Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Levetiracetam ratiopharm (levetiracetam) – Ravimi omaduste kokkuvõte - N03AX14

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusLevetiracetam ratiopharm
ATC koodN03AX14
Toimeainelevetiracetam
Tootjaratiopharm GmbH     

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg levetiratsetaami

Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg levetiratsetaami

Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 750 mg levetiratsetaami

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mg levetiratsetaami

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tabletid)

Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

250 mg õhukese polümeerikattega tabletid on sinised, piklikud ja ühel küljel on poolitusjoon.

Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

500 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kollased, ovaalsed ja ühel küljel on poolitusjoon.

Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid

750 mg õhukese polümeerikattega tabletid on helepunased, piklikud ja mõlemal küljel on poolitusjoon.

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged, piklikud ja mõlemal küljel on poolitusjoon.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Levetiracetam ratiopharm on näidustatud monoteraapiana partsiaalsete krambihoogude, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, raviks esmaselt diagnoositud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 16 aasta vanusest.

Levetiracetam ratiopharm on näidustatud täiendava ravina

partsiaalsete krambihoogude korral, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutele,noorukitele, lastele ja imikutele alates 1 kuu vanusest.

müoklooniliste krampihoogude korral täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest, kellel on juveniilne müoklooniline epilepsia.

primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude korral idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Monoteraapia täiskasvanutele ja üle 16-aastastele noorukitele

Soovitatav annus ravi alustamisel on 250 mg kaks korda päevas, mida tuleb kahe nädala pärast suurendada esialgse terapeutilise annuseni 500 mg kaks korda päevas. Annust võib edaspidi suurendada 250 mg kaupa kaks korda päevas iga kahe nädala pärast olenevalt kliinilisest reaktsioonist. Maksimaalne annus on 1500 mg kaks korda päevas.

Täiendav ravi täiskasvanutele (≥18-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased) kehakaaluga üle 50 kg

Esialgne annus on 500 mg kaks korda päevas. Sellise raviannusega võib alustada esimesel päeval. Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest, võib päevaannust suurendada kuni 1500 mg-ni kaks korda päevas. Annuste muutmist 500 mg kaupa kaks korda päevas kas suuremaks või väiksemaks võib läbi viia iga kahe kuni nelja nädala järel.

Ravi katkestamine

Kui on vajadus levetiratsetaamravi katkestamiseks, siis on soovitatav see ära jätta järk-järgult (nt täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg 500 mg kaupa kaks korda ööpäevas iga 2...4 nädala järel; üle 6-kuu vanustel imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg ei tohi annuse vähendamine ületada 10 mg/kg kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel; alla 6-kuu vanustel imikutel ei tohi annuse vähendamine ületada 7 mg/kg kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel).

Patsientide erirühmad

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Annuse kohaldamine on soovitatav neerukahjustusega eakatel patsientidel (vt “Neerukahjustus ”).

Neerukahjustus

Päevane annus tuleb määrata individuaalselt, lähtuvalt neerufunktsioonist.

Täiskasvanud patsientide puhul lähtuge alltoodud tabelist ja kohaldage annus vastavalt. Selle tabeli kasutamiseks tuleb eelnevalt määrata patsiendi kreatiniini kliirens (CLcr) ml/min. CLcr ml/min võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl), kasutades järgmist valemit täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg:

CLcr (ml/min) = [140 - vanus (aastates)] x kehakaal (kg) (x 0,85 naistel) 72 x seerumi kreatiniinisisaldus (mg/dl)

Seejärel kohandatakse CLcr keha pindalale (BSA) järgnevalt:

CLcr (ml/min/1,73m2) =

CLcr (ml/min) x 1,73

 

Keha pindala (m2)

 

Annuse kohaldamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele ja noorukitele kehakaaluga üle 50 kg

Rühm

Kreatiniini kliirens

Annus ja sagedus

 

(ml/min/1,73 m2)

 

Normaalne

> 80

500…1500 mg kaks korda päevas

Kerge

50...79

500…1000 mg kaks korda päevas

Mõõdukas

30...49

250…750 mg kaks korda päevas

Raske

< 30

250…500 mg kaks korda päevas

Lõpp-staadiumis

-

500…1000 mg üks kord päevas (2)

neeruhaigusega patsiendid

 

 

käimasolev dialüüs (1)

 

 

(1)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 750 mg levetiratsetaami.

(2)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 250…500 mg.

Neerukahjustusega lastel tuleb levetiratsetaami annust kohaldada vastavalt neerufunktsiooni kahjustuse astmele, sest levetiratsetaami kliirens on seotud neerufunktsiooniga. See soovitus põhineb uuringul neerukahjustusega täiskasvanud patsientidega.

Noorukite, laste ja imikute CLcr ml/min/1,73m2 võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl), kasutades järgmist valemit (Schwartzi valem):

CLcr (ml/min/1,73m2) =

Pikkus (cm) x ks

 

 

Seerumi kreatiniin (mg/dl)

ks = 0,45 (kuni 1-aastaste imikute puhul); ks = 0,55 (alla 13-aastaste laste ja naissoost noorukite puhul); ks = 0,7 (meessoost noorukite puhul)

Annuse kohaldamine neerukahjustusega imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg:

Grupp

Kreatiniini kliirens

Annus ja sagedus (1)

 

 

(ml/min/1,73 m2)

1…6-kuused imikud

6…23-kuused imikud,

 

 

 

lapsed ja noorukid

 

 

 

kehakaaluga kuni 50 kg

Normaalne

> 80

7...21 mg/kg kaks

10...30 mg/kg kaks

 

 

korda päevas

korda päevas

Kerge

50...79

7...14 mg/kg kaks

10...20 mg/kg kaks

 

 

korda päevas

korda päevas

Mõõduka

30...49

3,5...10.5 mg/kg kaks

5...15 mg/kg kaks

 

 

korda päevas

korda päevas

Raske

< 30

3,5...7 mg/kg kaks

5...10 mg/kg kaks

 

 

korda päevas

korda päevas

Lõpp-staadiumis

-

7...14 mg/ üks kord

10...20 mg/kg üks kord

neeruhaigusega

 

päevas (2) (4)

päevas (3) (5)

patsiendid

 

 

 

käimasolev dialüüs

 

 

 

(1)Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudset lahust tuleb kasutada alla 125 mg annuste jaoks, 125 mg kaupa mittejaguva annuse korral juhul, kui soovitatav annus ei ole saavutatav mitme 125 mg tableti koosmanustamisega, ja patsientidel, kes ei ole võimelised tablette neelama.

(2)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 10,5 mg/kg levetiratsetaami.

(3)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 15 mg/kg levetiratsetaami.

(4)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 3,5…7 mg/kg.

(5)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 5…10 mg/kg.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse kohaldamine vajalik. Raske maksakahjustuse korral võib kreatiniini kliirens varjata neerupuudulikkust. Seetõttu on kreatiniini kliirensi korral < 60 ml/min/1,73m2 vaja päevast säilitusannust vähendada 50%.

Lapsed

Arst peab välja kirjutama, vanusele, kehakaalule ja annusele kõige sobivama ravimvormi, pakendi suuruse ja tugevuse.

Tabletid ei ole kohandatud kasutamiseks imikutele ja alla 6 aasta vanustele lastele. Levetiracetam ratiopharm 100 mg /ml suukaudne lahus on eelistatud kasutamiseks lastele. Lisaks, kui kättesaadavad annuse tugevused ei sobi lastele kehakaaluga alla 25 kg, patsientidele, kes ei ole võimelised neelama tablette või alla 125 mg annuste manustamiseks. Kõigil eelpool mainitud juhtudel tuleb kasutada Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudset lahust.

Monoteraapia

Levetiracetam ratiopharm monoteraapia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 16-aastastel noorukitel pole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Täiendav ravi imikutele (6...23-kuused), lastele (2…11-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased) kehakaaluga alla 50 kg

Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudne lahus on eelistatud kasutamiseks imikutele ja alla 6 aasta vanustele lastele.

6-aastastel ja vanematel lastel tuleb kasutada Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudset lahust alla 125 mg annuse korral, 125 mg kaupa mittejaguva annuse korral juhul, kui soovitatav annus ei ole saavutatav mitme 125 mg tableti koosmanustamisega, ja patsientidel, kes ei ole võimelised tablette neelama.

Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust. Lastel ja noorukitel, kelle kehakaal on üle 25 kg, alustatakse ravi algannusega 125 mg kaks korda ööpäevas; maksimumannus on 750 mg kaks korda ööpäevas.

Annused lastele, kelle kehakaal on 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.

Täiendav ravi imikutele vanuses1…6-kuud

Imikutele peab kasutama suukaudset lahust.

Manustamisviis

Õhukese polümeerikattega tablette võetakse suu kaudu, neelatakse alla koos piisava koguse vedelikuga ning neid võib võtta ilma või koos toiduga. Päevane annus manustatakse kaheks võrdseks annuseks jagatuna.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või teiste pürrolidooni derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustus

Levetiratsetaami manustamine neerufunktsioonihäirega patsientidele nõuab annuse kohaldamist. Raske maksafunktsioonihäirega patsientidel tuleb enne annuse valimist määrata neerufunktsioon (vt lõik 4.2).

Äge neerukahjustus

Levetiratsetaami kasutamist on väga harva seostatud ägeda neerukahjustusega, mis on tekkinud mõne päeva kuni mõne kuu jooksul.

Vererakkude arv

Levetiratsetaami manustamisega seoses on harvadel juhtudel kirjeldatud vähenenud vererakkude arvu (neutropeenia, agranulotsütoos, leukopeenia, trombotsütopeenia ja pantsütopeenia), mis esines üldjuhul ravi alguses. Täielik vererakkude analüüs soovitatakse teha patsientidel, kellel esineb väljendunud nõrkus, püreksia, korduvad infektsioonid või koagulatsioonihäired (lõik 4.8).

Suitsiid

Epilepsiavastaste ainetega (k.a levetiratsetaam) ravitud patsientidel on täheldatud suitsiide, suitsiidikatseid ning suitsidaalseid mõtteid ja käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud platseebo-kontrollitud uuringute metaanalüüs näitab suitsidaalsete mõtete ja käitumise tekke vähest tõusu. Mehhanism pole teada.

Seetõttu peab patsiente jälgima depressiooni ja/või suitsidaalsete mõtete ja käitumise suhtes ning kaaluda tuleb sobiva ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab teavitama, et nad annaksid igast depressiooni ja/või suitsidaalse mõtte ja käitumise ilmingust koheselt teada meditsiinilise nõustamise saamiseks.

Lapsed

Tablett ei ole kohandatud kasutamiseks imikutel ja lastel vanuses alla 6-eluaastat.

Olemasolevad andmed ei viita ravimi mõjule laste kasvu ja puberteedi suhtes. Ometi on teadmata ravimi pikaaegne toime laste õppimisvõimele, intelligentsusele, kasvule, endokriinsele funktsioonile, puberteedile ja võimele rasestuda.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antiepileptilised ravimid

Täiskasvanutega läbiviidud turustamis-eelsete kliiniliste uuringute andmed viitavad sellele, et levetiratsetaam ei mõjuta kasutatava antiepileptilise ravimi (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape, fenobarbitaal, lamotrigiin, gabapentiin ja primidoon) seerumikontsentratsiooni ja et need antiepileptilised ravimid ei mõjuta levetiratsetaami farmakokineetikat.

Sarnaselt täiskasvanutega ei ole pediaatrilistel patsientidel tõendeid kliiniliselt oluliste ravimi koostoimete kohta, kui ravimit manustatakse päevas kuni 60 mg ühe kg kehakaalu kohta. Farmakokineetiliste interaktsioonide retrospektiivne hinnang epilepsiaga lastel ja noorukitel (4...17-aastased) kinnitas, et täiendav ravi suukaudselt manustatava levetiratsetaamiga ei mõjutanud samaaegselt manustatavate karbamasepiini ja valproaadi tasakaalukontsentratsiooni. Kuid andmed viitavad sellele, et levetiratsetaami kliirens on ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid kasutavatel lastel 20% suurem. Annuse kohaldamine ei ole vajalik.

Probenetsiid

Probenetsiid (500 mg neli korda päevas), renaalse tubulaarse sekretsiooni blokaator, inhibeerib põhimetaboliidi renaalset kliirensit, kuid mitte levetiratsetaami oma. Sellegipoolest jääb selle metaboliidi kontsentratsioon madalaks.

Metotreksaat

Levetiratsetaami ja metotreksaadi koosmanustamisel on teatatud metotreksaadi kliirensi aeglustumisest, mis viib metotreksaadi suurenenud/kauakestvama kontsentratsioonini veres, mis võib lõppeda mürgistusega. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida metotreksaadi ja levetiratsetaami sisaldust veres.

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised farmakokineetilised koostoimed

Levetiratsetaam 1000 mg päevas ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikat; endokriinsed parameetrid (luteiniseeriv hormoon ja progesteroon) ei muutunud. Levetiratsetaam annuses 2000 mg päevas ei mõjutanud digoksiini ja varfariini farmakokineetikat; protrombiini aeg ei muutunud. Digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide ja varfariini koosmanustamine levetiratsetaami farmakokineetikat ei mõjutanud.

Lahtistid

Üksikjuhtudel on teatatud levetiratsetaami vähenenud toimest, kui osmootilist lahtistavat makrogooli manustatakse koos suukaudse levetiratsetaamiga. Seetõttu ei tohi makrogooli suukaudselt manustada 1 tund enne ja 1 tund pärast levetiratsetaami manustamist.

Toit ja alkohol

Levetiratsetaami imendumist toit ei muutnud, küll aga vähenes veidi imendumise kiirus. Puuduvad andmed levetiratsetaami koostoime kohta alkoholiga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ligikaudu 1000 naisel, kes on kasutanud raseduse esimesel trimestril levetiratsetaami monoteraapiana, on dokumenteeritud toimeid turuletulekujärgsetes andmetes erinevates rasedusregistrites. Siiski ei arvata, et need andmed viitavad suurenenud riskile suurte kaasasündinud väärarengute osas, kuigi teratogeenset riski ei saa täielikult välistada. Mitme epilepsiavastase ravimi kasutamine raviskeemis on seotud kaasasündinud väärarengute kõrgema riskiga kui monoteraapia, seetõttu tuleb eelistada monoteraapiat. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Ravimit Levetiratsetaami ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, väljaarvatud kliinilisel vajadusel.

Füsioloogilised muutused raseduse ajal võivad avaldada toimet levetiratsetaami kontsentratsioonile. Raseduse ajal on ilmnenud levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni langust. Sagedamini esineb langust raseduse III trimestril (kuni 60% kontsentratsiooni tasemest enne rasedust). Rasedatele naistele, keda ravitakse levetiratsetaamiga, tuleb tagada adekvaatne kliiniline jälgimine. Epilepsiavastaste ravimite ärajätmine võib viia haiguse ägenemiseni, mis võib olla kahjulik nii emale kui lootele.

Imetamine

Levetiratsetaam eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Kui levetiratsetaam- ravi on vajalik rinnaga toitmise ajal, siis tuleb hinnata ravim kasu/riski suhet.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ilmnenud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole saadaval, võimalik risk inimesele on teadmata.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Levetiratsetaam mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimaliku erineva individuaalse tundlikkuse tõttu, võivad mõned patsiendid eriti ravi alguses või pärast annuse suurendamist kogeda unisust või teisi kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Seetõttu peavad need patsiendid olema nimetatud tegevuste sooritamisel ettevaatlikud, nt autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel. Patsientidele tuleb soovitada mitte autot juhtida ega masinaid käsitseda enne, kui nende võimekus selliste tegevuste sooritamiseks on selgunud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatati järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit, somnolentsus, peavalu, väsimus ja pearinglus. Kõrvaltoimete kokkuvõte põhineb kõigi näidustuste ühendatud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes osalenud patsientide (kokku oli 3416 levetiratsetaamiga ravitud patsienti) koguandmetel. Nimetatud andmeid on täendatud levetiratsetaami avatud jätku-uuringutest saadud ning ka turuletulekujärgsete andmetega. Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel (täiskasvanud ja lapsed) ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral.

Loetletud kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud kliinilistes uuringutes (täiskasvanud, noorukid, lapsed ja üle 1 kuu vanused imikud) ja ravimi turuletuleku järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Kõrvaltoimed on esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras ja nende esinemissagedust defineeritakse järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000).

MedDRA

 

 

Esinemissagedus

 

organsüsteemide

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

Harv

klass

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Nasofarüngiit

 

 

 

Infektsioon

infestatsioonid

 

 

 

 

 

Vere ja

 

 

 

Trombotsütopeenia,

Pantsütopeenia,

lümfisüsteemi

 

 

 

leukopeenia

neutropeenia,

häired

 

 

 

 

agranulotsütoos

Immuunsüsteemi

 

 

 

 

Ravimitest

häired

 

 

 

 

põhjustatud

 

 

 

 

 

nahalööve koos

 

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

 

süsteemsete

 

 

 

 

 

nähtudega

 

 

 

 

 

(DRESS-

 

 

 

 

 

sündroom),

 

 

 

 

 

ülitundlikkus (sh

 

 

 

 

 

angioödeem ja

 

 

 

 

 

anafülaksia)

Ainevahetus- ja

 

Anoreksia

 

Kaalulangus,

Hüponatreemia

toitumishäired

 

 

 

kaalutõus

 

Psühhiaatrilised

 

Depressioon,

Suitsiidi katse,

Suitsiid,

häired

 

vaenulikkus/agressi

suitsidaalne

isiksushäire,

 

 

ivsus, ärevus,

mõtlemine,

ebatavaline

 

 

insomnia,

psühhootiline häire,

mõtlemine

 

 

närvilisus/ärrituvus

ebatavaline

 

 

 

 

käitumine,

 

 

 

 

hallutsinatsioonid,

 

 

 

 

viha, segasus,

 

 

 

 

paanikahoog,

 

 

 

 

emotsionaalne

 

 

 

 

labiilsus/meeleolu

 

 

 

 

kõikumine,

 

 

 

 

agiteeritus

 

Närvisüsteemi

Somnolentsu

Krambid,

Amneesia,

Koreoatetoos,

häired

s, peavalu

tasakaaluhäire,

mäluhäired,

düskineesia,

 

 

pearinglus, letargia,

ebanormaalne

hüperkineesia

 

 

treemor

koordinatsioon/ataks

 

 

 

 

ia, paresteesia,

 

 

 

 

tähelepanuhäire

 

Silma

 

 

Diploopia, hägune

 

kahjustused

 

 

nägemine

 

Kõrva ja

 

Vertiigo

 

 

labürindi

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Respiratoorsed,

 

Köha

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

mediastiiniumi

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Kõhuvalu, diarröa,

 

Pankreatiit

häired

 

düspepsia,

 

 

 

 

oksendamine,

 

 

 

 

iiveldus

 

 

Maksa ja

 

 

Kõrvalekalded

Maksapuudulikkus,

sapiteede häired

 

 

maksafunktsiooni

hepatiit

 

 

 

testide väärtustes

 

Neerude ja

 

 

 

Äge neerukahjustus

kuseteede häired

 

 

 

 

Naha ja

 

Lööve

Alopeetsia, ekseem,

Toksiline

nahaaluskoe

 

 

nahasügelus

epidermaalne

kahjustused

 

 

 

nekrolüüs,

 

 

 

 

Stevensi-Johnsoni

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

multiformne

 

 

 

 

erüteem

Lihas-skeleti ja

 

 

Lihasnõrkus,

Rabdomüolüüs ja

sidekoe

 

 

müalgia

vere

kahjustused

 

 

 

kreatiniinfosfokina

 

 

 

 

asi taseme tõus*

Üldised haired

 

Asteenia/väsimus

 

 

ja

 

 

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

Vigastus

 

mürgistus ja

 

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

tüsistused

* Esinemissagedus on Jaapani päritolu patsientidel tunduvalt kõrgem võrreldes mitte Jaapani päritolu patsientidega.

Pärast levetiratsetaami manustamist on harvadel juhtudel täheldatud entsefalopaatiat. Neil juhtudel ilmnes see kõrvaltoime üldjuhul ravi alguses (mõne päeva kuni mõne kuu jooksul peale ravi alustamist) ja oli pöörduv pärast ravi lõpetamist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anoreksia risk on kõrgem kui levetiratsetaami manustatakse koos topiramaadiga. Mitmetel juhtudel täheldati pärast levetiratsetaami ärajätmist alopeetsia paranemist. Pantsütopeenia mõnedel juhtudel täheldati luuüdi supressiooni.

Lapsed

Platseebo-kontrollitud ja avatud jätku-uuringus raviti levetiratsetaamiga 190 last, vanuses 1 kuu…4- aastat; neist 60 patsiendile anti levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Levetiratsetaami anti platseebo-kontrollitud ja jätku-uuringus 645-le 4...16-aastasele patsiendile; neist 233 patsienti said levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Mõlemale vanusegrupile on lisatud ka levetiratsetaami kasutamise turustusjärgne kogemus.

Lisaks viidi läbi turuletulekujärgne ohutusuuring 101 imikul, vanuses alla 12 kuud. Alla 12-kuulistel epilepsiaga imikutel ei tuvastatud levetiratsetaami uusi ohutuse alaseid muutusi.

Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral. Pediaatrilisete patseebo-kontrollitud uuringute ohutusandmed vastasid täiskasvanute andmetele, v.a käitumuslikud ja psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini lastel kui täiskasvanutel. Võrreldes teiste vanusegruppidega teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 4...16-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: oksendamine (väga sage, 11,2%), agitatsioon (sage, 3,4%), meeleolu kõikumine (sage, 2,1%), labiilsus (sage, 1,7%), agressioon (sage, 8,2%), ebatavaline käitumine (sage, 5,6%) ja letargia (sage, 3,9%). Võrreldes teiste vanusegruppidega teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 1-kuulistel...4-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: ärrituvus (väga sage, 11,7%) ja koordinatsioonihäire (sage, 3,3%).

Topeltpimedas platseebokontrollitud pediaatrilises mittehalvemusuuringus hinnati levetiratsetaami kognitiivseid ja neurofüsioloogilisi toimeid partsiaalsete krambihoogudega lastele (4…16-aastased). Järeldati, et levetiratsetaam ei olnud erinev (mitte halvem) platseebost Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite skooris võrreldes protokollijärgse populatsiooni algandmetega. Tulemused käitumuslikes ja tundmuslikes funktsioonides, mis osutavad levetiratsetaam-ravi saanud patsientide tervise halvenemisele, on agressiivne käitumine, mida mõõdetakse standardiseeritult ja süstematiseeritult kasutades valideeritud vahendit (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Patsientidel, kes said levetiratsetaam-ravi avatud jätku-uuringus, ei täheldatud käitumuslike ja tundmuslike funktsioonide halvenemist; ülalmainitud kriteeriumide järgi ei olnud agressiivne käitumine halvenenud võrreldes algandmetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Levetiratsetaami üleannustamisel täheldati unisust, agiteeritust, agressiooni, teadvuse häireid, hingamise depressiooni ja koomat.

Üleannustamise ravi

Ägeda üleannustamise korral tuleb magu tühjendada maoloputuse või oksendamise esilekutsumise teel. Levetiratsetaami jaoks puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja võib sisaldada hemodialüüsi. Dialüüsiga on organismist eemaldatav 60% levetiratsetaamist ja 74% põhimetaboliidist.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased preparaadid, ATC-kood: N03AX14.

Toimeaine levetiratsetaam on pürrolidooni derivaat (α-etüül-2-okso-1-pürrolidiinatsetamiidi S-enantiomeer), mis ei ole keemiliselt sarnane olemasolevate epilepsiavastaste toimeainetega.

Toimemehhanism

Levetiratsetaami toimemehhanismi ei ole ikka veel täielikult välja selgitatud. In vitro ja in vivo uuringud kinnitavad, et levetiratsetaam ei mõjuta raku põhiomadusi ega normaalset neurotransmissiooni.

In vitro uuringud näitavad, et levetiratsetaam mõjutab intraneuronaalset Ca2+ ioonide sisaldust pärssides osaliselt N-tüüpi Ca2+-kanaleid ja vähendades Ca2+ vabanemist rakusisestest depoodest. Lisaks sellele pöörab ta ka osaliselt tagasi tsingi ja ß-karboliinide poolt põhjustatud GABA- ja glütsiini-tundlike voolude vähenemise. Peale selle on näidatud in vitro uuringutes, et levetiratsetaam seondub näriliste ajukoe teatud spetsiifiliste sidumiskohtadega. See sidumiskoht on sünaptilise vesiikli valk 2A, mida arvatakse olevat seotud vesiiklite fusiooni ja mediaatorite eksotsütoosiga. Levetiratsetaamil ja selle analoogidel on näidatud rida afiinseid sidumiskohti vesiiklite valguga 2A, mis korreleerub nende krambivastase toimega audiogeenses epilepsia mudelis hiirtel. See leid viitab, et interaktsioon levetiratsetaami ja sünaptiliste vesiiklite valguga 2A, võib omada tähtsust ravimi antiepileptilises toimemehhanismis.

Farmakodünaamilised toimed

Levetiratsetaam kutsub paljudes loommudelites esile (partsiaalsete või esmaselt generaliseerunud haigushoogudega) krambivastase kaitse, avaldamata pro-konvulsandi toimet. Põhimetaboliit on inaktiivne. Inimesel on ravimi toime nii partsiaalsete kui generaliseerunud epilepsiahoogude korral (epileptiformne hoog/fotoparoksüsmaalne reaktsioon) kinnitanud levetiratsetaami farmakoloogilise profiili laia spektrit

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiendravi partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel alates 1. elukuust:

Täiskasvanutel on levetiratsetaami efektiivsust näidatud kolmes platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus kasutati annuseid 1000 mg, 2000 mg või 3000 mg päevas, manustatuna 2 annusena, ravi kestusega kuni 18nädalat. Koondanalüüsis leiti, et patsiente, kes stabiilse annuse

juures (12/14 nädala jooksul) saavutasid partsiaalsete krambihoogude nädalase sageduse 50%-lise või

suurema vähenemise võrreldes esialgsega, oli levetiratsetaami 1000, 2000 ja 3000 mg annuse grupis vastavalt 27,7%, 31,6% ja 41,3% ning platseebogrupis 12,6%.

Lapsed

Pediaatrilistel patsientidel (4...16-aastastel) tõestati levetiratsetaami efektiivsus platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, mis hõlmas 198 patsienti ravi kestusega 14 nädalat. Selles uuringus said patsiendid levetiratsetaami fikseeritud annust 60 mg/kg/päevas (manustati kaks korda päevas). 44,6% levetiratsetaamiga ravitud patsientidel ning 19,6% platseebogrupi patsientidel täheldati partsiaalsete krambihoogude iganädalase esinemissageduse 50%-list või enamat vähenemist. Jätkuva pikaajalise ravi foonil olid 11,4% patsientidest krambivabad 6 kuud ning 7,2% patsientidest vähemalt 1 aasta.

Pediaatrilistel patsientidel (1 kuu...4-aastastel) tõestati levetiratsetaami efektiivsus platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, mis hõlmas 116 patsienti ravi kestusega 5 nädalat. Selles uuringus said patsiendid suukaudset lahust 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg või 50 mg/kg päevas vastavalt nende vanuselisele raviskeemile. Uuringus kasutati raviskeemi 20 mg/kg päevas kuni

40 mg/kg päevas imikutel (1…6 kuu vanused) ja 25 mg/kg päevas kuni 50 mg/kg päevas imikutel ja lastel (6 kuud…4-aastased). Kogu päevane annus manustati 2 korda päevas.

Efektiivsust hinnati vastusmääraga (patsientide hulk, kellel võrreldes algandmetega oli ≥50% reduktsioon ööpäevaste partsiaalsete krambihoogude sageduses), kasutades 48-tunnist video EEG-d tsentraalse pimelugejana. Efektiivsusuuringus osales 109 patsienti, kellel kasutati uuringu alguses ja hindamisperioodil vähemalt 24-tunnist video EEG-d. Ravivastus esines 43,6% levetiratsetaam-ravi saanutel ja 19,6% platseebogrupi patsientidel. Tulemused olid ühilduvad kogu vanusgrupi raames. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 8,6% patsientidest krampe vähemalt 6 kuu ja 7,8% vähemalt 1 aasta jooksul.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes osales 35 alla 1-aastast partsiaalsete krampidega imikut, kellest ainult 13 olid alla 6 kuu vanused.

Monoteraapia partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, äsja diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16. eluaastast.

Levetiratsetaami efektiivsus monoteraapiana tõestati topeltpimedas, paralleelgruppidega mittehalvemusuuringus võrrelduna kontrollitud vabanemisega (CR) karbamasepiiniga, mis hõlmas 576 äsja või hiljuti diagnoositud epilepsiaga patsienti, kes olid 16-aastased või vanemad. Patsientide kaasamiskriteeriumiks olid provotseerimata partsiaalsed krambihood või ainult generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood. Patsiendid randomiseeriti karbamasepiin CR (400...1200 mg päevas) või levetiratsetaami (1000...3000 mg päevas) gruppi. Ravi kestus oli sõltuvalt vastusest kuni

121 nädalat.

Kuuekuune krambivaba periood saavutati 73,0% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 72,8% karbamasepiin CR-ga ravitud patsientidest; kohandatud absoluutne erinevus ravigruppide vahel oli 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Rohkem kui pooled uuritavatest jäid krambivabaks kuni 12 kuuks (levetiratsetaami ja karbamasepiin CR grupist vastavalt 56,6% ja 58,5%).

Kliinilist kogemust peegeldavas uuringus võis piiratud arvul patsientidel, kellel saadi ravivastus levetiratsetaamravile (36 täiskasvanut 69-st), ära jätta samaaegsed antiepileptikumid

Täiendravi müokloonsete krampidega täiskasvanutel ja juveniilse müokloonilise epilepsiaga noorukitel alates 12. eluaastast.

Levetiratsetaami efektiivsust uuriti 16 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus osalesid üle 12-aastased patsiendid idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga ja müoklooniliste krampidega erinevate sündroomide korral. Enamikul patsientidest oli juveniilne müoklooniline epilepsia.

Selles uuringus anti levetiratsetaami 3000 mg päevas, jagatuna kaheks annuseks.

58,3% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 23,3% platseebogrupi patsientidest oli müoklooniliste krampidega päevi nädala kohta 50% vähem. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 28,6% patsientidest müokloonilisi krampe vähemalt 6 kuu ja 21,0% vähemalt 1 aasta jooksul.

Täiendravi idiopaatilise generaliseerunud epilepsia primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krampidega täiskasvanutel ja üle 12-aastastel lastel.

Levetiratsetaami efektiivsus tõestati 24-nädalase platseebokontrollitud topeltpimeuuringuga, mis kaasas idiopaatilist generaliseerunud epilepsiat põdevaid täiskasvanuid, noorukeid ja piiratud arvu lapsi, kellel erinevate sündroomidena (juveniilne müoklooniline epilepsia, juveniilne absaans-tüüpi epilepsia, lapsea absaans-tüüpi epilepsia, epilepsia grand mal hoogudega ärkveloleku ajal) esinesid primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambid (PGTC). Selles uuringus oli täiskasvanute ja noorukite annuseks 3000 mg päevas ning laste annuseks 60 mg/kg/päevas, jagatuna kaheks annuseks.

72,2% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 45,2% platseebogrupi patsientidest saadi PGTC-krampide enam kui 50%-line vähenemine nädalas. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 47,4% patsientidest toonilis-kloonilisi krampe vähemalt 6 kuud ning 31,5%-l vähemalt 1 aasta jooksul.

5.2Farmakokineetilised omadused

Levetiratsetaam on suure lahustuvuse ja permeaablusega ühend. Farmakokineetiline profiil on lineaarne, intra- ja interindividuaalsed erinevused on minimaalsed. Korduval manustamisel ravimi kliirens ei muutu. Puuduvad andmed soolistest, rassilistest või ööpäevase rütmi erinevustest. Farmakokineetiline profiil on võrreldav tervetel vabatahtlikel ja epilepsiahaigetel.

Täieliku ja lineaarse imendumise tõttu saab plasmakontsentratsiooni prognoosida levetiratsetaami suukaudse annuse põhjal väljendatuna mg/kg kehakaalu kohta. Seetõttu puudub vajadus levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni jälgimiseks.

Lastel ja täiskasvanutel on leitud oluline korrelatsioon sülje ja plasmakontsentratsiooni vahel (sülje/plasma kontsentratsiooni suhe oli suukaudse tableti ja 4-tunnise annustamise järgse ajavahemiku järel suukaudse lahuse puhul vahemikus 1…1,7).

Täiskasvanud ja noorukid

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub levetiratsetaam kiiresti. Suukaudne absoluutne biosaadavus on peaaegu 100%.

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) tekib 1,3 tundi pärast manustamist. Püsikontsentratsioon tekib pärast 2 päeva kestnud ravimi manustamist skeemiga kaks korda ööpäevas. Maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) on tüüpiliselt 31 ja 43 μg/ml vastavalt pärast ühekordse 1000 mg annuse ja korduva 1000 mg 2 korda päevas annuse manustamist.

Imendumise ulatus ei sõltu annusest ja seda ei muuda toit.

Jaotumine

Kudedesse jaotumise kohta inimestel andmed puuduvad.

Ei levetiratsetaam ega tema põhimetaboliit ole plasmavalkudega märkimisväärselt seondunud (<10%). Levetiratsetaami jaotusruumala on ligikaudu 0,5...0,7 l/kg, väärtus, mis on lähedane kogu organismi veemahule.

Biotransformatsioon

Inimestel ei ole levetiratsetaami metabolism ulatuslik. Põhiline metaboolne rada (24% annusest) on atsetamiidgrupi ensümaatiline hüdrolüüs. Põhimetaboliidi, ucb L057, moodustumist maksa tsütokroom P450 isoensüümid ei toeta. Atsetamiidgrupi hüdrolüüs oli määratav paljudes kudedes, kaasa arvatud vererakkudes. Metaboliit ucb L057 on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Kindlaks on tehtud ka kaks vähemtähtsat metaboliiti. Üks saadi pürrolidoonrõnga hüdroksüülimisel (1,6% annusest) ja teine pürrolidoonrõnga avamisel (0,9% annusest). Muud kindlakstegemata komponendid moodustasid vaid 0,6% annusest.

Enantiomeeride vastastikust teineteiseks üleminekut ei leitud in vivo ei levetiratsetaami ega ka põhimetaboliidi puhul.

In vitro levetiratsetaam ja tema põhimetaboliit ei inhibeeri inimese tähtsamaid maksa tsütokroom P450 isoensüüme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 1A2), glükuronüültransferaasi (UGT1A1 ja UGT1A6) ja epoksiidhüdroksülaasi aktiivsust. Lisaks ei mõjuta levetiratsetaam in vitro valproehappe glükuronidatsiooni.

Inimese maksarakkude kultuuris on levetiratsetaami toime ensüümidele CYP1A2, SULT1E1 või UGT1A1 vähene või puudub üldse. Levetiratsetaam põhjustab kerget CYP2B6 ja CYP3A4 induktsiooni. Andmed, mis on saadud in vitro ja koostoimes suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, digoksiini ning varfariiniga in vivo, viitavad sellele, et in vivo ei teki olulist ensüüminduktsiooni. Seetõttu ei ole levetiratsetaami koostoimed teiste ainetega tõenäolised ja vastupidi.

Eritumine

Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 7±1 tundi ja see ei muutunud annusest, manustamisteest või korduvast manustamisest sõltuvalt. Organismi keskmine totaalne kliirens oli 0,96 ml/min/kg.

Peamine eritumine toimus uriiniga. Keskmiselt 95% annusest eritus uriiniga (ligikaudu 93% annusest eritus 48 tunni jooksul). Roojaga eritus vaid 0,3% annusest.

Levetiratsetaami ja põhimetaboliidi kumulatiivne eritumine uriiniga esimese 48 tunni jooksul oli vastavalt 66% ja 24% annusest.

Levetiratsetaami ja ucb L057 renaalne kliirens on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg, mis näitab, et levetiratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel sellele järgneva tagasiimendumisega neerutorukestes ja et põhimetaboliit eritub samuti glomerulaarfiltratsiooni ning lisaks veel aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Levetiratsetaami eliminatsioon on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga.

Eakad

Eakatel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud umbes 40% võrra (10...11 tundi). See on seotud neerufunktsiooni langusega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Nii levetiratsetaami kui põhimetaboliidi kliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Seetõttu on mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav korrigeerida levetiratsetaami ööpäevast säilitusannust kreatiniini kliirensi alusel (vt lõik 4.2).

Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel oli poolväärtusaeg 25 ja 3,1 tundi vastavalt dialüüsivahelisel perioodil ja dialüüsi ajal.

Tüüpilise 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati organismist 51% levetiratsetaamist.

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral levetiratsetaami kliirens oluliselt ei muutunud. Enamikel raske maksakahjustusega patsientidel vähenes levetiratsetaami kliirens üle 50% samaaegse neerukahjustuse tõttu (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lapsed (4...12-aastased)

Ühekordse suukaudse annuse (20 mg/kg) manustamise järgselt epilepsiaga lastele (6…12-aastased) oli levetiratsetaami poolväärtusaeg 6,0 tundi. Ilmne kehakaaluga täpsustuv kliirens oli ligikaudu 30% kõrgem kui täiskasvanud epileptikutel.

Pärast korduva suukaudse annuse (20…60 mg/kg/päevas) manustamist epilepsiaga lastele (4…12-aastased) imendus levetiratsetaam kiiresti. Kontsentratsiooni maksimum plasmas tekkis 0,5…1,0 tundi pärast annustamist. Plasma kontsentratsiooni maksimum ja kõvera alune pindala suurenesid lineaarselt ja annusest sõltuvalt. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 tundi. Totaalne kliirens oli 1,1 ml/min/kg.

Imikud ja väikelapsed (1 kuu...4 aastat)

Pärast 100 mg/ml suukaudse lahuse ühekordset suukaudset (20 mg/kg) manustamist epileptilistele lastele (1-kuused...4-aastased), imendus levetiratsetaam kiiresti ja plasma kontsentratsiooni maksimumi teket täheldati ligikaudu 1 tund pärast annustamist. Farmakokineetilised tulemused viitasid sellele, et poolväärtusaeg oli lühem (5,3 tundi) kui täiskasvanutel (7,2 tundi) ja totaalne kliirens kiirem (1,5 ml/min/kg) kui täiskasvanutel (0,96 ml/min/kg).

Selle populatsiooni (1-kuused...16-aastased) kehakaal oli märkimisväärselt korrelatsioonis ilmnenud kliirensiga (kehakaalu tõusuga tõusis ka kliirens) ja distributsiooni mahuga. Samuti avaldas mõlemale parameetrile toimet vanus. Toime avaldus noorematel väikelastel ning vähenes vanusega, olles ebaoluline 4. eluaastaks.

Mõlema populatsiooni farmakokineetilistes uuringutes tõusis levetiratsetaami kliirens ligi 20% kui seda manustati koos ensüüme indutseeriva antiepileptilise ravimiga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja võimaliku kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinisel kasutamisel olulised: muutused maksas, mis viitavad adaptatiivset laadi vastusele nagu maksa kaalu suurenemine ja tsentrilobulaarne hüpertroofia, rasvinfiltratsioon ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine plasmas.

Ei ole ilmnenud kõrvaltoimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktsioonile täiskasvanute ja F1 generatsioonis annuses kuni 1800 mg/kg/päevas (mis vastab 6-kordsele soovituslikule maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Kahes embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati rottidele 400, 1200 ja 3600 mg/kg päevas. Ainult ühes uuringus (annusega 3600 mg/kg päevas) esines kerge langus loote kehakaalus, mida seostati skeleti väärarengute/väiksemate anomaaliate marginaalse tõusuga. Toimet loote suremusele ja malformatsioonide esinemissageduse tõusule ei olnud. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli tiinetel emasrottidel 3600 mg/kg päevas (mis vastab 12-kordsele soovituslikule maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta) ja loodetel 1200 mg/kg päevas.

Neljas embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati küülikutele 200, 600, 800, 1200 ja 1800 mg/kg päevas. 1800 mg/kg päevas annus põhjustas märkimisväärset toksilisust emasloomal ja loote kehakaalu langust koos loodete kardiovaskulaarsete/skeletimuutuste esinemise tõusuga. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli emasloomadel <200 mg/kg päevas ja loodetel 200 mg/kg päevas (mis vastab soovituslikule maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Peri- ja postnataalse arengu uuringus manustati rottidele 70, 350 ja 1800 mg/kg päevas levetiratsetaami. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli ≥ 1800 mg/kg päevas F0 emasloomadel ja elulemus, kasv ja areng F1 pesakonnal vähene (6-kordne soovituslik maksimaalne päevane annus inimesel mg/m2 kohta).

Neonataalsete ja juveniilsete katseloomadega (rotid, koerad) läbiviidud uuringud annuste puhul kuni 1800 mg/kg/päevas (mis on 6…17-kordne soovituslik maksimaalne päevane annus inimesel mg/m2 kohta) näitasid, et kōrvalekaldeid katseloomade arengu ja küpsuse tulemusnäitajates ei tekkinud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Makrogool 6000

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Krospovidoon A

Pulbristatud tselluloos

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate:

Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E171), makrogool, talk, indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (E464); mikrokristalliline tselluloos (460); makrogool 40 stearaat, I tüüp; titaandioksiid (anataas, E171); kollane raudoksiid (E172)

Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (E464); mikrokristalliline tselluloos (460); makrogool 40 stearaat, I tüüp; titaandioksiid (anataas, E171); kollane raudoksiid (E172); punane raudoksiid (E172)

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (E464); mikrokristalliline tselluloos (460); makrogool 40 stearaat, I tüüp; titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

36 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/Alumiinium blisterpakend

Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakend, mis sisaldab 20, 30, 50, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti, või hulgipakend, mis sisaldab 200 (2 100­tabletilist pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti.

Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakend, mis sisaldab 10, 20, 30, 50, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti, või hulgipakend, mis sisaldab 120 (2 60st pakendit) või 200 (2 100­tabletilist pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti.

Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakend, mis sisaldab 20, 30, 50, 60, 80 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti, või hulgipakend, mis sisaldab 200 (2 100­tabletilist pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti.

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakend, mis sisaldab 10, 20, 30, 50, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti, või hulgipakend, mis sisaldab 200 (2 100­tabletilist pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

ratiopharm GmbH Graf-Acro-Straße 3 89079 Ulm Saksamaa info@ratiopharm.de

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Levetiracetam ratiopharm 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/11/702/004

EU/1/11/702/005

EU/1/11/702/006

EU/1/11/702/007

EU/1/11/702/008

EU/1/11/702/009

Levetiracetam ratiopharm 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/11/702/010

EU/1/11/702/011

EU/1/11/702/012

EU/1/11/702/013

EU/1/11/702/014

EU/1/11/702/015

EU/1/11/702/016

EU/1/11/702/017

Levetiracetam ratiopharm 750 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/11/702/018

EU/1/11/702/019

EU/1/11/702/020

EU/1/11/702/021

EU/1/11/702/022

EU/1/11/702/023

EU/1/11/702/024

Levetiracetam ratiopharm 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/11/702/025

EU/1/11/702/026

EU/1/11/702/027

EU/1/11/702/028

EU/1/11/702/029

EU/1/11/702/030

EU/1/11/702/031

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.08.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. aprill 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml suukaudset lahust sisaldab 100 mg levetiratsetaami.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

1 ml sisaldab 1.4 mg metüülparahüdroksübensoaati (E218), 0.27 mg propüülparahüdroksübensoaati (E216) ja 3.1 mg kaaliumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge vedelik

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Levetiracetam ratiopharm on näidustatud monoteraapiana partsiaalsete krambihoogude, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, raviks esmaselt diagnoositud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 16 aasta vanusest.

Levetiracetam ratiopharm on näidustatud täiendava ravina

partsiaalsete krambihoogude korral, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutele,noorukitele, lastele ja imikutele alates 1 kuu vanusest.

müoklooniliste krambihoogude korral, koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutele,noorukitele, lastele ja imikutele alates 1 kuu vanusest.

primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude korral idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Monoteraapia täiskasvanutele ja üle 16-aastastele noorukitele

Soovitatav annus ravi alustamisel on 250 mg kaks korda päevas, mida tuleb kahe nädala pärast suurendada esialgse terapeutilise annuseni 500 mg kaks korda päevas. Annust võib edaspidi suurendada 250 mg kaupa kaks korda päevas iga kahe nädala pärast olenevalt kliinilisest reaktsioonist. Maksimaalne annus on 1500 mg kaks korda päevas.

Täiendav ravi täiskasvanutele (≥18-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased) kehakaaluga üle 50 kg

Esialgne annus on 500 mg kaks korda päevas. Sellise raviannusega võib alustada esimesel päeval. Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest, võib päevaannust suurendada kuni 1500 mg-ni kaks korda päevas. Annuste muutmist 500 mg kaupa kaks korda päevas kas suuremaks või väiksemaks võib läbi viia iga kahe kuni nelja nädala järel.

Ravi katkestamine

Kui on vajadus levetiratsetaamravi katkestamiseks, siis on soovitatav see ära jätta järk-järgult (nt täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg 500 mg kaupa kaks korda ööpäevas iga 2...4 nädala järel; üle 6-kuu vanustel imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg ei tohi annuse vähendamine ületada 10 mg/kg kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel; alla 6-kuu vanustel imikutel ei tohi annuse vähendamine ületada 7 mg/kg kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel).

Patsientide erirühmad

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Annuse kohaldamine on soovitatav neerukahjustusega eakatel patsientidel (vt “Neerukahjustus ”).

Neerukahjustus

Päevane annus tuleb määrata individuaalselt, lähtuvalt neerufunktsioonist.

Täiskasvanud patsientide puhul lähtuge alltoodud tabelist ja kohaldage annus vastavalt. Selle tabeli kasutamiseks tuleb eelnevalt määrata patsiendi kreatiniini kliirens (CLcr) ml/min. CLcr ml/min võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl), kasutades järgmist valemit täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg:

CLcr (ml/min) = [140 - vanus (aastates)] x kehakaal (kg) (x 0,85 naistel) 72 x seerumi kreatiniinisisaldus (mg/dl)

Seejärel kohandatakse CLcr keha pindalale (BSA) järgnevalt:

CLcr (ml/min/1,73m2) =

CLcr (ml/min) x 1,73

 

Keha pindala (m2)

 

Annuse kohaldamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele ja noorukitele kehakaaluga üle 50 kg

Rühm

Kreatiniini kliirens

Annus ja sagedus

 

(ml/min/1,73 m2)

 

Normaalne

> 80

500…1500 mg kaks korda päevas

Kerge

50...79

500…1000 mg kaks korda päevas

Mõõdukas

30...49

250…750 mg kaks korda päevas

Raske

< 30

250…500 mg kaks korda päevas

Lõpp-staadiumis

-

500…1000 mg üks kord päevas (2)

neeruhaigusega patsiendid

 

 

käimasolev dialüüs (1)

 

 

(1)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 750 mg levetiratsetaami.

(2)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 250…500 mg.

Neerukahjustusega lastel tuleb levetiratsetaami annust kohaldada vastavalt neerufunktsiooni kahjustuse astmele, sest levetiratsetaami kliirens on seotud neerufunktsiooniga. See soovitus põhineb uuringul neerukahjustusega täiskasvanud patsientidega.

Noorukite, laste ja imikute CLcr ml/min/1,73m2 võib määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl), kasutades järgmist valemit (Schwartzi valem):

CLcr (ml/min/1,73m2) =

Pikkus (cm) x ks

Seerumi kreatiniin (mg/dl)

ks = 0,45 (kuni 1-aastaste imikute puhul); ks = 0,55 (alla 13-aastaste laste ja naissoost noorukite puhul); ks = 0,7 (meessoost noorukite puhul)

Annuse kohaldamine neerukahjustusega imikutel, lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 50 kg:

Grupp

Kreatiniini kliirens

Annus ja sagedus (1)

 

 

(ml/min/1,73 m2)

1…6-kuused imikud

6…23-kuused imikud,

 

 

 

lapsed ja noorukid

 

 

 

kehakaaluga kuni 50 kg

Normaalne

> 80

7...21 mg/kg kaks

10...30 mg/kg kaks

 

 

korda päevas

korda päevas

Kerge

50...79

7...14 mg/kg kaks

10...20 mg/kg kaks

 

 

korda päevas

korda päevas

Mõõduka

30...49

3,5...10.5 mg/kg kaks

5...15 mg/kg kaks

 

 

korda päevas

korda päevas

Raske

< 30

3,5...7 mg/kg kaks

5...10 mg/kg kaks

 

 

korda päevas

korda päevas

Lõpp-staadiumis

-

7...14 mg/ üks kord

10...20 mg/kg üks kord

neeruhaigusega

 

päevas (2) (4)

päevas (3) (5)

patsiendid

 

 

 

käimasolev dialüüs

 

 

 

(1)Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudset lahust tuleb kasutada alla 125 mg annuste korral, 125 mg kaupa mittejaguva annuse korral juhul, kui soovitatav annus ei ole saavutatav mitme 125 mg tableti koosmanustamisega, ja patsientidel, kes ei ole võimelised tablette neelama.

(2)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 10,5 mg/kg levetiratsetaami.

(3)Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 15 mg/kg levetiratsetaami.

(4)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 3,5…7 mg/kg.

(5)Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 5…10 mg/kg.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse kohaldamine vajalik. Raske maksakahjustuse korral võib kreatiniini kliirens varjata neerupuudulikkust. Seetõttu on kreatiniini kliirensi korral < 60 ml/min/1,73m2 vaja päevast säilitusannust vähendada 50%.

Lapsed

Arst peab välja kirjutama kehakaalule ja annusele kõige sobivama ravimvormi, pakendi suuruse ja tugevuse.

Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudne lahus on eelistatud kasutamiseks imikutele ja alla 6 aasta vanustele lastele. Lisaks, kui kättesaadavad annuse tugevused ei sobi lastele kehakaaluga alla 25 kg, patsientidele, kes ei ole võimelised neelama tablette või alla 125 mg annuste manustamiseks.

Monoteraapia

Levetiracetam ratiopharm monoteraapia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 16-aastastel noorukitel pole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Täiendav ravi imikutele (6...23-kuused), lastele (2…11-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased) kehakaaluga alla 50 kg

Algannus on 10 mg/kg kaks korda päevas.

Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 30 mg/kg kaks korda päevas. Annuse muutused ülespoole või allapoole iga kahe nädala järel ei tohi ületada 10 mg/kg kaks korda päevas. Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust.

Annused lastele, kelle kehakaal on 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.

Annusesoovitused imikutele (alates 6. elukuust), lastele ja noorukitele:

Kehakaal

Algannus:

Maksimaalne annus:

 

10 mg/kg kaks korda päevas

30 mg/kg kaks korda päevas

6 kg (1)

60 mg kaks korda päevas

180 mg kaks korda päevas

10 kg (1)

100 mg kaks korda päevas

300 mg kaks korda päevas

15 kg (1)

150 mg kaks korda päevas

450 mg kaks korda päevas

20 kg (1)

200 mg kaks korda päevas

600 mg kaks korda päevas

25 kg

250 mg kaks korda päevas

750 mg kaks korda päevas

Alates 50 kg (2)

500 mg kaks korda päevas

1500 mg kaks korda päevas

(1)Lapsed kehakaaluga 25 kg või alla selle peaksid ravi alustama eelistatult Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudse lahusega.

(2)Annused lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.

Täiendav ravi imikutele vanuses 1…6-kuused

Algannus on 7 mg/kg kaks korda päevas.

Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 21 mg/kg kaks korda päevas. Annuse muutused ülespoole või allapoole iga kahe nädala järel ei tohi ületada 7 mg/kg kaks korda päevas. Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust.

Imikud peaksid ravi alustama Levetiracetam ratiopharmi 100 mg/ml suukaudse lahusega.

Annusesoovitused imikutele vanuses 1 kuni 6 kuud

Kehakaal

Algannus: 7 mg/kg

Maksimaalne annus:

 

kaks korda päevas

21 mg/kg kaks korda

 

 

päevas

 

 

 

4 kg

28 mg (0,3 ml) kaks

84 mg (0,85 ml) kaks

 

korda päevas

korda päevas

5 kg

35 mg (0,35 ml) kaks

105 mg (1,05 ml) kaks

 

korda päevas

korda päevas

7 kg

49 mg (0,5 ml) kaks

147 mg (1,5 ml) kaks

 

korda päevas

korda päevas

Saadaval on kolm pakendi suurust:

-300 ml pudel koos 10 ml suusüstlaga (millega saab manustada kuni 1000 mg levetiratsetaami).Süstla skaala on vahemikuga 0,25 ml (vastab 25 mg-le).

Selline pakendi suurus tuleb välja kirjutada 4-aastastele ja vanematele lastele, noorukitele ja täiskasvnautele.

-150 ml pudel koos 3 ml suusüstlaga (millega saab manustada kuni 300 mg levetiratsetaami). Süstla skaala on vahemikuga 0,1 ml (vastab 10 mg-le).

Et olla kindel annustamise täpsuses peab see olema väljakirjutatud imikutele ja väikelastele vanuses 6 kuud kuni 4 aastat.

-150 ml pudel koos 1 ml suusüstlaga (millega saab manustada kuni 100 mg levetiratsetaami). Süstla skaala on vahemikuga 0,05 ml (vastab 5 mg-le).

Et olla kindel annustamise täpsuses peab see olema väljakirjutatud imikutele 1 kuni 6 kuud.

Manustamisviis

Suukaudset lahust võib lahjendada klaasitäies vees või imiku joogipudelis ja seda võib võtta ilma või koos toiduga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või teiste pürrolidooni derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustus

Levetiratsetaami manustamine neerufunktsioonihäirega patsientidele nõuab annuse kohaldamist. Raske maksafunktsioonihäirega patsientidel tuleb enne annuse valimist määrata neerufunktsioon (vt lõik 4.2).

Äge neerukahjustus

Levetiratsetaami kasutamist on väga harva seostatud ägeda neerukahjustusega, mis on tekkinud mõne päeva kuni mõne kuu jooksul.

Vererakkude arv

Levetiratsetaami manustamisega seoses on harvadel juhtudel kirjeldatud vähenenud vererakkude arvu (neutropeenia, agranulotsütoos, leukopeenia, trombotsütopeenia ja pantsütopeenia), mis esines üldjuhul ravi alguses. Täielik vererakkude analüüs soovitatakse teha patsientidel, kellel esineb väljendunud nõrkus, püreksia, korduvad infektsioonid või koagulatsioonihäired (lõik 4.8).

Suitsiid

Epilepsiavastaste ainetega (k.a levetiratsetaam) ravitud patsientidel on täheldatud suitsiide, suitsiidikatseid ning suitsidaalseid mõtteid ja käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud platseebo-kontrollitud uuringute metaanalüüs näitab suitsidaalsete mõtete ja käitumise tekke vähest tõusu. Mehhanism pole teada.

Seetõttu peab patsiente jälgima depressiooni ja/või suitsidaalsete mõtete ja käitumise suhtes ning kaaluda tuleb sobiva ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab teavitama, et nad annaksid igast depressiooni ja/või suitsidaalse mõtte ja käitumise ilmingust koheselt teada meditsiinilise nõustamise saamiseks.

Lapsed

Tablett ei ole kohandatud kasutamiseks alla 6-kuulistel imikutel.

Olemasolevad andmed ei viita ravimi mõjule laste kasvu ja puberteedi suhtes. Ometi on teadmata ravimi pikaaegne toime laste õppimisvõimele, intelligentsusele, kasvule, endokriinsele funktsioonile, puberteedile ja võimele rasestuda.

Abiained:

Levetiracetam ratiopharm 100 mg/ml suukaudne lahus sisaldab metüülparahüdroksübensoaati (E218) ja propüülparahüdroksübensoaati (E216), mis võivad tekitada allergilisi reaktsioone (tõenäoliselt hiliseid).

Ravim sisaldab 1.2 mmol (või 46.65 mg) kaaliumi 15 ml kohta. Seda tuleb arvesse võtta langenud neerufunktsiooniga patsientide ja kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antiepileptilised ravimid

Täiskasvanutega läbiviidud turustamis-eelsete kliiniliste uuringute andmed viitavad sellele, et levetiratsetaam ei mõjuta kasutatava antiepileptilise ravimi (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape, fenobarbitaal, lamotrigiin, gabapentiin ja primidoon) seerumikontsentratsiooni ja et need antiepileptilised ravimid ei mõjuta levetiratsetaami farmakokineetikat.

Sarnaselt täiskasvanutega ei ole pediaatrilistel patsientidel tõendeid kliiniliselt oluliste ravimi koostoimete kohta, kui ravimit manustatakse päevas kuni 60 mg ühe kg kehakaalu kohta. Farmakokineetiliste interaktsioonide retrospektiivne hinnang epilepsiaga lastel ja noorukitel (4...17-aastased) kinnitas, et täiendav ravi suukaudselt manustatava levetiratsetaamiga ei mõjutanud samaaegselt manustatavate karbamasepiini ja valproaadi tasakaalukontsentratsiooni. Kuid andmed viitavad sellele, et levetiratsetaami kliirens on ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid kasutavatel lastel 20% suurem. Annuse kohaldamine ei ole vajalik.

Probenetsiid

Probenetsiid (500 mg neli korda päevas), renaalse tubulaarse sekretsiooni blokaator, inhibeerib põhimetaboliidi renaalset kliirensit, kuid mitte levetiratsetaami oma. Sellegipoolest jääb selle metaboliidi kontsentratsioon madalaks.

Metotreksaat

Levetiratsetaami ja metotreksaadi koosmanustamisel on teatatud metotreksaadi kliirensi aeglustumisest, mis viib metotreksaadi suurenenud/kauakestvama kontsentratsioonini veres, mis võib lõppeda mürgistusega. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida metotreksaadi ja levetiratsetaami sisaldust veres.

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised farmakokineetilised koostoimed

Levetiratsetaam 1000 mg päevas ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikat; endokriinsed parameetrid (luteiniseeriv hormoon ja progesteroon) ei muutunud. Levetiratsetaam annuses 2000 mg päevas ei mõjutanud digoksiini ja varfariini farmakokineetikat; protrombiini aeg ei muutunud. Digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide ja varfariini koosmanustamine levetiratsetaami farmakokineetikat ei mõjutanud.

Lahtistid

Üksikjuhtudel on teatatud levetiratsetaami vähenenud toimest, kui osmootilist lahtistavat makrogooli manustatakse koos suukaudse levetiratsetaamiga. Seetõttu ei tohi makrogooli suukaudselt manustada 1 tund enne ja 1 tund pärast levetiratsetaami manustamist.

Toit ja alkohol

Levetiratsetaami imendumist toit ei muutnud, küll aga vähenes veidi imendumise kiirus. Puuduvad andmed levetiratsetaami koostoime kohta alkoholiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ligikaudu 1000 naisel, kes on kasutanud raseduse esimesel trimestril levetiratsetaami monoteraapiana, on dokumenteeritud toimeid turuletulekujärgsetes andmetes erinevates rasedusregistrites. Siiski ei arvata, et need andmed viitavad suurenenud riskile suurte kaasasündinud väärarengute osas, kuigi teratogeenset riski ei saa täielikult välistada. Mitme epilepsiavastase ravimi kasutamine raviskeemis on seotud kaasasündinud väärarengute kõrgema riskiga kui monoteraapia, seetõttu tuleb eelistada monoteraapiat. Loomkatsetes on täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Ravimit Levetiratsetaami ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, väljaarvatud kliinilisel vajadusel.

Füsioloogilised muutused raseduse ajal võivad avaldada toimet levetiratsetaami kontsentratsioonile. Raseduse ajal on ilmnenud levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni langust. Sagedamini esineb langust raseduse III trimestril (kuni 60% kontsentratsiooni tasemest enne rasedust). Rasedatele naistele, keda ravitakse levetiratsetaamiga, tuleb tagada adekvaatne kliiniline jälgimine. Epilepsiavastaste ravimite ärajätmine võib viia haiguse ägenemiseni, mis võib olla kahjulik nii emale kui lootele.

Imetamine

Levetiratsetaam eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Kui levetiratsetaam- ravi on vajalik rinnaga toitmise ajal, siis tuleb hinnata ravim kasu/riski suhet.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ilmnenud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole saadaval, võimalik risk inimesele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Levetiratsetaam mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Võimaliku erineva individuaalse tundlikkuse tõttu, võivad mõned patsiendid eriti ravi alguses või pärast annuse suurendamist kogeda unisust või teisi kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Seetõttu peavad need patsiendid olema nimetatud tegevuste sooritamisel ettevaatlikud, nt autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel. Patsientidele tuleb soovitada mitte autot juhtida ega masinaid käsitseda enne, kui nende võimekus selliste tegevuste sooritamiseks on selgunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatati järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit, somnolentsus, peavalu, väsimus ja pearinglus. Kõrvaltoimete kokkuvõte põhineb kõigi näidustuste ühendatud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes osalenud patsientide (kokku oli 3416 levetiratsetaamiga ravitud patsienti) koguandmetel. Nimetatud andmeid on täiendatud levetiratsetaami avatud jätku-uuringutest saadud ning ka turuletulekujärgsete andmetega. Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel (täiskasvanud ja lapsed) ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral.

Loetletud kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud kliinilistes uuringutes (täiskasvanud, noorukid, lapsed ja üle 1 kuu vanused imikud) ja ravimi turuletuleku järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa. Kõrvaltoimed on esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras ja nende esinemissagedust defineeritakse järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000).

MedDRA

 

Esinemissagedus

 

organsüsteemide

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

klass

 

 

 

 

Infektsioonid ja

Nasofarüngiit

 

 

Infektsioon

infestatsioonid

 

 

 

 

Vere ja

 

 

Trombotsütopeenia,

Pantsütopeenia,

lümfisüsteemi

 

 

leukopeenia

neutropeenia,

häired

 

 

 

agranulotsütoos

Immuunsüsteemi

 

 

 

Ravimitest

häired

 

 

 

põhjustatud

 

 

 

 

nahalööve koos

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

süsteemsete

 

 

 

 

nähtudega

 

 

 

 

(DRESS-

 

 

 

 

sündroom),

 

 

 

 

ülitundlikkus (sh

 

 

 

 

angioödeem ja

 

 

 

 

anafülaksia)

Ainevahetus- ja

 

Anoreksia

Kaalulangus,

Hüponatreemia

toitumishäired

 

 

kaalutõus

 

Psühhiaatrilised

 

Depressioon,

Suitsiidi katse,

Suitsiid,

häired

 

vaenulikkus/agressii

suitsidaalne

isiksushäire,

 

 

vsus, ärevus,

mõtlemine,

ebatavaline

 

 

insomnia,

psühhootiline häire,

mõtlemine

 

 

närvilisus/ärrituvus

ebatavaline

 

 

 

 

käitumine,

 

 

 

 

hallutsinatsioonid,

 

 

 

 

viha, segasus,

 

 

 

 

paanikahoog,

 

 

 

 

emotsionaalne

 

 

 

 

labiilsus/meeleolu

 

 

 

 

kõikumine,

 

 

 

 

agiteeritus

 

Närvisüsteemi

Somnolentsus

Krambid,

Amneesia,

Koreoatetoos,

häired

, peavalu

tasakaaluhäire,

mäluhäired,

düskineesia,

 

 

pearinglus, letargia,

ebanormaalne

hüperkineesia

 

 

treemor

koordinatsioon/ataks

 

 

 

 

ia, paresteesia,

 

 

 

 

tähelepanuhäire

 

Silma

 

 

Diploopia, hägune

 

kahjustused

 

 

nägemine

 

Kõrva ja

 

Vertiigo

 

 

labürindi

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

Respiratoorsed,

 

Köha

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

mediastiiniumi

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Kõhuvalu, diarröa,

 

Pankreatiit

häired

 

düspepsia,

 

 

 

 

oksendamine,

 

 

 

 

iiveldus

 

 

Maksa ja

 

 

Kõrvalekalded

Maksapuudulikkus,

sapiteede häired

 

 

maksafunktsiooni

hepatiit

 

 

 

testide väärtustes

 

Neerude ja

 

 

 

Äge neerukahjustus

kuseteede häired

 

 

 

 

Naha ja

 

Lööve

Alopeetsia, ekseem,

Toksiline

nahaaluskoe

 

 

nahasügelus

epidermaalne

kahjustused

 

 

 

nekrolüüs,

 

 

 

 

Stevensi-Johnsoni

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

multiformne

 

 

 

 

erüteem

Lihas-skeleti ja

 

 

Lihasnõrkus,

Rabdomüolüüs ja

sidekoe

 

 

müalgia

vere

kahjustused

 

 

 

kreatiniinfosfokina

 

 

 

 

asi taseme tõus*

Üldised haired

 

Asteenia/väsimus

 

 

ja

 

 

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

Vigastus,

 

 

Vigastus

 

mürgistus ja

 

 

 

 

protseduuri

 

 

 

 

tüsistused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Esinemissagedus on Jaapani päritolu patsientidel tunduvalt kõrgem võrreldes mitte Jaapani päritolu patsientidega.

Pärast levetiratsetaami manustamist on harvadel juhtudel täheldatud entsefalopaatiat. Neil juhtudel ilmnes see kõrvaltoime üldjuhul ravi alguses (mõne päeva kuni mõne kuu jooksul peale ravi alustamist) ja oli pöörduv pärast ravi lõpetamist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anoreksia risk on kõrgem kui levetiratsetaami manustatakse koos topiramaadiga. Mitmetel juhtudel täheldati pärast levetiratsetaami ärajätmist alopeetsia paranemist. Pantsütopeenia mõnedel juhtudel täheldati luuüdi supressiooni.

Lapsed

Platseebo-kontrollitud ja avatud jätku-uuringus raviti levetiratsetaamiga 190 last, vanuses 1 kuu…4- aastat; neist 60 patsiendile anti levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Levetiratsetaami anti platseebo-kontrollitud ja jätku-uuringus 645-le 4...16-aastasele patsiendile; neist 233 patsienti said levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Mõlemale vanusegrupile on lisatud ka levetiratsetaami kasutamise turustusjärgne kogemus.

Lisaks viidi läbi turuletulekujärgne ohutusuuring 101 imikul vanuses alla 12 kuud. Alla 12-kuulistel epilepsiaga imikutel ei tuvastatud levetiratsetaami uusi ohutuse alaseid muutusi.

Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral. Pediaatrilisete patseebo-kontrollitud uuringute ohutusandmed vastasid täiskasvanute andmetele, v.a käitumuslikud ja psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini lastel kui täiskasvanutel. Võrreldes teiste vanusegruppidega teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 4...16-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: oksendamine (väga sage, 11,2%), agitatsioon (sage, 3,4%), meeleolu kõikumine (sage, 2,1%), labiilsus (sage, 1,7%), agressioon (sage, 8,2%), ebatavaline käitumine (sage, 5,6%) ja letargia (sage, 3,9%). Võrreldes teiste vanusegruppidega

teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 1-kuulistel...4-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: ärrituvus (väga sage, 11,7%) ja koordinatsioonihäire (sage, 3,3%).

Topeltpimedas platseebokontrollitud pediaatrilises mittehalvemusuuringus hinnati levetiratsetaami kognitiivseid ja neurofüsioloogilisi toimeid partsiaalsete krambihoogudega lastele (4…16-aastased). Järeldati, et levetiratsetaam ei olnud erinev (mitte halvem) platseebost Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite skooris võrreldes protokollijärgse populatsiooni algandmetega. Tulemused käitumuslikes ja tundmuslikes funktsioonides, mis osutavad levetiratsetaam-ravi saanud patsientide tervise halvenemisele, on agressiivne käitumine, mida mõõdetakse standardiseeritult ja süstematiseeritult kasutades valideeritud vahendit (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Patsientidel, kes said levetiratsetaam-ravi avatud jätku-uuringus, ei täheldatud käitumuslike ja tundmuslike funktsioonide halvenemist; ülalmainitud kriteeriumide järgi ei olnud agressiivne käitumine halvenenud võrreldes algandmetega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Levetiratsetaami üleannustamisel täheldati unisust, agiteeritust, agressiooni, teadvuse häireid, hingamise depressiooni ja koomat.

Üleannustamise ravi

Ägeda üleannustamise korral tuleb magu tühjendada maoloputuse või oksendamise esilekutsumise teel. Levetiratsetaami jaoks puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja võib sisaldada hemodialüüsi. Dialüüsiga on organismist eemaldatav 60% levetiratsetaamist ja 74% põhimetaboliidist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased preparaadid, ATC-kood: N03AX14.

Toimeaine levetiratsetaam on pürrolidooni derivaat (α-etüül-2-okso-1-pürrolidiinatsetamiidi S-enantiomeer), mis ei ole keemiliselt sarnane olemasolevate epilepsiavastaste toimeainetega.

Toimemehhanism

Levetiratsetaami toimemehhanismi ei ole ikka veel täielikult välja selgitatud. In vitro ja in vivo uuringud kinnitavad, et levetiratsetaam ei mõjuta raku põhiomadusi ega normaalset neurotransmissiooni.

In vitro uuringud näitavad, et levetiratsetaam mõjutab intraneuronaalset Ca2+ ioonide sisaldust pärssides osaliselt N-tüüpi Ca2+-kanaleid ja vähendades Ca2+ vabanemist rakusisestest depoodest. Lisaks sellele pöörab ta ka osaliselt tagasi tsingi ja ß-karboliinide poolt põhjustatud GABA- ja glütsiini-tundlike voolude vähenemise. Peale selle on näidatud in vitro uuringutes, et levetiratsetaam seondub näriliste ajukoe teatud spetsiifiliste sidumiskohtadega. See sidumiskoht on sünaptilise vesiikli valk 2A, mida arvatakse olevat seotud vesiiklite fusiooni ja mediaatorite eksotsütoosiga. Levetiratsetaamil ja selle analoogidel on näidatud rida afiinseid sidumiskohti vesiiklite valguga 2A,

mis korreleerub nende krambivastase toimega audiogeenses epilepsia mudelis hiirtel. See leid viitab, et interaktsioon levetiratsetaami ja sünaptiliste vesiiklite valguga 2A, võib omada tähtsust ravimi antiepileptilises toimemehhanismis.

Farmakodünaamilised toimed

Levetiratsetaam kutsub paljudes loommudelites esile (partsiaalsete või esmaselt generaliseerunud haigushoogudega) krambivastase kaitse, avaldamata pro-konvulsandi toimet. Põhimetaboliit on inaktiivne. Inimesel on ravimi toime nii partsiaalsete kui generaliseerunud epilepsiahoogude korral (epileptiformne hoog/fotoparoksüsmaalne reaktsioon) kinnitanud levetiratsetaami farmakoloogilise profiili laia spektrit.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiendravi partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel alates 1. elukuust:

Täiskasvanutel on levetiratsetaami efektiivsust näidatud kolmes platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus kasutati annuseid 1000 mg, 2000 mg või 3000 mg päevas, manustatuna 2 annusena, ravi kestusega kuni 18nädalat. Koondanalüüsis leiti, et patsiente, kes stabiilse annuse

juures (12/14 nädala jooksul) saavutasid partsiaalsete krambihoogude nädalase sageduse 50%-lise või suurema vähenemise võrreldes esialgsega, oli levetiratsetaami 1000, 2000 ja 3000 mg annuse grupis vastavalt 27,7%, 31,6% ja 41,3% ning platseebogrupis 12,6%.

Lapsed

Pediaatrilistel patsientidel (4...16-aastastel) tõestati levetiratsetaami efektiivsus platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, mis hõlmas 198 patsienti ravi kestusega 14 nädalat. Selles uuringus said patsiendid levetiratsetaami fikseeritud annust 60 mg/kg/päevas (manustati kaks korda päevas). 44,6% levetiratsetaamiga ravitud patsientidel ning 19,6% platseebogrupi patsientidel täheldati partsiaalsete krambihoogude iganädalase esinemissageduse 50%-list või enamat vähenemist. Jätkuva pikaajalise ravi foonil olid 11,4% patsientidest krambivabad 6 kuud ning 7,2% patsientidest vähemalt 1 aasta.

Pediaatrilistel patsientidel (1 kuu...4-aastastel) tõestati levetiratsetaami efektiivsus platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, mis hõlmas 116 patsienti ravi kestusega 5 nädalat. Selles uuringus said patsiendid suukaudset lahust 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg või 50 mg/kg päevas vastavalt nende vanuselisele raviskeemile. Uuringus kasutati raviskeemi 20 mg/kg päevas kuni

40 mg/kg päevas imikutel (1…6 kuu vanused) ja 25 mg/kg päevas kuni 50 mg/kg päevas imikutel ja lastel (6 kuud…4-aastased). Kogu päevane annus manustati 2 korda päevas.

Efektiivsust hinnati vastusmääraga (patsientide hulk, kellel võrreldes algandmetega oli ≥50% reduktsioon ööpäevaste partsiaalsete krambihoogude sageduses), kasutades 48-tunnist video EEG-d tsentraalse pimelugejana. Efektiivsusuuringus osales 109 patsienti, kellel kasutati uuringu alguses ja hindamisperioodil vähemalt 24-tunnist video EEG-d. Ravivastus esines 43,6% levetiratsetaam-ravi saanutel ja 19,6% platseebogrupi patsientidel. Tulemused olid ühilduvad kogu vanusgrupi raames. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 8,6% patsientidest krampe vähemalt 6 kuu ja 7,8% vähemalt 1 aasta jooksul.

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes osales 35 alla 1-aastast partsiaalsete krampidega imikut, kellest 13 olid alla 6 kuu vanused.

Monoteraapia partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, äsja diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16. eluaastast.

Levetiratsetaami efektiivsus monoteraapiana tõestati topeltpimedas, paralleelgruppidega mittehalvemusuuringus võrrelduna kontrollitud vabanemisega (CR) karbamasepiiniga, mis hõlmas 576 äsja või hiljuti diagnoositud epilepsiaga patsienti, kes olid 16-aastased või vanemad. Patsientide

kaasamiskriteeriumiks olid provotseerimata partsiaalsed krambihood või ainult generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood. Patsiendid randomiseeriti karbamasepiin CR (400...1200 mg päevas) või levetiratsetaami (1000...3000 mg päevas) gruppi. Ravi kestus oli sõltuvalt vastusest kuni

121 nädalat.

Kuuekuune krambivaba periood saavutati 73,0% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 72,8% karbamasepiin CR-ga ravitud patsientidest; kohandatud absoluutne erinevus ravigruppide vahel oli 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Rohkem kui pooled uuritavatest jäid krambivabaks kuni 12 kuuks (levetiratsetaami ja karbamasepiin CR grupist vastavalt 56,6% ja 58,5%).

Kliinilist kogemust peegeldavas uuringus võis piiratud arvul patsientidel, kellel saadi ravivastus levetiratsetaamravile (36 täiskasvanut 69-st), ära jätta samaaegsed antiepileptikumid.

Täiendravi müokloonsete krampidega täiskasvanutel ja juveniilse müokloonilise epilepsiaga noorukitel alates 12. eluaastast.

Levetiratsetaami efektiivsust uuriti 16 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus osalesid üle 12-aastased patsiendid idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga ja müoklooniliste krampidega erinevate sündroomide korral. Enamikul patsientidest oli juveniilne müoklooniline epilepsia.

Selles uuringus anti levetiratsetaami 3000 mg päevas, jagatuna kaheks annuseks. 58,3% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 23,3% platseebogrupi patsientidest oli

müoklooniliste krampidega päevi nädala kohta 50% vähem. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 28,6% patsientidest müokloonilisi krampe vähemalt 6 kuu ja 21,0% vähemalt 1 aasta jooksul.

Täiendravi idiopaatilise generaliseerunud epilepsia primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krampidega täiskasvanutel ja üle 12-aastastel lastel.

Levetiratsetaami efektiivsus tõestati 24-nädalase platseebokontrollitud topeltpimeuuringuga, mis kaasas idiopaatilist generaliseerunud epilepsiat põdevaid täiskasvanuid, noorukeid ja piiratud arvu lapsi, kellel erinevate sündroomidena (juveniilne müoklooniline epilepsia, juveniilne absaans-tüüpi epilepsia, lapsea absaans-tüüpi epilepsia, epilepsia grand mal hoogudega ärkveloleku ajal) esinesid primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambid (PGTC). Selles uuringus oli täiskasvanute ja noorukite annuseks 3000 mg päevas ning laste annuseks 60 mg/kg/päevas, jagatuna kaheks annuseks.

72,2% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 45,2% platseebogrupi patsientidest saadi PGTC-krampide enam kui 50%-line vähenemine nädalas. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 47,4% patsientidest toonilis-kloonilisi krampe vähemalt 6 kuud ning 31,5%-l vähemalt 1 aasta jooksul.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Levetiratsetaam on suure lahustuvuse ja permeaablusega ühend. Farmakokineetiline profiil on lineaarne, intra- ja interindividuaalsed erinevused on minimaalsed. Korduval manustamisel ravimi kliirens ei muutu. Puuduvad andmed soolistest, rassilistest või ööpäevase rütmi erinevustest. Farmakokineetiline profiil on võrreldav tervetel vabatahtlikel ja epilepsiahaigetel.

Täieliku ja lineaarse imendumise tõttu saab plasmakontsentratsiooni prognoosida levetiratsetaami suukaudse annuse põhjal väljendatuna mg/kg kehakaalu kohta. Seetõttu puudub vajadus levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni jälgimiseks.

Lastel ja täiskasvanutel on leitud oluline korrelatsioon sülje ja plasmakontsentratsiooni vahel (sülje/plasma kontsentratsiooni suhe oli suukaudse tableti ja 4-tunnise annustamise järgse ajavahemiku järel suukaudse lahuse puhul vahemikus 1…1,7).

Täiskasvanud ja noorukid

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub levetiratsetaam kiiresti. Suukaudne absoluutne biosaadavus on peaaegu 100%.

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) tekib 1,3 tundi pärast manustamist. Püsikontsentratsioon tekib pärast 2 päeva kestnud ravimi manustamist skeemiga kaks korda ööpäevas. Maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) on tüüpiliselt 31 ja 43 μg/ml vastavalt pärast ühekordse 1000 mg annuse ja korduva 1000 mg 2 korda päevas annuse manustamist.

Imendumise ulatus ei sõltu annusest ja seda ei muuda toit.

Jaotumine

Kudedesse jaotumise kohta inimestel andmed puuduvad.

Ei levetiratsetaam ega tema põhimetaboliit ole plasmavalkudega märkimisväärselt seondunud (<10%). Levetiratsetaami jaotusruumala on ligikaudu 0,5...0,7 l/kg, väärtus, mis on lähedane kogu organismi veemahule.

Biotransformatsioon

Inimestel ei ole levetiratsetaami metabolism ulatuslik. Põhiline metaboolne rada (24% annusest) on atsetamiidgrupi ensümaatiline hüdrolüüs. Põhimetaboliidi, ucb L057, moodustumist maksa tsütokroom P450 isoensüümid ei toeta. Atsetamiidgrupi hüdrolüüs oli määratav paljudes kudedes, kaasa arvatud vererakkudes. Metaboliit ucb L057 on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Kindlaks on tehtud ka kaks vähemtähtsat metaboliiti. Üks saadi pürrolidoonrõnga hüdroksüülimisel (1,6% annusest) ja teine pürrolidoonrõnga avamisel (0,9% annusest). Muud kindlakstegemata komponendid moodustasid vaid 0,6% annusest.

Enantiomeeride vastastikust teineteiseks üleminekut ei leitud in vivo ei levetiratsetaami ega ka põhimetaboliidi puhul.

In vitro levetiratsetaam ja tema põhimetaboliit ei inhibeeri inimese tähtsamaid maksa tsütokroom P450 isoensüüme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 1A2), glükuronüültransferaasi (UGT1A1 ja UGT1A6) ja epoksiidhüdroksülaasi aktiivsust. Lisaks ei mõjuta levetiratsetaam in vitro valproehappe glükuronidatsiooni.

Inimese maksarakkude kultuuris on levetiratsetaami toime ensüümidele CYP1A2, SULT1E1 või UGT1A1 vähene või puudub üldse. Levetiratsetaam põhjustab kerget CYP2B6 ja CYP3A4 induktsiooni. Andmed, mis on saadud in vitro ja koostoimes suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, digoksiini ning varfariiniga in vivo, viitavad sellele, et in vivo ei teki olulist ensüüminduktsiooni. Seetõttu ei ole levetiratsetaami koostoimed teiste ainetega tõenäolised ja vastupidi.

Eritumine

Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 7±1 tundi ja see ei muutunud annusest, manustamisteest või korduvast manustamisest sõltuvalt. Organismi keskmine totaalne kliirens oli 0,96 ml/min/kg.

Peamine eritumine toimus uriiniga. Keskmiselt 95% annusest eritus uriiniga (ligikaudu 93% annusest eritus 48 tunni jooksul). Roojaga eritus vaid 0,3% annusest.

Levetiratsetaami ja põhimetaboliidi kumulatiivne eritumine uriiniga esimese 48 tunni jooksul oli vastavalt 66% ja 24% annusest.

Levetiratsetaami ja ucb L057 renaalne kliirens on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg, mis näitab, et levetiratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel sellele järgneva tagasiimendumisega neerutorukestes ja et põhimetaboliit eritub samuti glomerulaarfiltratsiooni ning lisaks veel aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Levetiratsetaami eliminatsioon on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga.

Eakad

Eakatel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud umbes 40% võrra (10...11 tundi). See on seotud neerufunktsiooni langusega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Nii levetiratsetaami kui põhimetaboliidi kliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Seetõttu on mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav korrigeerida levetiratsetaami ööpäevast säilitusannust kreatiniini kliirensi alusel (vt lõik 4.2).

Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel oli poolväärtusaeg 25 ja 3,1 tundi vastavalt dialüüsivahelisel perioodil ja dialüüsi ajal.

Tüüpilise 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati organismist 51% levetiratsetaamist.

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral levetiratsetaami kliirens oluliselt ei muutunud. Enamikel raske maksakahjustusega patsientidel vähenes levetiratsetaami kliirens üle 50% samaaegse neerukahjustuse tõttu (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lapsed (4...12-aastased)

Ühekordse suukaudse annuse (20 mg/kg) manustamise järgselt epilepsiaga lastele (6…12-aastased) oli levetiratsetaami poolväärtusaeg 6,0 tundi. Ilmne kehakaaluga täpsustuv kliirens oli ligikaudu 30% kõrgem kui täiskasvanud epileptikutel.

Pärast korduva suukaudse annuse (20…60 mg/kg/päevas) manustamist epilepsiaga lastele (4…12-aastased) imendus levetiratsetaam kiiresti. Kontsentratsiooni maksimum plasmas tekkis 0,5…1,0 tundi pärast annustamist. Plasma kontsentratsiooni maksimum ja kõvera alune pindala suurenesid lineaarselt ja annusest sõltuvalt. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 tundi. Totaalne kliirens oli 1,1 ml/min/kg.

Imikud ja väikelapsed (1 kuu...4 aastat)

Pärast 100 mg/ml suukaudse lahuse ühekordset suukaudset (20 mg/kg) manustamist epileptilistele lastele (1-kuused...4-aastased), imendus levetiratsetaam kiiresti ja plasma kontsentratsiooni maksimumi teket täheldati ligikaudu 1 tund pärast annustamist. Farmakokineetilised tulemused viitasid sellele, et poolväärtusaeg oli lühem (5,3 tundi) kui täiskasvanutel (7,2 tundi) ja totaalne kliirens kiirem (1,5 ml/min/kg) kui täiskasvanutel (0,96 ml/min/kg).

Selle populatsiooni (1-kuused...16-aastased) kehakaal oli märkimisväärselt korrelatsioonis ilmnenud kliirensiga (kehakaalu tõusuga tõusis ka kliirens) ja distributsiooni mahuga. Samuti avaldas mõlemale parameetrile toimet vanus. Toime avaldus noorematel väikelastel ning vähenes vanusega, olles ebaoluline 4. eluaastaks.

Mõlema populatsiooni farmakokineetilistes uuringutes tõusis levetiratsetaami kliirens ligi 20% kui seda manustati koos ensüüme indutseeriva antiepileptilise ravimiga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja võimaliku kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinisel kasutamisel olulised: muutused maksas, mis viitavad adaptatiivset laadi vastusele nagu maksa kaalu suurenemine ja tsentrilobulaarne hüpertroofia, rasvinfiltratsioon ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine plasmas.

Ei ole ilmnenud kõrvaltoimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktsioonile täiskasvanute ja F1 generatsioonis annuses kuni 1800 mg/kg/päevas (mis vastab 6-kordsele soovituslikule maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Kahes embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati rottidele 400, 1200 ja 3600 mg/kg päevas. Ainult ühes uuringus (annusega 3600 mg/kg päevas) esines kerge langus loote kehakaalus, mida seostati skeleti väärarengute/väiksemate anomaaliate marginaalse tõusuga. Toimet loote suremusele ja malformatsioonide esinemissageduse tõusule ei olnud. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli tiinetel emasrottidel 3600 mg/kg päevas (mis vastab 12-kordsele soovituslikule maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta) ja loodetel 1200 mg/kg päevas.

Neljas embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati küülikutele 200, 600, 800, 1200 ja 1800 mg/kg päevas. 1800 mg/kg päevas annus põhjustas märkimisväärset toksilisust emasloomal ja loote kehakaalu langust koos loodete kardiovaskulaarsete/skeletimuutuste esinemise tõusuga. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli emasloomadel <200 mg/kg päevas ja loodetel 200 mg/kg päevas (mis vastab soovituslikule maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Peri- ja postnataalse arengu uuringus manustati rottidele 70, 350 ja 1800 mg/kg päevas levetiratsetaami. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli ≥ 1800 mg/kg päevas F0 emasloomadel ja elulemus, kasv ja areng F1 pesakonnal vähene (6-kordne soovituslik maksimaalne päevane annus inimesel mg/m2 kohta).

Neonataalsete ja juveniilsete katseloomadega (rotid, koerad) läbiviidud uuringud annuste puhul kuni 1800 mg/kg/päevas (mis on 6…17-kordne soovituslik maksimaalne päevane annus inimesel mg/m2 kohta) näitasid, et kōrvalekaldeid katseloomade arengu ja küpsuse tulemusnäitajates ei tekkinud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Metüülparahüdroksübensoaat (E218)

Propüülparahüdroksübensoaat (E216)

Atsesulfaamkaalium (E950)

Viinamarja maitseaine

Tsitraathappe monohüdraat

Naatriumhüdroksiid

Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud

Pärast esmast avamist 4 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

300 ml pruun klaaspudel (tüüp III) valge lastekindla korgiga (polüpropüleen) pappkarbis koos 10 mg gradueeritud suusüstla (polüpropüleen, polüetüleen) ja süstla adapteriga (polüetüleen).

150 ml pruun klaaspudel (tüüp III) valge lastekindla korgiga (polüpropüleen) pappkarbis koos 3 ml gradueeritud suusüstla (polüpropüleen, polüetüleen) ja süstla adapteriga (polüetüleen).

150 ml pruun klaaspudel (tüüp III) valge lastekindla korgiga (polüpropüleen) pappkarbis koos 1 ml gradueeritud suusüstla (polüpropüleen, polüetüleen) ja süstla adapteriga (polüetüleen).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ratiopharm GmbH Graf-Acro-Straße 3 89079 Ulm Saksamaa info@ratiopharm.de

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/702/001

EU/1/11/702/002

EU/1/11/702/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.08.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. aprill 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu