Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lucentis (ranibizumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - S01LA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusLucentis
ATC koodS01LA04
Toimeaineranibizumab
TootjaNovartis Europharm Ltd

Artikli sisu

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lucentis 10 mg/ml süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 10 mg ranibizumabi* (Ranibizumabum). Üks viaal sisaldab 2,3 mg ranibizumabi 0,23 ml lahuses. See kogus võimaldab manustada üksikannusena 0,05 ml, mis sisaldab 0,5 mg ranibizumabi.

*Ranibizumab on inimesele omaseks muudetud monoklonaalse antikeha fragment, mis on toodetud Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus

Selge, värvitu kuni kahvatukollane vesilahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lucentis on näidustatud täiskasvanutele:

Maakula neovaskulaarse (märja) seniildegeneratsiooni (age-related macular degeneration, AMD) raviks

Soonkesta neovaskularisatsiooni (choroidal neovascularisation, CNV) tõttu tekkinud nägemiskahjustuse raviks

Diabeetilisest maakula ödeemist (diabetic macular oedema, DME) tingitud nägemiskahjustuse raviks

Võrkkesta veeni oklusioonist (RVO) tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemise ravi [haruveeni RVO (BRVO) või tsentraalveeni RVO (CRVO)]

4.2Annustamine ja manustamisviis

Lucentis’t peab manustama vastava väljaõppe saanud silmaarst, kellel on klaaskehasisese süstimise kogemus.

Annustamine

Lucentis’e soovituslik annus on 0,5 mg ühekordse intravitreaalse süstena. Sellele vastab 0,05 ml süstelahust. Intervall kahe samasse silma tehtava süste vahel peab olema vähemalt 4 nädalat.

Ravi alustatakse ühe süstega kuus kuni maksimaalse nägemisteravuse saavutamiseni ja/või puuduvad haiguse aktiveerumise nähud, st patsiendi nägemisteravus ega haiguse teised sümptomid ja nähud ei muutu käimasoleva ravi ajal. Märja AMD, DME ja RVO korral võib olla vajalik kolm või enam järjestikust igakuist süstet.

Seejärel tuleb arstil määrata jälgimise ja raviintervallid lähtuvalt haiguse aktiivsusest, mida hinnatakse nägemisteravuse ja/või anatoomiliste parameetrite järgi.

Lucentis-ravi tuleb katkestada, kui arsti arvamusel ei viita nägemisteravus ega anatoomilised parameetrid patsiendi paranemisele.

Nägemisteravuse jälgimise alla võivad kuuluda kliiniline läbivaatus, funktsionaalne testimine või kuvamistehnoloogiad (nt optiline koherents-tomograafia või fluorestseiin-tomograafia).

Kui patsienti ravitakse vastavalt ravi-ja-pikenda režiimile, maksimaalse nägemisteravuse saavutamisel ja/või haiguse aktiveerumise nähtude puudumisel, võib järk-järgult pikendada raviintervalle kuni haiguse aktiveerumise nähtude või nägemiskahjustuse taastekkeni. Raviintervalli ei tohi märja AMD korral pikendada rohkem kui kaks nädalat korraga ning DME korral võib pikendada kuni üks kuu korraga. RVO korral võib samuti raviintervalle järk-järgult pikendada, kuid nende intervallide pikkuste määramiseks ei ole piisavalt andmeid. Kui haigus aktiveerub uuesti, tuleb vastavalt lühendada intervalle.

Soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustuse ravi tuleb igale patsiendile individuaalselt määrata vastavalt haiguse aktiivsusele. Mõned patsiendid võivad esimese 12 kuu jooksul vajada vaid ühte süstet, mõned võivad vajada sagedasemat ravi, ka igakuiseid süsteid. Patoloogilisest müoopiast (PM) tingitud soonkesta neovaskularisatsiooniga patsiendid võivad esimese aasta jooksul vajada vaid ühte või kahte süstet (vt lõik 5.1).

Lucentis ja laserfotokoagulatsioon DME ja maakula turse korral pärast BRVO-d

Lucentis’e manustamise kohta koos laserfotokoagulatsiooniga on teatud määral kogemusi (vt lõik

5.1). Kui ravi teostatakse samal päeval, tuleb Lucentis manustada vähemalt 30 minutit pärast laserfotokoagulatsiooni. Lucentis’t tohib manustada patsientidele, kes eelnevalt on saanud laserfotokoagulatsiooni.

Lucentis’e ja verteporfiini fotodünaamiline ravi (photodynamic treatment – PDT) PM-st tingitud sekundaarse CNV korral

Lucentis’e ja verteporfiini koosmanustamise kogemus puudub.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Lucentis’e kasutamist uuritud. Siiski ei ole nendel patsientidel vaja kasutada erilisi meetmeid.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Eakad

Eakatel ei ole vaja annust muuta. Üle 75-aastastel DME-ga patsientidel on ravimi kasutamiskogemus piiratud.

Lapsed

Lucentis’e ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustusega noorukite kohta vanuses 12 kuni 17 aastat on esitatud lõigus 5.1.

Manustamisviis

Ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaal ainult intravitreaalseks manustamiseks.

Ravimi maht viaalis (0,23 ml) on suurem kui soovitatav annus (0,05 ml), seetõttu tuleb viaali alles jäänud ravim enne manustamist ära visata.

Lucentis’t tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes.

Teavet Lucentis’e ettevalmistamise kohta vt lõik 6.6.

Süstimisprotseduur tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes, mis hõlmab kirurgilist käte desinfitseerimist, steriilsete kinnaste, steriilse lina ja steriilse silmalaupeegli (või samaväärse) kasutamist ja steriilse paratsenteesi kättesaadavust (vajadusel). Enne ravimi klaaskehasse süstimist tuleb hoolikalt hinnata patsiendi meditsiinilist anamneesi ülitundlikkusreaktsioonide suhtes (vt lõik 4.4). Enne süstimist tuleb teha piisav anesteesia ja manustada paikselt laia toimespektriga mikrobitsiidi silmaümbruse naha, silmalau ja silma pinna desinfitseerimiseks vastavalt kohalikule praktikale.

Süstlanõel tuleb viia klaaskeha sisse 3,5...4,0 mm tagapool limbust, eemal horisontaalsest meridiaanist ja hoides suunda silmamuna keskosa poole. Seejärel süstitakse 0,05 ml lahust; järgnevate süstide puhul tuleb kasutada erinevat süstekohta.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne või kahtlustatav silma- või silmaümbruse infektsioon.

Aktiivne raske silmasisene põletik.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravitreaalse süstimisega seotud reaktsioonid

Klaaskehasiseseid süsteid (sh Lucentis’ega) on seostatud endoftalmiidi, silmasisese põletiku, võrkkesta regmatogeense irdumise, võrkkestarebendi ja iatrogeense traumaatilise katarakti tekkega (vt lõik 4.8). Lucentis’e manustamisel peab alati kasutama kohast aseptilist süstetehnikat. Lisaks tuleb patsiente jälgida süstimisele järgneva nädala jooksul, et infektsiooni korral oleks võimalik rakendada varajast ravi. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid otsekohe endoftalmiidile või ükskõik millisele ülaltoodud tüsistusele viitavast sümptomist.

Silmasisese rõhu tõus

Mööduvat silmasisese rõhu (IOP) tõusu on täheldatud 60 minuti jooksul pärast Lucentis’e süstimist. Samuti on tuvastatud püsivat IOP tõusu (vt lõik 4.8). Jälgida tuleb nii silmasisest rõhku kui nägemisnärvi pea verevarustust ning vajadusel alustada sobivat ravi.

Patsientidele tuleb jagada teavet võimalike kõrvaltoimete sümptomite kohta ning juhendada neid arstiga ühendust võtma, kui nähtudena ilmnevad silmavalu või suurenenud ebamugavustunne silmades, silmade punetuse süvenemine, hägune või halvenenud nägemine, väikeste osakeste suurenenud hulk nägemisväljas või valgustundlikkuse suurenemine (vt lõik 4.8).

Mõlema silma üheaegne ravi

Piiratud andmed mõlema silma üheaegse ravi (sealhulgas manustamine samal päeval) kohta ei viita süsteemsete kõrvaltoimete riski suurenemisele võrreldes ühe silma raviga.

Immunogeensus

Esineb immunogeensuse võimalus. Kuna DME-ga patsientidel esineb võimalus suurenenud süsteemseks ekspositsiooniks, ei saa välistada suuremat ülitundlikkuse tekkeriski antud patsientide populatsioonis. Patsiente tuleb ka juhendada, et nad teataksid silmasisese põletiku süvenemisest, mis võib olla silmasisese antikehade moodustumise kliiniline tunnus.

Samaaegne ravi teiste VEGF (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) ravimitega

Lucentis’t ei tohi manustada koos teiste VEGF vastaste (süsteemselt või okulaarselt manustatavate) ravimitega.

Lucentis’e manustamata jätmine

Annus tuleb jätta manustamata ning ravi ei tohi uuesti alustada enne järgmist plaanilist ravikorda järgmistel juhtudel:

parima korrigeeritud nägemisteravuse langus ≥30 tähte võrreldes viimase nägemisteravuse mõõtmisega;

silmasisene rõhk ≥30 mmHg;

võrkkesta rebend;

subretinaalne hemorraagia, mis haarab võrkkesta-tsentraallohu, või kui verevalumi suurus on

≥50% kogu kahjustusalast;

eelneva 28 päeva jooksul tehtud või järgneva 28 päeva jooksul planeeritud silmaoperatsioon.

Võrkkesta pigmentepiteeli rebend

Riskifaktorite hulka, mida seostatakse võrkkesta pigmentepiteeli rebendi tekkega pärast VEGF vastast ravi märja AMD korral ning tõenäoliselt ka pärast teiste soonkesta neovaskularisatsiooni vormide ravi, kuuluvad ulatuslik ja/või kõrge võrkkesta pigmentepiteeli irdumine. Ravi alustamisel ranibizumabiga tuleb nende võrkkesta pigmentepiteeli rebendi riskifaktoritega patsientide puhul olla ettevaatlik.

Regmatogeenne võrkkesta irdumine või kollatähni defektid

Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel on regmatogeenne võrkkesta irdumine või 3. või 4. astme kollastähni defektid.

Piiratud andmetega patsientide rühmad

I tüüpi diabeedist tingitud DME-ga patsientide ravi kohta on kogemused piiratud. Lucentis’t ei ole uuritud patsientidel, kes on eelnevalt saanud klaaskehasiseseid süsteid, aktiivsete süsteemsete infektsioonidega või proliferatiivse diabeetilise retinopaatiaga patsientidel või patsientidel, kellel on kaasuvalt silmakahjustused nagu võrkkesta irdumine või auk kollastähnis (macular hole). Kogemused puuduvad Lucentis-ravi kasutamise kohta ka diabeediga patsientidel, kellel on HbA1c rohkem kui 12% ja kontrollimata hüpertensioon. Selliste patsientide ravimisel peab arst seda teabe puudumist arvestama.

Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldus Lucentis’e toime kohta RVO-ga patsientidel, kellel esinevad pöördumatu isheemilise nägemisfunktsiooni kaotuse nähud.

Andmed on piiratud Lucentis’e toime kohta PM-ga patsientidel, kellel ei ole varasemalt õnnestunud vertepofiini fotodünaamilise teraapiaga (vPDT) ravimine. Kuigi subfoveaalse ja jukstafoveaalse kahjustusega patsientidel on täheldatud ühesugust toimet, puuduvad piisavad andmed et teha järeldus

Lucentis’e toime kohta ekstrafoveaalse kahjustusega PM-ga patsientidel.

Intravitreaalse süstimise järgsed süsteemsed toimed

Süsteemsete kõrvaltoimetena kirjeldati pärast VEGF inhibiitorite intravitreaalset süstimist mitteokulaarseid hemorraagiaid ja arteriaalseid trombembooliaid.

Ohutusandmete hulk on piiratud selliste DME-ga, RVO tagajärjel tekkinud maakula ödeemiga ja PM- st tingitud sekundaarse CNV-ga patsientide ravi kohta, kellel on anamneesis insult või transitoorsed isheemilised atakid. Patsientide puhul, kellel on esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole ametlikult uuritud.

Märja AMD ja PM-i raviks Lucentis’e manustamise kohta koos fotodünaamilise raviga (PDT) verteporfiiniga vt lõik 5.1.

Laserfotokoagulatsiooni ja Lucentis’e kasutamise kohta täiendava ravina DME ja BRVO korral, vt lõigud 4.2 ja 5.1.

Kliinilistes uuringutes DME-st tingitud nägemiskahjustusega patsientidel ravi Lucentis’ega koos tiasolidiindioonidega ei mõjutanud nägemisteravust ega tsentraalset reetina paksust (central retinal subfield thickness - CSFT).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Ranibizumabi kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad. Cynomolgus-ahvidel läbi viidud loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele või embrüonaalsele/loote arengule (vt lõik 5.3). Pärast silmasisest manustamist on ranibizumabi süsteemne ekspositsioon madal, kuid toimemehhanismi tõttu tuleb ranibizumab lugeda potentsiaalse teratogeense ja embrüo- /fetotoksilise toimega ravimiks. Seetõttu tohib ranibizumabi raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist loodetav kasu ületab võimalikud ohud lootele. Naistel, kes soovivad rasestuda ja kes on saanud ravi ranibizumabiga, soovitatakse pärast viimast ranibizumabi annust ja enne rasestumist oodata vähemalt 3 kuud.

Imetamine

Ei ole teada, kas Lucentis eritub rinnapiima. Lucentis-ravi ajal ei soovitata last rinnaga toita.

Fertiilsus

Fertiilsuse kohta andmed puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Raviprotseduur võib põhjustada mööduvaid nägemishäireid, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel need nähud tekivad, ei tohi juhtida autot ega töötada masinatega kuni nägemishäirete möödumiseni.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Enamik Lucentis’e manustamise järgselt teatatud kõrvaltoimetest on seotud intravitreaalse süstimise protseduuriga.

Kõige sagedamini teatatud Lucentis’e süsti järgsed silma kõrvaltoimed on: silmavalu, silma hüpereemia, silmasisese rõhu tõus, vitreiit, klaaskeha irdumine, võrkkesta hemorraagia, nägemishäired, klaaskeha hõljumid, konjunktiivi hemorraagia, silmaärritus, võõrkeha tunne silmas, suurenenud pisaravool, blefariit, kuiv silm ja silma sügelus.

Kõige sagedamini teatatud mitte silma kõrvaltoimed on peavalu, nasofarüngiit ja artralgia.

Harvem teatatud, kuid tõsisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad endoftalmiit, pimedus, võrkkesta irdumine, võrkkestarebend ja iatrogeenne traumaatiline katarakt (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringustes Lucentis’e manustamise järgselt täheldatud kõrvaltoimed on esitatud tabeli kujul allpool.

Kõrvaltoimete tabel#

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage

Nasofarüngiit

Sage

Kuseteede infektsioon*

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Sage

Aneemia

Immuunsüsteemi häired

 

Sage

Ülitundlikkus

Psühhiaatrilised häired

 

Sage

Ärevus

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage

Peavalu

Silma kahjustused

 

Väga sage

Vitreiit, klaaskeha irdumine, võrkkesta hemorraagia,

 

nägemishäired, silmavalu, klaaskeha hõljumid, konjunktiivi

 

hemorraagia, silmaärritus, võõrkeha tunne silmas, suurenenud

 

pisaravool, blefariit, kuiv silm, silma hüpereemia, silma sügelus.

Sage

Võrkkesta degeneratsioon, võrkkesta kahjustus, võrkkesta

 

irdumine, võrkkestarebend, võrkkesta pigmentepiteeli irdumine,

 

võrkkesta pigmentepiteeli rebend, nägemisteravuse langus,

 

klaaskeha hemorraagia, klaaskeha kahjustus, uveiit, iriit,

 

iridotsükliit, katarakt, läätse tagumise kapsli katarakt, läätse

 

tagumise kapsli läbipaistmatus, punktkeratiit, sarvkesta abrasioon,

 

eeskambri põletik, ähmane nägemine, verevalum süstekohal,

 

silma verevalum, konjunktiviit, allergiline konjunktiviit,

 

silmarähm, fotopsia, fotofoobia, ebamugavustunne silmas,

 

silmalau turse, silmalau valu, konjunktiivi hüpereemia.

Aeg-ajalt

Pimedus, endoftalmiit, hüpopüon, hüfeem, keratopaatia,

 

vikerkesta adhesioon, sarvkesta sade, sarvkesta turse, sarvkesta

 

striiad, valu süstekohal, ärritus süstekohal, ebanormaalne silmade

 

tundlikkus, silmalau ärritus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage

Köha

Seedetrakti häired

 

Sage

Iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sage

Allergilised reaktsioonid (lööve, urtikaaria, kihelus, erüteem)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Väga sage

Artralgia

Uuringud

Väga sageSilmasisese rõhu tõus

Kõrvaltoimeid defineeriti kui kõrvalnähtusid (vähemalt 0,5 protsendipunktil patsientidest), mis esinesid suuremal määral (vähemalt 2 protsendipunkti) patsientidel, kes said ravi Lucentis’ega 0,5 mg kui neil, kes said võrdlusravi (platseebo või verteporfiini fotodünaamiline ravi).

* täheldatud üksnes DME-ga patsientidel

Ravimrühmale iseloomulikud kõrvaltoimed

Ranibizumabi-ravi saanud patsientidel oli märja AMD-ga kolmanda faasi uuringutes mitteokulaarse hemorraagia üldine sagedus vähesel määral suurenenud, kõrvaltoime on potentsiaalselt seotud süsteemse VEGF (vaskulaarse endoteeli kasvufaktor) inhibitsiooniga. Siiski ei leitud kindlat seost erinevate hemorraagiate vahel. Pärast VEGF inhibiitorite klaaskehasisest manustamist esineb teoreetiline oht arteriaalsete trombemboolsete tüsistuste, sealhulgas ajuinsuldi ja müokardiinfarkti tekkeks. Lucentis’e kliinilistes uuringutes AMD, CNV, DME ja RVO patsientidel täheldati arteriaalsete trombemboolsete tüsistuste väikest esinemissagedust ning puudusid suured erinevused ranibizumab-ravi saanud ja kontrollrühmade vahel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Märja AMD-ga kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsetes andmetes on kirjeldatud tahtmatu üleannustamise juhte. Kõrvalnähud, seoses kirjeldatud juhtudega, on silmasisese rõhu tõus ja hetkeline pimedus, nägemisteravuse langus, sarvkesta ödeem, sarvkesta valu, silmavalu. Üleannustamise korral tuleb kontrollida silmasisest rõhku ning alustada ravi juhul, kui raviarst seda vajalikuks peab.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Oftalmoloogias kasutatavad ained, neovaskularisatsioonivastased ained, ATC-kood: S01LA04

Toimemehhanism

Ranibizumab on inimesele omaseks muudetud rekombinantse monoklonaalse antikeha fragment, mis on suunatud inimese vaskulaarse endoteeli kasvufaktori A (VEGF-A) vastu. See seondub suure afiinsusega VEGF-A isovormidega (nt VEGF110, VEGF121 ja VEGF165), takistades seeläbi VEGF-A seondumist retseptoritega VEGFR-1 ja VEGFR-2. VEGF-A seondumine nimetatud retseptoritega viib endoteelirakkude proliferatsiooni ja neovaskularisatsiooni tekkeni, samuti veresoonte permeaabluse suurenemiseni, mis kõik arvatakse soodustavat maakula seniildegeneratsiooni neovaskulaarse vormi progresseerumist, patoloogilist müoopiat ja CNV või diabeetilise maakula ödeemi või RVO tõttu tekkinud maakula ödeemi põhjustatud nägemiskahjustust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Märja AMD ravi

Märja AMD korral on Lucentise’e kliinilist ohutust ja efektiivsust hinnatud kolmes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo- või aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus neovaskulaarse AMD-ga patsientidel kestvusega 24 kuud. Nendesse uuringutesse kaasati kokku 1323 patsienti (879 aktiivse ravi grupis ja 444 kontrollgrupis).

Uuringus FVF2598g (MARINA) randomiseeriti minimaalselt klassikalise või varjatud, mitte- klassikalise kahjustusega 716 patsienti vahekorras 1:1:1, kellele manustati igakuiselt süstena 0,3 mg

Lucentis’t, 0,5 mg Lucentis’t või platseebot.

Uuringus FVF2587g (ANCHOR) randomiseeriti valdavalt klassikalise CNV kahjustusega

423 patsienti vahekorras 1:1:1, kellele manustati igakuiselt 0,3 mg Lucentis’t, igakuiselt 0,5 mg Lucentis’t või tehti fotodünaamilist ravi verteporfiiniga (uuringu alguses ja seejärel iga 3 kuu tagant, kui fluorestseiinangiograafia näitas veresoonte kõrgenenud permeaabluse püsimist või taasteket).

Olulised lõpptulemused on summeeritud tabelis 1 ja joonisel 1

Tabel 1 12. kuu ja 24. kuu tulemused uuringutes FVF2598g (MARINA) ja FVF2587g (ANCHOR)

 

 

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

Näitaja

Kuu

Platseebo

Lucentis

Verteporfiini

Lucentis

 

 

(n=238)

0,5 mg

PDT

0,5 mg

 

 

 

(n=240)

(n=143)

(n=140)

Nägemisteravuse

Kuu 12

62%

95%

64%

96%

langus <15 tähe võrra

Kuu 24

53%

90%

66%

90%

(%)a

 

 

 

 

 

(nägemise

 

 

 

 

 

säilitamine, esmane

 

 

 

 

 

tulemusnäitaja)

 

 

 

 

 

Nägemisteravuse

Kuu 12

5%

34%

6%

40%

paranemine ≥15 tähe

Kuu 24

4%

33%

6%

41%

võrra (%)a

 

 

 

 

 

Nägemisteravuse

Kuu 12

-10,5 (16,6)

+7,2 (14,4)

-9,5 (16,4)

+11,3 (14,6)

keskmine muutus

Kuu 24

-14,9 (18,7)

+6,6 (16,5)

-9,8 (17,6)

+10,7 (16,5)

(tähed) (SD)a

 

 

 

 

 

a p<0,01

 

 

 

 

 

Joonis 1 Nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest 24. kuuni uuringus FVF2598g (MARINA) ja uuringus FVF2587g (ANCHOR)

Nägemisteravuse keskmine muutus ±SE

Uuring FVF2598g (MARINA)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+6,6

(tähed)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14,9

 

Kuu

+21,5

Nägemisteravuse keskmine muutus ±SE

 

 

 

(tähed)

 

 

-5

 

-10

 

-15

 

Uuring FVF2587g (ANCHOR)

+10,7

-9,8

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Kuu

+20,5

MARINA

ANCHOR

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=240)

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=140)

 

 

 

 

 

Platseebo (n=238)

 

Verteporfiini PDT (n=143)

Mõlema katse tulemused näitavad, et pidev ranibizumabi-ravi võib samuti olla kasulik patsientidele, kellel on parim kontrollitud nägemisteravus (BCVA) langenud esimesel raviaastal 15 tähe võrra.

Nii MARINA kui ka ANCHOR uuringus täheldati Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustiku (VFQ-25) skooride järgi patsientide raporteeritud nägemisfunktsiooni statistiliselt olulist paranemist võrreldes ranibizumab-ravi kontrollrühmaga.

Uuringus FVF3192g (PIER) randomiseeriti vahekorras 1:1:1 kõikide vormidega neovaskulaarse AMD-ga 184 patsienti, kes said 0,3 mg Lucentis’t, 0,5 mg Lucentis’t või platseebot üks kord kuus

3 järjestikusel kuul, millele järgnes annuse manustamine iga 3 kuu järel. Alates uuringu 14. kuust oli platseebot saanud patsientidel lubatud üle minna ranibizumabile ning alates 19. kuust oli võimalik sagedasem ravi. PIER uuringus said Lucentis’ega ravitud patsiendid kokku 10 ravikuuri.

Pärast esialgset nägemisteravuse paranemist (pärast igakuist annustamist) langes kord kvartalis manustamisel patsientide nägemisteravus, 12. kuuks nägemisteravuse algväärtus taastus ja see toime püsis enamikul ranibizumab-ravi saanud patsientidest (82%) 24. kuul. Piiratud andmed platseeborühma patsientidelt, kes läksid üle ranibizumabile, näitasid, et ravi varajane alustamine võib olla seotud nägemisteravuse parema säilimisega.

Andmed kahest müügiloa saamise järgselt tehtud uuringust (MONT BLANC, BPD952A2308 ja

DENALI, BPD952A2309) kinnitasid Lucentis’e ravitoimet, kuid ei näidanud lisaefekti verteporfiini (Visudyne PDT) ja Lucentis’e kombineeritud manustamisel võrrelduna Lucentis’e monoteraapiaga.

Patoloogilisest müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustuse ravi

Lucentis’e kliinilist ohutust ja efektiivsust PM-st tingitud soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustusega patsientidel on hinnatud 12 kuud kestnud topeltpimedas kontrolliga keskses uuringus F2301 (RADIANCE). Selles uuringus randomiseeriti 277 patsienti vahekorras 2:2:1 järgmistesse rühmadesse:

1. rühm (ranibizumab 0,5 mg, annustamisrežiim lähtuvalt „stabiilsuse” kriteeriumist, mille korral puuduvad parimas kontrollitud nägemisteravuses (BCVA) muutused võrreldes kahe igakuise eelneva nägemisteravuse kontrolliga).

2. rühm (ranibizumab 0,5 mg, annustamisrežiim lähtuvalt „haiguse aktiivsuse” kriteeriumist, mille korral on nägemise halvenemine intra- või subretinaalse vedeliku tõttu või soonkesta neovaskularisatsioonist tingitud aktiivse lekkimise tõttu, mida hinnatakse optilise koherents- tomograafia või fluorestseiin-tomograafiaga).

3. rühm (vertepofiini fotodünaamilise teraapiaga (vPDT) ravitud patsiendid –pärast 3. kuud

lubati kasutada ravi ranibizumabiga).

2. rühmas, mis on soovitatav annustamine (vt lõik 4.2), vajasid 50,9% patsientidest 1 kuni 2 süstet, 34,5% vajasid 3 kuni 5 süstet ja 14,7% vajasid 6 kuni 12 süstet 12-kuulise uuringuperioodi jooksul. 62,9% 2. rühma patsientidest ei vajanud süsteid uuringuperioodi viimasel 6 kuul.

Uuringu RADIANCE olulisemad tulemused on kokku võetud tabelis 2 ja joonisel 2.

Tabel 2 3. kuu ja 12. kuu tulemused (uuring RADIANCE)

 

1. rühm

2. rühm

3. rühm

 

Ranibizumab

Ranibizumab

vPDTb

 

0,5 mg

0,5 mg

 

 

„nägemise

„haiguse

 

 

stabiilsus”

aktiivsus”

 

 

(n=105)

(n=116)

(n=55)

3. kuu

 

 

 

Keskmine BCVA muutus 1. kuust 3. kuuni

+10,5

+10,6

+2,2

võrreldes algväärtusegaa (tähed)

 

 

 

Patsientide suhtarv, kelle nägemisteravus

 

 

 

paranes:

 

 

 

≥15 tähe või saavutasid ≥84 tähe BCVA-s

38,1%

43,1%

14,5%

12. kuu

 

 

 

Süstete arv kuni 12. kuuni:

 

 

 

Keskmine

4,6

3,5

N/A

Mediaan

4,0

2,5

N/A

Keskmine BCVA muutus 1. kuust 12. kuuni

+12,8

+12,5

N/A

võrreldes algväärtusega (tähed)

 

 

 

Patsientide suhtarv, kelle nägemisteravus

 

 

 

paranes:

 

 

 

≥15 tähe või saavutasid ≥84 tähe BCVA-s

53,3%

51,7%

N/A

ap<0,00001 võrreldes vPDT kontrolliga

bVõrdlev kontroll kuni 3. kuuni. Patsientidel, kes olid randomiseeritud vPDT rühma, lubati saada ravi ranibizumabiga pärast 3. kuud (3. rühmas said 38 patsienti ravi ranibizumabiga pärast 3. kuud)

Joonis 2 Parima kontrollitud nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest 12 kuu jooksul (uuring RADIANCE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(tähed)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+14.4

-SE15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13.8

 

 

+12.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algväärtusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nägemisteravuse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+1.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab lubatud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg 1. rühm

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg 2. rühm

 

 

 

 

 

(n=105)

 

 

 

 

 

lähtuvalt haiguse aktiivsusest (n=116)

 

 

 

Verteporfiini PDT 3. rühm (n=55)

 

 

Ranibizumab 0,5 mg/verteporfiini PDT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. rühm alates 3. kuust edasi n=55)

 

Nägemise paranemisega kaasnes tsentraalse võrkkesta paksuse vähenemine.

Patsientide kirjeldatud kasusid vaadeldi ranibizumabiga ravitavas rühmas võrreldes vertepofiini fotodünaamilise teraapiaga (p-väärtus <0,05) arvestades Riikliku Silmainstituudi (NEI) nägemisfunktsiooni küsimustiku (VFQ-25) kombineeritud punktisummat ja erinevaid alaskaalasid (üldine nägemine, lähiaktiivsus, vaimne seisund ja nägemisspetsiifiline sõltuvus).

Soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustuse ravi (välja arvatud patoloogilisest müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon ja märg AMD)

Lucentis’e kliinilist ohutust ja efektiivsust soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustusega patsientidel hinnati 12 kuu andmete põhjal, mis saadi topeltpimedast kontrolliga kesksest uuringus G2301 (MINERVA). Selles uuringus randomiseeriti 178 täiskasvanud patsienti vahekorras 2:1 järgmistesse rühmadesse:

uuringu alguses 0,5 mg ranibizumabi, seejärel individuaalne annustamisrežiim vastavalt haiguse aktiivsusele hinnatuna visuaalse nägemisteravuse ja/või anatoomiliste parameetrite (nt nägemisteravuse langus, intra-/subretinaalne vedelik, veritsus või leke) järgi;

uuringu alguses platseebosüste, seejärel individuaalne annustamisrežiim vastavalt haiguse aktiivsusele.

Alates 2. kuust said kõik patsiendid vastavalt vajadusele ranibizumabravi avatud uuringus.

Uuringu MINERVA olulisemad tulemused on kokku võetud tabelis 3 ja joonisel 3. Nägemise paranemisega kaasnes 12 kuu jooksul ka tsentraalse võrkkesta paksuse vähenemine.

Keskmine 12 kuu jooksul kasutatud süstete arv oli ranibizumabi rühmas 5,8 süstet patsiendi kohta ning 5,4 platseeborühma patsientide kohta, kes viidi pärast 2. kuud üle ranibizumabiga ravile. Kogu 12-kuud kestnud silmauuringu käigus ei saanud platseeborühmas ranibizumabravi 7 patsienti 59-st.

Tabel 3

2. kuu tulemused (uuringu MINERVA)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab

Platseebo (n=59)

 

 

0,5 mg (n=119)

 

Keskmine parima kontrollitud nägemisteravuse muutus

9,5 tähte

-0,4 tähte

uuringu algusest 2. kuuni a

 

 

Patsientide suhtarv, kelle nägemisteravus paranes

31,4%

12,3%

≥15 tähe või saavutasid ≥84 tähe võrreldes algväärtust

 

 

ja 2. kuud

 

 

 

Patsientide suhtarv, kelle nägemisteravus ei halvenenud

99,2%

94,7%

≥15 tähe võrreldes algväärtust ja 2. kuud

 

 

CSFT b vähenemine võrreldes algväärtust ja 2. kuud a

77 µm

-9,8 µm

a Ühepoolne p<0,001 võrdlus platseebokontrolliga

 

 

b CSFT - Tsentraalne võrkkesta paksus

 

 

Joonis 3 BCVA keskmine muutus algväärtusest 12 kuu jooksul (MINERVA)

BCVA keskmine muutus +/- 95% CI (tähed)

11.0

9.3

Topeltpime, randomiseeritud,

Avatud uuring

 

Ranibizumab lubatud mõlemas rühmas

Ranibizumab vs platseebo

 

Ravi:

Kuud

Platseebo (N=59)

Ranibizumab 0,5 mg (N=119)

 

 

 

* Täheldatud keskmine BCVA võib erineda BCVA vähimruutude keskmisest (kehtib ainult 2. kuu kohta)

Võrreldes 2. kuul ranibizumabi platseeboga täheldati püsivat ravitoimet nii üldises paranemises kui ka võrreldes algväärtusega ning seda kõikide etioloogiatega alarühmades:

Tabel 4 Üldine ravitoime ja ravitoime erinevates alarühmades

Üldine ja vastavalt alarühma etioloogiale

Ravi paremus võrreldes

Patsientide arv [n]

 

platseeboga [tähed]

(ravi +platseebo)

Üldine

9,9

Angioidjutid

14,6

Põletikujärgne retinokorioidopaatia

6,5

 

 

 

Tsentraalne seroosne korioretinopaatia

5,0

Idiopaatiline korioretinopaatia

11,4

Erineva etioloogiagaa

10,6

a hõlmab erinevaid väikese esinemissagedusega etioloogiad, mis ei liigitu teistesse alarühmadesse

Keskse uuringu G2301 (MINERVA) avatud uuringuosas said viis soonkesta neovaskularisatsioonist tingitud nägemiskahjustusega noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat ravi algselt 0,5 mg ranibizumabiga ning seejärel kohandati annust individuaalselt nagu täiskasvanute puhul. 12 kuu jooksul paranes parim kontrollitud nägemisteravus võrreldes algväärtusega kõigil viiel patsiendil ning oli vahemikus 5 kuni 38 tähte (keskmine 16,6 tähte). Nägemise paranemisega kaasnes 12 kuu jooksul ka tsentraalse võrkkesta paksuse vähenemine. Keskmine 12 kuu jooksul kasutatud ranibizumabi süstete arv oli 3 (vahemik 2 kuni 5). Üldiselt oli ranibizumabravi hästi talutav.

DME-st tingitud nägemiskahjustuse ravi

Lucentis’e efektiivsust ja ohutust on hinnatud kolmes vähemalt 12 kuud kestnud randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga uuringus. Nendesse uuringutesse kaasati kokku 868 patsienti (708 aktiivse ravimi ja 160 kontrollrühma).

II faasi uuringus D2201 (RESOLVE) sai 151 patsienti ravi ranibizumabiga (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) või platseeboga (n=49) üks kord kuus klaaskehasiseste süstetena. Koondatud andmed ranibizumab-ravi saanud patsientide (n=102) kohta näitas, et võrreldes algväärtusega oli keskmine BCVA muutus 1. kuust 12. kuuni +7,8 (±7,72) tähte, platseeborühmas -0,1 (±9,77) tähte ning võrreldes algväärtusega oli keskmine BCVA muutus 12. kuul 10,3 (±9,1) tähte ja vastavalt platseeborühmas -1,4 (±14,2) tähte (ravi erinevuse p<0,0001).

III faasi uuringus D2301 (RESTORE) randomiseeriti 345 patsienti vahekorras 1:1:1 rühmadesse, kes said 0,5 mg ranibizumabi monoteraapiana koos platseebo-laserfotokoagulatsiooniga, 0,5 mg ranibizumabi koos laserfotokoagulatsiooniga või platseebosüstet koos laserfotokoagulatsiooniga. 240 patsienti, kes eelnevalt olid lõpetanud 12-kuulise RESTORE uuringu, kaasati avatud mitmekeskuselisse 24-kuulisesse jätku-uuringusse (RESTORE extension). Patsiente raviti 0,5 mg

ranibizumabiga pro re nata (PRN) süstides sama silma, mida raviti põhiuuringus D2301 (RESTORE).

Olulised lõpptulemused on kokku võetud tabelis 5 (RESTORE ja jätku-uuring) ja joonisel 4 (RESTORE).

Joonis 4 Nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest aja jooksul uuringus D2301 (RESTORE)

Nägemisteravuse keskmine muutus BL +/- SE (tähed)

-2

-4

+ 6,8/+ 6,4

+ 6,2/+ 5,4*

+ 0,9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Kuu

Ravigrupp

Ranibizumab 0,5 mg (n=115)

Ranibizumab 0,5 mg + Laser (n=118)

 

 

Laser (n=110)

BL=algväärtus; SE=keskmise standardviga

* Vähimruutkeskmiste erinevus, p<0,0001/0,0004, kahepoolse stratifitseeritud Cochran-Mantel- Haenszeli testi järgi

12 kuu tulemused olid sarnased enamikus alarühmades. Samas näis, et uuritavad, kellel oli BCVA algväärtus >73 tähte ning maakula turse ja tsentraalse võrkkesta paksus <300 μm, ei saanud ranibizumab-ravist kasu, võrreldes laserfotokoagulatsiooniga.

Tabel 5 12. kuu tulemused uuringus D2301 (RESTORE) ja 36. kuu tulemused uuringus D2301-E1 (RESTORE Extension)

12. kuu tulemusnäitajad võrreldes

Ranibizumab

Ranibizumab

Laser

algväärtusega uuringus D2301

0,5 mg

0,5 mg + Laser

 

(RESTORE)

n=115

n=118

n=110

 

 

 

 

BCVA keskmiste muutuste keskmine

6,1 (6,4)a

5,9 (7,9)a

0,8 (8,6)

1. kuust 12.a kuuni (±SD)

 

 

 

Keskmine BCVA muutus 12. kuul ( SD)

6,8 (8,3)a

6,4 (11,8)a

0,9 (11,4)

Paranemine ≥15 tähe võrra või BCVA

22,6

22,9

8,2

84 tähe võrra 12. kuul (%)

 

 

 

Keskmine süstete arv (kuud 0...11)

7,0

6,8

7,3

 

 

 

(platseebo)

 

 

 

 

36. kuu tulemusnäitajad uuringus D2301-

Eelnevalt

Eelnevalt

Eelnevalt

E1 (RESTORE Extension) võrreldes

ranibizumab

ranibizumab

laserravi

algväärtusega uuringus D2301

0,5 mg

0,5 mg + laser

n=74

(RESTORE)

n=83

n=83

 

BCVA keskmine muutus 24. kuul (SD)

7,9 (9,0)

6,7 (7,9)

5,4 (9,0)

 

 

 

 

 

BCVA keskmine muutus 36. kuul (SD)

8,0 (10,1)

6,7 (9,6)

6,0 (9,4)

 

 

 

 

 

Paranemine ≥15 tähe võrra või BCVA

27,7

30,1

21,6

≥84 tähe võrra 36. kuul (%)

 

 

 

Keskmine süstete arv (kuud 12...35)*

6,8

6,0

6,5

 

ap<0,0001 ranibizumabi rühm versus laseri rühm.

n on uuringus D2301-E1 (RESTORE Extension) patsientide arv väärtusega nii uuringus D2301 (RESTORE) algväärtusel (0. kuul) kui ka 36. kuu visiidil.

* Patsientide osakaal, kes ei vajanud ranibizumab-ravi uuringu jätkufaasis oli vastavalt 19%, 25% ja

20% rühmades „Eelnevalt ranibizumab“, „Eelnevalt ranibizumab + laser“ ja „Eelnevalt laser“.

Võrreldes kontrollrühmaga täheldati ranibizumab-ravi korral (laseriga koos või ilma) Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustiku (VFQ-25) skooride järgi patsientide raporteeritud enamike nägemisega seotud funktsioonide statistiliselt olulist paranemist. Selle küsimustiku teiste alaskaalade osas ei olnud võimalik ravierinevusi kindlaks teha.

24-kuulises ranibizumabi jätku-uuringus täheldati ranibizumabi pikaajalist ohutusprofiili, mis on kooskõlas teadaoleva Lucentis’e ohutusprofiiliga.

Uuringu D2304 (RETAIN) III faasis randomiseeriti 372 patsienti vahekorras 1:1:1 saamaks kas:

ranibizumab 0,5 mg koos kaasuva laserfotokoagulatsiooniga ravi-ja-pikenda (TE) raviskeemil,

ranibizumab 0,5 mg monoteraapia TE-raviskeemil,

ranibizumab 0,5 mg monoteraapia PRN-raviskeemil.

Ranibizumabi manustati kõigis rühmades kuni BCVA oli stabiilne vähemalt kolmel järjestikusel kuul. TE-puhul manustati ranibizumabi 2…3-kuuliste intervallidega. Kõigis rühmades taasalustati igakuist ravi DME-st tingitud BCVA väärtuse langedes ja jätkati seni, kuni BCVA väärtus stabiliseerus.

Pärast 3 esimest süstet oli nõutud plaaniliste visiitide arv 13 ja 20, vastavalt TE- ja PRN-raviskeemi korral. Mõlema TE raviskeemi puhul säilitas rohkem kui 70% patsientidest BCVA keskmise visiidisagedusega ≥2 kuud.

Olulised lõpptulemused on summeeritud tabelis 6.

Tabel 6 Tulemused uuringus D2304 (RETAIN)

Lõpptulemuse võrdlus

TE ranibizumab

TE ainult ranibizumab

PRN ranibizumab

algväärtusega

0,5 mg + laser

0,5 mg

0,5 mg

 

n=117

n=125

n=117

Keskmine BCVA

 

 

 

muutus 1. kuust

5,9 (5,5) a

6,1 (5,7) a

6,2 (6,0)

12. kuuni (SD)

 

 

 

Keskmine BCVA

 

 

 

muutus 1. kuust

6,8 (6,0)

6,6 (7,1)

7,0 (6,4)

24. kuuni (SD)

 

 

 

Keskmine BCVA

8,3 (8,1)

6,5 (10,9)

8,1 (8,5)

muutus 24. kuul (SD)

 

 

 

Paranemine ≥15 tähe

 

 

 

võrra või BCVA

25,6

28,0

30,8

≥84 tähe võrra 24 kuul

 

 

 

(%)

 

 

 

Keskmine süstete arv

12,4

12,8

10,7

(kuud 0...23)

 

 

 

ap<0,0001 samaväärsuse hindamine RRN-raviskeemiga

 

DME uuringutes kaasnes BCVA paranemisega keskmise CSFT vähenemine aja jooksul kõigis ravirühmades.

RVO tagajärjel tekkinud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemise ravi

Lucentis’e kliinilist ohutust ja efektiivsust RVO-st tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemisega patsientidel on hinnatud randomiseeritud, topeltpimedates, kontrollitud uuringutes BRAVO ja CRUISE, kuhu kaasati vastavalt BRVO-ga (n=397) ja CRVO-ga (n=392) patsiendid. Mõlemas uuringus said osalejad kas 0,3 mg või 0,5 mg ranibizumabi või platseebot. 6 kuu pärast viidi platseeborühmade patsiendid üle 0,5 mg ranibizumabile.

BRAVO ja CRUISE uuringute olulised lõpptulemused on koondatud tabelis 7 ning joonistel 5 ja 6.

Tabel 7 Lõpptulemused 6. ja 12. kuul (BRAVO ja CRUISE)

 

 

BRAVO

 

CRUISE

 

 

 

Platseebo/Lucenti

Lucentis

Platseebo/Lucentis

Lucentis

 

 

s 0,5 mg (n=132)

0,5 mg

0,5 mg (n=130)

0,5 mg

 

 

 

(n=131)

 

(n=130)

Keskmine nägemisteravuse

7,3 (13,0)

18,3 (13,2)

0,8 (16,2)

14,9 (13,2)

muutus 6. kuula (tähed)

 

 

 

 

(SD) (esmane

 

 

 

 

tulemusnäitaja)

 

 

 

 

Keskmine BCVA muutus

12,1 (14,4)

18,3 (14,6)

7,3 (15,9)

13,9 (14,2)

6. kuul (tähed) (SD)

 

 

 

 

Nägemisteravuse

28,8

61,1

16,9

47,7

paranemine ≥15 tähe

 

 

 

 

6. kuula (%)

 

 

 

 

 

Nägemisteravuse

43,9

60,3

33,1

50,8

paranemine ≥15 tähe

 

 

 

 

12. kuul (%)

 

 

 

 

 

12 kuu jooksul laserravi

61,4

34,4

NA

NA

saanute suhtarv (%)

 

 

 

 

ap<0,0001 mõlema uuringu korral

 

 

 

Joonis 5

BCVA keskmine muutus algväärtusest aja jooksul 6 kuni 12. kuuni (BRAVO)

(tähed)

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algväärtusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nägemisteravuse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

platseebokontrolli rühm viidud

 

 

platseebokontroll rühm

 

üle ranibizumabile

 

Keskmine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ranibizumabile üle viidud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuu

 

 

 

 

 

 

 

Ravigrupp

 

 

 

 

Platseebo/Ranibizumab 0,5 mg (n=132)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg (n=131)

 

BL=algväärtus; SE=keskmise standardviga

Joonis 6 BCVA keskmine muutus algväärtusest aja jooksul 6 kuni 12. kuuni (CRUISE)

 

 

platseebokontroll rühm

 

platseebokontrolli rühm

 

(tähed)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

viidud üle ranibizumabile

 

 

 

 

 

 

+ 14,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 13,9

algväärtusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NT muutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmine

 

 

 

 

 

+ 0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuu

Ravigrupp

Platseebo/Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

 

 

Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

BL=algväärtus; SE=keskmise standardviga

Mõlemas uuringus kaasnes nägemise paranemisega jätkuv ja märkimisväärne maakula ödeemi taandumine, mida mõõdeti tsentraalse võrkkesta paksuse järgi.

CRVO-ga patsientidel (uuring CRUISE ja jätku-uuring HORIZON): Osalejad, keda esimese 6 kuu jooksul raviti platseeboga ja seejärel said ravi ranibizumabiga, ei saavutanud olulist nägemisteravuse paranemist 24. kuuks (~6 tähte) võrreldes osalejatega, keda raviti ranibizumabiga uuringu algusest peale (~12 tähte).

Võrreldes kontrollrühmaga täheldati ranibizumab-ravi korral patsientide poolt raporteeritud Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustiku (VFQ-25) lähi- ja kaugnägemise alaskaalade skoorides statistiliselt olulist paranemist.

Lucentis’e pikaajalist (24 kuud) kliinilist ohutust ja efektiivsust RVO-st tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemisega patsientidel on hinnatud uuringutes BRIGHTER (BRVO) ja CRYSTAL (CRVO). Mõlemas uuringus said patsiendid 0,5 mg ranibizumabi PRN annustamisskeemi kohaselt vastavalt individuaalsetele stabiliseerimise kriteeriumitele. BRIGHTER oli 3 ravirühmaga randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuring, mis võrdles 0,5 mg ranibizumabi monoteraapiana või kombinatsioonis täiendava laserfotokoagulatsiooniga või ainult laserfotokoagulatsiooniga. Peale 6 kuud said laserfotokoagulatsiooni rühma patsiendid 0,5 mg ranibizumabi. CRYSTAL oli üheharuline uuring 0,5 mg ranibizumabi monoteraapiaga.

BRIGHTER ja CRYSTAL uuringute olulised lõpptulemused on näidatud tabelis 8.

Tabel 8 Lõpptulemused 6. ja 24. kuul (BRIGHTER ja CRYSTAL)

 

 

 

BRIGHTER

 

CRYSTAL

 

 

Lucentis 0,5 mg

Lucentis 0,5 mg +

Laser*

Lucentis 0,5 mg

 

 

N=180

Laser

N=90

N=356

 

 

 

N=178

 

 

Keskmine BCVA

+14,8

+14,8

+6,0

+12,0

muutus 12. kuula

(tähed) (SD)

(10,7)

(11,13)

(14,27)

(13,95)

 

 

 

 

Keskmine BCVA

+15,5

+17,3

+11,6

+12,1

muutus 24. kuulb

(tähed) (SD)

(13,91)

(12,61)

(16,09)

(18,60)

 

 

 

 

Paranemine

 

 

 

 

≥15 tähe võrra

52,8

59,6

43,3

49,2

BCVA 24. kuul

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Keskmine süstete

11,4

 

 

 

arv (SD)

11,3 (6,02)

NA

13,1 (6,39)

(5,81)

(kuud 0…23)

 

 

 

 

 

 

 

a

p<0,0001 mõlemas võrdluses BRIGHTER uuringus 6. kuul: Lucentis 0,5 mg vs Laser ja

 

 

Lucentis 0,5 mg + Laser vs Laser.

 

 

 

b

p<0.0001 nullhüpotees CRYSTAL uuringus, et keskmine muutus algväärtusest 24. kuul on null.

 

*

Alates 6. kuust oli lubatud ravi 0,5 mg ranibizumabiga (24 patsienti raviti ainult laseriga).

BRIGHTER uuringus 0,5 mg ranibizumabi kombinatsioonis täiendava laserteraapiaga oli samaväärne võrreldes ranibizumabiga monoteraapiana algväärtusest kuni 24. kuuni (95% CI -2,8; 1,4).

Mõlemas uuringus täheldati 1. kuul kiiret ja statistiliselt olulist langust tsentraalse reetina paksuse algväärtusest. See toime püsis kuni 24. kuu jooksul.

Ranibizumab-ravi tulemus oli sarnane sõltumata reetina isheemia olemasolust. BRIGHTER uuringus, patsientidel isheemiaga (N=46) või ilma (N=133) ja kes said ravi ranibizumabi monoteraapiaga, oli keskmine muutus algväärtusest 24. kuul vastavalt +15,3 ja +15,6 tähte. CRYSTAL uuringus patsientidel isheemiaga (N=53) või ilma (N=300) ja kes said ravi ranibizumabi monoteraapiaga, oli keskmine muutus algväärtusest vastavalt +15,0 and +11,5 tähte.

Nägemise paranemist täheldati patsientidel, keda raviti 0,5 mg ranibizumabi monoteraapiaga vaatamata nende haiguse kestusele mõlemas uuringus, BRIGHTER ja CRYSTAL. Patsientidel, kelle haiguse kestus oli <3 kuud, oli nägemisteravuse paranemine BRIGHTER ja CRYSTAL uuringutes vastavalt 13,3 ja 10,0 tähte 1. kuul ja 17,7 ja 13,2 tähte 24. kuul. Vastav nägemisteravuse paranemine patsientidel haiguse kestusega ≥12 kuud oli vastavates uuringutes 8,6 ja 8,4 tähte. Ravi alustamist tuleks kaaluda diagnoosimise ajal.

Ranibizumabi pikaajaline ohutusprofiil, mida täheldati 24-kuulistes uuringutes on kooskõlas

Lucentis’e teadaoleva ohutusprofiiliga.

Lapsed

Lastel ei ole ranibizumabi ohutust ja efektiivsust veel uuritud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Lucentis’ega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neovaskulaarse AMD-ga, DME-st tingitud nägemiskahjustuse, RVO tagajärjel tekkinud maakula ödeemist tingitud ja CNV-st tingitud nägemise halvenemise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast Lucentis’e igakuist klaaskehasisest manustamist neovaskulaarse AMD-ga patsientidele oli ranibizumabi kontsentratsioon seerumis üldiselt madal, maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) oli üldjuhul madalam VEGF bioloogilise aktiivsuse 50% pärssimiseks vajalikust ranibizumabi kontsentratsioonist (11...27 ng/ml, mida hinnati in vitro rakkude proliferatsiooni testis). Cmax oli annusevahemikus 0,05...1,0 mg/silm annusega proportsionaalne. Piiratud arvul DME-ga patsientidel saadud ravimi kontsentratsioonid seerumis näitavad, et ei saa välistada veidi suuremat süsteemset ekspositsiooni võrreldes neovaskulaarse AMD-ga patsientidel täheldatud väärtustega. Ranibizumabi kontsentratsioonid seerumis olid võrkkesta veeni oklusiooniga patsientidel sarnased või veidi kõrgemad võrreldes neovaskulaarse AMD patsientidega.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi ja ranibizumabi seerumist kadumise põhjal on 0,5 mg annust saanud neovaskulaarse AMD-ga patsientidel ranibizumabi keskmine klaaskehast eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 9 päeva. Lucentis'e 0,5 mg igakuisel klaaskehasisesel manustamisel saabus ranibizumabi Cmax seerumis umbes 1 päev pärast manustamist; prognoositakse, et Cmax jääb üldjuhul vahemikku 0,79...2,90 ng/ml ja Cmin vahemikku 0,07...0,49 ng/ml. Ranibizumabi kontsentratsioon seerumis on ligikaudu 90 000 korda madalam kui ranibizumabi kontsentratsioon klaaskehas.

Neerukahjustusega patsiendid: Neerukahjustusega patsientidel ei ole Lucentis’e farmakokineetika hindamiseks vajalikke uuringuid läbi viidud. Neovaskulaarse vanusega seotud AMD-ga patsientide populatsioonifarmakokineetilises analüüsis esines 68%-l (136/200) patsientidest neerukahjustus (46,5% kerge [50...80 ml/min], 20% mõõdukas [30...50 ml/min] ja 1,5% raske [<30 ml/min]). RVO- ga patsientidest 48,2%-l (253/525) esines neerukahjustus (36,4% kerge, 9,5% keskmine, 2,3% raske). Süsteemne kliirens oli veidi madalam, kuid see ei olnud kliiniliselt oluline.

Maksakahjustus: Maksakahjustusega patsientidel ei ole Lucentis’e farmakokineetika hindamiseks vajalikke uuringuid läbi viidud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ranibizumabi kahepoolsel klaaskehasisesel manustamisel makaakidele annustes 0,25...2,0 mg silma kohta üks kord iga kahe nädala järel kuni 26 nädala jooksul viis annusest sõltuvate toimete tekkeni silmades.

Silmas täheldati annusest sõltuvat eeskambri põletiku ja rakulise infiltratsiooni suurenemist maksimumiga 2 päeva pärast süstimist. Põletikulise reaktsiooni raskus vähenes üldjuhul järgnevate süstide puhul või paranemise ajal. Tagumises segmendis täheldati klaaskeha rakulist infiltratsiooni ja hõljumeid, mis tundusid samuti olevat annusest sõltuvad ja üldjuhul püsisid raviperioodi lõpuni. 26- nädalases uuringus suurenes klaaskehapõletiku raskus süstete arvu suurenedes. Samas täheldati paranemise järgselt pöörduvuse tunnuseid. Tagumise segmendi põletiku iseloom ja aeg viitab immuunvahendatud antikehavastusele, mis võib olla kliiniliselt ebaoluline. Mõnedel loomadel täheldati pärast suhteliselt pikka intensiivse põletiku perioodi katarakti teket, mis viitab sellele, et läätse muutused tekkisid sekundaarselt raskekujulisele põletikule. Manustamisjärgset silmasisese rõhu mööduvat tõusu täheldati klaaskehasiseste süstide järgselt annusest sõltumata.

Mikroskoopilised muutused silmas olid seotud põletikuga ega viidanud degeneratiivsele protsessile. Mõnel juhul täheldati silma nägemisnärvi diskis granulomatoosseid põletikulisi muutusi. Need tagumise segmendi muutused vähenesid ja mõnedel juhtudel taandusid paranemisperioodi jooksul.

Pärast klaaskehasisest manustamist ei leitud süsteemse toksilisuse ilminguid. Mõnedel ravitud loomadel leiti seerumist ja klaaskehast ranibizumabi antikehi.

Kartsinogeensuse või mutageensuse andmed puuduvad.

Intravitreaalne ranibizumab-ravi, mille tulemusena saavutatud maksimaalsed süsteemse ekspositsiooni väärtused olid 0,9...7 korda kõrgemad kõige suuremast kliinilisel kasutamisel saavutatud ekspositsioonist, ei kutsunud tiinetel ahvidel esile arengutoksilisust ega teratogeensust.

Ranibizumabi vahendatud toime puudumine embrüofetaalsele arengule võib olla seotud peamiselt Fab fragmendi võimetusega platsentat läbida. Ometi kirjeldati juhtu, kus emaslooma seerumis täheldati suurt ranibizumabisisaldust ja ranibizumabi tuvastati ka loote seerumis, mis viitab, et ranibizumabivastased antikehad toimisid ranibizumabile kui (Fc regiooni sisaldavad) kandjavalgud, vähendades seega seerumi kliirensit emal ja võimaldades platsenta läbimist. Et embrüofetaalset arengut uuriti tervetel tiinetel loomadel ja haigused (näiteks suhkurtõbi) võivad mõjutada Fab fragmendi läbimisvõimet platsentast, tuleb, lähtuvalt uuringust olla ettevaatlik.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

,-trehaloosdihüdraat Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Histidiin

Polüsorbaat 20 Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis. Hoida valguse eest kaitstult.

Enne kasutamist võib avamata viaali hoida toatemperatuuril (25°C) kuni 24 tundi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Viaal + süstekomplekt

Üks (klorobutüülkummist) korgiga viaal (I tüüpi klaas), milles on 0,23 ml steriilset lahust, 1 tömbi otsaga filternõel (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm), 1 süstlanõel (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) ja 1 süstal (polüpropüleen) (1 ml).

Pakendis ainult viaal

Üks (klorobutüülkummist) korgiga viaal (I tüüpi klaas), milles on 0,23 ml steriilset lahust.

Pakendis viaal + filternõel

Üks (klorobutüülkummist) korgiga viaal (I tüüpi klaas), milles on 0,23 ml steriilset lahust ja 1 tömbi otsaga filternõel (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaal + süstekomplekt

Viaalid, süstlanõelad, filternõelad ja süstlad on ainult ühekordseks kasutamiseks. Korduvkasutamine võib põhjustada infektsiooni või muid haigusi/vigastusi. Kõik komponendid on steriilsed. Ühtegi kahjustuse või rikkumise tunnusega pakendi komponenti ei tohi kasutada. Komponendi steriilsus on tagatud ainult juhul kui pakendi sulgur on terve.

Pakendis ainult viaal

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Pärast süstimist tuleb kasutamata jäänud ravim ära visata. Ühtegi kahjustuse või rikkumise tunnusega viaali ei tohi kasutada. Steriilsus on tagatud ainult juhul kui pakendi sulgur on terve.

Ettevalmistamiseks ja intravitreaalse süste tegemiseks on vaja järgmisi ühekordseid meditsiinilisi seadmeid:

-5 µm filternõel (18G)

-1 ml steriilne süstal (millel on 0,05 ml tähis)

-süstlanõel (30G x ½").

Neid seadmeid ei ole Lucentis’e pakis.

Pakendis viaal + filternõel

Viaal ja filternõel on ainult ühekordseks kasutamiseks. Korduvkasutamine võib põhjustada infektsiooni või teisi haigusi/vigastusi. Kõik komponendid on steriilsed. Ühtegi kahjustuse või rikkumise tunnusega pakendi komponenti ei tohi kasutada. Komponendi steriilsus on tagatud ainult juhul kui pakendi sulgur on terve.

Ettevalmistamiseks ja intravitreaalse süste tegemiseks on vaja järgmisi ühekordseid meditsiinilisi seadmeid:

-5 µm filternõel (18G x 1½″; 1,2 mm x 40 mm, komplektis)

-1 ml steriilne süstal (millel on 0,05 ml tähis, ei ole Lucentis’e pakis)

-süstlanõel (30G x ½"; ei ole Lucentis’e pakis)

Lucentis’e ettevalmistamisel klaaskehasiseseks manustamiseks pidage palun kinni järgnevalt toodud juhistest:

1.Enne ravimi viaalist eemaldamist tuleb kummikorgi välispind desinfitseerida.

2.Kinnitage 5 µm filternõel (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) 1 ml süstla külge, järgides aseptika nõudeid. Suruge tömbi otsaga filternõel läbi viaali korgi keskosa, kuni nõel puutub vastu viaali põhja.

3.Eemaldage kogu vedelik viaalist, hoides viaali veidi kaldu püstises asendis, et kergendada selle täielikku tühjendamist.

4.Kontrollige, et kolb saaks viaali tühjendamisel piisavalt tagasi tõmmatud ja filternõel tühjeneks täielikult.

5.Jätke tömbi otsaga filternõel viaali ja ühendage süstal selle küljest lahti. Filternõel tuleb pärast viaali sisu eemaldamist minema visata ja seda ei tohi kasutada klaaskehasiseseks süstimiseks.

6.Kinnitage süstlanõel (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) kindlalt ja aseptiliselt süstla külge.

7.Eemaldage ettevaatlikult süstlanõela kate ilma süstlanõela süstla küljest lahti ühendamata. Märkus: Katte eemaldamisel võtke kinni süstlanõela kinnitusosast.

8.Väljutage ettevaatlikult õhk ja üleliigne lahus süstlast ning korrigeerige annust 0,05 ml tähiseni süstlal. Süstal on valmis ravimi manustamiseks.

Märkus: Ärge pühkige üle süstlanõela. Ärge tõmmake kolbi tagasi.

Pärast süstimist ärge pange nõelale katet tagasi ega eemaldage nõela süstlast. Kasutatud süstal koos nõelaga visake teravate jäätmete kogumise konteinerisse või hävitage vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/374/001

EU/1/06/374/002

EU/1/06/374/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. jaanuar 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. detsember 2011

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lucentis 10 mg/ml süstelahus süstelis

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 10 mg ranibizumabi* (Ranibizumabum). Ühes süstelis on 0,165 ml, mis vastab 1,65 mg- le ranibizumabile. Süstelist väljutatav kogus on 0,1 ml. See võimaldab manustada üksikannusena 0,05 ml, mis sisaldab 0,5 mg-le ranibizumabi.

*Ranibizumab on inimesele omaseks muudetud monoklonaalse antikeha fragment, mis on toodetud Escherichia coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus

Selge, värvitu kuni kahvatukollane vesilahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lucentis on näidustatud täiskasvanutele:

Maakula neovaskulaarse (märja) seniildegeneratsiooni (age-related macular degeneration, AMD) raviks

Soonkesta neovaskularisatsiooni (choroidal neovascularisation, CNV) tõttu tekkinud nägemiskahjustuse raviks

Diabeetilisest maakula ödeemist (diabetic macular oedema, DME) tingitud nägemiskahjustuse raviks

Võrkkesta veeni oklusioonist (RVO) tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemise ravi [haruveeni RVO (BRVO) või tsentraalveeni RVO (CRVO)]

4.2Annustamine ja manustamisviis

Lucentis’t peab manustama vastava väljaõppe saanud silmaarst, kellel on klaaskehasisese süstimise kogemus.

Annustamine

Märja AMD ravi

Lucentis’e soovituslik annus on 0,5 mg ühekordse intravitreaalse süstena. Sellele vastab 0,05 ml süstelahust. Intervall kahe samasse silma tehtava süste vahel peab olema vähemalt 4 nädalat.

Ravi alustatakse ühe süstega kuus kuni maksimaalse nägemisteravuse saavutamiseni ja/või puuduvad haiguse aktiveerumise nähud, st patsiendi nägemisteravus ega haiguse teised sümptomid ja nähud ei muutu käimasoleva ravi ajal. Märja AMD, DME ja RVO korral võib olla vajalik kolm või enam järjestikust igakuist süstet..

Seejärel tuleb arstil määrata jälgimise ja raviintervallid lähtuvalt haiguse aktiivsusest, mida hinnatakse nägemisteravuse ja/või anatoomiliste parameetrite järgi.

Lucentis-ravi tuleb katkestada, kui arsti arvamusel ei viita nägemisteravus ega anatoomilised parameetrid patsiendi paranemisele.

Nägemisteravuse jälgimise alla võivad kuuluda kliiniline läbivaatus, funktsionaalne testimine või kuvamistehnoloogiad (nt optiline koherents-tomograafia või fluorestseiin-tomograafia).

Kui patsienti ravitakse vastavalt ravi-ja-pikenda režiimile, maksimaalse nägemisteravuse saavutamisel ja/või haiguse aktiveerumise nähtude puudumisel, võib järk-järgult pikendada raviintervalle kuni haiguse aktiveerumise nähtude või nägemiskahjustuse taastekkeni. Raviintervalli ei tohi märja AMD korral pikendada rohkem kui kaks nädalat korraga ning DME korral võib pikendada kuni üks kuu korraga. RVO korral võib samuti raviintervalle järk-järgult pikendada, kuid nende intervallide pikkuste määramiseks ei ole piisavalt andmeid. Kui haigus aktiveerub uuesti, tuleb vastavalt lühendada intervalle.

Soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustuse ravi tuleb igale patsiendile individuaalselt määrata vastavalt haiguse aktiivsusele. Mõned patsiendid võivad esimese 12 kuu jooksul vajada vaid ühte süstet, mõned võivad vajada sagedasemat ravi, ka igakuiseid süsteid. Patoloogilisest müoopiast (PM) tingitud soonkesta neovaskularisatsiooniga patsiendid võivad esimese aasta jooksul vajada vaid ühte või kahte süstet (vt lõik 5.1).

Lucentis ja laserfotokoagulatsioon DME ja maakula turse korral pärast BRVO-d

Lucentis’e manustamise kohta koos laserfotokoagulatsiooniga on teatud määral kogemusi (vt lõik

5.1). Kui ravi teostatakse samal päeval, tuleb Lucentis manustada vähemalt 30 minutit pärast laserfotokoagulatsiooni. Lucentis’t tohib manustada patsientidele, kes eelnevalt on saanud laserfotokoagulatsiooni.

Lucentis’e ja verteporfiini fotodünaamiline ravi (photodynamic treatment – PDT) PM-st tingitud sekundaarse CNV korral

Lucentis’e ja verteporfiini koosmanustamise kogemus puudub.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole Lucentis’e kasutamist uuritud. Siiski ei ole nendel patsientidel vaja kasutada erilisi meetmeid.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Eakad

Eakatel ei ole vaja annust muuta. Üle 75-aastastel DME-ga patsientidel on ravimi kasutamiskogemus piiratud.

Lapsed

Lucentis’e ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustusega noorukite kohta vanuses 12 kuni 17 aastat on esitatud lõigus 5.1.

Manustamisviis

Ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstel ainult intravitreaalseks manustamiseks. Süstel sisaldab 0,5-milligrammisest soovitatavast annusest rohkem ravimit. Kogu süstelist väljutatava kogus (0,1 ml) ei ole täielikuks kasutamiseks. Enne süstimist väljutada üleliigne lahus süstelist. Kogu süsteli sisu süstimisel võib tekkida üleannustamine. Õhumulli eemaldamiseks koos üleliigse ravimiga lükake aeglaselt kolbi kuni kummist punnkorgi kumer alumine serv on kohakuti musta doseerimismärgiga süstlal (vastab 0,05 ml, see on 0,5 mg ranibizumabi).

Lucentis’t tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes.

Süstimisprotseduur tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes, mis hõlmab kirurgilist käte desinfitseerimist, steriilsete kinnaste, steriilse lina ja steriilse silmalaupeegli (või samaväärse) kasutamist ja steriilse paratsenteesi kättesaadavust (vajadusel). Enne ravimi klaaskehasse süstimist tuleb hoolikalt hinnata patsiendi meditsiinilist anamneesi ülitundlikkusreaktsioonide suhtes (vt lõik 4.4). Enne süstimist tuleb teha piisav anesteesia ja manustada paikselt laia toimespektriga mikrobitsiidi silmaümbruse naha, silmalau ja silma pinna desinfitseerimiseks vastavalt kohalikule praktikale.

Informatsioon Lucentis’e ettevalmistamise kohta vt lõik 6.6.

Süstlanõel tuleb viia klaaskeha sisse 3,5...4,0 mm tagapool limbust, eemal horisontaalsest meridiaanist ja hoides suunda silmamuna keskosa poole. Seejärel süstitakse 0,05 ml lahust; järgnevate süstide puhul tuleb kasutada erinevat süstekohta. Ühte süstelit võib kasutada vaid ühe silma raviks.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne või kahtlustatav silma- või silmaümbruse infektsioon.

Aktiivne raske silmasisene põletik.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravitreaalse süstimisega seotud reaktsioonid

Klaaskehasiseseid süsteid (sh Lucentis’ega) on seostatud endoftalmiidi, silmasisese põletiku, võrkkesta regmatogeense irdumise, võrkkestarebendi ja iatrogeense traumaatilise katarakti tekkega (vt lõik 4.8). Lucentis’e manustamisel peab alati kasutama kohast aseptilist süstetehnikat. Lisaks tuleb patsiente jälgida süstimisele järgneva nädala jooksul, et infektsiooni korral oleks võimalik rakendada varajast ravi. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid otsekohe endoftalmiidile või ükskõik millisele ülaltoodud tüsistusele viitavast sümptomist.

Silmasisese rõhu tõus

Mööduvat silmasisese rõhu (IOP) tõusu on täheldatud 60 minuti jooksul pärast Lucentis’e süstimist. Samuti on tuvastatud püsivat IOP tõusu (vt lõik 4.8). Jälgida tuleb nii silmasisest rõhku kui nägemisnärvi pea verevarustust ning vajadusel alustada sobivat ravi.

Patsientidele tuleb jagada teavet võimalike kõrvaltoimete sümptomite kohta ning juhendada neid arstiga ühendust võtma, kui nähtudena ilmnevad silmavalu või suurenenud ebamugavustunne silmades, silmade punetuse süvenemine, hägune või halvenenud nägemine, väikeste osakeste suurenenud hulk nägemisväljas või valgustundlikkuse suurenemine (vt lõik 4.8).

Mõlema silma üheaegne ravi

Piiratud andmed mõlema silma üheaegse ravi (sealhulgas manustamine samal päeval) kohta ei viita süsteemsete kõrvaltoimete riski suurenemisele võrreldes ühe silma raviga.

Immunogeensus

Esineb immunogeensuse võimalus. Kuna DME-ga patsientidel esineb võimalus suurenenud süsteemseks ekspositsiooniks, ei saa välistada suuremat ülitundlikkuse tekkeriski antud patsientide populatsioonis. Patsiente tuleb ka juhendada, et nad teataksid silmasisese põletiku süvenemisest, mis võib olla silmasisese antikehade moodustumise kliiniline tunnus.

Samaaegne ravi teiste VEGF (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) ravimitega

Lucentis’t ei tohi manustada koos teiste VEGF vastaste (süsteemselt või okulaarselt manustatavate) ravimitega.

Lucentis’e manustamata jätmine

Annus tuleb jätta manustamata ning ravi ei tohi uuesti alustada enne järgmist plaanilist ravikorda järgmistel juhtudel:

parima korrigeeritud nägemisteravuse langus ≥30 tähte võrreldes viimase nägemisteravuse mõõtmisega;

silmasisene rõhk ≥30 mmHg;

võrkkesta rebend;

subretinaalne hemorraagia, mis haarab võrkkesta-tsentraallohu, või kui verevalumi suurus on

≥50% kogu kahjustusalast;

eelneva 28 päeva jooksul tehtud või järgneva 28 päeva jooksul planeeritud silmaoperatsioon.

Võrkkesta pigmentepiteeli rebend

Riskifaktorite hulka, mida seostatakse võrkkesta pigmentepiteeli rebendi tekkega pärast VEGF vastast ravi märja AMD korral ning tõenäoliselt ka pärast teiste soonkesta neovaskularisatsiooni vormide ravi, kuuluvad ulatuslik ja/või kõrge võrkkesta pigmentepiteeli irdumine. Ravi alustamisel ranibizumabiga tuleb nende võrkkesta pigmentepiteeli rebendi riskifaktoritega patsientide puhul olla ettevaatlik.

Regmatogeenne võrkkesta irdumine või kollatähni defektid

Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel on regmatogeenne võrkkesta irdumine või 3. või 4. astme kollastähni defektid.

Piiratud andmetega patsientide rühmad

I tüüpi diabeedist tingitud DME-ga patsientide ravi kohta on kogemused piiratud. Lucentis’t ei ole uuritud patsientidel, kes on eelnevalt saanud klaaskehasiseseid süsteid, aktiivsete süsteemsete infektsioonidega või proliferatiivse diabeetilise retinopaatiaga patsientidel või patsientidel, kellel on kaasuvalt silmakahjustused nagu võrkkesta irdumine või auk kollastähnis (macular hole). Kogemused puuduvad Lucentis-ravi kasutamise kohta ka diabeediga patsientidel, kellel on HbA1c rohkem kui 12% ja kontrollimata hüpertensioon. Selliste patsientide ravimisel peab arst seda teabe puudumist arvestama.

Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldus Lucentis’e toime kohta RVO-ga patsientidel, kellel esinevad pöördumatu isheemilise nägemisfunktsiooni kaotuse nähud.

Andmed on piiratud Lucentis’e toime kohta PM-ga patsientidel, kellel ei ole varasemalt õnnestunud vertepofiini fotodünaamilise teraapiaga (vPDT) ravimine. Kuigi subfoveaalse ja jukstafoveaalse kahjustusega patsientidel on täheldatud ühesugust toimet, puuduvad piisavad andmed et teha järeldus

Lucentis’e toime kohta ekstrafoveaalse kahjustusega PM-ga patsientidel.

Intravitreaalse süstimise järgsed süsteemsed toimed

Süsteemsete kõrvaltoimetena kirjeldati pärast VEGF inhibiitorite intravitreaalset süstimist mitteokulaarseid hemorraagiaid ja arteriaalseid trombembooliaid.

Ohutusandmete hulk on piiratud selliste DME-ga, RVO tagajärjel tekkinud maakula ödeemiga ja PM- st tingitud sekundaarse CNV-ga patsientide ravi kohta, kellel on anamneesis insult või transitoorsed isheemilised atakid. Patsientide puhul, kellel on esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole ametlikult uuritud.

Märja AMD ja PM-i raviks Lucentis’e manustamise kohta koos fotodünaamilise raviga (PDT) verteporfiiniga vt lõik 5.1.

Laserfotokoagulatsiooni ja Lucentis’e kasutamise kohta täiendava ravina DME ja BRVO korral, vt lõigud 4.2 ja 5.1.

Kliinilistes uuringutes DME-st tingitud nägemiskahjustusega patsientidel ravi Lucentis’ega koos tiasolidiindioonidega ei mõjutanud nägemisteravust ega tsentraalset reetina paksust (central retinal subfield thickness - CSFT).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon naistel

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Ranibizumabi kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad. Cynomolgus-ahvidel läbi viidud loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele või embrüonaalsele/loote arengule (vt lõik 5.3). Pärast silmasisest manustamist on ranibizumabi süsteemne ekspositsioon madal, kuid toimemehhanismi tõttu tuleb ranibizumab lugeda potentsiaalse teratogeense ja embrüo- /fetotoksilise toimega ravimiks. Seetõttu tohib ranibizumabi raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist loodetav kasu ületab võimalikud ohud lootele. Naistel, kes soovivad rasestuda ja kes on saanud ravi ranibizumabiga, soovitatakse pärast viimast ranibizumabi annust ja enne rasestumist oodata vähemalt 3 kuud.

Imetamine

Ei ole teada, kas Lucentis eritub rinnapiima. Lucentis-ravi ajal ei soovitata last rinnaga toita.

Fertiilsus

Fertiilsuse kohta andmed puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Raviprotseduur võib põhjustada mööduvaid nägemishäireid, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel need nähud tekivad, ei tohi juhtida autot ega töötada masinatega kuni nägemishäirete möödumiseni.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Enamik Lucentis’e manustamise järgselt teatatud kõrvaltoimetest on seotud intravitreaalse süstimise protseduuriga.

Kõige sagedamini teatatud Lucentis’e süsti järgsed silma kõrvaltoimed on: silmavalu, silma hüpereemia, silmasisese rõhu tõus, vitreiit, klaaskeha irdumine, võrkkesta hemorraagia, nägemishäired, klaaskeha hõljumid, konjunktiivi hemorraagia, silmaärritus, võõrkeha tunne silmas, suurenenud pisaravool, blefariit, kuiv silm ja silma sügelus.

Kõige sagedamini teatatud mitte silma kõrvaltoimed on peavalu, nasofarüngiit ja artralgia.

Harvem teatatud, kuid tõsisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad endoftalmiit, pimedus, võrkkesta irdumine, võrkkestarebend ja iatrogeenne traumaatiline katarakt (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringustes Lucentis’e manustamise järgselt täheldatud kõrvaltoimed on esitatud tabeli kujul allpool.

Kõrvaltoimete tabel#

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Väga sage

Nasofarüngiit

Sage

Kuseteede infektsioon*

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Sage

Aneemia

Immuunsüsteemi häired

 

Sage

Ülitundlikkus

Psühhiaatrilised häired

 

Sage

Ärevus

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage

Peavalu

Silma kahjustused

 

Väga sage

Vitreiit, klaaskeha irdumine, võrkkesta hemorraagia,

 

nägemishäired, silmavalu, klaaskeha hõljumid, konjunktiivi

 

hemorraagia, silmaärritus, võõrkeha tunne silmas, suurenenud

 

pisaravool, blefariit, kuiv silm, silma hüpereemia, silma sügelus.

Sage

Võrkkesta degeneratsioon, võrkkesta kahjustus, võrkkesta

 

irdumine, võrkkestarebend, võrkkesta pigmentepiteeli irdumine,

 

võrkkesta pigmentepiteeli rebend, nägemisteravuse langus,

 

klaaskeha hemorraagia, klaaskeha kahjustus, uveiit, iriit,

 

iridotsükliit, katarakt, läätse tagumise kapsli katarakt, läätse

 

tagumise kapsli läbipaistmatus, punktkeratiit, sarvkesta abrasioon,

 

eeskambri põletik, ähmane nägemine, verevalum süstekohal,

 

silma verevalum, konjunktiviit, allergiline konjunktiviit,

 

silmarähm, fotopsia, fotofoobia, ebamugavustunne silmas,

 

silmalau turse, silmalau valu, konjunktiivi hüpereemia.

Aeg-ajalt

Pimedus, endoftalmiit, hüpopüon, hüfeem, keratopaatia,

 

vikerkesta adhesioon, sarvkesta sade, sarvkesta turse, sarvkesta

 

striiad, valu süstekohal, ärritus süstekohal, ebanormaalne silmade

 

tundlikkus, silmalau ärritus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage

Köha

Seedetrakti häired

 

Sage

Iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Sage

Allergilised reaktsioonid (lööve, urtikaaria, kihelus, erüteem)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Väga sage

Artralgia

Uuringud

Väga sageSilmasisese rõhu tõus

Kõrvaltoimeid defineeriti kui kõrvalnähtusid (vähemalt 0,5 protsendipunktil patsientidest), mis esinesid suuremal määral (vähemalt 2 protsendipunkti) patsientidel, kes said ravi Lucentis’ega 0,5 mg kui neil, kes said võrdlusravi (platseebo või verteporfiini fotodünaamiline ravi).

* täheldatud üksnes DME-ga patsientidel

Ravimrühmale iseloomulikud kõrvaltoimed

Ranibizumabi-ravi saanud patsientidel oli märja AMD-ga kolmanda faasi uuringutes mitteokulaarse hemorraagia üldine sagedus vähesel määral suurenenud, kõrvaltoime on potentsiaalselt seotud süsteemse VEGF (vaskulaarse endoteeli kasvufaktor) inhibitsiooniga. Siiski ei leitud kindlat seost erinevate hemorraagiate vahel. Pärast VEGF inhibiitorite klaaskehasisest manustamist esineb teoreetiline oht arteriaalsete trombemboolsete tüsistuste, sealhulgas ajuinsuldi ja müokardiinfarkti tekkeks. Lucentis’e kliinilistes uuringutes AMD, CNV, DME ja RVO patsientidel täheldati arteriaalsete trombemboolsete tüsistuste väikest esinemissagedust ning puudusid suured erinevused ranibizumab-ravi saanud ja kontrollrühmade vahel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Märja AMD-ga kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsetes andmetes on kirjeldatud tahtmatu üleannustamise juhte. Kõrvalnähud, seoses kirjeldatud juhtudega, on silmasisese rõhu tõus ja hetkeline pimedus, nägemisteravuse langus, sarvkesta ödeem, sarvkesta valu, silmavalu.

Üleannustamise korral tuleb kontrollida silmasisest rõhku ning alustada ravi juhul, kui raviarst seda vajalikuks peab.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Oftalmoloogias kasutatavad ained, neovaskularisatsioonivastased ained, ATC-kood: S01LA04

Toimemehhanism

Ranibizumab on inimesele omaseks muudetud rekombinantse monoklonaalse antikeha fragment, mis on suunatud inimese vaskulaarse endoteeli kasvufaktori A (VEGF-A) vastu. See seondub suure afiinsusega VEGF-A isovormidega (nt VEGF110, VEGF121 ja VEGF165), takistades seeläbi VEGF-A seondumist retseptoritega VEGFR-1 ja VEGFR-2. VEGF-A seondumine nimetatud retseptoritega viib endoteelirakkude proliferatsiooni ja neovaskularisatsiooni tekkeni, samuti veresoonte permeaabluse suurenemiseni, mis kõik arvatakse soodustavat maakula seniildegeneratsiooni neovaskulaarse vormi progresseerumist, patoloogilist müoopiat ja CNV või diabeetilise maakula ödeemi või RVO tõttu tekkinud maakula ödeemi põhjustatud nägemiskahjustust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Märja AMD ravi

Märja AMD korral on Lucentise’e kliinilist ohutust ja efektiivsust hinnatud kolmes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo- või aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus neovaskulaarse AMD-ga patsientidel kestvusega 24 kuud. Nendesse uuringutesse kaasati kokku 1323 patsienti (879 aktiivse ravi grupis ja 444 kontrollgrupis).

Uuringus FVF2598g (MARINA) randomiseeriti minimaalselt klassikalise või varjatud, mitte- klassikalise kahjustusega 716 patsienti vahekorras 1:1:1, kellele manustati igakuiselt süstena 0,3 mg

Lucentis’t, 0,5 mg Lucentis’t või platseebot.

Uuringus FVF2587g (ANCHOR) randomiseeriti valdavalt klassikalise CNV kahjustusega

423 patsienti vahekorras 1:1:1, kellele manustati igakuiselt 0,3 mg Lucentis’t, igakuiselt 0,5 mg

Lucentis’t või tehti fotodünaamilist ravi verteporfiiniga (uuringu alguses ja seejärel iga 3 kuu tagant, kui fluorestseiinangiograafia näitas veresoonte kõrgenenud permeaabluse püsimist või taasteket).

Olulised lõpptulemused on summeeritud tabelis 1 ja joonisel 1

Tabel 1 12. kuu ja 24. kuu tulemused uuringutes FVF2598g (MARINA) ja FVF2587g (ANCHOR)

 

 

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

Näitaja

Kuu

Platseebo

Lucentis

Verteporfiini

Lucentis

 

 

(n=238)

0,5 mg

PDT

0,5 mg

 

 

 

(n=240)

(n=143)

(n=140)

Nägemisteravuse

Kuu 12

62%

95%

64%

96%

langus <15 tähe võrra

Kuu 24

53%

90%

66%

90%

(%)a

 

 

 

 

 

(nägemise

 

 

 

 

 

säilitamine, esmane

 

 

 

 

 

tulemusnäitaja)

 

 

 

 

 

Nägemisteravuse

Kuu 12

5%

34%

6%

40%

paranemine ≥15 tähe

Kuu 24

4%

33%

6%

41%

võrra (%)a

 

 

 

 

 

Nägemisteravuse

Kuu 12

-10,5 (16,6)

+7,2 (14,4)

-9,5 (16,4)

+11,3 (14,6)

keskmine muutus

Kuu 24

-14,9 (18,7)

+6,6 (16,5)

-9,8 (17,6)

+10,7 (16,5)

(tähed) (SD)a

 

 

 

 

 

a p<0,01

 

 

 

 

 

Joonis 1 Nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest 24. kuuni uuringus FVF2598g (MARINA) ja uuringus FVF2587g (ANCHOR)

Nägemisteravuse keskmine muutus ±SE

Uuring FVF2598g (MARINA)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+6,6

(tähed)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14,9

 

Kuu

+21,5

Nägemisteravuse keskmine muutus ±SE

 

 

 

(tähed)

 

 

-5

 

-10

 

-15

 

Uuring FVF2587g (ANCHOR)

+10,7

-9,8

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Kuu

+20,5

MARINA

ANCHOR

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=240)

 

LUCENTIS 0,5 mg (n=140)

 

 

 

 

 

Platseebo (n=238)

 

Verteporfiini PDT (n=143)

Mõlema katse tulemused näitavad, et pidev ranibizumabi-ravi võib samuti olla kasulik patsientidele, kellel on parim kontrollitud nägemisteravus (BCVA) langenud esimesel raviaastal 15 tähe võrra.

Nii MARINA kui ka ANCHOR uuringus täheldati Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustiku (VFQ-25) skooride järgi patsientide raporteeritud nägemisfunktsiooni statistiliselt olulist paranemist võrreldes ranibizumab-ravi kontrollrühmaga.

Uuringus FVF3192g (PIER) randomiseeriti vahekorras 1:1:1 kõikide vormidega neovaskulaarse AMD-ga 184 patsienti, kes said 0,3 mg Lucentis’t või 0,5 mg Lucentis’t või platseebot üks kord kuus

3 järjestikusel kuul, millele järgnes annuse manustamine iga 3 kuu järel. Alates uuringu 14. kuust oli platseebot saanud patsientidel lubatud üle minna ranibizumabile ning alates 19. kuust oli võimalik sagedasem ravi. PIER uuringus said Lucentis’ega ravitud patsiendid kokku 10 ravikuuri.

Pärast esialgset nägemisteravuse paranemist (pärast igakuist annustamist) langes kord kvartalis manustamisel patsientide nägemisteravus, 12. kuuks nägemisteravuse algväärtus taastus ja see toime püsis enamikul ranibizumab-ravi saanud patsientidest (82%) 24. kuul. Piiratud andmed platseeborühma patsientidelt, kes läksid üle ranibizumabile, näitasid, et ravi varajane alustamine võib olla seotud nägemisteravuse parema säilimisega.

Andmed kahest müügiloa saamise järgselt tehtud uuringust (MONT BLANC, BPD952A2308 ja

DENALI, BPD952A2309) kinnitasid Lucentis’e ravitoimet, kuid ei näidanud lisaefekti verteporfiini (Visudyne PDT) ja Lucentis’e kombineeritud manustamisel võrrelduna Lucentis’e monoteraapiaga.

Patoloogilisest müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustuse ravi

Lucentis’e kliinilist ohutust ja efektiivsust PM-st tingitud soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustusega patsientidel on hinnatud 12 kuud kestnud topeltpimedas kontrolliga keskses uuringus F2301 (RADIANCE). Selles uuringus randomiseeriti 277 patsienti vahekorras 2:2:1 järgmistesse rühmadesse:

1. rühm (ranibizumab 0,5 mg, annustamisrežiim lähtuvalt „stabiilsuse” kriteeriumist, mille korral puuduvad parimas kontrollitud nägemisteravuses (BCVA) muutused võrreldes kahe igakuise eelneva nägemisteravuse kontrolliga).

2. rühm (ranibizumab 0,5 mg, annustamisrežiim lähtuvalt „haiguse aktiivsuse” kriteeriumist, mille korral on nägemise halvenemine intra- või subretinaalse vedeliku tõttu või soonkesta neovaskularisatsioonist tingitud aktiivse lekkimise tõttu, mida hinnatakse optilise koherents- tomograafia või fluorestseiin-tomograafiaga).

3. rühm (vertepofiini fotodünaamilise teraapiaga (vPDT) ravitud patsiendid –pärast 3. kuud lubati kasutada ravi ranibizumabiga).

2. rühmas, mis on soovitatav annustamine (vt lõik 4.2), vajasid 50,9% patsientidest 1 kuni 2 süstet, 34,5% vajasid 3 kuni 5 süstet ja 14,7% vajasid 6 kuni 12 süstet 12-kuulise uuringuperioodi jooksul. 62,9% 2. rühma patsientidest ei vajanud süsteid uuringuperioodi viimasel 6 kuul.

Uuringu RADIANCE olulisemad tulemused on kokku võetud tabelis 2 ja joonisel 2.

Tabel 2 3. kuu ja 12. kuu tulemused (uuring RADIANCE)

 

1. rühm

2. rühm

3. rühm

 

Ranibizumab

Ranibizumab

vPDTb

 

0,5 mg

0,5 mg

 

 

„nägemise

„haiguse

 

 

stabiilsus”

aktiivsus”

 

 

(n=105)

(n=116)

(n=55)

3. kuu

 

 

 

Keskmine BCVA muutus 1. kuust 3. kuuni

+10,5

+10,6

+2,2

võrreldes algväärtusegaa (tähed)

 

 

 

Patsientide suhtarv, kelle nägemisteravus

 

 

 

paranes:

 

 

 

≥15 tähe või saavutasid ≥84 tähe BCVA-s

38,1%

43,1%

14,5%

12. kuu

 

 

 

Süstete arv kuni 12. kuuni:

 

 

 

Keskmine

4,6

3,5

N/A

Mediaan

4,0

2,5

N/A

Keskmine BCVA muutus 1. kuust 12. kuuni

+12,8

+12,5

N/A

võrreldes algväärtusega (tähed)

 

 

 

Patsientide suhtarv, kelle nägemisteravus

 

 

 

paranes:

 

 

 

≥15 tähe või saavutasid ≥84 tähe BCVA-s

53,3%

51,7%

N/A

ap<0,00001 võrreldes vPDT kontrolliga

bVõrdlev kontroll kuni 3. kuuni. Patsientidel, kes olid randomiseeritud vPDT rühma, lubati saada ravi ranibizumabiga pärast 3. kuud (3. rühmas said 38 patsienti ravi ranibizumabiga pärast 3. kuud)

Joonis 2 Parima kontrollitud nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest 12 kuu jooksul (uuring RADIANCE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(tähed)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+14.4

-SE15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13.8

 

 

+12.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algväärtusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nägemisteravuse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+1.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab lubatud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg 1. rühm

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg 2. rühm

 

 

 

 

 

(n=105)

 

 

 

 

 

lähtuvalt haiguse aktiivsusest (n=116)

 

 

 

Verteporfiini PDT 3. rühm (n=55)

 

 

Ranibizumab 0,5 mg/verteporfiini PDT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. rühm alates 3. kuust edasi n=55)

 

Nägemise paranemisega kaasnes tsentraalse võrkkesta paksuse vähenemine.

Patsientide kirjeldatud kasusid vaadeldi ranibizumabiga ravitavas rühmas võrreldes vertepofiini fotodünaamilise teraapiaga (p-väärtus <0,05) arvestades Riikliku Silmainstituudi (NEI) nägemisfunktsiooni küsimustiku (VFQ-25) kombineeritud punktisummat ja erinevaid alaskaalasid (üldine nägemine, lähiaktiivsus, vaimne seisund ja nägemisspetsiifiline sõltuvus).

Soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustuse ravi (välja arvatud patoloogilisest müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon ja märg AMD)

Lucentis’e kliinilist ohutust ja efektiivsust soonkesta neovaskularisatsiooni tõttu tekkinud nägemiskahjustusega patsientidel hinnati 12 kuu andmete põhjal, mis saadi topeltpimedast kontrolliga kesksest uuringus G2301 (MINERVA). Selles uuringus randomiseeriti 178 täiskasvanud patsienti vahekorras 2:1 järgmistesse rühmadesse:

uuringu alguses 0,5 mg ranibizumabi, seejärel individuaalne annustamisrežiim vastavalt haiguse aktiivsusele hinnatuna visuaalse nägemisteravuse ja/või anatoomiliste parameetrite (nt nägemisteravuse langus, intra-/subretinaalne vedelik, veritsus või leke) järgi;

uuringu alguses platseebosüste, seejärel individuaalne annustamisrežiim vastavalt haiguse aktiivsusele.

Alates 2. kuust said kõik patsiendid vastavalt vajadusele ranibizumabravi avatud uuringus.

Uuringu MINERVA olulisemad tulemused on kokku võetud tabelis 3 ja joonisel 3. Nägemise paranemisega kaasnes 12 kuu jooksul ka tsentraalse võrkkesta paksuse vähenemine.

Keskmine 12 kuu jooksul kasutatud süstete arv oli ranibizumabi rühmas 5,8 süstet patsiendi kohta ning 5,4 platseeborühma patsientide kohta, kes viidi pärast 2. kuud üle ranibizumabiga ravile. Kogu 12-kuud kestnud silmauuringu käigus ei saanud platseeborühmas ranibizumabravi 7 patsienti 59-st.

Tabel 3

2. kuu tulemused (uuringu MINERVA)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab

Platseebo (n=59)

 

 

0,5 mg (n=119)

 

Keskmine parima kontrollitud nägemisteravuse muutus

9,5 tähte

-0,4 tähte

uuringu algusest 2. kuuni a

 

 

Patsientide suhtarv, kelle nägemisteravus paranes

31,4%

12,3%

≥15 tähe või saavutasid ≥84 tähe võrreldes algväärtust

 

 

ja 2. kuud

 

 

 

Patsientide suhtarv, kelle nägemisteravus ei halvenenud

99,2%

94,7%

≥15 tähe võrreldes algväärtust ja 2. kuud

 

 

CSFT b vähenemine võrreldes algväärtust ja 2. kuud a

77 µm

-9,8 µm

a Ühepoolne p<0,001 võrdlus platseebokontrolliga

 

 

b CSFT - Tsentraalne võrkkesta paksus

 

 

Joonis 3 BCVA keskmine muutus algväärtusest 12 kuu jooksul (MINERVA)

BCVA keskmine muutus +/- 95% CI (tähed)

11.0

9.3

Topeltpime, randomiseeritud,

Avatud uuring

 

Ranibizumab lubatud mõlemas rühmas

Ranibizumab vs platseebo

 

Ravi:

Kuud

Platseebo (N=59)

Ranibizumab 0,5 mg (N=119)

 

 

 

* Täheldatud keskmine BCVA võib erineda BCVA vähimruutude keskmisest (kehtib ainult 2. kuu kohta)

Võrreldes 2. kuul ranibizumabi platseeboga täheldati püsivat ravitoimet nii üldises paranemises kui ka võrreldes algväärtusega ning seda kõikide etioloogiatega alarühmades:

Tabel 4 Üldine ravitoime ja ravitoime erinevates alarühmades

Üldine ja vastavalt alarühma etioloogiale

Ravi paremus võrreldes

Patsientide arv [n]

 

platseeboga [tähed]

(ravi +platseebo)

Üldine

9,9

Angioidjutid

14,6

Põletikujärgne retinokorioidopaatia

6,5

 

 

 

Tsentraalne seroosne korioretinopaatia

5,0

Idiopaatiline korioretinopaatia

11,4

Erineva etioloogiagaa

10,6

a hõlmab erinevaid väikese esinemissagedusega etioloogiad, mis ei liigitu teistesse alarühmadesse

Keskse uuringu G2301 (MINERVA) avatud uuringuosas said viis soonkesta neovaskularisatsioonist tingitud nägemiskahjustusega noorukit vanuses 12 kuni 17 aastat ravi algselt 0,5 mg ranibizumabiga ning seejärel kohandati annust individuaalselt nagu täiskasvanute puhul. 12 kuu jooksul paranes parim kontrollitud nägemisteravus võrreldes algväärtusega kõigil viiel patsiendil ning oli vahemikus 5 kuni 38 tähte (keskmine 16,6 tähte). Nägemise paranemisega kaasnes 12 kuu jooksul ka tsentraalse võrkkesta paksuse vähenemine. Keskmine 12 kuu jooksul kasutatud ranibizumabi süstete arv oli 3 (vahemik 2 kuni 5). Üldiselt oli ranibizumabravi hästi talutav.

DME-st tingitud nägemiskahjustuse ravi

Lucentis’e efektiivsust ja ohutust on hinnatud kolmes vähemalt 12 kuud kestnud randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga uuringus. Nendesse uuringutesse kaasati kokku 868 patsienti (708 aktiivse ravimi ja 160 kontrollrühma).

II faasi uuringus D2201 (RESOLVE) sai 151 patsienti ravi ranibizumabiga (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) või platseeboga (n=49) üks kord kuus klaaskehasiseste süstetena. Koondatud andmed ranibizumab-ravi saanud patsientide (n=102) kohta näitas, et võrreldes algväärtusega oli keskmine BCVA muutus 1. kuust 12. kuuni +7,8 (±7,72) tähte, platseeborühmas -0,1 (±9,77) tähte ning võrreldes algväärtusega oli keskmine BCVA muutus 12. kuul 10,3 (±9,1) tähte ja vastavalt platseeborühmas -1,4 (±14,2) tähte (ravi erinevuse p<0,0001).

III faasi uuringus D2301 (RESTORE) randomiseeriti 345 patsienti vahekorras 1:1:1 rühmadesse, kes said 0,5 mg ranibizumabi monoteraapiana koos platseebo-laserfotokoagulatsiooniga, 0,5 mg ranibizumabi koos laserfotokoagulatsiooniga või platseebosüstet koos laserfotokoagulatsiooniga. 240 patsienti, kes eelnevalt olid lõpetanud 12-kuulise RESTORE uuringu, kaasati avatud mitmekeskuselisse 24-kuulisesse jätku-uuringusse (RESTORE extension). Patsiente raviti 0,5 mg

ranibizumabiga pro re nata (PRN) süstides sama silma, mida raviti põhiuuringus D2301 (RESTORE).

Olulised lõpptulemused on kokku võetud tabelis 5 (RESTORE ja jätku-uuring) ja joonisel 4 (RESTORE).

Joonis 4 Nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest aja jooksul uuringus D2301 (RESTORE)

Nägemisteravuse keskmine muutus BL +/- SE (tähed)

-2

-4

+ 6,8/+ 6,4

+ 6,2/+ 5,4*

+ 0,9

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Kuu

Ravigrupp

Ranibizumab 0,5 mg (n=115)

Ranibizumab 0,5 mg + Laser (n=118)

 

 

Laser (n=110)

BL=algväärtus; SE=keskmise standardviga

* Vähimruutkeskmiste erinevus, p<0,0001/0,0004, kahepoolse stratifitseeritud Cochran-Mantel- Haenszeli testi järgi

12 kuu tulemused olid sarnased enamikus alarühmades. Samas näis, et uuritavad, kellel oli BCVA algväärtus >73 tähte ning maakula turse ja tsentraalse võrkkesta paksus <300 μm, ei saanud ranibizumab-ravist kasu, võrreldes laserfotokoagulatsiooniga.

Tabel 5 12. kuu tulemused uuringus D2301 (RESTORE) ja 36. kuu tulemused uuringus D2301-E1 (RESTORE Extension)

12. kuu tulemusnäitajad võrreldes

Ranibizumab

Ranibizumab

Laser

algväärtusega uuringus D2301

0,5 mg

0,5 mg + Laser

 

(RESTORE)

n=115

n=118

n=110

 

 

 

 

BCVA keskmiste muutuste keskmine

6,1 (6,4)a

5,9 (7,9)a

0,8 (8,6)

1. kuust 12.a kuuni (±SD)

 

 

 

Keskmine BCVA muutus 12. kuul ( SD)

6,8 (8,3)a

6,4 (11,8)a

0,9 (11,4)

Paranemine ≥15 tähe võrra või BCVA

22,6

22,9

8,2

84 tähe võrra 12. kuul (%)

 

 

 

Keskmine süstete arv (kuud 0...11)

7,0

6,8

7,3

 

 

 

(platseebo)

 

 

 

 

36. kuu tulemusnäitajad uuringus D2301-

Eelnevalt

Eelnevalt

Eelnevalt

E1 (RESTORE Extension) võrreldes

ranibizumab

ranibizumab

laserravi

algväärtusega uuringus D2301

0,5 mg

0,5 mg + laser

n=74

(RESTORE)

n=83

n=83

 

BCVA keskmine muutus 24. kuul (SD)

7,9 (9,0)

6,7 (7,9)

5,4 (9,0)

 

 

 

 

 

BCVA keskmine muutus 36. kuul (SD)

8,0 (10,1)

6,7 (9,6)

6,0 (9,4)

 

 

 

 

 

Paranemine ≥15 tähe võrra või BCVA

27,7

30,1

21,6

≥84 tähe võrra 36. kuul (%)

 

 

 

Keskmine süstete arv (kuud 12...35)*

6,8

6,0

6,5

 

ap<0,0001 ranibizumabi rühm versus laseri rühm.

n on uuringus D2301-E1 (RESTORE Extension) patsientide arv väärtusega nii uuringus D2301 (RESTORE) algväärtusel (0. kuul) kui ka 36. kuu visiidil.

* Patsientide osakaal, kes ei vajanud ranibizumab-ravi uuringu jätkufaasis oli vastavalt 19%, 25% ja

20% rühmades „Eelnevalt ranibizumab“, „Eelnevalt ranibizumab + laser“ ja „Eelnevalt laser“.

Võrreldes kontrollrühmaga täheldati ranibizumab-ravi korral (laseriga koos või ilma) Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustiku (VFQ-25) skooride järgi patsientide raporteeritud enamike nägemisega seotud funktsioonide statistiliselt olulist paranemist. Selle küsimustiku teiste alaskaalade osas ei olnud võimalik ravierinevusi kindlaks teha.

24-kuulises ranibizumabi jätku-uuringus täheldati ranibizumabi pikaajalist ohutusprofiili, mis on kooskõlas teadaoleva Lucentis’e ohutusprofiiliga.

Uuringu D2304 (RETAIN) III faasis randomiseeriti 372 patsienti vahekorras 1:1:1 saamaks kas:

ranibizumab 0,5 mg koos kaasuva laserfotokoagulatsiooniga ravi-ja-pikenda (TE) raviskeemil,

ranibizumab 0,5 mg monoteraapia TE-raviskeemil,

ranibizumab 0,5 mg monoteraapia PRN-raviskeemil.

Ranibizumabi manustati kõigis rühmades kuni BCVA oli stabiilne vähemalt kolmel järjestikusel kuul. TE-puhul manustati ranibizumabi 2…3-kuuliste intervallidega. Kõigis rühmades taasalustati igakuist ravi DME-st tingitud BCVA väärtuse langedes ja jätkati seni, kuni BCVA väärtus stabiliseerus.

Pärast 3 esimest süstet oli nõutud plaaniliste visiitide arv 13 ja 20, vastavalt TE- ja PRN-raviskeemi korral. Mõlema TE raviskeemi puhul säilitas rohkem kui 70% patsientidest BCVA keskmise visiidisagedusega ≥2 kuud.

Olulised lõpptulemused on summeeritud tabelis 6.

Tabel 6 Tulemused uuringus D2304 (RETAIN)

Lõpptulemuse võrdlus

TE ranibizumab

TE ainult ranibizumab

PRN ranibizumab

algväärtusega

0,5 mg + laser

0,5 mg

0,5 mg

 

n=117

n=125

n=117

Keskmine BCVA

 

 

 

muutus 1. kuust

5,9 (5,5) a

6,1 (5,7) a

6,2 (6,0)

12. kuuni (SD)

 

 

 

Keskmine BCVA

 

 

 

muutus 1. kuust

6,8 (6,0)

6,6 (7,1)

7,0 (6,4)

24. kuuni (SD)

 

 

 

Keskmine BCVA

8,3 (8,1)

6,5 (10,9)

8,1 (8,5)

muutus 24. kuul (SD)

 

 

 

Paranemine ≥15 tähe

 

 

 

võrra või BCVA

25,6

28,0

30,8

≥84 tähe võrra 24 kuul

 

 

 

(%)

 

 

 

Keskmine süstete arv

12,4

12,8

10,7

(kuud 0...23)

 

 

 

ap<0,0001 samaväärsuse hindamine RRN-raviskeemiga

 

DME uuringutes kaasnes BCVA paranemisega keskmise CSFT vähenemine aja jooksul kõigis ravirühmades.

RVO tagajärjel tekkinud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemise ravi

Lucentis’e kliinilist ohutust ja efektiivsust RVO-st tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemisega patsientidel on hinnatud randomiseeritud, topeltpimedates, kontrollitud uuringutes BRAVO ja CRUISE, kuhu kaasati vastavalt BRVO-ga (n=397) ja CRVO-ga (n=392) patsiendid. Mõlemas uuringus said osalejad kas 0,3 mg või 0,5 mg ranibizumabi või platseebot. 6 kuu pärast viidi platseeborühmade patsiendid üle 0,5 mg ranibizumabile.

BRAVO ja CRUISE uuringute olulised lõpptulemused on koondatud tabelis 7 ning joonistel 5 ja 6.

Tabel 7 Lõpptulemused 6. ja 12. kuul (BRAVO ja CRUISE)

 

BRAVO

 

CRUISE

 

 

Platseebo/Lucenti

Lucentis

Platseebo/Lucentis

Lucentis

 

s 0,5 mg (n=132)

0,5 mg

0,5 mg (n=130)

0,5 mg

 

 

(n=131)

 

(n=130)

Keskmine nägemisteravuse

7,3 (13,0)

18,3 (13,2)

0,8 (16,2)

14,9 (13,2)

muutus 6. kuula (tähed)

 

 

 

 

(SD) (esmane

 

 

 

 

tulemusnäitaja)

 

 

 

 

Keskmine BCVA muutus

12,1 (14,4)

18,3 (14,6)

7,3 (15,9)

13,9 (14,2)

6. kuul (tähed) (SD)

 

 

 

 

Nägemisteravuse

28,8

61,1

16,9

47,7

paranemine ≥15 tähe

 

 

 

 

6. kuula (%)

 

 

 

 

Nägemisteravuse

43,9

60,3

33,1

50,8

paranemine ≥15 tähe

 

 

 

 

12. kuul (%)

 

 

 

 

12 kuu jooksul laserravi

61,4

34,4

NA

NA

saanute suhtarv (%)

 

 

 

 

ap<0,0001 mõlema uuringu korral

Joonis 5 BCVA keskmine muutus algväärtusest aja jooksul 6 kuni 12. kuuni (BRAVO)

(tähed)

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algväärtusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 12,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nägemisteravuse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

platseebokontrolli rühm viidud

 

 

platseebokontroll rühm

 

üle ranibizumabile

 

Keskmine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ranibizumabile üle viidud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuu

 

 

 

 

 

 

 

Ravigrupp

 

 

 

 

Platseebo/Ranibizumab 0,5 mg (n=132)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg (n=131)

 

BL=algväärtus; SE=keskmise standardviga

Joonis 6 BCVA keskmine muutus algväärtusest aja jooksul 6 kuni 12. kuuni (CRUISE)

 

 

platseebokontroll rühm

 

platseebokontrolli rühm

 

(tähed)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

viidud üle ranibizumabile

 

 

 

 

 

 

+ 14,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 13,9

algväärtusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NT muutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskmine

 

 

 

 

 

+ 0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuu

Ravigrupp

Platseebo/Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

 

 

Ranibizumab 0,5 mg (n=130)

BL=algväärtus; SE=keskmise standardviga

Mõlemas uuringus kaasnes nägemise paranemisega jätkuv ja märkimisväärne maakula ödeemi taandumine, mida mõõdeti tsentraalse võrkkesta paksuse järgi.

CRVO-ga patsientidel (uuring CRUISE ja jätku-uuring HORIZON): Osalejad, keda esimese 6 kuu jooksul raviti platseeboga ja seejärel said ravi ranibizumabiga, ei saavutanud olulist nägemisteravuse paranemist 24. kuuks (~6 tähte) võrreldes osalejatega, keda raviti ranibizumabiga uuringu algusest peale (~12 tähte).

Võrreldes kontrollrühmaga täheldati ranibizumab-ravi korral patsientide poolt raporteeritud Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustiku (VFQ-25) lähi- ja kaugnägemise alaskaalade skoorides statistiliselt olulist paranemist.

Lucentis’e pikaajalist (24 kuud) kliinilist ohutust ja efektiivsust RVO-st tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud nägemise halvenemisega patsientidel on hinnatud uuringutes BRIGHTER (BRVO) ja CRYSTAL (CRVO). Mõlemas uuringus said patsiendid 0,5 mg ranibizumabi PRN annustamisskeemi kohaselt vastavalt individuaalsetele stabiliseerimise kriteeriumitele. BRIGHTER oli 3 ravirühmaga randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuring, mis võrdles 0,5 mg ranibizumabi monoteraapiana või kombinatsioonis täiendava laserfotokoagulatsiooniga või ainult laserfotokoagulatsiooniga. Peale 6 kuud said laserfotokoagulatsiooni rühma patsiendid 0,5 mg ranibizumabi. CRYSTAL oli üheharuline uuring 0,5 mg ranibizumabi monoteraapiaga.

BRIGHTER ja CRYSTAL uuringute olulised lõpptulemused on näidatud tabelis 8.

Tabel 8 Lõpptulemused 6. ja 24. kuul (BRIGHTER ja CRYSTAL)

 

 

 

BRIGHTER

 

CRYSTAL

 

 

Lucentis 0,5 mg

Lucentis 0,5 mg +

Laser*

Lucentis 0,5 mg

 

 

N=180

Laser

N=90

N=356

 

 

 

N=178

 

 

Keskmine BCVA

+14,8

+14,8

+6,0

+12,0

muutus 12. kuula

(tähed) (SD)

(10,7)

(11,13)

(14,27)

(13,95)

 

 

 

 

Keskmine BCVA

+15,5

+17,3

+11,6

+12,1

muutus 24. kuulb

(tähed) (SD)

(13,91)

(12,61)

(16,09)

(18,60)

 

 

 

 

Paranemine

 

 

 

 

≥15 tähe võrra

52,8

59,6

43,3

49,2

BCVA 24. kuul

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

Keskmine süstete

11,4

 

 

 

arv (SD)

11,3 (6,02)

NA

13,1 (6,39)

(5,81)

(kuud 0…23)

 

 

 

 

 

 

 

a

p<0,0001 mõlemas võrdluses BRIGHTER uuringus 6. kuul: Lucentis 0,5 mg vs Laser ja

 

 

Lucentis 0,5 mg + Laser vs Laser.

 

 

 

b

p<0.0001 nullhüpotees CRYSTAL uuringus, et keskmine muutus algväärtusest 24. kuul on null.

 

*

Alates 6. kuust oli lubatud ravi 0,5 mg ranibizumabiga (24 patsienti raviti ainult laseriga).

BRIGHTER uuringus 0,5 mg ranibizumabi kombinatsioonis täiendava laserteraapiaga oli samaväärne võrreldes ranibizumabiga monoteraapiana algväärtusest kuni 24. kuuni (95% CI -2,8; 1,4).

Mõlemas uuringus täheldati 1. kuul kiiret ja statistiliselt olulist langust tsentraalse reetina paksuse algväärtusest. See toime püsis kuni 24. kuu jooksul.

Ranibizumab-ravi tulemus oli sarnane sõltumata reetina isheemia olemasolust. BRIGHTER uuringus, patsientidel isheemiaga (N=46) või ilma (N=133) ja kes said ravi ranibizumabi monoteraapiaga, oli keskmine muutus algväärtusest 24. kuul vastavalt +15,3 ja +15,6 tähte. CRYSTAL uuringus patsientidel isheemiaga (N=53) või ilma (N=300) ja kes said ravi ranibizumabi monoteraapiaga, oli keskmine muutus algväärtusest vastavalt +15,0 and +11,5 tähte.

Nägemise paranemist täheldati patsientidel, keda raviti 0,5 mg ranibizumabi monoteraapiaga vaatamata nende haiguse kestusele mõlemas uuringus, BRIGHTER ja CRYSTAL. Patsientidel, kelle haiguse kestus oli <3 kuud, oli nägemisteravuse paranemine BRIGHTER ja CRYSTAL uuringutes vastavalt 13,3 ja 10,0 tähte 1. kuul ja 17,7 ja 13,2 tähte 24. kuul. Vastav nägemisteravuse paranemine patsientidel haiguse kestusega ≥12 kuud oli vastavates uuringutes 8,6 ja 8,4 tähte. Ravi alustamist tuleks kaaluda diagnoosimise ajal.

Ranibizumabi pikaajaline ohutusprofiil, mida täheldati 24-kuulistes uuringutes on kooskõlas

Lucentis’e teadaoleva ohutusprofiiliga.

Lapsed

Lastel ei ole ranibizumabi ohutust ja efektiivsust veel uuritud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Lucentis’ega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neovaskulaarse AMD-ga, DME-st tingitud nägemiskahjustuse, RVO tagajärjel tekkinud maakula ödeemist tingitud ja CNV-st tingitud nägemise halvenemise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast Lucentis’e igakuist klaaskehasisest manustamist neovaskulaarse AMD-ga patsientidele oli ranibizumabi kontsentratsioon seerumis üldiselt madal, maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) oli üldjuhul madalam VEGF bioloogilise aktiivsuse 50% pärssimiseks vajalikust ranibizumabi kontsentratsioonist (11...27 ng/ml, mida hinnati in vitro rakkude proliferatsiooni testis). Cmax oli annusevahemikus 0,05...1,0 mg/silm annusega proportsionaalne. Piiratud arvul DME-ga patsientidel saadud ravimi kontsentratsioonid seerumis näitavad, et ei saa välistada veidi suuremat süsteemset ekspositsiooni võrreldes neovaskulaarse AMD-ga patsientidel täheldatud väärtustega. Ranibizumabi kontsentratsioonid seerumis olid võrkkesta veeni oklusiooniga patsientidel sarnased või veidi kõrgemad võrreldes neovaskulaarse AMD patsientidega.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi ja ranibizumabi seerumist kadumise põhjal on 0,5 mg annust saanud neovaskulaarse AMD-ga patsientidel ranibizumabi keskmine klaaskehast eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 9 päeva. Lucentis'e 0,5 mg igakuisel klaaskehasisesel manustamisel saabus ranibizumabi Cmax seerumis umbes 1 päev pärast manustamist; prognoositakse, et Cmax jääb üldjuhul vahemikku 0,79...2,90 ng/ml ja Cmin vahemikku 0,07...0,49 ng/ml. Ranibizumabi kontsentratsioon seerumis on ligikaudu 90 000 korda madalam kui ranibizumabi kontsentratsioon klaaskehas.

Neerukahjustusega patsiendid: Neerukahjustusega patsientidel ei ole Lucentis’e farmakokineetika hindamiseks vajalikke uuringuid läbi viidud. Neovaskulaarse vanusega seotud AMD-ga patsientide populatsioonifarmakokineetilises analüüsis esines 68%-l (136/200) patsientidest neerukahjustus (46,5% kerge [50...80 ml/min], 20% mõõdukas [30...50 ml/min] ja 1,5% raske [<30 ml/min]). RVO- ga patsientidest 48,2%-l (253/525) esines neerukahjustus (36,4% kerge, 9,5% keskmine, 2,3% raske). Süsteemne kliirens oli veidi madalam, kuid see ei olnud kliiniliselt oluline.

Maksakahjustus: Maksakahjustusega patsientidel ei ole Lucentis’e farmakokineetika hindamiseks vajalikke uuringuid läbi viidud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ranibizumabi kahepoolsel klaaskehasisesel manustamisel makaakidele annustes 0,25...2,0 mg silma kohta üks kord iga kahe nädala järel kuni 26 nädala jooksul viis annusest sõltuvate toimete tekkeni silmades.

Silmas täheldati annusest sõltuvat eeskambri põletiku ja rakulise infiltratsiooni suurenemist maksimumiga 2 päeva pärast süstimist. Põletikulise reaktsiooni raskus vähenes üldjuhul järgnevate süstide puhul või paranemise ajal. Tagumises segmendis täheldati klaaskeha rakulist infiltratsiooni ja hõljumeid, mis tundusid samuti olevat annusest sõltuvad ja üldjuhul püsisid raviperioodi lõpuni. 26- nädalases uuringus suurenes klaaskehapõletiku raskus süstete arvu suurenedes. Samas täheldati paranemise järgselt pöörduvuse tunnuseid. Tagumise segmendi põletiku iseloom ja aeg viitab immuunvahendatud antikehavastusele, mis võib olla kliiniliselt ebaoluline. Mõnedel loomadel täheldati pärast suhteliselt pikka intensiivse põletiku perioodi katarakti teket, mis viitab sellele, et läätse muutused tekkisid sekundaarselt raskekujulisele põletikule. Manustamisjärgset silmasisese rõhu mööduvat tõusu täheldati klaaskehasiseste süstide järgselt annusest sõltumata.

Mikroskoopilised muutused silmas olid seotud põletikuga ega viidanud degeneratiivsele protsessile. Mõnel juhul täheldati silma nägemisnärvi diskis granulomatoosseid põletikulisi muutusi. Need tagumise segmendi muutused vähenesid ja mõnedel juhtudel taandusid paranemisperioodi jooksul.

Pärast klaaskehasisest manustamist ei leitud süsteemse toksilisuse ilminguid. Mõnedel ravitud loomadel leiti seerumist ja klaaskehast ranibizumabi antikehi.

Kartsinogeensuse või mutageensuse andmed puuduvad.

Intravitreaalne ranibizumab-ravi, mille tulemusena saavutatud maksimaalsed süsteemse ekspositsiooni väärtused olid 0,9...7 korda kõrgemad kõige suuremast kliinilisel kasutamisel saavutatud ekspositsioonist, ei kutsunud tiinetel ahvidel esile arengutoksilisust ega teratogeensust.

Ranibizumabi vahendatud toime puudumine embrüofetaalsele arengule võib olla seotud peamiselt Fab fragmendi võimetusega platsentat läbida. Ometi kirjeldati juhtu, kus emaslooma seerumis täheldati suurt ranibizumabisisaldust ja ranibizumabi tuvastati ka loote seerumis, mis viitab, et ranibizumabivastased antikehad toimisid ranibizumabile kui (Fc regiooni sisaldavad) kandjavalgud, vähendades seega seerumi kliirensit emal ja võimaldades platsenta läbimist. Et embrüofetaalset arengut uuriti tervetel tiinetel loomadel ja haigused (näiteks suhkurtõbi) võivad mõjutada Fab fragmendi läbimisvõimet platsentast, tuleb, lähtuvalt uuringust olla ettevaatlik.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

,-trehaloosdihüdraat Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Histidiin

Polüsorbaat 20 Süstevesi

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda.

Hoida süstelit pakendis suletud alusel valguse eest kaitstult.

Enne kasutamist võib avamata alust hoida toatemperatuuril (25°C) kuni 24 tundi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

0,165 ml steriilset lahust süstelis (I tüüpi klaas) bromobutüülkummist kolvikorgiga ning süstla pealisega, mis koosneb valgest lastekindlast jäigast tihendist halli bromobutüülist kummikorgiga, sealhulgas Luer tüüpi lukkadapter. Süstelil on kolvivars ja sõrmetugi ning süstel on pakendatud suletud alusele.

Üks süstel pakendis.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstel on ainult ühekordseks kasutamiseks. Süstel on steriilne. Mitte kasutada, kui pakend on kahjustunud. Süsteli steriilsus on tagatud ainult juhul kui süsteli alus on suletud. Süstelit mitte kasutada, kui lahus on muutnud värvi, hägune või sisaldab võõrosakesi.

Süstel sisaldab 0,5-milligrammisest soovitatavast annusest rohkem ravimit. Kogu süstelist väljutatavat kogust (0,1 ml) ei kasutata täielikult. Enne süstimist väljutada üleliigne lahus süstelist. Kogu süsteli sisu süstimisel võib tekkida üleannustamine. Õhumulli eemaldamiseks koos üleliigse ravimiga lükake aeglaselt kolbi kuni kummist punnkorgi kumer alumine serv on kohakuti musta doseerimismärgiga süstlal (vastab 0,05 ml, see on 0,5 mg ranibizumabi).

Klaaskehasisese süste tegemiseks kasutada 30G x ½″ steriilset süstlanõela.

Lucentis’e ettevalmistamisel klaaskehasiseseks manustamiseks pidage palun kinni kasutusjuhistest:

Sissejuhatus

Enne süsteli kasutamist lugege hoolikalt kasutusjuhendit.

 

Süstel on ainult ühekordseks kasutamiseks. Süstel on steriilne. Mitte kasutada, kui

 

pakend on kahjustunud. Suletud aluse avamine ja kõik järgnevad etapid tuleb läbi

 

viia aseptilistes tingimustes.

 

 

Märkus: Annuseks tuleb seada 0,05 ml.

 

Süsteli

 

 

 

 

 

kirjeldus

 

 

 

 

 

 

 

Süstla otsak

0,05 ml doseerimismärk

Sõrmetugi

 

 

Luer tüüpi Kummist punnkork

Kolvivars

 

 

lukk

 

 

 

 

joonis 1

 

 

 

 

 

 

Ettevalmistus

1.

Tehke kindlaks, et pakendis on:

 

 

 

steriilne süstel suletud alusel.

 

 

2.

Eemaldage süsteli aluselt kate, tehke seda aseptiliselt, ettevaatlikult

 

 

eemaldage süstel aluselt.

 

Süstla

3.

Kontrollige, et:

 

 

 

kontrollimine

 

süstla otsak ei ole Luer tüüpi luku küljest

 

 

 

 

lahti.

 

 

 

 

 

süstal ei ole kahjustunud.

 

 

 

 

lahus on selge, värvusetu kuni

 

 

 

 

kahvatukollane ja ei sisalda võõrosakesi.

 

 

 

4.

Kui miski ülaltoodust ei vasta tõele, ärge

 

 

 

 

kasutage seda süstelit ning võtke uus.

 

 

Süstla pealise

5.

Murdke ära (mitte keerata ega väänata)

 

eemaldamine

 

süstla otsak (vt joonis 2).

 

 

6.

Visake ära süstla otsak (vt joonis 3).

 

 

 

joonis 2

 

 

joonis 3

Nõela

7.

Kinnitage 30G x ½″ steriilne süstlanõel

 

kinnitamine

 

kindlalt süstla külge keerates seda

 

 

 

tihedalt Luer tüüpi lukule (vt joonis 4).

 

 

8.

Eemaldage ettevaatlikult süstlanõela kate

 

 

 

tõmmates seda otse üles (vt joonis 5).

 

 

Märkus: Ärge kordagi pühkige üle

 

 

süstlanõela.

 

 

 

joonis 4

joonis 5

 

 

 

 

Õhumullide

9.

Hoidke süstalt püstises asendis.

 

eemaldamine

10.

Kui näete õhumulle, koputage õrnalt

 

 

 

süstlale, et mullid liiguksid süstla

 

 

 

ülemisse osasse (vt joonis 6).

 

joonis 6

Annuse

11.

Hoidke süstalt silmade kõrgusel ja lükake

 

seadmine

 

ettevaatlikult kolbi kuni kummist

 

 

 

punnkorgi alumine serv on kohakuti

 

 

 

musta doseerimismärgiga (vt joonis 7).

 

 

 

Nii eemaldate õhu ja üleliigse lahuse

 

 

 

süstlast ning seate annuseks 0,05 ml.

 

 

Märkus: Kolvivars ei ole kinnitatud

 

 

kummist punnkorgi külge – see väldib õhu

 

 

tõmbamist süstlasse.

 

 

 

 

joonis 7

 

 

 

Süstimine

Süstimisprotseduur tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes.

 

12.

Süstlanõel tuleb viia klaaskeha sisse 3,5...4,0 mm tagapool limbust, vältides

 

 

horisontaalset meridiaani ja hoides suunda silmamuna keskosa poole.

 

13.

Süstige aeglaselt kuni kummist punnkork jõuab süstla põhjani, et väljutada

 

 

0,05 ml lahust.

 

14.

Järgnevate süstide puhul tuleb kasutada erinevat süstekohta.

 

15.

Pärast süstimist ärge pange nõelale katet tagasi ega eemaldage nõela süstlast.

 

 

Kasutatud süstal koos nõelaga visake teravate jäätmete kogumise

 

 

konteinerisse või hävitage vastavalt kohalikele nõuetele.

 

 

 

 

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/374/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. jaanuar 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. detsember 2011

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:

http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu