (ingl ARR)

0,18

0,39

0,26

 

0,52

(95% CI)

(0,13; 0,23)

(0,29; 0,53)

(0,21; 0,33)

 

(0,41; 0,66)

Sageduste suhe (95% CI)

0,45 (0,32; 0,63)

0,51 (0,39; 0,65)

Riski vähenemine

54,9

49,4

 

 

(p < 0,0001)

(p < 0,0001)

Puue2

 

 

 

 

 

(Puude püsiv süvenemine

 

 

 

 

 

[ingl SAD] ≥6 kuud1)

8,0%

11,1%

12,7%

 

21,1%

Patsiendid, kellel on 6 kuu SAD

(5,7; 11,2)

(7,3; 16,7)

(9,9; 16,3)

 

(15,9; 27,7)

(95% CI)

 

 

 

 

 

Riskide suhe (HR) (95% CI)

0,70 (0,40, 1,23)

0,58 (0,38,

0,87)

 

(p = 0,22)

(p = 0,0084)

Ilma ägenemiseta patsiendid) 2. aastal

77,6%

58,7%

65,4%

 

46,7%

(95% CI)

 

 

(72,9; 81,6)

(51,1; 65,5)

(60,6; 69,7)

 

(39,5; 53,5)

 

(p < 0,0001)

 

(p < 0,0001)

 

 

EDSS skoori muutus, võrreldes algväärtusega 2.

 

 

 

 

 

aastal

 

 

 

 

 

Hinnanguline (95% CI)

-0,14 (-0,25; -0,02)

-0,14 (-0,29; 0,01)

-0,17 (-0,29; -0,05)

0,24 (0,07; 0,41)

 

(p = 0,42)

 

(p < 0,0001)

 

 

MRT-tulemused (0…2 aastat)

 

 

 

 

 

MRT-T2 koldeleiu ruumala mediaanne

-9,3 (-19,6; -0,2)

-6,5 (-20,7; 2,5)

-1,3

 

-1,2

protsentuaalne muutus

(p = 0,31)

 

(p = 0,14)

 

Uute või suurenevate T2-kolletega patsiendid 2.

48,5%

57,6%

46,2%

 

67,9%

aastal

(p = 0,035)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Gadoliiniga esiletulevate kolletega patsiendid 2.

15,4%

27,0%

18,5%

 

34,2%

aastal

(p = 0,001)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Uute madala tihedusega T1-kolletega patsiendid 2.

24,0%

31,4%

19,9%

 

38,0%

aastal

(p = 0,055)

 

(p < 0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Aju parenhüümifraktsiooni mediaannne

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

protsentuaalne muutus

(p < 0,0001)

 

(p = 0,012)

 

1Esmased tulemusnäitajad: ARR & SAD. Uuring oli edukas, kui saavutati vähemalt üks kahest esmasest tulemusnäitajast.

2Aeg puude püsiva süvenemise (ingl sustained accumulation of disability, SAD) tekkeni oli määratletud vähemalt 1-punktilise tõusuna puudeseisundi laiendatud skaalal (ingl expanded disability status scale, EDSS) EDSS skoori lähteväärtusest ≥ 1,0 (1,5-punktiline tõus patsientidel, kelle EDSS skoori lähteväärtus oli 0), mis püsis 6 kuud.

Joonis 1: Aeg puude 6-kuulise püsiva süvenemiseni (SAD) uuringus 2

SAD-ga patsientide protsent

Riskide suhe, HR: 0,58 p-väärtus: 0,0084

alemtuzumab s.c. IFNB-1a

Jälgimisperioodi kuu

Ägenemise raskusaste

Kooskõlas toimega ägenemiste määrale näitasid uuringu 1 (CAMMS232) täiendavad analüüsid, et LEMTRADA’ga annuses 12 mg/päevas ravitud patsientide hulgas oli oluliselt vähem raskeid ägenemisi (vähenemine 61%, p=0,0056) ja oluliselt vähem ägenemisi, mis vajasid steroidravi ( vähenemine 58%, p<0,0001), võrreldes IFNB-1a-ga.

Uuringu 2 (CAMMS32400507) täiendavad analüüsid näitasid, et LEMTRADA’ga annuses 12 mg/päevas ravitud patsientide hulgas oli oluliselt vähem raskeid ägenemisi (vähenemine 48%, p=0,0121) ja oluliselt vähem ägenemisi, mis vajasid steroidravi ( vähenemine 56%, p<0,0001) või hospitaliseerimist (vähenemine 55%, p=0,0045), võrreldes IFNB-1a-ga.

Puude püsiv vähenemine (ingl sustained reduction of disability, SRD)

Aeg SRD alguseni oli määratletud vähemalt 1-punktilise langusena puudeseisundi laiendatud skaalal (EDSS) EDSS skoori lähteväärtusest ≥2, mis püsis vähemalt 6 kuud. SRD on puude püsiva paranemise mõõt. Uuringus 2 saavutas SRD 29% LEMTRADA’ga ravitud patsientidest, kuid selle tulemusieni jõudsid ainult 13% subkutaanse IFNB-1a-ga ravitud patsientidest. Erinevus oli statistiliselt oluline (p=0,0002).

Uuring 3 (2. faasi uuring CAMMS223) hindas LEMTRADA ohutust ja efektiivsust RRMS-iga patsientidel 5 aasta jooksul. Patsientide EDSS-skoor oli 0…3,0, neil oli olnud vähemalt 2 hulgiskleroosi kliinilist episoodi 2 eelneval aastal ja uuringusse kaasamisel oli ≥1 gadoliiniga esiletulev kolle. Patsientidel ei olnud hulgiskleroosi varem ravitud. Patsiente raviti LEMTRADA’ga 12 mg/päevas (N=108) või 24 mg/päevas (N=108), manustatuna üks kord päevas uuringu alguskuul (kuu 0) 5 päeva ja 12. kuul 3 päeva, või subkutaanse IFNB-1a- ga (N = 107), manustatuna subkutaanselt annuses 44 μg 3 korda nädalas 3 aasta jooksul. Nelikümmend kuus patsienti said kolmanda ravikuuri LEMTRADA’ga 12 mg/päevas või 24/mg päevas 24. kuu 3 päeval.

3. aastaks oli LEMTRADA vähendanud 6 kuu SAD riski 76% võrra (riskide suhe, HR 0,24 [95% CI: 0,110; 0,545], p<0,0006) ja vähendanud ägenemiste määra aasta kohta (ingl annualised relapse rate, ARR) 67% võrra (määra suhe 0,33 [95% CI: 0,196; 0,552], p<0,0001), võrreldes subkutaanse IFNB-1a-ga. Alemtuzumabiga 12 mg/päevas olid EDSS-skoorid (algväärtusega võrreldes paranenud) oluliselt madalamad, võrreldes IFNB-1a-ga (p<0,0001).

5. aastaks oli LEMTRADA vähendanud SAD riski 69% võrra (riskide suhe, HR 0,31 [95% CI: 0,161; 0,598], p=0,0005) ja vähendanud ägenemiste määra aasta kohta (ARR) 66% võrra (määra suhe 0,34 (95% CI: 0,202; 0,569), p< ,0001), võrreldes subkutaanse IFNB-1a-ga.

LEMTRADA kliiniliste uuringute avatud jätku-uuringus said mõned patsiendid täiendavat ravi LEMTRADA’ga „vastavalt vajadusele” hulgiskleroosi aktiivsuse dokumenteeritud taastumise korral. Täiendava(te) kuuri(de)na manustati LEMTRADA’t 12 mg/päevas 3 järjestikusel päeval (koguannus 36 mg) vähemalt 12 kuud pärast eelnevat ravikuuri. >2 ravikuuri kasud ja ohud pole täielikult kindlaks tehtud, kuid tulemused viitavad, et ohutusprofiil täiendavate kuuridega ilmselt ei muutu. Täiendavaid ravikuure võib vajaduse korral manustada vähemalt 12 kuud pärast eelnevat kuuri.

Immunogeensus

Sarnaselt kõigi terapeutiliste valkudega on võimalik immunogeensus. Andmed näitavad patsientide protsenti, kelle analüüsitulemusi peeti alemtuzumabivastaste antikehade suhtes positiivseks, kasutades ensüüm-seotud immunosorbentanalüüsi (ELISA) ja kinnitamiseks konkureeriva sidumise analüüsi. Positiivseid proove hinnati täiendavalt voolutsütomeetrilise analüüsi abil inhibitsiooni suhtes in vitro. Hulgiskleroosi kontrollitud kliinilistes uuringutes osalevatelt patsientidelt koguti 1., 3. ja 12. kuul pärast iga ravikuuri algust seerumiproovid, et määrata alemtuzumabivastaseid antikehi. Ligikaudu 85% LEMTRADA’ga ravitud patsientidest leiti uuringu vältel alemtuzumabivastased antikehad ja 92% neist patsientidest leiti antikehad, mis inhibeerisid LEMTRADA seondumist in vitro. Patsientidel, kellel tekkisid alemtuzumabivastased antikehad, juhtus see 15. kuuks alates esimesest manustamisest. Alemtuzumabivastaste või inhibitoorsete alemtuzumabivastaste antikehade olemasolu ning efektiivsuse vähenemise, farmakodünaamika muutumise või kõrvaltoimete, k.a infusiooniga seotud reaktsioonide tekke vaheline seos puudus.

Antikehade leid sõltub suurel määral analüüsi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Lisaks võivad täheldatavat antikehade (k.a inhibitoorsete antikehade) leidu analüüsis mõjutada mitmed tegurid, k.a analüüsi metodoloogia, proovide käsitsemine, proovide kogumise aeg, samaaegselt võetavad ravimid ja kaasuvad haigused. Neil põhjustel võib LEMTRADA-vastaste antikehade esinemise võrdlemine teiste ravimpreparaatide vastaste antikehade esinemisega olla ebatäpne.

Lapsed.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama alemtuzumabiga läbi viidud uuringute tulemusi vastsündinute kuni 10-aastaste laste hulgiskleroosi ravimise osas (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet peatanud kohustuse esitada LEMTRADAga läbi viidud uuringute tulemused retsideeruv-remiteeruva hulgiskleroosiga (RRMS) laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

LEMTRADA farmakokineetikat hinnati kokku 216 RRMS-iga patsiendil, kes said intravenoosseid infusioone kas 12 mg/päevas või 24 mg/päevas 5 järjestikusel päeval ja seejärel 3 järjestikusel päeval 12 kuud pärast esialgset ravikuuri. Kontsentratsioonid seerumis suurenesid ravikuuri iga järgneva annusega ja kõrgeimaid mõõdetud kontsentratsioone täheldati pärast ravikuuri viimast infusiooni. Manustades

12 mg/päevas, oli keskmine Cmax 3014 ng/ml esmase ravikuuri 5. päeval ja 2276 ng/ml teise ravikuuri 3. päeval. Poolväärtusaeg oli ligikaudu 4...5 päeva ja oli ravikuuride vahel võrreldav, viies madala või tuvastamatu kontsentratsioonini seerumis ligikaudu 30 päeva pärast igat ravikuuri.

Alemtuzumab on valk, mille eeldatav metaboolne rada on lagundamine väikesteks peptiidideks ja üksikuteks aminohapeteks laialtlevinud proteolüütiliste ensüümide toimel. Klassikalisi biotransformatsiooni uuringuid ei ole läbi viidud.

Olemasolevate andmete põhjal ei saa teha järeldusi vanuse, rassi ega soo mõjust LEMTRADA farmakokineetikale. LEMTRADA farmakokineerikat ei ole uuritud 55-aastastel ja vanematel patsientidel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kantserogenees ja mutagenees

Alemtuzumabi kantserogeense või mutageense potentsiaali hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

Fertiilsus ja reproduktsioon

Ravil alemtuzumabiga, manustatuna intravenoosselt annustes kuni 10 mg/kg/päevas 5 järjestikust päeva (AUC 7,1 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku päevase annuse korral), polnud mõju isaste huCD52 transgeensete hiirte fertiilsusele ja reproduktiivsele sooritusvõimele. Normaalsete spermatosoidide arv oli kontrollrühmadega võrreldes oluliselt langenud (< 10%) ja kõrvalekalletega spermatosoidide arv (lahtitulnud pead või peade puudumine) oli oluliselt tõusnud (kuni 3%). Need muudatused ei mõjutanud siiski fertiilsust ja neid peeti seega mittekahjulikeks.

Emastel hiirtel, kellele annustati alemtuzumabi intravenoosselt kuni 10 mg/kg/päevas (AUC 4,7 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku päevase annuse korral) 5 järjestikust päeva enne metsikut tüüpi isashiirega kokkupanekut, oli kollaskehade ja implantatsioonikohtade keskmine arv hiire kohta oluliselt madalam kui kandeainet saanud loomadel. Tiinetel hiirtel, kellele manustati 10 mg/kg/päevas, täheldati gestatsioonikaalu juurdekasvu vähenemist kandeainet saanud kontrollrühma suhtes.

Reproduktiivtoksilisuse uuring tiinetel hiirtel, kellele manustati alemtuzumabi intravenoosselt kuni

10 mg/kg/päevas (AUC 2,4 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku annuse korral 12 mg/päevas) 5 järjestikust päeva gestatsiooni ajal, näitas selliste emasloomade arvu olulist tõusu, kelle kõik looted surid või resorbeerusid, koos kaasuva eluvõimeliste loodetega emasloomade arvu langusega.

Annustega kuni 10 mg/kg/päevas ei täheldatud ühtki välist, pehmekoe või skeleti väärarerengut või muutust.

Hiirtel täheldati alemtuzumabi platsentaalbarjääri läbimist ja potentsiaalset farmakoloogilist aktiivsust gestatsiooni ajal ja pärast poegimist. Loomkatses hiirtega, kellele manustati alemtuzumabi 3 mg/kg/päevas (AUC 0,6 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku annuse korral 12 mg/päevas) 5 järjestikust päeva gestatsiooni ajal, täheldati järglastel lümfotsüütide arvu muutusi. Alemtuzumabi manustamine annuses kuni 10 mg/kg/päevas laktatsiooni ajal ei mõjutanud järglaste kognitiivset, füüsilist ja seksuaalset arengut.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat (E339)

Dinaatriumedetaatdihüdraat

Kaaliumkloriid (E508)

Kaaliumdivesinikfosfaat (E340)

Polüsorbaat 80 (E433)

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud lõigus 6.6 mainitud ravimid.

6.3Kõlblikkusaeg

Kontsentraat 3 aastat

Lahjendatud lahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 2 C...8 C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on

kõlblikkusaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel, ega ei tohi ületada 8 tundi temperatuuril 2 C...8 C, valguse eest kaitstult.

6.4Säilitamise eritingimused

Kontsentraat

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

LEMTRADA on saadaval läbipaistvas 2 ml klaasviaalis, millel on butüülkummist kork ja plastikust eemaldatava kattega alumiiniumist sulgur.

Pakendi suurus: pappkarbis 1 viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb viaali sisu kontrollida tahkete osiste ja värvuse muutuste suhtes. Mitte kasutada, kui esineb tahkeid osiseid või kui kontsentraadi värvus on muutunud.

Mitte raputada viaale enne kasutamist.

Intravenoosseks manustamiseks tõmmata viaalist süstlasse 1,2 ml LEMTRADA’t, kasutades aseptilist tehnikat. Süstida 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusesse või glükoosi (5%) infusioonilahusesse. Seda ravimit ei tohi lahjendada teiste lahustitega. Lahuse segamiseks tuleb infusioonikotti õrnalt üles-alla pöörata.

LEMTRADA ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid, mistõttu tuleb valmistatud lahuse steriilsuse tagamiseks olla hoolikas. Soovitatav on lahjendatud ravimpreparaat manustada kohe. Iga viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Genzyme Therapeutics Ltd 4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South Oxford

OX4 2SU Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/869/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12/09/2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu