Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabCampath (alemtuzumab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusMabCampath
ATC koodL01XC04
Toimeainealemtuzumab
TootjaGenzyme Europe B.V.
Infusioonilahuse kontsentraat.
Värvitu kuni kergelt kollakas kontsentraat.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MabCampath, 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 10 mg alemtuzumabi. Iga ampull sisaldab 30 mg alemtuzumabi.

Alemtuzumab on geenitehnoloogia teel inimesele omaseks muudetud IgGlõppenud1 κ-monoklonaalne antikeha, mis on spetsiifiline 21-28 kD lümfotsüüdi raku pinna glükoproteiinile (CD52). Antikeha toodetakse imetaja raku (Hiina hamstri munasari) suspensioonikultuuris toitekeskkonda kas tades.

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MabCampath on näidustatud B-rakulisemüügilubakroonilise lümfotsütaarse leukeemia (B-KLL) raviks patsientidel, kellele kombineeritud keemiaravi fludarabiiniga ei sobi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

MabCampath’i peab manustama vähiravis kogenud arsti järelvalve all.

Annustamine

Esimese ravinädala j ksulontuleb MabCampath’it manustada suurenevates annustes: 1. päeval 3 mg, 2. päeval 10 mg ning 3. päeval 30 mg, eeldades, et neid annuseid talutakse hästi. Seejärel on

Ravimilsoovituslikuks annuseks 30 mg ööpäevas, mida manustatakse 3 korda nädalas, ülepäeviti, maksimaalselt kuni 12 nädalat.

Enamikul pats entidest saab annuse tõsta 30 mg-ni 3...7 päeva jooksul. Kui 3 mg või 10 mg annuste korral es neb ägedaid ja raskeid kõrvaltoimeid nagu vererõhulangus, lihasjäikus, palavik, õhupuudus, külma ärinad, lööbed ja bronhospasm (mõned neist võivad olla põhjustatud tsütokiinide

b nemisest), tuleb enne annuse järgmisele astmele tõstmist sama annust korrata niikaua kuni on s vut tud hea taluvus (vt lõik 4.4).

Esmast ravi saavatel patsientidel oli ravi kestuse mediaan 11,7 nädalat ning eelnevalt ravi saanud patsientidel oli see 9,0 nädalat.

Kui patsiendil on täidetud kõik täielikule ravivastusele viitavad laboratoorsed ja kliinilised kriteeriumid, tuleb ravi MabCampath’iga lõpetada ning patsienti jälgida. Kui patsiendi seisund paraneb (nt tal ilmneb osaline ravivastus või haiguse stabiliseerumine) ja see jääb vähemalt 4 nädalaks püsima ilma edasise paranemiseta, siis tuleb ravi MabCampath’iga lõpetada ning patsienti jälgida. Haiguse progresseerumise korral tuleb ravi lõpetada.

Annuse kohandamise juhised

Kaasuv ravi

Premedikatsioon

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni suukaudsete või intravenoossete steroididega, sobiva antihistamiinikumi ja analgeetikumiga 30...60 minutit enne igat MabCampath’i infusiooni annuse eskalatsiooni ajal ja hiljem kliiniliste näidustuste olemasolul (vt lõik 4.4).

Profülaktilised antibiootikumid

Antibakteriaalseid ja viirusevastaseid ravimeid tuleb manustada rutiinselt kõikidele patsientidele ravi jooksul ning pärast seda (vt lõik 4.4).

Arvestades MabCampath’i toimemehhanismi, puuduvad soovitused annuse muutmis ks raske lümfopeenia puhul.

Raske infektsiooni või hematoloogilise toksilisuse korral tuleb MabCampath’i manustamine katkestada ajani, mil olukord on lahenenud. Ravi MabCampath’iga soovitatakse katkestada patsientidel, kellel trombotsüütide arv langeb 25 000/ l või kellel neutrofii ide üldarv (ANC) langeb

 

250/ l.

 

 

müügiluba

 

MabCampath’it võib hakata uuesti manustama, kui infektsioon või toksilisus on lahenenud.

 

MabCampath’i manustamine tuleb püsivalt lõpetada, kui tekib utoimmuunnelõppenudaneemia või

 

autoimmuunne trombotsütopeenia. Järgnevas tabelis on esitatud soovituslik annuse muutmise

 

protseduur pärast hematoloogilise toksilisuse esinemist ravi ajal:

 

 

Hematoloogilised näidud

 

Annuse kohandamine*

 

 

 

 

ANC 250/

ja/või trombotsüüte 25 000/ l

 

Esimesel ilmnemisel

 

 

 

Katkestage ravi MabCampath’iga. Jätkake

 

 

 

 

 

 

 

annusega 30 mg, kui ANC ≥ 500/ l ja

 

 

 

 

 

 

trombotsüüte ≥50 000/ l.

 

Teisel ilmnemisel

 

 

 

Katkestage ravi MabCampath’iga. Jätkake

 

 

 

 

on

 

 

annusega 10 mg kui ANC ≥ 500/ l ja

 

 

 

 

 

trombotsüüte ≥50 000/ l.

 

 

 

 

 

 

 

Kolmandal ilmnemisel

 

 

 

Lõpetage ravi MabCampathiga.

 

 

Baasnäidust alanemine ≥ 50% patsientidel, kel ravi algul oli baasnäiduks ANC ≤ 250/ l ja/või

Ravimil

 

trombotsüütide arv ≤ 25 000/ l

 

Esimesel ilmnem sel

 

 

 

Katkestage ravi MabCampath’iga. Jätkake

 

 

 

 

 

 

 

annusega 30 mg kuni baasnäidud on

 

 

 

 

 

 

taastunud.

 

Teisel l

ne sel

 

 

 

Katkestage ravi MabCampath’iga. Jätkake

 

 

 

 

 

 

 

annusega 10 mg kuni baasnäidud on

 

 

 

 

 

 

taastunud.

 

Kolm nd

ilmnemisel

 

 

 

Lõpetage ravi MabCampath’iga.

 

* Kui annustamine on edasi lükkunud rohkem kui 7 päeva, siis alustage ravi MabCampath’i annusega 3 mg ning suurendage annust kuni 10 mg ja seejärel 30 mg vastavalt talutavusele.

Arvestades MabCampath’i toimemehhanismi, puuduvad soovitused annuse muutmiseks raske lümfopeenia puhul.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Soovitused on samasugused, nagu täiskasvanutel. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Neeru- või maksapuudulikkusega patsiendid

Uuringuid ei ole läbi viidud.

Lapsed

MabCampath’i ohutus ja efektiivsus alla 17-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

MabCampath’i lahuse valmistamisel tuleb järgida lõigus 6.6 toodud juhiseid. Kõik annused t leks manustada intravenoosse infusiooniga umbes 2 tunni jooksul.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus alemtuzumabi, hiirevalkude või mistahes abiaine suhtes.

-

Aktiivsed süsteemsed infektsioonid.

-

HIV-infektsioon.

-

Aktiivsed sekundaarsed pahaloomulised kasvajad.

-

Rasedus.

Ägedad kõrvaltoimed, mis võivad tekkida esialgse annuse suurendamise ajal ning millest mõned võivad olla põhjustatud tsütokiinide vabanemisest, on arteriaalse vererõhu langus, lihasvärinad/-jäikus, palavik, õhupuudus ja lööbed. Lisaks võib tekkida ve d s, rtikaaria, oksendamine, väsimus, õhupuudus, peavalu, nahasügelus, kõhulahtisus ja bronhospasm. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus oli suurim esimesel ravinädalal ning vähenes teisel või kolmandal ravinädalal nii neil patsientidel, kes said MabCampath’it esmavaliku ravimina, kui ka eelnevalt ravitud patsientidel.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

lõppenud

müügiluba

Kui need nähud on mõõduka raskusega või rasked, siis tuleb enne igat annuse suurendamist jätkata sama annusega koos asjakohase premedikatsiooniga senikaua, kui igat annust talutakse hästi. Kui ravi on peatatud rohkem kui 7 päevaks, tuleb MabCampath’iga jätkates annuseid suurendada järk-järgult.

MabCampath’iga ravitavatelonpatsie tidel on esinenud mööduvat vererõhu langust. Eriti ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravimisel, kellel on südame isheemiatõbi, stenokardia ja/või kasutavad antihüpertensiivseid ravimeid. Nendel patsientidel on esinenud MabCampath´i infusiooniga seotud

Ravimilmüokardiinfarkti ja südameseiskust.

Patsientidel, keda on eelnevalt ravitud potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega, tuleb kaaluda südamefunkts ooni hindamist ja pidevat jälgimist (nt ehhokardiograafia, südame löögisagedus ja kehakaal).

Annuse tõstmise ajal ning kliinilise näidustuse korral soovitatakse patsientide premedikatsiooni steroididega suu kaudu või intravenoosselt 30...60 minutit enne igat MabCampath’i infusiooni. Steroidide manustamise võib katkestada sobiva MabCampath´i raviannuse saavutamisel. Lisaks võib manustada suukaudseid antihistamiine, nt 50 mg difenhüdramiini ja analgeetikume, nt 500 mg paratsetamooli. Kui infusioonist tingitud ägedad kõrvaltoimed püsivad, võib infusiooniaega pikendada kuni 8 tunnini alates infusioonilahuse valmistamise hetkest.

Paratamatult tekib lümfotsüütide märkimisväärne vähenemine, mis on MabCampath’i ootuspärane farmakoloogiline toime, ning see võib olla pikaajaline. CD4 ja CD8 T-lümfotsüütide arv hakkab tõusma alates 8...12. ravinädalast ning jätkub mitmete kuude jooksul pärast ravi lõpetamist. Patsientidel, kes said MabCampath’it esmavaliku ravimina, taastusid CD4+ rakud väärtusele

≥ 200 rakku/µl 6 kuud pärast ravi, kuid 2 kuud pärast ravi oli keskmine rakkude arv 183 rakku/μl. Eelnevalt ravi saanud patsientidel, kellele manustatakse MabCampath’it, on keskmine aeg

saavutamaks taset 200 lümfotsüüti/μl 2 kuud pärast viimast MabCampath´i infusiooni, kuid ligikaudsete ravieelsete tasemeteni jõudmine võib kesta kauem kui 12 kuud. See võib tekitada patsientidel eelsoodumust oportunistlikele infektsioonidele. Ravi ajal MabCampath’iga on äärmiselt soovitatav alustada infektsioonivastast profülaktikat (nt trimetoprim/sulfametoksasool 1 tablett 2 korda päevas, 3 korda nädalas või muud Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PCP) profülaktikat ja efektiivset suukaudset herpesevastast ravi, nt famtsükloviiri 250 mg 2 korda päevas), mis peaks jätkuma minimaalselt 2 kuud pärast ravi lõppu MabCampath’iga või niikaua, kuni CD4+ lümfotsüütide arv on saavutanud väärtuse 200 lümfotsüüti/ l või rohkem

Pärast ravi mitme kemoterapeutikumi või bioloogilise ravimiga võib infetsioossete tüsistuste risk olla

suurem.

lõppenud

 

Võimaliku transfusiooniga seotud hülgamisreaktsiooni tõttu (TAGVHD) on MabCampath’iga ravit d patsientidel soovitatav kasutada kiiritatud verekomponente.

Asümptomaatilist, laboratoorselt tsütomegaloviirus-positiivset (CMV) vireemiat ei a tingimata pidama raskeks infektsiooniks, mis nõuaks ravi katkestamist. Ravi ajal MabCam ath’iga ja vähemalt 2 kuud pärast ravi lõpetamist tuleks patsienti jätkuvalt kliiniliselt jälgida süm tomaatilise CMV suhtes.

5...8-ndaks nädalaks pärast ravi alustamist areneb väga sageli mööduv 3. v i 4. astme neutropeenia. Esimese 2 ravinädala jooksul tekib väga sageli mööduv 3. või 4. astme trombotsütopeenia, mis hakkab seejärel enamikul patsientidest normaliseeruma. Seetõttu soovitatakse kontro lida patsiendi verepilti. Raske hematoloogilise toksilisuse ilmnedes tuleb ravi MabCamp th’iga katkestada olukorra normaliseerumiseni. Pärast hematoloogilise toksilisuse taandumist võib r vi jätkata (vt lõik 4.2). MabCampath’i manustamine tuleb lõplikult katkestada, kui tekib autoimmuunne aneemia või autoimmuunne trombotsütopeenia.

Ravi ajal MabCampath’iga tuleb regulaarsete ajavahem ke järel kontrollida verepilti ja trombotsüütide arvu, sagedamini neil patsientidel, kellel tekivad tsütopeeniad.

Regulaarset ja süstemaatilist CD52 avaldumise jälgimist rutiinse kliinilise tegevusena ei soovitata.

Ometi kui kaalutakse ravi taasalustamist, võib olla otstarbekas kinnitada CD52 avaldumise olemasolu.

Olemasolevad andmed kinnitavad, et MabCampath’iga esimese rea ravi saanud patsientide puhul ei

tuvastatud CD52 avaldumise kadu haiguse progresseerumise ajal või surma puhul.

Patsientidel võib tekkida allergilis või ülitundlikkusreaktsioone MabCampath’i ja hiire või kimäärsete

 

müügiluba

(hiire/inimese) mon kl aalsete a tikehade suhtes.

Ravimil

 

Vajalik on ülitund

kkusreaktsioonide raviks kasutatavate ravimite olemasolu ning valmisolek

erakorraliste meetmete rakendamiseks,on

kui manustamise ajal tekib reaktsioon (vt lõik 4.2).

Fertiilses eas ehed ja naised peavad ravi ajal ning 6 kuu jooksul pärast seda kasutama efektiivset

rasestum s astast

eetodit (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Spetsiifilisi uuringuid vanuse mõju kohta MabCampath’i toimele ja toksilisusele ei ole läbi viidud. Üldiselt t luvad vanemad patsiendid (üle 65-aastased) tsütotoksilist ravi halvemini kui nooremad. Kuna krooniline lümfoleukeemia (KLL) esineb tavaliselt eakamate vanuserühmas, tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2). Ravimit esmakordselt saavatel ja eelnevalt ravitud patsientidel tehtud uuringute kohaselt ei leitud olulist ohutuse ja efektiivsuse seost vanusega; andmebaaside maht on siiski piiratud.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ehkki MabCampath’iga ei ole läbi viidud formaalseid koostoime uuringuid, ei ole MabCampath’il teadaolevaid kliinilist tähtsust omavaid koostoimeid teiste ravimitega. MabCampath on rekombinantne inimproteiin, mistõttu ei ole tsütokroom P450 vahendatud koostoimed ootusspärased. Siiski

4.8 Kõrvaltoimed

soovitatakse MabCampath’i manustamist alustada mitte varem kui 3 nädalat pärast teiste kemoterapeutikumide kasutamise lõpetamist.

Ehkki puuduvad vastavad uuringud, soovitatakse vähemalt 12 kuu vältel pärast ravi MabCampath’iga patsiente elus viirusvaktsiinidega mitte vaktsineerida. Seni ei ole uuritud ühelegi vaktsiinile primaarse või anamnestilise humoraalse vastuse tekitamise võimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

 

Rasedus

lõppenud

 

MabCampath on raseduse ajal vastunäidustatud. On teada, et inimese IgG läbib platsentaarbarjääri.

Samuti võib MabCampath läbida platsentaarbarjääri ning seetõttu põhjustada lootel B- ja T-

lümfotsüütide vähenemist. MabCampath’iga ei ole läbi viidud reproduktsiooniuuringuid loomadel. Seni ei ole teada, kas manustamisel rasedale võib MabCampath tekitada kahju.

Fertiilses eas mehed ja naised peavad MabCampath-ravi jooksul ning 6 kuu vältel ärast s da kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 5.3).

Imetamine

Fertiilsus

Ei ole teada, kas MabCampath eritub rinnapiima. Ravi vajadusel tuleb imetamine katkestada MabCampath’i manustamise ajaksmüügilubaning vähemalt 4 nädalaks pär st r vi.

MabCampath’iga ei ole tehtud definitiivseid uuringuid, h ndamaks selle mõju fertiilsusele. Ei ole

teada, kas MabCampath võib kahjustada inimese s svõimet (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb olla ettevaatlik, kuna on täheldatud segasust ja unisust.

Allpool toodud tabelites

kõrvaltoimed esitatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa (MedDRA

SOC). Kõrvaltoimete sagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest.

Ravimil

ega seotud sümptomite kirjeldamiseks on kasutatud sobivaimat MedDRA

Teatud reaktsiooni ja se

terminit ja selle sünonüüme.on

Sagedused on ääratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000). Uuringugrupi suurust ar estades puudub teave kõrvaltoimete kohta, mille esinemissagedus on madalam;

esm kordselt ravi saavad patsiendid: n=147 ja eelnevalt ravitud patsiendid: n=149.

MabCampath’i kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks on infusiooniga seotud reaktsioonid (püreksia, lihasvärinad, hüpotensioon, urtikaaria, iiveldus, lööve, tahhükardia, hingeldus), tsütopeeniad, (neutropeenia, lümfopeenia, trombotsütopeenia, aneemia), infektsioonid (CMV vireemia, CMV infektsioon, muud infektsioonid), seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) ja neuroloogilised sümptomid (unetus, ärevus). Kõige sagedasemad rasked kõrvaltoimed on tsütopeeniad, infusiooniga seotud reaktsioonid ja immunosupressioon/infektsioonid.

Kõrvaltoimed esimese rea ravi saavatel patsientidel

Ohutusandmed B-KLL-i põdevate ja esmakordselt ravi saavate patsientide kohta põhinevad kõrvaltoimetel, mis tekkisid 147 patsienti hõlmanud MabCampath’i randomiseeritud kontrollitud

uuringus, milles ravimit manustati monoteraapiana annuses 30 mg intravenoosselt kolm korda nädalas kuni 12 nädala jooksul, kaasaarvatud annuse tõstmise periood. Ligikaudu 97% esimese rea ravi saavatest patsientidest tekkisid kõrvaltoimed; kõige enam esines esimese rea ravi saavatel patsientidel kõrvaltoimeid esimese ravinädala jooksul.

Igas sagedusgrupis on MabCampath’i raviperioodi ajal ja 30 päeva pärast ravi lõpetamist esinenud kõrvaltoimed nende raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Infektsioonid ja infestatsioonid

Vere ja lümfisüsteemi häired

Immuunsüsteemi häired

Ainevahetus- ja toitumishäired

RavimilPsühhiaatr sed häired När isüsteemi häired

Silma kahjustused Südame häired

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

Tsütomegaloviirus-

Pneumoonia

 

Sepsis

vireemia

 

lõppenud

 

 

 

Tsütomegaloviirus-

Bronhiit

 

Stafülokokk-baktereemia

infektsioon

Farüngiit

 

Tuberkuloos

 

 

 

 

 

Suuõõne kandidoos

Bronhopn umoo ia

 

 

 

 

Silma h rp s

 

 

 

 

Beeta-hemolüütilise

 

 

 

 

stre tokoki õhjustatud

 

 

 

 

infektsioon

 

 

 

 

Kandidoos

 

müügilubaKaalulangus

 

Genitaalkandidoos

 

 

Tuumori

 

 

 

 

Urotrakti infektsioon

 

 

 

 

Tsüstiit

 

 

 

 

Kerenaha seenhaigus

 

 

 

 

Nasofarüngiit

 

 

 

 

Riniit

 

 

Febr ne

 

Agranulotsütoos

 

 

neutropeenia

 

 

 

 

Neutropeenia

 

Lümfopeenia

 

 

Leukopeenia

 

Lümfadenopaatia

 

 

Trombotsütopeenia

Ninaverejooks

 

 

Aneemia

 

Anafülaktiline reaktsioon

 

 

 

 

on

 

 

 

Ülitundlikkus

 

 

 

lagunemissündroom

 

 

 

 

 

 

 

 

Hüperglükeemia

 

 

 

 

Üldvalgu sisalduse

 

 

 

 

vähenemine

 

 

Ärevus

 

Isutus

 

 

 

 

 

 

Sünkoop

 

Vertiigo

 

 

Pearinglus

 

 

 

 

Treemor

 

 

 

 

Paresteesia

 

 

 

 

Hüpesteesia

 

 

 

 

Peavalu

 

Konjunktiviit

 

 

 

 

 

 

Tsüanoos

 

Südameseiskus

 

 

Bradükardia

 

Müokardiinfarkt

 

 

Tahhükardia

 

Stenokardia

 

 

Siinustahhükardia

 

Kodade fibrillatsioon

 

 

 

 

Supraventrikulaarne

 

 

 

 

arütmia

 

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

 

 

Siinusbradükardia

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraventrikulaarsed

 

 

 

 

 

 

 

ekstrasüstolid

 

 

Vaskulaarsed häired

Hüpotensioon

Hüpertensioon

 

Ortostaatiline

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpotensioon

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuumahood

 

 

 

 

 

 

 

 

Punastamine

 

 

Respiratoorsed,

 

 

 

Bronhospasm

 

Hüpoksia

 

 

rindkere ja

 

 

 

Õhupuudus

 

Pleura efusioon

 

 

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Düsfoonia

 

 

 

 

 

 

 

 

Rinorröa

 

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Oksendamine

 

Iileus

 

 

 

 

 

 

Kõhuvalu

 

Ebamugavustu

suus

 

 

 

 

 

 

 

Ebamugavustu

kõhus

 

 

 

 

 

 

 

Kõhulahtisus

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Urtikaaria

Allergiline dermatiit

Sügelev lööve

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

Lööve

 

Nahasügelus

 

Makulaarne lööve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hüperhidroos

 

Erütematoosne lööve

 

 

 

 

 

Erüteem

 

Dermatiit

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

 

 

Müalgia

 

Luuvalu

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

Lihasskeleti v

 

Artralgia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seljavalu

 

Lihasskeleti valu

 

 

 

 

 

 

 

 

rindkeres

 

 

 

 

 

 

 

 

Lihasspasmid

 

 

Neerude ja kuseteede

 

 

 

 

 

Vähenenud uriinihulk

 

häired

 

 

 

 

 

Düsuuria

 

 

Üldised häired ja

Palavik

 

Väsimus

 

Limaskestade põletik

 

manustamiskoha

Külmavärinad

Asteenia

 

Infusioonikoha erüteem

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

Lokaalne turse

 

 

 

 

 

 

 

 

Infusioonikoha turse

 

 

 

 

müügiluba

 

Halb enesetunne

 

 

Teatatud on ägedatest infusi

iga seotud reaktsioonidest sh palavikust, külmavärinatest, iiveldusest,

 

oksendamisest, hüpotensi nist, väsimusest, lööbest, urtikaariast, düspnoest, peavalust, pruuritusest ja

 

kõhulahtisusest. Enam

neist reaktsioonidest on kerge kuni mõõduka raskusastmega. Ägedad

 

 

infusiooniga seotud reaktsioonid tekivad tavaliselt ravi esimese nädala jooksul ning seejärel

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

vähenevad tunduvalt. 3. ja 4. astme infusiooniga seotud reaktsioone esineb peale esimest ravinädalat aeg-ajalt.

Kõr altoimed eelnevat ravi saanud patsientidel

Eelnev lt ravi saanud B-KLL-patsientide ohutusandmed põhinevad 149 patsiendil, kes osalesid MabCampath’i kontrollgrupita uuringutes (uuringud 1, 2 ja 3). Üle 80% eelnevalt ravi saanud patsientidest võivad tekkida kõrvaltoimed. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed tekivad tavaliselt esimesel ravinädalal.

Iga sagedusgrupi puhul esitatakse kõrvaltoimed nende raskusastme vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Infektsioonid ja

Sepsis

Tsütomegalo-

Bakteriaalne infektsioon

infestatsioonid

 

viirusinfektsioon

 

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

 

Pneumoonia

Pneumocystis jiroveci

Viirusinfektsioon

 

 

 

infektsioon

 

 

 

Herpes simplex

Pneumoniit

 

Fungaalne dermatiit

 

 

 

Seeninfektsioon

 

Larüngiit

 

 

 

Kandidoos

 

Riniit

(sealhulgas tsüstid ja

 

 

Herpes zoster

 

Onühhomükoos

 

 

Abstsess

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

 

Urotrakti infektsioon

 

 

 

 

Sinusiit

 

 

 

 

 

Bronhiit

 

 

 

 

 

Ülemiste

 

 

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

 

 

infektsioon

 

 

 

 

 

Farüngiit

 

 

Hea-, pahaloomulised ja

 

Infektsioon

 

Lümfoomisarnane

 

 

 

täpsustamata kasvajad

 

müügiluba

 

kahjustus

polüübid)

 

 

Igemeveritsus

 

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Granulotsütopeenia

Febriilne neutropeenia

Luuüdi aplaasia

häired

Trombotsütopeenia

Pantsütopeenia

 

Dissemineeritud

 

 

 

 

 

 

 

intravaskulaarne

 

 

 

 

 

koagulatsioon

 

Aneemia

Leukopeenia

 

Hemolüütiline aneemia

 

 

 

 

 

Haptoglobiini sisalduse

 

 

 

 

 

vähenemine

 

 

 

Lümfopeenia

 

Luuüdi pärssumine

 

on

 

Purpura

 

Ninaverejooks

 

 

 

 

Verenäitajate testi

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

muutused

Immuunsüsteemi hä red

 

 

 

 

Allergiline reaktsioon

 

 

 

 

 

Rasked anafülaktilised ja

 

 

 

 

 

ülitundlikkusreaktsioonid

Ainevahetus- ja

Anoreksia

Hüponatreemia

 

Hüpokaleemia

toitum shä red

 

 

Hüpokaltseemia

 

Suhkruhaiguse

 

 

 

 

 

 

 

Kaalulangus

 

süvenemine

 

 

 

 

 

 

 

 

Dehüdratsioon

 

 

 

 

 

Janu

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

Segasus

 

Depersonalisatsioon

 

 

 

Ärevus

 

Isiksushäire

 

 

 

Depressioon

 

Ebanormaalsed mõtted

 

 

 

Somnolentsus

 

Impotentsus

Organsüsteemi klass

 

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

 

 

 

 

Unetus

 

Närvilisus

Närvisüsteemi häired

 

Peavalu

Vertiigo

 

Sünkoop

 

 

 

 

Pearinglus

 

Ebanormaalne kõnnak

 

 

 

 

Treemor

 

Düstoonia

 

 

 

 

Paresteesia

 

Hüperesteesia

 

 

 

 

Hüpesteesia

 

Neuropaatia

 

 

 

 

Hüperkineesia

 

Maitsemuutused

 

 

 

 

Maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

 

kadu

lõppenud

Silma kahjustused

 

 

 

Konjunktiviit

 

Endoftalmiit

Kõrva ja labürindi

 

 

 

 

 

Kurtus

kahjustused

 

 

 

 

 

Tinnitus

Südame häired

 

 

 

Palpitatsioonid

 

Südameseiskus

 

 

 

 

Tahhükardia

 

Müokardii farkt

 

 

 

 

 

 

Kodade fibrillatsioon

 

 

 

 

 

 

Su raventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

tahhükardia

 

 

 

 

 

 

Arütmia

 

 

 

 

 

 

Bradükardia

 

 

 

müügiluba

 

Ebanormaalne EKG

Vaskulaarsed häired

 

Hüpotensioon

Hüpertensioon

 

Perifeerne isheemia

 

 

 

 

Vasospasm

 

 

 

 

 

 

Nahaõhet s

 

 

Respiratoorsed, rindkere

Hingeldus

Hüpoksia

 

Striidor

ja mediastiinumi häired

 

 

Ver okse

 

Pitsitustunne kurgus

 

 

 

 

Bronhospasm

 

Infiltratsioonid kopsudes

 

 

 

 

Köha

 

Pleuraefusioon

 

 

 

 

 

 

Hingamiskahina

 

 

 

 

 

 

nõrgenemine

 

on

 

 

 

Hingamishäired

Seedetrakti häired

 

Okse damine

Seedetrakti verejooks

Gastroenteriit

Ravimil

 

Iiveldus

Haavandiline stomatiit

Keelehaavandid

 

Lööve

 

Stomatiit

 

Gingiviit

 

 

Diarröa

 

 

 

 

 

Kõhuvalu

 

Luksumine

 

 

 

 

Düspepsia

 

Röhatised

 

 

 

 

Kõhukinnisus

 

Suukuivus

 

 

 

 

Meteorism

 

 

M ksa ja sapiteede

 

 

 

Ebanormaalne

 

 

häired

 

 

 

maksafunktsioon

 

 

N ha ja n haaluskoe

 

Sügelemine

Bulloossed

 

Makulo-papulaarne lööve

kahjustused

 

 

 

vedelikukogumid

 

 

 

 

Urtikaaria

Erütematoosne lööve

Nahakahjustus

Lihas-skeleti ja sidekoe

Hüperhidroos

Liigesevalu

 

Jalavalu

 

 

 

kahjustused

 

 

 

Müalgia

 

Hüpertoonia

 

 

 

 

Luuvalu

 

 

Neerude ja kuseteede

 

 

 

Seljavalu

 

Hematuuria

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Uriinipidamatus

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

Vähenenud uriinihulk

 

 

 

Polüuuria

 

 

 

Ebanormaalne

Üldised häired ja

 

 

neerufunktsioon

Lihasvärinad

Valu rinnus

Kopsuturse

manustamiskoha

 

 

 

reaktsioonid

Palavik

Gripilaadsed

Perifeersed tursed

 

 

Väsimus

sümptomid

lõppenud

 

Valu

 

Mukosiit

Periorbitaalne turse

 

 

Turse suus

Limaskestade

 

 

 

haavandumi

 

 

Tursed

Marrastused

 

 

 

infusioonikohal

 

 

Asteenia

Infusioonikoha rmatiit

 

 

Jõuetus

Infusioonikoha valu

 

 

Temperatuuri muutuse

 

 

tunne

 

 

 

Infusioonikoha

 

 

müügiluba

 

 

 

reaktsioon

 

Turustamisjärgsel perioodil täheldatud kõrvaltoimed

Infusiooniga seotud reaktsioonid: Täheldatud on tõs se d ja mõnikord surmaga lõppenud reaktsioone, sh bronhospasmi, hüpoksiat, sünkoopi, kopsuinfiltraate, ägeda respiratoorse distressi sündroomi (ARDS), hingamisseiskust, müokardiinfarkti, ar tmiaid, ägedat südamepuudulikkust ja südameseiskust. MabCampath’i manustamise järgselt on teatatud raske anafülaktilise või muu ülitundlikkusreaktsiooni, sh anafülaktilise šoki ja angioödeemi, tekkest. Nõuetekohase eelravi ja annuse järk-järgulise tõstmise abil on võimalik neid sümptomeid leevendada või vältida (vt lõik 4.4).

Infektsioonid ja infestatsioonid: Tõsised ning mõnikord surmaga lõppevad viiruslikud (nt adenoviirus,

 

on

paragripp, B-hepatiit, progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)), bakteriaalsed (sh

tuberkuloos ja atüüpilised mükobakterioosid, nokardioos), algloomadest põhjustatud infektsioonid (nt

Toxoplasma gondii) ja see

i fektsioonid (nt rinotserebraalne muukormükoos), sealhulgas latentsete

infektsioonide reaktivatsi

nist tingitud infektsioonid, on ilmnenud ravimi turustamisjärgsel perioodil.

Ravimil

 

 

Soovitatud infekts oon vastane profülaktiline ravi näib olevat PCP ja herpesviiruse infektsioonide ohu vähendamiseks efekt vne (vt lõik 4.4).

Teatatud on Epstein - Barri viirusega (EBV) seotud lümfoproliferatiivsest häirest, mis mõnikord on olnud fataalne..

Vere ja lümfisüsteemi häired: teatatud on rasketest veritsusreaktsioonidest.

Immuunsüsteemi häired: Teatatud on tõsistest ning mõnikord surmaga lõppenud autoimmuunsetest nähtudest sh autoimmuunsest hemolüütilisest aneemiast, autoimmuunsest trombotsütopeeniast, aplastilisest aneemiast, Guillain-Barré sündroomist ja selle kroonilisest vormist, kroonilisest põletikulisest demüeliniseerivast polüradikuloneuropaatiast. Täheldatud on ka positiivset Coombsi testi. Samuti on teatatud surmaga lõppenud transfusiooniga seotud hülgamisreaktsioonist (TAGVHD).

Ainevahetus- ja toitumishäired: teatatud on surmaga lõppenud tuumori lüüsi sündroomist.

Närvisüsteemi häired: trombotsütopeeniaga patsientidel on esinenud surmaga lõppenud intrakraniaalset hemorraagiat.

Südame häired: Südame paispuudulikkusest, kardiomüopaatiast ja väljutusfraktsiooni langusest on teatatud haigetel, keda on eelnevalt ravitud potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega.

4.9 Üleannustamine

Patsientidele on manustatud MabCampath’it kuni 240 mg-ste korduvate ühikannustena. Sellistel patsientidel võib 3. ja 4. astme kõrvaltoimete, näiteks palaviku, vererõhulanguse ja aneemia esinemissagedus olla kõrgem. MabCampath’il puudub spetsiifiline antidoot. Ravi seisneb MabCampath’i manustamise lõpetamises ja toetusravi rakendamises.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC04.

Alemtuzumab on geneetiliselt sünteesitud inimesele omaseks muudetud IgG1 κ-monoklonaalne

antikeha. See on spetsiifiline 21...28 kD lümfotsüütide rakupinna glükoproteiinile (CD52), mis

avaldub eeskätt normaalsete ja pahaloomuliste perifeerse vere B- ja T- ümfotsüütide pinnal.

lõppenud

Alemtuzumab on loodud nii, et kuus komplementaarsust määr v t piirkonda roti IgG2a monoklonaalsest antikehast viidi inimese immunoglobuliin IgG1 molekuli.

Alemtuzumab põhjustab lümfotsüütide lüüsi, seondudes t gevalt avalduva, mittemoduleeriva CD52

antigeeniga, mis esineb loomulikult kõigil B- ja T-lümfotsüütidel ning monotsüütidel, tümotsüütidel ja makrofaagidel. Antikeha vahendab komplemendi s dum se ja antikehadest sõltuva rakulise

tsütotoksilisuse kaudu lümfotsüütide lüüsi. Anti eeni on avastatud väikesel protsendil (<5%)

granulotsüütidel, kuid mitte erütrotsüütidel ega trombotsüütidel. Alemtuzumab ei kahjusta ilmselt vere tüvirakke ega eelrakke.

Esimese rea ravi saavad B-KLL-iga patsiendid

MabCampath’i ohutust ja efektiivsustmüügilubahinnati III faasi avatud randomiseeritud võrdlusuuringus esmakordselt ravi saavatel (varasema ravita) Rai I...IV staadiumi B-KLL-i põdevatel patsientidel, kes

vajasid ravi (uuring 4). MabCampath osutus kloorambutsiilist efektiivsemaks esmase tulemusnäitajana

mõõdetud progressi nivaba elulemuse (progression free survival, PFS) põhjal (vt joonis 1).

Ravimil

on

 

Joonis 1: Progressioonivaba elulemus esimese rea ravi uuringus (ravigruppide kaupa)

Hinnanguline

Arvioitu tõenäosus todennäköisyys

 

 

 

 

 

 

 

 

RiskideEloonjäämishyöty:suhe: 0,58

0,58

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI:95 %:n0,43;luottamusväli:0,77

0,43; 0,77

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kihitatud

astaktest: p=0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ositettulogaritmiline-rank-testi: P=0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

RiskipotilaidenOhustatute arvmäärä

 

 

 

 

 

AikaAeg(kuukausina)(kuudes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sekundaarseteks eesmärkideks olid täielik ravivastus (complete response, CR) ning üldine ravivastus

 

 

(CR või osaline ravivastus) 1996 NCIWG kriteeriumide järgi, ravivastuse kestus, aeg alternatiivse

 

 

ravini ja kahe ravisuuna ohutus.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kokkuvõte esimese rea ravi saavate patsientide populatsioonist ja uuringu tulemustest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sõltumatu levaade ravivastuse esinemissagedusest ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kestusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabCampath

Kloorambutsiil

P väärtus

 

 

 

 

 

 

 

n=149

n=148

 

 

 

 

 

 

Vanuse mediaan (aastates)

 

 

 

 

 

Pole rakendatav

 

 

Haiguse III/IV staadium Rai järgi

33,6%

33,1%

Pole rakendatav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine ravivastuse määr

 

83,2%

55,4%

<0,0001*

 

Ravimil

on

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Täielik ravivastus

 

 

 

24,2%

2,0%

<0,0001*

 

 

MRD-negatiivne****

 

 

 

7,4%

0,0%

0,0008*

 

 

Osaline rav vastus

 

 

 

59,1%

53,4%

Pole rakendatav

 

 

 

astuse kestus**, CR või PR

 

 

N=124

 

N=82

Pole rakendatav

 

 

(kuudes)

 

 

 

16,2

12,7

 

 

 

 

K-M median (95%

 

 

 

(11,5; 23,0)

(10,2; 14,3)

 

 

 

 

us ldusintervall)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg alternatiivse ravini (kuudes)

23,3

14,7

0,0001***

 

 

K-M mediaan (95%

 

 

 

(20,7; 31,0)

(12,6; 16,8)

 

 

 

 

usaldusintervall)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Pearsoni chi-ruudu test või Exact-test

**Parima vastuse kestus

***logaritmilne astaktest, kihitatud Rai –grupi põhjal (staadiumid I-II vs III-IV)

****4 värviga voog

14

Tsütogeneetilised analüüsid esimese rea ravi saavatel B-KLL-iga patsientidel:

B-KLL-i tsütogeneetilist profiili peetakse üha enam oluliseks prognostiliseks informatsiooniks ning see võib ennustada, kuidas organism reageerib teatud ravile. Esmakordselt ravi saanud patsientidest (n=282), kellel 4. uuringus olid olemas tsütogeneetilised andmed (FISH), leiti kromosoomaberratsioone 82%, normaalne karüotüüp leiti 18%. Kromosoomaberratsioonid jaotati vastavalt Döhneri hierarhilisele mudelile. Esmast ravi saavatel patsientidel, keda raviti kas MabCampath’i või kloorambutsiiliga, oli 21 patsiendil 17 p deletsioon, 54 patsiendil 11 q deletsioon, 34 patsiendil oli trisoonia 12, 51 patsiendil normaalne karüotüüp ja 67 patsiendil ainult 13q deletsioon.

Üldise ravivastuse määr (ORR) oli MabCampath’iga kõrgem kui kloorambutsiiligalõppenudnendel patsientidel, kellel oli suvaline 11q deletsioon (87% v 29%; p<0,0001) või üksik 13q deletsioon (91%

v 62%; p=0,0087). 17p deletsiooniga patsientidel, kes said ravi MabCampath’iga, leiti suund m s ORR-i paranemise poole (64% v 20%; p=0,0805). Täielik remissioon saavutati MabCampath’iga samuti paremini patsientidel, kellel oli üksik 13q deletsioon (27% v 0%; p=0,0009). PFS-i m diaan oli parem MabCampath’iga ravitud patsientidel, kellel oli üksik 13q deletsioon (24,4 v 13,0 kuud; p=0,0170 kihitatud Rai staadiumite põhjal). Suundumust PFS-i paranemisele täheldati atsi ntidel, kellel oli 17p deletsioon, trisoomia 12 ja normaalne karüotüüp, mis ei olnud väikese valimi tõttu siiski statistiliselt oluline.

CMV analüüsimine PCR-iga:

Esmakordselt ravi saavatel patsientidel tehtud randomiseeritud kontrollitud uuringu käigus (uuring 4) testiti MabCampath’i rühma patsiente iga nädal CMV suhtes, k sut des PCR-meetodit (polümeraasahela reaktsioon) ravi algusest lõpuni ning kahel ravijärgsel kuul iga kahe nädala järel. Selles uuringus teatati asümptomaatilisest PCR-positiivsest CMV leiust 77 patsiendil 147-st MabCampath’iga ravitud patsiendist (52,4%); sümptomaat isest CMV-infektsioonist teatati harvem – 23 patsiendil 147-st MabCampath’iga ravitud pats end st (16%). MabCampath’i haaras said antiviraalset ravi 36 patsienti 77-st asümptomaatilisest CMV-positiivsest patsiendist (46,8%) ja 47 patsiendil 77-st (61%) katkestati ravi MabCampath’i . Asümptomaatilise positiivse CMV või sümptomaatilise positiivse CMV olemasolu ravi ajal MabCampath’iga ei mõjutanud mõõdetaval määral progressioonivaba elulemust (PFS).

 

Eelnevalt ravitud B-KLL-iga patsiendid:

 

 

 

MabCampath´i efektiivsuse hi

damine põhineb üldise ravivastuse ja elulemuse andmetel. Järgnevas

 

 

 

 

müügiluba

 

 

tabelis on toodud andmed k lmest mittekontrollitud B-KLL uuringust:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efektiivsuse parameetrid

 

 

1. uuring

2. uuring

3. uuring

 

 

on

 

 

 

 

 

Patsientide arv

 

 

 

 

Diagnostiline grupp

 

 

 

B-rakulise kroonilise

B-rakulise kroonilise

B-rakulise kroonilise

 

Ravimil

 

 

lümfoleukeemia (B-

lümfoleukeemia (B-

lümfoleukeemia ( +

 

 

 

KLL) patsiendid,

KLL) patsiendid, kelle

PLL) patsiendid, kelle

 

 

 

kelle ravi

konventsionaalne

ravi fludarabiiniga ei

 

 

 

alküleerivate

kemoteraapia ei andnud

andnud tulemust või

 

 

 

ainetega ning

tulemust või haigus

haigus ägenes

 

 

 

fludarabiiniga ei

ägenes

 

 

 

 

andnud tulemust

 

 

 

Keskmine vanus (aastad)

 

 

 

Haiguse näitajad (%)

 

 

 

 

 

 

 

Rai staadium III/IV

 

 

 

B sümptomid

 

 

 

 

Eelnenud ravid (%)

 

 

 

 

 

 

 

Alküleerivad ained

 

 

 

Fludarabiin

 

 

 

 

Eelnenud raviskeemide arv

 

 

3 (2...7)

3 (1...10)

3 (1...8)

Efektiivsuse parameetrid

1. uuring

2. uuring

3. uuring

(vahemik)

 

 

 

Esmane annustamisskeem

Astmeline tõus

Astmeline tõus

Astmeline tõus

 

3 mg-st kuni 10 mg

10 mg-st kuni 30 mg-ni

10 mg-st kuni 30 mg-ni

 

kuni 30 mg-ni

 

 

Lõplik annustamisskeem

30 mg i.v 3 x nädalas

30 mg i.v 3 x nädalas

30 mg i.v 3 x nädalas

Üldine ravivastuse määr (%)

(95% usaldusvahemik)

(23...43)

(8...33)

(11...47)

Täielik ravivastus

Osaline ravivastus

Ravivastuse kestuse mediaan

 

 

 

(kuudes)

(95% usaldusvahemik)

(5...8)

(5...23)

(6...19)

Aja mediaan ravivastuse

 

 

 

saavutamiseni (kuudes)

(95% usaldusvahemik)

(1...2)

(1...5)

(2...4)

Progresioonivaba elulemus

 

 

 

(kuudes)

(95% usaldusvahemik)

(3...5)

(3...7)

(3...9)

Elulemus (kuudes):

 

 

 

(95% usaldusvahemik)

 

 

 

Kõik patsiendid

16 (12...22)

26 (12...44)

28 (7...33)

Ravivastusega patsiendid

33 (26...NR)

44 (28lõppenud...NR)36 (19...NR)

5.2 Farmakokineetilised omadusedmüügiluba

NR = “not reached”

Farmakokineetikat kirjeldati B-rakulise kroonilise lümfoleukeemiaga (B-KLL), MabCampath´iga varasemalt ravimata patsientidel, kelle eelnev ravi puriini analoogidega ei andnud tulemust. MabCampath´it manustati veenisisese infusiooni teel 2 tunni jooksul, vastavalt soovituslikule

annustamisskeemile, alates annusest 3 mg kuni annuseni 30 mg 3 korda nädalas, kuni 12 nädalat. MabCampath´i farmakokineetika järgis 2-kambrilist mudelit ning eliminatsioonikineetika oli mitte- lineaarne. Pärast viimase 30 mg annuse anustamist oli jaotusruumala mediaan püsitasakaalu

tingimustes 0,15 l/kg (vahemik 0,1...0,4 l/kg), mis viitab sellele, et ravim jaotub põhiliselt ekstratsellulaarses vedelikus i g plasmas. Korduva manustamise järel vähenes süsteemne kliirens

manustamise ning sellestonti gitud plasma kontsentratsiooni kuhjumise tõttu järgis eliminatsioon null- järku kineetikat. Esimese 30 mg annuse poolväärtusaeg oli 8 tundi (vahemik: 2...32 tundi) ning viimase manustatud 30 mg annuse puhul oli see 6 päeva (vahemik: 1...14 päeva). Püsitasakaalu kontsentratsioon saavutati pärast ligikaudu 6-nädalast annustamist. Ei täheldatud ühtegi olulist

retseptor-vahendatud kliire si vähe emise tõttu (st CD52 retseptorite kadu perifeerias). Korduva

RavimilAlemtuzumabi prekliinilised uuringud loomadel piirduvad cynomolgus-ahviga, sest mitteprimaatsetel liikidel CD52 antigeen ei avaldu.

erinevust far

akokineetikas mees- ning naispatsientide vahel, ega ilmnenud vanusest tingitud toimeid.

5.3 Prekl

n lised ohutusandmed

Sellel liigil oli kõige levinumaks raviga seotud toimeks lümfotsütopeenia. Korduvannuse uuringus täheldati kerget kumulatiivset toimet lümfotsüütide vähenemise astmele, võrreldes üksikannuse uuringuga. Pärast annustamise lõppu oli lümfotsüütide vähenemine kiiresti pöörduv. Pärast veenisisest või nahaalust manustamist iga päev 30 päeva jooksul täheldati pöörduvat neutropeeniat, kuid seda ei esinenud pärast üksikannuseid ega manustamist iga päev 14 päeva jooksul. Luuüdi proovide histopatoloogilised uuringud ei ilmutanud mingeid ravile omistatavaid märkimisväärseid muutusi. Veenisisesed 10 ja 30 mg/kg üksikannused põhjustasid mõõdukat või rasket annusest olenevat hüpotensiooni, millega kaasnes kerge tahhükardia.

Avamata ampull:3 aastat.

Lümfoidsetes kudedes ja mononukleaarses fagotsüütsüsteemis täheldati seondumist Fab- fragmentidega. Märkimisväärset Fab-seondumist täheldati ka isaslooma suguelundkonnas (munandimanused, seemnevedelik, seemnepõiekesed) ja nahas.

Nimetatud toksilisusuuringutest ei tulenenud muid leide, mis pakuksid kliinilise kasutamise seisukohalt olulist informatsiooni.

Kantserogeense ja mutageense potentsiaali hindamiseks ei ole MabCampath´iga lühiajalisi ega kestvaid loomuuringuid läbi viidud.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, vä ja arvat d nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

lõppenud

6.1

Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat

polüsorbaat 80

kaaliumkloriid

kaaliumdivesinikfosfaat

naatriumkloriid

kahealuseline naatriumfosfaat

süstevesi

6.2

Sobimatus

 

müügiluba

 

Kokkusobimatusi teiste ravimitega ei ole teada. Teisi ravimeid ei tohi siiski lisada MabCampath’i infusiooni hulka ega samaaegselt manustada sama veenitee kaudu.

6.3 Kõlblikkusaeg

 

on

Lahustatud ravim: MabCampath ei sisalda antimikroobseid konservante. MabCampath’it tuleb

kasutada 8 tunni jooksul pärast lahustamist. Lahuseid võib hoida temperatuuril 15 C...30 C või

Ravimil

 

külmkapis. See on ubatav ainult siis, kui lahuse valmistamine on toimunud rangelt aseptilistes

tingimustes ning ahus

 

valguse eest kaitstud.

6.4 Säilita ise eritingimused

Hoida kül kapis (2 C...8 C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Kasutamisvalmis ravimi säilitustingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml kontsentraati sisaldav läbipaistvast, I tüüpi klaasist ampull. Pakendi suurus: karp 3 ampulliga.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb ampulli sisu kontrollida tahkete osakeste ja värvimuutuse suhtes. Kui selles on tahkeid osakesi või kontsentraat on värvunud, siis ei tohi ampulli kasutada.

MabCampath ei sisalda antimikroobseid konservante, mistõttu on soovitatav valmistada MabCampath’i intravenoosse infusiooni lahus aseptikanõudeid järgides ning manustada lahjendatud infusioonilahus 8 tunni jooksul pärast valmistamist, kaitstuna valguse eest. Vajalik kogus ampulli sisu tuleb lisada 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusele või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahusele, kasutades selleks steriilset, madala valgusiduvusega, mittekiulist, 5 μm filtrit. Lahuse segamiseks tuleb kotti õrnalt keerata. Lahuse valmistamisel tuleb olla hoolikas, et säiliks valmislahuse steriilsus, eriti sellepärast, et see ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid.

Teisi ravimeid ei tohi MabCampath’i infusioonilahusesse lisada ega manustada samaaegselt sama

veenitee kaudu (vt lõik 4.5).

lõppenud

 

MabCampath’i lahuse käsitsemisel ja valmistamisel peab olema ettevaatlik. Soovitav on kas tada latekskindaid ja kaitseprille, et vältida ravimiga kokkupuudet ampulli purunemise või juhusliku lekke korral. Naised, kes on rasedad või plaanivad rasestumist, ei tohi MabCampath’iga kokku puutuda.

Tuleb järgida õige käsitsemise ja hävitamise protseduure. Lekkinud aine või jäätmemat rjal tuleb hävitada tuhastamise teel.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOAmüügilubaUUENDAMISE KUUPÄEV

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 10/07/2011

Ravimil

 

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISEon

KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Infusioonilahuse kontsentraat.
Värvitu kuni kergelt kollakas kontsentraat.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MabCampath, 30 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 30 mg alemtuzumabi. Iga viaal sisaldab 30 mg alemtuzumabi.

Alemtuzumab on geenitehnoloogia teel inimesele omaseks muudetud IgGlõppenud1 κ-monoklonaalne antikeha, mis on spetsiifiline 21-28 kD lümfotsüüdi raku pinna glükoproteiinile (CD52). Antikeha toodetakse imetaja raku (Hiina hamstri munasari) suspensioonikultuuris toitekeskkonda kas tades.

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MabCampath on näidustatud B-rakulisemüügilubakroonilise lümfotsütaarse leukeemia (B-KLL) raviks patsientidel, kellele kombineeritud keemiaravi fludarabiiniga ei sobi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

MabCampath’i peab manustama vähiravis kogenud arsti järelvalve all.

Annustamine

Esimese ravinädala j ksulontuleb MabCampath’it manustada suurenevates annustes: 1. päeval 3 mg, 2. päeval 10 mg ning 3. päeval 30 mg, eeldades, et neid annuseid talutakse hästi. Seejärel on

Ravimilsoovituslikuks annuseks 30 mg ööpäevas, mida manustatakse 3 korda nädalas, ülepäeviti, maksimaalselt kuni 12 nädalat.

Enamikul pats entidest saab annuse tõsta 30 mg-ni 3...7 päeva jooksul. Kui 3 mg või 10 mg annuste korral es neb ägedaid ja raskeid kõrvaltoimeid nagu vererõhulangus, lihasjäikus, palavik, õhupuudus, külma ärinad, lööbed ja bronhospasm (mõned neist võivad olla põhjustatud tsütokiinide

b nemisest), tuleb enne annuse järgmisele astmele tõstmist sama annust korrata niikaua kuni on s vut tud hea taluvus (vt lõik 4.4).

Esmast ravi saavatel patsientidel oli ravi kestuse mediaan 11,7 nädalat ning eelnevalt ravi saanud patsientidel oli see 9,0 nädalat.

Kui patsiendil on täidetud kõik täielikule ravivastusele viitavad laboratoorsed ja kliinilised kriteeriumid, tuleb ravi MabCampath’iga lõpetada ning patsienti jälgida. Kui patsiendi seisund paraneb (nt tal ilmneb osaline ravivastus või haiguse stabiliseerumine) ja see jääb vähemalt 4 nädalaks püsima ilma edasise paranemiseta, siis tuleb ravi MabCampath’iga lõpetada ning patsienti jälgida. Haiguse progresseerumise korral tuleb ravi lõpetada.

Annuse kohandamise juhised

Kaasuv ravi

Premedikatsioon

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni suukaudsete või intravenoossete steroididega, sobiva antihistamiinikumi ja analgeetikumiga 30...60 minutit enne igat MabCampath’i infusiooni annuse eskalatsiooni ajal ja hiljem kliiniliste näidustuste olemasolul (vt lõik 4.4).

Profülaktilised antibiootikumid

Antibakteriaalseid ja viirusevastaseid ravimeid tuleb manustada rutiinselt kõikidele patsientidele ravi jooksul ning pärast seda (vt lõik 4.4).

Arvestades MabCampath’i toimemehhanismi, puuduvad soovitused annuse muutmis ks raske lümfopeenia puhul.

Raske infektsiooni või hematoloogilise toksilisuse korral tuleb MabCampath’i manustamine katkestada ajani, mil olukord on lahenenud. Ravi MabCampath’iga soovitatakse katkestada patsientidel, kellel trombotsüütide arv langeb 25 000/ l või kellel neutrofii ide üldarv (ANC) langeb

 

250/ l.

 

 

müügiluba

 

MabCampath’it võib hakata uuesti manustama, kui infektsioon või toksilisus on lahenenud.

 

MabCampath’i manustamine tuleb püsivalt lõpetada, kui tekib utoimmuunnelõppenudaneemia või

 

autoimmuunne trombotsütopeenia. Järgnevas tabelis on esitatud soovituslik annuse muutmise

 

protseduur pärast hematoloogilise toksilisuse esinemist ravi ajal:

 

 

Hematoloogilised näidud

 

Annuse kohandamine*

 

 

 

 

ANC 250/

ja/või trombotsüüte 25 000/ l

 

Esimesel ilmnemisel

 

 

 

Katkestage ravi MabCampath’iga. Jätkake

 

 

 

 

 

 

 

annusega 30 mg, kui ANC ≥ 500/ l ja

 

 

 

 

 

 

trombotsüüte ≥50 000/ l.

 

Teisel ilmnemisel

 

 

 

Katkestage ravi MabCampath’iga. Jätkake

 

 

 

 

on

 

 

annusega 10 mg kui ANC ≥ 500/ l ja

 

 

 

 

 

trombotsüüte ≥50 000/ l.

 

 

 

 

 

 

 

Kolmandal ilmnemisel

 

 

 

Lõpetage ravi MabCampathiga.

 

 

Baasnäidust alanemine ≥ 50% patsientidel, kel ravi algul oli baasnäiduks ANC ≤ 250/ l ja/või

Ravimil

 

trombotsüütide arv ≤ 25 000/ l

 

Esimesel ilmnem sel

 

 

 

Katkestage ravi MabCampath’iga. Jätkake

 

 

 

 

 

 

 

annusega 30 mg kuni baasnäidud on

 

 

 

 

 

 

taastunud.

 

Teisel l

ne sel

 

 

 

Katkestage ravi MabCampath’iga. Jätkake

 

 

 

 

 

 

 

annusega 10 mg kuni baasnäidud on

 

 

 

 

 

 

taastunud.

 

Kolm nd

ilmnemisel

 

 

 

Lõpetage ravi MabCampath’iga.

 

* Kui annustamine on edasi lükkunud rohkem kui 7 päeva, siis alustage ravi MabCampath’i annusega 3 mg ning suurendage annust kuni 10 mg ja seejärel 30 mg vastavalt talutavusele.

Arvestades MabCampath’i toimemehhanismi, puuduvad soovitused annuse muutmiseks raske lümfopeenia puhul.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Soovitused on samasugused, nagu täiskasvanutel. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Neeru- või maksapuudulikkusega patsiendid

Uuringuid ei ole läbi viidud.

Lapsed

MabCampath’i ohutus ja efektiivsus alla 17-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

MabCampath’i lahuse valmistamisel tuleb järgida lõigus 6.6 toodud juhiseid. Kõik annused t leks manustada intravenoosse infusiooniga umbes 2 tunni jooksul.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus alemtuzumabi, hiirevalkude või mistahes abiaine suhtes.

-

Aktiivsed süsteemsed infektsioonid.

-

HIV-infektsioon.

-

Aktiivsed sekundaarsed pahaloomulised kasvajad.

-

Rasedus.

Ägedad kõrvaltoimed, mis võivad tekkida esialgse annuse suurendamise ajal ning millest mõned võivad olla põhjustatud tsütokiinide vabanemisest, on arteriaalse vererõhu langus, lihasvärinad/-jäikus, palavik, õhupuudus ja lööbed. Lisaks võib tekkida ve d s, rtikaaria, oksendamine, väsimus, õhupuudus, peavalu, nahasügelus, kõhulahtisus ja bronhospasm. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus oli suurim esimesel ravinädalal ning vähenes teisel või kolmandal ravinädalal nii neil patsientidel, kes said MabCampath’it esmavaliku ravimina, kui ka eelnevalt ravitud patsientidel.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

lõppenud

müügiluba

Kui need nähud on mõõduka raskusega või rasked, siis tuleb enne igat annuse suurendamist jätkata sama annusega koos asjakohase premedikatsiooniga senikaua, kui igat annust talutakse hästi. Kui ravi on peatatud rohkem kui 7 päevaks, tuleb MabCampath’iga jätkates annuseid suurendada järk-järgult.

MabCampath’iga ravitavatelonpatsie tidel on esinenud mööduvat vererõhu langust. Eriti ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravimisel, kellel on südame isheemiatõbi, stenokardia ja/või kasutavad antihüpertensiivseid ravimeid. Nendel patsientidel on esinenud MabCampath´i infusiooniga seotud

Ravimilmüokardiinfarkti ja südameseiskust.

Patsientidel, keda on eelnevalt ravitud potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega, tuleb kaaluda südamefunkts ooni hindamist ja pidevat jälgimist (nt ehhokardiograafia, südame löögisagedus ja kehakaal).

Annuse tõstmise ajal ning kliinilise näidustuse korral soovitatakse patsientide premedikatsiooni steroididega suu kaudu või intravenoosselt 30...60 minutit enne igat MabCampath’i infusiooni. Steroidide manustamise võib katkestada sobiva MabCampath´i raviannuse saavutamisel. Lisaks võib manustada suukaudseid antihistamiine, nt 50 mg difenhüdramiini ja analgeetikume, nt 500 mg paratsetamooli. Kui infusioonist tingitud ägedad kõrvaltoimed püsivad, võib infusiooniaega pikendada kuni 8 tunnini alates infusioonilahuse valmistamise hetkest.

Paratamatult tekib lümfotsüütide märkimisväärne vähenemine, mis on MabCampath’i ootuspärane farmakoloogiline toime, ning see võib olla pikaajaline. CD4 ja CD8 T-lümfotsüütide arv hakkab tõusma alates 8...12. ravinädalast ning jätkub mitmete kuude jooksul pärast ravi lõpetamist. Patsientidel, kes said MabCampath’it esmavaliku ravimina, taastusid CD4+ rakud väärtusele

≥ 200 rakku/µl 6 kuud pärast ravi, kuid 2 kuud pärast ravi oli keskmine rakkude arv 183 rakku/μl. Eelnevalt ravi saanud patsientidel, kellele manustatakse MabCampath’it, on keskmine aeg

saavutamaks taset 200 lümfotsüüti/μl 2 kuud pärast viimast MabCampath´i infusiooni, kuid ligikaudsete ravieelsete tasemeteni jõudmine võib kesta kauem kui 12 kuud. See võib tekitada patsientidel eelsoodumust oportunistlikele infektsioonidele. Ravi ajal MabCampath’iga on äärmiselt soovitatav alustada infektsioonivastast profülaktikat (nt trimetoprim/sulfametoksasool 1 tablett 2 korda päevas, 3 korda nädalas või muud Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PCP) profülaktikat ja efektiivset suukaudset herpesevastast ravi, nt famtsükloviiri 250 mg 2 korda päevas), mis peaks jätkuma minimaalselt 2 kuud pärast ravi lõppu MabCampath’iga või niikaua, kuni CD4+ lümfotsüütide arv on saavutanud väärtuse 200 lümfotsüüti/ l või rohkem

Pärast ravi mitme kemoterapeutikumi või bioloogilise ravimiga võib infetsioossete tüsistuste risk olla

suurem.

lõppenud

 

Võimaliku transfusiooniga seotud hülgamisreaktsiooni tõttu (TAGVHD) on MabCampath’iga ravit d patsientidel soovitatav kasutada kiiritatud verekomponente.

Asümptomaatilist, laboratoorselt tsütomegaloviirus-positiivset (CMV) vireemiat ei a tingimata pidama raskeks infektsiooniks, mis nõuaks ravi katkestamist. Ravi ajal MabCam ath’iga ja vähemalt 2 kuud pärast ravi lõpetamist tuleks patsienti jätkuvalt kliiniliselt jälgida süm tomaatilise CMV suhtes.

5...8-ndaks nädalaks pärast ravi alustamist areneb väga sageli mööduv 3. v i 4. astme neutropeenia. Esimese 2 ravinädala jooksul tekib väga sageli mööduv 3. või 4. astme trombotsütopeenia, mis hakkab seejärel enamikul patsientidest normaliseeruma. Seetõttu soovitatakse kontro lida patsiendi verepilti. Raske hematoloogilise toksilisuse ilmnedes tuleb ravi MabCamp th’iga katkestada olukorra normaliseerumiseni. Pärast hematoloogilise toksilisuse taandumist võib r vi jätkata (vt lõik 4.2). MabCampath’i manustamine tuleb lõplikult katkestada, kui tekib autoimmuunne aneemia või autoimmuunne trombotsütopeenia.

Ravi ajal MabCampath’iga tuleb regulaarsete ajavahem ke järel kontrollida verepilti ja trombotsüütide arvu, sagedamini neil patsientidel, kellel tekivad tsütopeeniad.

Regulaarset ja süstemaatilist CD52 avaldumise jälgimist rutiinse kliinilise tegevusena ei soovitata.

Ometi kui kaalutakse ravi taasalustamist, võib olla otstarbekas kinnitada CD52 avaldumise olemasolu.

Olemasolevad andmed kinnitavad, et MabCampath’iga esimese rea ravi saanud patsientide puhul ei

tuvastatud CD52 avaldumise kadu haiguse progresseerumise ajal või surma puhul.

Patsientidel võib tekkida allergilis või ülitundlikkusreaktsioone MabCampath’i ja hiire või kimäärsete

 

müügiluba

(hiire/inimese) mon kl aalsete a tikehade suhtes.

Ravimil

 

Vajalik on ülitund

kkusreaktsioonide raviks kasutatavate ravimite olemasolu ning valmisolek

erakorraliste meetmete rakendamiseks,on

kui manustamise ajal tekib reaktsioon (vt lõik 4.2).

Fertiilses eas ehed ja naised peavad ravi ajal ning 6 kuu jooksul pärast seda kasutama efektiivset

rasestum s astast

eetodit (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Spetsiifilisi uuringuid vanuse mõju kohta MabCampath’i toimele ja toksilisusele ei ole läbi viidud. Üldiselt t luvad vanemad patsiendid (üle 65-aastased) tsütotoksilist ravi halvemini kui nooremad. Kuna krooniline lümfoleukeemia (KLL) esineb tavaliselt eakamate vanuserühmas, tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2). Ravimit esmakordselt saavatel ja eelnevalt ravitud patsientidel tehtud uuringute kohaselt ei leitud olulist ohutuse ja efektiivsuse seost vanusega; andmebaaside maht on siiski piiratud.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ehkki MabCampath’iga ei ole läbi viidud formaalseid koostoime uuringuid, ei ole MabCampath’il teadaolevaid kliinilist tähtsust omavaid koostoimeid teiste ravimitega. MabCampath on rekombinantne inimproteiin, mistõttu ei ole tsütokroom P450 vahendatud koostoimed ootusspärased. Siiski

4.8 Kõrvaltoimed

soovitatakse MabCampath’i manustamist alustada mitte varem kui 3 nädalat pärast teiste kemoterapeutikumide kasutamise lõpetamist.

Ehkki puuduvad vastavad uuringud, soovitatakse vähemalt 12 kuu vältel pärast ravi MabCampath’iga patsiente elus viirusvaktsiinidega mitte vaktsineerida. Seni ei ole uuritud ühelegi vaktsiinile primaarse või anamnestilise humoraalse vastuse tekitamise võimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

 

Rasedus

lõppenud

 

MabCampath on raseduse ajal vastunäidustatud. On teada, et inimese IgG läbib platsentaarbarjääri.

Samuti võib MabCampath läbida platsentaarbarjääri ning seetõttu põhjustada lootel B- ja T-

lümfotsüütide vähenemist. MabCampath’iga ei ole läbi viidud reproduktsiooniuuringuid loomadel. Seni ei ole teada, kas manustamisel rasedale võib MabCampath tekitada kahju.

Fertiilses eas mehed ja naised peavad MabCampath-ravi jooksul ning 6 kuu vältel ärast s da kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 5.3).

Imetamine

Fertiilsus

Ei ole teada, kas MabCampath eritub rinnapiima. Ravi vajadusel tuleb imetamine katkestada MabCampath’i manustamise ajaksmüügilubaning vähemalt 4 nädalaks pär st r vi.

MabCampath’iga ei ole tehtud definitiivseid uuringuid, h ndamaks selle mõju fertiilsusele. Ei ole

teada, kas MabCampath võib kahjustada inimese s svõimet (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb olla ettevaatlik, kuna on täheldatud segasust ja unisust.

Allpool toodud tabelites

kõrvaltoimed esitatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa (MedDRA

SOC). Kõrvaltoimete sagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest.

Ravimil

ega seotud sümptomite kirjeldamiseks on kasutatud sobivaimat MedDRA

Teatud reaktsiooni ja se

terminit ja selle sünonüüme.on

Sagedused on ääratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000). Uuringugrupi suurust ar estades puudub teave kõrvaltoimete kohta, mille esinemissagedus on madalam;

esm kordselt ravi saavad patsiendid: n=147 ja eelnevalt ravitud patsiendid: n=149.

MabCampath’i kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks on infusiooniga seotud reaktsioonid (püreksia, lihasvärinad, hüpotensioon, urtikaaria, iiveldus, lööve, tahhükardia, hingeldus), tsütopeeniad, (neutropeenia, lümfopeenia, trombotsütopeenia, aneemia), infektsioonid (CMV vireemia, CMV infektsioon, muud infektsioonid), seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) ja neuroloogilised sümptomid (unetus, ärevus). Kõige sagedasemad rasked kõrvaltoimed on tsütopeeniad, infusiooniga seotud reaktsioonid ja immunosupressioon/infektsioonid.

Kõrvaltoimed esimese rea ravi saavatel patsientidel

Ohutusandmed B-KLL-i põdevate ja esmakordselt ravi saavate patsientide kohta põhinevad kõrvaltoimetel, mis tekkisid 147 patsienti hõlmanud MabCampath’i randomiseeritud kontrollitud

uuringus, milles ravimit manustati monoteraapiana annuses 30 mg intravenoosselt kolm korda nädalas kuni 12 nädala jooksul, kaasaarvatud annuse tõstmise periood. Ligikaudu 97% esimese rea ravi saavatest patsientidest tekkisid kõrvaltoimed; kõige enam esines esimese rea ravi saavatel patsientidel kõrvaltoimeid esimese ravinädala jooksul.

Igas sagedusgrupis on MabCampath’i raviperioodi ajal ja 30 päeva pärast ravi lõpetamist esinenud kõrvaltoimed nende raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Infektsioonid ja infestatsioonid

Vere ja lümfisüsteemi häired

Immuunsüsteemi häired

Ainevahetus- ja toitumishäired

RavimilPsühhiaatr sed häired När isüsteemi häired

Silma kahjustused Südame häired

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

Tsütomegaloviirus-

Pneumoonia

 

Sepsis

vireemia

 

lõppenud

 

 

 

Tsütomegaloviirus-

Bronhiit

 

Stafülokokk-baktereemia

infektsioon

Farüngiit

 

Tuberkuloos

 

 

 

 

 

Suuõõne kandidoos

Bronhopn umoo ia

 

 

 

 

Silma h rp s

 

 

 

 

Beeta-hemolüütilise

 

 

 

 

stre tokoki õhjustatud

 

 

 

 

infektsioon

 

 

 

 

Kandidoos

 

müügilubaKaalulangus

 

Genitaalkandidoos

 

 

Tuumori

 

 

 

 

Urotrakti infektsioon

 

 

 

 

Tsüstiit

 

 

 

 

Kerenaha seenhaigus

 

 

 

 

Nasofarüngiit

 

 

 

 

Riniit

 

 

Febr ne

 

Agranulotsütoos

 

 

neutropeenia

 

 

 

 

Neutropeenia

 

Lümfopeenia

 

 

Leukopeenia

 

Lümfadenopaatia

 

 

Trombotsütopeenia

Ninaverejooks

 

 

Aneemia

 

Anafülaktiline reaktsioon

 

 

 

 

on

 

 

 

Ülitundlikkus

 

 

 

lagunemissündroom

 

 

 

 

 

 

 

 

Hüperglükeemia

 

 

 

 

Üldvalgu sisalduse

 

 

 

 

vähenemine

 

 

Ärevus

 

Isutus

 

 

 

 

 

 

Sünkoop

 

Vertiigo

 

 

Pearinglus

 

 

 

 

Treemor

 

 

 

 

Paresteesia

 

 

 

 

Hüpesteesia

 

 

 

 

Peavalu

 

Konjunktiviit

 

 

 

 

 

 

Tsüanoos

 

Südameseiskus

 

 

Bradükardia

 

Müokardiinfarkt

 

 

Tahhükardia

 

Stenokardia

 

 

Siinustahhükardia

 

Kodade fibrillatsioon

 

 

 

 

Supraventrikulaarne

 

 

 

 

arütmia

 

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

 

 

Siinusbradükardia

 

 

 

 

 

 

 

 

Supraventrikulaarsed

 

 

 

 

 

 

 

ekstrasüstolid

 

 

Vaskulaarsed häired

Hüpotensioon

Hüpertensioon

 

Ortostaatiline

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpotensioon

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuumahood

 

 

 

 

 

 

 

 

Punastamine

 

 

Respiratoorsed,

 

 

 

Bronhospasm

 

Hüpoksia

 

 

rindkere ja

 

 

 

Õhupuudus

 

Pleura efusioon

 

 

mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Düsfoonia

 

 

 

 

 

 

 

 

Rinorröa

 

 

Seedetrakti häired

Iiveldus

Oksendamine

 

Iileus

 

 

 

 

 

 

Kõhuvalu

 

Ebamugavustu

suus

 

 

 

 

 

 

 

Ebamugavustu

kõhus

 

 

 

 

 

 

 

Kõhulahtisus

 

 

Naha ja nahaaluskoe

Urtikaaria

Allergiline dermatiit

Sügelev lööve

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

Lööve

 

Nahasügelus

 

Makulaarne lööve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hüperhidroos

 

Erütematoosne lööve

 

 

 

 

 

Erüteem

 

Dermatiit

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

 

 

Müalgia

 

Luuvalu

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

Lihasskeleti v

 

Artralgia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seljavalu

 

Lihasskeleti valu

 

 

 

 

 

 

 

 

rindkeres

 

 

 

 

 

 

 

 

Lihasspasmid

 

 

Neerude ja kuseteede

 

 

 

 

 

Vähenenud uriinihulk

 

häired

 

 

 

 

 

Düsuuria

 

 

Üldised häired ja

Palavik

 

Väsimus

 

Limaskestade põletik

 

manustamiskoha

Külmavärinad

Asteenia

 

Infusioonikoha erüteem

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

Lokaalne turse

 

 

 

 

 

 

 

 

Infusioonikoha turse

 

 

 

 

müügiluba

 

Halb enesetunne

 

 

Teatatud on ägedatest infusi

iga seotud reaktsioonidest sh palavikust, külmavärinatest, iiveldusest,

 

oksendamisest, hüpotensi nist, väsimusest, lööbest, urtikaariast, düspnoest, peavalust, pruuritusest ja

 

kõhulahtisusest. Enam

neist reaktsioonidest on kerge kuni mõõduka raskusastmega. Ägedad

 

 

infusiooniga seotud reaktsioonid tekivad tavaliselt ravi esimese nädala jooksul ning seejärel

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

vähenevad tunduvalt. 3. ja 4. astme infusiooniga seotud reaktsioone esineb peale esimest ravinädalat aeg-ajalt.

Kõr altoimed eelnevat ravi saanud patsientidel

Eelnev lt ravi saanud B-KLL-patsientide ohutusandmed põhinevad 149 patsiendil, kes osalesid MabCampath’i kontrollgrupita uuringutes (uuringud 1, 2 ja 3). Üle 80% eelnevalt ravi saanud patsientidest võivad tekkida kõrvaltoimed. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed tekivad tavaliselt esimesel ravinädalal.

Iga sagedusgrupi puhul esitatakse kõrvaltoimed nende raskusastme vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Infektsioonid ja

Sepsis

Tsütomegalo-

Bakteriaalne infektsioon

infestatsioonid

 

viirusinfektsioon

 

 

 

 

 

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

 

Pneumoonia

Pneumocystis jiroveci

Viirusinfektsioon

 

 

 

infektsioon

 

 

 

Herpes simplex

Pneumoniit

 

Fungaalne dermatiit

 

 

 

Seeninfektsioon

 

Larüngiit

 

 

 

Kandidoos

 

Riniit

(sealhulgas tsüstid ja

 

 

Herpes zoster

 

Onühhomükoos

 

 

Abstsess

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

 

Urotrakti infektsioon

 

 

 

 

Sinusiit

 

 

 

 

 

Bronhiit

 

 

 

 

 

Ülemiste

 

 

 

 

 

hingamisteede

 

 

 

 

 

infektsioon

 

 

 

 

 

Farüngiit

 

 

Hea-, pahaloomulised ja

 

Infektsioon

 

Lümfoomisarnane

 

 

 

täpsustamata kasvajad

 

müügiluba

 

kahjustus

polüübid)

 

 

Igemeveritsus

 

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi

Granulotsütopeenia

Febriilne neutropeenia

Luuüdi aplaasia

häired

Trombotsütopeenia

Pantsütopeenia

 

Dissemineeritud

 

 

 

 

 

 

 

intravaskulaarne

 

 

 

 

 

koagulatsioon

 

Aneemia

Leukopeenia

 

Hemolüütiline aneemia

 

 

 

 

 

Haptoglobiini sisalduse

 

 

 

 

 

vähenemine

 

 

 

Lümfopeenia

 

Luuüdi pärssumine

 

on

 

Purpura

 

Ninaverejooks

 

 

 

 

Verenäitajate testi

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

muutused

Immuunsüsteemi hä red

 

 

 

 

Allergiline reaktsioon

 

 

 

 

 

Rasked anafülaktilised ja

 

 

 

 

 

ülitundlikkusreaktsioonid

Ainevahetus- ja

Anoreksia

Hüponatreemia

 

Hüpokaleemia

toitum shä red

 

 

Hüpokaltseemia

 

Suhkruhaiguse

 

 

 

 

 

 

 

Kaalulangus

 

süvenemine

 

 

 

 

 

 

 

 

Dehüdratsioon

 

 

 

 

 

Janu

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

Segasus

 

Depersonalisatsioon

 

 

 

Ärevus

 

Isiksushäire

 

 

 

Depressioon

 

Ebanormaalsed mõtted

 

 

 

Somnolentsus

 

Impotentsus

Organsüsteemi klass

 

Väga sage

Sage

 

Aeg-ajalt

 

 

 

 

Unetus

 

Närvilisus

Närvisüsteemi häired

 

Peavalu

Vertiigo

 

Sünkoop

 

 

 

 

Pearinglus

 

Ebanormaalne kõnnak

 

 

 

 

Treemor

 

Düstoonia

 

 

 

 

Paresteesia

 

Hüperesteesia

 

 

 

 

Hüpesteesia

 

Neuropaatia

 

 

 

 

Hüperkineesia

 

Maitsemuutused

 

 

 

 

Maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

 

kadu

lõppenud

Silma kahjustused

 

 

 

Konjunktiviit

 

Endoftalmiit

Kõrva ja labürindi

 

 

 

 

 

Kurtus

kahjustused

 

 

 

 

 

Tinnitus

Südame häired

 

 

 

Palpitatsioonid

 

Südameseiskus

 

 

 

 

Tahhükardia

 

Müokardii farkt

 

 

 

 

 

 

Kodade fibrillatsioon

 

 

 

 

 

 

Su raventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

tahhükardia

 

 

 

 

 

 

Arütmia

 

 

 

 

 

 

Bradükardia

 

 

 

müügiluba

 

Ebanormaalne EKG

Vaskulaarsed häired

 

Hüpotensioon

Hüpertensioon

 

Perifeerne isheemia

 

 

 

 

Vasospasm

 

 

 

 

 

 

Nahaõhet s

 

 

Respiratoorsed, rindkere

Hingeldus

Hüpoksia

 

Striidor

ja mediastiinumi häired

 

 

Ver okse

 

Pitsitustunne kurgus

 

 

 

 

Bronhospasm

 

Infiltratsioonid kopsudes

 

 

 

 

Köha

 

Pleuraefusioon

 

 

 

 

 

 

Hingamiskahina

 

 

 

 

 

 

nõrgenemine

 

on

 

 

 

Hingamishäired

Seedetrakti häired

 

Okse damine

Seedetrakti verejooks

Gastroenteriit

Ravimil

 

Iiveldus

Haavandiline stomatiit

Keelehaavandid

 

Lööve

 

Stomatiit

 

Gingiviit

 

 

Diarröa

 

 

 

 

 

Kõhuvalu

 

Luksumine

 

 

 

 

Düspepsia

 

Röhatised

 

 

 

 

Kõhukinnisus

 

Suukuivus

 

 

 

 

Meteorism

 

 

M ksa ja sapiteede

 

 

 

Ebanormaalne

 

 

häired

 

 

 

maksafunktsioon

 

 

N ha ja n haaluskoe

 

Sügelemine

Bulloossed

 

Makulo-papulaarne lööve

kahjustused

 

 

 

vedelikukogumid

 

 

 

 

Urtikaaria

Erütematoosne lööve

Nahakahjustus

Lihas-skeleti ja sidekoe

Hüperhidroos

Liigesevalu

 

Jalavalu

 

 

 

kahjustused

 

 

 

Müalgia

 

Hüpertoonia

 

 

 

 

Luuvalu

 

 

Neerude ja kuseteede

 

 

 

Seljavalu

 

Hematuuria

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Uriinipidamatus

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

Vähenenud uriinihulk

 

 

 

Polüuuria

 

 

 

Ebanormaalne

Üldised häired ja

 

 

neerufunktsioon

Lihasvärinad

Valu rinnus

Kopsuturse

manustamiskoha

 

 

 

reaktsioonid

Palavik

Gripilaadsed

Perifeersed tursed

 

 

Väsimus

sümptomid

lõppenud

 

Valu

 

Mukosiit

Periorbitaalne turse

 

 

Turse suus

Limaskestade

 

 

 

haavandumi

 

 

Tursed

Marrastused

 

 

 

infusioonikohal

 

 

Asteenia

Infusioonikoha rmatiit

 

 

Jõuetus

Infusioonikoha valu

 

 

Temperatuuri muutuse

 

 

tunne

 

 

 

Infusioonikoha

 

 

müügiluba

 

 

 

reaktsioon

 

Turustamisjärgsel perioodil täheldatud kõrvaltoimed

Infusiooniga seotud reaktsioonid: Täheldatud on tõs se d ja mõnikord surmaga lõppenud reaktsioone, sh bronhospasmi, hüpoksiat, sünkoopi, kopsuinfiltraate, ägeda respiratoorse distressi sündroomi (ARDS), hingamisseiskust, müokardiinfarkti, ar tmiaid, ägedat südamepuudulikkust ja südameseiskust. MabCampath’i manustamise järgselt on teatatud raske anafülaktilise või muu ülitundlikkusreaktsiooni, sh anafülaktilise šoki ja angioödeemi, tekkest. Nõuetekohase eelravi ja annuse järk-järgulise tõstmise abil on võimalik neid sümptomeid leevendada või vältida (vt lõik 4.4).

Infektsioonid ja infestatsioonid: Tõsised ning mõnikord surmaga lõppevad viiruslikud (nt adenoviirus,

 

on

paragripp, B-hepatiit, progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)), bakteriaalsed (sh

tuberkuloos ja atüüpilised mükobakterioosid, nokardioos), algloomadest põhjustatud infektsioonid (nt

Toxoplasma gondii) ja see

i fektsioonid (nt rinotserebraalne muukormükoos), sealhulgas latentsete

infektsioonide reaktivatsi

nist tingitud infektsioonid, on ilmnenud ravimi turustamisjärgsel perioodil.

Ravimil

 

 

Soovitatud infekts oon vastane profülaktiline ravi näib olevat PCP ja herpesviiruse infektsioonide ohu vähendamiseks efekt vne (vt lõik 4.4).

Teatatud on Epstein - Barri viirusega (EBV) seotud lümfoproliferatiivsest häirest, mis mõnikord on olnud fataalne..

Vere ja lümfisüsteemi häired: teatatud on rasketest veritsusreaktsioonidest.

Immuunsüsteemi häired: Teatatud on tõsistest ning mõnikord surmaga lõppenud autoimmuunsetest nähtudest sh autoimmuunsest hemolüütilisest aneemiast, autoimmuunsest trombotsütopeeniast, aplastilisest aneemiast, Guillain-Barré sündroomist ja selle kroonilisest vormist, kroonilisest põletikulisest demüeliniseerivast polüradikuloneuropaatiast. Täheldatud on ka positiivset Coombsi testi. Samuti on teatatud surmaga lõppenud transfusiooniga seotud hülgamisreaktsioonist (TAGVHD).

Ainevahetus- ja toitumishäired: teatatud on surmaga lõppenud tuumori lüüsi sündroomist.

Närvisüsteemi häired: trombotsütopeeniaga patsientidel on esinenud surmaga lõppenud intrakraniaalset hemorraagiat.

Südame häired: Südame paispuudulikkusest, kardiomüopaatiast ja väljutusfraktsiooni langusest on teatatud haigetel, keda on eelnevalt ravitud potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega.

4.9 Üleannustamine

Patsientidele on manustatud MabCampath’it kuni 240 mg-ste korduvate ühikannustena. Sellistel patsientidel võib 3. ja 4. astme kõrvaltoimete, näiteks palaviku, vererõhulanguse ja aneemia esinemissagedus olla kõrgem. MabCampath’il puudub spetsiifiline antidoot. Ravi seisneb MabCampath’i manustamise lõpetamises ja toetusravi rakendamises.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC04.

Alemtuzumab on geneetiliselt sünteesitud inimesele omaseks muudetud IgG1 κ-monoklonaalne

antikeha. See on spetsiifiline 21...28 kD lümfotsüütide rakupinna glükoproteiinile (CD52), mis

avaldub eeskätt normaalsete ja pahaloomuliste perifeerse vere B- ja T- ümfotsüütide pinnal.

lõppenud

Alemtuzumab on loodud nii, et kuus komplementaarsust määr v t piirkonda roti IgG2a monoklonaalsest antikehast viidi inimese immunoglobuliin IgG1 molekuli.

Alemtuzumab põhjustab lümfotsüütide lüüsi, seondudes t gevalt avalduva, mittemoduleeriva CD52

antigeeniga, mis esineb loomulikult kõigil B- ja T-lümfotsüütidel ning monotsüütidel, tümotsüütidel ja makrofaagidel. Antikeha vahendab komplemendi s dum se ja antikehadest sõltuva rakulise

tsütotoksilisuse kaudu lümfotsüütide lüüsi. Anti eeni on avastatud väikesel protsendil (<5%)

granulotsüütidel, kuid mitte erütrotsüütidel ega trombotsüütidel. Alemtuzumab ei kahjusta ilmselt vere tüvirakke ega eelrakke.

Esimeese rea ravi saavad B-KLL-iga patsiendid

MabCampath’i ohutust ja efektiivsustmüügilubahinnati III faasi avatud randomiseeritud võrdlusuuringus esmakordselt ravi saavatel (varasema ravita) Rai I...IV staadiumi B-KLL-i põdevatel patsientidel, kes

vajasid ravi (uuring 4). MabCampath osutus kloorambutsiilist efektiivsemaks esmase tulemusnäitajana

mõõdetud progressi nivaba elulemuse (progression free survival, PFS) põhjal (vt joonis 1).

Ravimil

on

 

Joonis 1: Progressioonivaba elulemus esimese rea ravi uuringus (ravigruppide kaupa)

Hinnanguline

Arvioitu tõenäosus todennäköisyys

 

 

 

 

 

 

 

 

RiskideEloonjäämishyöty:suhe: 0,58

0,58

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI:95 %:n0,43;luottamusväli:0,77

0,43; 0,77

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kihitatud

astaktest: p=0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ositettulogaritmiline-rank-testi: P=0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

RiskipotilaidenOhustatute arvmäärä

 

 

 

 

 

AikaAeg(kuukausina)(kuudes)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sekundaarseteks eesmärkideks olid täielik ravivastus (complete response, CR) ning üldine ravivastus

 

 

(CR või osaline ravivastus) 1996 NCIWG kriteeriumide järgi, ravivastuse kestus, aeg alternatiivse

 

 

ravini ja kahe ravisuuna ohutus.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kokkuvõte esimese rea ravi saavate patsientide populatsioonist ja uuringu tulemustest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sõltumatu levaade ravivastuse esinemissagedusest ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kestusest

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MabCampath

Kloorambutsiil

P väärtus

 

 

 

 

 

 

 

n=149

n=148

 

 

 

 

 

 

Vanuse mediaan (aastates)

 

 

 

 

 

Pole rakendatav

 

 

Haiguse III/IV staadium Rai järgi

33,6%

33,1%

Pole rakendatav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine ravivastuse määr

 

83,2%

55,4%

<0,0001*

 

Ravimil

on

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Täielik ravivastus

 

 

 

24,2%

2,0%

<0,0001*

 

 

MRD-negatiivne****

 

 

 

7,4%

0,0%

0,0008*

 

 

Osaline rav vastus

 

 

 

59,1%

53,4%

Pole rakendatav

 

 

 

astuse kestus**, CR või PR

 

 

N=124

 

N=82

Pole rakendatav

 

 

(kuudes)

 

 

 

16,2

12,7

 

 

 

 

K-M median (95%

 

 

 

(11,5; 23,0)

(10,2; 14,3)

 

 

 

 

us ldusintervall)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg alternatiivse ravini (kuudes)

23,3

14,7

0,0001***

 

 

K-M mediaan (95%

 

 

 

(20,7; 31,0)

(12,6; 16,8)

 

 

 

 

usaldusintervall)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Pearsoni chi-ruudu test või Exact-test

**Parima vastuse kestus

***logaritmilne astaktest, kihitatud Rai –grupi põhjal (staadiumid I-II vs III-IV)

****4 värviga voog

30

Tsütogeneetilised analüüsid esimese rea ravi saavatel B-KLL-iga patsientidel:

B-KLL-i tsütogeneetilist profiili peetakse üha enam oluliseks prognostiliseks informatsiooniks ning see võib ennustada, kuidas organism reageerib teatud ravile. Esmakordselt ravi saanud patsientidest (n=282), kellel 4. uuringus olid olemas tsütogeneetilised andmed (FISH), leiti kromosoomaberratsioone 82%, normaalne karüotüüp leiti 18%. Kromosoomaberratsioonid jaotati vastavalt Döhneri hierarhilisele mudelile. Esmast ravi saavatel patsientidel, keda raviti kas MabCampath’i või kloorambutsiiliga, oli 21 patsiendil 17 p deletsioon, 54 patsiendil 11 q deletsioon, 34 patsiendil oli trisoonia 12, 51 patsiendil normaalne karüotüüp ja 67 patsiendil ainult 13q deletsioon.

Üldise ravivastuse määr (ORR) oli MabCampath’iga kõrgem kui kloorambutsiiligalõppenudnendel patsientidel, kellel oli suvaline 11q deletsioon (87% v 29%; p<0,0001) või üksik 13q deletsioon (91%

v 62%; p=0,0087). 17p deletsiooniga patsientidel, kes said ravi MabCampath’iga, leiti suund m s ORR-i paranemise poole (64% v 20%; p=0,0805). Täielik remissioon saavutati MabCampath’iga samuti paremini patsientidel, kellel oli üksik 13q deletsioon (27% v 0%; p=0,0009). PFS-i m diaan oli parem MabCampath’iga ravitud patsientidel, kellel oli üksik 13q deletsioon (24,4 v 13,0 kuud; p=0,0170 kihitatud Rai staadiumite põhjal). Suundumust PFS-i paranemisele täheldati atsi ntidel, kellel oli 17p deletsioon, trisoomia 12 ja normaalne karüotüüp, mis ei olnud väikese valimi tõttu siiski statistiliselt oluline.

CMV analüüsimine PCR-iga:

Esmakordselt ravi saavatel patsientidel tehtud randomiseeritud kontrollitud uuringu käigus (uuring 4) testiti MabCampath’i rühma patsiente iga nädal CMV suhtes, k sut des PCR-meetodit (polümeraasahela reaktsioon) ravi algusest lõpuni ning kahel ravijärgsel kuul iga kahe nädala järel. Selles uuringus teatati asümptomaatilisest PCR-positiivsest CMV leiust 77 patsiendil 147-st MabCampath’iga ravitud patsiendist (52,4%); sümptomaat isest CMV-infektsioonist teatati harvem – 23 patsiendil 147-st MabCampath’iga ravitud pats end st (16%). MabCampath’i haaras said antiviraalset ravi 36 patsienti 77-st asümptomaatilisest CMV-positiivsest patsiendist (46,8%) ja 47 patsiendil 77-st (61%) katkestati ravi MabCampath’i . Asümptomaatilise positiivse CMV või sümptomaatilise positiivse CMV olemasolu ravi ajal MabCampath’iga ei mõjutanud mõõdetaval määral progressioonivaba elulemust (PFS).

 

Eelnevalt ravitud B-KLL-iga patsiendid:

 

 

 

MabCampath´i efektiivsuse hi

damine põhineb üldise ravivastuse ja elulemuse andmetel. Järgnevas

 

 

 

 

müügiluba

 

 

tabelis on toodud andmed k lmest mittekontrollitud B-KLL uuringust:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efektiivsuse parameetrid

 

 

1. uuring

2. uuring

3. uuring

 

 

on

 

 

 

 

 

Patsientide arv

 

 

 

 

Diagnostiline grupp

 

 

 

B-rakulise kroonilise

B-rakulise kroonilise

B-rakulise kroonilise

 

Ravimil

 

 

lümfoleukeemia (B-

lümfoleukeemia (B-

lümfoleukeemia ( +

 

 

 

KLL) patsiendid,

KLL) patsiendid, kelle

PLL) patsiendid, kelle

 

 

 

kelle ravi

konventsionaalne

ravi fludarabiiniga ei

 

 

 

alküleerivate

kemoteraapia ei andnud

andnud tulemust või

 

 

 

ainetega ning

tulemust või haigus

haigus ägenes

 

 

 

fludarabiiniga ei

ägenes

 

 

 

 

andnud tulemust

 

 

 

Keskmine vanus (aastad)

 

 

 

Haiguse näitajad (%)

 

 

 

 

 

 

 

Rai staadium III/IV

 

 

 

B sümptomid

 

 

 

 

Eelnenud ravid (%)

 

 

 

 

 

 

 

Alküleerivad ained

 

 

 

Fludarabiin

 

 

 

 

Eelnenud raviskeemide arv

 

 

3 (2...7)

3 (1...10)

3 (1...8)

Efektiivsuse parameetrid

1. uuring

2. uuring

3. uuring

(vahemik)

 

 

 

Esmane annustamisskeem

Astmeline tõus

Astmeline tõus

Astmeline tõus

 

3 mg-st kuni 10 mg

10 mg-st kuni 30 mg-ni

10 mg-st kuni 30 mg-ni

 

kuni 30 mg-ni

 

 

Lõplik annustamisskeem

30 mg i.v 3 x nädalas

30 mg i.v 3 x nädalas

30 mg i.v 3 x nädalas

Üldine ravivastuse määr (%)

(95% usaldusvahemik)

(23...43)

(8...33)

(11...47)

Täielik ravivastus

Osaline ravivastus

Ravivastuse kestuse mediaan

 

 

 

(kuudes)

(95% usaldusvahemik)

(5...8)

(5...23)

(6...19)

Aja mediaan ravivastuse

 

 

 

saavutamiseni (kuudes)

(95% usaldusvahemik)

(1...2)

(1...5)

(2...4)

Progresioonivaba elulemus

 

 

 

(kuudes)

(95% usaldusvahemik)

(3...5)

(3...7)

(3...9)

Elulemus (kuudes):

 

 

 

(95% usaldusvahemik)

 

 

 

Kõik patsiendid

16 (12...22)

26 (12...44)

28 (7...33)

Ravivastusega patsiendid

33 (26...NR)

44 (28lõppenud...NR)36 (19...NR)

5.2 Farmakokineetilised omadusedmüügiluba

NR = “not reached”

Farmakokineetikat kirjeldati B-rakulise kroonilise lümfoleukeemiaga (B-KLL), MabCampath´iga varasemalt ravimata patsientidel, kelle eelnev ravi puriini analoogidega ei andnud tulemust. MabCampath´it manustati veenisisese infusiooni teel 2 tunni jooksul, vastavalt soovituslikule

annustamisskeemile, alates annusest 3 mg kuni annuseni 30 mg 3 korda nädalas, kuni 12 nädalat. MabCampath´i farmakokineetika järgis 2-kambrilist mudelit ning eliminatsioonikineetika oli mitte- lineaarne. Pärast viimase 30 mg annuse anustamist oli jaotusruumala mediaan püsitasakaalu

tingimustes 0,15 l/kg (vahemik 0,1...0,4 l/kg), mis viitab sellele, et ravim jaotub põhiliselt ekstratsellulaarses vedelikus i g plasmas. Korduva manustamise järel vähenes süsteemne kliirens

manustamise ning sellestonti gitud plasma kontsentratsiooni kuhjumise tõttu järgis eliminatsioon null- järku kineetikat. Esimese 30 mg annuse poolväärtusaeg oli 8 tundi (vahemik: 2...32 tundi) ning viimase manustatud 30 mg annuse puhul oli see 6 päeva (vahemik: 1...14 päeva). Püsitasakaalu kontsentratsioon saavutati pärast ligikaudu 6-nädalast annustamist. Ei täheldatud ühtegi olulist

retseptor-vahendatud kliire si vähe emise tõttu (st CD52 retseptorite kadu perifeerias). Korduva

RavimilAlemtuzumabi prekliinilised uuringud loomadel piirduvad cynomolgus-ahviga, sest mitteprimaatsetel liikidel CD52 antigeen ei avaldu.

erinevust far

akokineetikas mees- ning naispatsientide vahel, ega ilmnenud vanusest tingitud toimeid.

5.3 Prekl

n lised ohutusandmed

Sellel liigil oli kõige levinumaks raviga seotud toimeks lümfotsütopeenia. Korduvannuse uuringus täheldati kerget kumulatiivset toimet lümfotsüütide vähenemise astmele, võrreldes üksikannuse uuringuga. Pärast annustamise lõppu oli lümfotsüütide vähenemine kiiresti pöörduv. Pärast veenisisest või nahaalust manustamist iga päev 30 päeva jooksul täheldati pöörduvat neutropeeniat, kuid seda ei esinenud pärast üksikannuseid ega manustamist iga päev 14 päeva jooksul. Luuüdi proovide histopatoloogilised uuringud ei ilmutanud mingeid ravile omistatavaid märkimisväärseid muutusi. Veenisisesed 10 ja 30 mg/kg üksikannused põhjustasid mõõdukat või rasket annusest olenevat hüpotensiooni, millega kaasnes kerge tahhükardia.

Avamata viaal: 3 aastat

Lümfoidsetes kudedes ja mononukleaarses fagotsüütsüsteemis täheldati seondumist Fab- fragmentidega. Märkimisväärset Fab-seondumist täheldati ka isaslooma suguelundkonnas (munandimanused, seemnevedelik, seemnepõiekesed) ja nahas.

Nimetatud toksilisusuuringutest ei tulenenud muid leide, mis pakuksid kliinilise kasutamise seisukohalt olulist informatsiooni.

Kantserogeense ja mutageense potentsiaali hindamiseks ei ole MabCampath´iga lühiajalisi ega kestvaid loomuuringuid läbi viidud.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, vä ja arvat d nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

lõppenud

6.1

Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaat

polüsorbaat 80

kaaliumkloriid

kaaliumdivesinikfosfaat

naatriumkloriid

kahealuseline naatriumfosfaat

süstevesi

6.2

Sobimatus

 

müügiluba

 

Kokkusobimatusi teiste ravimitega ei ole teada. Teisi ravimeid ei tohi siiski lisada MabCampath’i infusiooni hulka ega samaaegselt manustada sama veenitee kaudu.

6.3 Kõlblikkusaeg

 

on

Lahustatud ravim: MabCampath ei sisalda antimikroobseid konservante. MabCampath’it tuleb

kasutada 8 tunni jooksul pärast lahustamist. Lahuseid võib hoida temperatuuril 15 C...30 C või

Ravimil

 

külmkapis. See on ubatav ainult siis, kui lahuse valmistamine on toimunud rangelt aseptilistes

tingimustes ning ahus

 

valguse eest kaitstud.

6.4 Säilita ise eritingimused

Hoida kül kapis (2 C...8 C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Kasutamisvalmis ravimi säilitustingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 ml kontsentraati sisaldav läbipaistvast, I tüüpi klaasist viaal, mis on suletud kummikorgiga. Pakendi suurus: karp 3 viaaliga.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb viaali sisu kontrollida tahkete osakeste ja värvimuutuse suhtes. Kui selles on tahkeid osakesi või kontsentraat on värvunud, siis ei tohi viaali kasutada.

MabCampath ei sisalda antimikroobseid konservante, mistõttu on soovitatav valmistada MabCampath’i intravenoosse infusiooni lahus aseptikanõudeid järgides ning manustada lahjendatud infusioonilahus 8 tunni jooksul pärast valmistamist, kaitstuna valguse eest. Vajalik kogus viaali sisu tuleb lisada 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusele või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahusele. Lahuse segamiseks tuleb kotti õrnalt keerata. Lahuse valmistamisel tuleb olla hoolikas, et säiliks valmislahuse steriilsus, eriti kuna see ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid.

Teisi ravimeid ei tohi MabCampath’i infusioonilahusesse lisada ega manustada samaaegselt sama veenitee kaudu (vt lõik 4.5).

MabCampath’i lahuse käsitsemisel ja valmistamisel peab olema ettevaatlik.lõppenudSoovitav on kas tada

latekskindaid ja kaitseprille, et vältida ravimiga kokkupuudet ampulli purunemise või juhusliku lekke korral. Naised, kes on rasedad või plaanivad rasestumist, ei tohi MabCampath’iga kokku pu t da.

Tuleb järgida õige käsitsemise ja hävitamise protseduure. Lekkinud aine või jäätmemat rjal tuleb hävitada tuhastamise teel.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOAmüügilubaUUENDAMISE KUUPÄEVGenzyme Europe BV

10.

 

on

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimil

 

Täpne

nfor atsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel:

http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu