Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Levitra (vardenafil) – Ravimi omaduste kokkuvõte - G04BE09

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusLevitra
ATC koodG04BE09
Toimeainevardenafil
TootjaBayer AG  

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levitra, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Levitra 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Levitra 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg vardenafiili (vesinikkloriidina). Üks 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg vardenafiili (vesinikkloriidina). Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg vardenafiili (vesinikkloriidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Levitra 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Oranžid ümmargused tabletid, mille ühel küljel on BAYERi rist ja teisel küljel number “5“.

Levitra 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Oranžid ümmargused tabletid, mille ühel küljel on BAYERi rist ja teisel küljel number “10“.

Levitra 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Oranžid ümmargused tabletid, mille ühel küljel on BAYERi rist ja teisel küljel number “20“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel. Erektsioonihäire on võimetus saavutada või säilitada peenise erektsiooni rahuldavaks suguliseks vahekorraks.

Levitra efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanud meestel

Soovitatav annus on 10 mg, mis tuleb vajadusel sisse võtta 25...60 minutit enne seksuaaltegevust. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada 20 mg-ni või vähendada 5 mg-ni. Maksimaalne soovitatav annus on 20 mg. Maksimaalne soovitatav manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Levitra’t võib manustada söögiaegadest sõltumatult. Toime algus võib edasi lükkuda, kui ravimit manustatakse koos rasvarikka toiduga (vt lõik 5.2).

Patsientide erirühmad

Eakad (>65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Siiski tuleb lähtuvalt individuaalsest taluvusest hoolega kaaluda annuse suurendamist maksimaalse annuseni 20 mg (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Maksafunktsiooni häired

Kerge ja keskmise raskusega maksafunktsiooni häirete (Child-Pugh’ A-B) korral tuleb algannusena manustada 5 mg. Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest võib annust järgnevalt suurendada. Keskmise raskusega maksafunktsiooni häire (Child-Pugh’ B) korral on maksimaalne soovitatav annus 10 mg (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerufunktsiooni häired

Kerge ja keskmise raskusega neerufunktsiooni häirete korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsiendid peaksid algannusena manustama 5 mg. Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest võib annust suurendada 10 mg ja 20 mg-ni.

Lapsed

Levitra ei ole näidustatud alla 18-aastastele isikutele. Puudub asjakohane näidustus Levitra kasutamiseks lastel.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega

Kasutamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega nagu erütromütsiin või klaritromütsiin ei tohi vardenafiili annus ületada 5 mg (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Suukaudseks manustamiseks.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Vastunäidustatud on vardenafiili manustamine koos nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (nt amüülnitritiga) mistahes kujul (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Levitra on vastunäidustatud patsientidel, kes on kaotanud nägemise ühest silmast mitte-arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli või ei olnud seotud eelneva fosfodiesteraas 5 (PDE5) inhibiitori kasutamisega (vt lõik 4.4).

Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid ei tohi üldjuhul kasutada meestel, kellel ei ole suguelu soovitatav (nt raskete südameveresoonkonna haiguste nagu ebastabiilse stenokardia või raske südamepuudulikkuse [NYHA III või IV] korral).

Vardenafiili ohutust ei ole uuritud järgmiste haigustega patsientidel, kellele on ravimi kasutamine vastunäidustatud kuni täiendava informatsiooni selgumiseni:

-raske maksapuudulikkus (Child-Pugh’ C),

-dialüüsi vajav lõppstaadiumis neeruhaigus,

-hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg),

-anamneesis hiljuti põetud insult või müokardiinfarkt (viimase 6 kuu jooksul),

-ebastabiilne stenokardia ja teadaolevad pärilikud silma võrkkesta degeneratiivsed haigused nagu retinitis pigmentosa.

Vardenafiili kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite ketokonasooli ja itrakonasooliga (suukaudne ravimvorm) on vastunäidustatud üle 75-aastastele meestele.

Vastunäidustatud on vardenafiili kasutamine koos HIV proteaasi inhibiitoritega nagu ritonaviir ja indinaviir, kuna need on väga tugevad CYP3A4 inhibiitorid (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitorite, sh vardenafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne farmakoloogilise ravi määramist tuleb erektsioonihäire diagnoosimiseks ja võimalike põhjuste kindlakstegemiseks võtta anamnees ja teostada arstlik läbivaatus.

Enne erektsioonihäirete ravi alustamist peab arst hindama patsiendi südameveresoonkonna seisundit, kuna seksuaalse aktiivsusega on seotud teatav risk südamele (vt lõik 4.3). Vardenafiilil on veresooni laiendav toime, mille tulemuseks on vähene ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsiooniga (nt aordistenoos ja idiopaatiline hüpertroofiline subaortaalne stenoos) patsiendid võivad olla tundlikud vasodilataatorite, sh 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitorite toime suhtes.

Erektsioonihäirete raviks kasutatavaid ravimeid peavad ettevaatlikult tarvitama patsiendid, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi) või kes põevad haigusi, mis võivad luua eelsoodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Levitra õhukese polümeerikattega tablettide ja Levitra suus dispergeeruvate tablettide või teiste erektsioonihäirete ravimite kooskasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Seetõttu ei ole nende kombineerimine soovitatav.

Eakatel (65-aastastel) patsientidel võib maksimaalne annus 20 mg olla halvemini talutav (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kasutamine koos alfablokaatoritega

Alfablokaatorite ja vardenafiili kooskasutamine võib mõnedel patsientidel põhjustada sümptomaatilise hüpotensiooni teket, kuna mõlemad ravimid on vasodilataatorid. Samaaegset ravi vardenafiiliga tohib alustada vaid juhul, kui patsient on alfablokaator-ravil stabiliseeritud. Alfablokaator-ravil stabiliseeritud patsientidel tuleb vardenafiili kasutamist alustada väikseima soovitatud algannusega

5 mg õhukese polümeerikattega tablettidega. Vardenafiili võib igal ajal manustada koos tamsulosiini või alfusosiiniga. Teiste alfablokaatorite ja vardenafiili samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda ravimite manustamist erinevatel aegadel (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel, kes juba kasutavad vardenafiili optimaalset annust, tuleb alfablokaator-ravi alustada väikseima annusega. Alfablokaatori annuse järkjärguline suurendamine vardenafiili kasutavatel patsientidel võib olla seotud vererõhu edasise langusega.

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega

Vältida tuleb vardenafiili samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite itrakonasooli ja ketokonasooliga (suukaudne ravimvorm), kuna nende ravimite kombineerimise tagajärjeks on vardenafiili väga kõrge kontsentratsioon plasmas (vt lõigud 4.5 ja 4.3).

Vardenafiili annuse korrigeerimine võib vajalikuks osutuda juhul, kui samaaegselt kasutatakse mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid nagu erütromütsiin ja klaritromütsiin (vt lõigud 4.5 ja 4.2).

Greipfruudi või greipfruudimahla samaaegsel kasutamisel on oodata vardenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Toime QTc-intervallile

Vardenafiili ühekordsed suukaudsed annused 10 mg ja 80 mg on põhjustanud QTc-intervalli pikenemist keskmiselt vastavalt 8 msek ja 10 msek võrra. Ning vardenafiili ühekordsete 10 mg annuste manustamisel koos 400 mg gatifloksatsiiniga (toimeaine, millel on võrreldav toime QT-intervallile) ilmnes QTc-intervalli täiendav pikenemine 4 msek võrra kumbagi toimeaine eraldi manustamisega võrreldes. Nende QT-intervalli muutuste kliiniline mõju on teadmata (vt lõik 5.1). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada ning seda ei saa üle kanda kõigile patsientidele igasugustes tingimustes, kuna see sõltub individuaalsetest riskifaktoritest ja tundlikkusest, mis võivad teatud patsiendil mistahes ajahetkel esineda. QTc-intervalli pikendavate ravimite, sh vardenafiili kasutamist tuleb võimalusel vältida vastavate riskifaktoritega patsientidel, milleks on näiteks hüpokaleemia,

kaasasündinud QT-intervalli pikenemine, antiarütmikumide (1A klass, nt kinidiin, prokaiinamiid, või III klass, nt amiodaroon, sotalool) samaaegne kasutamine.

Toime nägemisele

Levitra ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on kirjeldatud nägemisvälja defekte ja mitte- arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION) juhtusid. Patsienti tuleb teavitada, et nägemisvälja defekti järsul tekkimisel tuleb lõpetada Levitra võtmine ja pidada otsekohe nõu arstiga (vt lõik 4.3).

Toime verejooksudele

In vitro uuringud inimese trombotsüütidega näitavad, et vardenafiilil endal ei ole agregatsioonivastast toimet, kuid kõrgetes (terapeutilist taset ületavates) kontsentratsioonides potentseerib ta lämmastikoksiidi doonori naatriumnitroprussiidi agregatsioonivastast toimet. Inimestel ei avalda vardenafiil toimet veritsusajale ei üksinda ega kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 4.5). Puuduvad andmed vardenafiili ohutuse kohta selle manustamisel hüübimishäirete või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele. Seetõttu tohib vardenafiili nendele patsientidele manustada ainult pärast hoolikat kasu ja riski hindamist.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime vardenafiilile

In vitro uuringud

Vardenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 3A4 poolt, teatud määral osalevad ka isoensüümid CYP3A5 ja CYP2C. Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid aeglustada vardenafiili kliirensit.

In vivo uuringud

HIV proteaasi inhibiitori indinaviiri (800 mg kolm korda päevas), mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, ja vardenafiili (10 mg õhukese polümeerikattega tablett) koosmanustamise tulemusena suurenes vardenafiili kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 16 korda ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 7 korda. 24 tunni möödudes oli vardenafiili plasmakontsentratsioon langenud umbes 4%-ni maksimaalsest plasmakontsentratsioonist (Cmax).

Vardenafiili (5 mg) ja ritonaviiri (600 mg kaks korda päevas) koosmanustamisel suurenes vardenafiili Cmax 13 korda ja AUC0-24 49 korda. Selle koostoime põhjuseks on vardenafiili metabolismi blokeerimine maksas ritonaviiri poolt, mis on väga tugev CYP3A4 inhibiitor ja mis inhibeerib ka CYP2C9. Ritonaviiri toimel pikenes oluliselt vardenafiili poolväärtusaeg 25,7 tunnini (vt lõik 4.3).

Tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (200 mg) manustamine samaaegselt vardenafiiliga (5 mg) viis vardenafiili AUC 10-kordse ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni 4-kordse suurenemiseni (vt lõik 4.4).

Kuigi spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasooli) samaaegsel kasutamisel oodata vardenafiili plasmakontsentratsiooni väärtusi, mis on võrreldavad ketokonasooli samaaegsel kasutamisel saadud väärtustega. Vardenafiili ja tugevate CYP3A4 inhibiitorite nagu itrakonasooli ja ketokonasooli (suukaudne manustamine) üheaegsest kasutamisest tuleb hoiduda (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Üle 75-aastastele meestele on vardenafiili kasutamine koos itrakonasooli või ketokonasooliga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini (500 mg kolm korda päevas) ja vardenafiili (5 mg) koosmanustamise tulemusena suurenes vardenafiili AUC 4 korda ja Cmax 3 korda. Kuigi spetsiifilist koostoimeuuringut ei ole läbi viidud, on klaritromütsiini samaaegsel manustamisel oodata sarnast toimet vardenafiili AUC ja Cmax väärtustele. Kasutamisel koos mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga nagu erütromütsiin või klaritromütsiin võib vajalikuks osutuda vardenafiili annuse korrigeerimine (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor tsimetidiin (400 mg kaks korda päevas) ei mõjutanud tervetel vabatahtlikel vardenafiiliga (20 mg) kooskasutamisel viimase AUC-d ega maksimaalset plasmakontsentratsiooni.

Greipfruudimahl, mis on nõrk CYP3A4 sooleseina ainevahetuse inhibiitor, võib põhjustada vardenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat suurenemist (vt lõik 4.4).

Vardenafiili (20 mg) farmakokineetika ei muutunud, kui samaaegselt manustati H2-retseptorite blokaatorit ranitidiini (150 mg kaks korda päevas), digoksiini, varfariini, glibenklamiidi, alkoholi (keskmine maksimaalne alkoholisisaldus veres 73 mg/dl) või antatsiidi (magneesiumhüdroksiidi / alumiiniumhüdroksiidi) ühekordseid annuseid.

Kuigi kõigi ravimitega ei ole teostatud spetsiifilisi koostoimeuuringuid, näitas populatsiooni farmakokineetiline analüüs, et järgnevalt nimetatud ravimid ei mõjuta samaaegsel kasutamisel vardenafiili farmakokineetikat: atsetüülsalitsüülhape, AKE-inhibiitorid, beetablokaatorid, nõrgad CYP3A4 inhibiitorid, diureetikumid ja diabeediravimid (sulfanüüluurea preparaadid ja metformiin).

Vardenafiili toime teistele ravimitele

Puuduvad andmed vardenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliini või dipüridamooli) koostoime kohta.

In vivo uuringud

18 terve meessoost isikuga läbi viidud uuringus ei täheldatud sublingvaalse nitroglütseriini (0,4 mg) vererõhku alandava toime tugevnemist, kui vardenafiili (10 mg) manustati 1…24 tundi enne nitroglütseriini annuse manustamist. Vardenafiil annuses 20 mg õhukese polümeerikattega tabletina viis sublingvaalse nitroglütseriini (0,4 mg) vererõhku alandava toime tugevnemiseni, kui viimast manustati tervetele keskealistele isikutele 1…4 tundi pärast vardenafiili manustamist. Toimet vererõhule ei täheldatud, kui nitroglütseriini manustati 24 tundi pärast vardenafiili ühekordse 20 mg õhukese polümeerikattega tableti annuse manustamist. Samas puuduvad andmed nitraatide hüpotensiivse toime võimaliku tugevnemise kohta vardenafiili toimel haigetel, mistõttu on nende koosmanustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Nikorandiil sisaldab kaaliumikanali aktivaatorit ja nitraati. Nitraadi sisaldusest tingituna on võimalik oluline koostoime vardenafiiliga.

Kuna monoteraapia alfablokaatoriga võib põhjustada märkimisväärset vererõhu langust (eriti posturaalset hüpotensiooni ja minestust), viidi läbi koostoimeuuringud vardenafiiliga. Kahes tervete normotensiivsete vabatahtlikega läbiviidud koostoimeuuringus on pärast alfablokaatorite tamsulosiini või terasosiini annuse kiiret suurendamist hüpotensiooni (mõnedel juhtudel sümptomaatilist) kirjeldatud märkimisväärsel arvul uuringus osalejatest, kes kasutasid samaaegselt vardenafiili. Terasosiiniga ravitud patsientidel esines hüpotensiooni sagedamini vardenafiili ja terasosiini koosmanustamisel kui juhul, mil nende ravimite manustamise vaheline intervall oli 6 tundi.

Stabiilses annuses tamsulosiini, terasosiini või alfusosiini ravi saavatel eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga patsientidel on vardenafiiliga läbiviidud koostoimeuuringutes saadud järgmised tulemused:

Kui vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) manustati annuses 5, 10 või 20 mg stabiilse tamsulosiinravi foonil, ei täheldatud sümptomaatilist vererõhu langust, kuigi kolmel tamsulosiiniga ravitud patsiendil 21-st tekkis mööduv seistes mõõdetud süstoolse vererõhu langus alla 85 mmHg.

Kui vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) annuses 5 mg manustati samaaegselt 5 või 10 mg terasosiiniga, tekkis sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon ühel patsiendil 21-st. Hüpotensiooni ei täheldatud juhul, kui 5 mg vardenafiili ja terasosiini manustamise vahe oli 6 tundi.

Kui vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) manustati annuses 5 või 10 mg stabiilse alfusosiinravi foonil, ei täheldatud platseeboga võrreldes sümptomaatilist vererõhu langust.

Seetõttu tohib samaaegset ravi alustada ainult juhul, kui patsient on alfablokaator-ravil stabiliseeritud. Alfablokaator-ravil stabiliseeritud patsientidel tuleb vardenafiili kasutamist alustada väikseima

soovitatud algannusega 5 mg. Levitra’t võib igal ajal manustada koos tamsulosiini või alfusosiiniga. Teiste alfablokaatorite ja vardenafiili samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda ravimite manustamist erinevatel aegadel (vt lõik 4.4).

Olulisi koostoimeid ei ilmnenud CYP2C9 poolt metaboliseeritava varfariini (25 mg) või digoksiini (0,375 mg) manustamisel samaaegselt vardenafiiliga (20 mg). Vardenafiili (20 mg õhukese polümeerikattega tabletid) samaaegne manustamine ei mõjutanud glibenklamiidi (3,5 mg) suhtelist biosaadavust. Spetsiifilises uuringus, kus hüpertensiivsed patsiendid manustasid üheaegselt vardenafiili (20 mg) ja pikendatud toimeajaga nifedipiini (30 mg või 60 mg), täheldati lamavas asendis mõõdetud süstoolse vererõhu täiendavat langust 6 mmHg võrra ja lamavas asendis mõõdetud diastoolse vererõhu langust 5 mmHg võrra, millega kaasnes südame löögisageduse kiirenemine 4 löögi võrra minutis.

Vardenafiili (20 mg õhukese polümeerikattega tabletid) ja alkoholi (keskmine maksimaalne alkoholisisaldus veres 73 mg/dl) kooskasutamisel ei põhjustanud vardenafiil alkoholi toime tugevnemist vererõhule ja südame löögisagedusele ning ei muutunud ka vardenafiili farmakokineetika.

Vardenafiil (10 mg) ei potentseeri atsetüülsalitsüülhappe (2 x 81 mg) poolt põhjustatud veritsusaja pikenemist.

Riotsiguaat

Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga, toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh vardenafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Levitra ei ole näidustatud kasutamiseks naistele. Rasedatel ei ole vardenafiili uuringuid läbi viidud. Andmed fertiilsuse kohta puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna vardenafiili kliinilistes uuringutes on kirjeldatud pearinglust ja nägemishäireid, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinate käsitsemist teadma, kuidas nad ravimile reageerivad.

4.8Kõrvaltoimed

Levitra õhukese polümeerikattega tablettide või 10 mg suus dispergeeruvate tablettidega läbiviidud kliinilistes uuringutes teada antud kõrvaltoimed olid üldiselt mööduvad ja kerge või mõõduka

raskusega. Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis esinesid ≥10% patsientidest, oli peavalu.

Kõrvaltoimed on loendatud vastavalt MedDRA-esinemissageduse konventsioonile: väga sage (≥1/10),

sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kirjeldatud on järgmisi kõrvaltoimeid.

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

klass

(≥1/10)

(≥1/100 kuni

(≥1/1000 kuni

(≥1/10 000

(ei saa hinnata

 

 

<1/10)

<1/100)

kuni <1/1000)

olemasolevate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

Infektsioonid ja

 

 

 

Konjunktiviit

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

Immuun-

 

 

Allergiline ödeem ja

Allergiline

 

süsteemi häired

 

 

angioödeem

reaktsioon

 

Psühhiaatrilised

 

 

Unehäired

Ärevus

 

häired

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Peavalu

Pearinglus

Unisus

Minestus

 

häired

 

 

Paresteesia ja

Krambihoog

 

 

 

 

düsasteesia

Amneesia

 

Silma

 

 

Nägemishäire

Silmasisese

Mitte-

kahjustused

 

 

Okulaarne

rõhu tõus

arteriitiline

 

 

 

hüpereemia

Suurenenud

eesmine

 

 

 

Värvitaju häired

pisaravool

isheemiline

 

 

 

Silmavalu ja

 

nägemisnärvi

 

 

 

ebamugavustunne

 

neuropaatia

 

 

 

silmades

 

Nägemisvälja

 

 

 

Fotofoobia

 

defektid

Kõrva ja

 

 

Tinnitus

 

Järsku tekkiv

labürindi

 

 

Peapööritus

 

kurtus

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

Südamepekslemine

Müokardi-

 

 

 

 

Tahhükardia

infarkt

 

 

 

 

 

Ventrikulaarne

 

 

 

 

 

tahhüarütmia

 

 

 

 

 

Stenokardia

 

Vaskulaarsed

 

Näopunetus

 

Hüpertensioon

 

häired

 

 

 

Hüpotensioon

 

Respiratoorsed,

 

Ninakinnisus

Hingeldus

Ninaverejooks

 

rindkere ja

 

 

Ninaurgete kinnisus

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Düspepsia

Mao-söögitoru

 

 

häired

 

 

reflukshaigus

 

 

 

 

 

Gastriit

 

 

 

 

 

Seedetrakti- ja

 

 

 

 

 

kõhuvalu

 

 

 

 

 

Kõhulahtisus

 

 

 

 

 

Oksendamine

 

 

 

 

 

Iiveldus

 

 

 

 

 

Suukuivus

 

 

Maksa ja

 

 

Transaminaaside

Gamma-

 

sapiteede häired

 

 

sisalduse

glutamüül-

 

 

 

 

suurenemine

transferaasi

 

 

 

 

 

sisalduse

 

 

 

 

 

suurenemine

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

klass

(1/10)

(1/100 kuni

(1/1000 kuni

(1/10 000

(ei saa hinnata

 

 

<1/10)

<1/100)

kuni <1/1000)

olemasolevate

 

 

 

 

 

andmete

 

 

 

 

 

alusel)

Naha ja

 

 

Erüteem

Valgustundlik-

 

nahaaluskoe

 

 

Lööve

kusreaktsioon

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

 

 

Seljavalu

 

 

sidekoe

 

 

Vere

 

 

kahjustused

 

 

kreatiinfosfokinaasi

 

 

 

 

 

sisalduse

 

 

 

 

 

suurenemine

 

 

 

 

 

Müalgia

 

 

 

 

 

Lihastoonuse ja

 

 

 

 

 

krampide esinemise

 

 

 

 

 

suurenemine

 

 

Neerude ja

 

 

 

 

Hematuuria

kuseteede

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Tugevam erektsioon

Priapism

Peenise

süsteemi ja

 

 

 

 

hemorraagia

rinnanäärme

 

 

 

 

Hemato-

häired

 

 

 

 

spermia

Üldised häired

 

 

Halb enesetunne

Valu rindkeres

 

ja manustamis-

 

 

 

 

 

koha

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

Kliinilistes uuringutes ja spontaansetes turustamisjärgsetes andmetes kõigi PDE5 inhibiitorite, sh vardenafiili kasutamise kohta on teada antud peenise hemorraagiast, hematospermiast ja hematuuriast.

Levitra 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide annuse kasutamisel esines eakatel (65-aastastel) patsientidel sagedamini peavalusid (16,2% versus 11,8%) ja pearinglust (3,7% versus 0,7%) kui noorematel patsientidel (<65-aastastel). Üldiselt on kõrvaltoimete (eriti pearinglus) esinemissagedus olnud pisut suurem hüpertensiooniga patsientidel.

Teise selle rühma ravimi müügiletuleku järgsed teadaanded

Vaskulaarsed häired

Raskeid kardiovaskulaarseid reaktsioone, sealhulgas ajuverevalumi, äkksurma, transitoorse isheemiahoo, ebastabiilse stenokardia ja ventrikulaarse arütmia teket on kirjeldatud turustamisjärgselt ajalises seoses teise selle grupi ravimi tarvitamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Ühekordse annuse uuringutes vabatahtlikel olid annused kuni 80 mg vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) (80 mg kaasa arvatud) päevas talutavad ilma, et oleks avaldunud tõsiseid kõrvaltoimeid.

Vardenafiili manustamisel suuremates annustes ja sagedamini (40 mg õhukese polümeerikattega tabletid kaks korda päevas), kui näeb ette soovitatav annustamisskeem, on kirjeldatud raske seljavalu juhtusid. See ei olnud seotud toksilise toimega lihastele või närvisüsteemile.

Üleannustamise korral tuleb vastavalt vajadusele rakendada sümptomaatilisi toetavaid ravimeetmeid. Dialüüs ei kiirenda ravimi kliirensit, kuna vardenafiil on suures osas seondunud plasmavalkudega ega eritu olulisel määral uriiniga.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ravimid, erektsioonihäirete ravimid, ATC-kood: G04BE09.

Vardenafiil on suukaudne ravim erektsioonivõime parandamiseks erektsioonihäiretega meestel. Loomulikul viisil, st koos seksuaalse stimulatsiooniga taastab vardenafiil häirunud erektsioonivõime, suurendades vere juurdevoolu peenisesse.

Peenise erektsioon on hemodünaamiline protsess. Seksuaalse stimulatsiooni ajal vabaneb lämmastikoksiid. See aktiveerib ensüümi guanülaattsüklaasi, mille tulemuseks on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõus kavernooskehas. See omakorda kutsub esile silelihaste lõdvestuse ja võimaldab vere suuremat sissevoolu peenisesse. cGMP taset reguleerib selle sünteesi kiirus guanülaattsüklaasi vahendusel ja lagunemise kiirus cGMP-d hüdrolüüsivate fosfodiesteraaside (PDE) vahendusel.

Vardenafiil on tugev ja valikuline cGMP-spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitor, mis on tähtsaim PDE inimese kavernooskehas. Vardenafiil suurendab tõhusalt endogeense lämmastikoksiidi toimet kavernooskehas, pärssides PDE5. Kui lämmastikoksiid vabaneb vastuseks seksuaalsele stimulatsioonile, viib PDE5 inhibeerimine vardenafiili toimel cGMP taseme tõusuni kavernooskehas. Seetõttu on vardenafiili kasuliku terapeutilise toime saavutamiseks vajalik seksuaalne stimulatsioon.

In vitro uuringud on näidanud, et vardenafiil pärsib PDE5 tugevamalt kui teisi teadaolevaid fosfodiesteraase (>15 korra enam kui PDE6, >130 korra enam kui PDE1, >300 korra enam kui PDE11 ja >1000 korra enam kui PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 ja PDE10).

Peenise pletüsmograafia (RigiScan) uuringus tagas 20 mg vardenafiili suguühteks piisava erektsiooni (60% rigiidsus RigiScan’i järgi) mõnedel meestel juba 15 minutit pärast manustamist. Katseisikute üldine reageerimine vardenafiilile muutus platseeboga võrreldes statistiliselt oluliseks 25 minutit pärast manustamist.

Vardenafiil põhjustab vähest ja mööduvat vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei väljendu kliiniliselt. Lamavas asendis mõõdetud süstoolse vererõhu keskmine maksimaalne langus pärast 20 mg ja 40 mg vardenafiili manustamist oli –6,9 mmHg 20 mg toimel ja –4,3 mmHg 40 mg toimel võrreldes platseeboga. Need toimed on kooskõlas PDE5-inhibiitorite veresooni laiendava toimega ning on arvatavasti tingitud cGMP taseme tõusust veresoonte silelihasrakkudes. Tervetel vabatahtlikel meestel ei ilmnenud vardenafiili kuni 40 mg suukaudsete annuste ühekordse või korduva manustamise tulemusena kliiniliselt olulisi muutusi EKGs.

59 terve mehega läbi viidud ühekordse annuse topeltpimedas, ristuva ülesehitusega randomiseeritud uuringus võrreldi vardenafiili (10 mg ja 80 mg), sildenafiili (50 mg ja 400 mg) ja platseebo toimet QT-intervallile. Moksifloksatsiini (400 mg) kasutati uuringus aktiivse kontrollravimina. Toimet QT-intervallile mõõdeti üks tund pärast manustamist (vardenafiili keskmine tmax). Uuringu esmane eesmärk oli välja lülitada vardenafiili ühekordse 80 mg suukaudse annuse suurem kui 10 msek toime (st demonstreerida toime puudumist) QTc-intervallile platseeboga võrreldes, mida mõõdeti Fridericia korrektsioonivalemi (QTcF=QT/RR1/3) muutuse järgi algväärtusest 1 tunni möödumisel ravimi manustamisest. Vardenafiili puhul saadud tulemused näitasid 1 tund pärast manustamist QTc-intervalli pikenemist (Fridericia) 8 msek (90% CI: 6...9) ja 10 msek (90% CI: 8...11) ning QTci pikenemist

4 msek (90% CI: 3...6) ja 6 msek (90% CI: 4...7) võrra vastavalt 10 mg ja 80 mg annuse puhul

platseeboga võrreldes. tmax ajal jäi uuringu puhul kehtestatud piiridest välja ainult vardenafiili 80 mg annusest tingitud QTcF keskmine muutus (keskmine muutus 10 msek, 90% CI: 8...11). Individuaalseid korrektsioonivalemeid kasutades jäid kõik väärtused kehtestatud piiridesse.

44 terve vabatahtlikuga läbi viidud eraldi turustamisjärgses uuringus manustati vardenafiili 10 mg või sildenafiili 50 mg ühekordseid annuseid koos 400 mg gatifloksatsiiniga, ravimiga, millel on võrreldav toime QT-intervallile. Nii vardenafiili kui sildenafiili puhul ilmnes QTc-intervalli pikenemine 4 msek (vardenafiil) ja 5 msek (sildenafiil) võrra kumbagi ravimi eraldi manustamisega võrreldes. Nende QT-intervalli muutuste tegelik kliiniline mõju on teadmata.

Lisainfo vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettidega läbiviidud kliiniliste uuringute kohta Vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettide efektiivsust ja ohutust demonstreeriti eraldi kahes uuringus suure arvu uuritavatega, kelle hulka kuulus ka 701 randomiseeritud erektsioonihäirega patsienti, keda raviti kuni 12 nädalat. Patsientide jaotamine fikseeritud alarühmadesse toimus järgmiselt: eakad patsiendid (51%), suhkurtõvega patsiendid (29%), düslipideemiaga patsiendid (39%) ja hüpertensiooniga patsiendid (40%).

Vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettidega läbiviidud kahest uuringust saadud koondandmete põhjal olid IIEF-EF-i määramispiirkonna skoorid võrdluses platseeboga märkimisväärselt suuremad vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettide kasutamisel.

Kliinilistes uuringutes teada antud kõikidest suguühenduse katsetest olid 71% edukad suguühted võrreldes 44%-ga kõikidest suguühenduse katsetest platseeborühmas. Need tulemused kajastusid ka alarühmades, kus teatatud kõikidest suguühenduse katsetest olid edukad suguühted eakatel patsientidel (65%), suhkurtõvega patsientidel (63%), düslipideemiaga patsientidel (66%) ja hüpertensiooniga patsientidel (70%).

Ligikaudu 63% kõikidest teatatud suguühenduse katsetest vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettide kasutajate seas olid edukad erektsiooni säilitamise osas; platseeboga kontrollitud suguühenduse katsetes oli see näitaja 26%. Fikseeritud alarühmades olid kõikidest teatatud katsetest vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettide kasutajate seas erektsiooni säilitamise osas edukad: 57% (eakad patsiendid), 56% (suhkurtõvega patsiendid), 59% (düslipideemiaga patsiendid) ja 60% (hüpertensiooniga patsiendid).

Lisainfo kliinilistest uuringutest

Kliinilistes uuringutes manustati vardenafiili enam kui 17 000 erektsioonihäirega mehele vanuses 18...89 aastat, kellest paljudel esines mitmeid kaasnevaid haigusi. Enam kui 2500 patsienti on vardenafiili kasutanud kuus kuud või kauem. Nendest 900 on ravi saanud aasta või kauem.

Esindatud olid järgmised patsientide grupid: eakad (22%), hüpertensiooni (35%), diabeedi (29%), südame isheemiatõve ja teiste kardiovaskulaarsete haiguste (7%), kroonilise kopsuhaiguse (5%), hüperlipideemia (22%) ja depressiooniga (5%) patsiendid ning radikaalse prostatektoomia läbinud patsiendid (9%). Kliinilistes uuringutes ei olnud esindatud järgmised grupid: eakad (>75 eluaasta, 2,4%) ja teatud kardiovaskulaarsete haigustega patsiendid (vt lõik 4.3). Kliinilisi uuringuid ei ole teostatud patsientidega, kellel esineb kesknärvisüsteemi haigus (v.a seljaajukahjustus), raske neeru- või maksapuudulikkus, kes on läbi teinud vaagnapiirkonna operatsiooni (v.a närve säästev prostatektoomia) või trauma või kiiritusravi ning kellel esineb madal libiido või peenise anatoomiline deformatsioon.

Kesksetes uuringutes viis ravi vardenafiiliga (õhukese polümeerikattega tabletid) erektsioonivõime paranemiseni platseeboga võrreldes. Vähesest hulgast patsientidest, kes olid vahekorras kuni 4...5 tundi pärast ravimi manustamist, saavutas ja säilitas erektsiooni suurem arv patsiente kui platseebo puhul.

Fikseeritud annuse uuringutes (õhukese polümeerikattega tabletid) suurel arvul erektsioonihäiretega meestel saavutas kolmekuulise uuringuperioodi jooksul eduka erektsiooni 68% (5 mg), 76% (10 mg) ja 80% (20 mg) patsientidest võrreldes 49%-ga platseebo puhul. Erektsiooni säilitamise võime nende

erektsioonihäiretega meeste seas oli 53% (5 mg), 63% (10 mg) ja 65% (20 mg) võrreldes 29%-ga platseebot saanutel.

Suuremate efektiivsusuuringute ühendatud andmete põhjal oli vardenafiili toimel eduka erektsiooni saavutanud patsientide osakaal järgmine: psühhogeenne erektsioonihäire (77...87%), kombineeritud erektsioonihäire (69...83%), orgaaniline erektsioonihäire (64...75%), eakad (52...75%), südame isheemiatõbi (70...73%), hüperlipideemia (62...73%), krooniline kopsuhaigus (74...78%), depressioon (59...69%) ja samaaegset antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid (62...73%).

Diabeediga patsientidel teostatud kliinilises uuringus parandas vardenafiil annustes 10 mg ja 20 mg platseeboga võrreldes oluliselt erektsioonivõimet, edukaks vahekorraks piisava erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet ning peenise rigiidsust. Erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet täheldati 61% ja 49% patsientidest, kes said 10 mg ning 64% ja 54% patsientidest, kes said 20 mg vardenafiili, võrreldes 36% ja 23%-ga platseebot saanud patsientidest. Patsiendid said ravi kolme kuu jooksul.

Kliinilises uuringus, kus osalesid prostatektoomia läbi teinud patsiendid, parandas vardenafiil annustes 10 mg ja 20 mg platseeboga võrreldes oluliselt erektsioonivõimet, edukaks vahekorraks piisava erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet ning peenise rigiidsust. Erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet täheldati 47% ja 37% patsientidest, kes said 10 mg ning 48% ja 34% patsientidest, kes said 20 mg vardenafiili, võrreldes 22% ja 10%-ga platseebot saanud patsientidest. Patsiendid said ravi kolme kuu jooksul.

Erinevate annuste kliinilises uuringus, kus osalesid seljaajukahjustusega patsiendid, parandas vardenafiil platseeboga võrreldes oluliselt erektsioonivõimet, edukaks vahekorraks piisava erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet ning peenise rigiidsust. Patsientide arv, kellel taastus normaalne IIEF (International Index for Erectile Function) skoor (>26), oli 53% vardenafiili grupis võrreldes 9%-ga platseebogrupis. Kliiniliselt ja statistiliselt olulist (p<0,001) erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet täheldati 76% ja 59% vardenafiili grupi ning 41% ja 22% platseebogrupi patsientidest, kes said ravi kolme kuu jooksul.

Vardenafiili ohutus ja efektiivsus püsis pikaajaliste uuringute vältel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Bioekvivalentsuse uuringud on näidanud, et vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvad tabletid ei ole bioekvivalentsed vardenafiili 10 mg õhukese polümeerikattega tablettidega, mistõttu suus dispergeeruvaid vorme ei tohi kasutada vardenafiili 10 mg õhukese polümeerikattega tablettide ekvivalendina.

Imendumine

Õhukese polümeerikattega tablettides olev vardenafiil imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub mõnedel meestel juba 15 minutit pärast ravimi suukaudset manustamist. Ent 90% juhtudest saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 30...120 minuti (keskmiselt 60 minuti) jooksul pärast ravimi suukaudset manustamist tühja kõhuga. Keskmine absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel on 15%. Pärast vardenafiili suukaudset manustamist suurenevad AUC ja Cmax peaaegu proportsionaalselt annusega (soovitatud annusevahemikus

5...20 mg).

Kui vardenafiili õhukese polümeerikattega tablette manustatakse koos rasvarikka toiduga (toidu rasvasisaldus 57%), väheneb imendumise kiirus: keskmine tmax pikeneb 1 tunni võrra ja Cmax väheneb keskmiselt 20%. Vardenafiili AUC ei muutu. Kui toidu rasvasisaldus on 30%, ei ole vardenafiili imendumise kiirus ja imendunud kogus (tmax, Cmax ja AUC) erinevad tühja kõhuga manustamisest.

Vardenafiil imendub kiiresti pärast vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettide veeta manustamist. Keskmine aeg Cmax–ini jõudmiseks oli vahemikus 45…90 minutit ning oli sarnane või pisut aeglasem (8…45 minuti võrra) võrreldes õhukese polümeerikattega tablettidega. Vardenafiili keskmine AUC suurenes võrreldes õhukese polümeerikattega tablettidega 21… 29% võrra (keskealised ja eakad erektsioonihäirega patsiendid) või 44% võrra (noored terved uuritavad) 10 mg suus dispergeeruvate tablettide kasutamisel. Seda põhjustas ravimi väikese koguse suukaudne imendumine suuõõnsuses. Suus dispergeeruvate tablettide ja õhukese polümeerikattega tablettide keskmises Cmax-s ei esinenud püsivat erinevust.

Uuritavatel, kes võtsid vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvaid tablette suure rasvasisaldusega toidukorra ajal, ei ilmnenud toimet vardenafiili AUC-le ega tmax-ile, samas kui vardenafiili Cmax vähenes söögiga võtmisel 35% võrra. Nende tulemuste alusel võib vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvaid tablette võtta kas koos toiduga või eraldi.

Kui vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvaid tablette võetakse veega, väheneb AUC 29% võrra, Cmax jääb muutumatuks ja keskmine tmax lüheneb 60 minuti võrra võrreldes ravimi manustamisega ilma veeta. Vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvaid tablette tuleb võtta ilma vedeliku joomiseta.

Jaotumine

Vardenafiili keskmine jaotusruumala tasakaaluolekus on 208 l, mis näitab jaotumist kudedesse.

Vardenafiil ja tema ringlev põhimetaboliit (M1) on suurel määral seondunud plasmavalkudega (ligikaudu 95% vardenafiili või M1 puhul). Nii vardenafiili kui M1 puhul ei sõltu valkudega seondumine ravimi üldkontsentratsioonist.

Tervetel katseisikutel oli 90 minutit pärast vardenafiili manustamist ravimi sisaldus ejakulaadis 0,00012% manustatud annusest.

Biotransformatsioon

Õhukese polümeerikattega tablettides olevat vardenafiili metaboliseerib peamiselt maksa tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4, teatud määral ka isoensüümid CYP3A5 ja CYP2C.

Inimestel tekib üks ringlev põhimetaboliit (M1) vardenafiili desetüülimisel ja läbib täiendava metabolismi eliminatsiooni poolväärtusajaga plasmas umbes 4 tundi. Osa M1-st on süsteemses ringes glükuroniidi kujul. Metaboliidil M1 on vardenafiiliga sarnane selektiivsus fosfodiesteraaside suhtes ja selle toime 5. tüüpi fosfodiesteraasile in vitro on umbes 28% vardenafiiliga võrreldes, andes osakaaluks ravimi toimes umbes 7%.

Vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvaid tablette saavatel patsientidel oli vardenafiili keskmine lõplik poolväärtusaeg vahemikus 4–6 tundi. Metaboliidi M1 eliminatsiooni poolväärtusaeg on vahemikus 3– 5 tundi, sarnaselt lähteravimile.

Eritumine

Vardenafiili kogukliirens on 56 l/h, mis annab terminaalseks poolväärtusajaks umbes 4…5 tundi. Pärast suukaudset manustamist eritub vardenafiil metaboliitide kujul peamiselt väljaheitega (umbes 91…95% manustatud annusest) ja väiksemal määral uriiniga (umbes 2…6% manustatud annusest).

Farmakokineetika erinevatel patsiendigruppidel

Eakad

Tervetel vabatahtlikel eakatel (65-aastased ja vanemad) vähenes vardenafiili kliirens võrreldes tervete nooremate vabatahtlikega (18...45-aastased). Eakatel oli keskmiselt 52% kõrgem AUC ja 34% kõrgem Cmax kui noorematel meestel, kes võtsid vardenafiili õhukese polümeerikattega tablette (vt lõik 4.2).

Vardenafiili AUC ja Cmax suurenesid eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad), kes võtsid vardenafiili suus dispergeeruvaid tablette, vastavalt 31...39% võrra ja 16...21% võrra, võrreldes 45- aastaste ja nooremate patsientidega. Vardenafiili akumuleerumist plasmasse ei tuvastatud 45-aastastel

ja noorematel ega 65-aastastel ja vanematel patsientidel pärast vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettide üks kord ööpäevas manustamist kümne päeva vältel.

Neerukahjustus

Kerge ja mõõduka neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) vabatahtlikel oli vardenafiili farmakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutega. Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) vabatahtlikel oli keskmine AUC suurenenud 21% ja keskmine Cmax vähenenud 23% võrreldes vabatahtlikega, kellel neerupuudulikkust ei esinenud. Kreatiniini kliirensi ning vardenafiili AUC ja Cmax vahel statistiliselt olulist seost ei täheldatud (vt lõik 4.2). Dialüüsi vajavatel patsientidel ei ole vardenafiili farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ A ja B) patsientidel vähenes vardenafiili kliirens proportsionaalselt maksapuudulikkuse raskusega. Kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ A) patsientidel suurenesid keskmine AUC ja Cmax vastavalt 17% ja 22% tervete kontrollisikutega võrreldes. Mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ B) patsientidel suurenesid keskmine AUC ja Cmax vastavalt 160% ja 133% võrra tervete kontrollisikutega võrreldes (vt lõik 4.2). Raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ C) patsientidel ei ole vardenafiili farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.3).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Krospovidoon

Magneesiumstearaat

Mikrokristalne tselluloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate

Makrogool 400

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterid (PP/alumiiniumfoolium). 2, 4, 8, 12 ja 20 tabletti pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG

51368 Leverkusen

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/248/001-004, 021

EU/1/03/248/005-008, 022

EU/1/03/248/009-012, 023

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.03.2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.03.2008

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levitra, 10 mg suus dispergeeruvad tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 10 mg vardenafiili (vesinikkloriidina).

Abiained:

7,96 mg sorbitooli (E420) ja 1,80 mg aspartaami (E951) ühe suus dispergeeruva tableti kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

Valged ümmargused tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel. Erektsioonihäire on võimetus saavutada või säilitada peenise erektsiooni rahuldavaks suguliseks vahekorraks.

Levitra efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Levitra 10 mg suus dispergeeruv tablett ei ole sama bioloogilise mõjuga, nagu Levitra 10 mg õhukese polümeerikattega tablett (vt lõik 5.1). Levitra suus dispergeeruva tableti suurim annus on 10 mg päevas.

Kasutamine täiskasvanud meestel

Levitra 10 mg suus dispergeeruvaid tablette võetakse vastavalt vajadusele 25...60 minutit enne seksuaaltegevust.

Erirühmad

Eakad (vanuses ≥65 eluaastat)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Siiski tuleb lähtuvalt individuaalsest taluvusest hoolega kaaluda annuse suurendamist maksimaalse annuseni, Levitra 20 mg õhukese polümeerikattega tabletini (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Maksafunktsiooni häired

Kergete maksafunktsiooni häirete (Child-Pugh’ A) korral ei ole Levitra 10 mg suus dispergeeruvad tabletid algannusena näidustatud.

Kergete maksafunktsiooni häirete korral tuleks ravi alustada Levitra 5 mg õhukese polümeerikattega tablettidega. Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest võib annust suurendada Levitra 10 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide, või Levitra 10 mg suus dispergeeruvate tablettideni. Keskmise maksafunktsiooni häire (Child-Pugh’ B) korral on maksimaalne soovitatav annus 10 mg õhukese polümeerikattega tablettidena (vt lõik 5.2).

Levitra 10 mg suus dispergeeruvad tabletid ei sobi patsientidele mõõduka (Child-Pugh B) ja raske maksafunktsiooni häirega (Child-Pugh C, vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni häired

Kerge ja keskmise raskusega neerufunktsiooni häirete korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Raske neerupuudulikkuse (kreatiniini kliirens <30 ml/min) korral tuleb algannusena kaaluda Levitra

5 mg õhukese polümeerikattega tablettide kasutamist. Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest võib annust suurendada Levitra 10 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide, või Levitra 10 mg suus dispergeeruvate tablettideni.

Levitra suus dispergeeruvad tabletid ei sobi lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Lapsed

Levitra suus dispergeeruvad tabletid ei ole näidustatud alla 18-aastastele isikutele. Puudub asjakohane näidustus Levitra suus dispergeeruvate tablettide kasutamiseks lastel ja noorukitel.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Kasutamine koos keskmise tugevusega või tugevatoimeliste CYP 3A4 inhibiitoritega

Kasutamisel koos keskmiste või tugevate CYP 3A4 inhibiitoritega tuleb vardenafiili annust korrigeerida (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Suukaudne.

Suus dispergeeruv tablett tuleb panna keelele, kus see kiiresti laguneb, ning seejärel alla neelata. Levitra suus dispergeeruvaid tablette tuleb võtta ilma vedelikuta ning kohe pärast blistrist välja võtmist.

Levitra suus dispergeeruvaid tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Vastunäidustatud on vardenafiili manustamine koos nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (nt amüülnitritiga) mistahes kujul (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Levitra on vastunäidustatud patsientidel, kes on kaotanud nägemise ühest silmast mitte-arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli või ei olnud seotud eelneva fosfodiesteraas-5 (PDE5) inhibiitori kasutamisega (vt lõik 4.4).

Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid ei tohi üldjuhul kasutada meestel, kellel ei ole suguelu soovitatav (nt raskete südameveresoonkonna haiguste nagu ebastabiilse stenokardia või raske südamepuudulikkuse [NYHA III või IV] korral).

Vardenafiili ohutust ei ole uuritud järgmiste haigustega patsientidel, kellele on ravimi kasutamine vastunäidustatud kuni täiendava informatsiooni selgumiseni:

-raske maksapuudulikkus (Child-Pugh’ C),

-dialüüsi vajav lõppstaadiumis neeruhaigus,

-hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg),

-anamneesis hiljuti põetud insult või müokardiinfarkt (viimase 6 kuu jooksul),

-ebastabiilne stenokardia ja

-teadaolevad pärilikud silma võrkkesta degeneratiivsed haigused nagu retinitis pigmentosa.

Vardenafiili kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite ketokonasooli ja itrakonasooliga (suukaudne ravimvorm) on vastunäidustatud üle 75-aastastele meestele.

Vastunäidustatud on vardenafiili kasutamine koos HIV proteaasi inhibiitoritega nagu ritonaviir ja indinaviir, kuna need on väga tugevad CYP3A4 inhibiitorid (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitorite, sh vardenafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne farmakoloogilise ravi määramist tuleb erektsioonihäire diagnoosimiseks ja võimalike põhjuste kindlakstegemiseks võtta anamnees ja teostada arstlik läbivaatus.

Enne erektsioonihäirete ravi alustamist peab arst hindama patsiendi südameveresoonkonna seisundit, kuna seksuaalse aktiivsusega on seotud teatav risk südamele (vt lõik 4.3). Vardenafiilil on veresooni laiendav toime, mille tulemuseks on vähene ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsiooniga (nt aordistenoos ja idiopaatiline hüpertroofiline subaortaalne stenoos) patsiendid võivad olla tundlikud vasodilataatorite, sh 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitorite toime suhtes.

Erektsioonihäirete raviks kasutatavaid ravimeid peavad ettevaatlikult tarvitama patsiendid, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi) või kes põevad haigusi, mis võivad luua eelsoodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Levitra suus dispergeeruvate tablettide, Levitra õhukese polümeerikattega tablettide ja teiste erektsioonihäirete ravimite kooskasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Seetõttu ei ole nende kombineerimine soovitatav.

Suurima annuse, Levitra 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide taluvus võib eakatel patsientidel (≥65 aastat) olla väiksem (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kasutamine koos alfablokaatoritega

Alfablokaatorite ja vardenafiili kooskasutamine võib mõnedel patsientidel põhjustada sümptomaatilise hüpotensiooni teket, kuna mõlemad ravimid on vasodilataatorid. Samaaegset ravi vardenafiiliga tohib alustada vaid juhul, kui patsient on alfablokaator-ravil stabiliseeritud. Alfablokaator-ravil stabiliseeritud patsientidel tuleb vardenafiili kasutamist alustada väikseima soovitatud algannusega,

5 mg õhukese polümeerikattega tablettidega. Alfablokaatoritega ravitavad patsiendid ei tohiks kasutada lähteannusena Levitra 10 mg suus dispergeeruvaid tablette. Vardenafiili võib igal ajal manustada koos tamsulosiini või alfusosiiniga. Teiste alfablokaatorite ja vardenafiili samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda ravimite annuste manustamist erinevatel aegadel (vt lõik 4.5). Nendel patsientidel, kes juba kasutavad vardenafiili optimaalset annust, tuleb alfablokaator-ravi alustada väikseima annusega. Alfablokaatori annuse järkjärguline suurendamine vardenafiili kasutavatel patsientidel võib olla seotud vererõhu edasise langusega.

Kasutamine koos CYP 3A4 inhibiitoritega

Vältida tuleb vardenafiili samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite itrakonasooli ja ketokonasooliga (suukaudne ravimvorm), kuna nende ravimite kombineerimise tagajärjeks on vardenafiili väga kõrge kontsentratsioon plasmas (vt lõigud 4.5 ja 4.3).

Vardenafiili annuse korrigeerimine võib vajalikuks osutuda juhul, kui samaaegselt kasutatakse mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid nagu erütromütsiin ja klaritromütsiin (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Greipfruudi või greipfruudimahla samaaegsel kasutamisel on oodata vardenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Mõju QTc-intervallile

Vardenafiili ühekordsed suukaudsed annused 10 mg ja 80 mg on põhjustanud QTc-intervalli pikenemist keskmiselt vastavalt 8 msek ja 10 msek võrra. Ning vardenafiili ühekordsete 10 mg

annuste manustamisel koos 400 mg gatifloksatsiiniga (toimeaine, millel on võrreldav toime QT-intervallile) ilmnes QTc-intervalli täiendav pikenemine 4 msek võrra kummagi toimeaine eraldi manustamisega võrreldes. Nende QT-intervalli muutuste kliiniline mõju on teadmata (vt lõik 5.1). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada ning seda ei saa üle kanda kõigile patsientidele igasugustes tingimustes, kuna see sõltub individuaalsetest riskifaktoritest ja tundlikkusest, mis võivad teatud patsiendil mistahes ajahetkel esineda. QTc-intervalli pikendavate ravimite, sh vardenafiili kasutamist tuleb võimalusel vältida vastavate riskifaktoritega patsientidel, milleks on näiteks hüpokaleemia, kaasasündinud QT-intervalli pikenemine, antiarütmikumide (IA-klass, nt kinidiin, prokaiinamiid, või III klass, nt amiodaroon, sotalool) samaaegne kasutamine.

Mõju nägemisele

Levitra ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on kirjeldatud nägemisvälja defekte ja mitte- arteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (NAION) juhtusid. Patsienti tuleb teavitada, et nägemisvälja defekti järsul tekkimisel tuleb lõpetada Levitra suus dispergeeruvate tablettide võtmine ja pidada otsekohe nõu arstiga (vt lõik 4.3).

Mõju verejooksudele

In vitro uuringud inimese trombotsüütidega näitavad, et vardenafiilil endal ei ole agregatsioonivastast toimet, kuid kõrgetes (terapeutilist taset ületavates) kontsentratsioonides potentseerib ta lämmastikoksiidi doonori naatriumnitroprussiidi agregatsioonivastast toimet. Inimestel ei avalda vardenafiil toimet veritsusajale ei üksinda ega kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 4.5). Puuduvad andmed vardenafiili ohutuse kohta selle manustamisel hüübimishäirete või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele. Seetõttu tohib vardenafiili nendele patsientidele manustada ainult pärast hoolikat kasu ja riski hindamist.

Aspartaam

Levitra 10 mg suus dispergeeruvad tabletid sisaldavad aspartaami, fenüülalaniini allikat, mis võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga inimestele.

Sorbitool

Levitra 10 mg suus dispergeeruvad tabletid sisaldavad sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi Levitra 10 mg suus dispergeeruvaid tablette võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime vardenafiilile

In vitro uuringud

Vardenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 3A4 poolt, teatud määral osalevad ka isoensüümid CYP3A5 ja CYP2C. Seetõttu aeglustavad nende isoensüümide inhibiitorid vardenafiili kliirensit.

In vivo uuringud

HIV proteaasi inhibiitori indinaviiri (800 mg kolm korda päevas), mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, ja vardenafiili (10 mg õhukese polümeerikattega tablett) koosmanustamise tulemusena suurenes vardenafiili kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 16 korda ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 7 korda. 24 tunni möödudes oli vardenafiili plasmakontsentratsioon langenud umbes 4%-ni maksimaalsest plasmakontsentratsioonist (Cmax).

Vardenafiili (5 mg) ja ritonaviiri (600 mg kaks korda päevas) koosmanustamisel suurenes vardenafiili Cmax 13 korda ja AUC0-24 49 korda. Selle koostoime põhjuseks on vardenafiili metabolismi blokeerimine maksas ritonaviiri poolt, mis on väga tugev CYP3A4 inhibiitor ja mis inhibeerib ka CYP2C9. Ritonaviiri toimel pikenes oluliselt vardenafiili poolväärtusaeg 25,7 tunnini (vt lõik 4.3).

Tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (200 mg) manustamine samaaegselt vardenafiiliga (5 mg) viis vardenafiili AUC 10-kordse ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni 4-kordse suurenemiseni (vt lõik 4.4).

Kuigi spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasooli) samaaegsel kasutamisel oodata vardenafiili plasmakontsentratsiooni väärtusi, mis on võrreldavad ketokonasooli samaaegsel kasutamisel saadud väärtustega. Vardenafiili ja tugevate

CYP 3A4 inhibiitorite nagu itrakonasooli ja ketokonasooli (suukaudne manustamine) üheaegsest kasutamisest tuleb hoiduda (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Üle 75-aastastele meestele on vardenafiili kasutamine koos itrakonasooli või ketokonasooliga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini (500 mg kolm korda päevas) ja vardenafiili (5 mg) koosmanustamise tulemusena suurenes vardenafiili AUC 4 korda ja Cmax 3 korda. Kuigi spetsiifilist koostoimeuuringut ei ole läbi viidud, on klaritromütsiini samaaegsel manustamisel oodata sarnast toimet vardenafiili AUC ja Cmax väärtustele. Kasutamisel koos mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga nagu erütromütsiin või klaritromütsiin võib vajalikuks osutuda vardenafiili annuse korrigeerimine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor tsimetidiin (400 mg kaks korda päevas) ei mõjutanud tervetel vabatahtlikel vardenafiiliga (20 mg) kooskasutamisel viimase AUC-d ega maksimaalset plasmakontsentratsiooni.

Greipfruudimahl, mis on nõrk CYP3A4 sooleseina ainevahetuse inhibiitor, võib põhjustada vardenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat suurenemist (vt lõik 4.4).

Vardenafiili (20 mg) farmakokineetika ei muutunud, kui samaaegselt manustati H2-retseptorite blokaatorit ranitidiini (150 mg kaks korda päevas), digoksiini, varfariini, glibenklamiidi, alkoholi (keskmine maksimaalne alkoholisisaldus veres 73 mg/dl) või antatsiidi (magneesiumhüdroksiidi / alumiiniumhüdroksiidi) ühekordseid annuseid.

Kuigi kõigi ravimitega ei ole teostatud spetsiifilisi koostoimeuuringuid, näitas populatsiooni farmakokineetiline analüüs, et järgnevalt nimetatud ravimid ei mõjuta samaaegsel kasutamisel vardenafiili farmakokineetikat: atsetüülsalitsüülhape, AKE-inhibiitorid, beetablokaatorid, nõrgad CYP3A4 inhibiitorid, diureetikumid ja diabeediravimid (sulfanüüluurea preparaadid ja metformiin).

Vardenafiili toime teistele ravimitele

Puuduvad andmed vardenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliini või dipüridamooli) koostoime kohta.

In vivo uuringud

18 terve meessoost isikuga läbi viidud uuringus ei täheldatud sublingvaalse nitroglütseriini (0,4 mg) vererõhku alandava toime tugevnemist, kui vardenafiili (10 mg) manustati 1…24 tundi enne nitroglütseriini annuse manustamist. Vardenafiili 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid viisid sublingvaalse nitroglütseriini (0,4 mg) vererõhku alandava toime tugevnemiseni, kui viimast manustati tervetele keskealistele isikutele 1…4 tundi pärast vardenafiili manustamist. Toimet vererõhule ei täheldatud, kui nitroglütseriini manustati 24 tundi pärast ühe vardenafiili 20 mg õhukese polümeerikattega tableti manustamist. Samas puuduvad andmed nitraatide hüpotensiivse toime võimaliku tugevnemise kohta vardenafiili toimel haigetel, mistõttu on Levitra suus dispergeeruvate tablettide ja nitraatide koosmanustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Nikorandiil sisaldab kaaliumikanali aktivaatorit ja nitraati. Nitraadi sisaldusest tingituna on võimalik oluline koostoime vardenafiiliga.

Kuna monoteraapia alfablokaatoriga võib põhjustada märkimisväärset vererõhu langust (eriti posturaalset hüpotensiooni ja minestust), viidi läbi koostoimeuuringud vardenafiiliga. Kahes tervete normotensiivsete vabatahtlikega läbiviidud koostoimeuuringus on pärast alfablokaatorite tamsulosiini või terasosiini annuse kiiret suurendamist hüpotensiooni (mõnedel juhtudel sümptomaatilist) kirjeldatud märkimisväärsel arvul uuringus osalejatest, kes kasutasid samaaegselt vardenafiili. Terasosiiniga ravitud patsientidel esines hüpotensiooni sagedamini vardenafiili ja terasosiini koosmanustamisel kui juhul, mil nende ravimite manustamise vaheline intervall oli 6 tundi.

Stabiilses annuses tamsulosiini, terasosiini või alfusosiini ravi saavatel eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga patsientidel on vardenafiiliga läbiviidud koostoimeuuringutes saadud järgmised tulemused:

Kui vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) manustati annuses 5, 10 või 20 mg stabiilse tamsulosiinravi foonil, ei täheldatud sümptomaatilist vererõhu langust, kuigi kolmel tamsulosiiniga ravitud patsiendil 21-st tekkis mööduv seistes mõõdetud süstoolse vererõhu langus alla 85 mmHg.

Kui vardenafiili annuses 5 mg (õhukese polümeerikattega tabletid) manustati samaaegselt 5 või 10 mg terasosiiniga, tekkis sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon ühel patsiendil 21-st. Hüpotensiooni ei täheldatud juhul, kui 5 mg vardenafiili ja terasosiini manustamise vahe oli 6 tundi.

Kui vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) manustati annuses 5 või 10 mg stabiilse alfusosiinravi foonil, ei täheldatud platseeboga võrreldes sümptomaatilist vererõhu langust.

Seetõttu tohib samaaegset ravi alustada ainult juhul, kui patsient on alfablokaator-ravil stabiliseeritud. Alfablokaator-ravil stabiliseeritud patsientidel tuleb vardenafiili kasutamist alustada väikseima soovitatud algannusega 5 mg. Levitra’t võib igal ajal manustada koos tamsulosiini või alfusosiiniga. Teiste alfablokaatorite ja vardenafiili samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda ravimite manustamist erinevatel aegadel (vt lõik 4.4).

Alfablokaatoritega ravitavad patsiendid ei tohiks kasutada lähteannusena Levitra 10 mg suus dispergeeruvaid tablette (vt lõik 4.4).

Olulisi koostoimeid ei ilmnenud CYP2C9 poolt metaboliseeritava varfariini (25 mg) või digoksiini (0,375 mg) manustamisel samaaegselt vardenafiiliga (20 mg õhukese polümeerikattega tabletid). Vardenafiili (20 mg) samaaegne manustamine ei mõjutanud glibenklamiidi (3,5 mg) suhtelist biosaadavust. Spetsiifilises uuringus, kus hüpertensiivsed patsiendid manustasid üheaegselt vardenafiili (20 mg) ja pikendatud toimeajaga nifedipiini (30 mg või 60 mg), täheldati lamavas asendis mõõdetud süstoolse vererõhu täiendavat langust 6 mmHg võrra ja lamavas asendis mõõdetud diastoolse vererõhu langust 5 mmHg võrra, millega kaasnes südame löögisageduse kiirenemine 4 löögi võrra minutis.

Vardenafiili (20 mg õhukese polümeerikattega tablett) ja alkoholi (keskmine maksimaalne alkoholisisaldus veres 73 mg/dl) kooskasutamisel ei põhjustanud vardenafiil alkoholi toime tugevnemist vererõhule ja südame löögisagedusele ning ei muutunud ka vardenafiili farmakokineetika.

Vardenafiil (10 mg) ei potentseeri atsetüülsalitsüülhappe (2 x 81 mg) poolt põhjustatud veritsusaja pikenemist.

Riotsiguaat

Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga, toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh vardenafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Levitra ei ole näidustatud kasutamiseks naistele. Rasedatel ei ole vardenafiili uuringuid läbi viidud. Andmed mõju kohta sigivusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna vardenafiili kliinilistes uuringutes on kirjeldatud pearinglust ja nägemishäireid, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinate käsitsemist teadma, kuidas nad Levitra suus dispergeeruvatele tablettidele reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes Levitra õhukese polümeerikattega tablettide või 10 mg suus dispergeeruvate tablettidega seoses kirjeldatud kõrvaltoimed olid üldiselt mööduvad ja kerge või mõõduka raskusega. Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis esines ≥ 10% patsientidest, oli peavalu.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA esinemissageduste süsteemi järgi: väga sage (≥1/10), sage

(≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kirjeldatud on järgmisi kõrvaltoimeid:

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

klass

(≥1/10)

(≥1/100 kuni

(≥1/1000 kuni

(≥1/10 000 kuni

(ei saa hinnata

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

olemasolevate

 

 

 

 

 

andmete alusel)

Infektsioonid ja

 

 

 

sidekestapõletik

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

Immuun-

 

 

allergiline turse

allergiline

 

süsteemi häired

 

 

ja angioödeem

reaktsioon

 

Psühhiaatrilised

 

 

unehäire

ärevus

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

peavalu

pearinglus

unisus,

minestus

 

häired

 

 

vääraistingud ja

krambid

 

 

 

 

aistinguhäired

mälukaotus

 

Silma

 

 

nägemishäire

silmasisese rõhu

mitte-

kahjustused

 

 

silma

tõus

arteriitiline

 

 

 

hüpereemia

suurenenud

eesmine

 

 

 

värvitaju häired

pisaravool

isheemiline

 

 

 

silmavalu,

 

nägemisnärvi

 

 

 

ebamugavus-

 

neuropaatia

 

 

 

tunne silmas

 

nägemisvälja

 

 

 

valgusekartus

 

defektid

Kõrva ja

 

 

heli kõrvus

 

äkiline

labürindi

 

 

peapööritus

 

kuulmiskaotus

kahjustused

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

südame-

müokardi infarkt

 

 

 

 

pekslemine

ventrikulaarsed

 

 

 

 

tahhükardia

tahhüarütmiad

 

 

 

 

 

stenokardia

 

Vaskulaarsed

 

õhetus

 

hüpertensioon

 

häired

 

 

 

hüpotensioon

 

Respiratoorsed,

 

ninakinnisus

hingeldus

epistaksis

 

rindkere ja

 

 

põsekoobaste

 

 

mediastiinumi

 

 

kongestioon

 

 

häired

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

seedehäire

mao-söögitoru

 

 

häired

 

 

tagasivoolu-

 

 

 

 

 

haigus

 

 

 

 

 

maopõletik

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

klass

(1/10)

(1/100 kuni

(1/1000 kuni

(1/10 000 kuni

(ei saa hinnata

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

olemasolevate

 

 

 

 

 

andmete alusel)

 

 

 

Seedetrakti ja

 

 

 

 

 

kõhu valu

 

 

 

 

 

kõhulahtisus

 

 

 

 

 

oksendamine

 

 

 

 

 

iiveldus

 

 

 

 

 

suukuivus

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja

 

 

transaminaaside

gamma-

 

sapiteede häired

 

 

tõus

glutamüül-

 

 

 

 

 

transferaasi

 

 

 

 

 

taseme tõus

 

Naha ja

 

 

nahapunetus

valgustundlik-

 

nahaaluskoe

 

 

lööve

kusreaktsioon

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

 

 

seljavalu

 

 

sidekoe

 

 

kreatiinfosfo-

 

 

kahjustused

 

 

kinaasi tõus

 

 

 

 

 

lihasevalu

 

 

 

 

 

kõrgenenud

 

 

 

 

 

lihastoonus ja

 

 

 

 

 

krambid

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

 

Hematuuria

kuseteede

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

erektsioonide

priapism

Peenise

süsteemi ja

 

 

kasv

 

hemorraagia

rinnanäärme

 

 

 

 

Hemato-

häired

 

 

 

 

spermia

Üldised häired

 

 

halb enesetunne

valu rindkeres

 

ja manustamis-

 

 

 

 

 

koha

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kliinilistes uuringutes ja spontaansetes turustamisjärgsetes andmetes kõigi PDE5 inhibiitorite, sh vardenafiili kasutamise kohta on teada antud peenise hemorraagiast, hematospermiast ja hematuuriast.

Levitra 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide kasutamisel esines eakatel (65-aastastel) patsientidel sagedamini peavalusid (16,2% versus 11,8%) ja pearinglust (3,7% versus 0,7%) kui noorematel patsientidel (<65-aastastel).

Kõrvaltoimete (eelkõige pearingluse) esinemissagedus oli veidi suurem patsientidel, kellel oli varem esinenud hüpertensiooni.

Teise selle rühma ravimi müügiletuleku järgselt on kirjeldatud

Vaskulaarsed häired

Ajalises seoses teise selle grupi ravimi tarvitamisega on turustamisjärgselt kirjeldatud raskeid kardiovaskulaarseid juhtumeid, sealhulgas ajuverevalumi, äkksurma, transitoorse isheemiahoo, ebastabiilse stenokardia ja ventrikulaarse arütmia teket.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ühekordse annuse uuringutes vabatahtlikel olid vardenafiili (õhukese polümeerikattega tabletid) annused kuni 80 mg (80 mg kaasa arvatud) päevas talutavad ilma, et oleks avaldunud tõsiseid kõrvaltoimeid.

Vardenafiili manustamisel suuremates annustes ja sagedamini (40 mg õhukese polümeerikattega tabletid kaks korda päevas), kui näeb ette soovitatav annustamisskeem, on kirjeldatud raske seljavalu juhtusid. See ei olnud seotud toksilise toimega lihastele või närvisüsteemile.

Üleannustamise korral tuleb vastavalt vajadusele rakendada sümptomaatilisi toetavaid ravimeetmeid. Dialüüs ei kiirenda ravimi kliirensit, kuna vardenafiil on suures osas seondunud plasmavalkudega ega eritu olulisel määral uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogilised ravimid, erektsioonihäirete ravimid, ATC-kood: G04BE09.

Vardenafiil on suukaudne ravim erektsioonivõime parandamiseks erektsioonihäiretega meestel. Loomulikul viisil, st koos seksuaalse stimulatsiooniga taastab vardenafiil häirunud erektsioonivõime, suurendades vere juurdevoolu peenisesse.

Peenise erektsioon on hemodünaamiline protsess. Seksuaalse stimulatsiooni ajal vabaneb lämmastikoksiid. See aktiveerib ensüümi guanülaattsüklaasi, mille tulemuseks on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõus kavernooskehas. See omakorda kutsub esile silelihaste lõdvestuse ja võimaldab vere suuremat sissevoolu peenisesse. cGMP taset reguleerib selle sünteesi kiirus guanülaattsüklaasi vahendusel ja lagunemise kiirus cGMP-d hüdrolüüsivate fosfodiesteraaside (PDE) vahendusel.

Vardenafiil on tugev ja valikuline cGMP-spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitor, mis on tähtsaim PDE inimese kavernooskehas. Vardenafiil suurendab tõhusalt endogeense lämmastikoksiidi toimet kavernooskehas, pärssides PDE5. Kui lämmastikoksiid vabaneb vastuseks seksuaalsele stimulatsioonile, viib PDE5 inhibeerimine vardenafiili toimel cGMP taseme tõusuni kavernooskehas. Seetõttu on vardenafiili kasuliku terapeutilise toime saavutamiseks vajalik seksuaalne stimulatsioon.

In vitro uuringud on näidanud, et vardenafiil pärsib PDE5 tugevamalt kui teisi teadaolevaid fosfodiesteraase (>15 korra enam kui PDE6, >130 korra enam kui PDE1, >300 korra enam kui PDE11 ja >1000 korra enam kui PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 ja PDE10).

Peenise pletüsmograafia (RigiScan) uuringus tagas 20 mg vardenafiili suguühteks piisava erektsiooni (60% rigiidsus RigiScan’i järgi) mõnedel meestel juba 15 minutit pärast manustamist. Katseisikute üldine reageerimine vardenafiilile muutus platseeboga võrreldes statistiliselt oluliseks 25 minutit pärast manustamist.

Vardenafiil põhjustab vähest ja mööduvat vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei väljendu kliiniliselt. Lamavas asendis mõõdetud süstoolse vererõhu keskmine maksimaalne langus pärast 20 mg ja 40 mg vardenafiili manustamist oli –6,9 mmHg 20 mg toimel ja –4,3 mmHg 40 mg toimel võrreldes platseeboga. Need toimed on kooskõlas PDE5-inhibiitorite veresooni laiendava toimega ning on

arvatavasti tingitud cGMP taseme tõusust veresoonte silelihasrakkudes. Tervetel vabatahtlikel meestel ei ilmnenud vardenafiili kuni 40 mg suukaudsete annuste ühekordse või korduva manustamise tulemusena kliiniliselt olulisi muutusi EKGs.

59 terve mehega läbi viidud ühekordse annuse topeltpimedas, ristuva ülesehitusega randomiseeritud uuringus võrreldi vardenafiili (10 mg ja 80 mg), sildenafiili (50 mg ja 400 mg) ja platseebo toimet QT-intervallile. Moksifloksatsiini (400 mg) kasutati uuringus aktiivse kontrollravimina. Toimet QT-intervallile mõõdeti üks tund pärast manustamist (vardenafiili keskmine tmax). Uuringu esmane eesmärk oli välja lülitada vardenafiili ühekordse 80 mg suukaudse annuse suurem kui 10 msek toime (st demonstreerida toime puudumist) QTc-intervallile platseeboga võrreldes, mida mõõdeti Fridericia korrektsioonivalemi (QTcF=QT/RR1/3) muutuse järgi algväärtusest 1 tunni möödumisel ravimi manustamisest. Vardenafiili puhul saadud tulemused näitasid 1 tund pärast manustamist QTc-intervalli pikenemist (Fridericia) 8 msek (90% CI: 6...9) ja 10 msek (90% CI: 8...11) ning QTci pikenemist

4 msek (90% CI: 3…6) ja 6 msek (90% CI: 4...7) võrra vastavalt 10 mg ja 80 mg annuse puhul platseeboga võrreldes. tmax ajal jäi uuringu puhul kehtestatud piiridest välja ainult vardenafiili 80 mg annusest tingitud QTcF keskmine muutus (keskmine muutus 10 msek, 90% CI 8...11). Individuaalseid korrektsioonivalemeid kasutades jäid kõik väärtused kehtestatud piiridesse.

44 terve vabatahtlikuga läbi viidud eraldi turustamisjärgses uuringus manustati vardenafiili 10 mg või sildenafiili 50 mg ühekordseid annuseid koos 400 mg gatifloksatsiiniga, ravimiga, millel on võrreldav toime QT-intervallile. Nii vardenafiili kui sildenafiili puhul ilmnes QTc-intervalli pikenemine 4 msek (vardenafiil) ja 5 msek (sildenafiil) võrra kumbagi ravimi eraldi manustamisega võrreldes. Nende QT-intervalli muutuste tegelik kliiniline mõju on teadmata.

Lisainfo kliinilistest uuringutest vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettidega Vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettide efektiivsust ja ohutust näidati eraldi kahes laia populatsiooniga uuringus, milles osales 701 juhuslikult jaotatud erektsioonihäirega patsienti, keda

raviti kuni 12 nädalat. Patsiendid jaotusid määratletud alamgruppides nii, et olid kaetud eakad (51%), eelneva suhkruhaigusega patsiendid (29%), düslipideemiaga patsiendid (39%) ja kõrge vererõhuga patsiendid (40%).

Kliinilistest uuringutest vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettidega saadud koondandmetes olid IIEF-EF skoorid vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettidega oluliselt kõrgemad, kui platseeboga.

71% puhul kõigist kliinilistes uuringutes kirjeldatud seksuaalaktikatsetest toimus edukas penetratsioon, platseeborühmas oli see näitaja 44%. Tulemused jaotusid analoogselt ka alamgruppides, eakate rühmas oli edukaid penetratsioone 65%, eelneva suhkruhaigusega patsientide rühmas 63%, eelneva düslipideemiaga patsientide rühmas 66% ja kõrge vererõhuga patsientide rühmas 70% puhul kõigist seksuaalaktikatsetest.

Ligikaudu 63% kõigist kirjeldatud seksuaalaktikatsetest vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettidega olid erektsiooni säilimise osas edukad, platseebokontrolliga seksuaalaktikatsetest olid edukad 26%. Määratletud alamgruppides püsis erektsioon eakate rühmas edukalt 57% puhul, eelneva suhkruhaigusega patsientide rühmas 56% puhul, eelneva düslipideemiaga patsientide rühmas 59% puhul ja kõrge vererõhuga patsientide rühmas 60% puhul kõigist kirjeldatud seksuaalaktikatsetest vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettidega.

Lisainfo kliinilistest uuringutest

Kliinilistes uuringutes manustati vardenafiili enam kui 17 000 erektsioonihäirega mehele vanuses 18...89 aastat, kellest paljudel esines mitmeid kaasnevaid haigusi. Enam kui 2 500 patsienti on vardenafiili kasutanud 6 kuud või kauem. Nendest 900 on ravi saanud aasta või kauem. Esindatud olid järgmised patsientide grupid: eakad (22%), hüpertensiooni (35%), diabeedi (29%), südame isheemiatõve ja teiste kardiovaskulaarsete haiguste (7%), kroonilise kopsuhaiguse (5%), hüperlipideemia (22%) ja depressiooniga (5%) patsiendid ning radikaalse prostatektoomia läbinud patsiendid (9%). Kliinilistes uuringutes ei olnud esindatud järgmised grupid: eakad (>75 eluaasta, 2,4%) ja teatud kardiovaskulaarsete haigustega patsiendid (vt lõik 4.3). Kliinilisi uuringuid ei ole

teostatud patsientidega, kellel esineb kesknärvisüsteemi haigus (v.a seljaajukahjustus), raske neeru- või maksapuudulikkus, kes on läbi teinud vaagnapiirkonna operatsiooni (v.a närve säästev

prostatektoomia) või trauma või kiiritusravi ning kellel esineb madal libiido või peenise anatoomiline deformatsioon.

Kesksetes uuringutes viis ravi vardenafiiliga (õhukese polümeerikattega tabletid) erektsioonivõime paranemiseni platseeboga võrreldes. Vähesest hulgast patsientidest, kes olid vahekorras kuni 4...5 tundi pärast ravimi manustamist, saavutas ja säilitas erektsiooni suurem arv patsiente kui platseebo puhul.

Fikseeritud annuse uuringutes (õhukese polümeerikattega tabletid) suurel arvul erektsioonihäiretega meestel saavutas kolmekuulise uuringuperioodi jooksul eduka erektsiooni 68% (5 mg), 76% (10 mg) ja 80% (20 mg) patsientidest võrreldes 49%-ga platseebo puhul. Erektsiooni säilitamise võime nende erektsioonihäiretega meeste seas oli 53% (5 mg), 63% (10 mg) ja 65% (20 mg) võrreldes 29%-ga platseebot saanutel.

Suuremate efektiivsusuuringute ühendatud andmete põhjal oli vardenafiili toimel eduka erektsiooni saavutanud patsientide osakaal järgmine: psühhogeenne erektsioonihäire (77...87%), kombineeritud erektsioonihäire (69...83%), orgaaniline erektsioonihäire (64...75%), eakad (52...75%), südame isheemiatõbi (70...73%), hüperlipideemia (62...73%), krooniline kopsuhaigus (74...78%), depressioon (59...69%) ja samaaegset antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid (62...73%).

Diabeediga patsientidel teostatud kliinilises uuringus parandas vardenafiil annustes 10 mg ja 20 mg platseeboga võrreldes oluliselt erektsioonivõimet, edukaks vahekorraks piisava erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet ning peenise rigiidsust. Erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet täheldati 61% ja 49% patsientidest, kes said 10 mg ning 64% ja 54% patsientidest, kes said 20 mg vardenafiili, võrreldes 36% ja 23%-ga platseebot saanud patsientidest. Patsiendid said ravi kolme kuu jooksul.

Kliinilises uuringus, kus osalesid prostatektoomia läbi teinud patsiendid, parandas vardenafiil annustes 10 mg ja 20 mg platseeboga võrreldes oluliselt erektsioonivõimet, edukaks vahekorraks piisava erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet ning peenise rigiidsust. Erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet täheldati 47% ja 37% patsientidest, kes said 10 mg ning 48% ja 34% patsientidest, kes said 20 mg vardenafiili, võrreldes 22% ja 10%-ga platseebot saanud patsientidest. Patsiendid said ravi kolme kuu jooksul.

Erinevate annuste kliinilises uuringus, kus osalesid seljaajukahjustusega patsiendid, parandas vardenafiil platseeboga võrreldes oluliselt erektsioonivõimet, edukaks vahekorraks piisava erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet ning peenise rigiidsust. Patsientide arv, kellel taastus normaalne IIEF (International Index for Erectile Function) skoor (>26), oli 53% vardenafiili grupis võrreldes 9%-ga platseebogrupis. Kliiniliselt ja statistiliselt olulist (p<0,001) erektsiooni saavutamise ja säilitamise võimet täheldati 76% ja 59% vardenafiili grupi ning 41% ja 22% platseebogrupi patsientidest, kes said ravi kolme kuu jooksul.

Vardenafiili ohutus ja efektiivsus püsis pikaajaliste uuringute vältel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bioekvivalentsusuuringud on näidanud, et vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvad tabletid ei ole bioloogiliselt samaväärsed vardenafiili 10 mg õhukese polümeerikattega tablettidega, seega ei saa suus dispergeeruvaid tablette kasutada samaväärse asendajana vardenafiili 10 mg õhukese polümeerikattega tablettide asemel.

Imendumine

Õhukese polümeerikattega tablettidest imendub vardenafiil kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub mõnedel meestel juba 15 minutit pärast ravimi suukaudset

manustamist. Ent 90% juhtudest saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 30...120 minuti (keskmiselt 60 minuti) jooksul pärast ravimi suukaudset manustamist tühja kõhuga. Keskmine absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel on 15%. Pärast vardenafiili suukaudset manustamist suurenevad AUC ja Cmax peaaegu proportsionaalselt annusega (soovitatud annusevahemikus

5...20 mg).

Kui vardenafiili õhukese polümeerikattega tablette manustatakse koos rasvarikka toiduga (toidu rasvasisaldus 57%), väheneb imendumise kiirus: keskmine tmax pikeneb 1 tunni võrra ja Cmax väheneb keskmiselt 20%. Vardenafiili AUC ei muutu. Kui toidu rasvasisaldus on 30%, ei ole vardenafiili imendumise kiirus ja imendunud kogus (tmax, Cmax ja AUC) erinevad tühja kõhuga manustamisest.

Vardenafiil imendub pärast 10 mg suus dispergeeruva tableti ilma veeta manustamist kiiresti. Mediaanaeg Cmax saavutamiseni oli 45...90 minutit ja oli õhukese polümeerikattega tablettidega võrreldes sama või veidi pikem (8...45 min võrra). Ravimi osalise paikse imendumise tõttu suuõõnes 10 mg suus dispergeeruvate tablettidega suurenes vardenafiili keskmine AUC õhukese polümeerikattega tablettidega võrreldes 21...29% (keskealised ja eakad erektsioonihäirega patsiendid) või 44% (noored terved katsealused). Suus dispergeeruvate tablettide ja õhukese polümeerikattega tablettide keskmise Cmax vahe oli ebaühtlane.

Vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvaid tablette koos rasvarikka toiduga võtvatel katsealustel ei leitud vardenafiili AUC ega tmax muutusi, vardenafiili Cmax vähenes täis kõhuga aga 35%. Nende tulemuste kohaselt võib vardenafiili suus dispergeeruvaid tablette võtta koos toiduga või ilma.

Kui vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvaid tablette võetakse veega, väheneb AUC 29%, Cmax püsib muutumatuna ja mediaalne tmax lüheneb ilma veeta võtmisega võrreldes 60 minuti võrra. Vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvaid tablette tuleb võtta ilma vedelikuta.

Jaotumine

Vardenafiili keskmine jaotusruumala tasakaaluolekus on 208 l, mis näitab jaotumist kudedesse.

Vardenafiil ja tema ringlev põhimetaboliit (M1) on suurel määral seondunud plasmavalkudega (ligikaudu 95% vardenafiili või M1 puhul). Nii vardenafiili kui M1 puhul ei sõltu valkudega seondumine ravimi üldkontsentratsioonist.

Tervetel katseisikutel oli 90 minutit pärast vardenafiili manustamist ravimi sisaldus ejakulaadis 0,00012% manustatud annusest.

Biotransformatsioon

Õhukese polümeerikattega tablettides olevat vardenafiili metaboliseerib peamiselt maksa tsütokroom P450 (CYP) isoensüüm 3A4, teatud määral ka isoensüümid CYP3A5 ja CYP2C.

Inimestel tekib üks ringlev põhimetaboliit (M1) vardenafiili desetüülimisel ja läbib täiendava metabolismi eliminatsiooni poolväärtusajaga plasmas umbes 4 tundi. Osa M1-st on süsteemses ringes glükuroniidi kujul. Metaboliidil M1 on vardenafiiliga sarnane selektiivsus fosfodiesteraaside suhtes ja selle toime 5. tüüpi fosfodiesteraasile in vitro on umbes 28% vardenafiiliga võrreldes, andes osakaaluks ravimi toimes umbes 7%.

Vardenafiili keskmine lõplik poolväärtusaeg jäi vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvaid tablette saavatel patsientidel vahemikku 4...6 tundi. Ainevahetussaaduse M1 eliminatsiooni poolväärtusaeg jääb sarnaselt lähteravimiga vahemikku 3...5 tundi.

Eritumine

Vardenafiili kogukliirens on 56 l/h, mis annab terminaalseks poolväärtusajaks umbes 4…5 tundi. Pärast suukaudset manustamist eritub vardenafiil metaboliitide kujul peamiselt väljaheitega (umbes 91…95% manustatud annusest) ja väiksemal määral uriiniga (umbes 2…6% manustatud annusest).

Farmakokineetika erinevatel patsiendigruppidel

Eakad

Tervetel vabatahtlikel eakatel (65-aastased ja vanemad) vähenes vardenafiili kliirens võrreldes tervete nooremate vabatahtlikega (18...45-aastased). Vardenafiili õhukese polümeerikattega tablette võtvatel eakatel oli keskmiselt 52% kõrgem AUC ja 34% kõrgem Cmax kui noorematel meestel (vt lõik 4.2).

Vardenafiili AUC ja Cmax olid vardenafiili suus dispergeeruvaid tablette võtvatel eakatel patsientidel (65 aastat ja vanemad) 31...39% ja 16...21%, suuremad kui 45-aastastel ja noorematel. Vardenafiili 10 mg suus dispergeeruvate tablettide võtmisel kord päevas kümne päeva jooksul ei akumuleerunud vardenafiil vereplasmas ei 45-aastastel ja noorematel ega 65-aastastel ja vanematel patsientidel.

Neerupuudulikkus

Kerge ja mõõduka neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) vabatahtlikel oli vardenafiili farmakokineetika sarnane normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutega. Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) vabatahtlikel oli keskmine AUC suurenenud 21% ja keskmine Cmax vähenenud 23% võrreldes vabatahtlikega, kellel neerupuudulikkust ei esinenud. Kreatiniini kliirensi ning vardenafiili AUC ja Cmax vahel statistiliselt olulist seost ei täheldatud (vt lõik 4.2). Dialüüsi vajavatel patsientidel ei ole vardenafiili farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.3).

Maksapuudulikkus

Kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ A ja B) patsientidel vähenes vardenafiili kliirens proportsionaalselt maksapuudulikkuse raskusega. Kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ A) patsientidel suurenesid keskmine AUC ja Cmax vastavalt 17% ja 22% tervete kontrollisikutega võrreldes. Mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ B) patsientidel suurenesid keskmine AUC ja Cmax vastavalt 160% ja 133% tervete kontrollisikutega võrreldes (vt lõik 4.2). Raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ C) patsientidel ei ole vardenafiili farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

aspartaam (E951) piparmündiaroom magneesiumstearaat krospovidoon mannitool (E421)

kolloidne ränidioksiidhüdraat sorbitool (E420)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis. Hoida niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 x 1 suus dispergeeruv tablett üheannuselises perforeeritud alumiinium/alumiiniumblisterpakendis,

2 x 1 suus dispergeeruvat tabletti üheannuselises perforeeritud alumiinium/alumiiniumblisterpakendis,

4 x 1 suus dispergeeruvat tabletti üheannuselises perforeeritud alumiinium/alumiiniumblisterpakendis,

8 x 1 suus dispergeeruvat tabletti üheannuselises perforeeritud alumiinium/alumiiniumblisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG

51368 Leverkusen

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/248/013-016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.03.2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.03.2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu