Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lonquex (lipegfilgrastim) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L03AA14

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusLonquex
ATC koodL03AA14
Toimeainelipegfilgrastim
TootjaSicor Biotech UAB

▼Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lonquex 6 mg süstelahus.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 6 mg lipegfilgrastiimi* 0,6 ml lahuses.

Üks ml süstelahust sisaldab 10 mg lipegfilgrastiimi.

Toimeaine on filgrastiimi** ja metoksüpolüetüleenglükooli (PEG) kovalentne konjugaat, mis moodustub süsivesikute linkeri abil.

*See põhineb ainult valgusisaldusel. PEGi osa ja süsivesikute linkeri kaasamisel on kontsentratsioon 20,9 mg/ml (st 12,6 mg süstli kohta).

**Filgrastiim [rekombinantne metionüül inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF)] on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli rakkudes.

Selle ravimi aktiivsust ei saa võrrelda teiste sama ravimirühma pegüleeritud või mittepegüleeritud valkude aktiivsusega. Lisateabe saamiseks vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks süstel sisaldab 30 mg sorbitooli.

Üks süstel sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus

Läbipaistev värvitu lahus

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ravim on näidustatud neutropeenia kestuse lühendamiseks ja palavikuga neutropeenia esinemissageduse vähendamiseks pahaloomuliste kasvajate (v.a krooniline müeloidne leukeemia ja müelodüsplastilised sündroomid) raviks tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanud patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Lonquex-ravi tohib algatada ja juhendada ainult onkoloogia- või hematoloogiaalase kogemusega arst.

Annustamine

Soovitatav annus iga keemiaravi tsükli kohta on 6 mg lipegfilgrastiimi (üks Lonquexi süstel), mis manustatakse ligikaudu 24 tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Piiratud arvu eakate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei tuvastatud lipegfilgrastiimi efektiivsuse ja ohutuse profiilis asjakohaseid east sõltuvaid erinevusi. Seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustusega patsiendid

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Lapsed

Lonquexi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 17 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Lahus süstitakse subkutaanselt (s.c.). Süstid tuleb teha kõhu, õlavarre või reie piirkonda.

Ravimpreparaadi käsitsemise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

Lonquexi võivad ise manustada vaid hästi motiveeritud, piisava väljaõppega patsiendid, kellel on vajadusel võimalik spetsialistiga nõu pidada. Esimene Lonquexi süst tuleb teha otsese meditsiinilise järelevalve all.

4.3.Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Patsientidel, kes saavad suurtes annustes keemiaravi, ei ole Lonquexi ohutust ja efektiivsust uuritud. Lonquexi ei tohi kasutada tsütotoksilise keemiaravi annuse tõstmiseks üle kindlaksmääratud raviskeemi.

Jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimpreparaadi toote nimi ja partii number selgelt patsiendi toimikusse märkida.

Allergilised reaktsioonid ja immunogeensus

Patsiente, kes on ülitundlikud G-CSF-i või derivaatide suhtes, ohustavad võimaliku ristreaktiivsuse tõttu ka ülitundlikkusreaktsioonid lipegfilgrastiimi suhtes. Ristreaktiivsuse tõttu ei tohi neil patsientidel lipegfilgrastiimravi alustada.

Suurem enamus bioloogilisi ravimeid kutsub esile teatud ravimivastase immuunvastuse. See immuunvastus võib mõnedel juhtudel põhjustada kõrvaltoimeid või tõhususe kadu. Ravivastuse puudumisel tuleb jätkata täiendavate uuringutega.

Tõsise allergilise reaktsiooni korral tuleb manustada asjakohast ravi ning patsienti tuleb mitme päeva vältel hoolikalt jälgida.

Vereloomesüsteem

Ravi lipegfilgrastiimiga ei välista müelosupressiivse keemiaravi mõjul tekkivat trombotsütopeeniat ja aneemiat. Lipegfilgrastiim võib põhjustada ka pöörduvat trombotsütopeeniat (vt lõik 4.8). Soovitatav

on regulaarselt kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtusi. Eriti ettevaatlik peab olema juhul, kui manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt põhjustavad raskekujulist trombotsütopeeniat.

Esineda võib leukotsütoosi (vt lõik 4.8). Otseselt leukotsütoosiga seonduvatest kõrvaltoimetest ei ole teatatud. Valgete vereliblede arvu suurenemine on kooskõlas lipegfilgrastiimi farmakodünaamilise toimega. Lipegfilgrastiimi kliinilise toime ja leukotsütoosi võimaluse tõttu peab ravi käigus regulaarselt kontrollima leukotsüütide taset. Kui leukotsüütide arv tõuseb eeldatava madalseisu järgselt uuesti tasemeni üle 50 x 109/l, tuleb lipegfilgrastiimi kasutamine viivitamatult lõpetada.

Luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsuse ja kasvufaktori ravil on leitud seos mööduvate positiivsete luuskaneerimise leidudega. Seda tuleks silmas pidada luuskaneerimise tulemuste hindamisel.

Müeloidse leukeemia või müelodüsplastilise sündroomiga patsiendid

In vitro võib granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor soodustada müeloidsete rakkude ning mõnede mittemüeloidsete rakkude kasvu.

Kroonilise müeloidse leukeemia, müelodüsplastilise sündroomi või sekundaarse ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel ei ole Lonquexi kasutamise ohutus ja efektiivsus tõestatud. Nendel juhtudel ei ole Lonquexi kasutamine näidustatud. Eriline ettevaatus on vajalik kroonilise müeloidse leukeemia blastse faasi eristamisel ägedast müeloidsest leukeemiast.

Põrnaga seotud kõrvaltoimed

Lipegfilgrastiimi manustamise järgselt on teatatud enamasti asümptomaatilise splenomegaalia juhtudest (vt lõik 4.8) ja G-CSF-i või derivaatide manustamise järgselt on teatatud väga harvadel juhtudel põrnarebendi juhtudest (vt lõik 4.8). Mõned põrnarebendi juhtumid on lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul). Põrnarebendit tuleks kahtlustada patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlas.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed

Pärast lipegfilgrastiimi manustamist on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalse pneumoonia juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraat või pneumoonia, võivad olla enam ohustatud.

Pulmonaalsete sümptomite, näiteks köha, palaviku ja düspnea tekkimine koos kopsuinfiltraatide röntgenoloogiliste nähtudega ja kopsu funktsiooni halvenemine koos neutrofiilide arvu suurenemisega võivad olla ägeda respiratoorse distressi sündroomi (ÄRDS) esialgsed sümptomid (vt lõik 4.8). Sellisel juhul tuleb Lonquexi kasutamine katkestada arsti äranägemise järgi ja jätkata sobiva raviga.

Veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimed

G-CSF-i või derivaatide manustamise järgselt on teatatud kapillaaride lekke sündroomist, mida iseloomustab hüpotensioon, hüpoalbumineemia, ödeem ja hemokontsentratsioon. Patsiente, kellel tekivad kapillaaride lekke sündroomi sümptomid, peab hoolikalt jälgima ja nad peavad saama standardset sümptomaatilist ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi vajadust (vt lõik 4.8).

Sirprakulise aneemiaga patsiendid

Sirprakulise aneemia kriisi on seostatud G-CSF-i või derivaatide kasutamisega sirprakulise aneemiaga patsientidel (vt lõik 4.8). Seepärast peab arst olema ettevaatlik Lonquexi manustamisel sirprakulise aneemiaga patsientidele, jälgima vajalikke kliinilisi parameetreid ja laboratoorseid analüüse ning olema tähelepanelik lipegfilgrastiimi kasutamisel tekkida võiva splenomegaalia ja vasooklusiivse kriisi suhtes.

Hüpokaleemia

Esineda võib hüpokaleemiat (vt lõik 4.8). Patsientidel, kelle hüpokaleemia tekkerisk on põhihaiguse või samaaegselt võetavate ravimite tõttu suurem, on soovitatav hoolikalt jälgida kaaliumi sisaldust seerumis ning vajadusel kaalium asendada.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) süstli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude potentsiaalse tundlikkuse tõttu tsütotoksilise keemiaravi suhtes tuleb Lonquexi manustada ligikaudu 24 tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi. Lipegfilgrastiimi samaaegset kasutamist mis tahes keemiaravi preparaadiga ei ole patsientidel hinnatud. Loomkatsed on näidanud, et G-CSF ja 5-fluorouratsiil (5-FU) või muud antimetaboliidid potentseerivad müelosupressiooni.

Lonquexi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud keemiaravi (nt nitrosouurea) saavatel haigetel hilise müelosupressiooni korral.

Võimalikku koostoimet liitiumiga, mis samuti soodustab neutrofiilide vabanemist, ei ole konkreetselt uuritud. Ei ole tõendeid selle kohta, et selline koostoime oleks kahjulik.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Lipegfilgrastiimi kasutamise kohta rasedatel on andmeid väga piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Lonquexi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas lipegfilgrastiim/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Lonquex-ravi ajal.

Fertiilsus

Andmed puuduvad. Loomkatsed G-CSFi ja derivaatidega ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Lonquex ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on lihas-skeleti valud. Lihas-skeleti valu on üldiselt kerge kuni mõõdukas, mööduv ja allub enamikul patsientidest standardsetele valuvaigistitele.

G-CSF-i või derivaatide manustamise järgselt on, enamasti keemiaravi saavatel kasvajaga patsientidel, teatatud kapillaaride lekke sündroomist, mis võib olla eluohtlik, kui seda ei ravita õigeaegselt (vt

lõik 4.4 ja lõik 4.8 alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”).

Kõrvaltoimete nimekiri tabeli kujul

Lipegfilgrastiimi ohutust hinnati kliinilistes uuringutes, kus osales 506 patsienti ja 76 tervet vabatahtlikku, keda raviti vähemalt üks kord lipegfilgrastiimiga.

Allolevas Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide kaupa. Esinemissagedus on määratletud järgnevalt:

Väga sage:

≥ 1/10

Sage:

≥ 1/100 kuni < 1/10

Aeg-ajalt:

≥ 1/1000 kuni < 1/100

Harv:

≥ 1/10 000 kuni < 1/1000

Väga harv:

< 1/10 000

Teadmata:

ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

1. tabel. Kõrvaltoimed

 

 

Organsüsteemi klass

Sagedus

Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Trombotsütopeenia*

 

Aeg-ajalt

Leukotsütoos*,

 

 

splenomegaalia*

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Ülitundlikkusreaktsioonid*

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Hüpokaleemia*

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu

Vaskulaarsed häired

Teadmata

Kapillaaride lekke sündroom*

Respiratoorsed, rindkere ja

Aeg-ajalt

Pulmonaalsed kõrvaltoimed*

mediastiinumi häired

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Sage

Nahareaktsioonid*

kahjustused

Aeg-ajalt

Süstekoha reaktsioonid*

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

Lihas-skeleti valud*

kahjustused

 

 

Üldised häired ja

Sage

Valu rinnas

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

Uuringud

Aeg-ajalt

Alkaalse fosfataasi sisalduse

 

 

suurenemine veres*,

 

 

laktaatdehüdrogenaasi sisalduse

 

 

suurenemine veres*

*Vt allolev alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

Teatatud on trombotsütopeenia ja leukotsütoosi juhtudest (vt lõik 4.4).

Teatatud on tavaliselt asümptomaatilisest splenomegaaliast (vt lõik 4.4).

Tekkida võivad ülitundlikkusreaktsioonid, nt allergilised nahareaktsioonid, urtikaaria, angioödeem ja tõsised allergilised reaktsioonid.

Teatatud on hüpokaleemia juhtudest (vt lõik 4.4).

On teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalse pneumoonia juhtudest (vt lõik 4.4). Pulmonaalsete kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda ka kopsuturse, kopsuinfiltraadid, kopsufibroos, hingamispuudulikkus või ÄRDS (vt lõik 4.4).

Tekkida võivad ka nahareaktsioonid, nt erüteem ja lööve.

Tekkida võivad ka süstekoha reaktsioonid, nt süstekoha kõvastumine ja süstekoha valu.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on lihas-skeleti valud, nt luuvalu ja lihasvalu. Lihas-skeleti valu on üldiselt kerge kuni mõõdukas, mööduv ja allub enamikul patsientidest standardsetele valuvaigistitele.

Tekkida võib pöörduv, kerge kuni mõõdukas aluselise fosfataasi ja laktaatdehüdrogenaasi tõus, millel puudub seonduv kliiniline toime. Aluselise fosfataasi ja laktaatdehüdrogenaasi sisalduse suurenemist põhjustab tõenäoliselt neutrofiilide arvu suurenemine.

Teatud kõrvaltoimeid ei ole lipegfilgrastiimi puhul veel täheldatud, aga neid omistatakse üldiselt G-CSF-ile ja derivaatidele.

Vere ja lümfisüsteemi häired

-Põrna rebend, sh mõned letaalsed juhud (vt lõik 4.4)

-Sirprakulise aneemia kriis sirprakulise aneemiaga patsientidel (vt lõik 4.4)

Vaskulaarsed häired

-Kapillaaride lekke sündroom

Pärast G-CSF-i või derivaatide kasutamist on turuletulekujärgselt teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest. Need on üldiselt tekkinud kaugelearenenud pahaloomulise haigusega, sepsisega, mitme keemiaravimiga ravitavatel või afereesi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

-Äge palavikuga neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom)

-Naha vaskuliit

Lapsed

Kasutamiskogemus lastel piirdub ühe annuse I faasi uuringuga 21 lapsel vanuses 2 kuni < 18 aastat (vt lõik 5.1), mis ei näidanud lipegfilgrastiimi ohutusprofiili erinevust lastel võrreldes täiskasvanutega. Raviga seotud kõrvaltoimed olid seljavalu, luuvalu ja neutrofiilide arvu suurenemine (iga kõrvaltoimet esines 1 kord).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Lipegfilgrastiimi üleannustamise kogemused puuduvad. Üleannustamisel tuleb regulaarselt kontrollida valgete ja punaste vereliblede arvu ning jälgida põrna mõõtmeid (nt kliiniline läbivaatus, ultraheliuuring).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, kolooniat stimuleerivad faktorid, ATC-kood: L03AA14

Toimemehhanism

Lipegfilgrastiim on filgrastiimi ja ühe metoksüpolüetüleenglükooli (PEG) molekuli kovalentne konjugaat, mis moodustub glütsiinist, N-atsetüülneuramiinhappest ja N-atsetüülgalaktosamiinist koosneva süsivesikute linkeri abil. Keskmine molekulmass on ligikaudu 39 kDa, millest valguosa moodustab ligikaudu 48%. Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib funktsionaalsete neutrofiilide tootmist ja vabanemist luuüdist. Filgrastiim on mitteglükosüleeritud rekombinantne- metionüül inimese G-CSF. Lipegfilgrastiim on väiksema neerukliirensi tõttu filgrastiimi püsivam vorm. Sarnaselt filgrastiimiga ja pegfilgrastiimiga seondub lipegfilgrastiim inimese G-CSF-i retseptoritega.

Farmakodünaamilised toimed

Lipegfilgrastiim ja filgrastiim kutsusid esile neutrofiilide arvu märgatava kasvu perifeerses veres 24 tunni jooksul koos monotsüütide ja/või lümfotsüütide arvu vähese kasvuga. Need tulemused annavad põhjust eeldada, et lipegfilgrastiimi G-CSF omab ootuspärast kasvu soodustavat toimet, stimuleerides vereloome tüvirakkude levikut, diferentseerumist küpseteks rakkudeks ja vabastamist perifeersesse verre. See toime ei piirdu ainuüksi neutrofiilse rakuliiniga, vaid hõlmab ka teisi ühe ja

mitme rakuliini eellasrakke ning pluripotentseid vereloome tüvirakke. G-CSF võimendab neutrofiilide antibakteriaalset toimet, sh fagotsütoosi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lipegfilgrastiimi kord keemiaravi tsüklis annustamist uuriti kahes pöördelises randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus müelosupressiivset keemiaravi saavatel patsientidel.

Esimene, keskne (III faasi) kliiniline uuring XM22-03 oli aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud annuse leidmise uuring 202-l II...IV astme rinnavähiga patsiendil, kes said kuni 4 tsüklit keemiaravi, mis koosnes doksorubitsiinist ja dotsetakseelist. Patsiendid randomiseeriti võrdse suurusega rühmadesse (1:1), millest ühes manustati 6 mg lipegfilgrastiimi ja teises 6 mg pegfilgrastiimi. Esmaste tulemusnäitajate, esimese keemiaravitsükli aegse raske neutropeenia kestuse (duration of severe neutropenia, DSN) põhjal olid 6 mg lipegfilgrastiimi ja 6 mg pegfilgrastiimi samaväärsed (vt tabel 2).

Tabel 2. DSN, raske neutropeenia (severe neutropenia, SN) ja febriilne neutropeenia (febrile neutropenia, FN) uuringu XM22-03 (ITT) 1 tsüklis

 

Pegfilgrastiim 6 mg

 

Lipegfilgrastiim 6 mg

 

(n = 101)

 

(n = 101)

DSN

 

 

 

Keskmine ± standardhälve (p)

0,9 ± 0,9

 

0,7 ± 1,0

vähimruutude keskmine

 

-0,186

95 % usaldusvahemik

 

-0,461…0,089

SN

 

 

 

Esinemissagedus (%)

51,5

 

43,6

FN

 

 

 

Esinemissagedus (%)

3,0

1,0

ITT = ravikavatsuse populatsioon (kõik randomiseeritud patsiendid) SD = standardhälve

p = päevad

CI = usaldusintervall

vähimruutude keskmine (vähimruutude keskmine erinevus lipegfilgrastiim vs pegfilgrastiim) ja mitme muutujaga Poissoni regressioonanalüüsi usaldusvahemik

Teine, keskne (III faasi) kliiniline uuring XM22-04 oli platseeboga kontrollitud uuring 375-l mitteväikerakulise kopsuvähiga patsiendil, kes said kuni 4 tsüklit keemiaravi, mis koosnes tsisplatiinist ja etoposiidist. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse (2:1), millest ühes manustati 6 mg lipegfilgrastiimi ja teises platseebot. Uuringu tulemused on toodud tabelis 3. Pärast põhiuuringu lõpetamist oli surmajuhtumite esinemissagedus 7,2% (platseebo) ja 12,5% (6 mg lipegfilgrastiim), kuigi pärast 360-päevast järelkontrolli perioodi oli surmajuhtumite esinemissagedus platseebo ja lipegfilgrastiimi rühmades sarnane (vastavalt 44,8% ja 44,0%; ohutuspopulatsioon).

Tabel 3. DSN, SN ja FN uuringu XM22-04 (ITT) 1. tsüklis

 

 

 

Platseebo

 

Lipegfilgrastiim 6 mg

 

(n = 125)

 

(n = 250)

FN

 

 

 

Esinemissagedus (%)

5,6

 

2,4

95% usaldusvahemik

 

0,121…1,260

p-väärtus

 

0,1151

DSN

 

 

 

Keskmine ± standardhälve (p)

2,3 ± 2,5

 

0,6 ± 1,1

vähimruutude keskmine

 

-1,661

95 % usaldusvahemik

 

-2,089…-1,232

p-väärtus

 

< 0,0001

SN

 

 

 

Esinemissagedus (%)

59,2

 

32,1

Riskisuhe

 

0,325

95% usaldusvahemik

 

0,206…0,512

p-väärtus

 

< 0,0001

vähimruutude keskmine (vähimruutude keskmine erinevus lipegfilgrastiim vs platseebo) ja mitme muutujaga Poissoni regressioonanalüüsi usaldusvahemik ja p-väärtus

Riskisuhe (lipegfilgrastiim vs platseebo), usaldusvahemik ja p-väärtus saadud mitme muutujaga logistilise regressiooni analüüsist

Immunogeensus

579-l lipegfilgrastiimiga ravitud patsiendil ja tervel vabatahtlikul, 188-l pegfilgrastiimiga ravitud patsiendil ja tervel vabatahtlikul ja 121-l platseeboga ravitud patsiendil viidi läbi ravimivastase immuunvastuse analüüs. Pärast ravi algust tuvastati ravimispetsiifiliste antikehade teke 0,86%-l lipegfilgrastiimi saanud uuringus osalejatest, 1,06%-l pegfilgrastiimi saanud uuringus osalejatest ja 1,65%-l platseebot saanud uuringus osalejatest. Lipegfilgrastiimi neutraliseerivaid antikehasid ei täheldatud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Lonquexiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta keemiaravist põhjustatud neutropeenia ravi ja keemiaravist põhjustatud febriilse neutropeenia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). I faasi uuringus manustati kahekümne ühele (21) Ewingi perekonda kuuluvate kasvajate või rabdomüosarkoomiga lapsele vanuses 2...16 aastat lipegfilgrastiimi ühe subkutaanse annusena 100 μg/kg (maksimaalselt kuni 6 mg, mis on täiskasvanute fikseeritud annus) 24 tundi pärast viimase keemiaravi tsükli lõppu

1. nädala raviskeemis. Palavikuga neutropeenia esinemissagedus erines sõltuvalt east (14,3% kuni 71,4%), sagedus oli suurim kõige vanemas vanuserühmas. Keemiaravi kolme, erinevates vanuserühmades erineva müelosupressiivse toimega raviskeemi kasutamine raskendas efektiivsuse võrdlemist erinevate vanuserühmade vahel. Vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Üldine

Terved vabatahtlikud

Kolmes (3) (XM22-01, XM22-05, XM22-06) tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus saavutati maksimaalne sisaldus veres keskmiselt 30...36 tunni möödumisel ning keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 32...62 tundi pärast 6 mg lipegfilgrastiimi ühekordset nahaalust süstet.

Tervetele vabatahtlikele kolme erinevasse süstekohta (õlavars, kõht, reis) manustatud 6 mg lipegfilgrastiimi nahaaluse süste järgselt oli biosaadavus (maksimaalne kontsentratsioon ja kõveraalune pindala [AUC]) pärast nahaalust süstet reiepiirkonnas madalam võrreldes nahaaluste süstetega kõhu ja õlavarre piirkonnas. Selles piiratud uuringus XM22-06 oli lipegfilgrastiimi biosaadavus ning täheldatud erinevus süstekohtade vahel meessoost osalejatel suurem kui naissoost

osalejatel. Farmakodünaamilised omadused olid sellegipoolest sarnased ega sõltunud soost ja süstekohast.

Metabolism

Lipegfilgrastiim metaboliseerub proteolüütiliste ensüümide toimel rakusisese või rakuvälise lagunemise teel. Kõigepealt internaliseerivad neutrofiilid lipegfilgrastiimi (mittelineaarne protsess), mis seejärel lagundatakse rakus endogeensete proteolüütiliste ensüümide toimel. Lineaarse raja tingib tõenäoliselt rakuväline valkude lagundamine neutrofiili elastaasi ja muude plasma proteaaside toimel.

Ravimite koostoimed

In vitro andmeil on lipegfilgrastiimil vähene, kaudne või immuunvahendatav mõju CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4/5 toimele. Seetõttu ei mõjuta lipegfilgrastiim tõenäoliselt inimese tsütokroom P450 ensüümide vahendusel toimivat metabolismi.

Patsientide erirühmad

Vähihaiged

Kahes (2) (XM22-02 ja XM22-03) doksorubitsiinist ja dotsetakseelist koosnevat keemiaravi saavatel rinnanäärme vähiga patsientidel läbi viidud uuringus saavutatud keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid olid vastavalt 227 ja 262 ng/ml ja ravimi maksimaalse verekontsentratsiooni saavutamiseks kulunud aeg (tmax) 44 ja 48 tundi. Keskmised eliminatsiooni poolväärtusajad olid keemiaravi esimese tsükli ajal ligikaudu 29 ja 31 tundi pärast 6 mg lipegfilgrastiimi ühekordset nahaalust süstet. Neljanda tsükli ajal manustatud 6 mg lipegfilgrastiimi ühekordse nahaaluse süste järgselt täheldati esimese tsükliga võrreldes madalamaid maksimaalseid kontsentratsioone veres (keskmised väärtused 77 ja 111 ng/ml, tmax 8 tundi). Neljanda tsükli keskmised eliminatsiooni poolväärtusajad olid ligikaudu 39 ja 42 tundi.

Uuringus XM22-04 mitteväikerakulise kopsuvähiga patsientidel, kes said tsisplatiinist ja etoposiidist koosnevat keemiaravi, saavutati keskmine maksimaalne kontsentratsioon veres (317 ng/ml, tmax

24 tundi) ja keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli esimese keemiaravi tsükli ajal manustatud 6 mg lipegfilgrastiimi ühekordse nahaaluse süste järgselt ligikaudu 28 tundi. Neljanda tsükli ajal

manustatud 6 mg lipegfilgrastiimi ühekordse nahaaluse süste järgselt saavutati keskmine maksimaalne kontsentratsioon veres (149 ng/ml, tmax 8 tundi) ja keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 34 tundi.

Lipegfilgrastiimi eliminatsioon näib toimuvat põhiliselt neutrofiilide vahendatud kliirensi teel, mis kõrgemate annuste puhul küllastub. Kooskõlas kliirensi iseregulatsiooniga väheneb lipegfilgrastiimi seerumikontsentratsioon keemiaravist põhjustatud mööduva neutrofiilide madalseisu tõttu aeglaselt ning kliirens kiireneb sellele järgneva neutrofiilide taastumise järgselt (vt joonis 1).

Joonis 1. Lipegfilgrastiimi kontsentratsiooni ja ANC keskmised näitajad seerumis keemiaravi saanud patsientidel pärast ühekordset 6 mg lipegfilgrastiimi süsti

Lipegfilgrastiimi keskmime kontsentratsioon seerumis (ng/ml)

Lipegfilgrastiim

ANC

Keskmine ANC (x 109 rakku/l)

Uuringupäevad, lipegfilgrastiimi süst päeval 0

Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiendid

Neutrofiilide vahendatud kliirensi tõttu ei tohiks neeru- ega maksafunktsiooni häired lipegfilgrastiimi farmakokineetikat mõjutada.

Eakad patsiendid

Piiratud patsiendi andmed näitavad, et lipegfilgrastiimi farmakokineetika on eakatel (65...74 aastat) ja noorematel patsientidel sarnane. Farmakokineetilised andmed puuduvad patsientidel vanuses

≥ 75 aastat.

Lapsed

I faasi uuringus (vt lõik 5.1), kus kasutati subkutaanseks süsteks spetsiaalselt laste uuringuteks välja töötatud 10 mg/ml lahust, olid keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid veres (Cmax) pärast lipegfilgrastiimi ühte subkutaanset süstet annuses 100 μg/kg (maksimaalselt 6 mg) keemiaravi esimeses tsüklis 2 kuni < 6-aastaste vanuserühmas 243 ng/ml, 6 kuni < 12-aastaste vanuserühmas 255 ng/ml ja 12 kuni < 18-aastaste vanuserühmas 224 ng/ml. Keskmine aeg, mis kulus maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks veres (tmax), oli vastavalt 23,9 tundi, 30,0 tundi ja 95,8 tundi. Vt lõik 4.2.

Ülekaalulised patsiendid

Kehakaalu tõusmisel täheldati kalduvust lipegfilgrastiimi plasmakontsentratsioonide vähenemisele. See võib põhjustada farmakodünaamilise vastuse vähenemist ülekaalulistel (> 95 kg) patsientidel. Olemasolevate andmete põhjal ei saa välistada sellest lähtuvat efektiivsuse vähenemist ülekaalulistel patsientidel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksik- ja korduvtoksilisuse ja paikse tolerantsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Küülikute reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringutes täheldati lipegfilgrastiimi suurte annuste puhul implantatsioonijärgse tiinuse katkemise juhtude ja abortide sagenemist, mis on tõenäoliselt

tingitud küülikutele ainuomasest liialdatud farmakodünaamilisest toimest. Lipegfilgrastiimi teratogeense toime kohta tõendid puuduvad. Need leiud on kooskõlas G-CSF-i ja derivaatide tulemustega. G-CSF-i ja derivaatide kohta avaldatud teabes puuduvad tõendid kõrvaltoimete kohta rottide fertiilsusele ja embrüo-loote arengule. Samuti puuduvad viited pre-/postnataalsele toimele, v.a emasorganismi toksilisusega seonduvad toimed. On tõendeid selle kohta, et filgrastiim ja pegfilgrastiim võivad väikestes kogustes läbi roti platsentabarjääri tungida, kuigi lipegfilgrastiimi kohta andmed puuduvad. Nende tulemuste tähtsus inimestele ei ole teada.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Jää-äädikhape

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Sorbitool (E420)

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida süstlit välispakendis valguse eest kaitstult.

Lonquexi võib külmkapist välja võtta ja hoida ainult ühe, maksimaalselt 3-päevase perioodi jooksul temperatuuril kuni 25 °C. Kord külmikust väljavõetud ravim tuleb selle ajavahemiku jooksul ära kasutada või hävitada.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

0,6 ml lahus süstlis (I tüüpi klaas), millel on kolb [polü(etüleenkotetrafluoroetüleen)-kattega bromobutüülkummi] ja kinnitatud süstenõel [roostevaba teras, 29G (0,34 mm) või 27G (0,4 mm) x 0,5 tolli [12,7 mm].

Pakendis on 1 süstel, turvaseadmega või ilma (aitab ennetada torkevigastusi ja korduvkasutamist).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutust tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selgeid värvituid ilma osakesteta lahuseid.

Lahus tuleb lasta soojeneda süstimiseks mugava temperatuurini (15...25 °C).

Vältida tuleb tugevat loksutamist. Ülemäärasel loksutamisel võib lipegfilgrastiim agregeeruda, mis muudab selle bioloogiliselt inaktiivseks.

Lonquex ei sisalda säilitusaineid. Võimaliku mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks on Lonquexi süstlid ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

UAB "Sicor Biotech"

Molėtų pl. 5

LT-08409 Vilnius

Leedu

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuli 2013.

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu