Artikli sisu
1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg levetiratsetaami
Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg levetiratsetaami
Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 750 mg levetiratsetaami
Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mg levetiratsetaami
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tabletid)
Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid
250 mg õhukese polümeerikattega tabletid on sinised, piklikud ja ühel küljel on poolitusjoon.
Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid
500 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kollased, ovaalsed ja ühel küljel on poolitusjoon.
Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid
750 mg õhukese polümeerikattega tabletid on helepunased, piklikud ja mõlemal küljel on poolitusjoon.
Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid
1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, piklikud ja mõlemal küljel on poolitusjoon.
Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.
4.KLIINILISED ANDMED
4.1Näidustused
Levetiracetam ratiopharm on näidustatud monoteraapiana partsiaalsete krambihoogude, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, raviks esmaselt diagnoositud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 16 aasta vanusest.
Levetiracetam ratiopharm on näidustatud täiendava ravina
•partsiaalsete krambihoogude korral, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutele,noorukitele, lastele ja imikutele alates 1 kuu vanusest.

•müoklooniliste krampihoogude korral täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest, kellel on juveniilne müoklooniline epilepsia.
•primaarselt generaliseerunud
4.2Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Monoteraapia täiskasvanutele ja üle
Soovitatav annus ravi alustamisel on 250 mg kaks korda päevas, mida tuleb kahe nädala pärast suurendada esialgse terapeutilise annuseni 500 mg kaks korda päevas. Annust võib edaspidi suurendada 250 mg kaupa kaks korda päevas iga kahe nädala pärast olenevalt kliinilisest reaktsioonist. Maksimaalne annus on 1500 mg kaks korda päevas.
Täiendav ravi täiskasvanutele
Esialgne annus on 500 mg kaks korda päevas. Sellise raviannusega võib alustada esimesel päeval. Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest, võib päevaannust suurendada kuni 1500
Ravi katkestamine
Kui on vajadus levetiratsetaamravi katkestamiseks, siis on soovitatav see ära jätta
Patsientide erirühmad
Eakad
Annuse kohaldamine on soovitatav neerukahjustusega eakatel patsientidel (vt “Neerukahjustus ”).
Neerukahjustus
Päevane annus tuleb määrata individuaalselt, lähtuvalt neerufunktsioonist.
Täiskasvanud patsientide puhul lähtuge alltoodud tabelist ja kohaldage annus vastavalt. Selle tabeli kasutamiseks tuleb eelnevalt määrata patsiendi kreatiniini kliirens (CLcr) ml/min. CLcr ml/min võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl), kasutades järgmist valemit täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg:
CLcr (ml/min) = [140 - vanus (aastates)] x kehakaal (kg) (x 0,85 naistel) 72 x seerumi kreatiniinisisaldus (mg/dl)
Seejärel kohandatakse CLcr keha pindalale (BSA) järgnevalt:
CLcr (ml/min/1,73m2) = | CLcr (ml/min) x 1,73 | |
| Keha pindala (m2) |
|
Annuse kohaldamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele ja noorukitele kehakaaluga üle 50 kg

Rühm | Kreatiniini kliirens | Annus ja sagedus |
| (ml/min/1,73 m2) |
|
Normaalne | > 80 | 500…1500 mg kaks korda päevas |
Kerge | 50...79 | 500…1000 mg kaks korda päevas |
Mõõdukas | 30...49 | 250…750 mg kaks korda päevas |
Raske | < 30 | 250…500 mg kaks korda päevas |
- | 500…1000 mg üks kord päevas (2) | |
neeruhaigusega patsiendid |
|
|
käimasolev dialüüs (1) |
|
|
(1)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 750 mg levetiratsetaami.
(2)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 250…500 mg.
Neerukahjustusega lastel tuleb levetiratsetaami annust kohaldada vastavalt neerufunktsiooni kahjustuse astmele, sest levetiratsetaami kliirens on seotud neerufunktsiooniga. See soovitus põhineb uuringul neerukahjustusega täiskasvanud patsientidega.
Noorukite, laste ja imikute CLcr ml/min/1,73m2 võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl), kasutades järgmist valemit (Schwartzi valem):
CLcr (ml/min/1,73m2) = | Pikkus (cm) x ks |
|
| Seerumi kreatiniin (mg/dl) |
ks = 0,45 (kuni
Annuse kohaldamine neerukahjustusega imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg:
Grupp | Kreatiniini kliirens | Annus ja sagedus (1) |
|
| (ml/min/1,73 m2) | ||
|
|
| lapsed ja noorukid |
|
|
| kehakaaluga kuni 50 kg |
Normaalne | > 80 | 7...21 mg/kg kaks | 10...30 mg/kg kaks |
|
| korda päevas | korda päevas |
Kerge | 50...79 | 7...14 mg/kg kaks | 10...20 mg/kg kaks |
|
| korda päevas | korda päevas |
Mõõduka | 30...49 | 3,5...10.5 mg/kg kaks | 5...15 mg/kg kaks |
|
| korda päevas | korda päevas |
Raske | < 30 | 3,5...7 mg/kg kaks | 5...10 mg/kg kaks |
|
| korda päevas | korda päevas |
- | 7...14 mg/ üks kord | 10...20 mg/kg üks kord | |
neeruhaigusega |
| päevas (2) (4) | päevas (3) (5) |
patsiendid |
|
|
|
käimasolev dialüüs |
|
|
|
(1)Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudset lahust tuleb kasutada alla 125 mg annuste jaoks, 125 mg kaupa mittejaguva annuse korral juhul, kui soovitatav annus ei ole saavutatav mitme 125 mg tableti koosmanustamisega, ja patsientidel, kes ei ole võimelised tablette neelama.
(2)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 10,5 mg/kg levetiratsetaami.
(3)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 15 mg/kg levetiratsetaami.
(4)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 3,5…7 mg/kg.
(5)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 5…10 mg/kg.
Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse kohaldamine vajalik. Raske maksakahjustuse korral võib kreatiniini kliirens varjata neerupuudulikkust. Seetõttu on kreatiniini kliirensi korral < 60 ml/min/1,73m2 vaja päevast säilitusannust vähendada 50%.
Lapsed
Arst peab välja kirjutama, vanusele, kehakaalule ja annusele kõige sobivama ravimvormi, pakendi suuruse ja tugevuse.
Tabletid ei ole kohandatud kasutamiseks imikutele ja alla 6 aasta vanustele lastele. Levetiracetam ratiopharm 100 mg /ml suukaudne lahus on eelistatud kasutamiseks lastele. Lisaks, kui kättesaadavad annuse tugevused ei sobi lastele kehakaaluga alla 25 kg, patsientidele, kes ei ole võimelised neelama tablette või alla 125 mg annuste manustamiseks. Kõigil eelpool mainitud juhtudel tuleb kasutada Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudset lahust.
Monoteraapia
Levetiracetam ratiopharm monoteraapia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla
Andmed puuduvad.
Täiendav ravi imikutele
Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudne lahus on eelistatud kasutamiseks imikutele ja alla 6 aasta vanustele lastele.
Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust. Lastel ja noorukitel, kelle kehakaal on üle 25 kg, alustatakse ravi algannusega 125 mg kaks korda ööpäevas; maksimumannus on 750 mg kaks korda ööpäevas.
Annused lastele, kelle kehakaal on 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.
Täiendav ravi imikutele
Imikutele peab kasutama suukaudset lahust.
Manustamisviis
Õhukese polümeerikattega tablette võetakse suu kaudu, neelatakse alla koos piisava koguse vedelikuga ning neid võib võtta ilma või koos toiduga. Päevane annus manustatakse kaheks võrdseks annuseks jagatuna.
4.3Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või teiste pürrolidooni derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Neerukahjustus
Levetiratsetaami manustamine neerufunktsioonihäirega patsientidele nõuab annuse kohaldamist. Raske maksafunktsioonihäirega patsientidel tuleb enne annuse valimist määrata neerufunktsioon (vt lõik 4.2).
Äge neerukahjustus
Levetiratsetaami kasutamist on väga harva seostatud ägeda neerukahjustusega, mis on tekkinud mõne päeva kuni mõne kuu jooksul.
Vererakkude arv
Levetiratsetaami manustamisega seoses on harvadel juhtudel kirjeldatud vähenenud vererakkude arvu (neutropeenia, agranulotsütoos, leukopeenia, trombotsütopeenia ja pantsütopeenia), mis esines üldjuhul ravi alguses. Täielik vererakkude analüüs soovitatakse teha patsientidel, kellel esineb väljendunud nõrkus, püreksia, korduvad infektsioonid või koagulatsioonihäired (lõik 4.8).
Suitsiid
Epilepsiavastaste ainetega (k.a levetiratsetaam) ravitud patsientidel on täheldatud suitsiide, suitsiidikatseid ning suitsidaalseid mõtteid ja käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud
Seetõttu peab patsiente jälgima depressiooni ja/või suitsidaalsete mõtete ja käitumise suhtes ning kaaluda tuleb sobiva ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab teavitama, et nad annaksid igast depressiooni ja/või suitsidaalse mõtte ja käitumise ilmingust koheselt teada meditsiinilise nõustamise saamiseks.
Lapsed
Tablett ei ole kohandatud kasutamiseks imikutel ja lastel vanuses alla
Olemasolevad andmed ei viita ravimi mõjule laste kasvu ja puberteedi suhtes. Ometi on teadmata ravimi pikaaegne toime laste õppimisvõimele, intelligentsusele, kasvule, endokriinsele funktsioonile, puberteedile ja võimele rasestuda.
4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Antiepileptilised ravimid
Täiskasvanutega läbiviidud
Sarnaselt täiskasvanutega ei ole pediaatrilistel patsientidel tõendeid kliiniliselt oluliste ravimi koostoimete kohta, kui ravimit manustatakse päevas kuni 60 mg ühe kg kehakaalu kohta. Farmakokineetiliste interaktsioonide retrospektiivne hinnang epilepsiaga lastel ja noorukitel
Probenetsiid
Probenetsiid (500 mg neli korda päevas), renaalse tubulaarse sekretsiooni blokaator, inhibeerib põhimetaboliidi renaalset kliirensit, kuid mitte levetiratsetaami oma. Sellegipoolest jääb selle metaboliidi kontsentratsioon madalaks.
Metotreksaat
Levetiratsetaami ja metotreksaadi koosmanustamisel on teatatud metotreksaadi kliirensi aeglustumisest, mis viib metotreksaadi suurenenud/kauakestvama kontsentratsioonini veres, mis võib lõppeda mürgistusega. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida metotreksaadi ja levetiratsetaami sisaldust veres.
Suukaudsed kontratseptiivid ja teised farmakokineetilised koostoimed
Levetiratsetaam 1000 mg päevas ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikat; endokriinsed parameetrid (luteiniseeriv hormoon ja progesteroon) ei muutunud. Levetiratsetaam annuses 2000 mg päevas ei mõjutanud digoksiini ja varfariini farmakokineetikat; protrombiini aeg ei muutunud. Digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide ja varfariini koosmanustamine levetiratsetaami farmakokineetikat ei mõjutanud.
Lahtistid
Üksikjuhtudel on teatatud levetiratsetaami vähenenud toimest, kui osmootilist lahtistavat makrogooli manustatakse koos suukaudse levetiratsetaamiga. Seetõttu ei tohi makrogooli suukaudselt manustada 1 tund enne ja 1 tund pärast levetiratsetaami manustamist.
Toit ja alkohol
Levetiratsetaami imendumist toit ei muutnud, küll aga vähenes veidi imendumise kiirus. Puuduvad andmed levetiratsetaami koostoime kohta alkoholiga.
4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Ligikaudu 1000 naisel, kes on kasutanud raseduse esimesel trimestril levetiratsetaami monoteraapiana, on dokumenteeritud toimeid turuletulekujärgsetes andmetes erinevates rasedusregistrites. Siiski ei arvata, et need andmed viitavad suurenenud riskile suurte kaasasündinud väärarengute osas, kuigi teratogeenset riski ei saa täielikult välistada. Mitme epilepsiavastase ravimi kasutamine raviskeemis on seotud kaasasündinud väärarengute kõrgema riskiga kui monoteraapia, seetõttu tuleb eelistada monoteraapiat. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).
Ravimit Levetiratsetaami ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, väljaarvatud kliinilisel vajadusel.
Füsioloogilised muutused raseduse ajal võivad avaldada toimet levetiratsetaami kontsentratsioonile. Raseduse ajal on ilmnenud levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni langust. Sagedamini esineb langust raseduse III trimestril (kuni 60% kontsentratsiooni tasemest enne rasedust). Rasedatele naistele, keda ravitakse levetiratsetaamiga, tuleb tagada adekvaatne kliiniline jälgimine. Epilepsiavastaste ravimite ärajätmine võib viia haiguse ägenemiseni, mis võib olla kahjulik nii emale kui lootele.
Imetamine
Levetiratsetaam eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Kui levetiratsetaam- ravi on vajalik rinnaga toitmise ajal, siis tuleb hinnata ravim kasu/riski suhet.
Fertiilsus
Loomkatsetes ei ilmnenud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole saadaval, võimalik risk inimesele on teadmata.
4.7Toime reaktsioonikiirusele
Levetiratsetaam mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimaliku erineva individuaalse tundlikkuse tõttu, võivad mõned patsiendid eriti ravi alguses või pärast annuse suurendamist kogeda unisust või teisi kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Seetõttu peavad need patsiendid olema nimetatud tegevuste sooritamisel ettevaatlikud, nt autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel. Patsientidele tuleb soovitada mitte autot juhtida ega masinaid käsitseda enne, kui nende võimekus selliste tegevuste sooritamiseks on selgunud.
4.8Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Kõige sagedamini teatati järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit, somnolentsus, peavalu, väsimus ja pearinglus. Kõrvaltoimete kokkuvõte põhineb kõigi näidustuste ühendatud
Loetletud kõrvaltoimed
Järgnevalt on toodud kliinilistes uuringutes (täiskasvanud, noorukid, lapsed ja üle 1 kuu vanused imikud) ja ravimi turuletuleku järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Kõrvaltoimed on esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras ja nende esinemissagedust defineeritakse järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10);
MedDRA |
|
| Esinemissagedus |
| |
organsüsteemide | Väga sage | Sage |
| Harv | |
klass |
|
|
|
|
|
Infektsioonid ja | Nasofarüngiit |
|
|
| Infektsioon |
infestatsioonid |
|
|
|
|
|
Vere ja |
|
|
| Trombotsütopeenia, | Pantsütopeenia, |
lümfisüsteemi |
|
|
| leukopeenia | neutropeenia, |
häired |
|
|
|
| agranulotsütoos |
Immuunsüsteemi |
|
|
|
| Ravimitest |
häired |
|
|
|
| põhjustatud |
|
|
|
|
| nahalööve koos |
|
|
|
|
| eosinofiilia ja |
|
|
|
|
| süsteemsete |
|
|
|
|
| nähtudega |
|
|
|
|
| (DRESS- |
|
|
|
|
| sündroom), |
|
|
|
|
| ülitundlikkus (sh |
|
|
|
|
| angioödeem ja |
|
|
|
|
| anafülaksia) |
Ainevahetus- ja |
| Anoreksia |
| Kaalulangus, | Hüponatreemia |
toitumishäired |
|
|
| kaalutõus |
|
Psühhiaatrilised |
| Depressioon, | Suitsiidi katse, | Suitsiid, |
häired |
| vaenulikkus/agressi | suitsidaalne | isiksushäire, |
|
| ivsus, ärevus, | mõtlemine, | ebatavaline |
|
| insomnia, | psühhootiline häire, | mõtlemine |
|
| närvilisus/ärrituvus | ebatavaline |
|
|
|
| käitumine, |
|
|
|
| hallutsinatsioonid, |
|
|
|
| viha, segasus, |
|
|
|
| paanikahoog, |
|
|
|
| emotsionaalne |
|
|
|
| labiilsus/meeleolu |
|
|
|
| kõikumine, |
|
|
|
| agiteeritus |
|
Närvisüsteemi | Somnolentsu | Krambid, | Amneesia, | Koreoatetoos, |
häired | s, peavalu | tasakaaluhäire, | mäluhäired, | düskineesia, |
|
| pearinglus, letargia, | ebanormaalne | hüperkineesia |
|
| treemor | koordinatsioon/ataks |
|
|
|
| ia, paresteesia, |
|
|
|
| tähelepanuhäire |
|
Silma |
|
| Diploopia, hägune |
|
kahjustused |
|
| nägemine |
|
Kõrva ja |
| Vertiigo |
|
|
labürindi |
|
|
|
|
kahjustused |
|
|
|
|
Respiratoorsed, |
| Köha |
|
|
rindkere ja |
|
|
|
|
mediastiiniumi |
|
|
|
|
häired |
|
|
|
|
Seedetrakti |
| Kõhuvalu, diarröa, |
| Pankreatiit |
häired |
| düspepsia, |
|
|
|
| oksendamine, |
|
|
|
| iiveldus |
|
|
Maksa ja |
|
| Kõrvalekalded | Maksapuudulikkus, |
sapiteede häired |
|
| maksafunktsiooni | hepatiit |
|
|
| testide väärtustes |
|
Neerude ja |
|
|
| Äge neerukahjustus |
kuseteede häired |
|
|
|
|
Naha ja |
| Lööve | Alopeetsia, ekseem, | Toksiline |
nahaaluskoe |
|
| nahasügelus | epidermaalne |
kahjustused |
|
|
| nekrolüüs, |
|
|
|
| |
|
|
|
| sündroom, |
|
|
|
| multiformne |
|
|
|
| erüteem |
|
| Lihasnõrkus, | Rabdomüolüüs ja | |
sidekoe |
|
| müalgia | vere |
kahjustused |
|
|
| kreatiniinfosfokina |
|
|
|
| asi taseme tõus* |
Üldised haired |
| Asteenia/väsimus |
|
|
ja |
|
|
|
|
manustamiskoha |
|
|
|
|
reaktsioonid |
|
|
|
|
Vigastus, |
|
| Vigastus |
|
mürgistus ja |
|
|
|
|
protseduuri |
|
|
|
|

tüsistused
* Esinemissagedus on Jaapani päritolu patsientidel tunduvalt kõrgem võrreldes mitte Jaapani päritolu patsientidega.
Pärast levetiratsetaami manustamist on harvadel juhtudel täheldatud entsefalopaatiat. Neil juhtudel ilmnes see kõrvaltoime üldjuhul ravi alguses (mõne päeva kuni mõne kuu jooksul peale ravi alustamist) ja oli pöörduv pärast ravi lõpetamist.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Anoreksia risk on kõrgem kui levetiratsetaami manustatakse koos topiramaadiga. Mitmetel juhtudel täheldati pärast levetiratsetaami ärajätmist alopeetsia paranemist. Pantsütopeenia mõnedel juhtudel täheldati luuüdi supressiooni.
Lapsed
Lisaks viidi läbi turuletulekujärgne ohutusuuring 101 imikul, vanuses alla 12 kuud. Alla
Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral. Pediaatrilisete
Topeltpimedas platseebokontrollitud pediaatrilises mittehalvemusuuringus hinnati levetiratsetaami kognitiivseid ja neurofüsioloogilisi toimeid partsiaalsete krambihoogudega lastele
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9Üleannustamine
Sümptomid
Levetiratsetaami üleannustamisel täheldati unisust, agiteeritust, agressiooni, teadvuse häireid, hingamise depressiooni ja koomat.
Üleannustamise ravi
Ägeda üleannustamise korral tuleb magu tühjendada maoloputuse või oksendamise esilekutsumise teel. Levetiratsetaami jaoks puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja võib sisaldada hemodialüüsi. Dialüüsiga on organismist eemaldatav 60% levetiratsetaamist ja 74% põhimetaboliidist.
5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased preparaadid,
Toimeaine levetiratsetaam on pürrolidooni derivaat
Toimemehhanism
Levetiratsetaami toimemehhanismi ei ole ikka veel täielikult välja selgitatud. In vitro ja in vivo uuringud kinnitavad, et levetiratsetaam ei mõjuta raku põhiomadusi ega normaalset neurotransmissiooni.
In vitro uuringud näitavad, et levetiratsetaam mõjutab intraneuronaalset Ca2+ ioonide sisaldust pärssides osaliselt
Farmakodünaamilised toimed
Levetiratsetaam kutsub paljudes loommudelites esile (partsiaalsete või esmaselt generaliseerunud haigushoogudega) krambivastase kaitse, avaldamata
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Täiendravi partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel alates 1. elukuust:
Täiskasvanutel on levetiratsetaami efektiivsust näidatud kolmes platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus kasutati annuseid 1000 mg, 2000 mg või 3000 mg päevas, manustatuna 2 annusena, ravi kestusega kuni 18nädalat. Koondanalüüsis leiti, et patsiente, kes stabiilse annuse
juures (12/14 nädala jooksul) saavutasid partsiaalsete krambihoogude nädalase sageduse
suurema vähenemise võrreldes esialgsega, oli levetiratsetaami 1000, 2000 ja 3000 mg annuse grupis vastavalt 27,7%, 31,6% ja 41,3% ning platseebogrupis 12,6%.
Lapsed
Pediaatrilistel patsientidel
Pediaatrilistel patsientidel (1
40 mg/kg päevas imikutel (1…6 kuu vanused) ja 25 mg/kg päevas kuni 50 mg/kg päevas imikutel ja lastel (6
Efektiivsust hinnati vastusmääraga (patsientide hulk, kellel võrreldes algandmetega oli ≥50% reduktsioon ööpäevaste partsiaalsete krambihoogude sageduses), kasutades
Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes osales 35 alla
Monoteraapia partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, äsja diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16. eluaastast.
Levetiratsetaami efektiivsus monoteraapiana tõestati topeltpimedas, paralleelgruppidega mittehalvemusuuringus võrrelduna kontrollitud vabanemisega (CR) karbamasepiiniga, mis hõlmas 576 äsja või hiljuti diagnoositud epilepsiaga patsienti, kes olid
121 nädalat.
Kuuekuune krambivaba periood saavutati 73,0% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 72,8% karbamasepiin
Kliinilist kogemust peegeldavas uuringus võis piiratud arvul patsientidel, kellel saadi ravivastus levetiratsetaamravile (36 täiskasvanut
Täiendravi müokloonsete krampidega täiskasvanutel ja juveniilse müokloonilise epilepsiaga noorukitel alates 12. eluaastast.
Levetiratsetaami efektiivsust uuriti 16 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus osalesid üle
Selles uuringus anti levetiratsetaami 3000 mg päevas, jagatuna kaheks annuseks.
58,3% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 23,3% platseebogrupi patsientidest oli müoklooniliste krampidega päevi nädala kohta 50% vähem. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 28,6% patsientidest müokloonilisi krampe vähemalt 6 kuu ja 21,0% vähemalt 1 aasta jooksul.
Täiendravi idiopaatilise generaliseerunud epilepsia primaarselt generaliseerunud
Levetiratsetaami efektiivsus tõestati
72,2% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 45,2% platseebogrupi patsientidest saadi
5.2Farmakokineetilised omadused
Levetiratsetaam on suure lahustuvuse ja permeaablusega ühend. Farmakokineetiline profiil on lineaarne, intra- ja interindividuaalsed erinevused on minimaalsed. Korduval manustamisel ravimi kliirens ei muutu. Puuduvad andmed soolistest, rassilistest või ööpäevase rütmi erinevustest. Farmakokineetiline profiil on võrreldav tervetel vabatahtlikel ja epilepsiahaigetel.
Täieliku ja lineaarse imendumise tõttu saab plasmakontsentratsiooni prognoosida levetiratsetaami suukaudse annuse põhjal väljendatuna mg/kg kehakaalu kohta. Seetõttu puudub vajadus levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni jälgimiseks.
Lastel ja täiskasvanutel on leitud oluline korrelatsioon sülje ja plasmakontsentratsiooni vahel (sülje/plasma kontsentratsiooni suhe oli suukaudse tableti ja
Täiskasvanud ja noorukid
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub levetiratsetaam kiiresti. Suukaudne absoluutne biosaadavus on peaaegu 100%.
Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) tekib 1,3 tundi pärast manustamist. Püsikontsentratsioon tekib pärast 2 päeva kestnud ravimi manustamist skeemiga kaks korda ööpäevas. Maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) on tüüpiliselt 31 ja 43 μg/ml vastavalt pärast ühekordse 1000 mg annuse ja korduva 1000 mg 2 korda päevas annuse manustamist.
Imendumise ulatus ei sõltu annusest ja seda ei muuda toit.
Jaotumine
Kudedesse jaotumise kohta inimestel andmed puuduvad.
Ei levetiratsetaam ega tema põhimetaboliit ole plasmavalkudega märkimisväärselt seondunud (<10%). Levetiratsetaami jaotusruumala on ligikaudu 0,5...0,7 l/kg, väärtus, mis on lähedane kogu organismi veemahule.
Biotransformatsioon
- Levetiracetam teva - levetiracetam
- Matever - levetiracetam
- Levetiracetam actavis group - levetiracetam
- Levetiracetam actavis - levetiracetam
- Levetiracetam accord - levetiracetam
Retseptiravimite loetelu. Toimeaine: "Levetiracetam"
Inimestel ei ole levetiratsetaami metabolism ulatuslik. Põhiline metaboolne rada (24% annusest) on atsetamiidgrupi ensümaatiline hüdrolüüs. Põhimetaboliidi, ucb L057, moodustumist maksa tsütokroom P450 isoensüümid ei toeta. Atsetamiidgrupi hüdrolüüs oli määratav paljudes kudedes, kaasa arvatud vererakkudes. Metaboliit ucb L057 on farmakoloogiliselt inaktiivne.
Kindlaks on tehtud ka kaks vähemtähtsat metaboliiti. Üks saadi pürrolidoonrõnga hüdroksüülimisel (1,6% annusest) ja teine pürrolidoonrõnga avamisel (0,9% annusest). Muud kindlakstegemata komponendid moodustasid vaid 0,6% annusest.
Enantiomeeride vastastikust teineteiseks üleminekut ei leitud in vivo ei levetiratsetaami ega ka põhimetaboliidi puhul.
In vitro levetiratsetaam ja tema põhimetaboliit ei inhibeeri inimese tähtsamaid maksa tsütokroom P450 isoensüüme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 1A2), glükuronüültransferaasi (UGT1A1 ja UGT1A6) ja epoksiidhüdroksülaasi aktiivsust. Lisaks ei mõjuta levetiratsetaam in vitro valproehappe glükuronidatsiooni.
Inimese maksarakkude kultuuris on levetiratsetaami toime ensüümidele CYP1A2, SULT1E1 või UGT1A1 vähene või puudub üldse. Levetiratsetaam põhjustab kerget CYP2B6 ja CYP3A4 induktsiooni. Andmed, mis on saadud in vitro ja koostoimes suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, digoksiini ning varfariiniga in vivo, viitavad sellele, et in vivo ei teki olulist ensüüminduktsiooni. Seetõttu ei ole levetiratsetaami koostoimed teiste ainetega tõenäolised ja vastupidi.
Eritumine
Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 7±1 tundi ja see ei muutunud annusest, manustamisteest või korduvast manustamisest sõltuvalt. Organismi keskmine totaalne kliirens oli 0,96 ml/min/kg.
Peamine eritumine toimus uriiniga. Keskmiselt 95% annusest eritus uriiniga (ligikaudu 93% annusest eritus 48 tunni jooksul). Roojaga eritus vaid 0,3% annusest.
Levetiratsetaami ja põhimetaboliidi kumulatiivne eritumine uriiniga esimese 48 tunni jooksul oli vastavalt 66% ja 24% annusest.
Levetiratsetaami ja ucb L057 renaalne kliirens on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg, mis näitab, et levetiratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel sellele järgneva tagasiimendumisega neerutorukestes ja et põhimetaboliit eritub samuti glomerulaarfiltratsiooni ning lisaks veel aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Levetiratsetaami eliminatsioon on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga.
Eakad
Eakatel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud umbes 40% võrra (10...11 tundi). See on seotud neerufunktsiooni langusega (vt lõik 4.2).
Neerukahjustus
Nii levetiratsetaami kui põhimetaboliidi kliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Seetõttu on mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav korrigeerida levetiratsetaami ööpäevast säilitusannust kreatiniini kliirensi alusel (vt lõik 4.2).
Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel oli poolväärtusaeg 25 ja 3,1 tundi vastavalt dialüüsivahelisel perioodil ja dialüüsi ajal.
Tüüpilise
Maksakahjustus
Kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral levetiratsetaami kliirens oluliselt ei muutunud. Enamikel raske maksakahjustusega patsientidel vähenes levetiratsetaami kliirens üle 50% samaaegse neerukahjustuse tõttu (vt lõik 4.2).
Lapsed
Lapsed
Ühekordse suukaudse annuse (20 mg/kg) manustamise järgselt epilepsiaga lastele
Pärast korduva suukaudse annuse (20…60 mg/kg/päevas) manustamist epilepsiaga lastele
Imikud ja väikelapsed (1 kuu...4 aastat)
Pärast 100 mg/ml suukaudse lahuse ühekordset suukaudset (20 mg/kg) manustamist epileptilistele lastele
Selle populatsiooni
Mõlema populatsiooni farmakokineetilistes uuringutes tõusis levetiratsetaami kliirens ligi 20% kui seda manustati koos ensüüme indutseeriva antiepileptilise ravimiga.
5.3Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja võimaliku kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinisel kasutamisel olulised: muutused maksas, mis viitavad adaptatiivset laadi vastusele nagu maksa kaalu suurenemine ja tsentrilobulaarne hüpertroofia, rasvinfiltratsioon ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine plasmas.
Ei ole ilmnenud kõrvaltoimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktsioonile täiskasvanute ja F1 generatsioonis annuses kuni 1800 mg/kg/päevas (mis vastab
Kahes
Neljas
Peri- ja postnataalse arengu uuringus manustati rottidele 70, 350 ja 1800 mg/kg päevas levetiratsetaami. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli ≥ 1800 mg/kg päevas F0 emasloomadel ja elulemus, kasv ja areng F1 pesakonnal vähene
Neonataalsete ja juveniilsete katseloomadega (rotid, koerad) läbiviidud uuringud annuste puhul kuni 1800 mg/kg/päevas (mis on
6.FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Makrogool 6000
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Krospovidoon A
Pulbristatud tselluloos
Magneesiumstearaat
Õhuke polümeerikate:
Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), makrogool, talk, indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)
Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Hüpromelloos (E464); mikrokristalliline tselluloos (460); makrogool 40 stearaat, I tüüp; titaandioksiid (anataas, E171); kollane raudoksiid (E172)
Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Hüpromelloos (E464); mikrokristalliline tselluloos (460); makrogool 40 stearaat, I tüüp; titaandioksiid (anataas, E171); kollane raudoksiid (E172); punane raudoksiid (E172)
Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Hüpromelloos (E464); mikrokristalliline tselluloos (460); makrogool 40 stearaat, I tüüp; titaandioksiid (E171)
6.2Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3Kõlblikkusaeg
36 kuud
6.4Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi
6.5Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/Alumiinium blisterpakend
Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Pakend, mis sisaldab 20, 30, 50, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti, või hulgipakend, mis sisaldab 200 (2 100tabletilist pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti.
Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Pakend, mis sisaldab 10, 20, 30, 50, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti, või hulgipakend, mis sisaldab 120 (2 60st pakendit) või 200 (2 100tabletilist pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti.
Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Pakend, mis sisaldab 20, 30, 50, 60, 80 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti, või hulgipakend, mis sisaldab 200 (2 100tabletilist pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti.
Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Pakend, mis sisaldab 10, 20, 30, 50, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti, või hulgipakend, mis sisaldab 200 (2 100tabletilist pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7.MÜÜGILOA HOIDJA
ratiopharm GmbH
8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid
EU/1/11/702/004
EU/1/11/702/005
EU/1/11/702/006
EU/1/11/702/007
EU/1/11/702/008
EU/1/11/702/009
Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid
EU/1/11/702/010
EU/1/11/702/011
EU/1/11/702/012
EU/1/11/702/013
EU/1/11/702/014
EU/1/11/702/015
EU/1/11/702/016
EU/1/11/702/017
Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid
EU/1/11/702/018
EU/1/11/702/019
EU/1/11/702/020
EU/1/11/702/021
EU/1/11/702/022
EU/1/11/702/023
EU/1/11/702/024
Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid
EU/1/11/702/025
EU/1/11/702/026
EU/1/11/702/027
EU/1/11/702/028
EU/1/11/702/029
EU/1/11/702/030
EU/1/11/702/031
9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.08.2011
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. aprill 2016
10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudne lahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
1 ml suukaudset lahust sisaldab 100 mg levetiratsetaami.
Teadaolevat toimet omavad abiained:
1 ml sisaldab 1.4 mg metüülparahüdroksübensoaati (E218), 0.27 mg propüülparahüdroksübensoaati (E216) ja 3.1 mg kaaliumi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Suukaudne lahus.
Selge vedelik
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Levetiracetam ratiopharm on näidustatud monoteraapiana partsiaalsete krambihoogude, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, raviks esmaselt diagnoositud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 16 aasta vanusest.
Levetiracetam ratiopharm on näidustatud täiendava ravina
•partsiaalsete krambihoogude korral, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutele,noorukitele, lastele ja imikutele alates 1 kuu vanusest.
•müoklooniliste krambihoogude korral, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutele,noorukitele, lastele ja imikutele alates 1 kuu vanusest.
•primaarselt generaliseerunud
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Monoteraapia täiskasvanutele ja üle
Soovitatav annus ravi alustamisel on 250 mg kaks korda päevas, mida tuleb kahe nädala pärast suurendada esialgse terapeutilise annuseni 500 mg kaks korda päevas. Annust võib edaspidi suurendada 250 mg kaupa kaks korda päevas iga kahe nädala pärast olenevalt kliinilisest reaktsioonist. Maksimaalne annus on 1500 mg kaks korda päevas.
Täiendav ravi täiskasvanutele
Esialgne annus on 500 mg kaks korda päevas. Sellise raviannusega võib alustada esimesel päeval. Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest, võib päevaannust suurendada kuni 1500

Ravi katkestamine
Kui on vajadus levetiratsetaamravi katkestamiseks, siis on soovitatav see ära jätta
Patsientide erirühmad
Eakad
Annuse kohaldamine on soovitatav neerukahjustusega eakatel patsientidel (vt “Neerukahjustus ”).
Neerukahjustus
Päevane annus tuleb määrata individuaalselt, lähtuvalt neerufunktsioonist.
Täiskasvanud patsientide puhul lähtuge alltoodud tabelist ja kohaldage annus vastavalt. Selle tabeli kasutamiseks tuleb eelnevalt määrata patsiendi kreatiniini kliirens (CLcr) ml/min. CLcr ml/min võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl), kasutades järgmist valemit täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg:
CLcr (ml/min) = [140 - vanus (aastates)] x kehakaal (kg) (x 0,85 naistel) 72 x seerumi kreatiniinisisaldus (mg/dl)
Seejärel kohandatakse CLcr keha pindalale (BSA) järgnevalt:
CLcr (ml/min/1,73m2) = | CLcr (ml/min) x 1,73 | |
| Keha pindala (m2) |
|
Annuse kohaldamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele ja noorukitele kehakaaluga üle 50 kg
Rühm | Kreatiniini kliirens | Annus ja sagedus |
| (ml/min/1,73 m2) |
|
Normaalne | > 80 | 500…1500 mg kaks korda päevas |
Kerge | 50...79 | 500…1000 mg kaks korda päevas |
Mõõdukas | 30...49 | 250…750 mg kaks korda päevas |
Raske | < 30 | 250…500 mg kaks korda päevas |
- | 500…1000 mg üks kord päevas (2) | |
neeruhaigusega patsiendid |
|
|
käimasolev dialüüs (1) |
|
|
(1)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 750 mg levetiratsetaami.
(2)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 250…500 mg.
Neerukahjustusega lastel tuleb levetiratsetaami annust kohaldada vastavalt neerufunktsiooni kahjustuse astmele, sest levetiratsetaami kliirens on seotud neerufunktsiooniga. See soovitus põhineb uuringul neerukahjustusega täiskasvanud patsientidega.
Noorukite, laste ja imikute CLcr ml/min/1,73m2 võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl), kasutades järgmist valemit (Schwartzi valem):
CLcr (ml/min/1,73m2) = | Pikkus (cm) x ks |

Seerumi kreatiniin (mg/dl)
ks = 0,45 (kuni
Annuse kohaldamine neerukahjustusega imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg:
Grupp | Kreatiniini kliirens | Annus ja sagedus (1) |
|
| (ml/min/1,73 m2) | ||
|
|
| lapsed ja noorukid |
|
|
| kehakaaluga kuni 50 kg |
Normaalne | > 80 | 7...21 mg/kg kaks | 10...30 mg/kg kaks |
|
| korda päevas | korda päevas |
Kerge | 50...79 | 7...14 mg/kg kaks | 10...20 mg/kg kaks |
|
| korda päevas | korda päevas |
Mõõduka | 30...49 | 3,5...10.5 mg/kg kaks | 5...15 mg/kg kaks |
|
| korda päevas | korda päevas |
Raske | < 30 | 3,5...7 mg/kg kaks | 5...10 mg/kg kaks |
|
| korda päevas | korda päevas |
- | 7...14 mg/ üks kord | 10...20 mg/kg üks kord | |
neeruhaigusega |
| päevas (2) (4) | päevas (3) (5) |
patsiendid |
|
|
|
käimasolev dialüüs |
|
|
|
(1)Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudset lahust tuleb kasutada alla 125 mg annuste korral, 125 mg kaupa mittejaguva annuse korral juhul, kui soovitatav annus ei ole saavutatav mitme 125 mg tableti koosmanustamisega, ja patsientidel, kes ei ole võimelised tablette neelama.
(2)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 10,5 mg/kg levetiratsetaami.
(3)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 15 mg/kg levetiratsetaami.
(4)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 3,5…7 mg/kg.
(5)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 5…10 mg/kg.
Maksakahjustus
Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse kohaldamine vajalik. Raske maksakahjustuse korral võib kreatiniini kliirens varjata neerupuudulikkust. Seetõttu on kreatiniini kliirensi korral < 60 ml/min/1,73m2 vaja päevast säilitusannust vähendada 50%.
Lapsed
Arst peab välja kirjutama kehakaalule ja annusele kõige sobivama ravimvormi, pakendi suuruse ja tugevuse.
Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudne lahus on eelistatud kasutamiseks imikutele ja alla 6 aasta vanustele lastele. Lisaks, kui kättesaadavad annuse tugevused ei sobi lastele kehakaaluga alla 25 kg, patsientidele, kes ei ole võimelised neelama tablette või alla 125 mg annuste manustamiseks.
Monoteraapia
Levetiracetam ratiopharm monoteraapia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla
Andmed puuduvad.
Täiendav ravi imikutele
Algannus on 10 mg/kg kaks korda päevas.
Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 30 mg/kg kaks korda päevas. Annuse muutused ülespoole või allapoole iga kahe nädala järel ei tohi ületada 10 mg/kg kaks korda päevas. Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust.
Annused lastele, kelle kehakaal on 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.
Annusesoovitused imikutele (alates 6. elukuust), lastele ja noorukitele:
Kehakaal | Algannus: | Maksimaalne annus: |
| 10 mg/kg kaks korda päevas | 30 mg/kg kaks korda päevas |
6 kg (1) | 60 mg kaks korda päevas | 180 mg kaks korda päevas |
10 kg (1) | 100 mg kaks korda päevas | 300 mg kaks korda päevas |
15 kg (1) | 150 mg kaks korda päevas | 450 mg kaks korda päevas |
20 kg (1) | 200 mg kaks korda päevas | 600 mg kaks korda päevas |
25 kg | 250 mg kaks korda päevas | 750 mg kaks korda päevas |
Alates 50 kg (2) | 500 mg kaks korda päevas | 1500 mg kaks korda päevas |
(1)Lapsed kehakaaluga 25 kg või alla selle peaksid ravi alustama eelistatult Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudse lahusega.
(2)Annused lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.
Täiendav ravi imikutele vanuses
Algannus on 7 mg/kg kaks korda päevas.
Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 21 mg/kg kaks korda päevas. Annuse muutused ülespoole või allapoole iga kahe nädala järel ei tohi ületada 7 mg/kg kaks korda päevas. Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust.
Imikud peaksid ravi alustama Levetiracetam ratiopharmi 100 mg/ml suukaudse lahusega.
Annusesoovitused imikutele vanuses 1 kuni 6 kuud
Kehakaal | Algannus: 7 mg/kg | Maksimaalne annus: |
| kaks korda päevas | 21 mg/kg kaks korda |
|
| päevas |
|
|
|
4 kg | 28 mg (0,3 ml) kaks | 84 mg (0,85 ml) kaks |
| korda päevas | korda päevas |
5 kg | 35 mg (0,35 ml) kaks | 105 mg (1,05 ml) kaks |
| korda päevas | korda päevas |
7 kg | 49 mg (0,5 ml) kaks | 147 mg (1,5 ml) kaks |
| korda päevas | korda päevas |
Saadaval on kolm pakendi suurust:
-300 ml pudel koos 10 ml suusüstlaga (millega saab manustada kuni 1000 mg levetiratsetaami).Süstla skaala on vahemikuga 0,25 ml (vastab 25
Selline pakendi suurus tuleb välja kirjutada
-150 ml pudel koos 3 ml suusüstlaga (millega saab manustada kuni 300 mg levetiratsetaami). Süstla skaala on vahemikuga 0,1 ml (vastab 10
Et olla kindel annustamise täpsuses peab see olema väljakirjutatud imikutele ja väikelastele vanuses 6 kuud kuni 4 aastat.
- Levetiracetam accord - N03AX14
- Keppra - N03AX14
- Levetiracetam teva - N03AX14
- Levetiracetam sun - N03AX14
- Levetiracetam actavis - N03AX14
Retseptiravimite loetelu. ATC kood: "N03AX14"
-150 ml pudel koos 1 ml suusüstlaga (millega saab manustada kuni 100 mg levetiratsetaami). Süstla skaala on vahemikuga 0,05 ml (vastab 5
Et olla kindel annustamise täpsuses peab see olema väljakirjutatud imikutele 1 kuni 6 kuud.
Manustamisviis
Suukaudset lahust võib lahjendada klaasitäies vees või imiku joogipudelis ja seda võib võtta ilma või koos toiduga.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või teiste pürrolidooni derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Neerukahjustus
Levetiratsetaami manustamine neerufunktsioonihäirega patsientidele nõuab annuse kohaldamist. Raske maksafunktsioonihäirega patsientidel tuleb enne annuse valimist määrata neerufunktsioon (vt lõik 4.2).
Äge neerukahjustus
Levetiratsetaami kasutamist on väga harva seostatud ägeda neerukahjustusega, mis on tekkinud mõne päeva kuni mõne kuu jooksul.
Vererakkude arv
Levetiratsetaami manustamisega seoses on harvadel juhtudel kirjeldatud vähenenud vererakkude arvu (neutropeenia, agranulotsütoos, leukopeenia, trombotsütopeenia ja pantsütopeenia), mis esines üldjuhul ravi alguses. Täielik vererakkude analüüs soovitatakse teha patsientidel, kellel esineb väljendunud nõrkus, püreksia, korduvad infektsioonid või koagulatsioonihäired (lõik 4.8).
Suitsiid
Epilepsiavastaste ainetega (k.a levetiratsetaam) ravitud patsientidel on täheldatud suitsiide, suitsiidikatseid ning suitsidaalseid mõtteid ja käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud
Seetõttu peab patsiente jälgima depressiooni ja/või suitsidaalsete mõtete ja käitumise suhtes ning kaaluda tuleb sobiva ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab teavitama, et nad annaksid igast depressiooni ja/või suitsidaalse mõtte ja käitumise ilmingust koheselt teada meditsiinilise nõustamise saamiseks.
Lapsed
Tablett ei ole kohandatud kasutamiseks alla
Olemasolevad andmed ei viita ravimi mõjule laste kasvu ja puberteedi suhtes. Ometi on teadmata ravimi pikaaegne toime laste õppimisvõimele, intelligentsusele, kasvule, endokriinsele funktsioonile, puberteedile ja võimele rasestuda.
Abiained:
Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudne lahus sisaldab metüülparahüdroksübensoaati (E218) ja propüülparahüdroksübensoaati (E216), mis võivad tekitada allergilisi reaktsioone (tõenäoliselt hiliseid).
Ravim sisaldab 1.2 mmol (või 46.65 mg) kaaliumi 15 ml kohta. Seda tuleb arvesse võtta langenud neerufunktsiooniga patsientide ja kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Antiepileptilised ravimid
Täiskasvanutega läbiviidud
Sarnaselt täiskasvanutega ei ole pediaatrilistel patsientidel tõendeid kliiniliselt oluliste ravimi koostoimete kohta, kui ravimit manustatakse päevas kuni 60 mg ühe kg kehakaalu kohta. Farmakokineetiliste interaktsioonide retrospektiivne hinnang epilepsiaga lastel ja noorukitel
Probenetsiid
Probenetsiid (500 mg neli korda päevas), renaalse tubulaarse sekretsiooni blokaator, inhibeerib põhimetaboliidi renaalset kliirensit, kuid mitte levetiratsetaami oma. Sellegipoolest jääb selle metaboliidi kontsentratsioon madalaks.
Metotreksaat
Levetiratsetaami ja metotreksaadi koosmanustamisel on teatatud metotreksaadi kliirensi aeglustumisest, mis viib metotreksaadi suurenenud/kauakestvama kontsentratsioonini veres, mis võib lõppeda mürgistusega. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida metotreksaadi ja levetiratsetaami sisaldust veres.
Suukaudsed kontratseptiivid ja teised farmakokineetilised koostoimed
Levetiratsetaam 1000 mg päevas ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikat; endokriinsed parameetrid (luteiniseeriv hormoon ja progesteroon) ei muutunud. Levetiratsetaam annuses 2000 mg päevas ei mõjutanud digoksiini ja varfariini farmakokineetikat; protrombiini aeg ei muutunud. Digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide ja varfariini koosmanustamine levetiratsetaami farmakokineetikat ei mõjutanud.
Lahtistid
Üksikjuhtudel on teatatud levetiratsetaami vähenenud toimest, kui osmootilist lahtistavat makrogooli manustatakse koos suukaudse levetiratsetaamiga. Seetõttu ei tohi makrogooli suukaudselt manustada 1 tund enne ja 1 tund pärast levetiratsetaami manustamist.
Toit ja alkohol
Levetiratsetaami imendumist toit ei muutnud, küll aga vähenes veidi imendumise kiirus. Puuduvad andmed levetiratsetaami koostoime kohta alkoholiga.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Ligikaudu 1000 naisel, kes on kasutanud raseduse esimesel trimestril levetiratsetaami monoteraapiana, on dokumenteeritud toimeid turuletulekujärgsetes andmetes erinevates rasedusregistrites. Siiski ei arvata, et need andmed viitavad suurenenud riskile suurte kaasasündinud väärarengute osas, kuigi teratogeenset riski ei saa täielikult välistada. Mitme epilepsiavastase ravimi kasutamine raviskeemis on seotud kaasasündinud väärarengute kõrgema riskiga kui monoteraapia, seetõttu tuleb eelistada monoteraapiat. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).
Ravimit Levetiratsetaami ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, väljaarvatud kliinilisel vajadusel.
Füsioloogilised muutused raseduse ajal võivad avaldada toimet levetiratsetaami kontsentratsioonile. Raseduse ajal on ilmnenud levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni langust. Sagedamini esineb langust raseduse III trimestril (kuni 60% kontsentratsiooni tasemest enne rasedust). Rasedatele naistele, keda ravitakse levetiratsetaamiga, tuleb tagada adekvaatne kliiniline jälgimine. Epilepsiavastaste ravimite ärajätmine võib viia haiguse ägenemiseni, mis võib olla kahjulik nii emale kui lootele.
Imetamine
Levetiratsetaam eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Kui levetiratsetaam- ravi on vajalik rinnaga toitmise ajal, siis tuleb hinnata ravim kasu/riski suhet.
Fertiilsus
Loomkatsetes ei ilmnenud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole saadaval, võimalik risk inimesele on teadmata.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Levetiratsetaam mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimaliku erineva individuaalse tundlikkuse tõttu, võivad mõned patsiendid eriti ravi alguses või pärast annuse suurendamist kogeda unisust või teisi kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Seetõttu peavad need patsiendid olema nimetatud tegevuste sooritamisel ettevaatlikud, nt autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel. Patsientidele tuleb soovitada mitte autot juhtida ega masinaid käsitseda enne, kui nende võimekus selliste tegevuste sooritamiseks on selgunud.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Kõige sagedamini teatati järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit, somnolentsus, peavalu, väsimus ja pearinglus. Kõrvaltoimete kokkuvõte põhineb kõigi näidustuste ühendatud
Loetletud kõrvaltoimed
Järgnevalt on toodud kliinilistes uuringutes (täiskasvanud, noorukid, lapsed ja üle 1 kuu vanused imikud) ja ravimi turuletuleku järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Kõrvaltoimed on esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras ja nende esinemissagedust defineeritakse järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10);
MedDRA |
| Esinemissagedus |
| |
organsüsteemide | Väga sage | Sage | Harv | |
klass |
|
|
|
|
Infektsioonid ja | Nasofarüngiit |
|
| Infektsioon |
infestatsioonid |
|
|
|
|
Vere ja |
|
| Trombotsütopeenia, | Pantsütopeenia, |
lümfisüsteemi |
|
| leukopeenia | neutropeenia, |
häired |
|
|
| agranulotsütoos |
Immuunsüsteemi |
|
|
| Ravimitest |
häired |
|
|
| põhjustatud |
|
|
|
| nahalööve koos |
|
|
|
| eosinofiilia ja |
|
|
|
| süsteemsete |
|
|
|
| nähtudega |
|
|
|
| (DRESS- |
|
|
|
| sündroom), |
|
|
|
| ülitundlikkus (sh |
|
|
|
| angioödeem ja |
|
|
|
| anafülaksia) |
Ainevahetus- ja |
| Anoreksia | Kaalulangus, | Hüponatreemia |
toitumishäired |
|
| kaalutõus |
|
Psühhiaatrilised |
| Depressioon, | Suitsiidi katse, | Suitsiid, |
häired |
| vaenulikkus/agressii | suitsidaalne | isiksushäire, |
|
| vsus, ärevus, | mõtlemine, | ebatavaline |
|
| insomnia, | psühhootiline häire, | mõtlemine |
|
| närvilisus/ärrituvus | ebatavaline |
|
|
|
| käitumine, |
|
|
|
| hallutsinatsioonid, |
|
|
|
| viha, segasus, |
|
|
|
| paanikahoog, |
|
|
|
| emotsionaalne |
|
|
|
| labiilsus/meeleolu |
|
|
|
| kõikumine, |
|
|
|
| agiteeritus |
|
Närvisüsteemi | Somnolentsus | Krambid, | Amneesia, | Koreoatetoos, |
häired | , peavalu | tasakaaluhäire, | mäluhäired, | düskineesia, |
|
| pearinglus, letargia, | ebanormaalne | hüperkineesia |
|
| treemor | koordinatsioon/ataks |
|
|
|
| ia, paresteesia, |
|
|
|
| tähelepanuhäire |
|
Silma |
|
| Diploopia, hägune |
|
kahjustused |
|
| nägemine |
|
Kõrva ja |
| Vertiigo |
|
|
labürindi |
|
|
|
|
kahjustused |
|
|
|
|
Respiratoorsed, |
| Köha |
|
|
rindkere ja |
|
|
|
|
mediastiiniumi |
|
|
|
|
häired |
|
|
|
|
Seedetrakti |
| Kõhuvalu, diarröa, |
| Pankreatiit |
häired |
| düspepsia, |
|
|
|
| oksendamine, |
|
|
|
| iiveldus |
|
|
Maksa ja |
|
| Kõrvalekalded | Maksapuudulikkus, |
sapiteede häired |
|
| maksafunktsiooni | hepatiit |
|
|
| testide väärtustes |
|
Neerude ja |
|
|
| Äge neerukahjustus |
kuseteede häired |
|
|
|
|
Naha ja |
| Lööve | Alopeetsia, ekseem, | Toksiline |
nahaaluskoe |
|
| nahasügelus | epidermaalne |
kahjustused |
|
|
| nekrolüüs, |
|
|
|
| |
|
|
|
| sündroom, |
|
|
|
| multiformne |
|
|
|
| erüteem |
|
| Lihasnõrkus, | Rabdomüolüüs ja | |
sidekoe |
|
| müalgia | vere |
kahjustused |
|
|
| kreatiniinfosfokina |
|
|
|
| asi taseme tõus* |
Üldised haired |
| Asteenia/väsimus |
|
|
ja |
|
|
|
|
manustamiskoha |
|
|
|
|
reaktsioonid |
|
|
|
|
Vigastus, |
|
| Vigastus |
|
mürgistus ja |
|
|
|
|
protseduuri |
|
|
|
|
tüsistused |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* Esinemissagedus on Jaapani päritolu patsientidel tunduvalt kõrgem võrreldes mitte Jaapani päritolu patsientidega.
Pärast levetiratsetaami manustamist on harvadel juhtudel täheldatud entsefalopaatiat. Neil juhtudel ilmnes see kõrvaltoime üldjuhul ravi alguses (mõne päeva kuni mõne kuu jooksul peale ravi alustamist) ja oli pöörduv pärast ravi lõpetamist.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Anoreksia risk on kõrgem kui levetiratsetaami manustatakse koos topiramaadiga. Mitmetel juhtudel täheldati pärast levetiratsetaami ärajätmist alopeetsia paranemist. Pantsütopeenia mõnedel juhtudel täheldati luuüdi supressiooni.
Lapsed
Lisaks viidi läbi turuletulekujärgne ohutusuuring 101 imikul vanuses alla 12 kuud. Alla
Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral. Pediaatrilisete

teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini
Topeltpimedas platseebokontrollitud pediaatrilises mittehalvemusuuringus hinnati levetiratsetaami kognitiivseid ja neurofüsioloogilisi toimeid partsiaalsete krambihoogudega lastele
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid
Levetiratsetaami üleannustamisel täheldati unisust, agiteeritust, agressiooni, teadvuse häireid, hingamise depressiooni ja koomat.
Üleannustamise ravi
Ägeda üleannustamise korral tuleb magu tühjendada maoloputuse või oksendamise esilekutsumise teel. Levetiratsetaami jaoks puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja võib sisaldada hemodialüüsi. Dialüüsiga on organismist eemaldatav 60% levetiratsetaamist ja 74% põhimetaboliidist.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased preparaadid,
Toimeaine levetiratsetaam on pürrolidooni derivaat
Toimemehhanism
Levetiratsetaami toimemehhanismi ei ole ikka veel täielikult välja selgitatud. In vitro ja in vivo uuringud kinnitavad, et levetiratsetaam ei mõjuta raku põhiomadusi ega normaalset neurotransmissiooni.
In vitro uuringud näitavad, et levetiratsetaam mõjutab intraneuronaalset Ca2+ ioonide sisaldust pärssides osaliselt
mis korreleerub nende krambivastase toimega audiogeenses epilepsia mudelis hiirtel. See leid viitab, et interaktsioon levetiratsetaami ja sünaptiliste vesiiklite valguga 2A, võib omada tähtsust ravimi antiepileptilises toimemehhanismis.
Farmakodünaamilised toimed
Levetiratsetaam kutsub paljudes loommudelites esile (partsiaalsete või esmaselt generaliseerunud haigushoogudega) krambivastase kaitse, avaldamata
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Täiendravi partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel alates 1. elukuust:
Täiskasvanutel on levetiratsetaami efektiivsust näidatud kolmes platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus kasutati annuseid 1000 mg, 2000 mg või 3000 mg päevas, manustatuna 2 annusena, ravi kestusega kuni 18nädalat. Koondanalüüsis leiti, et patsiente, kes stabiilse annuse
juures (12/14 nädala jooksul) saavutasid partsiaalsete krambihoogude nädalase sageduse
Lapsed
Pediaatrilistel patsientidel
Pediaatrilistel patsientidel (1
40 mg/kg päevas imikutel (1…6 kuu vanused) ja 25 mg/kg päevas kuni 50 mg/kg päevas imikutel ja lastel (6
Efektiivsust hinnati vastusmääraga (patsientide hulk, kellel võrreldes algandmetega oli ≥50% reduktsioon ööpäevaste partsiaalsete krambihoogude sageduses), kasutades
Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes osales 35 alla
Monoteraapia partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, äsja diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16. eluaastast.
Levetiratsetaami efektiivsus monoteraapiana tõestati topeltpimedas, paralleelgruppidega mittehalvemusuuringus võrrelduna kontrollitud vabanemisega (CR) karbamasepiiniga, mis hõlmas 576 äsja või hiljuti diagnoositud epilepsiaga patsienti, kes olid
kaasamiskriteeriumiks olid provotseerimata partsiaalsed krambihood või ainult generaliseerunud
121 nädalat.
Kuuekuune krambivaba periood saavutati 73,0% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 72,8% karbamasepiin
Kliinilist kogemust peegeldavas uuringus võis piiratud arvul patsientidel, kellel saadi ravivastus levetiratsetaamravile (36 täiskasvanut
Täiendravi müokloonsete krampidega täiskasvanutel ja juveniilse müokloonilise epilepsiaga noorukitel alates 12. eluaastast.
Levetiratsetaami efektiivsust uuriti 16 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus osalesid üle
Selles uuringus anti levetiratsetaami 3000 mg päevas, jagatuna kaheks annuseks. 58,3% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 23,3% platseebogrupi patsientidest oli
müoklooniliste krampidega päevi nädala kohta 50% vähem. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 28,6% patsientidest müokloonilisi krampe vähemalt 6 kuu ja 21,0% vähemalt 1 aasta jooksul.
Täiendravi idiopaatilise generaliseerunud epilepsia primaarselt generaliseerunud
Levetiratsetaami efektiivsus tõestati
72,2% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 45,2% platseebogrupi patsientidest saadi
5.2 Farmakokineetilised omadused
Levetiratsetaam on suure lahustuvuse ja permeaablusega ühend. Farmakokineetiline profiil on lineaarne, intra- ja interindividuaalsed erinevused on minimaalsed. Korduval manustamisel ravimi kliirens ei muutu. Puuduvad andmed soolistest, rassilistest või ööpäevase rütmi erinevustest. Farmakokineetiline profiil on võrreldav tervetel vabatahtlikel ja epilepsiahaigetel.
Täieliku ja lineaarse imendumise tõttu saab plasmakontsentratsiooni prognoosida levetiratsetaami suukaudse annuse põhjal väljendatuna mg/kg kehakaalu kohta. Seetõttu puudub vajadus levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni jälgimiseks.
Lastel ja täiskasvanutel on leitud oluline korrelatsioon sülje ja plasmakontsentratsiooni vahel (sülje/plasma kontsentratsiooni suhe oli suukaudse tableti ja
Täiskasvanud ja noorukid
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub levetiratsetaam kiiresti. Suukaudne absoluutne biosaadavus on peaaegu 100%.
Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) tekib 1,3 tundi pärast manustamist. Püsikontsentratsioon tekib pärast 2 päeva kestnud ravimi manustamist skeemiga kaks korda ööpäevas. Maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) on tüüpiliselt 31 ja 43 μg/ml vastavalt pärast ühekordse 1000 mg annuse ja korduva 1000 mg 2 korda päevas annuse manustamist.
Imendumise ulatus ei sõltu annusest ja seda ei muuda toit.
Jaotumine
Kudedesse jaotumise kohta inimestel andmed puuduvad.
Ei levetiratsetaam ega tema põhimetaboliit ole plasmavalkudega märkimisväärselt seondunud (<10%). Levetiratsetaami jaotusruumala on ligikaudu 0,5...0,7 l/kg, väärtus, mis on lähedane kogu organismi veemahule.
Biotransformatsioon
Inimestel ei ole levetiratsetaami metabolism ulatuslik. Põhiline metaboolne rada (24% annusest) on atsetamiidgrupi ensümaatiline hüdrolüüs. Põhimetaboliidi, ucb L057, moodustumist maksa tsütokroom P450 isoensüümid ei toeta. Atsetamiidgrupi hüdrolüüs oli määratav paljudes kudedes, kaasa arvatud vererakkudes. Metaboliit ucb L057 on farmakoloogiliselt inaktiivne.
Kindlaks on tehtud ka kaks vähemtähtsat metaboliiti. Üks saadi pürrolidoonrõnga hüdroksüülimisel (1,6% annusest) ja teine pürrolidoonrõnga avamisel (0,9% annusest). Muud kindlakstegemata komponendid moodustasid vaid 0,6% annusest.
Enantiomeeride vastastikust teineteiseks üleminekut ei leitud in vivo ei levetiratsetaami ega ka põhimetaboliidi puhul.
In vitro levetiratsetaam ja tema põhimetaboliit ei inhibeeri inimese tähtsamaid maksa tsütokroom P450 isoensüüme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 1A2), glükuronüültransferaasi (UGT1A1 ja UGT1A6) ja epoksiidhüdroksülaasi aktiivsust. Lisaks ei mõjuta levetiratsetaam in vitro valproehappe glükuronidatsiooni.
Inimese maksarakkude kultuuris on levetiratsetaami toime ensüümidele CYP1A2, SULT1E1 või UGT1A1 vähene või puudub üldse. Levetiratsetaam põhjustab kerget CYP2B6 ja CYP3A4 induktsiooni. Andmed, mis on saadud in vitro ja koostoimes suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, digoksiini ning varfariiniga in vivo, viitavad sellele, et in vivo ei teki olulist ensüüminduktsiooni. Seetõttu ei ole levetiratsetaami koostoimed teiste ainetega tõenäolised ja vastupidi.
Eritumine
Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 7±1 tundi ja see ei muutunud annusest, manustamisteest või korduvast manustamisest sõltuvalt. Organismi keskmine totaalne kliirens oli 0,96 ml/min/kg.
Peamine eritumine toimus uriiniga. Keskmiselt 95% annusest eritus uriiniga (ligikaudu 93% annusest eritus 48 tunni jooksul). Roojaga eritus vaid 0,3% annusest.
Levetiratsetaami ja põhimetaboliidi kumulatiivne eritumine uriiniga esimese 48 tunni jooksul oli vastavalt 66% ja 24% annusest.
Levetiratsetaami ja ucb L057 renaalne kliirens on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg, mis näitab, et levetiratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel sellele järgneva tagasiimendumisega neerutorukestes ja et põhimetaboliit eritub samuti glomerulaarfiltratsiooni ning lisaks veel aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Levetiratsetaami eliminatsioon on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga.
Eakad
Eakatel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud umbes 40% võrra (10...11 tundi). See on seotud neerufunktsiooni langusega (vt lõik 4.2).
Neerukahjustus
Nii levetiratsetaami kui põhimetaboliidi kliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Seetõttu on mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav korrigeerida levetiratsetaami ööpäevast säilitusannust kreatiniini kliirensi alusel (vt lõik 4.2).
Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel oli poolväärtusaeg 25 ja 3,1 tundi vastavalt dialüüsivahelisel perioodil ja dialüüsi ajal.
Tüüpilise
Maksakahjustus
Kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral levetiratsetaami kliirens oluliselt ei muutunud. Enamikel raske maksakahjustusega patsientidel vähenes levetiratsetaami kliirens üle 50% samaaegse neerukahjustuse tõttu (vt lõik 4.2).
Lapsed
Lapsed
Ühekordse suukaudse annuse (20 mg/kg) manustamise järgselt epilepsiaga lastele
Pärast korduva suukaudse annuse (20…60 mg/kg/päevas) manustamist epilepsiaga lastele
Imikud ja väikelapsed (1 kuu...4 aastat)
Pärast 100 mg/ml suukaudse lahuse ühekordset suukaudset (20 mg/kg) manustamist epileptilistele lastele
Selle populatsiooni
Mõlema populatsiooni farmakokineetilistes uuringutes tõusis levetiratsetaami kliirens ligi 20% kui seda manustati koos ensüüme indutseeriva antiepileptilise ravimiga.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja võimaliku kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinisel kasutamisel olulised: muutused maksas, mis viitavad adaptatiivset laadi vastusele nagu maksa kaalu suurenemine ja tsentrilobulaarne hüpertroofia, rasvinfiltratsioon ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine plasmas.
Ei ole ilmnenud kõrvaltoimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktsioonile täiskasvanute ja F1 generatsioonis annuses kuni 1800 mg/kg/päevas (mis vastab
Kahes
Neljas
Peri- ja postnataalse arengu uuringus manustati rottidele 70, 350 ja 1800 mg/kg päevas levetiratsetaami. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli ≥ 1800 mg/kg päevas F0 emasloomadel ja elulemus, kasv ja areng F1 pesakonnal vähene
Neonataalsete ja juveniilsete katseloomadega (rotid, koerad) läbiviidud uuringud annuste puhul kuni 1800 mg/kg/päevas (mis on
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Metüülparahüdroksübensoaat (E218)
Propüülparahüdroksübensoaat (E216)
Atsesulfaamkaalium (E950)
Viinamarja maitseaine
Tsitraathappe monohüdraat
Naatriumhüdroksiid
Puhastatud vesi
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
36 kuud
Pärast esmast avamist 4 kuud
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
300 ml pruun klaaspudel (tüüp III) valge lastekindla korgiga (polüpropüleen) pappkarbis koos 10 mg gradueeritud suusüstla (polüpropüleen, polüetüleen) ja süstla adapteriga (polüetüleen).
150 ml pruun klaaspudel (tüüp III) valge lastekindla korgiga (polüpropüleen) pappkarbis koos 3 ml gradueeritud suusüstla (polüpropüleen, polüetüleen) ja süstla adapteriga (polüetüleen).
150 ml pruun klaaspudel (tüüp III) valge lastekindla korgiga (polüpropüleen) pappkarbis koos 1 ml gradueeritud suusüstla (polüpropüleen, polüetüleen) ja süstla adapteriga (polüetüleen).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
ratiopharm GmbH
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/702/001
EU/1/11/702/002
EU/1/11/702/003
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.08.2011
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. aprill 2016
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
Kommentaarid