Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusMabThera
ATC koodL01XC02
Toimeainerituximab
TootjaRoche Registration Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MabThera 100 mg infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab 10 mg rituksimabi.

Iga viaal sisaldab 100 mg rituksimabi.

Rituksimab on geenitehnoloogiliselt saadud kimäärne hiire/inimese monoklonaalne antikeha, mis oma olemuselt on glükosüleeritud immunoglobuliin, mis sisaldab inimese IgG1 põhiregioone ja hiire immunoglobuliini kerge ja raske ahela regioonide vahelduvaid järjestusi. Antikeha on toodetud imetaja (Hiina hamstri munasari) rakususpensioonis ja seda on puhastatud afiinsuskromatograafia ja ioonivahetuse abil, samuti on kasutatud spetsiifilist viiruse inaktivatsiooni ja eemaldamist.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu vedelik.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

MabThera on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel järgmistel näidustustel:

Mitte-Hodgkini lümfoom (NHL)

MabThera on varem ravi mittesaanud patsientidel näidustatud III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomi raviks kombinatsioonis kemoteraapiaga.

Säilitusravi MabThera’ga on näidustatud follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile.

MabThera monoteraapia on näidustatud III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomi raviks patsientidel, kelle haigus on kemoterapeutikumide suhtes resistentne või kellel on kemoteraapia järgselt haigus kaks või enam korda taastekkinud.

MabThera on näidustatud CD20-positiivse difuusse suurerakulise B-lümfotsütaarse mitte-Hodgkini lümfoomi raviks kombinatsioonis CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, prednisoloon) kemoteraapiaga.

Krooniline lümfoidne leukeemia (KLL)

MabThera kombinatsioonis kemoteraapiaga on näidustatud eelnevalt ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientide raviks. Ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta on saadud vähe andmeid patsientidelt, keda on eelnevalt ravitud monoklonaalsete antikehadega (sealhulgas MabThera’ga) või kes ei ole allunud eelnevale MabThera-ravile pluss kemoteraapiale.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

Reumatoidartriit

MabThera kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat ravivastust või kes ei talu teisi haigust modifitseerivaid antireumaatilisi ravimeid (DMARD), sh ühte või enamat tuumori nekroosi faktori (TNF) inhibiitorit.

On tõestatud, et MabThera kombinatsioonis metotreksaadiga aeglustab röntgenülesvõtte põhjal hinnatuna liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Granulomatoosne polüangiit ja mikroskoopiline polüangiit

MabThera kombinatsioonis glükokortikoididega on näidustatud remissiooni induktsiooniks täiskasvanud patsientidel, kellel on raske, äge granulomatoosne polüangiit (GPA) (Wegeneri granulomatoos) ja mikroskoopiline polüangiit (MPA).

4.2Annustamine ja manustamisviis

MabThera’t manustatakse kogenud tervishoiutöötaja järelevalve all tingimustes, kus vajadusel on koheselt kättesaadavad elustamisvahendid (vt lõik 4.4).

Enne MabThera igakordset manustamist tuleb alati premedikatsiooniks manustada antipüreetikumi ja antihistamiinikumi, nt paratsetamooli ja difenhüdramiini.

Mitte-Hodgkini lümfoomi või kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel tuleks kaaluda premedikatsiooni glükokortikoididega, kui MabThera’t ei manustata kombinatsioonis glükokortikoidi sisaldava kemoteraapiaga.

Reumatoidartriidiga patsientidele tuleb premedikatsiooniks manustada 100 mg intravenoosset metüülprednisolooni 30 minutit enne MabThera infusioone, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust ja raskust.

Granulomatoosse polüangiidi (Wegeneri granulomatoosi) või mikroskoopilise polüangiidiga patsientidele on soovitatav enne MabThera esimest infusiooni manustada veenisiseselt metüülprednisolooni annuses 1000 mg ööpäevas 1...3 päeva jooksul (metüülprednisolooni viimase annuse võib manustada MabThera esimese infusiooniga samal päeval). Sellele peab MabThera-ravi ajal ja pärast seda järgnema suukaudse prednisolooni manustamine annuses 1 mg/kg ööpäevas (mitte ületada 80 mg ööpäevas ning annust tuleb kliinilisest vajadusest lähtuvalt nii kiiresti kui võimalik järk-järgult vähendada).

Annustamine

Tähtis on kontrollida pakendi märgistust, et tagada patsiendile määratud õige ravimvormi (intravenoosse või subkutaanse ravimvormi) manustamine.

Mitte-Hodgkini lümfoom

Follikulaarne mitte-Hodgkini lümfoom

Kombinatsioonravi

MabThera soovitatav annus kombinatsioonis kemoteraapiaga eelnevalt ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomi induktsioonraviks on 375 mg/m2 kehapinna kohta ühes tsüklis, kokku 8 tsükli jooksul.

MabThera’t manustatakse iga kemoteraapia tsükli esimesel päeval pärast kemoteraapia glükokortikoidkomponendi veenisisest manustamist vajadusel.

Säilitusravi

Eelnevalt ravimata follikulaarne lümfoom

MabThera soovitatav säilitusravi annus eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile, on 375 mg/m2 kehapinna kohta üks kord iga 2 kuu järel (alustades 2 kuud pärast induktsioonravi viimast annust) kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

MabThera soovitatav säilitusravi annus retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile, on 375 mg/m2 kehapinna kohta üks kord iga 3 kuu järel (alustades 3 kuud pärast induktsioonravi viimast annust) kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Monoteraapia

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

MabThera monoteraapia soovitatav annus induktsioonraviks III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomiga täiskasvanud patsientidele, kelle haigus on kemoterapeutikumide suhtes resistentne või kellel on kemoteraapia järgselt haigus kaks või enam korda taastekkinud, on 375 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna veenisisese infusiooni teel üks kord nädalas nelja nädala jooksul.

MabThera monoteraapia korduval kasutamisel eelnevale MabThera monoteraapiale allunud retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomiga patsientidel on soovitatav annus 375 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina üks kord nädalas nelja nädala jooksul (vt lõik 5.1).

Difuusne suurerakuline B-lümfotsütaarne mitte-Hodgkini lümfoom

MabThera’t kasutatakse kombinatsioonis CHOP-kemoteraapiaga. Soovitatav annus on 375 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna iga kemoteraapia tsükli esimesel päeval 8 tsükli jooksul pärast CHOPi glükokortikoidkomponendi intravenoosset infusiooni. MabThera ohutus ja tõhusus difuusse suurerakulise B-lümfotsütaarse mitte-Hodgkini lümfoomi korral kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega pole tõestatud.

Annuse kohandamine ravi ajal

MabThera annuse vähendamine ei ole soovitatav. Kui MabThera’t manustatakse kombinatsioonis kemoteraapiaga, tuleb kemoterapeutikumide standardannuseid vähendada.

Krooniline lümfoidne leukeemia

Tuumori lüüsi sündroomi riski vähendamiseks on KLL patsientidele soovitatav profülaktika (piisav hüdratsioon ja urikostaatikumide manustamine), alustades 48 tundi enne ravi algust. KLL

patsientidele, kellel on lümfotsüütide arv > 25 x 109/l, soovitatakse vahetult enne MabThera infusiooni manustada 100 mg prednisooni/prednisolooni intravenoosselt, et vähendada ägedate infusiooniga seotud reaktsioonide ja/või tsütokiini vabanemise sündroomi esinemissagedust ja raskust.

MabThera soovitatav annus kombinatsioonis kemoteraapiaga eelnevalt ravimata ja retsidiveerunud/refraktaarse haigusega patsientidele on 375 mg/m2 kehapinna kohta esimese ravitsükli 0-päeval ning seejärel 500 mg/m2 kehapinna kohta iga järgneva tsükli esimesel päeval, kokku 6 tsüklit. Kemoteraapia järgneb MabThera infusioonile.

Reumatoidartriit

MabThera-ravi saavatele patsientidele tuleb iga infusiooni puhul anda patsiendi hoiatuskaart.

MabThera ravikuur koosneb kahest 1000 mg veeniinfusioonist. MabThera soovitatav annus on

1000 mg, manustatuna veeniinfusiooni teel, millele järgneb teine 1000 mg veeniinfusioon kaks nädalat hiljem.

Täiendavate ravikuuride vajadust tuleb hinnata 24 nädalat pärast eelmist kuuri. Ravi tuleb korrata juhul, kui haiguse jääkaktiivsus püsib, vastasel korral tuleb ravi kordamisega oodata kuni haiguse aktiivsuse taastumiseni.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 16...24 nädala jooksul pärast esialgset ravikuuri. Ravi jätkamise otstarbekust tuleb hoolega kaaluda patsientide puhul, kellel ei ilmne selle aja jooksul ravivastust.

Granulomatoosne polüangiit ja mikroskoopiline polüangiit

MabThera-ravi saavatele patsientidele tuleb iga infusiooni puhul anda patsiendi hoiatuskaart.

MabThera soovitatav annus remissiooni induktsiooniks granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi ravis on 375 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina üks kord nädalas 4 nädala jooksul (kokku neli infusiooni).

Vastavalt vajadusele on granulomatoosse polüangiidi või mikroskoopilise polüangiidiga patsientidele soovitatav Pneumocystis jiroveci pneumoonia (PCP) profülaktika MabThera-ravi ajal ja pärast seda.

Patsientide erigrupid

Lapsed

MabThera ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad

Eakatel (vanuses >65 aasta) ei ole vaja annust korrigeerida.

Manustamisviis

Manustamiskõlblikuks muudetud MabThera lahus manustatakse intravenoosse infusioonina eraldi veenitee kaudu. Seda ei tohi manustada veeni süstimise teel või boolusena.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida tsütokiini vabanemise sündroomi (vt lõik 4.4) tekke suhtes. Patsientidel, kellel tekivad raskekujulise reaktsiooni nähud, eriti tugev hingeldus, bronhospasm või hüpoksia, tuleb infusioon otsekohe katkestada. Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsiente tuleb seejärel uurida tuumori lüüsi sündroomi (sh vajalikud laboratoorsed analüüsid) ning kopsuinfiltraatide olemasolu suhtes (rindkere röntgenuuring). Ühelgi patsiendil ei tohi infusiooni jätkata enne, kui sümptomid on täielikult taandunud ning laboratoorsete analüüside tulemused ja rindkere röntgenuuringu leid on normaliseerunud. Siis võib infusiooni taasalustada, kuid selle kiirus peab olema vähemalt kaks korda aeglasem. Kui samad rasked kõrvaltoimed tekivad teistkordselt, tuleb igal individuaalsel juhul tõsiselt kaaluda ravi lõpetamist.

Infusiooniga seotud kerge ja keskmise raskusega reaktsioonid (vt lõik 4.8) taanduvad tavaliselt infusioonikiiruse vähendamisel. Sümptomite taandumisel võib infusioonikiirust suurendada.

Esimene infusioon

Soovitatav manustamise algkiirus on 50 mg/tunnis; pärast esimest 30 minutit võib manustamiskiirust suurendada 50 mg/tunnis võrra iga 30 minuti järel kuni maksimaalse manustamiskiiruseni

400 mg/tunnis.

Järgnevad infusioonid

Kõik näidustused

MabThera järgnevaid annuseid võib manustada algkiirusega 100 mg/tunnis ja suurendada seda 100 mg/tunnis võrra iga 30 minuti järel kuni maksimaalse manustamiskiiruseni 400 mg/tunnis.

Ainult reumatoidartriit

Järgnev valikuline kiirem infusiooniskeem

Kui patsiendil ei esinenud esimese või järgnevate tavapärase skeemi järgi manustatud MabThera 1000 mg annuse infusioonide puhul tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone, võib teise ja järgnevad infusioonid manustada kiiremini kasutades eelmiste infusioonidega samu kontsentratsioone

(kontsentratsioon 4 mg/ml, maht 250 ml). Alustada kiirusega 250 mg/tunnis esimese 30 minuti jooksul ning seejärel 600 mg/tunnis järgneva 90 minuti jooksul. Kui kiirem infusioon on talutav, võib seda skeemi kasutada järgnevate infusioonide manustamisel.

Kiiremat infusiooni ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kliiniliselt märkimisväärne kardiovaskulaarne haigus (sh südame rütmihäired) või kellel on varem esinenud tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone ükskõik millise bioloogilise ravi või rituksimabi eelneval kasutamisel.

4.3Vastunäidustused

Vastunäidustused mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral

Ülitundlikkus toimeaine või hiire valgu või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ägedad raskekujulised infektsioonid (vt lõik 4.4).

Tugevalt immuunkomprimeeritud patsiendid.

Vastunäidustused reumatoidartriidi, granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi korral

Ülitundlikkus toimeaine või hiire valgu või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ägedad, raskekujulised infektsioonid (vt lõik 4.4).

Tugevalt immuunkomprimeeritud patsiendid.

Raske südamepuudulikkus (New Yorgi Südameassotsiatsiooni IV klass) või raske, kontrollimatu südamehaigus (vt lõik 4.4 muude kardiovaskulaarhaiguste kohta).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (või esitada) selgelt patsiendi kaarti.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

Kõikidele MabThera-ravi saavatele reumatoidartriidi, granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidele tuleb iga infusiooni puhul anda patsiendi hoiatuskaart. Hoiatuskaart sisaldab olulist ohutusalast teavet patsientidele võimaliku suurenenud riski kohta infektsioonide, kaasa arvatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeks.

MabThera kasutamise järgselt on väga harva teatatud surmaga lõppenud PML’i juhtudest. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida neuroloogiliste sümptomite või nähtude tekke või süvenemise suhtes, mis võivad viidata PML’ile. PML’i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine peatada, kuni PML’i diagnoos on välistatud. Arst peab patsiendi uurimisel kindlaks tegema, kas sümptomid viitavad närvisüsteemi häiretele ja kui see on nii, siis kas need sümptomid võivad viidata PML’ile. Kliinilise näidustuse korral tuleb kaaluda neuroloogi konsultatsiooni.

Kahtluse korral tuleb kaaluda täiendavaid uuringuid, sh magnetresonantstomograafia (MRT, eelistatult kontrastainega), JC-viiruse DNA määramine tserebrospinaalvedelikus ja korduvad neuroloogilised hindamised.

Arst peab erilist tähelepanu pöörama PML’ile viitavatele sümptomitele, mida patsient ei pruugi märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid). Samuti tuleb patsientidele öelda, et nad teavitaksid kasutatavast ravist oma partnerit või hooldajaid, sest nemad võivad märgata sümptomeid, millest patsient ise teadlik ei ole.

Kui patsiendil tekib PML, tuleb MabThera manustamine püsivalt lõpetada.

Pärast immuunsüsteemi taastumist PML’iga immuunkomprimeeritud patsientidel on täheldatud seisundi stabiliseerumist või paranemist. Ei ole teada, kas PML’i varajane avastamine ja MabThera-ravi lõpetamine võib viia seisundi sarnase stabiliseerumise või paranemiseni.

Mitte-Hodgkini lümfoom ja krooniline lümfoidne leukeemia

Infusiooniga seotud reaktsioonid

MabThera-raviga kaasnevad infusiooniga seotud reaktsioonid, mis võivad olla seotud tsütokiinide ja/või teiste keemiliste mediaatorite vabanemisega. Tsütokiini vabanemise sündroom ei pruugi olla kliiniliselt eristatav ägedatest ülitundlikkusreaktsioonidest.

Järgnevalt on kirjeldatud manustamisega seotud reaktsioone, mis hõlmavad tsütokiini vabanemise sündroomi, tuumorilahustus sündroomi ning anafüktilisi ja ülitundlikkusreaktsioone. Need ei ole spetsiifiliselt seotud MabThera manustamisteega ning neid võib täheldada mõlema ravimvormi puhul.

MabThera intravenoosse ravimvormi turuletulekujärgsel kasutamisel on kirjeldatud surmaga lõppenud raskeid infusiooniga seotud reaktsioone, mis on avaldunud 30 minuti kuni 2 tunni jooksul pärast MabThera esimese veeniinfusiooni alustamist. Iseloomulikud olid pulmonaalsed ilmingud ja mõnedel juhtudel tekkisid kiire tuumori lüüs ja tuumorilahustus sündroomi tunnused lisaks palavikule, külmavärinatele, lihaskangusele, hüpotensioonile, urtikaariale, angioödeemile ja teistele sümptomitele (vt lõik 4.8).

Rasket tsütokiini vabanemise sündroomi iseloomustab raskekujuline düspnoe, millega sageli kaasnevad bronhospasm ja hüpoksia lisaks palavikule, külmavärinatele, lihaskangusele, urtikaariale ja angioödeemile. Seda sündroomi võib mõnede näitajate osas seostada tuumorilahustus sündroomiga, mida iseloomustavad hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpokaltseemia, hüperfosfateemia, äge neerupuudulikkus ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemine, samuti võidakse seda seostada ägeda hingamispuudulikkuse ja surmaga. Ägeda hingamispuudulikkusega võivad kaasneda kopsu interstitsiaalne infiltratsioon või turse, mis on nähtavad rindkere röntgenuuringul. Sündroom avaldub sageli 1...2 tunni jooksul esimese infusiooni alustamisest. Hingamispuudulikkuse anamneesiga patsientidel või neil, kellel esineb kasvaja infiltratsioon kopsus, võib olla halvem

prognoos ning neid tuleb ravida erilise ettevaatusega. Raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkimisel tuleb infusioon kohe katkestada (vt lõik 4.2) ning alustada agressiivse sümptomaatilise raviga. Kuna kliiniliste sümptomite esmasele taandumisele võib järgneda seisundi halvenemine, tuleb patsienti jälgida, kuni tuumori lüüsi sündroom ja kopsu infiltratsioon on taandunud või välistatud. Ravi taasalustamisel pärast nähtude ja sümptomite täielikku kadumist on raske tsütokiini vabanemise sündroom tekkinud harva uuesti.

Suure kasvajamassi või tsirkuleerivate kasvajarakkude kõrge tasemega (≥ 25 x 109/l) patsiente (nagu KLL patsiendid), kellel on suurem risk raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkeks, tuleb ravida suure ettevaatusega. Selliseid patsiente tuleb esimese infusiooni ajal väga hoolikalt jälgida. Neil patsientidel tuleks esimese infusiooni puhul kaaluda väiksemat manustamiskiirust või jaotada manustamine kahele päevale esimese tsükli ja kõikide järgnevate tsüklite puhul, kui lümfotsüütide arv on >25 x 109/l.

Erinevat tüüpi infusiooniga seotud kõrvaltoimeid on täheldatud 77%-l MabThera’ga ravitud patsientidest (sealhulgas tsütokiini vabanemise sündroom, millega kaasneb hüpotensioon ja bronhospasm 10 %-l patsientidest), vt lõik 4.8. Need sümptomid on tavaliselt pöörduvad MabThera infusiooni katkestamisel ning antipüreetikumi, antihistamiinikumide ja vahel hapniku, intravenoosse soolalahuse või bronhodilataatorite ning vajadusel glükokortikoidide manustamisel. Tsütokiini vabanemise sündroomi raskete reaktsioonide kohta vt ülalt.

Proteiinide intravenoosse manustamise järgselt võivad tekkida anafülaktilised või muud ülitundlikkusreaktsioonid. Erinevalt tsütokiini vabanemise sündroomist tekib tõeline ülitundlikkusreaktsioon tüüpiliselt mõne minuti jooksul pärast infusiooni alustamist. Allergilise reaktsiooni tekkimise võimaluse tõttu peavad MabThera infusiooni ajal olema käepärast ülitundlikkusreaktsiooni raviks kasutatavad ravimid, nagu epinefriin (adrenaliin), antihistamiinikumid ja glükokortikoidid. Anafülaksia kliinilised nähud võivad sarnaneda tsütokiini vabanemise sündroomi kliiniliste nähtudega (kirjeldatud ülal). Ülitundlikkusega seotud reaktsioonide tekkimisest on teatatud harvem kui tsütokiini vabanemisega seotud reaktsioonidest.

Mõningatel juhtudel on täiendavate kõrvaltoimetena kirjeldatud müokardiinfarkti, kodade virvendust, kopsuturset ja ägedat pöörduvat trombotsütopeeniat.

Kuna MabThera manustamise ajal võib tekkida hüpotensioon, tuleb kaaluda antihüpertensiivse ravi katkestamist 12 tundi enne MabThera infusiooni alustamist.

Südame häired

MabThera´ga ravitud patsientidel on täheldatud stenokardia, südame rütmihäirete (kodade laperduse ja virvenduse), südamepuudulikkuse ja/või müokardiinfarkti teket. Seetõttu peab südamehaiguse anamneesiga ja/või kardiotoksilist kemoteraapiat saanud patsiente hoolikalt jälgima.

Hematoloogiline toksilisus

Kuigi MabThera monoteraapiaga ei kaasne müelosupressiivset toimet, peab olema ettevaatlik patsientide puhul, kellel neutrofiilide arv on väiksem kui 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv alla 75 x 109/l, sest nende patsientidega on vähe kliinilisi kogemusi. MabThera´t on kasutatud 21

patsiendil, kellel viidi läbi autoloogse luuüdi transplantatsioon ning teistel oletatava luuüdi funktsiooni langusega riskigruppidel. Müelotoksilist toimet ei ilmnenud.

MabThera-ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida täisvere pilti, sealhulgas neutrofiilide ja trombotsüütide arvu.

Infektsioonid

MabThera-ravi ajal võivad tekkida raskekujulised infektsioonid, sh surmajuhtumid (vt lõik 4.8). MabThera’t ei tohi manustada patsientidele, kellel on aktiivne, raskekujuline infektsioon

(nt tuberkuloos, sepsis või oportunistlikud infektsioonid, vt lõik 4.3).

Arstid peavad ettevaatusega kaaluma MabThera kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruvad või kroonilised infektsioonid või haigused, mis võivad veelgi soodustada raskekujulise infektsiooni teket (vt lõik 4.8).

MabThera’t saavatel patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktivatsiooni, sealhulgas surmaga lõppenud fulminantse hepatiidi juhtusid. Enamik neist patsientidest said ka tsütotoksilist kemoteraapiat. Ühest retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel läbi viidud uuringust saadud piiratud andmed näitavad, et MabThera-ravi tagajärjel võib halveneda ka esmase B-hepatiidi infektsiooni lõpptulemus. Enne MabThera-ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha skriining B-hepatiidi viiruse (HBV) suhtes. See peab sisaldama vähemalt HBsAg ja HBcAb määramist. Täiendavalt võib määrata teisi spetsiifilisi markereid vastavalt kohalikele juhistele. Aktiivse B-hepatiidiga patsiente ei tohi MabThera’ga ravida. Patsiendid, kellel on positiivne B-hepatiidi seroloogia (kas HBsAg või HBcAb), peavad enne ravi alustamist nõu pidama maksahaiguste ravi spetsialistidega ning neid tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhistele, et vältida B-hepatiidi reaktiveerumist.

MabThera müügiletuleku järgsel kasutamisel mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) ja kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) raviks on väga harva kirjeldatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid (vt lõik 4.8). Enamik patsiente oli saanud MabThera’t kombinatsioonis kemoteraapiaga või osana vereloome tüvirakkude siirdamisest.

Immuniseerimised

Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel ei ole uuritud MabThera-ravi järgse elusviirust sisaldavate vaktsiinidega immuniseerimise ohutust ning vaktsineerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega ei ole soovitatav. MabThera’ga ravitud patsiendid võivad saada mitte-elusvaktsiine. Samas võib väheneda immuunvastuse määr mitte-elusvaktsiinide suhtes. Mitterandomiseeritud uuringus oli MabThera monoteraapiat saanud retsidiveerunud madala diferentseerumisastmega mitte-Hodgkini lümfoomi patsientidel tervete ravi mittesaanud kontrollisikutega võrreldes madalam immuunvastuse määr pärast vaktsineerimist teetanuse antigeeniga (16 % vs. 81 %) ja KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) neoantigeeniga (4 % vs. 76 % hinnatuna antikehade tiitri >2-kordse suurenemise järgi). KLL patsientidel eeldatakse sarnaseid tulemusi, võttes arvesse sarnasusi nende haiguste vahel, kuid seda ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Keskmised ravieelsed antikehade tiitrid antigeenide suhtes (Streptococcus pneumoniae, A-gripp, mumps, punetised, tuulerõuged) püsisid vähemalt 6 kuud pärast MabThera-ravi.

Nahareaktsioonid

Kirjeldatud on raskeid nahareaktsioone, näiteks toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Selliste reaktsioonide tekkimisel, mille puhul kahtlustatakse seost MabThera kasutamisega, tuleb ravi püsivalt lõpetada.

Reumatoidartriit, granulomatoosne polüangiit ja mikroskoopiline polüangiit

Varem metotreksaati mittesaanud reumatoidartriidiga patsiendid

MabThera’t ei ole soovitatav kasutada varem metotreksaati mittesaanud patsientidel, sest soodsat riski ja kasu suhet ei ole kindlaks tehtud.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

MabThera võib põhjustada infusiooniga seotud reaktsioone, mis võivad olla tingitud tsütokiinide ja/või teiste keemiliste mediaatorite vabanemisest. Enne igat MabThera infusiooni tuleb premedikatsiooniks alati manustada analgeetikumi/antipüreetikumi ja antihistamiinikumi. Reumatoidartriidi korral tuleb enne igat MabThera infusiooni premedikatsiooniks manustada ka glükokortikoide, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust ja raskust (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Turuletulekujärgselt on reumatoidartriidiga patsientidel teatatud surmaga lõppenud rasketest infusiooniga seotud reaktsioonidest. Reumatoidartriidi puhul olid enamus kliinilistes uuringutes kirjeldatud infusiooniga seotud reaktsioonidest kerge või keskmise raskusega. Kõige sagedasemad sümptomid olid allergilised reaktsioonid, nagu peavalu, sügelus, kurguärritus, õhetus, lööve, urtikaaria, hüpertensioon ja palavik. Üldiselt oli infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus suurem pärast iga ravikuuri esimest kui teist infusiooni. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus vähenes järgnevate kuuride puhul (vt lõik 4.8). Kirjeldatud reaktsioonid olid tavaliselt pöörduvad MabThera infusiooni kiiruse vähendamisel või infusiooni katkestamisel ning antipüreetikumi, antihistamiinikumi ja vahel hapniku, intravenoosse soolalahuse või bronhodilataatorite ning vajadusel glükokortikoidide manustamisel. Hoolikalt tuleb jälgida olemasoleva südamehaigusega patsiente, samuti neid, kellel on eelnevalt esinenud kardiopulmonaalseid kõrvaltoimeid. Sõltuvalt infusiooniga seotud reaktsiooni raskusest ja vajalikust ravist tuleb MabThera manustamine ajutiselt või püsivalt lõpetada. Enamikel juhtudel võib infusiooni uuesti alustada 50 % väiksema kiirusega (nt 100 mg-lt 50 mg-ni tunnis) pärast sümptomite täielikku taandumist.

Allergilise reaktsiooni tekkimise võimaluse tõttu peavad MabThera manustamise ajal olema käepärast ülitundlikkusreaktsiooni raviks kasutatavad ravimid, nagu epinefriin (adrenaliin), antihistamiinikumid ja glükokortikoidid.

Puuduvad andmed MabThera ohutuse kohta mõõduka südamepuudulikkusega (NYHA III aste) patsientidel. MabThera’ga ravitud mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel on täheldatud olemasolevate isheemiliste südamehaiguste muutumist sümptomaatiliseks (stenokardia ja müokardiinfarkt), samuti kodade virvendust ja laperdust. Seetõttu tuleb teadaoleva südamehaiguse anamneesiga patsientide ning samuti patsientide puhul, kellel on eelnevalt esinenud kardiopulmonaalseid kõrvaltoimeid, enne MabThera-ravi alustamist kaaluda infusioonireaktsioonidest tingitud kardiovaskulaarsete komplikatsioonide riski, samuti tuleb neid patsiente ravi ajal hoolikalt jälgida. Kuna MabThera infusiooni ajal võib tekkida vererõhu langus, tuleb kaaluda antihüpertensiivsete ravimite ärajätmist 12 tundi enne MabThera infusiooni.

Granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel kliinilistes uuringutes esinenud infusiooniga seotud reaktsioonid olid sarnased reumatoidartriidiga patsientidel täheldatuga (vt lõik 4.8).

Südame häired

MabThera’ga ravitud patsientidel on täheldatud stenokardia, südame rütmihäirete (kodade laperduse ja virvenduse), südamepuudulikkuse ja/või müokardiinfarkti teket. Seetõttu peab südamehaiguse anamneesiga patsiente hoolikalt jälgima (vt Infusiooniga seotud reaktsioonid eespool).

Infektsioonid

Toetudes MabThera toimemehhanismile ja teadmistele, et B-rakkude tähtis roll on normaalse immuunvastuse säilitamine, võib MabThera-ravi järgselt esineda suurem risk infektsioonide tekkeks (vt lõik 5.1). MabThera-ravi ajal võivad tekkida raskekujulised infektsioonid, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). MabThera’t ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb aktiivne raskekujuline infektsioon (nt tuberkuloos, sepsis või oportunistlikud infektsioonid, vt lõik 4.3) või raske immuunpuudulikkus (nt kui CD4 või CD8 rakkude arv on väga madal). Arstid peavad ettevaatusega kaaluma MabThera kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid või haigused, mis võivad veelgi suurendada eelsoodumust tõsise infektsiooni tekkeks, nt hüpogammaglobulineemia (vt lõik 4.8). Enne MabThera-ravi alustamist on soovitatav kindlaks määrata immunoglobuliinide tase.

Patsiente, kellel tekivad MabThera-ravi järgselt infektsiooni tunnused ja sümptomid, tuleb kohe uurida ja vastavalt ravida. Enne MabThera järgnevate ravikuuride manustamist tuleb patsiente uuesti uurida võimaliku infektsiooniohu suhtes.

MabThera kasutamisel reumatoidartriidi ja autoimmuunhaiguste (sh süsteemse erütematoosse luupuse [SLE] ja vaskuliidi) raviks on väga harva kirjeldatud surmaga lõppenud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid.

B-hepatiidi infektsioon

MabThera’t saavatel reumatoidartriidi, granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktiveerumise juhtusid, sealhulgas surmaga lõppenud juhtusid.

Enne MabThera-ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha skriining B-hepatiidi viiruse (HBV) suhtes. See peab sisaldama vähemalt HBsAg ja HBcAb määramist. Täiendavalt võib määrata teisi spetsiifilisi markereid vastavalt kohalikele juhistele. Aktiivse B-hepatiidiga patsiente ei tohi MabThera’ga ravida. Patsiendid, kellel on positiivne B-hepatiidi seroloogia (kas HBsAg või HBcAb), peavad enne ravi alustamist nõu pidama maksahaiguste ravi spetsialistidega ning neid tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhistele, et vältida B-hepatiidi reaktiveerumist.

Hilist tüüpi neutropeenia

Neutrofiilide arvu tuleb määrata enne iga MabThera-ravikuuri ning regulaarselt kuni 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu, samuti infektsiooninähtude ilmnemisel (vt lõik 4.8).

Nahareaktsioonid

Kirjeldatud on raskeid nahareaktsioone, näiteks toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Selliste reaktsioonide tekkimisel, mille puhul kahtlustatakse seost MabThera kasutamisega, tuleb ravi püsivalt lõpetada.

Immuniseerimine

Arstid peavad enne MabThera-ravi alustamist üle vaatama patsiendi vaktsinatsioonistaatuse ning järgima kehtivaid immuniseerimise juhiseid. Vaktsinatsioonikuur tuleb lõpetada vähemalt neli nädalat enne MabThera esimest manustamist.

MabThera-ravi järgse elusviirust sisaldavate vaktsiinidega immuniseerimise ohutust ei ole uuritud. Seetõttu ei ole vaktsineerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega soovitatav MabThera-ravi ajal ega perifeersete B-rakkude arvu languse korral.

MabThera’ga ravitud patsiendid võivad saada mitte-elusvaktsiine. Samas võib väheneda immuunvastuse määr mitte-elusvaktsiinide suhtes. Randomiseeritud uuringus täheldati MabThera ja metotreksaadiga ravitud reumatoidartriidiga patsientidel võrreldavat immuunvastuse määra teetanuse antigeeni suhtes (39 % vs. 42 %) ning vähenenud määra pneumokoki polüsahhariidvaktsiini (43 % vs 82 % vähemalt 2 pneumokoki antikeha serotüübi suhtes) ja KLH neoantigeeni (47 % vs. 93 %) suhtes, kui neid manustati 6 kuud pärast MabThera’t, võrreldes ainult metotreksaati saavate patsientidega. Kui mitte-elusvaktsiinide manustamine on MabThera-ravi ajal vajalik, tuleb vaktsineerimine lõpule viia vähemalt 4 nädalat enne järgmist MabThera-ravikuuri.

MabThera kordusravi üldise kogemuse põhjal ühe aasta jooksul reumatoidartriidi korral oli patsientide osakaal, kellel esines positiivne antikehade tiiter S. pneumoniae, gripi, mumpsi, punetiste, tuulerõugete ja teetanuse toksoidi suhtes, üldiselt sarnane algväärtusele.

Teiste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite (DMARDid) samaaegne/järjestikune kasutamine reumatoidartriidi korral

MabThera’t ei soovitata kasutada koos teiste antireumaatiliste ravimitega peale nende, mis on loetletud reumatoidartriidi näidustuse ja annustamise all.

Kliinilistest uuringutest on saadud vähe andmeid selleks, et täielikult hinnata teiste DMARDide (sh TNF inhibiitorite ja teiste bioloogiliste ravimite) ohutust, kui neid kasutatakse MabThera-ravi järgselt (vt lõik 4.5). Olemasolevate andmete põhjal ei muutu kliiniliselt oluliste infektsioonide sagedus, kui neid ravimeid kasutatakse eelnevalt MabThera’ga ravitud patsientidel, kuid bioloogiliste preparaatide

ja/või DMARDide kasutamisel pärast MabThera-ravi tuleb patsiente hoolikalt jälgida infektsiooninähtude suhtes.

Pahaloomulised kasvajad

Immuunmoduleerivad ravimid võivad suurendada pahaloomuliste kasvajate tekkeriski. MabThera piiratud kasutamiskogemuse põhjal reumatoidartriidiga patsientidel (vt lõik 4.8) pole olemasolevate andmete põhjal pahaloomuliste kasvajate suurenenud riski ilmnenud. Siiski ei saa praegu välistada soliidtuumorite võimalikku tekkeriski.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

MabThera võimalike koostoimete kohta on hetkel andmeid vähe.

KLL patsientidel ei tundunud MabThera’ga koosmanustamine mõjutavat fludarabiini või tsüklofosfamiidi farmakokineetikat. Lisaks ei olnud fludarabiinil või tsüklofosfamiidil ilmset mõju MabThera farmakokineetikale.

Reumatoidartriidiga patsientidel ei mõjuta metotreksaadi samaaegne manustamine MabThera farmakokineetikat.

Inimese hiirevastaste antikehade või inimese anti-kimäärsete antikehade (HAMA/HACA) tiitriga patsientidel võib teiste diagnostiliste või terapeutiliste monoklonaalsete antikehade kasutamisel tekkida allergia.

283 reumatoidartriidiga patsienti said MabThera-ravi järgselt ravi bioloogilise DMARDiga. Nendel patsientidel oli MabThera-ravi ajal kliiniliselt oluliste infektsioonide esinemissagedus 6,01 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 4,97 juhuga 100 patsiendiaasta kohta pärast ravi bioloogilise DMARDiga.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Kuna rituksimabi retentsiooniaeg on B-rakkude arvu langusega patsientidel pikk, peavad fertiilses eas naised MabThera-ravi ajal ja kuni 12 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

IgG immunoglobuliinid läbivad teadaolevalt platsentaarbarjääri.

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud B-rakkude arvu vastsündinud lastel, kelle emad on saanud ravi MabThera’ga. Rasedatega läbi viidud uuringutest ei ole saadud piisavaid ja hästi kontrollitud andmeid, kuid mõnedel raseduse ajal MabThera’t kasutanud emade lastel on kirjeldatud mööduvat B-rakkude arvu vähenemist ja lümfotsütopeeniat. Sarnaseid toimeid on täheldatud loomkatsetes (vt lõik 5.3). Seetõttu tohib MabThera’t rasedatele naistele manustada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku ohu.

Imetamine

Ei ole teada, kas rituksimab eritub rinnapiima. Kuna aga IgG eritub inimestel rinnapiima ja rituksimabi on leitud lakteerivate ahvide piimast, ei tohi naised rinnaga toita MabThera-ravi ajal ja 12 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Fertiilsus

Loomakatsetes ei ilmnenud rituksimabi kahjulikke toimeid reproduktiivorganitele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

MabThera toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud, kuid farmakoloogilise toime ja seni teatatud kõrvaltoimete põhjal MabThera’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral saadud andmed

Ohutusandmete kokkuvõte

MabThera üldine ohutusprofiil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral põhineb kliinilistes uuringutes osalenud patsientidelt ja müügiletuleku järgsel perioodil saadud andmetel. Need patsiendid said MabThera’t monoteraapiana (induktsioonravina või säilitusravina pärast induktsioonravi) või kombinatsioonis kemoteraapiaga.

MabThera-ravi saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid, mis ilmnesid enamikel patsientidel esimese infusiooni ajal. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus väheneb oluliselt järgnevate infektsioonide puhul ning pärast MabThera kaheksa annuse manustamist on see alla 1 %.

Infektsioonid (peamiselt bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid) tekkisid kliinilise uuringute käigus ligikaudu 30...55 % mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidest ja 30...50 % patsientidest kroonilise lümfoidse leukeemia kliinilises uuringus.

Kõige sagedamini kirjeldatud või täheldatud tõsised kõrvaltoimed olid järgmised:

Infusiooniga seotud reaktsioonid (sh tsütokiini vabanemise sündroom, tuumori lüüsi sündroom), vt lõik 4.4.

Infektsioonid, vt lõik 4.4.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed, vt lõik 4.4.

Muud kirjeldatud tõsised kõrvaltoimed on B-hepatiidi reaktivatsioon ja PML (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on esitatud kokkuvõte MabThera monoteraapia või kemoteraapiaga kombineeritud ravi puhul kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedustest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ainult turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed ja kõrvaltoimed, mille puhul ei olnud võimalik kindlaks määrata esinemissagedust, on loetletud tulbas “teadmata”.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud kliinilistes uuringutes või müügiletuleku järgsel perioodil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel, kes said MabThera monoteraapiat/säilitusravi või kombineeritud ravi kemoteraapiaga

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

bakteriaalsed

sepsis,

 

raske viirus-

PML

 

infestatsioonid

infektsioonid,

+pneumoonia,

 

infektsioon2

 

 

 

viirusinfektsio

+palavikuga kulgev

 

Pneumocysti

 

 

 

onid,

infektsioon,

 

s jirovecii

 

 

 

+bronhiit

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+hingamisteede

 

 

 

 

 

 

infektsioon,

 

 

 

 

 

 

seennakkused,

 

 

 

 

 

 

ebaselge

 

 

 

 

 

 

etioloogiaga

 

 

 

 

 

 

infektsioonid, +äge

 

 

 

 

 

 

bronhiit, +sinusiit,

 

 

 

 

 

 

B-hepatiit1

 

 

 

 

Vere ja

neutropeenia,

aneemia,

hüübimishäired,

 

IgM taseme

hilist tüüpi

lümfisüsteemi

leukopeenia,

+pantsütopeenia,

aplastiline

 

mööduv

neutropeenia3

häired

+febriilne

+granulotsütopeeni

aneemia,

 

suurenemine

 

 

neutropeenia,

a

hemolüütiline

 

seerumis3

 

 

+trombotsütop

 

aneemia,

 

 

 

 

eenia

 

lümfadenopaatia

 

 

 

Immuunsüstee

infusiooniga

ülitundlikkus

 

anafülaksia

tuumorilahustu

infusiooniga

mi häired

seotud

 

 

 

s sündroom,

seotud äge

 

reaktsioonid,

 

 

 

tsütokiini

pöörduv

 

angioödeem

 

 

 

vabanemise

trombotsütope

 

 

 

 

 

sündroom4,

enia4

 

 

 

 

 

seerumtõbi

 

Ainevahetus- ja

 

hüperglükeemia,

 

 

 

 

toitumishäired

 

kehakaalu

 

 

 

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

 

 

 

perifeersed tursed,

 

 

 

 

 

 

näo turse, LDH

 

 

 

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

 

 

 

suurenemine,

 

 

 

 

 

 

hüpokaltseemia

 

 

 

 

Psühhiaatrilise

 

 

depressioon,

 

 

 

d häired

 

 

närvilisus

 

 

 

Närvisüsteemi

 

paresteesia,

maitsehäire

 

perifeerne

kraniaalne

häired

 

hüpesteesia,

 

 

neuropaatia,

neuropaatia,

 

 

agitatsioon, unetus,

 

 

nägemisnärvi

muude

 

 

vasodilatsioon,

 

 

paralüüs5

aistingute

 

 

pearinglus, ärevus

 

 

 

kaotus5

Silma

 

lakrimatsioonihäire

 

 

tugev

 

kahjustused

 

, konjunktiviit

 

 

nägemisteravus

 

 

 

 

 

 

e langus5

 

Kõrva ja

 

kohin kõrvus,

 

 

 

kuulmiskaotu

labürindi

 

kõrvavalu

 

 

 

s5

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

+müokardiinfarkt4

+vasaku

rasked

südame-

 

 

 

ja 6, arütmia,

vatsakese

südame

puudulikkus4 ja

 

 

 

+kodade virvendus,

puudulikkus,

häired 4 ja 6

 

 

 

tahhükardia,

+supraventrikula

 

 

 

 

 

+südame häire

arne

 

 

 

 

 

 

tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

+ventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

+stenokardia,

 

 

 

 

 

 

+müokardi

 

 

 

 

 

 

isheemia,

 

 

 

 

 

 

bradükardia

 

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

hüpertensioon,

 

 

vaskuliit

 

häired

 

ortostaatiline

 

 

(peamiselt

 

 

 

hüpotensioon,

 

 

naha),

 

 

 

hüpotensioon

 

 

leukotsütoklast

 

 

 

 

 

 

iline vaskuliit

 

Respiratoorsed,

 

bronhospasm4,

astma,

interstitsiaal

hingamis-

kopsuinfiltraa

rindkere ja

 

respiratoorne

oblitereeruv

ne

puudulikkus4

did

mediastiinumi

 

haigus,

bronhioliit,

kopsuhaigus

 

 

häired

 

rindkerevalu,

kopsukahjustus,

 

 

 

 

 

 

 

 

hingeldus, köha

hüpoksia

 

 

 

 

 

suurenemine, nohu

 

 

 

 

Seedetrakti

iiveldus

oksendamine,

kõhu

 

seedetrakti

 

häired

 

kõhulahtisus,

suurenemine

 

perforatsioon7

 

 

 

kõhuvalu,

 

 

 

 

 

 

düsfaagia,

 

 

 

 

 

 

stomatiit,

 

 

 

 

 

 

kõhukinnisus,

 

 

 

 

 

 

düspepsia, isutus,

 

 

 

 

 

 

kurguärritus

 

 

 

 

Naha ja

sügelus,

urtikaaria,

 

 

rasked

 

nahaaluskoe

lööve,

higistamine, öine

 

 

villilised naha-

 

kahjustused

+alopeetsia

higistamine,

 

 

reaktsioonid,

 

 

 

+nahakahjustus

 

 

Stevensi-

 

 

 

 

 

 

Johnsoni

 

 

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

 

epidermaal-

 

 

 

 

 

 

nekrolüüs

 

 

 

 

 

 

(Lyelli

 

 

 

 

 

 

sündroom)7

 

Lihas-skeleti,

 

lihastoonuse tõus,

 

 

 

 

sidekoe ja luu

 

lihasvalu,

 

 

 

 

kahjustused

 

liigesvalu,

 

 

 

 

 

 

seljavalu,

 

 

 

 

 

 

kaelavalu, valu

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

 

neeru-

 

kuseteede

 

 

 

 

puudulikkus4

 

häired

 

 

 

 

 

 

Üldised häired

palavik,

kasvajavalu,

infusioonikoha

 

 

 

ja

külmavärinad,

õhetus, halb

valu

 

 

 

manustamiskoh

asteenia,

enesetunne,

 

 

 

 

a reaktsioonid

peavalu

külmasündroom,

 

 

 

 

 

 

+väsimus,

 

 

 

 

 

 

+värisemine,

 

 

 

 

 

 

+hulgiorganpuuduli

 

 

 

 

 

 

kkus4

 

 

 

 

Uuringud

IgG taseme

 

 

 

 

 

 

langus

 

 

 

 

 

Iga kõrvaltoime puhul on esinemissagedus saadud kõigi raskusastmete (kerged kuni rasked) reaktsioonide põhjal, välja arvatud "+"-märgiga kõrvaltoimed, mille puhul põhineb esinemissagedus ainult raskekujulistel (≥ 3. raskusaste NCI üldiste toksilisuse kriteeriumide põhjal) reaktsioonidel. Esitatud on uuringutes täheldatud suurim esinemissagedus.

1 sisaldab reaktivatsiooni juhtusid ja esmaseid infektsioone; esinemissagedus baseerub R-FC skeemil retsidiveerunud/refraktaarse KLL korral

2 vt ka infektsioonide lõik allpool

3 vt ka hematoloogiliste kõrvaltoimete lõik allpool

4 vt ka infusiooniga seotud reaktsioonide lõik allpool. Harva on kirjeldatud surmaga lõppenud juhtusid

5 kraniaalse neuropaatia sümptomid. Ilmnesid erinevatel aegadel kuni mitme kuu jooksul pärast MabThera-ravi lõpetamist

6 neid on täheldatud peamiselt olemasoleva südamehaigusega ja/või kardiotoksilist kemoteraapiat saanud patsientidel ning need olid enamasti seotud infusiooniga seotud reaktsioonidega

7 hõlmab surmaga lõppenud juhtusid

Järgmisi reaktsioone on kliinilistes uuringutes kirjeldatud kui kõrvaltoimeid, kuid neid esines MabThera rühmades sarnase või väiksema esinemissagedusega kui kontrollrühmades: hematoloogiline toksilisus, neutropeeniline infektsioon, kuseteede infektsioon, tundehäire, palavik.

Infusiooniga seotud reaktsioonile viitavaid sümptomeid on kirjeldatud enam kui 50 % kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest ning peamiselt esimese infusiooni ajal, tavaliselt esimese 1...2 tunni jooksul. Nendeks sümptomiteks olid põhiliselt palavik, külmatunne ja külmavärinad. Muudeks sümptomiteks olid õhetus, angioödeem, bronhospasm, oksendamine, iiveldus, urtikaaria/lööve, väsimus, peavalu, kurguärritus, nohu, sügelus, valu, tahhükardia, hüpertensioon, hüpotensioon, hingeldus, düspepsia, asteenia ja tuumori lüüsi sündroomi tunnused. Rasked infusiooniga seotud reaktsioonid (nagu bronhospasm, hüpotensioon) tekkisid kuni 12 % juhtudest. Mõningatel juhtudel kirjeldatud täiendavad reaktsioonid olid müokardiinfarkt, kodade virvendus, kopsuturse ning äge pöörduv trombotsütopeenia. Väiksema või teadmata esinemissagedusega on kirjeldatud olemasoleva südamehaiguse (nt stenokardia või kongestiivse südamepuudulikkuse) halvenemist või raskeid südame häireid (südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, kodade virvendus), kopsuturset, hulgiorganpuudulikkust, tuumori lüüsi sündroomi, tsütokiini vabanemise sündroomi, neerupuudulikkust ja hingamispuudulikkust. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus vähenes oluliselt järgnevate infusioonide puhul ning MabThera(’t sisaldava) ravi kaheksanda tsükli puhul on see <1 %.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

MabThera kutsub umbes 70...80 % patsientidest esile B-rakkude arvu vähenemise, kuid seerumi immunoglobuliinide sisaldus langes vaid vähestel patsientidel.

Randomiseeritud uuringute MabThera’t sisaldavates rühmades kirjeldati suurema esinemissagedusega piirdunud Candida infektsioone ja herpes zosterit. Raskeid infektsioone kirjeldati umbes 4 % MabThera-monoteraapiat saanud patsientidest. Kuni 2 aastat kestnud MabThera säilitusravi jooksul täheldati infektsioonide üldise (sh 3. või 4. raskusastme infektsioonide) esinemissageduse suurenemist võrreldes vaatlusrühmaga. 2-aastase raviperioodi jooksul kirjeldatud infektsioonide osas kumulatiivset toksilisust ei esinenud. Lisaks on MabThera-ravi ajal kirjeldatud muid raskekujulisi viirusinfektsioone (nii esmaseid, reaktiveerumisi kui ägenemisi), millest mõned lõppesid surmaga. Enamik patsiente oli MabThera’t saanud kombinatsioonis kemoteraapiaga või osana vereloome tüvirakkude siirdamisest. Nendeks raskekujulisteks viirusinfektsioonideks on näiteks herpesviiruste (tsütomegaloviirus, varicella zoster viirus ja herpes simplex viirus), JC viiruse (progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)) ja C-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsioonid. Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud ka surmaga lõppenud PML’i juhtusid, mis tekkisid pärast haiguse progresseerumist ja korduvat ravi. Kirjeldatud on B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtusid, mis ilmnesid enamasti MabThera’t kombinatsioonis tsütotoksilise kemoteraapiaga saanud patsientidel. Retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientidel oli 3./4. astme B-hepatiidi (reaktivatsioon ja esmane infektsioon) esinemissagedus 2 % R-FC vs 0 % FC puhul. Olemasoleva Kaposi sarkoomiga MabThera’t saanud patsientidel on täheldatud Kaposi sarkoomi progresseerumist. Need juhud ilmnesid ravimi kasutamisel registreerimata näidustustel ning enamik patsiente olid HIV positiivsed.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, kus MabThera monoteraapiat manustati 4 nädala jooksul, tekkisid vähestel patsientidel hematoloogilised kõrvaltoimed, mis olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Rasket

(3./4. raskusastme) neutropeeniat kirjeldati 4,2 %, aneemiat 1,1 % ja trombotsütopeeniat 1,7 % patsientidest. Kuni 2 aastat kestnud MabThera säilitusravi jooksul kirjeldati leukopeeniat (5 % vs 2 %, 3./4. raskusaste) ja neutropeeniat (10% vs 4 %, 3./4. raskusaste) suurema esinemissagedusega kui vaatlusrühmas. Trombotsütopeenia esinemissagedus oli väike (<1 %, 3./4. raskusaste) ning ei erinenud ravigruppide vahel. Ravikuuri jooksul uuringutes, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3./4. raskusastme leukopeenia (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), neutropeenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % eelnevalt ravimata KLL puhul) ja pantsütopeenia (R-FC 3 % vs FC 1 % eelnevalt ravimata KLL puhul) esinemissagedus tavaliselt suurem kui ainult kemoteraapia puhul. Kuid MabThera’t ja kemoteraapiat saanud patsientidel täheldatud neutropeenia suurem esinemissagedus ei olnud seotud infektsioonide ja infestatsioonide suurema esinemissagedusega võrreldes ainult kemoteraapiat saanud patsientidega. Uuringud eelnevalt ravimata ja retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel on kindlaks teinud, et kuni 25%-l R-FC ravi saanud patsientidest oli

neutropeenia pikaajaline (defineeritakse kui neutrofiilide arvu püsimist alla 1x109/l 24. ja 42. päeva vahemikus pärast viimast annust) või tekkis hiljem (defineeritakse kui neutrofiilide arvu alla 1x109/l hiljem kui 42 päeva pärast viimast annust patsientidel, kellel ei olnud eelnevalt pikaajalist neutropeeniat või kellel neutrofiilide arv taastus enne 42. päeva) pärast ravi MabThera pluss FC-ga. Aneemia esinemissageduse osas erinevused puudusid. Kirjeldatud on mõningaid hilist tüüpi neutropeenia juhtusid, mis ilmnesid rohkem kui neli nädalat pärast MabThera viimast infusiooni. Kroonilise lümfoidse leukeemia esmavaliku ravi uuringus esines Binet C-staadiumi patsientidel rohkem kõrvaltoimeid R-FC kui FC rühmas (R-FC 83 % vs FC 71 %). Retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus kirjeldati 3./4. astme trombotsütopeeniat 11 % patsientidest R-FC grupis ja 9 % patsientidest FC grupis.

MabThera uuringutes Waldenströmi makroglobulineemiaga patsientidel on ravi alustamise järgselt täheldatud IgM sisalduse mööduvat suurenemist seerumis, mis võib olla seotud hüperviskoossuse ja sellega kaasnevate sümptomitega. Mööduv IgM sisalduse suurenemine taandus tavaliselt vähemalt ravieelse väärtuseni 4 kuu jooksul.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

MabThera monoteraapia kliinilistes uuringutes kirjeldati kardiovaskulaarseid reaktsioone 18,8 % patsientidest ning kõige sagedamini kirjeldatud reaktsioonid olid hüpotensioon ja hüpertensioon. Infusiooni ajal kirjeldati 3. või 4. raskusastme südame rütmihäireid (sh ventrikulaarset ja supraventrikulaarset tahhükardiat) ja stenokardiat. Säilitusravi ajal oli 3./4. raskusastme südame häirete esinemissagedus võrreldav MabThera ja vaatlusrühma patsientidel. Südame häireid kirjeldati tõsiste kõrvaltoimetena (sh kodade virvendus, müokardiinfarkt, vasaku vatsakese puudulikkus, müokardi isheemia) 3 % MabThera’ga ravitud patsientidest võrreldes <1 %-ga vaatlusrühmas. Uuringutes, kus hinnati MabThera’t kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3. ja 4. raskusastme südame rütmihäirete, peamiselt supraventrikulaarsete arütmiate (nagu tahhükardia ja kodade laperduse/virvenduse) esinemissagedus suurem R-CHOP rühmas (14 patsienti, 6,9 %) võrreldes CHOP rühmaga (3 patsienti, 1,5 %). Kõik need rütmihäired tekkisid kas MabThera infusiooni foonil või olid seotud soodustavate seisunditega, nagu palavik, infektsioon, äge müokardiinfarkt või olemasolev respiratoorne ja kardiovaskulaarne haigus. Muude 3. ja 4. raskusastme südame häirete (sh südamepuudulikkuse, müokardi haiguse ja koronaartõve ilmingute) esinemissagedus ei erinenud R-CHOP ja CHOP rühmas. KLL puhul oli 3. või 4. raskusastme südame häirete üldine esinemissagedus väike nii esmavaliku ravi uuringus (4 % R-FC, 3 % % FC) kui ka retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratoorne süsteem

Kirjeldatud on interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga.

Närvisüsteemi häired

Raviperioodi jooksul (induktsioonravi faas sisaldas R-CHOP ravi kõige rohkem kaheksa tsükli puhul) tekkisid neljal R-CHOP ravi saanud patsiendil (2 %), kellel kõigil esinesid kardiovaskulaarsed riskifaktorid, esimese ravitsükli ajal trombemboolsed tserebrovaskulaarsed tüsistused. Muude trombemboolsete tüsistuste esinemissageduse osas puudus erinevus ravirühmade vahel. Kolmel CHOP rühma patsiendil (1,5 %) tekkisid aga tserebrovaskulaarsed tüsistused, mis kõik ilmnesid jälgimisperioodi jooksul. KLL puhul oli 3. või 4. raskusastme närvisüsteemi häirete üldine esinemissagedus väike nii esmavaliku ravi uuringus (4 % R-FC, 4 % FC) kui ka retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (3 % R-FC, 3 % FC).

Kirjeldatud on pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtusid. Nähtudeks ja sümptomiteks olid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES/RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika. Kirjeldatud juhtude puhul esinesid teadaolevad riskitegurid, sealhulgas patsiendi põhihaigus, hüpertensioon, immuunsupressiivne ravi ja/või kemoteraapia.

Seedetrakti häired

MabThera’t mitte-Hodgkini lümfoomi raviks saanud patsientidel on täheldatud seedetrakti perforatsiooni teket, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga. Enamikel nimetatud juhtudel manustati MabThera’t koos kemoteraapiaga.

IgG tase

Retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomi MabThera säilitusravi hindavas kliinilises uuringus oli pärast induktsioonravi keskmine IgG tase madalam normivahemiku alumisest piirist (< 7 g/l) nii vaatlus- kui MabThera rühmas. Vaatlusrühmas suurenes keskmine IgG tase seejärel üle normivahemiku alampiiri, kuid püsis MabThera-ravi jooksul muutumatuna. MabThera rühmas oli 2-aastase raviperioodi jooksul normivahemiku alumisest piirist madalama IgG tasemega patsiente 60 %, vaatlusrühmas see protsent vähenes (36 % kahe aasta möödudes).

MabThera’ga ravitud lastel on täheldatud hüpogammaglobulineemiat, mis mõningatel juhtudel on raskekujuline ja vajab pikaajalist immunoglobuliin-asendusravi. Pikaajalise B-rakkude arvu languse tagajärjed lastel on teadmata.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on kirjeldatud toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga.

Patsientide erirühmad -MabThera monoteraapia

Eakad ( 65-aastased):

Igasuguse raskusastme kõrvaltoimete ja 3./4. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane eakatel ja noorematel patsientidel (<65-aastased).

Laialt levinud haigus

Ulatusliku haigusega patsientidel esines 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid rohkem kui ulatusliku haiguseta patsientidel (25,6 % vs 15,4 %). Igasuguse raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli nendes kahes rühmas sarnane.

Kordusravi

Kordusravi saanud patsientide puhul kirjeldatud kõrvaltoimete esinemine oli võrreldav MabThera ravi esmakordselt saanud patsientidega (kõik raskusastmed ja 3./4. raskusastme kõrvaltoimed).

Patsientide alarühmad – MabThera kombinatsioonravi

Eakad ( 65-aastased)

Eakatel ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientidel oli nooremate (< 65-aastaste) patsientidega võrreldes suurem 3./4. astme vere ja lümfisüsteemi kõrvaltoimete esinemissagedus.

Reumatoidartriidi ravikogemus

Ohutusandmete kokkuvõte

MabThera üldine ohutusprofiil reumatoidartriidi korral põhineb kliinilistes uuringutes osalenud patsientidelt ja müügloa saamise järgsel perioodil saadud andmetel.

MabThera ohutusprofiil raske reumatoidartriidiga (RA) patsientidel on kokku võetud järgnevates lõikudes. Kliinilistes uuringutes sai vähemalt ühe ravikuuri üle 3100 patsiendi, keda jälgiti 6 kuu kuni enam kui 5 aasta jooksul; ligikaudu 2400 patsienti said kaks või enam ravikuuri, nendest üle 1000 said 5 või enam ravikuuri. Müügiloa saamise järgsel perioodil kogutud ohutusandmed näitavad MabThera kliinilistes uuringutes täheldatu põhjal oodatavat kõrvaltoimete profiili (vt lõik 4.4).

Patsiendid said kahenädalase intervalliga 2 x 1000 mg MabThera’t lisaks metotreksaadile

(10...25 mg nädalas). MabThera infusioonid järgnesid 100 mg metüülprednisolooni veeniinfusioonile; lisaks said patsiendid 15 päeva jooksul ravi suukaudse prednisolooniga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis loeti tingituks MabThera manustamisest, olid infusiooniga seotud reaktsioonid. Infusiooniga seotud reaktsioonide üldine esinemissagedus kliinilistes uuringutes oli 23% esimese infusiooni puhul ning see vähenes järgnevate infusioonide puhul. Tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone esines aeg-ajalt (0,5% patsientidest) ning neid täheldati peamiselt esimese ravikuuri puhul. Lisaks reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes täheldatud MabThera kõrvaltoimetele on müügiloa saamise järgsel perioodil kirjeldatud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML) (vt lõik 4.4) ja seerumtõve taolist reaktsiooni.

Tabel 2

Kokkuvõte kliinilistes uuringutes või müügiloa saamise järgsel perioodil kirjeldatud

 

kõrvaltoimetest, mida esines MabThera’t saanud reumatoidartriidiga patsientidel

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

ülemiste

bronhiit, sinusiit,

 

 

PML,

infestatsioonid

 

hingamisteede

gastroenteriit, tinea

 

 

B-hepatiidi

 

 

infektsioon,

pedis

 

 

reaktiveerumine

 

 

kuseteede

 

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

Vere ja

 

 

neutropeenia1

 

hilist tüüpi

Seerumtõve

lümfisüsteemi

 

 

 

 

neutropeenia2

taoline

häired

 

 

 

 

 

reaktsioon

Südame häired

 

 

 

Stenokardia, kodade

Kodade

 

 

 

 

 

virvendusarütmia,

laperdusarütmia

 

 

 

 

 

südamepuudulikkus,

 

 

 

 

 

 

müokardiinfarkt

 

Immuunsüsteemi

3Infusiooniga

 

3Infusiooniga

 

 

häired

 

seotud

 

seotud

 

 

Üldised häired ja

reaktsioonid

 

reaktsioonid

 

 

manustamiskoha

(hüpertensioon,

 

(generaliseerunud

 

 

reaktsioonid

 

iiveldus, lööve,

 

turse,

 

 

 

 

palavik,

 

bronhospasm,

 

 

 

 

sügelus,

 

vilisev

 

 

 

 

urtikaaria,

 

hingamine,

 

 

 

 

kurguärritus,

 

kõriturse,

 

 

 

 

kuumahood,

 

angioneurootiline

 

 

 

 

hüpotensioon,

 

turse, üldine

 

 

 

 

nohu,

 

sügelus,

 

 

 

 

külmavärinad,

 

anafülaksia,

 

 

 

 

tahhükardia,

 

anafülaktoidne

 

 

 

 

väsimus, suu-

 

reaktsioon)

 

 

 

 

neelu valu,

 

 

 

 

 

 

perifeersed

 

 

 

 

 

 

tursed,

 

 

 

 

 

 

erüteem)

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

hüperkolesteroleemia

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

peavalu

paresteesia, migreen,

 

 

 

häired

 

 

pearinglus,

 

 

 

 

 

 

istmikunärvivalu

 

 

 

Naha ja

 

 

alopeetsia

 

 

Toksiline

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

epidermaalne

kahjustused

 

 

 

 

 

nekrolüüs (Lyelli

 

 

 

 

 

 

sündroom),

 

 

 

 

 

 

Stevensi-

 

 

 

 

 

 

Johnsoni

 

 

 

 

 

 

sündroom5

Psühhiaatrilised

 

depression, ärevus

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

 

Düspepsia,

 

 

 

häired

 

 

kõhulahtisus,

 

 

 

 

 

 

gastroösofageaalne

 

 

 

 

 

 

refluks,

 

 

 

 

 

 

suuhaavandid,

 

 

 

 

 

 

ülakõhuvalu

 

 

 

Lihas-skeleti

 

 

liigesevalu /

 

 

 

kahjustused

 

 

lihas-skeleti valu,

 

 

 

 

 

 

osteoartriit, bursiit

 

 

 

Uuringud

 

IgM taseme

IgG taseme langus4

 

 

 

 

 

langus4

 

 

 

 

1 Esinemissageduse kategooria on saadud kliinilistes uuringutes rutiinse laboratoorse jälgimise käigus kogutud laboratoorsete väärtuste põhjal.

2 Esinemissageduse kategooria on saadud turuletulekujärgsete andmete põhjal.

3 Infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni tekkinud reaktsioonid. Vt ka infusiooniga seotud reaktsioonid allpool. Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad tekkida ülitundlikkuse ja/või toimemehhanismi tõttu.

4 Sisaldab rutiinse laboratoorse jälgimise käigus kogutud tähelepanekuid.

5 Sealhulgas surmaga lõppenud juhud.

Korduvad ravikuurid

Korduvad ravikuurid on seotud sarnase kõrvaltoimete profiiliga nagu esimene manustamine. Kõikide kõrvaltoimete esinemissagedus pärast MabThera esimest manustamist oli suurim esimesel kuuel kuul ning vähenes seejärel. See on peamiselt seletatav infusiooniga seotud reaktsioonide (kõige sagedasemad esimese ravikuuri ajal), RA ägenemise ja infektsioonidega, mida kõike esines sagedamini esimesel kuuel ravikuul.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes olid MabThera manustamise järgselt kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed infusiooniga seotud reaktsioonid (vt tabel 2). 3189 MabThera’ga ravitud patsiendi seas esines 1135-l (36%) vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon, 733-l patsiendil 3189-st (23%) tekkis infusiooniga seotud reaktsioon MabThera esimese manustamise esimese infusiooni järgselt. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus vähenes järgnevate infusioonide puhul. Kliinilistes uuringutes tekkis vähem kui 1%-l (17/3189) patsientidest tõsine infusiooniga seotud reaktsioon. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud ühtegi CTC 4. raskusastme infusiooniga seotud reaktsiooni ega infusiooniga seotud reaktsioonidest tingitud surmajuhtumeid. CTC 3. raskusastme kõrvaltoimete ja ravi lõpetamist vajanud infusiooniga seotud reaktsioonide osakaal vähenes iga ravikuuriga ning oli harv alates kolmandast ravikuurist. Premedikatsioon intravenoosse glükokortikoidiga vähendas oluliselt infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust ja raskust (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Turuletulekujärgselt on teatatud surmaga lõppenud rasketest infusiooniga seotud reaktsioonidest.

Uuringus, mis oli kavandatud hindama kiirema MabThera infusiooni ohutust reumatoidartriidiga patsientidel, lubati 2 tundi kestvat MabThera veeniinfusiooni manustada keskmise raskusega kuni raske aktiivse reumatoidartriidiga patsientidele, kellel ei esinenud esimese uuritud infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast seda tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone. Uuringuga ei saanud liituda patsiendid, kellel oli varem esinenud tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone reumatoidartriidi bioloogilise ravi suhtes. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus, iseloom ja raskus olid kooskõlas varem täheldatuga. Tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone ei täheldatud.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

MabThera’ga ravitud patsientidel oli infektsioonide üldine esinemissagedus ligikaudu 94 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Infektsioonid olid valdavalt kerged kuni mõõdukad ning nende näol oli tegemist peamiselt ülemiste hingamisteede infektsioonide ja kuseteede infektsioonidega. Tõsiste või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonide esinemissagedus oli ligikaudu 4 juhtu

100 patsiendiaasta kohta. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus ei suurenenud oluliselt MabThera korduvate ravikuuride järgselt. Kliinilistes uuringutes on alumiste hingamisteede infektsioone (sh pneumooniat) kirjeldatud sarnase esinemissagedusega MabThera-ravi gruppides kontrollgruppidega võrreldes.

MabThera kasutamisel autoimmuunhaiguste raviks on kirjeldatud surmaga lõppenud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtusid. See hõlmab ravimi kasutamist reumatoidartriidi ja registreeritud näidustuste väliselt teiste autoimmuunhaiguste (sh süsteemse erütematoosse luupuse [SLE] ja vaskuliidi) raviks.

MabThera’t kombinatsioonis tsütotoksilise kemoteraapiaga saanud mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktiveerumise juhtusid (vt mitte-Hodgkini lümfoom). B-hepatiidi infektsiooni reaktiveerumist on väga harva kirjeldatud ka MabThera’t saanud reumatoidartriidiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Tõsiseid südame kõrvaltoimeid kirjeldati sagedusega 1,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta MabThera’ga ravitud patsientidel ja 1,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel. Südame kõrvaltoimetega (kõikide või tõsiste) patsientide osakaal ei suurenenud korduvate ravikuuride puhul.

Närvisüsteemi kõrvaltoimed

Kirjeldatud on pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtusid. Nähtudeks ja sümptomiteks olid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES/RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika. Kirjeldatud juhtude puhul esinesid teadaolevad riskitegurid, sealhulgas patsiendi põhihaigus, hüpertensioon, immuunosupressiivne ravi ja/või kemoteraapia.

Neutropeenia

MabThera-ravi puhul on täheldatud neutropeenia juhtusid, millest enamus olid mööduvad ning kerge või keskmise raskusega. Neutropeenia võib tekkida mitu kuud pärast MabThera manustamist (vt lõik 4.4).

Kliiniliste uuringute platseebokontrollitud perioodide jooksul tekkis raske neutropeenia 0,94%-l (13/1382) MabThera’ga ravitud patsientidest ning 0,27%-l (2/731) platseebot saanud patsientidest.

Turuletulekujärgselt on harva teatatud neutropeenia juhtudest, sealhulgas raskest hilise tekkega ja püsivast neutropeeniast, mida mõnedel juhtudel seostati surmaga lõppenud infektsioonidega.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on kirjeldatud toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga.

Laboratoorsed kõrvalekalded

MabThera’ga ravitud reumatoidartriidi haigetel on täheldatud hüpogammaglobulineemiat (normivahemiku alumisest piirist madalamat IgG või IgM taset). IgG või IgM taseme languse järgselt ei täheldatud infektsioonide üldiselt või raskekujuliste infektsioonide esinemissageduse suurenemist (vt lõik 4.4).

MabThera’ga ravitud lastel on täheldatud hüpogammaglobulineemiat, mis mõningatel juhtudel on raskekujuline ja vajab pikaajalist immunoglobuliin-asendusravi. Pikaajalise B-rakkude arvu languse tagajärjed lastel on teadmata.

Granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi korral saadud andmed

Granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi kliinilises uuringus said 99 patsienti ravi MabThera (375 mg/m2 üks kord nädalas 4 nädala jooksul) ja glükokortikoididega (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 3 on loetletud kõik kõrvaltoimed, mille esinemissagedus MabThera grupis oli 5%.

Tabel 3. Keskses kliinilises uuringus 6. kuul kirjeldatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus MabThera’t saanud patsientide seas oli ≥ 5% ja suurem kui võrdlusravimi grupis

Organsüsteem

Rituksimab

Kõrvaltoime

(n=99)

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Trombotsütopeenia

7%

Seedetrakti häired

 

Kõhulahtisus

18%

Düspepsia

6%

Kõhukinnisus

5%

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Perifeersed tursed

16%

Immuunsüsteemi häired

 

Tsütokiini vabanemise sündroom

5%

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Kuseteede infektsioon

7%

Bronhiit

5%

Herpes zoster

5%

Nasofarüngiit

5%

Uuringud

 

Hemoglobiinisisalduse langus

6%

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Hüperkaleemia

5%

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Lihasspasmid

18%

Liigesvalu

15%

Seljavalu

10%

Lihasnõrkus

5%

Skeletilihaste valu

5%

Valu jäsemetes

5%

Närvisüsteemi häired

 

Pearinglus

10%

Treemor

10%

Psühhiaatrilised häired

 

Unetus

14%

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Köha

12%

Hingeldus

11%

Ninaverejooks

11%

Ninakinnisus

6%

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Akne

7%

Vaskulaarsed häired

 

Hüpertensioon

12%

Õhetus

5%

Valitud kõrvaltoimed

Infusiooniga seotud reaktsioonid

GPA ja MPA kliinilises uuringus defineeriti infusiooniga seotud reaktsiooni kui mis tahes kõrvaltoimet, mis tekib 24 tunni jooksul pärast infusiooni ja mis loeti uurijate poolt infusiooniga seotuks. Üheksakümmend üheksa patsienti said ravi MabThera’ga ja 12%-l tekkis vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon. Kõikide infusiooniga seotud reaktsioonide CTC raskusaste oli 1 või 2.

Kõige sagedasemad infusiooniga seotud reaktsioonid olid tsütokiini vabanemise sündroom, õhetus, kurguärritus ja treemor. MabThera’t manustati kombinatsioonis intravenoossete glükokortikoididega, mis võivad vähendada nende reaktsioonide esinemissagedust ja raskust.

Infektsioonid

99 MabThera’t saanud patsiendi seas oli infektsioonide üldine esinemissagedus 6 kuu möödudes ligikaudu 237 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 197...285). Infektsioonid olid enamasti kerged või keskmise raskusega ning nendeks olid peamiselt ülemiste hingamisteede infektsioonid, herpes zoster ja kuseteede infektsioonid. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ligikaudu 25 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. MabThera grupis kõige sagedamini kirjeldatud raske infektsioon oli pneumoonia esinemissagedusega 4%.

Pahaloomulised kasvajad

Granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi kliinilises uuringus oli uuringu lõppemise kuupäeval (mil viimane patsient oli läbinud järelkontrolli perioodi) MabThera’ga ravitud patsientide seas pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus 2,00 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Standardiseeritud esinemissageduste suhte põhjal tundub pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus olevat sarnane neutrofiilide tsütoplasma vastaste antikehadega (ANCA) seotud vaskuliidiga patsientidel eelnevalt kirjeldatuga.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Südame häirete esinemissagedus 6 kuu möödudes oli ligikaudu 273 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 149...470). Raskete südame häirete esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 3...15). Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid tahhükardia (4%) ja kodade virvendusarütmia (3%) (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi kõrvaltoimed

Autoimmuunhaiguste puhul on kirjeldatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtusid. Nähtudeks ja sümptomiteks olid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES/RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika. Kirjeldatud juhtude puhul esinesid teadaolevad riskitegurid, sealhulgas patsiendi põhihaigus, hüpertensioon, immuunosupressiivne ravi ja/või kemoteraapia.

B-hepatiidi reaktiveerumine

Turuletulekujärgselt MabThera’t saanud granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientide seas on kirjeldatud väikesel arvul B-hepatiidi reaktiveerumise juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga.

Hüpogammaglobulineemia

MabThera’ga ravitud granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel on täheldatud hüpogammaglobulineemiat (IgA, IgG või IgM normivahemikust madalamat taset). Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises samaväärsuse uuringus täheldati 6 kuu möödudes MabThera grupis 27%-l, 58%-l ja 51%-l uuringueelselt normaalse immunoglobuliinide tasemega patsientidest vastavalt IgA, IgG või IgM madalat taset võrreldes väärtustega 25%, 50% ja 46% tsüklofosfamiidi grupis. Madala IgA, IgG või IgM tasemega patsientide seas ei täheldatud infektsioonide üldise esinemissageduse või raskete infektsioonide esinemissageduse suurenemist.

Neutropeenia

MabThera aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises samaväärsuse uuringus granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel tekkis CTC 3. või suurema raskusastme neutropeenia 24%-l patsientidest MabThera grupis (üks ravikuur) ja 23%-l tsüklofosfamiidi grupis. Neutropeeniat ei seostatud raskete infektsioonide esinemissageduse täheldatud tõusuga MabThera’ga ravitud patsientide seas. MabThera korduvate ravikuuride toimet neutropeenia tekkele granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on kirjeldatud toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevens-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

MabThera intravenoosse ravimvormi soovitatud annusest suuremate annuste kliinilistes uuringutes kasutamise kogemus on vähene. Inimestel seni testitud MabThera suurim intravenoosne annus on 5000 mg (2250 mg/m2), mida testiti annuse suurendamise uuringus kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel. Täiendavaid ohusignaale ei tuvastatud.

Üleannustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida. Müügiloa saamise järgselt on kirjeldatud viit MabThera üleannustamise juhtu. Kolme juhuga

kõrvaltoimeid ei kaasnenud. Kaks kirjeldatud kõrvaltoimet olid gripitaolised sümptomid rituksimabi 1,8 g annuse manustamisel ja surmaga lõppenud hingamispuudulikkus rituksimabi 2 g annuse puhul.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC02

Rituksimab seondub spetsiifiliselt transmembraanse antigeeniga. See glükosüleerimata fosfoproteiin, mida nimetatakse CD20-ks, paikneb pre-B-lümfotsüütidel ja küpsetel B-lümfotsüütidel. See antigeen on ekspresseeritud enam kui 95 %-l kõikidest B-rakulistest mitte-Hodgkini lümfoomidest.

CD20 on leitud nii normaalsetel kui pahaloomulistel B-rakkudel, kuid mitte kunagi vere tüvirakkudel, pro-B-lümfotsüütidel, normaalsetel vererakkudel või normaalsete kudede rakkudel. Antigeen ei internaliseeru (ei lähe rakku sisse) ega kao raku pinnalt antikehaga seondumisel. CD20 ei ringle vereplasmas vaba antigeenina ja seetõttu ei konkureeri antikehade seondumiskohtadele.

Rituksimabi Fab domeen seondub CD20 antigeeniga B-lümfotsüütidel ja Fc domeen võib mõjutada immuunreaktsioone, mis vahendavad B-rakkude lüüsimist. Efektor-vahendatud raku lüüsi võimalikeks mehhanismideks on komplemendist sõltuv tsütotoksiline reaktsioon, mis on tingitud C1q seondumisest, ja antikehadest sõltuv tsütotoksiline reaktsioon, mis on vahendatud ühe või enama granulotsüütide, makrofaagide ja killer-rakkude pinnal paikneva Fc retseptori poolt. Samuti on näidatud, et rituksimabi seondumine B-lümfotsüütide pinnal asuvale CD20 antigeenile põhjustab raku surma apoptoosi teel.

MabThera esimese annuse manustamise järgselt langes perifeersete B-rakkude arv alla normi. Pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate tõttu ravitud patsientidel hakkas B-rakkude arv taastuma 6 ravikuu jooksul ning üldjuhul normaliseerus 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist, kuigi mõnel patsiendil võib selleks kuluda kauem aega (kuni keskmise 23-kuulise taastumisajani pärast induktsioonravi). Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati pärast kahte 14-päevase intervalliga manustatud MabThera 1000 mg infusiooni perifeerse vere B-rakkude arvu kohest langust. Perifeerse vere B-rakkude arv hakkab suurenema alates 24. nädalast ja enamikel patsientidel täheldatakse normaliseerumist 40. nädalaks sõltumata sellest, kas MabThera’t manustati monoteraapiana või

kombinatsioonis metotreksaadiga.Väikesel osal patsientidest tekkis pikaajaline perifeersete B-rakkude arvu vähenemine, mis kestis 2 või enam aastat pärast MabThera viimase annuse manustamist. Granulomatoosse polüangiidi või mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel vähenes pärast kahte üks

kord nädalas saadud rituksimabi infusiooni annuses 375 mg/m2 perifeerse vere B-rakkude arv tasemeni <10 rakku/mikrol ja püsis enamikel patsientidel sellel tasemel kuni 6. kuuni. Enamikel patsientidel (81%) ilmnesid 12. kuuks B-rakkude arvu taastumise nähud (B-rakkude arv

>10 rakku/mikrol), 18. kuul täheldati seda 87%-l patsientidest.

Kliiniline kogemus mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia puhul

Follikulaarne lümfoom

Monoteraapia

Esmakordne ravi, 4 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

Peamises kliinilises uuringus said retsidiveerunud või ravile raskesti alluva madala diferentseerumisastmega või follikulaarse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga 166 patsienti 375 mg/m2 MabThera´t veeniinfusioonina üks kord nädalas 4 nädala jooksul. Ravieesmärgil MabThera´t saanud rahvastikurühmas oli üldine reageerimine ravile 48 % (CI95 % 41 %...56 %) -

6 % täielik ravivastus ja 42 % osaline ravivastus. Ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni ravile alluvatel patsientidel oli 13 kuud. Erirühmade analüüsis oli üldine ravile reageerimine suurem patsientidel IWF histoloogiliste alatüüpidega B, C ja D võrreldes IWF alatüübiga A (58 % vs 12 %), samuti patsientidel, kelle suurim haiguskolle oli < 5 cm võrreldes suurima läbimõõduga > 7 cm (53 % vs 38 %) ning patsientidel keemiaravile tundliku retsidiiviga keemiaravile resistentse retsidiiviga võrreldes (defineeriti kui retsidiivi kestust < 3 kuu) (50 % vs 22 %). Üldine ravile reageerimine eelneva autoloogse luuüdi siirdamisega patsientidel oli 78 % võrreldes 43 %-ga autoloogse luuüdi siirdamiseta patsientidega. Sugu, vanus, lümfoomi raskusaste, esmane diagnoos, haiguse leviku ulatus, LDH normaalne või kõrgenenud sisaldus seerumis ja lümfoomi olemasolu ekstranodaalsetes elundites ei omanud statistiliselt olulist mõju (Fisheri täpsustest) MabThera toimele. Statistiliselt olulist korrelatsiooni täheldati luuüdi haaratuse ja ravimi toime vahel. Luuüdi haaratusega patsientidest reageeris ravimile 40 % ja luuüdi haaratuseta patsientidest 59 % (p=0,0186). Neid uuringutulemusi ei toetanud astmeline logistilise regressiooni analüüs, mille järgi olid prognostilisteks näitajateks järgnevad faktorid: histoloogiline tüüp, bcl-2 positiivsus ravi alustamisel, resistentsus varasemale keemiaravile ja ulatusliku levikuga haigus.

Esmakordne ravi, 8 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

ühe uuringurühmaga mitmekeskuselisest uuringust võtsid osa 37 taastekkinud või keemiaravile resistentse, madala diferentseerumisastmega või follikulaarse B-rakulise mitte-Hodgkin lümfoomiga patsienti. Manustati kokku 8 MabThera 375 mg/m2 annust veenisisese infusioonina üks kord nädalas. Üldine ravile reageerimine oli 57 % (95 % usaldusvahemik (CI); 41 %...73 %; CR 14 %, PR 43 %). Ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni ravile alluvatel patsientidel oli 19,4 kuud (vahemikus 5,3...38,9 kuud).

Esmakordne ravi, ulatuslik haigus, 4 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

kolme uuringu ühendatud andmete põhjal said 39 taastekkinud või keemiaravile resistentse, ulatusliku haiguse (üksik lesioon 10 cm), madala diferentseerumisastmega või follikulaarse B-rakulise mitte-Hodgkin lümfoomiga patsienti 4 MabThera 375 mg/m2 annust veenisisese infusioonina üks kord nädalas. Üldine ravile reageerimine oli 36 % (CI95 % 21 %...51 %; CR 3 %, PR 33 %). Ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni ravile alluvatel patsientidel oli 9,6 kuud (vahemikus 4,5...26,8 kuud).

Kordusravi, 4 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

ühe uuringurühmaga mitmekeskuselisest uuringust võttis osa 58 patsienti, kellel esines taastekkinud või keemiaravile resistentne madala diferentseerumisastmega või follikulaarne B-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom ning kelle eelnev ravi MabThera´ga oli olnud tulemuslik. Patsiendid said kordusravina 4 nädala jooksul 375 mg/m2 MabThera´t veeniinfusioonina üks kord nädalas. Kolm patsienti olid enne uuringu alustamist saanud juba 2 MabThera ravikuuri ja seega said uuringu käigus kolmanda MabThera ravikuuri. Kaks patsienti said ravi ajal kaks kordusravi kuuri. 60 kordusravi puhul oli üldine ravile reageerimine 38 % (CI95 % 26 %...51 %; 10 % CR, 28 % PR) ja ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni vastavatel patsientidel oli 17,8 kuud (vahemikus 5,4...26,6).

See on hästi võrreldav MabThera esmakordse ravi järgselt saavutatud keskmise ajaga haiguse progresseerumiseni (12,4 kuud).

Esmakordne ravi, kombinatsioon kemoteraapiaga

Avatud randomiseeritud uuringus osales kokku 322 varem ravi mittesaanud follikulaarse lümfoomiga patsienti, kes randomiseeriti saama CVP-kemoteraapiat (tsüklofosfamiid 750 mg/m2, vinkristiin

1,4 mg/m2 kuni maksimaalselt 2 mg 1. päeval ja prednisoloon 40 mg/m2 ööpäevas 1. kuni 5. päeval), 8 tsüklit iga 3 nädala järel või MabThera’t 375 mg/m2 kombinatsioonis CVPga (R-CVP). MabThera’t manustati iga ravitsükli esimesel päeval. Ravi sai ja efektiivsuse suhtes analüüsiti kokku 321 patsienti (162 R-CVP, 159 CVP). Patsientide keskmine järelkontroll kestis 53 kuud. R-CVP oli oluliselt parem CVP ravist esmase tulemusnäitaja osas, milleks oli aeg ravivastuse kadumiseni (27 kuud vs. 6,6 kuud, p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Ravile allunud tuumoriga (CR, CRu, PR) patsientide osakaal oli oluliselt suurem (p < 0,0001 hii-ruut-test) R-CVP grupis (80,9 %) kui CVP grupis (57,2 %). R-CVP ravi pikendas CVP-ga võrreldes oluliselt haiguse progresseerumise või surmani kulunud aega, mis oli vastavalt 33,6 kuud ja 14,7 kuud (p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Keskmine ravivastuse kestus R-CVP grupis oli 37,7 kuud ja CVP grupis 13,5 kuud (p < 0,0001, logaritmiline astaktest).

Ravigruppide vaheline erinevus üldise elulemuse osas oli kliiniliselt oluline (p=0,029, keskuse järgi stratifitseeritud logaritmiline astaktest): 53 kuu möödudes oli elulemus R-CVP grupis 80,9 % ja CVP grupis 71,1 %.

Tulemused kolmest muust randomiseeritud uuringust, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis muu kemoteraapia skeemiga kui CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferoon-α), on samuti näidanud ravivastuse sageduse, ajast sõltuvate parameetrite ja ka üldise elulemuse olulist paranemist. Kõigi nelja uuringu tähtsaimad tulemused on kokku võetud tabelis 4.

Tabel 4

Kokkuvõte tähtsaimatest tulemustest, mis saadi neljast III faasi randomiseeritud

 

uuringust, mis hindasid MabThera efektiivsust koos erinevate kemoteraapia

 

skeemidega follikulaarse lümfoomi ravis

 

 

 

 

 

Järelkontrolli

 

 

TTF/PFS/

 

 

 

Üldine

Täielik

EFS

OS

 

Ravi,

kestuse

Uuring

ravivastuse

ravivastus,

 

sagedused,

n

mediaan,

mediaan

 

sagedus, %

%

%

 

 

kuud

 

 

 

 

 

kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CVP, 159

 

 

 

Keskmine TTP:

53 kuud

 

 

14,7

71,1

M39021

R-CVP,

33,6

80,9

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHOP, 205

 

 

 

Keskmine TTF:

18 kuud

 

 

2,6 aastat

GLSG’00

R-CHOP,

Saavutamata

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MCP, 96

 

 

 

Keskmine PFS:

48 kuud

 

 

28,8

OSHO-39

R-MCP,

Saavutamata

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Keskmine EFS:

42 kuud

FL2000

R-CHVP-

Saavutamata

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Haigusvaba elulemus

TTP – Aeg haiguse progresseerumise või surmani

PFS – Progressioonivaba elulemus

TTF – Aeg ravi efektiivsuse kadumiseni

OS sagedused – elulemuse näitajad analüüside ajal

Säilitusravi

Eelnevalt ravimata follikulaarne lümfoom

Prospektiivses, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises III faasi uuringus said 1193 eelnevalt ravimata kaugelearenenud follikulaarse lümfoomiga patsienti induktsioonravi skeemi R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) või R-FCM (n=44) vastavalt uurijate valikule. Kokku 1078 patsienti reageeris induktsioonravile, kellest 1018 randomiseeriti MabThera säilitusravi gruppi (n=505) või vaatlusgruppi (n=513). Kahe ravigrupi esialgsed tunnused ja haiguse staatus olid tasakaalus. MabThera säilitusravi koosnes ühest MabThera infusioonist 375 mg/m2 kehapinna kohta iga 2 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Pärast keskmist 25-kuulist vaatlusperioodi alates randomiseerimisest oli MabThera säilitusravi tulemusena saavutatud esmase tulemusnäitaja – uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse (PFS) – kliiniliselt ja statistiliselt oluline paranemine võrreldes vaatlusgrupiga eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidel (tabel 5).

MabThera säilitusravist saadavat olulist kasu täheldati ka teiseste tulemusnäitajate osas, milleks olid haigusvaba elulemus (EFS), aeg järgmise lümfoomiravini (TNLT), aeg järgmise kemoteraapiani (TNCT) ja üldine ravivastuse määr (ORR) (tabel 5). Esmase analüüsi tulemusi kinnitas pikem järelkontroll (vaatlusperioodi mediaan: 48 kuud ja 73 kuud) ja ajakohastatud tulemused on lisatud tabelisse 5, et näidata võrdlust 25, 48 ja 73 kuud kestnud järelkontrolli perioodide vahel.

Tabel 5 Säilitusfaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera vs vaatlus pärast 73 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaani (võrreldes esmase analüüsi tulemustega, mis põhinevad 25 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaanil, ning ajakohastatud analüüsi tulemustega, mis põhinevad 48 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaanil)

 

 

Vaatlus

MabThera

Log-astaktest

Riski

 

 

N=513

N=505

p-väärtus

vähenemine

Esmane efektiivsus

 

 

 

 

 

PFS (mediaan)

48,5 kuud

NR

<0,0001

42%

 

 

[48,4 kuud]

[NR]

[<0,0001]

[45%]

 

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Teisene efektiivsus

 

 

 

 

 

EFS (mediaan)

48,4 kuud

NR

<0,0001

39%

 

 

[47,6 kuud]

[NR]

[<0,0001]

[42%]

 

 

(37,8 kuud)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

 

OS (mediaan)

NR

NR

0,8959

-2%

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

 

TNLT (mediaan)

71,0 kuud

NR

<0,0001

37%

 

 

[60,2 kuud]

[NR]

[<0,0001]

[39%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

 

TNCT (mediaan)

85,1 kuud

NR

0,0006

30%

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

 

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR=2,43

 

 

[60,7%]

[79,0%]

[<0,0001# ]

[OR=2,43]

 

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

 

Täieliku ravivastuse

52,7%

66,8%

<0,0001

OR=2,34

 

(CR/CRu) määr*

[52,7%]

[72,2%]

[<0,0001 ]

[OR=2,34]

 

 

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*Säilitusfaasi/vaatluse lõpus; # p-väärtused hii-ruut testist.

Esimesed väärtused vastavad 73 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaanile, kursiivis ja nurksulgudes väärtused vastavad 48 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaanile ning sulgudes olevad väärtused vastavad 25 kuud kestnud vaatlusperioodi

mediaanile (esmane analüüs). PFS: progressioonivaba elulemus; EFS: haigusvaba elulemus; OS: üldine elulemus; TNLT: aeg järgmise lümfoomiravini; TNCT: aeg järgmise kemoteraapiani; ORR: üldine ravivastuse määr: NR: ei olnud saavutatav kliinilise cut-off’i ajal; OR: riskisuhe

MabThera säilitusravi andis püsivat kasu kõikides eelnevalt kindlaksmääratud uuritud alagruppides: sugu (mees, naine), vanus (<60 aastat, 60 aastat), FLIPI skoor (<=1, 2 või >=3), induktsioonravi (R-CHOP, R-CVP või R-FCM) ning hoolimata induktsioonravi tulemusena saavutatud ravivastuse kvaliteedist (täielik, ebakindel täielik või osaline ravivastus). Säilitusravi tõhusust uurivad analüüsid näitasid vähem väljendunud toimet eakatel patsientidel (> 70 eluaasta), samas oli nende patsientide arv väike.

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

Prospektiivses, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises III faasi uuringus randomiseeriti 465 retsidiveerunud/ravile resistentse follikulaarse lümfoomiga patsienti esimeses etapis saama induktsioonravi skeemi CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, predisoloon; n=231) või MabThera pluss CHOP (R-CHOP, n=234). Kahe ravigrupi esialgsed tunnused ja haiguse staatus olid tasakaalus. Kokku 334 induktsioonravi järgselt täieliku või osalise remissiooni saavutanud patsienti randomiseeriti teises etapis MabThera säilitusravi gruppi (n=167) või vaatlusgruppi (n=167). MabThera säilitusravi koosnes ühest MabThera infusioonist annuses 375 mg/m2 kehapinna kohta iga 3 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kaks aastat.

Lõplik efektiivsuse analüüs hõlmas kõiki patsiente, kes olid randomiseeritud mõlemasse uuringuossa. Pärast keskmist 31-kuulist vaatlusperioodi oli induktsioonifaasi randomiseeritud patsientidel R-CHOP oluliselt parandanud retsidiveerunud/ravile resistentse follikulaarse lümfoomi ravitulemust võrreldes CHOP’iga (vt tabel 6).

Tabel 6 Induktsioonifaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest CHOP vs R-CHOP (vaatlusperioodi mediaan 31 kuud)

 

CHOP

R-CHOP

p-väärtus

Riski

 

 

 

 

vähenemine1)

Esmane

 

 

 

 

efektiivsus

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

na

CR2)

16%

29%

0,0005

na

PR2)

58%

58%

0,9449

na

1)Tulemused kalkuleeritud riskisuhete järgi

2)Uurija poolt hinnatud viimane tuumori ravivastus. „Esmane” statistiline test „ravivastuse” hindamiseks oli trenditest CR versus PR versus ravivastuse puudumine (p < 0,0001)

Lühendid: NA, puudub; ORR: üldine ravivastuse sagedus; CR: täielik ravivastus; PR: osaline ravivastus

Uuringu säilitusfaasi randomiseeritud patsientidel oli keskmine vaatlusperioodi kestus 28 kuud alates randomiseerimisest. Säilitusravi MabThera’ga viis esmase tulemusnäitaja (PFS: aeg säilitusfaasi randomiseerimisest kuni retsidiivi, haiguse progresseerumise või surmani) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemiseni võrreldes ainult vaatlusega (p< 0,0001 logaritmiline astaktest). Keskmine PFS oli 42,2 kuud MabThera säilitusravi grupis ja 14,3 kuud vaatlusgrupis. Kasutades Coxi regressioonianalüüsi, vähenes haiguse progresseerumise või surma risk 61 % MabThera säilitusravi puhul võrreldes vaatlusega (95 % CI; 45 %…72 %). Kaplan-Meieri järgi hinnatud progressioonivaba elulemus 12. kuul oli 78 % MabThera säilitusgrupis vs 57 % vaatlusgrupis. Üldise elulemuse analüüs kinnitas MabThera säilitusravi olulist paremust vaatluse ees (p=0,0039 logaritmiline astaktest). MabThera säilitusravi vähendas surma riski 56 % (95 % CI; 22 %…75 %).

Tabel 7 Säilitusfaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera vs. vaatlus (28-kuuline vaatlusperioodi mediaan)

Efektiivsuse näitaja

Kaplan-Meieri järgi hinnatud aja

Riski

 

mediaan juhu tekkeni (kuud)

vähenemine

 

Vaatlus

MabThera

Log-

 

 

(N = 167)

(N=167)

astaktest

 

 

 

 

p väärtus

 

Progressioonivaba elulemus

14,3

42,2

<0,0001

61%

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Aeg uue lümfoomiravi

20,1

38,8

<0,0001

50%

alustamiseni

 

 

 

 

Haigusvaba elulemusa

16,5

53,7

0,0003

67%

 

 

 

 

 

Alagrupi analüüs

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

<0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: saavutamata; a: kehtib ainult täieliku ravivastuse saavutanud patsientide kohta

MabThera säilitusravi efektiivsus leidis kinnitust kõigis analüüsitud alagruppides, hoolimata induktsioonravi skeemist (CHOP või R-CHOP) või induktsioonraviga saavutatud ravivastuse kvaliteedist (CR või PR) (tabel 7). MabThera säilitusravi pikendas oluliselt keskmist PFS’i CHOP

induktsioonravile reageerinud patsientidel (keskmine PFS 37,5 kuud vs 11,6 kuud, p< 0,0001) ning ka R-CHOP induktsioonravile reageerinud patsientidel (keskmine PFS 51,9 kuud vs 22,1 kuud, p=0.0071). Kuigi alagrupid olid väikesed, andis MabThera säilitusravi olulise eelise üldise elulemuse osas nii CHOP’ile kui R-CHOP’ile reageerinud patsientidel, kuigi selle tähelepaneku kinnitamiseks on vajalik pikem järelkontroll.

Difuusne suurerakuline B-lümfotsütaarne mitte-Hodgkini lümfoom

Randomiseeritud avatud uuringus said 399 eelneva ravita eakat patsienti (vanus 60...80 eluaastat), kellel esines difuusne suurerakuline B-lümfoom, kaheksa tsüklit CHOP-kemoteraapiat (tsüklofosfamiid 750 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2, vinkristiin 1,4 mg/m2 kuni maksimaalselt 2 mg 1. päeval ja prednisoloon 40 mg/m2/päevas 1. kuni 5. päeval) iga 3 nädala järel või raviskeemi MabThera annuses 375 mg/m2 pluss CHOP (R-CHOP). MabThera´t manustati ravitsükli esimesel päeval.

Lõplikusse efektiivsuse analüüsi kaasati kõik randomiseeritud patsiendid (197 CHOP, 202 R-CHOP). Jälgimisperioodi keskmine pikkus oli ligikaudu 31 kuud. Kaks uuringurühma olid hästi kattuvad haiguse tunnuste ja staatuse osas uuringu alustamisel. Lõpliku analüüsi järgi seostati R-CHOP ravi kliiniliselt ja statistiliselt olulise sündmusevaba elulemuse pikenemisega (esmane efektiivsuse näitaja; sündmusteks olid surm, lümfoomi taasteke või progresseerumine või uue lümfoomivastase ravi kasutusele võtmine) (p=0,0001). Sündmusevaba elulemuse keskmine pikkus Kaplan-Meieri järgi oli 35 kuud R-CHOP grupis võrreldes 13 kuuga CHOP grupis, mille järgi vähenes risk 41 %. 24 kuu möödumisel oli elulemuse üldnäitaja R-CHOP grupis 68,2 % ja CHOPi grupis võrdlusena

57,4 %. Edasine analüüs üldise elulemuse kestuse kohta, mida viidi läbi uuringujärgse kontrollina 60 kuu jooksul, kinnitas R-CHOP paremust CHOP raviga võrreldes (p=0,0071). Risk vähenes 32 %.

Kõikide sekundaarsete näitajate (vastusreaktsioon ravile, progresseerumise vaba elulemus, haigusevaba elulemus, vastusreaktsiooni kestus) analüüs kinnitas R-CHOP suuremat tõhusust võrreldes CHOP raviga. Üldine vastusreaktsioon pärast 8. tsüklit oli 76,2 % R-CHOP grupis ja 62,4 % CHOP grupis (p=0,0028). Haiguse progresseerumise risk vähenes 46 % ja retsidiivi tekke risk 51 %. Kõikides patsientide alagruppides (sugu, iga, ea järgi kohandatud IPI (rahvusvaheline prognoosiindeks), staadium Ann Arbori järgi, ECOG, 2-mikroglobuliin, LDH, albumiin, B sümptomid, ulatuslik haigus, ekstranodaalne levik, luuüdi haaratus) riski suhted juhtumivaba elulemuse ja üldise elulemuse osas (R-CHOP võrreldes CHOPiga) olid vastavalt alla 0,83 ja 0,95. R-CHOP ravi seostati näitajate paranemisega nii kõrge kui madala riskiga patsientide seas vastavalt ea järgi kohandatud IPI indeksile.

Kliiniliste laborianalüüside tulemused

67 uuritud patsiendil ei esinenud inimese hiirevastast antikeha (HAMA). 356-st uuritud patsiendist oli vähem kui 1,1 %-l (4 patsiendil) HACA positiivne.

Krooniline lümfoidne leukeemia

Kahes avatud randomiseeritud uuringus randomiseeriti kokku 817 eelnevalt ravi mittesaanud ja 552 retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsienti saama kas FC kemoteraapiat (fludarabiin 25 mg/m2, tsüklofosfamiid 250 mg/m2, päevadel 1...3) iga 4 nädala järel 6 tsüklit või MabThera’t kombinatsioonis FC-ga (R-FC). MabThera’t manustati annuses 375 mg/m2 esimese tsükli jooksul üks päev enne kemoteraapiat ja annuses 500 mg/m2 iga järgneva ravitsükli 1. päeval. Patsiendid lülitati retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringust välja, kui neid oli eelnevalt ravitud monoklonaalsete antikehadega või kui nad olid refraktaarsed (mida defineeriti kui osalise remissiooni mitte saavutamist vähemalt 6 kuuks) fludarabiini või ükskõik millise nukleosiidi analoogi suhtes. Efektiivsust analüüsiti kokku 810 patsiendil (403 R-FC, 407 FC) esmavaliku ravi uuringus (tabel 8a ja tabel 8b) ja 552 patsiendil (276 R-FC, 276 FC) retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (tabel 9). Esmavaliku ravi uuringus oli pärast keskmiselt 48,1 kuud kestnud vaatlusperioodi keskmine progressioonivaba elulemus 55 kuud R-FC rühmas ja 33 kuud FC rühmas (p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Üldise elulemuse analüüs näitas R-FC ravi olulist eelist ainult FC kemoteraapia ees

(p = 0,0319, logaritmiline astaktest) (tabel 8a). Progressioonivaba elulemuse paranemist täheldati

järjekindlalt enamikes patsiendi alagruppides, mida analüüsiti uuringueelse haigusriski järgi (st Binet staadiumid A-C) (tabel 8b).

Tabel 8a Kroonilise lümfoidse leukeemia esmavaliku ravi

Ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera pluss FC vs. ainult FC kasutamisel - keskmine vaatlusperiood 48,1 kuud

Efektiivsuse näitaja

Kaplan-Meieri järgi hinnatud keskmine

Riski

 

aeg juhu tekkeni (kuud)

vähenemine

 

FC

R-FC

Log-

 

 

(N = 409)

(N=408)

astaktest

 

 

 

 

p-väärtus

 

Progressioonivaba elulemus

32,8

55,3

<0,0001

45%

(PFS)

 

 

 

 

Üldine elulemus

NR

NR

0,0319

27%

Tüsistuste vaba elulemus

31,3

51,8

<0,0001

44%

 

 

 

 

 

Ravivastuse sagedus (CR, nPR,

72,6%

85,8%

<0,0001

n.a.

või PR)

 

 

 

 

CR sagedus

16,9%

36,0%

<0,0001

n.a.

 

 

 

 

 

Ravivastuse kestus*

36,2

57,3

<0,0001

44%

Haigusvaba elulemus (DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31%

Aeg uue ravini

47,2

69,7

<0,0001

42%

 

 

 

 

 

Ravivastuse sagedus ja CR sagedus, mida analüüsiti hii-ruut testi abil. NR: saavutamata; n.a. ei ole asjakohane *: kehtib ainult CR, nPR, PR saavutanud patsientide kohta

**: kehtib ainult CR saavutanud patsientide kohta

Tabel 8b Kroonilise lümfoidse leukeemia esmavaliku ravi

Progressioonivaba elulemuse riskisuhted Binet staadiumi järgi (ITT) - keskmine vaatlusperiood 48,1 kuud

Progressioonivaba elulemus

Patsientide arv

Riskisuhe

p-väärtus

(PFS)

 

 

(95% CI)

(Waldi test,

 

FC

R-FC

 

korrigeerimata)

Binet staadium A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binet staadium B

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Binet staadium C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

CI: usaldusvahemik

Retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus oli keskmine progressioonivaba elulemus (esmane tulemusnäitaja) 30,6 kuud R-FC rühmas ja 20,6 kuud FC rühmas (p=0,0002, logaritmiline astaktest). Soodsat toimet progressioonivaba elulemuse osas täheldati peaaegu kõikides patsiendi alagruppides, mida analüüsiti vastavalt ravieelsele haigusriskile. R-FC rühmas kirjeldati üldise elulemuse vähest, kuid mitte olulist paranemist FC rühmaga võrreldes.

Tabel 9 Retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfoidse leukeemia ravi – ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera pluss FC vs ainult FC kasutamisel (keskmine vaatlusaeg 25,3 kuud)

Efektiivsuse näitaja

Kaplan-Meieri järgi hinnatud keskmine

Riski

 

aeg juhu tekkeni (kuud)

vähenemine

 

FC

R-FC

Log-

 

 

(N = 276)

(N=276)

astaktest

 

 

 

 

p-väärtus

 

Progressioonivaba elulemus

20,6

30,6

0,0002

35%

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

51,9

NR

0,2874

17%

 

 

 

 

 

Tüsistuste vaba elulemus

19,3

28,7

0,0002

36%

 

 

 

 

 

Ravivastuse sagedus (CR, nPR,

58,0%

69,9%

0,0034

n.a.

või PR)

 

 

 

 

CR sagedus

13,0%

24,3%

0,0007

n.a.

Ravivastuse kestus *

27,6

39,6

0,0252

31%

Haigusvaba elulemus (DFS)**

42,2

39,6

0,8842

-6%

Aeg uue KLL ravini

34,2

NR

0,0024

35%

 

 

 

 

 

Ravivastuse sagedus ja CR sagedus, mida analüüsiti hii-ruut testi abil.

*: kehtib ainult CR, nPR, PR saavutanud patsientide kohta; NR: saavutamata; n.a. ei ole asjakohane **: kehtib ainult CR saavutanud patsientide kohta

Tulemused teistest toetavatest uuringutest, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis teiste kemoteraapia skeemidega (sh CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustiin ja kladribiin) eelnevalt ravimata ja/või retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientide raviks, on samuti näidanud suurt üldise ravivastuse sagedust koos soodsa toimega progressioonivaba elulemuse sageduse osas, kuigi koos toksilisuse mõõduka suurenemisega (eriti müelotoksilisus). Need uuringud toetavad MabThera kasutamist koos igasuguse kemoteraapiaga.

Ligikaudu 180-lt eelnevalt MabThera’ga ravitud patsiendilt saadud andmed on näidanud kliinilist kasu (kaasa arvatud täieliku ravivastuse saavutamist) ning toetavad kordusravi MabThera’ga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama MabThera’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta follikulaarse lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Reumatoidartriidi kliiniline ravikogemus

MabThera efektiivsust ja ohutust reumatoidartriidi sümptomite vähendamisel patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust TNF-inhibiitorite kasutamisel, demonstreeriti keskses randomiseeritud, kontrollitud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus (uuring 1).

Uuringus 1 hinnati 517 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust või ei talunud ühte või enamat TNF inhibiitorit. Sobilikel patsientidel oli aktiivne reumatoidartriit, diagnooositud vastavalt ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumidele. MabThera’t manustati kahe veeniinfusioonina 15-päevase vahega. Patsiendid said kombinatsioonis metotreksaadiga 2 x 1000 mg MabThera’t veeniinfusioonina või platseebot. Kõik patsiendid said samaaegselt 60 mg suukaudset prednisolooni päevadel 2...7 ja 30 mg päevadel 8...14 pärast esimest infusiooni. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid 24. nädalaks ACR20 ravivastuse. Peale 24. nädalat jälgiti patsiente pikaajaliste tulemusnäitajate suhtes, sealhulgas radioloogiline uuring 56. ja

104. nädalal. Selle aja jooksul sai 81% algselt platseebo gruppi kuulunud patsientidest MabThera’t nädalatel 24...56 vastavalt avatud jätku-uuringu protokollile.

MabThera uuringud varajases staadiumis artriidiga patsientidel (patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud ravi metotreksaadiga, ja patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust metotreksaadi kaustamisel, kuid ei saanud veel ravi TNF-alfa inhibiitoritega) on saavutanud esmased tulemusnäitajad. MabThera ei ole näidustatud nendele patsientidele, kuna ohutusandmed pikaajalise MabThera-ravi kohta on ebapiisavad, eriti pahaloomuliste kasvajate ja PML’i tekkeriski osas.

Haiguse aktiivsuse tulemused

MabThera kasutamisel kombinatsioonis metotreksaadiga suurenes oluliselt patsientide arv, kes saavutasid ACR skoori vähemalt 20 % paranemise võrreldes patsientidega, kes said ainult metotreksaati (tabel 10). Kõikide uuringute lõikes oli ravist saadav kasu sarnane sõltumata vanusest, soost, kehapinna suurusest, rassist, eelnevalt kasutatud ravimite arvust või haiguse staatusest.

Kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist täheldati ka ACR ravivastuse kõigi üksikkomponentide osas (valulike ja turses liigeste arv, patsiendi ja arsti üldhinnang, puude indeks (HAQ), hinnang valule ja C-reaktiivne valk (mg/dl)).

Tabel 10 Kliinilise ravivastuse tulemused esmase tulemusnäitaja saavutamise ajal uuringus 1 (ITT populatsioon)

 

Tulemus†

Platseebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Uuring 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

EULAR

(22%)

193 (65%)***

 

ravivastus

 

 

 

 

(hea/keskmine)

 

 

 

 

DAS keskmine

-0,34

-1,83***

 

muutus

 

 

 

† Tulemus 24. nädalal

Oluline erinevus platseebost + metotreksaadist esmasel ajamomendil: ***p ( 0,0001

MabThera ja metotreksaadi kombinatsiooniga ravitud patsiendid saavutasid haiguse aktiivsuse skoori (DAS28) oluliselt suurema vähenemise kui ainult metotreksaadiga ravitud patsiendid (tabel 9). Sarnaselt saavutas kõikides uuringutes hea kuni mõõduka Euroopa Reumavastase Liiga (EULAR) vastuse saavutas oluliselt rohkem MabThera’t ja metotreksaati saanud kui ainult metotreksaadiga ravitud patsiente (tabel 10).

Radioloogiline ravivastus

Struktuurseid liigesekahjustusi hinnati radioloogiliselt ja väljendati modifitseeritud Sharpi koguskoori (mTSS) ja selle komponentide (erosiivsuse astme ja liigesepilu kitsenemise skoori) muutusena.

Uuringus 1, kus osalesid patsiendid, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust või ei talunud ühte või enamat TNF inhibiitorit ning said MabThera’t kombinatsioonis metotreksaadiga, täheldati

56. nädalal oluliselt vähem radioloogilise leiu progresseerumist võrreldes patsientidega, kes said alguses ainult metotreksaati. Alguses ainult metotreksaati saanud patsientidest 81 % said MabThera’t abiravimina nädalatel 16…24 või jätku-uuringu raames enne 56. nädalat. Suuremal osal alguses MabThera/MTX ravi saanud patsientidest ei leitud ka erosiivsuse progresseerumist 56 nädala jooksul (tabel 11).

Tabel 11 Radioloogilised tulemused 1 aasta möödudes (mITT populatsioon)

 

Platseebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Uuring 1

(n = 184)

(n = 273)

Keskmine muutus algväärtusest:

 

 

Modifitseeritud Sharpi

2,30

1,01*

koguskoor

 

 

Erosiivsuse aste

1,32

0,60*

Liigesepilu kitsenemise skoor

0,98

0,41**

Radioloogilise muutuseta patsientide

46%

53%, NS

protsent

 

 

Erosiivse muutuseta patsientide

52%

60%, NS

protsent

 

 

150 patsienti, kes randomiseeriti uuringu 1 alguses saama platseebo + MTX ravi, olid esimese aasta möödudes saanud vähemalt ühe RTX + MTX kuuri

* p <0,05, ** p < 0,001. Lühend: NS, mitteoluline

Liigesekahjustuse progresseerumise kiiruse pärssimist täheldati ka pikaajaliselt. Radioloogiline analüüs 2 aasta möödudes uuringus 1 näitas struktuurse liigesekahjustuse progresseerumise olulist vähenemist MabThera’t kombinatsioonis metotreksaadiga saanud patsientidel võrreldes ainult metotreksaati saanud patsientidega. Samuti oli 2-aastase perioodi jooksul oluliselt suurem patsientide protsent, kellel ei tekkinud liigesekahjustuse progresseerumist.

Füüsilise funktsiooni ja elukvaliteedi tulemused

Puude indeksi (HAQ-DI) ja väsimuse (FACIT-Fatigue) skoori olulist vähenemist täheldati MabThera’ga ravitud patsientidel võrreldes ainult metotreksaati saanud patsientidega. MabThera’ga ravitud patsientide protsent, kes saavutas HAQ-DI minimaalse kliiniliselt olulise erinevuse (MCID, defineeriti kui individuaalse koguskoori vähenemist >0,22), olid samuti suurem kui ainult metotreksaati saanud patsientide seas (tabel 12).

Demonstreeriti ka tervisega seotud elukvaliteedi olulist paranemist koos SF-36 füüsilise tervise skoori (PHS) ja vaimse tervise skoori (MHS) olulise paranemisega. Lisaks saavutas oluliselt suurem protsent patsiente nende skooride minimaalse kliiniliselt olulise erinevuse (tabel 12).

Tabel 12 Füüsilise funktsiooni ja elukvaliteedi tulemused 24. nädalal uuringus 1

Tulemus†

Platseebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

HAQ-DI keskmine muutus

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

FACIT-T keskmine muutus

-0,5

-9,1***

 

n=197

n=294

SF-36 PHS keskmine muutus

0,9

5,8***

% SF-36 PHS MCID

13%

48%***

SF-36 MHS keskmine muutus

1,3

4,7**

% SF-36 MHS MCID

20%

38%*

† Tulemus 24. nädalal

Oluline erinevus platseebost esmasel ajamomendil: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33

Efektiivsus autoantikehade (RF ja/või anti-CCP) suhtes seropositiivsetel patsientidel

Patsiendid, kes olid seropositiivsed reumatoidfaktori (RF) ja/või anti-CCP (anti-Cyclic Citrullinated Peptide) suhtes ning keda raviti MabThera ja metotreksaadi kombinatsiooniga, saavutasid parema ravivastuse kui mõlema suhtes negatiivsed patsiendid.

Efektiivsuse tulemusi MabThera’ga ravitud patsientidel analüüsiti autoantikehade staatuse alusel enne ravi alustamist. 24. nädalal oli patsientidel, kes olid ravieelselt seropositiivsed RF ja/või anti-CCP suhtes, oluliselt suurem tõenäosus ACR20 ja 50 ravivastuse saavutamiseks võrreldes seronegatiivsete patsientidega (p=0,0312 ja p=0,0096) (tabel 13). Need leiud kordusid 48. nädalal, kus seropositiivsus autoantikehade suhtes tõstis ka oluliselt tõenäosust ACR70 saavutamiseks. 48. nädalal oli seropositiivsetel patsientidel 2…3 korda suurem tõenäosus ACR ravivastuse saavutamiseks võrreldes seronegatiivsete patsientidega. Seropositiivsetel patsientidel täheldati ka DAS28-ESR oluliselt suuremat langust seronegatiivsete patsientidega võrreldes (joonis 1).

Tabel 13 Efektiivsuse kokkuvõte ravieelse autoantikehade staatuse järgi

 

Nädal 24

Nädal 48

 

Sero-

Sero-

Sero-

Sero-

 

positiivsed

negatiivsed

positiivsed

negatiivsed

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR vastus (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

DAS28-ESR keskmine

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

muutus

 

 

 

 

Olulisuse taset defineeriti kui * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,0001.

Joonis 1: DAS28-ESR muutus algväärtusest ravieelse autoantikehade staatuse järgi:

Pikaajaline efektiivsus korduvate ravikuuride puhul

Korduvad ravikuurid MabThera ja metotreksaadi kombinatsiooniga viisid reumatoidartriidi kliiniliste nähtude ja sümptomite püsiva paranemiseni, mida näitasid ACR, DAS28-ESR ja EULAR vastused, mis ilmnesid kõikides uuritud patsiendigruppides (joonis 2). Täheldati füüsilise funktsiooni püsivat paranemist, mida näitasid HAQ-DI skoor ja HAQ-DI MCID saavutanud patsientide protsent.

Joonis 2: ACR ravivastused 4 ravikuuri puhul (24 nädalat pärast iga kuuri (patsiendi lõikes, visiidi lõikes) patsientidel, kes ei saavutanud piisavat ravivastust TNF-inhibiitorite kasutamisel (n=146)

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Kliinilis-laboratoorsed leiud

Kliinilistes uuringutes oli MabThera-ravi järgselt HACA leid positiivne kokku 392/3095 (12,7%) reumatoidartriidiga patsientidest. HACA leid ei olnud enamusel patsientidest seotud kliinilise seisundi halvenemise või järgnevate infusioonide suhtes tekkivate reaktsioonide suurenenud riskiga. HACA esinemine võib olla seotud infusiooni- või allergiliste reaktsioonide süvenemisega pärast järgnevate kuuride teist infusiooni.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama MabThera’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta autoimmuunse artriidi korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Kliiniline kogemus granulomatoosse polüangiidi (Wegeneri granulomatoosi) ja mikroskoopilise polüangiidi puhul

Aktiivse võrdlusravimiga randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud mitmekeskuselises samaväärsuse uuringus osales ja sai ravi kokku 197 raske ägeda granulomatoosse polüangiidi (75%) ja mikroskoopilise polüangiidiga (24%) patsienti alates 15 aasta vanusest.

Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas suukaudset tsüklofosfamiidi iga päev

(2 mg/kg/päevas) 3...6 kuu jooksul või MabThera’t (375 mg/m2) üks kord nädalas 4 nädala jooksul. Kõik tsüklofosfamiidi grupi patsiendid said järelkontrolli kestel säilitusravi asatiopriiniga. Mõlema grupi patsiendid said intravenoosset (i.v.) pulssravi metüülprednisolooniga annuses 1000 mg ööpäevas (või mõnda teist ekvivalentses annuses glükokortikoidi) 1...3 päeva jooksul, millele järgnes suukaudse prednisolooni manustamine (1 mg/kg/päevas, mitte üle 80 mg ööpäevas). Prednisoloonravi pidi olema järk-järgult lõpetatud 6. kuuks pärast uuritava ravi algust.

Esmane tulemusnäitaja oli täieliku remissiooni saavutamine 6. kuul, mida defineeriti kui BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis, Birminghami vaskuliidi aktiivsuse skoor Wegeneri granulomatooosi puhul) skoori 0 ja glükokortikoidravi mitte kasutamist. Ravierinevuse eelnevalt määratletud samaväärsuse piirväärtus oli 20%. Uuringus demonstreeriti MabThera ja tsüklofosfamiidi samaväärsust täieliku remissiooni saavutamise osas 6. kuul (tabel 14).

Efektiivsust täheldati nii esmakordselt diagnoositud kui korduva haigusega patsientidel (tabel 15).

Tabel 14 6. kuuks täieliku remissiooni saavutanud patsientide protsent (ravikavatsuse alusel teostatud [ITT] analüüsi populatsioon*)

 

 

 

MabThera

 

Tsüklofosfamiid

 

Ravierinevus

 

 

 

(n 99)

 

(n 98)

 

(MabThera-

 

 

 

 

 

 

 

tsüklofosfamiid)

 

 

 

 

 

 

 

Protsent

 

63,6%

53,1%

10,6%

 

 

 

 

 

 

 

95,1%b CI

 

 

 

 

 

 

 

(-3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CI = usaldusvahemik.

 

 

 

 

 

 

* Halvima juhu meetod

 

 

 

 

 

a Demonstreeriti samaväärsust, kuna alumine piir ( 3,2%) oli kõrgem eelnevalt määratletud samaväärsuse piirist ( 20%).

b 95,1% usaldustase näitab täiendavat alfa-väärtust 0,001, et põhjendada efektiivsuse vaheanalüüsi.

Tabel 15 Täielik remissioon 6. kuul haiguse staatuse järgi

 

 

 

 

 

MabThera

 

tsüklofosfamiid

 

Erinevus (CI 95%)

Kõik patsiendid

n=99

 

n=98

 

 

Esmakordselt diagnoositud

n=48

 

n=48

 

 

Korduv

n=51

 

n=50

 

 

Täielik remissioon

 

 

 

 

 

Kõik patsiendid

63,6%

 

53,1%

 

10,6% (-3,2, 24,3)

Esmakordselt diagnoositud

60,4%

 

64,6%

 

-4,2% (-23,6, 15,3)

Korduv

66,7%

 

42,0%

 

24,7% (5,8, 43,6)

Puuduvate andmete korral kasutatakse halvima juhu meetodit

Täielik remissioon 12. ja 18. kuul

MabThera grupis oli täieliku remissiooni saavutamise määr 12. kuul 48% ja 18. kuul 39%. Tsüklofosfamiidiga ravitud (millele järgnes täieliku remissiooni säilitusravi asatiopriiniga) patsientide seas oli täieliku remissiooni saavutamise määr 12. kuul 39% ja 18. kuul 33%. 12.-18. kuuni täheldati MabThera grupis kaheksat ja tsüklofosfamiidi grupis nelja haiguse kordumise juhtu.

Kordusravi MabThera’ga

Uurija otsuse põhjal said 15 patsienti teise MabThera ravikuuri haiguse retsidiivi tõttu, mis tekkis 6...18 kuud pärast esimest MabThera ravikuuri. Antud uuringust saadud piiratud andmed ei võimalda teha järeldusi järgnevate MabThera ravikuuride efektiivsuse kohta granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel.

Immunosupressiivse ravi jätkamine võib olla eriti sobiv retsidiivi tekkeriskiga patsientide puhul (st kellel on anamneesis varasemad retsidiivid ja granulomatoosne polüangiit või patsientidel, kellel esineb B-lümfotsüütide moodustumine lisaks PR3-ANCA-le monitooringul). Kui MabThera’ga on saavutatud remissioon, võib retsidiivi vältimiseks kaaluda immunosupressiivse ravi jätkamist. MabThera säilitusravi efektiivsus ja ohutus ei ole kindlaks tehtud.

Laboratoorsed hindamised

18. kuul olid inimese antikimäärsete antikehade (HACA) suhtes positiivsed kokku 23% (23/99) uuringus osalenud MabThera’ga ravitud patsientidest. Ükski 99-st MabThera’ga ravitud patsiendist ei olnud HACA suhtes positiivne skriiningul. HACA tekke kliiniline tähtsus MabThera’ga ravitud patsientidel on ebaselge.

5.2Farmakokineetilised omadused

Mitte-Hodgkini lümfoom

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 298 mitte-Hodgkini lümfoomiga patsienti, kes said ühe või mitu MabThera infusiooni monoteraapiana või kombinatsioonis CHOP-raviga (MabThera’t kasutati annustes 100...500 mg/m2), olid tüüpilised populatsiooni mittespetsiifilise kliirensi (CL1), spetsiifilise kliirensi (CL2), millele tõenäoliselt aitasid kaasa B-rakud või kasvajakollete suurus, ning tsentraalse looži jaotusruumala (V1) väärtused vastavalt 0,14 l/päevas, 0,59 l/päevas ja 2,7 l. MabThera hinnanguline keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 22 päeva (vahemik 6,1....52 päeva). Ravieelne CD19-positiivsete rakkude arv ja mõõdetavate kasvajakollete suurus aitasid vähesel määral kaasa MabThera CL2 varieeruvusele andmetes, mis saadi 161 patsiendilt, kes said ravimit annuses 375 mg/m2 veeniinfusioonina 4 nädalaannusena. Suurema CD19-positiivsete rakkude arvu või kasvajakolletega patsientidel oli suurem CL2. Ent suur osa CL2 individuaalsest varieeruvusest jäi püsima pärast CD19-positiivsete rakkude ja kasvajakolde suuruse järgi korrigeerimist. V1 varieerus kehapinna suuruse ja CHOP-ravi järgi. Kehapinna suuruse vahemiku (1,53...2,32 m2) ja samaaegse CHOP-ravi mõju V1 varieeruvusele (vastavalt 27,1% ja 19,0%) oli suhteliselt väike. Vanus, sugu, rass ja WHO sooritusvõime ei mõjutanud MabThera farmakokineetikat. See analüüs näitab, et MabThera annuse korrigeerimisel ükskõik millise uuritud ühismuutuja järgi ei ole oodata farmakokineetilise varieeruvuse olulist vähenemist.

203-le varem MabThera’t mittesaanud mitte-Hodgkini lümfoomiga patsiendile manustati MabThera’t annuses 375 mg/m2 veeniinfusiooni teel nädalaste intervallide järel 4 annust. Pärast neljandat infusiooni oli keskmine Cmax 486 µg/ml (vahemik 77,5...996,6 µg/ml). Rituksimab oli patsientide seerumis määratav 3 … 6 kuud pärast viimase ravi lõppu.

37-le mitte-Hodgkini lümfoomiga patsiendile manustati MabThera’t annuses 375 mg/m2 veeniinfusiooni teel nädalaste intervallide järel 8 annust. Keskmine Cmax suurenes iga järgneva infusiooni puhul, ulatudes väärtusest 243 µg/ml (vahemik 16...582 µg/ml) pärast esimest infusiooni kuni väärtuseni 550 µg/ml (vahemik 171...1177 µg/ml) pärast kaheksandat infusiooni.

Kui MabThera’t manustati 6 infusiooni annuses 375 mg/m2 kombinatsioonis 6 tsükli CHOP-kemoteraapiaga, oli MabThera farmakokineetiline profiil sarnane ravimi monoteraapiana kasutamisel täheldatuga.

Krooniline lümfoidne leukeemia

MabThera’t manustati veeniinfusiooni teel esimese tsükli annuses 375 mg/m2, mida suurendati

500 mg/m2-ni iga tsükkel viie annuse puhul kombinatsioonis fludarabiini ja tsüklofosfamiidiga KLL patsientidel. Keskmine Cmax (N=15) oli 408 µg/ml (vahemik 97...764 µg/ml) pärast viiendat

500 mg/m2 infusiooni ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg oli 32 päeva (vahemik 14...62 päeva).

Reumatoidartriit

Pärast MabThera kahte 2-nädalase vahega manustatud veeniinfusiooni annuses 1000 mg oli keskmine terminaalne poolväärtusaeg 20,8 päeva (vahemik 8,58...35,9 päeva), keskmine süsteemne kliirens oli 0,23 l/päevas (vahemik 0,091...0,67 l/päevas) ja keskmine püsikontsentratsiooni faasi jaotusruumala oli 4,6 l (vahemik 1,7...7,51 l). Samade andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs andis sarnased keskmised süsteemse kliirensi ja poolväärtusaja väärtused, vastavalt 0,26 l/päevas ja

20,4 päeva. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et BSA ja sugu olid kõige olulisemad ühismuutujad, selgitamaks farmakokineetiliste näitajate interindividuaalset variaablust. Pärast BSA järgi kohandamist oli meespatsientidel suurem jaotusruumala ja kiirem kliirens kui naispatsientidel.

Sooga seotud farmakokineetilisi erinevusi ei loeta kliiniliselt oluliseks ning annuse korrigeerimine ei ole vajalik. Maksa- või neerukahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

Rituksimabi farmakokineetikat hinnati pärast kahe 500 mg ja 1000 mg intravenoosse annuse manustamist 1. ja 15. päeval neljas uuringus. Kõikides uuringutes oli rituksimabi farmakokineetika

proportsionaalne annusega uuritud annusevahemiku piirides. Rituksimabi keskmine Cmax pärast esimest infusiooni jäi vahemikku 157...171 g/ml 2 x 500 mg annuse puhul ja vahemikku 298...341 g/ml 2 x 1000 mg annuse puhul. Pärast teist infusiooni jäi keskmine Cmax vahemikku 183...198 g/ml 2 500 mg annuse ja vahemikku 355...404 g/ml 2 1000 mg annuse puhul. Keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 15...16 päeva 2 x 500 mg annuse grupis ja

17...21 päeva 2 x 1000 mg annuse grupis. Keskmine Cmax oli mõlema annuse puhul 16...19% kõrgem teise infusiooni järgselt esimese infusiooniga võrreldes.

Rituksimabi farmakokineetikat hinnati pärast kahe 500 mg ja 1000 mg intravenoosse annuse manustamist kordusravina teise ravikuuri ajal. Rituksimabi keskmine Cmax pärast esimest infusiooni oli

170...175 g/ml for 2 x 500 mg annuse ja 317...370 g/ml 2 x 1000 mg annuse puhul. Cmax pärast teist infusiooni oli 207 g/ml 2 x 500 mg annuse puhul ja jäi vahemikku 377...386 g/ml 2 x 1000 mg

annuse puhul. Keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast teist infusiooni teise ravikuuri järgselt oli 19 päeva 2 x 500 mg annuse puhul ja 21...22 päeva 2 x 1000 mg annuse puhul. Rituksimabi farmakokineetilised parameetrid olid võrreldavad kahe ravikuuri jooksul.

Anti-TNF ravile mitteallunud patsientidel olid sama annustamisskeemi puhul (2 x 1000 mg, i.v., 2-nädalane manustamisintervall) farmakokineetilised näitajad sarnased: keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis 369 g/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 19,2 päeva.

Granulomatoosne polüangiit ja mikroskoopiline polüangiit

Üks kord nädalas 375 mg/m2 MabThera’t (neli annust) saanud 97 granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsiendi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli hinnanguline keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg 23 päeva (vahemik 9...49 päeva). Rituksimabi mediaalne kliirens ja jaotusruumala olid vastavalt 0,313 l/päevas (vahemik

0,116...0,726 l/päevas) ja 4,50 l (vahemik 2,25...7,39 l). Nendel patsientidel täheldatud rituksimabi farmakokineetilised näitajad on sarnased reumatoidartriidiga patsientidel täheldatuga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Rituksimab on tugevalt spetsiifiline B-rakkudel paikneva CD20 antigeeni suhtes. Ahvidel läbiviidud toksilisuse uuringud ei ole näidanud muud toimet lisaks oodatavale farmakoloogilisele toimele – B-rakkude arvu vähenemine perifeerses veres ja lümfoidkoes.

Arengutoksilisuse uuringud on läbi viidud makaakidel annustega kuni 100 mg/kg (ravi gestatsioonipäevadel 20...50) ning ei ole ilmnenud rituksimabist tingitud fetotoksilisuse tunnuseid. Samas täheldati annusest sõltuvat farmakoloogilist B-rakkude arvu vähenemist loodete lümfoidkoes, mis püsis postnataalsel perioodil ja millega kaasnes IgG taseme langus nendel vastsündinud loomadel. Nendel loomadel normaliseerus B-rakkude arv 6 kuu jooksul pärast sündi ega mõjutanud reaktsiooni immuniseerimisele.

Standardseid teste mutageensuse uurimiseks ei ole teostatud, kuna need testid ei ole selle molekuli puhul asjakohased. Rituksimabi kantserogeense potentsiaali väljaselgitamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid läbi viidud.

Ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid, et hinnata rituksimabi toimet fertiilsusele. Üldise toksilisuse uuringutes makaakidel ei täheldatud kahjulikke toimeid isas- või emasloomade reproduktiivorganitele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumtsitraat

Polüsorbaat 80

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid

Soolhape

Süstevesi

6.2Sobimatus

MabThera sobimatust polüvinüülkloriidist ja polüetüleenist infusioonikottide või -süsteemidega ei ole täheldatud.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 30 kuud.

Lahjendatud ravim

Valmistatud MabThera infusioonilahuse füüsikalised ja keemilised omadused püsivad temperatuuril 2...8 °C stabiilsena 24 tundi ja seejärel toatemperatuuril 12 tundi.

Mikrobiaalse saastumise vältimiseks tuleb ravim manustada koheselt. Vastasel korral vastutab säilitamise aja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2…8 °C ületada 24 tundi, v.a lahuse valmistamisel kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühekordseks kasutamiseks mõeldud säilitusainevaba, läbipaistev klaasviaal butüülkummist korgiga, mis sisaldab 100 mg/10 ml rituksimabi. Pakendis on kaks viaali.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

MabThera on saadaval steriilses, säilitusaine- ja pürogeenivabas viaalis, mis on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Arvutatud kontsentratsioonini (1...4 mg/ml rituksimabi) lahjendamiseks tuleb vajalik kogus MabThera infusioonikontsentraati aseptiliselt süstida steriilset pürogeenivaba naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahust või 5 % glükoosilahust sisaldavasse infusioonikotti. Lahuse valmistamisel tuleb kotti kergelt pöörata, et vältida vahu teket. Valmislahuse puhul tuleb tagada steriilsus. Kuna ravimpreparaat ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid või bakteriostaatilisi aineid, peab valmistamistehnika olema aseptiline. Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste esinemise või värvimuutuste suhtes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/98/067/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. juuni 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. juuni 2008

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MabThera 500 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab 10 mg rituksimabi.

Iga viaal sisaldab 500 mg rituksimabi.

Rituksimab on geenitehnoloogiliselt saadud kimäärne hiire/inimese monoklonaalne antikeha, mis oma olemuselt on glükosüleeritud immunoglobuliin, mis sisaldab inimese IgG1 põhiregioone ja hiire immunoglobuliini kerge ja raske ahela regioonide vahelduvaid järjestusi. Antikeha on toodetud imetaja (Hiina hamstri munasari) rakususpensioonis ja seda on puhastatud afiinsuskromatograafia ja ioonivahetuse abil, samuti on kasutatud spetsiifilist viiruse inaktivatsiooni ja eemaldamist.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MabThera on näidustatud kasutamiseks täiskasvanutel järgmistel näidustustel:

Mitte-Hodgkini lümfoom (NHL)

MabThera on varem ravi mittesaanud patsientidel näidustatud III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomi raviks kombinatsioonis kemoteraapiaga.

Säilitusravi MabThera’ga on näidustatud follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile.

MabThera monoteraapia on näidustatud III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomi raviks patsientidel, kelle haigus on kemoterapeutikumide suhtes resistentne või kellel on kemoteraapia järgselt haigus kaks või enam korda taastekkinud.

MabThera on näidustatud CD20-positiivse difuusse suurerakulise B-lümfotsütaarse mitte-Hodgkini lümfoomi raviks kombinatsioonis CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, prednisoloon) kemoteraapiaga.

Krooniline lümfoidne leukeemia (KLL)

MabThera kombinatsioonis kemoteraapiaga on näidustatud eelnevalt ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientide raviks. Ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta on saadud vähe andmeid patsientidelt, keda on eelnevalt ravitud monoklonaalsete antikehadega (sealhulgas MabThera’ga) või kes ei ole allunud eelnevale MabThera-ravile pluss kemoteraapiale.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

Reumatoidartriit

MabThera kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud raske aktiivse reumatoidartriidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat ravivastust või kes ei talu teisi haigust modifitseerivaid antireumaatilisi ravimeid (DMARD), sh ühte või enamat tuumori nekroosi faktori (TNF) inhibiitorit.

On tõestatud, et MabThera kombinatsioonis metotreksaadiga aeglustab röntgenülesvõtte põhjal hinnatuna liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

Granulomatoosne polüangiit ja mikroskoopiline polüangiit

MabThera kombinatsioonis glükokortikoididega on näidustatud remissiooni induktsiooniks täiskasvanud patsientidel, kellel on raske, äge granulomatoosne polüangiit (GPA) (Wegeneri granulomatoos) ja mikroskoopiline polüangiit (MPA).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

MabThera’t manustatakse kogenud tervishoiutöötaja järelevalve all tingimustes, kus vajadusel on koheselt kättesaadavad elustamisvahendid (vt lõik 4.4).

Enne MabThera igakordset manustamist tuleb alati premedikatsiooniks manustada antipüreetikumi ja antihistamiinikumi, nt paratsetamooli ja difenhüdramiini.

Mitte-Hodgkini lümfoomi või kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel tuleks kaaluda premedikatsiooni glükokortikoididega, kui MabThera’t ei manustata kombinatsioonis glükokortikoidi sisaldava kemoteraapiaga.

Reumatoidartriidiga patsientidele tuleb premedikatsiooniks manustada 100 mg intravenoosset metüülprednisolooni 30 minutit enne MabThera infusioone, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust ja raskust.

Granulomatoosse polüangiidi (Wegeneri granulomatoosi) või mikroskoopilise polüangiidiga patsientidele on soovitatav enne MabThera esimest infusiooni manustada veenisiseselt metüülprednisolooni annuses 1000 mg ööpäevas 1...3 päeva jooksul (metüülprednisolooni viimase annuse võib manustada MabThera esimese infusiooniga samal päeval). Sellele peab MabThera-ravi ajal ja pärast seda järgnema suukaudse prednisolooni manustamine annuses 1 mg/kg ööpäevas (mitte ületada 80 mg ööpäevas ning annust tuleb kliinilisest vajadusest lähtuvalt nii kiiresti kui võimalik järk-järgult vähendada).

Annustamine

Tähtis on kontrollida pakendi märgistust, et tagada patsiendile määratud õige ravimvormi (intravenoosse või subkutaanse ravimvormi) manustamine.

Mitte-Hodgkini lümfoom

Follikulaarne mitte-Hodgkini lümfoom

Kombinatsioonravi

MabThera soovitatav annus kombinatsioonis kemoteraapiaga eelnevalt ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomi induktsioonraviks on 375 mg/m2 kehapinna kohta ühes tsüklis, kokku 8 tsükli jooksul.

MabThera’t manustatakse iga kemoteraapia tsükli esimesel päeval pärast kemoteraapia glükokortikoidkomponendi veenisisest manustamist vajadusel.

Säilitusravi

Eelnevalt ravimata follikulaarne lümfoom

MabThera soovitatav säilitusravi annus eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile, on 375 mg/m2 kehapinna kohta üks kord iga 2 kuu järel (alustades 2 kuud pärast induktsioonravi viimast annust) kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

MabThera soovitatav säilitusravi annus retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile, on 375 mg/m2 kehapinna kohta üks kord iga 3 kuu järel (alustades 3 kuud pärast induktsioonravi viimast annust) kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Monoteraapia

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

MabThera monoteraapia soovitatav annus induktsioonraviks III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomiga täiskasvanud patsientidele, kelle haigus on kemoterapeutikumide suhtes resistentne või kellel on kemoteraapia järgselt haigus kaks või enam korda taastekkinud, on 375 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna veenisisese infusiooni teel üks kord nädalas nelja nädala jooksul.

MabThera monoteraapia korduval kasutamisel eelnevale MabThera monoteraapiale allunud retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomiga patsientidel on soovitatav annus 375 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina üks kord nädalas nelja nädala jooksul (vt lõik 5.1).

Difuusne suurerakuline B-lümfotsütaarne mitte-Hodgkini lümfoom

MabThera’t kasutatakse kombinatsioonis CHOP-kemoteraapiaga. Soovitatav annus on 375 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna iga kemoteraapia tsükli esimesel päeval 8 tsükli jooksul pärast CHOPi glükokortikoidkomponendi intravenoosset infusiooni. MabThera ohutus ja tõhusus difuusse suurerakulise B-lümfotsütaarse mitte-Hodgkini lümfoomi korral kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega pole tõestatud.

Annuse kohandamine ravi ajal

MabThera annuse vähendamine ei ole soovitatav. Kui MabThera’t manustatakse kombinatsioonis kemoteraapiaga, tuleb kemoterapeutikumide standardannuseid vähendada.

Krooniline lümfoidne leukeemia

Tuumori lüüsi sündroomi riski vähendamiseks on KLL patsientidele soovitatav profülaktika (piisav hüdratsioon ja urikostaatikumide manustamine), alustades 48 tundi enne ravi algust. KLL

patsientidele, kellel on lümfotsüütide arv > 25 x 109/l, soovitatakse vahetult enne MabThera infusiooni manustada 100 mg prednisooni/prednisolooni intravenoosselt, et vähendada ägedate infusiooniga seotud reaktsioonide ja/või tsütokiini vabanemise sündroomi esinemissagedust ja raskust.

MabThera soovitatav annus kombinatsioonis kemoteraapiaga eelnevalt ravimata ja retsidiveerunud/refraktaarse haigusega patsientidele on 375 mg/m2 kehapinna kohta esimese ravitsükli 0-päeval ning seejärel 500 mg/m2 kehapinna kohta iga järgneva tsükli esimesel päeval, kokku 6 tsüklit. Kemoteraapia järgneb MabThera infusioonile.

Reumatoidartriit

MabThera-ravi saavatele patsientidele tuleb iga infusiooni puhul anda patsiendi hoiatuskaart.

MabThera ravikuur koosneb kahest 1000 mg veeniinfusioonist. MabThera soovitatav annus on

1000 mg, manustatuna veeniinfusiooni teel, millele järgneb teine 1000 mg veeniinfusioon kaks nädalat hiljem.

Täiendavate ravikuuride vajadust tuleb hinnata 24 nädalat pärast eelmist kuuri. Ravi tuleb korrata juhul, kui haiguse jääkaktiivsus püsib, vastasel korral tuleb ravi kordamisega oodata kuni haiguse aktiivsuse taastumiseni.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 16...24 nädala jooksul pärast esialgset ravikuuri. Ravi jätkamise otstarbekust tuleb hoolega kaaluda patsientide puhul, kellel ei ilmne selle aja jooksul ravivastust.

Granulomatoosne polüangiit ja mikroskoopiline polüangiit

MabThera-ravi saavatele patsientidele tuleb iga infusiooni puhul anda patsiendi hoiatuskaart.

MabThera soovitatav annus remissiooni induktsiooniks granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi ravis on 375 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina üks kord nädalas 4 nädala jooksul (kokku neli infusiooni).

Vastavalt vajadusele on granulomatoosse polüangiidi või mikroskoopilise polüangiidiga patsientidele soovitatav Pneumocystis jiroveci pneumoonia (PCP) profülaktika MabThera-ravi ajal ja pärast seda.

Patsientide erigrupid

Lapsed

MabThera ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad

Eakatel (vanuses >65 aasta) ei ole vaja annust korrigeerida.

Manustamisviis

Manustamiskõlblikuks muudetud MabThera lahus manustatakse intravenoosse infusioonina eraldi veenitee kaudu. Seda ei tohi manustada veeni süstimise teel või boolusena.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida tsütokiini vabanemise sündroomi (vt lõik 4.4) tekke suhtes. Patsientidel, kellel tekivad raskekujulise reaktsiooni nähud, eriti tugev hingeldus, bronhospasm või hüpoksia, tuleb infusioon otsekohe katkestada. Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsiente tuleb seejärel uurida tuumori lüüsi sündroomi (sh vajalikud laboratoorsed analüüsid) ning kopsuinfiltraatide olemasolu suhtes (rindkere röntgenuuring). Ühelgi patsiendil ei tohi infusiooni jätkata enne, kui sümptomid on täielikult taandunud ning laboratoorsete analüüside tulemused ja rindkere röntgenuuringu leid on normaliseerunud. Siis võib infusiooni taasalustada, kuid selle kiirus peab olema vähemalt kaks korda aeglasem. Kui samad rasked kõrvaltoimed tekivad teistkordselt, tuleb igal individuaalsel juhul tõsiselt kaaluda ravi lõpetamist.

Infusiooniga seotud kerge ja keskmise raskusega reaktsioonid (vt lõik 4.8) taanduvad tavaliselt infusioonikiiruse vähendamisel. Sümptomite taandumisel võib infusioonikiirust suurendada.

Esimene infusioon

Soovitatav manustamise algkiirus on 50 mg/tunnis; pärast esimest 30 minutit võib manustamiskiirust suurendada 50 mg/tunnis võrra iga 30 minuti järel kuni maksimaalse manustamiskiiruseni

400 mg/tunnis.

Järgnevad infusioonid

Kõik näidustused

MabThera järgnevaid annuseid võib manustada algkiirusega 100 mg/tunnis ja suurendada seda 100 mg/tunnis võrra iga 30 minuti järel kuni maksimaalse manustamiskiiruseni 400 mg/tunnis.

Ainult reumatoidartriit

Järgnev valikuline kiirem infusiooniskeem

Kui patsiendil ei esinenud esimese või järgnevate tavapärase skeemi järgi manustatud MabThera 1000 mg annuse infusioonide puhul tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone, võib teise ja järgnevad infusioonid manustada kiiremini kasutades eelmiste infusioonidega samu kontsentratsioone

(kontsentratsioon 4 mg/ml, maht 250 ml). Alustada kiirusega 250 mg/tunnis esimese 30 minuti jooksul ning seejärel 600 mg/tunnis järgneva 90 minuti jooksul. Kui kiirem infusioon on talutav, võib seda skeemi kasutada järgnevate infusioonide manustamisel.

Kiiremat infusiooni ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kliiniliselt märkimisväärne kardiovaskulaarne haigus (sh südame rütmihäired) või kellel on varem esinenud tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone ükskõik millise bioloogilise ravi või rituksimabi eelneval kasutamisel.

4.3 Vastunäidustused

Vastunäidustused mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral

Ülitundlikkus toimeaine või hiire valgu või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ägedad raskekujulised infektsioonid (vt lõik 4.4).

Tugevalt immuunkomprimeeritud patsiendid.

Vastunäidustused reumatoidartriidi, granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi korral

Ülitundlikkus toimeaine või hiire valgu või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ägedad, raskekujulised infektsioonid (vt lõik 4.4).

Tugevalt immuunkomprimeeritud patsiendid.

Raske südamepuudulikkus (New Yorgi Südameassotsiatsiooni IV klass) või raske, kontrollimatu südamehaigus (vt lõik 4.4 muude kardiovaskulaarhaiguste kohta).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (või esitada) selgelt patsiendi kaarti.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

Kõikidele MabThera-ravi saavatele reumatoidartriidi, granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidele tuleb iga infusiooni puhul anda patsiendi hoiatuskaart. Hoiatuskaart sisaldab olulist ohutusalast teavet patsientidele võimaliku suurenenud riski kohta infektsioonide, kaasa arvatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeks.

MabThera kasutamise järgselt on väga harva teatatud surmaga lõppenud PML’i juhtudest. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida neuroloogiliste sümptomite või nähtude tekke või süvenemise suhtes, mis võivad viidata PML’ile. PML’i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine peatada, kuni PML’i diagnoos on välistatud. Arst peab patsiendi uurimisel kindlaks tegema, kas sümptomid viitavad närvisüsteemi häiretele ja kui see on nii, siis kas need sümptomid võivad viidata PML’ile. Kliinilise näidustuse korral tuleb kaaluda neuroloogi konsultatsiooni.

Kahtluse korral tuleb kaaluda täiendavaid uuringuid, sh magnetresonantstomograafia (MRT, eelistatult kontrastainega), JC-viiruse DNA määramine tserebrospinaalvedelikus ja korduvad neuroloogilised hindamised.

Arst peab erilist tähelepanu pöörama PML’ile viitavatele sümptomitele, mida patsient ei pruugi märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid). Samuti tuleb patsientidele öelda, et nad teavitaksid kasutatavast ravist oma partnerit või hooldajaid, sest nemad võivad märgata sümptomeid, millest patsient ise teadlik ei ole.

Kui patsiendil tekib PML, tuleb MabThera manustamine püsivalt lõpetada.

Pärast immuunsüsteemi taastumist PML’iga immuunkomprimeeritud patsientidel on täheldatud seisundi stabiliseerumist või paranemist. Ei ole teada, kas PML’i varajane avastamine ja MabThera-ravi lõpetamine võib viia seisundi sarnase stabiliseerumise või paranemiseni.

Mitte-Hodgkini lümfoom ja krooniline lümfoidne leukeemia

Infusiooniga seotud reaktsioonid

MabThera-raviga kaasnevad infusiooniga seotud reaktsioonid, mis võivad olla seotud tsütokiinide ja/või teiste keemiliste mediaatorite vabanemisega. Tsütokiini vabanemise sündroom ei pruugi olla kliiniliselt eristatav ägedatest ülitundlikkusreaktsioonidest.

Järgnevalt on kirjeldatud manustamisega seotud reaktsioone, mis hõlmavad tsütokiini vabanemise sündroomi, tuumorilahustus sündroomi ning anafüktilisi ja ülitundlikkusreaktsioone. Need ei ole spetsiifiliselt seotud MabThera manustamisteega ning neid võib täheldada mõlema ravimvormi puhul.

MabThera intravenoosse ravimvormi turuletulekujärgsel kasutamisel on kirjeldatud surmaga lõppenud raskeid infusiooniga seotud reaktsioone, mis on avaldunud 30 minuti kuni 2 tunni jooksul pärast MabThera esimese veeniinfusiooni alustamist. Iseloomulikud olid pulmonaalsed ilmingud ja mõnedel juhtudel tekkisid kiire tuumori lüüs ja tuumorilahustus sündroomi tunnused lisaks palavikule, külmavärinatele, lihaskangusele, hüpotensioonile, urtikaariale, angioödeemile ja teistele sümptomitele (vt lõik 4.8).

Rasket tsütokiini vabanemise sündroomi iseloomustab raskekujuline düspnoe, millega sageli kaasnevad bronhospasm ja hüpoksia lisaks palavikule, külmavärinatele, lihaskangusele, urtikaariale ja angioödeemile. Seda sündroomi võib mõnede näitajate osas seostada tuumorilahustus sündroomiga, mida iseloomustavad hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpokaltseemia, hüperfosfateemia, äge neerupuudulikkus ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemine, samuti võidakse seda seostada ägeda hingamispuudulikkuse ja surmaga. Ägeda hingamispuudulikkusega võivad kaasneda kopsu interstitsiaalne infiltratsioon või turse, mis on nähtavad rindkere röntgenuuringul. Sündroom avaldub sageli 1...2 tunni jooksul esimese infusiooni alustamisest. Hingamispuudulikkuse anamneesiga patsientidel või neil, kellel esineb kasvaja infiltratsioon kopsus, võib olla halvem prognoos ning neid tuleb ravida erilise ettevaatusega. Raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkimisel tuleb infusioon kohe katkestada (vt lõik 4.2) ning alustada agressiivse sümptomaatilise raviga. Kuna kliiniliste sümptomite esmasele taandumisele võib järgneda seisundi halvenemine, tuleb patsienti jälgida, kuni tuumori lüüsi sündroom ja kopsu infiltratsioon on taandunud või välistatud. Ravi taasalustamisel pärast nähtude ja sümptomite täielikku kadumist on raske tsütokiini vabanemise sündroom tekkinud harva uuesti.

Suure kasvajamassi või tsirkuleerivate kasvajarakkude kõrge tasemega (≥ 25 x 109/l) patsiente (nagu KLL patsiendid), kellel on suurem risk raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkeks, tuleb ravida suure ettevaatusega. Selliseid patsiente tuleb esimese infusiooni ajal väga hoolikalt jälgida. Neil patsientidel tuleks esimese infusiooni puhul kaaluda väiksemat manustamiskiirust või jaotada manustamine kahele päevale esimese tsükli ja kõikide järgnevate tsüklite puhul, kui lümfotsüütide arv on >25 x 109/l.

Erinevat tüüpi infusiooniga seotud kõrvaltoimeid on täheldatud 77%-l MabThera’ga ravitud patsientidest (sealhulgas tsütokiini vabanemise sündroom, millega kaasneb hüpotensioon ja bronhospasm 10 %-l patsientidest), vt lõik 4.8. Need sümptomid on tavaliselt pöörduvad MabThera infusiooni katkestamisel ning antipüreetikumi, antihistamiinikumide ja vahel hapniku, intravenoosse soolalahuse või bronhodilataatorite ning vajadusel glükokortikoidide manustamisel. Tsütokiini vabanemise sündroomi raskete reaktsioonide kohta vt ülalt.

Proteiinide intravenoosse manustamise järgselt võivad tekkida anafülaktilised või muud ülitundlikkusreaktsioonid. Erinevalt tsütokiini vabanemise sündroomist tekib tõeline ülitundlikkusreaktsioon tüüpiliselt mõne minuti jooksul pärast infusiooni alustamist. Allergilise reaktsiooni tekkimise võimaluse tõttu peavad MabThera infusiooni ajal olema käepärast ülitundlikkusreaktsiooni raviks kasutatavad ravimid, nagu epinefriin (adrenaliin), antihistamiinikumid ja glükokortikoidid. Anafülaksia kliinilised nähud võivad sarnaneda tsütokiini vabanemise sündroomi kliiniliste nähtudega (kirjeldatud ülal). Ülitundlikkusega seotud reaktsioonide tekkimisest on teatatud harvem kui tsütokiini vabanemisega seotud reaktsioonidest.

Mõningatel juhtudel on täiendavate kõrvaltoimetena kirjeldatud müokardiinfarkti, kodade virvendust, kopsuturset ja ägedat pöörduvat trombotsütopeeniat.

Kuna MabThera manustamise ajal võib tekkida hüpotensioon, tuleb kaaluda antihüpertensiivse ravi katkestamist 12 tundi enne MabThera infusiooni alustamist.

Südame häired

MabThera´ga ravitud patsientidel on täheldatud stenokardia, südame rütmihäirete (kodade laperduse ja virvenduse), südamepuudulikkuse ja/või müokardiinfarkti teket. Seetõttu peab südamehaiguse anamneesiga ja/või kardiotoksilist kemoteraapiat saanud patsiente hoolikalt jälgima.

Hematoloogiline toksilisus

Kuigi MabThera monoteraapiaga ei kaasne müelosupressiivset toimet, peab olema ettevaatlik patsientide puhul, kellel neutrofiilide arv on väiksem kui 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv alla 75 x 109/l, sest nende patsientidega on vähe kliinilisi kogemusi. MabThera´t on kasutatud 21

patsiendil, kellel viidi läbi autoloogse luuüdi transplantatsioon ning teistel oletatava luuüdi funktsiooni langusega riskigruppidel. Müelotoksilist toimet ei ilmnenud.

MabThera-ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida täisvere pilti, sealhulgas neutrofiilide ja trombotsüütide arvu.

Infektsioonid

MabThera-ravi ajal võivad tekkida raskekujulised infektsioonid, sh surmajuhtumid (vt lõik 4.8). MabThera’t ei tohi manustada patsientidele, kellel on aktiivne, raskekujuline infektsioon

(nt tuberkuloos, sepsis või oportunistlikud infektsioonid, vt lõik 4.3).

Arstid peavad ettevaatusega kaaluma MabThera kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruvad või kroonilised infektsioonid või haigused, mis võivad veelgi soodustada raskekujulise infektsiooni teket (vt lõik 4.8).

MabThera’t saavatel patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktivatsiooni, sealhulgas surmaga lõppenud fulminantse hepatiidi juhtusid. Enamik neist patsientidest said ka tsütotoksilist kemoteraapiat. Ühest retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel läbi viidud uuringust saadud piiratud andmed näitavad, et MabThera-ravi tagajärjel võib halveneda ka

esmase B-hepatiidi infektsiooni lõpptulemus. Enne MabThera-ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha skriining B-hepatiidi viiruse (HBV) suhtes. See peab sisaldama vähemalt HBsAg ja HBcAb määramist. Täiendavalt võib määrata teisi spetsiifilisi markereid vastavalt kohalikele juhistele. Aktiivse B-hepatiidiga patsiente ei tohi MabThera’ga ravida. Patsiendid, kellel on positiivne B-hepatiidi seroloogia (kas HBsAg või HBcAb), peavad enne ravi alustamist nõu pidama maksahaiguste ravi spetsialistidega ning neid tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhistele, et vältida B-hepatiidi reaktiveerumist.

MabThera müügiletuleku järgsel kasutamisel mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) ja kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) raviks on väga harva kirjeldatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid (vt lõik 4.8). Enamik patsiente oli saanud MabThera’t kombinatsioonis kemoteraapiaga või osana vereloome tüvirakkude siirdamisest.

Immuniseerimised

Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel ei ole uuritud MabThera-ravi järgse elusviirust sisaldavate vaktsiinidega immuniseerimise ohutust ning vaktsineerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega ei ole soovitatav. MabThera’ga ravitud patsiendid võivad saada mitte-elusvaktsiine. Samas võib väheneda immuunvastuse määr mitte-elusvaktsiinide suhtes. Mitterandomiseeritud uuringus oli MabThera monoteraapiat saanud retsidiveerunud madala diferentseerumisastmega mitte-Hodgkini lümfoomi patsientidel tervete ravi mittesaanud kontrollisikutega võrreldes madalam immuunvastuse määr pärast vaktsineerimist teetanuse antigeeniga (16 % vs. 81 %) ja KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) neoantigeeniga (4 % vs. 76 % hinnatuna antikehade tiitri >2-kordse suurenemise järgi). KLL patsientidel eeldatakse sarnaseid tulemusi, võttes arvesse sarnasusi nende haiguste vahel, kuid seda ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Keskmised ravieelsed antikehade tiitrid antigeenide suhtes (Streptococcus pneumoniae, A-gripp, mumps, punetised, tuulerõuged) püsisid vähemalt 6 kuud pärast MabThera-ravi.

Nahareaktsioonid

Kirjeldatud on raskeid nahareaktsioone, näiteks toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Selliste reaktsioonide tekkimisel, mille puhul kahtlustatakse seost MabThera kasutamisega, tuleb ravi püsivalt lõpetada.

Reumatoidartriit, granulomatoosne polüangiit ja mikroskoopiline polüangiit

Varem metotreksaati mittesaanud reumatoidartriidiga patsiendid

MabThera’t ei ole soovitatav kasutada varem metotreksaati mittesaanud patsientidel, sest soodsat riski ja kasu suhet ei ole kindlaks tehtud.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

MabThera võib põhjustada infusiooniga seotud reaktsioone, mis võivad olla tingitud tsütokiinide ja/või teiste keemiliste mediaatorite vabanemisest. Enne igat MabThera infusiooni tuleb premedikatsiooniks alati manustada analgeetikumi/antipüreetikumi ja antihistamiinikumi. Reumatoidartriidi korral tuleb enne igat MabThera infusiooni premedikatsiooniks manustada ka glükokortikoide, et vähendada infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust ja raskust (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Turuletulekujärgselt on reumatoidartriidiga patsientidel teatatud surmaga lõppenud rasketest infusiooniga seotud reaktsioonidest. Reumatoidartriidi puhul olid enamus kliinilistes uuringutes kirjeldatud infusiooniga seotud reaktsioonidest kerge või keskmise raskusega. Kõige sagedasemad sümptomid olid allergilised reaktsioonid, nagu peavalu, sügelus, kurguärritus, õhetus, lööve, urtikaaria, hüpertensioon ja palavik. Üldiselt oli infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus suurem pärast iga ravikuuri esimest kui teist infusiooni. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus vähenes järgnevate kuuride puhul (vt lõik 4.8). Kirjeldatud reaktsioonid olid tavaliselt pöörduvad MabThera infusiooni kiiruse vähendamisel või infusiooni katkestamisel ning

antipüreetikumi, antihistamiinikumi ja vahel hapniku, intravenoosse soolalahuse või bronhodilataatorite ning vajadusel glükokortikoidide manustamisel. Hoolikalt tuleb jälgida olemasoleva südamehaigusega patsiente, samuti neid, kellel on eelnevalt esinenud kardiopulmonaalseid kõrvaltoimeid. Sõltuvalt infusiooniga seotud reaktsiooni raskusest ja vajalikust ravist tuleb MabThera manustamine ajutiselt või püsivalt lõpetada. Enamikel juhtudel võib infusiooni uuesti alustada 50 % väiksema kiirusega (nt 100 mg-lt 50 mg-ni tunnis) pärast sümptomite täielikku taandumist.

Allergilise reaktsiooni tekkimise võimaluse tõttu peavad MabThera manustamise ajal olema käepärast ülitundlikkusreaktsiooni raviks kasutatavad ravimid, nagu epinefriin (adrenaliin), antihistamiinikumid ja glükokortikoidid.

Puuduvad andmed MabThera ohutuse kohta mõõduka südamepuudulikkusega (NYHA III aste) patsientidel. MabThera’ga ravitud mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel on täheldatud olemasolevate isheemiliste südamehaiguste muutumist sümptomaatiliseks (stenokardia ja müokardiinfarkt), samuti kodade virvendust ja laperdust. Seetõttu tuleb teadaoleva südamehaiguse anamneesiga patsientide ning samuti patsientide puhul, kellel on eelnevalt esinenud kardiopulmonaalseid kõrvaltoimeid, enne MabThera-ravi alustamist kaaluda infusioonireaktsioonidest tingitud kardiovaskulaarsete komplikatsioonide riski, samuti tuleb neid patsiente ravi ajal hoolikalt jälgida. Kuna MabThera infusiooni ajal võib tekkida vererõhu langus, tuleb kaaluda antihüpertensiivsete ravimite ärajätmist 12 tundi enne MabThera infusiooni.

Granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel kliinilistes uuringutes esinenud infusiooniga seotud reaktsioonid olid sarnased reumatoidartriidiga patsientidel täheldatuga (vt lõik 4.8).

Südame häired

MabThera’ga ravitud patsientidel on täheldatud stenokardia, südame rütmihäirete (kodade laperduse ja virvenduse), südamepuudulikkuse ja/või müokardiinfarkti teket. Seetõttu peab südamehaiguse anamneesiga patsiente hoolikalt jälgima (vt Infusiooniga seotud reaktsioonid eespool).

Infektsioonid

Toetudes MabThera toimemehhanismile ja teadmistele, et B-rakkude tähtis roll on normaalse immuunvastuse säilitamine, võib MabThera-ravi järgselt esineda suurem risk infektsioonide tekkeks (vt lõik 5.1). MabThera-ravi ajal võivad tekkida raskekujulised infektsioonid, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). MabThera’t ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb aktiivne raskekujuline infektsioon (nt tuberkuloos, sepsis või oportunistlikud infektsioonid, vt lõik 4.3) või raske immuunpuudulikkus (nt kui CD4 või CD8 rakkude arv on väga madal). Arstid peavad ettevaatusega kaaluma MabThera kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid või haigused, mis võivad veelgi suurendada eelsoodumust tõsise infektsiooni tekkeks, nt hüpogammaglobulineemia (vt lõik 4.8). Enne MabThera-ravi alustamist on soovitatav kindlaks määrata immunoglobuliinide tase.

Patsiente, kellel tekivad MabThera-ravi järgselt infektsiooni tunnused ja sümptomid, tuleb kohe uurida ja vastavalt ravida. Enne MabThera järgnevate ravikuuride manustamist tuleb patsiente uuesti uurida võimaliku infektsiooniohu suhtes.

MabThera kasutamisel reumatoidartriidi ja autoimmuunhaiguste (sh süsteemse erütematoosse luupuse [SLE] ja vaskuliidi) raviks on väga harva kirjeldatud surmaga lõppenud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid.

B-hepatiidi infektsioon

MabThera’t saavatel reumatoidartriidi, granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktiveerumise juhtusid, sealhulgas surmaga lõppenud juhtusid.

Enne MabThera-ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha skriining B-hepatiidi viiruse (HBV) suhtes. See peab sisaldama vähemalt HBsAg ja HBcAb määramist. Täiendavalt võib määrata teisi spetsiifilisi markereid vastavalt kohalikele juhistele. Aktiivse B-hepatiidiga patsiente ei tohi MabThera’ga ravida. Patsiendid, kellel on positiivne B-hepatiidi seroloogia (kas HBsAg või HBcAb), peavad enne ravi alustamist nõu pidama maksahaiguste ravi spetsialistidega ning neid tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikele ravijuhistele, et vältida B-hepatiidi reaktiveerumist.

Hilist tüüpi neutropeenia

Neutrofiilide arvu tuleb määrata enne iga MabThera-ravikuuri ning regulaarselt kuni 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu, samuti infektsiooninähtude ilmnemisel (vt lõik 4.8).

Nahareaktsioonid

Kirjeldatud on raskeid nahareaktsioone, näiteks toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Selliste reaktsioonide tekkimisel, mille puhul kahtlustatakse seost MabThera kasutamisega, tuleb ravi püsivalt lõpetada.

Immuniseerimine

Arstid peavad enne MabThera-ravi alustamist üle vaatama patsiendi vaktsinatsioonistaatuse ning järgima kehtivaid immuniseerimise juhiseid. Vaktsinatsioonikuur tuleb lõpetada vähemalt neli nädalat enne MabThera esimest manustamist.

MabThera-ravi järgse elusviirust sisaldavate vaktsiinidega immuniseerimise ohutust ei ole uuritud. Seetõttu ei ole vaktsineerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega soovitatav MabThera-ravi ajal ega perifeersete B-rakkude arvu languse korral.

MabThera’ga ravitud patsiendid võivad saada mitte-elusvaktsiine. Samas võib väheneda immuunvastuse määr mitte-elusvaktsiinide suhtes. Randomiseeritud uuringus täheldati MabThera ja metotreksaadiga ravitud reumatoidartriidiga patsientidel võrreldavat immuunvastuse määra teetanuse antigeeni suhtes (39 % vs. 42 %) ning vähenenud määra pneumokoki polüsahhariidvaktsiini (43 % vs 82 % vähemalt 2 pneumokoki antikeha serotüübi suhtes) ja KLH neoantigeeni (47 % vs. 93 %) suhtes, kui neid manustati 6 kuud pärast MabThera’t, võrreldes ainult metotreksaati saavate patsientidega. Kui mitte-elusvaktsiinide manustamine on MabThera-ravi ajal vajalik, tuleb vaktsineerimine lõpule viia vähemalt 4 nädalat enne järgmist MabThera-ravikuuri.

MabThera kordusravi üldise kogemuse põhjal ühe aasta jooksul reumatoidartriidi korral oli patsientide osakaal, kellel esines positiivne antikehade tiiter S. pneumoniae, gripi, mumpsi, punetiste, tuulerõugete ja teetanuse toksoidi suhtes, üldiselt sarnane algväärtusele.

Teiste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimite (DMARDid) samaaegne/järjestikune kasutamine reumatoidartriidi korral

MabThera’t ei soovitata kasutada koos teiste antireumaatiliste ravimitega peale nende, mis on loetletud reumatoidartriidi näidustuse ja annustamise all.

Kliinilistest uuringutest on saadud vähe andmeid selleks, et täielikult hinnata teiste DMARDide (sh TNF inhibiitorite ja teiste bioloogiliste ravimite) ohutust, kui neid kasutatakse MabThera-ravi järgselt (vt lõik 4.5). Olemasolevate andmete põhjal ei muutu kliiniliselt oluliste infektsioonide sagedus, kui neid ravimeid kasutatakse eelnevalt MabThera’ga ravitud patsientidel, kuid bioloogiliste preparaatide ja/või DMARDide kasutamisel pärast MabThera-ravi tuleb patsiente hoolikalt jälgida infektsiooninähtude suhtes.

Pahaloomulised kasvajad

Immuunmoduleerivad ravimid võivad suurendada pahaloomuliste kasvajate tekkeriski. MabThera piiratud kasutamiskogemuse põhjal reumatoidartriidiga patsientidel (vt lõik 4.8) pole olemasolevate andmete põhjal pahaloomuliste kasvajate suurenenud riski ilmnenud. Siiski ei saa praegu välistada soliidtuumorite võimalikku tekkeriski.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

MabThera võimalike koostoimete kohta on hetkel andmeid vähe.

KLL patsientidel ei tundunud MabThera’ga koosmanustamine mõjutavat fludarabiini või tsüklofosfamiidi farmakokineetikat. Lisaks ei olnud fludarabiinil või tsüklofosfamiidil ilmset mõju MabThera farmakokineetikale.

Reumatoidartriidiga patsientidel ei mõjuta metotreksaadi samaaegne manustamine MabThera farmakokineetikat.

Inimese hiirevastaste antikehade või inimese anti-kimäärsete antikehade (HAMA/HACA) tiitriga patsientidel võib teiste diagnostiliste või terapeutiliste monoklonaalsete antikehade kasutamisel tekkida allergia.

283 reumatoidartriidiga patsienti said MabThera-ravi järgselt ravi bioloogilise DMARDiga. Nendel patsientidel oli MabThera-ravi ajal kliiniliselt oluliste infektsioonide esinemissagedus 6,01 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 4,97 juhuga 100 patsiendiaasta kohta pärast ravi bioloogilise DMARDiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Kuna rituksimabi retentsiooniaeg on B-rakkude arvu langusega patsientidel pikk, peavad fertiilses eas naised MabThera-ravi ajal ja kuni 12 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

IgG immunoglobuliinid läbivad teadaolevalt platsentaarbarjääri.

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud B-rakkude arvu vastsündinud lastel, kelle emad on saanud ravi MabThera’ga. Rasedatega läbi viidud uuringutest ei ole saadud piisavaid ja hästi kontrollitud andmeid, kuid mõnedel raseduse ajal MabThera’t kasutanud emade lastel on kirjeldatud mööduvat B-rakkude arvu vähenemist ja lümfotsütopeeniat. Sarnaseid toimeid on täheldatud loomkatsetes (vt lõik 5.3). Seetõttu tohib MabThera’t rasedatele naistele manustada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku ohu.

Imetamine

Ei ole teada, kas rituksimab eritub rinnapiima. Kuna aga IgG eritub inimestel rinnapiima ja rituksimabi on leitud lakteerivate ahvide piimast, ei tohi naised rinnaga toita MabThera-ravi ajal ja 12 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Fertiilsus

Loomakatsetes ei ilmnenud rituksimabi kahjulikke toimeid reproduktiivorganitele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MabThera toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud, kuid farmakoloogilise toime ja seni teatatud kõrvaltoimete põhjal MabThera’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral saadud andmed

Ohutusandmete kokkuvõte

MabThera üldine ohutusprofiil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral põhineb kliinilistes uuringutes osalenud patsientidelt ja müügiletuleku järgsel perioodil saadud andmetel. Need patsiendid said MabThera’t monoteraapiana (induktsioonravina või säilitusravina pärast induktsioonravi) või kombinatsioonis kemoteraapiaga.

MabThera-ravi saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid, mis ilmnesid enamikel patsientidel esimese infusiooni ajal. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus väheneb oluliselt järgnevate infektsioonide puhul ning pärast MabThera kaheksa annuse manustamist on see alla 1 %.

Infektsioonid (peamiselt bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid) tekkisid kliinilise uuringute käigus ligikaudu 30...55 % mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidest ja 30...50 % patsientidest kroonilise lümfoidse leukeemia kliinilises uuringus.

Kõige sagedamini kirjeldatud või täheldatud tõsised kõrvaltoimed olid järgmised:

Infusiooniga seotud reaktsioonid (sh tsütokiini vabanemise sündroom, tuumori lüüsi sündroom), vt lõik 4.4.

Infektsioonid, vt lõik 4.4.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed, vt lõik 4.4.

Muud kirjeldatud tõsised kõrvaltoimed on B-hepatiidi reaktivatsioon ja PML (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on esitatud kokkuvõte MabThera monoteraapia või kemoteraapiaga kombineeritud ravi puhul kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedustest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ainult turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed ja kõrvaltoimed, mille puhul ei olnud võimalik kindlaks määrata esinemissagedust, on loetletud tulbas “teadmata”.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud kliinilistes uuringutes või müügiletuleku järgsel perioodil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel, kes said MabThera monoteraapiat/säilitusravi või kombineeritud ravi kemoteraapiaga

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

bakteriaalsed

sepsis,

 

raske viirus-

PML

 

infestatsioonid

infektsioonid,

+pneumoonia,

 

infektsioon2

 

 

 

viirusinfektsio

+palavikuga kulgev

 

Pneumocysti

 

 

 

onid,

infektsioon,

 

s jirovecii

 

 

 

+bronhiit

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+hingamisteede

 

 

 

 

 

 

infektsioon,

 

 

 

 

 

 

seennakkused,

 

 

 

 

 

 

ebaselge

 

 

 

 

 

 

etioloogiaga

 

 

 

 

 

 

infektsioonid, +äge

 

 

 

 

 

 

bronhiit, +sinusiit,

 

 

 

 

 

 

B-hepatiit1

 

 

 

 

Vere ja

neutropeenia,

aneemia,

hüübimishäired,

 

IgM taseme

hilist tüüpi

lümfisüsteemi

leukopeenia,

+pantsütopeenia,

aplastiline

 

mööduv

neutropeenia3

häired

+febriilne

+granulotsütopeeni

aneemia,

 

suurenemine

 

 

neutropeenia,

a

hemolüütiline

 

seerumis3

 

 

+trombotsütop

 

aneemia,

 

 

 

 

eenia

 

lümfadenopaatia

 

 

 

Immuunsüstee

infusiooniga

ülitundlikkus

 

anafülaksia

tuumorilahustu

infusiooniga

mi häired

seotud

 

 

 

s sündroom,

seotud äge

 

reaktsioonid,

 

 

 

tsütokiini

pöörduv

 

angioödeem

 

 

 

vabanemise

trombotsütope

 

 

 

 

 

sündroom4,

enia4

 

 

 

 

 

seerumtõbi

 

Ainevahetus- ja

 

hüperglükeemia,

 

 

 

 

toitumishäired

 

kehakaalu

 

 

 

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

 

 

 

perifeersed tursed,

 

 

 

 

 

 

näo turse, LDH

 

 

 

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

 

 

 

suurenemine,

 

 

 

 

 

 

hüpokaltseemia

 

 

 

 

Psühhiaatrilise

 

 

depressioon,

 

 

 

d häired

 

 

närvilisus

 

 

 

Närvisüsteemi

 

paresteesia,

maitsehäire

 

perifeerne

kraniaalne

häired

 

hüpesteesia,

 

 

neuropaatia,

neuropaatia,

 

 

agitatsioon, unetus,

 

 

nägemisnärvi

muude

 

 

vasodilatsioon,

 

 

paralüüs5

aistingute

 

 

pearinglus, ärevus

 

 

 

kaotus5

Silma

 

lakrimatsioonihäire

 

 

tugev

 

kahjustused

 

, konjunktiviit

 

 

nägemisteravus

 

 

 

 

 

 

e langus5

 

Kõrva ja

 

kohin kõrvus,

 

 

 

kuulmiskaotu

labürindi

 

kõrvavalu

 

 

 

s5

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

+müokardiinfarkt4

+vasaku

rasked

südame-

 

 

 

ja 6, arütmia,

vatsakese

südame

puudulikkus4 ja

 

 

 

+kodade virvendus,

puudulikkus,

häired 4 ja 6

 

 

 

tahhükardia,

+supraventrikula

 

 

 

 

 

+südame häire

arne

 

 

 

 

 

 

tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

+ventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

+stenokardia,

 

 

 

 

 

 

+müokardi

 

 

 

 

 

 

isheemia,

 

 

 

 

 

 

bradükardia

 

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

hüpertensioon,

 

 

vaskuliit

 

häired

 

ortostaatiline

 

 

(peamiselt

 

 

 

hüpotensioon,

 

 

naha),

 

 

 

hüpotensioon

 

 

leukotsütoklast

 

 

 

 

 

 

iline vaskuliit

 

Respiratoorsed,

 

bronhospasm4,

astma,

interstitsiaal

hingamis-

kopsuinfiltraa

rindkere ja

 

respiratoorne

oblitereeruv

ne

puudulikkus4

did

mediastiinumi

 

haigus,

bronhioliit,

kopsuhaigus

 

 

häired

 

rindkerevalu,

kopsukahjustus,

 

 

 

 

 

 

 

 

hingeldus, köha

hüpoksia

 

 

 

 

 

suurenemine, nohu

 

 

 

 

Seedetrakti

iiveldus

oksendamine,

kõhu

 

seedetrakti

 

häired

 

kõhulahtisus,

suurenemine

 

perforatsioon7

 

 

 

kõhuvalu,

 

 

 

 

 

 

düsfaagia,

 

 

 

 

 

 

stomatiit,

 

 

 

 

 

 

kõhukinnisus,

 

 

 

 

 

 

düspepsia, isutus,

 

 

 

 

 

 

kurguärritus

 

 

 

 

Naha ja

sügelus,

urtikaaria,

 

 

rasked

 

nahaaluskoe

lööve,

higistamine, öine

 

 

villilised naha-

 

kahjustused

+alopeetsia

higistamine,

 

 

reaktsioonid,

 

 

 

+nahakahjustus

 

 

Stevensi-

 

 

 

 

 

 

Johnsoni

 

 

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

 

epidermaal-

 

 

 

 

 

 

nekrolüüs

 

 

 

 

 

 

(Lyelli

 

 

 

 

 

 

sündroom)7

 

Lihas-skeleti,

 

lihastoonuse tõus,

 

 

 

 

sidekoe ja luu

 

lihasvalu,

 

 

 

 

kahjustused

 

liigesvalu,

 

 

 

 

 

 

seljavalu,

 

 

 

 

 

 

kaelavalu, valu

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

 

neeru-

 

kuseteede

 

 

 

 

puudulikkus4

 

häired

 

 

 

 

 

 

Üldised häired

palavik,

kasvajavalu,

infusioonikoha

 

 

 

ja

külmavärinad,

õhetus, halb

valu

 

 

 

manustamiskoh

asteenia,

enesetunne,

 

 

 

 

a reaktsioonid

peavalu

külmasündroom,

 

 

 

 

 

 

+väsimus,

 

 

 

 

 

 

+värisemine,

 

 

 

 

 

 

+hulgiorganpuuduli

 

 

 

 

 

 

kkus4

 

 

 

 

Uuringud

IgG taseme

 

 

 

 

 

 

langus

 

 

 

 

 

Iga kõrvaltoime puhul on esinemissagedus saadud kõigi raskusastmete (kerged kuni rasked) reaktsioonide põhjal, välja arvatud "+"-märgiga kõrvaltoimed, mille puhul põhineb esinemissagedus ainult raskekujulistel (≥ 3. raskusaste NCI üldiste toksilisuse kriteeriumide põhjal) reaktsioonidel. Esitatud on uuringutes täheldatud suurim esinemissagedus.

1 sisaldab reaktivatsiooni juhtusid ja esmaseid infektsioone; esinemissagedus baseerub R-FC skeemil retsidiveerunud/refraktaarse KLL korral

2 vt ka infektsioonide lõik allpool

3 vt ka hematoloogiliste kõrvaltoimete lõik allpool

4 vt ka infusiooniga seotud reaktsioonide lõik allpool. Harva on kirjeldatud surmaga lõppenud juhtusid

5 kraniaalse neuropaatia sümptomid. Ilmnesid erinevatel aegadel kuni mitme kuu jooksul pärast MabThera-ravi lõpetamist

6 neid on täheldatud peamiselt olemasoleva südamehaigusega ja/või kardiotoksilist kemoteraapiat saanud patsientidel ning need olid enamasti seotud infusiooniga seotud reaktsioonidega

7 hõlmab surmaga lõppenud juhtusid

Järgmisi reaktsioone on kliinilistes uuringutes kirjeldatud kui kõrvaltoimeid, kuid neid esines MabThera rühmades sarnase või väiksema esinemissagedusega kui kontrollrühmades: hematoloogiline toksilisus, neutropeeniline infektsioon, kuseteede infektsioon, tundehäire, palavik.

Infusiooniga seotud reaktsioonile viitavaid sümptomeid on kirjeldatud enam kui 50 % kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest ning peamiselt esimese infusiooni ajal, tavaliselt esimese 1...2 tunni jooksul. Nendeks sümptomiteks olid põhiliselt palavik, külmatunne ja külmavärinad. Muudeks sümptomiteks olid õhetus, angioödeem, bronhospasm, oksendamine, iiveldus, urtikaaria/lööve, väsimus, peavalu, kurguärritus, nohu, sügelus, valu, tahhükardia, hüpertensioon, hüpotensioon, hingeldus, düspepsia, asteenia ja tuumori lüüsi sündroomi tunnused. Rasked infusiooniga seotud reaktsioonid (nagu bronhospasm, hüpotensioon) tekkisid kuni 12 % juhtudest. Mõningatel juhtudel kirjeldatud täiendavad reaktsioonid olid müokardiinfarkt, kodade virvendus, kopsuturse ning äge pöörduv trombotsütopeenia. Väiksema või teadmata esinemissagedusega on kirjeldatud olemasoleva südamehaiguse (nt stenokardia või kongestiivse südamepuudulikkuse) halvenemist või raskeid südame häireid (südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, kodade virvendus), kopsuturset, hulgiorganpuudulikkust, tuumori lüüsi sündroomi, tsütokiini vabanemise sündroomi, neerupuudulikkust ja hingamispuudulikkust. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus vähenes oluliselt järgnevate infusioonide puhul ning MabThera(’t sisaldava) ravi kaheksanda tsükli puhul on see <1 %.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

MabThera kutsub umbes 70...80 % patsientidest esile B-rakkude arvu vähenemise, kuid seerumi immunoglobuliinide sisaldus langes vaid vähestel patsientidel.

Randomiseeritud uuringute MabThera’t sisaldavates rühmades kirjeldati suurema esinemissagedusega piirdunud Candida infektsioone ja herpes zosterit. Raskeid infektsioone kirjeldati umbes 4 % MabThera-monoteraapiat saanud patsientidest. Kuni 2 aastat kestnud MabThera säilitusravi jooksul täheldati infektsioonide üldise (sh 3. või 4. raskusastme infektsioonide) esinemissageduse suurenemist võrreldes vaatlusrühmaga. 2-aastase raviperioodi jooksul kirjeldatud infektsioonide osas kumulatiivset toksilisust ei esinenud. Lisaks on MabThera-ravi ajal kirjeldatud muid raskekujulisi viirusinfektsioone (nii esmaseid, reaktiveerumisi kui ägenemisi), millest mõned lõppesid surmaga. Enamik patsiente oli MabThera’t saanud kombinatsioonis kemoteraapiaga või osana vereloome tüvirakkude siirdamisest. Nendeks raskekujulisteks viirusinfektsioonideks on näiteks herpesviiruste (tsütomegaloviirus, varicella zoster viirus ja herpes simplex viirus), JC viiruse (progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)) ja C-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsioonid. Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud ka surmaga lõppenud PML’i juhtusid, mis tekkisid pärast haiguse progresseerumist ja korduvat ravi. Kirjeldatud on B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtusid, mis ilmnesid enamasti MabThera’t kombinatsioonis tsütotoksilise kemoteraapiaga saanud patsientidel. Retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientidel oli 3./4. astme B-hepatiidi (reaktivatsioon ja esmane infektsioon) esinemissagedus 2 % R-FC vs 0 % FC puhul. Olemasoleva Kaposi sarkoomiga MabThera’t saanud patsientidel on täheldatud Kaposi sarkoomi progresseerumist. Need juhud ilmnesid ravimi kasutamisel registreerimata näidustustel ning enamik patsiente olid HIV positiivsed.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, kus MabThera monoteraapiat manustati 4 nädala jooksul, tekkisid vähestel patsientidel hematoloogilised kõrvaltoimed, mis olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Rasket

(3./4. raskusastme) neutropeeniat kirjeldati 4,2 %, aneemiat 1,1 % ja trombotsütopeeniat 1,7 % patsientidest. Kuni 2 aastat kestnud MabThera säilitusravi jooksul kirjeldati leukopeeniat (5 % vs 2 %, 3./4. raskusaste) ja neutropeeniat (10% vs 4 %, 3./4. raskusaste) suurema esinemissagedusega kui vaatlusrühmas. Trombotsütopeenia esinemissagedus oli väike (<1 %, 3./4. raskusaste) ning ei erinenud ravigruppide vahel. Ravikuuri jooksul uuringutes, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3./4. raskusastme leukopeenia (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), neutropeenia (R-CVP 24 % vs CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % eelnevalt ravimata KLL puhul) ja pantsütopeenia (R-FC 3 % vs FC 1 % eelnevalt ravimata KLL puhul) esinemissagedus tavaliselt suurem kui ainult kemoteraapia puhul. Kuid MabThera’t ja kemoteraapiat saanud patsientidel täheldatud neutropeenia suurem esinemissagedus ei olnud seotud infektsioonide ja infestatsioonide suurema esinemissagedusega võrreldes ainult kemoteraapiat saanud patsientidega. Uuringud eelnevalt ravimata ja retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel on kindlaks teinud, et kuni 25%-l R-FC ravi saanud patsientidest oli

neutropeenia pikaajaline (defineeritakse kui neutrofiilide arvu püsimist alla 1x109/l 24. ja 42. päeva vahemikus pärast viimast annust) või tekkis hiljem (defineeritakse kui neutrofiilide arvu alla 1x109/l hiljem kui 42 päeva pärast viimast annust patsientidel, kellel ei olnud eelnevalt pikaajalist neutropeeniat või kellel neutrofiilide arv taastus enne 42. päeva) pärast ravi MabThera pluss FC-ga. Aneemia esinemissageduse osas erinevused puudusid. Kirjeldatud on mõningaid hilist tüüpi neutropeenia juhtusid, mis ilmnesid rohkem kui neli nädalat pärast MabThera viimast infusiooni. Kroonilise lümfoidse leukeemia esmavaliku ravi uuringus esines Binet C-staadiumi patsientidel rohkem kõrvaltoimeid R-FC kui FC rühmas (R-FC 83 % vs FC 71 %). Retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus kirjeldati 3./4. astme trombotsütopeeniat 11 % patsientidest R-FC grupis ja 9 % patsientidest FC grupis.

MabThera uuringutes Waldenströmi makroglobulineemiaga patsientidel on ravi alustamise järgselt täheldatud IgM sisalduse mööduvat suurenemist seerumis, mis võib olla seotud hüperviskoossuse ja sellega kaasnevate sümptomitega. Mööduv IgM sisalduse suurenemine taandus tavaliselt vähemalt ravieelse väärtuseni 4 kuu jooksul.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

MabThera monoteraapia kliinilistes uuringutes kirjeldati kardiovaskulaarseid reaktsioone 18,8 % patsientidest ning kõige sagedamini kirjeldatud reaktsioonid olid hüpotensioon ja hüpertensioon. Infusiooni ajal kirjeldati 3. või 4. raskusastme südame rütmihäireid (sh ventrikulaarset ja supraventrikulaarset tahhükardiat) ja stenokardiat. Säilitusravi ajal oli 3./4. raskusastme südame häirete esinemissagedus võrreldav MabThera ja vaatlusrühma patsientidel. Südame häireid kirjeldati tõsiste kõrvaltoimetena (sh kodade virvendus, müokardiinfarkt, vasaku vatsakese puudulikkus, müokardi isheemia) 3 % MabThera’ga ravitud patsientidest võrreldes <1 %-ga vaatlusrühmas. Uuringutes, kus hinnati MabThera’t kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3. ja 4. raskusastme südame rütmihäirete, peamiselt supraventrikulaarsete arütmiate (nagu tahhükardia ja kodade laperduse/virvenduse) esinemissagedus suurem R-CHOP rühmas (14 patsienti, 6,9 %) võrreldes CHOP rühmaga (3 patsienti, 1,5 %). Kõik need rütmihäired tekkisid kas MabThera infusiooni foonil või olid seotud soodustavate seisunditega, nagu palavik, infektsioon, äge müokardiinfarkt või olemasolev respiratoorne ja kardiovaskulaarne haigus. Muude 3. ja 4. raskusastme südame häirete (sh südamepuudulikkuse, müokardi haiguse ja koronaartõve ilmingute) esinemissagedus ei erinenud R-CHOP ja CHOP rühmas. KLL puhul oli 3. või 4. raskusastme südame häirete üldine esinemissagedus väike nii esmavaliku ravi uuringus (4 % R-FC, 3 % % FC) kui ka retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiratoorne süsteem

Kirjeldatud on interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga.

Närvisüsteemi häired

Raviperioodi jooksul (induktsioonravi faas sisaldas R-CHOP ravi kõige rohkem kaheksa tsükli puhul) tekkisid neljal R-CHOP ravi saanud patsiendil (2 %), kellel kõigil esinesid kardiovaskulaarsed riskifaktorid, esimese ravitsükli ajal trombemboolsed tserebrovaskulaarsed tüsistused. Muude trombemboolsete tüsistuste esinemissageduse osas puudus erinevus ravirühmade vahel. Kolmel CHOP rühma patsiendil (1,5 %) tekkisid aga tserebrovaskulaarsed tüsistused, mis kõik ilmnesid jälgimisperioodi jooksul. KLL puhul oli 3. või 4. raskusastme närvisüsteemi häirete üldine esinemissagedus väike nii esmavaliku ravi uuringus (4 % R-FC, 4 % FC) kui ka retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (3 % R-FC, 3 % FC).

Kirjeldatud on pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtusid. Nähtudeks ja sümptomiteks olid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES/RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika. Kirjeldatud juhtude puhul esinesid teadaolevad riskitegurid, sealhulgas patsiendi põhihaigus, hüpertensioon, immuunsupressiivne ravi ja/või kemoteraapia.

Seedetrakti häired

MabThera’t mitte-Hodgkini lümfoomi raviks saanud patsientidel on täheldatud seedetrakti perforatsiooni teket, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga. Enamikel nimetatud juhtudel manustati MabThera’t koos kemoteraapiaga.

IgG tase

Retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomi MabThera säilitusravi hindavas kliinilises uuringus oli pärast induktsioonravi keskmine IgG tase madalam normivahemiku alumisest piirist (< 7 g/l) nii vaatlus- kui MabThera rühmas. Vaatlusrühmas suurenes keskmine IgG tase seejärel üle normivahemiku alampiiri, kuid püsis MabThera-ravi jooksul muutumatuna. MabThera rühmas oli 2-aastase raviperioodi jooksul normivahemiku alumisest piirist madalama IgG tasemega patsiente 60 %, vaatlusrühmas see protsent vähenes (36 % kahe aasta möödudes).

MabThera’ga ravitud lastel on täheldatud hüpogammaglobulineemiat, mis mõningatel juhtudel on raskekujuline ja vajab pikaajalist immunoglobuliin-asendusravi. Pikaajalise B-rakkude arvu languse tagajärjed lastel on teadmata.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on kirjeldatud toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga.

Patsientide erirühmad -MabThera monoteraapia

Eakad ( 65-aastased):

Igasuguse raskusastme kõrvaltoimete ja 3./4. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane eakatel ja noorematel patsientidel (<65-aastased).

Laialt levinud haigus

Ulatusliku haigusega patsientidel esines 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid rohkem kui ulatusliku haiguseta patsientidel (25,6 % vs 15,4 %). Igasuguse raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli nendes kahes rühmas sarnane.

Kordusravi

Kordusravi saanud patsientide puhul kirjeldatud kõrvaltoimete esinemine oli võrreldav MabThera ravi esmakordselt saanud patsientidega (kõik raskusastmed ja 3./4. raskusastme kõrvaltoimed).

Patsientide alarühmad – MabThera kombinatsioonravi

Eakad ( 65-aastased)

Eakatel ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientidel oli nooremate (< 65-aastaste) patsientidega võrreldes suurem 3./4. astme vere ja lümfisüsteemi kõrvaltoimete esinemissagedus.

Reumatoidartriidi ravikogemus

Ohutusandmete kokkuvõte

MabThera üldine ohutusprofiil reumatoidartriidi korral põhineb kliinilistes uuringutes osalenud patsientidelt ja müügloa saamise järgsel perioodil saadud andmetel.

MabThera ohutusprofiil raske reumatoidartriidiga (RA) patsientidel on kokku võetud järgnevates lõikudes. Kliinilistes uuringutes sai vähemalt ühe ravikuuri üle 3100 patsiendi, keda jälgiti 6 kuu kuni enam kui 5 aasta jooksul; ligikaudu 2400 patsienti said kaks või enam ravikuuri, nendest üle 1000 said 5 või enam ravikuuri. Müügiloa saamise järgsel perioodil kogutud ohutusandmed näitavad MabThera kliinilistes uuringutes täheldatu põhjal oodatavat kõrvaltoimete profiili (vt lõik 4.4).

Patsiendid said kahenädalase intervalliga 2 x 1000 mg MabThera’t lisaks metotreksaadile

(10...25 mg nädalas). MabThera infusioonid järgnesid 100 mg metüülprednisolooni veeniinfusioonile; lisaks said patsiendid 15 päeva jooksul ravi suukaudse prednisolooniga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis loeti tingituks MabThera manustamisest, olid infusiooniga seotud reaktsioonid. Infusiooniga seotud reaktsioonide üldine esinemissagedus kliinilistes uuringutes oli 23% esimese infusiooni puhul ning see vähenes järgnevate infusioonide puhul. Tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone esines aeg-ajalt (0,5% patsientidest) ning neid täheldati peamiselt esimese ravikuuri puhul. Lisaks reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes täheldatud MabThera kõrvaltoimetele on müügiloa saamise järgsel perioodil kirjeldatud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML) (vt lõik 4.4) ja seerumtõve taolist reaktsiooni.

Tabel 2

Kokkuvõte kliinilistes uuringutes või müügiloa saamise järgsel perioodil kirjeldatud

 

kõrvaltoimetest, mida esines MabThera’t saanud reumatoidartriidiga patsientidel

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

klass

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

ülemiste

bronhiit, sinusiit,

 

 

PML,

infestatsioonid

 

hingamisteede

gastroenteriit, tinea

 

 

B-hepatiidi

 

 

infektsioon,

pedis

 

 

reaktiveerumine

 

 

kuseteede

 

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

Vere ja

 

 

neutropeenia1

 

hilist tüüpi

Seerumtõve

lümfisüsteemi

 

 

 

 

neutropeenia2

taoline

häired

 

 

 

 

 

reaktsioon

Südame häired

 

 

 

Stenokardia, kodade

Kodade

 

 

 

 

 

virvendusarütmia,

laperdusarütmia

 

 

 

 

 

südamepuudulikkus,

 

 

 

 

 

 

müokardiinfarkt

 

Immuunsüsteemi

3Infusiooniga

 

3Infusiooniga

 

 

häired

 

seotud

 

seotud

 

 

Üldised häired ja

reaktsioonid

 

reaktsioonid

 

 

manustamiskoha

(hüpertensioon,

 

(generaliseerunud

 

 

reaktsioonid

 

iiveldus, lööve,

 

turse,

 

 

 

 

palavik,

 

bronhospasm,

 

 

 

 

sügelus,

 

vilisev

 

 

 

 

urtikaaria,

 

hingamine,

 

 

 

 

kurguärritus,

 

kõriturse,

 

 

 

 

kuumahood,

 

angioneurootiline

 

 

 

 

hüpotensioon,

 

turse, üldine

 

 

 

 

nohu,

 

sügelus,

 

 

 

 

külmavärinad,

 

anafülaksia,

 

 

 

 

tahhükardia,

 

anafülaktoidne

 

 

 

 

väsimus, suu-

 

reaktsioon)

 

 

 

 

neelu valu,

 

 

 

 

 

 

perifeersed

 

 

 

 

 

 

tursed,

 

 

 

 

 

 

erüteem)

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

hüperkolesteroleemia

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

peavalu

paresteesia, migreen,

 

 

 

häired

 

 

pearinglus,

 

 

 

 

 

 

istmikunärvivalu

 

 

 

Naha ja

 

 

alopeetsia

 

 

Toksiline

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

epidermaalne

kahjustused

 

 

 

 

 

nekrolüüs (Lyelli

 

 

 

 

 

 

sündroom),

 

 

 

 

 

 

Stevensi-

 

 

 

 

 

 

Johnsoni

 

 

 

 

 

 

sündroom5

Psühhiaatrilised

 

depression, ärevus

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

 

Düspepsia,

 

 

 

häired

 

 

kõhulahtisus,

 

 

 

 

 

 

gastroösofageaalne

 

 

 

 

 

 

refluks,

 

 

 

 

 

 

suuhaavandid,

 

 

 

 

 

 

ülakõhuvalu

 

 

 

Lihas-skeleti

 

 

liigesevalu /

 

 

 

kahjustused

 

 

lihas-skeleti valu,

 

 

 

 

 

 

osteoartriit, bursiit

 

 

 

Uuringud

 

IgM taseme

IgG taseme langus4

 

 

 

 

 

langus4

 

 

 

 

1 Esinemissageduse kategooria on saadud kliinilistes uuringutes rutiinse laboratoorse jälgimise käigus kogutud laboratoorsete väärtuste põhjal.

2 Esinemissageduse kategooria on saadud turuletulekujärgsete andmete põhjal.

3 Infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni tekkinud reaktsioonid. Vt ka infusiooniga seotud reaktsioonid allpool. Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad tekkida ülitundlikkuse ja/või toimemehhanismi tõttu.

4 Sisaldab rutiinse laboratoorse jälgimise käigus kogutud tähelepanekuid.

5 Sealhulgas surmaga lõppenud juhud.

Korduvad ravikuurid

Korduvad ravikuurid on seotud sarnase kõrvaltoimete profiiliga nagu esimene manustamine. Kõikide kõrvaltoimete esinemissagedus pärast MabThera esimest manustamist oli suurim esimesel kuuel kuul ning vähenes seejärel. See on peamiselt seletatav infusiooniga seotud reaktsioonide (kõige sagedasemad esimese ravikuuri ajal), RA ägenemise ja infektsioonidega, mida kõike esines sagedamini esimesel kuuel ravikuul.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes olid MabThera manustamise järgselt kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed infusiooniga seotud reaktsioonid (vt tabel 2). 3189 MabThera’ga ravitud patsiendi seas esines 1135-l (36%) vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon, 733-l patsiendil 3189-st (23%) tekkis infusiooniga seotud reaktsioon MabThera esimese manustamise esimese infusiooni järgselt. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus vähenes järgnevate infusioonide puhul. Kliinilistes uuringutes tekkis vähem kui 1%-l (17/3189) patsientidest tõsine infusiooniga seotud reaktsioon. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud ühtegi CTC 4. raskusastme infusiooniga seotud reaktsiooni ega infusiooniga seotud reaktsioonidest tingitud surmajuhtumeid. CTC 3. raskusastme kõrvaltoimete ja ravi lõpetamist vajanud infusiooniga seotud reaktsioonide osakaal vähenes iga ravikuuriga ning oli harv alates kolmandast ravikuurist. Premedikatsioon intravenoosse glükokortikoidiga vähendas oluliselt infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedust ja raskust (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Turuletulekujärgselt on teatatud surmaga lõppenud rasketest infusiooniga seotud reaktsioonidest.

Uuringus, mis oli kavandatud hindama kiirema MabThera infusiooni ohutust reumatoidartriidiga patsientidel, lubati 2 tundi kestvat MabThera veeniinfusiooni manustada keskmise raskusega kuni raske aktiivse reumatoidartriidiga patsientidele, kellel ei esinenud esimese uuritud infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast seda tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone. Uuringuga ei saanud liituda patsiendid, kellel oli varem esinenud tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone reumatoidartriidi bioloogilise ravi suhtes. Infusiooniga seotud reaktsioonide esinemissagedus, iseloom ja raskus olid kooskõlas varem täheldatuga. Tõsiseid infusiooniga seotud reaktsioone ei täheldatud.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

MabThera’ga ravitud patsientidel oli infektsioonide üldine esinemissagedus ligikaudu 94 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Infektsioonid olid valdavalt kerged kuni mõõdukad ning nende näol oli tegemist peamiselt ülemiste hingamisteede infektsioonide ja kuseteede infektsioonidega. Tõsiste või intravenoosset antibiootikumravi vajanud infektsioonide esinemissagedus oli ligikaudu 4 juhtu

100 patsiendiaasta kohta. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus ei suurenenud oluliselt MabThera korduvate ravikuuride järgselt. Kliinilistes uuringutes on alumiste hingamisteede infektsioone (sh pneumooniat) kirjeldatud sarnase esinemissagedusega MabThera-ravi gruppides kontrollgruppidega võrreldes.

MabThera kasutamisel autoimmuunhaiguste raviks on kirjeldatud surmaga lõppenud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtusid. See hõlmab ravimi kasutamist reumatoidartriidi ja registreeritud näidustuste väliselt teiste autoimmuunhaiguste (sh süsteemse erütematoosse luupuse [SLE] ja vaskuliidi) raviks.

MabThera’t kombinatsioonis tsütotoksilise kemoteraapiaga saanud mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktiveerumise juhtusid (vt mitte-Hodgkini lümfoom). B-hepatiidi infektsiooni reaktiveerumist on väga harva kirjeldatud ka MabThera’t saanud reumatoidartriidiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Tõsiseid südame kõrvaltoimeid kirjeldati sagedusega 1,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta MabThera’ga ravitud patsientidel ja 1,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta platseebot saanud patsientidel. Südame kõrvaltoimetega (kõikide või tõsiste) patsientide osakaal ei suurenenud korduvate ravikuuride puhul.

Närvisüsteemi kõrvaltoimed

Kirjeldatud on pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtusid. Nähtudeks ja sümptomiteks olid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES/RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika. Kirjeldatud juhtude puhul esinesid teadaolevad riskitegurid, sealhulgas patsiendi põhihaigus, hüpertensioon, immuunosupressiivne ravi ja/või kemoteraapia.

Neutropeenia

MabThera-ravi puhul on täheldatud neutropeenia juhtusid, millest enamus olid mööduvad ning kerge või keskmise raskusega. Neutropeenia võib tekkida mitu kuud pärast MabThera manustamist (vt lõik 4.4).

Kliiniliste uuringute platseebokontrollitud perioodide jooksul tekkis raske neutropeenia 0,94%-l (13/1382) MabThera’ga ravitud patsientidest ning 0,27%-l (2/731) platseebot saanud patsientidest.

Turuletulekujärgselt on harva teatatud neutropeenia juhtudest, sealhulgas raskest hilise tekkega ja püsivast neutropeeniast, mida mõnedel juhtudel seostati surmaga lõppenud infektsioonidega.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on kirjeldatud toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga.

Laboratoorsed kõrvalekalded

MabThera’ga ravitud reumatoidartriidi haigetel on täheldatud hüpogammaglobulineemiat (normivahemiku alumisest piirist madalamat IgG või IgM taset). IgG või IgM taseme languse järgselt ei täheldatud infektsioonide üldiselt või raskekujuliste infektsioonide esinemissageduse suurenemist (vt lõik 4.4).

MabThera’ga ravitud lastel on täheldatud hüpogammaglobulineemiat, mis mõningatel juhtudel on raskekujuline ja vajab pikaajalist immunoglobuliin-asendusravi. Pikaajalise B-rakkude arvu languse tagajärjed lastel on teadmata.

Granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi korral saadud andmed

Granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi kliinilises uuringus said 99 patsienti ravi MabThera (375 mg/m2 üks kord nädalas 4 nädala jooksul) ja glükokortikoididega (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 3 on loetletud kõik kõrvaltoimed, mille esinemissagedus MabThera grupis oli 5%.

Tabel 3. Keskses kliinilises uuringus 6. kuul kirjeldatud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus MabThera’t saanud patsientide seas oli ≥ 5% ja suurem kui võrdlusravimi grupis

Organsüsteem

Rituksimab

Kõrvaltoime

(n=99)

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Trombotsütopeenia

7%

Seedetrakti häired

 

Kõhulahtisus

18%

Düspepsia

6%

Kõhukinnisus

5%

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Perifeersed tursed

16%

Immuunsüsteemi häired

 

Tsütokiini vabanemise sündroom

5%

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

Kuseteede infektsioon

7%

Bronhiit

5%

Herpes zoster

5%

Nasofarüngiit

5%

Uuringud

 

Hemoglobiinisisalduse langus

6%

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

Hüperkaleemia

5%

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Lihasspasmid

18%

Liigesvalu

15%

Seljavalu

10%

Lihasnõrkus

5%

Skeletilihaste valu

5%

Valu jäsemetes

5%

Närvisüsteemi häired

 

Pearinglus

10%

Treemor

10%

Psühhiaatrilised häired

 

Unetus

14%

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Köha

12%

Hingeldus

11%

Ninaverejooks

11%

Ninakinnisus

6%

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Akne

7%

Vaskulaarsed häired

 

Hüpertensioon

12%

Õhetus

5%

Valitud kõrvaltoimed

Infusiooniga seotud reaktsioonid

GPA ja MPA kliinilises uuringus defineeriti infusiooniga seotud reaktsiooni kui mis tahes kõrvaltoimet, mis tekib 24 tunni jooksul pärast infusiooni ja mis loeti uurijate poolt infusiooniga seotuks. Üheksakümmend üheksa patsienti said ravi MabThera’ga ja 12%-l tekkis vähemalt üks infusiooniga seotud reaktsioon. Kõikide infusiooniga seotud reaktsioonide CTC raskusaste oli 1 või 2.

Kõige sagedasemad infusiooniga seotud reaktsioonid olid tsütokiini vabanemise sündroom, õhetus, kurguärritus ja treemor. MabThera’t manustati kombinatsioonis intravenoossete glükokortikoididega, mis võivad vähendada nende reaktsioonide esinemissagedust ja raskust.

Infektsioonid

99 MabThera’t saanud patsiendi seas oli infektsioonide üldine esinemissagedus 6 kuu möödudes ligikaudu 237 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 197...285). Infektsioonid olid enamasti kerged või keskmise raskusega ning nendeks olid peamiselt ülemiste hingamisteede infektsioonid, herpes zoster ja kuseteede infektsioonid. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ligikaudu 25 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. MabThera grupis kõige sagedamini kirjeldatud raske infektsioon oli pneumoonia esinemissagedusega 4%.

Pahaloomulised kasvajad

Granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidi kliinilises uuringus oli uuringu lõppemise kuupäeval (mil viimane patsient oli läbinud järelkontrolli perioodi) MabThera’ga ravitud patsientide seas pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus 2,00 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Standardiseeritud esinemissageduste suhte põhjal tundub pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus olevat sarnane neutrofiilide tsütoplasma vastaste antikehadega (ANCA) seotud vaskuliidiga patsientidel eelnevalt kirjeldatuga.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Südame häirete esinemissagedus 6 kuu möödudes oli ligikaudu 273 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 149...470). Raskete südame häirete esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta (95% CI 3...15). Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid tahhükardia (4%) ja kodade virvendusarütmia (3%) (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi kõrvaltoimed

Autoimmuunhaiguste puhul on kirjeldatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtusid. Nähtudeks ja sümptomiteks olid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES/RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika. Kirjeldatud juhtude puhul esinesid teadaolevad riskitegurid, sealhulgas patsiendi põhihaigus, hüpertensioon, immuunosupressiivne ravi ja/või kemoteraapia.

B-hepatiidi reaktiveerumine

Turuletulekujärgselt MabThera’t saanud granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientide seas on kirjeldatud väikesel arvul B-hepatiidi reaktiveerumise juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga.

Hüpogammaglobulineemia

MabThera’ga ravitud granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel on täheldatud hüpogammaglobulineemiat (IgA, IgG või IgM normivahemikust madalamat taset). Aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises samaväärsuse uuringus täheldati 6 kuu möödudes MabThera grupis 27%-l, 58%-l ja 51%-l uuringueelselt normaalse immunoglobuliinide tasemega patsientidest vastavalt IgA, IgG või IgM madalat taset võrreldes väärtustega 25%, 50% ja 46% tsüklofosfamiidi grupis. Madala IgA, IgG või IgM tasemega patsientide seas ei täheldatud infektsioonide üldise esinemissageduse või raskete infektsioonide esinemissageduse suurenemist.

Neutropeenia

MabThera aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises samaväärsuse uuringus granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel tekkis CTC 3. või suurema raskusastme neutropeenia 24%-l patsientidest MabThera grupis (üks ravikuur) ja 23%-l tsüklofosfamiidi grupis. Neutropeeniat ei seostatud raskete infektsioonide esinemissageduse täheldatud tõusuga MabThera’ga ravitud patsientide seas. MabThera korduvate ravikuuride toimet neutropeenia tekkele granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on kirjeldatud toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevens-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

MabThera intravenoosse ravimvormi soovitatud annusest suuremate annuste kliinilistes uuringutes kasutamise kogemus on vähene. Inimestel seni testitud MabThera suurim intravenoosne annus on 5000 mg (2250 mg/m2), mida testiti annuse suurendamise uuringus kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel. Täiendavaid ohusignaale ei tuvastatud.

Üleannustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida. Müügiloa saamise järgselt on kirjeldatud viit MabThera üleannustamise juhtu. Kolme juhuga

kõrvaltoimeid ei kaasnenud. Kaks kirjeldatud kõrvaltoimet olid gripitaolised sümptomid rituksimabi 1,8 g annuse manustamisel ja surmaga lõppenud hingamispuudulikkus rituksimabi 2 g annuse puhul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC02

Rituksimab seondub spetsiifiliselt transmembraanse antigeeniga. See glükosüleerimata fosfoproteiin, mida nimetatakse CD20-ks, paikneb pre-B-lümfotsüütidel ja küpsetel B-lümfotsüütidel. See antigeen on ekspresseeritud enam kui 95 %-l kõikidest B-rakulistest mitte-Hodgkini lümfoomidest.

CD20 on leitud nii normaalsetel kui pahaloomulistel B-rakkudel, kuid mitte kunagi vere tüvirakkudel, pro-B-lümfotsüütidel, normaalsetel vererakkudel või normaalsete kudede rakkudel. Antigeen ei internaliseeru (ei lähe rakku sisse) ega kao raku pinnalt antikehaga seondumisel. CD20 ei ringle vereplasmas vaba antigeenina ja seetõttu ei konkureeri antikehade seondumiskohtadele.

Rituksimabi Fab domeen seondub CD20 antigeeniga B-lümfotsüütidel ja Fc domeen võib mõjutada immuunreaktsioone, mis vahendavad B-rakkude lüüsimist. Efektor-vahendatud raku lüüsi võimalikeks mehhanismideks on komplemendist sõltuv tsütotoksiline reaktsioon, mis on tingitud C1q seondumisest, ja antikehadest sõltuv tsütotoksiline reaktsioon, mis on vahendatud ühe või enama granulotsüütide, makrofaagide ja killer-rakkude pinnal paikneva Fc retseptori poolt. Samuti on näidatud, et rituksimabi seondumine B-lümfotsüütide pinnal asuvale CD20 antigeenile põhjustab raku surma apoptoosi teel.

MabThera esimese annuse manustamise järgselt langes perifeersete B-rakkude arv alla normi. Pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate tõttu ravitud patsientidel hakkas B-rakkude arv taastuma 6 ravikuu jooksul ning üldjuhul normaliseerus 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist, kuigi mõnel patsiendil võib selleks kuluda kauem aega (kuni keskmise 23-kuulise taastumisajani pärast induktsioonravi). Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati pärast kahte 14-päevase intervalliga manustatud MabThera 1000 mg infusiooni perifeerse vere B-rakkude arvu kohest langust. Perifeerse vere B-rakkude arv hakkab suurenema alates 24. nädalast ja enamikel patsientidel täheldatakse normaliseerumist 40. nädalaks sõltumata sellest, kas MabThera’t manustati monoteraapiana või

kombinatsioonis metotreksaadiga.Väikesel osal patsientidest tekkis pikaajaline perifeersete B-rakkude arvu vähenemine, mis kestis 2 või enam aastat pärast MabThera viimase annuse manustamist. Granulomatoosse polüangiidi või mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel vähenes pärast kahte üks

kord nädalas saadud rituksimabi infusiooni annuses 375 mg/m2 perifeerse vere B-rakkude arv tasemeni <10 rakku/mikrol ja püsis enamikel patsientidel sellel tasemel kuni 6. kuuni. Enamikel patsientidel (81%) ilmnesid 12. kuuks B-rakkude arvu taastumise nähud (B-rakkude arv

>10 rakku/mikrol), 18. kuul täheldati seda 87%-l patsientidest.

Kliiniline kogemus mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia puhul

Follikulaarne lümfoom

Monoteraapia

Esmakordne ravi, 4 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

Peamises kliinilises uuringus said retsidiveerunud või ravile raskesti alluva madala diferentseerumisastmega või follikulaarse B-rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga 166 patsienti 375 mg/m2 MabThera´t veeniinfusioonina üks kord nädalas 4 nädala jooksul. Ravieesmärgil MabThera´t saanud rahvastikurühmas oli üldine reageerimine ravile 48 % (CI95 % 41 %...56 %) -

6 % täielik ravivastus ja 42 % osaline ravivastus. Ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni ravile alluvatel patsientidel oli 13 kuud. Erirühmade analüüsis oli üldine ravile reageerimine suurem patsientidel IWF histoloogiliste alatüüpidega B, C ja D võrreldes IWF alatüübiga A (58 % vs 12 %), samuti patsientidel, kelle suurim haiguskolle oli < 5 cm võrreldes suurima läbimõõduga > 7 cm (53 % vs 38 %) ning patsientidel keemiaravile tundliku retsidiiviga keemiaravile resistentse retsidiiviga võrreldes (defineeriti kui retsidiivi kestust < 3 kuu) (50 % vs 22 %). Üldine ravile reageerimine eelneva autoloogse luuüdi siirdamisega patsientidel oli 78 % võrreldes 43 %-ga autoloogse luuüdi siirdamiseta patsientidega. Sugu, vanus, lümfoomi raskusaste, esmane diagnoos, haiguse leviku ulatus, LDH normaalne või kõrgenenud sisaldus seerumis ja lümfoomi olemasolu ekstranodaalsetes elundites ei omanud statistiliselt olulist mõju (Fisheri täpsustest) MabThera toimele. Statistiliselt olulist korrelatsiooni täheldati luuüdi haaratuse ja ravimi toime vahel. Luuüdi haaratusega patsientidest reageeris ravimile 40 % ja luuüdi haaratuseta patsientidest 59 % (p=0,0186). Neid uuringutulemusi ei toetanud astmeline logistilise regressiooni analüüs, mille järgi olid prognostilisteks näitajateks järgnevad faktorid: histoloogiline tüüp, bcl-2 positiivsus ravi alustamisel, resistentsus varasemale keemiaravile ja ulatusliku levikuga haigus.

Esmakordne ravi, 8 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

ühe uuringurühmaga mitmekeskuselisest uuringust võtsid osa 37 taastekkinud või keemiaravile resistentse, madala diferentseerumisastmega või follikulaarse B-rakulise mitte-Hodgkin lümfoomiga patsienti. Manustati kokku 8 MabThera 375 mg/m2 annust veenisisese infusioonina üks kord nädalas. Üldine ravile reageerimine oli 57 % (95 % usaldusvahemik (CI); 41 %...73 %; CR 14 %, PR 43 %). Ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni ravile alluvatel patsientidel oli 19,4 kuud (vahemikus 5,3...38,9 kuud).

Esmakordne ravi, ulatuslik haigus, 4 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

kolme uuringu ühendatud andmete põhjal said 39 taastekkinud või keemiaravile resistentse, ulatusliku haiguse (üksik lesioon 10 cm), madala diferentseerumisastmega või follikulaarse B-rakulise mitte-Hodgkin lümfoomiga patsienti 4 MabThera 375 mg/m2 annust veenisisese infusioonina üks kord nädalas. Üldine ravile reageerimine oli 36 % (CI95 % 21 %...51 %; CR 3 %, PR 33 %). Ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni ravile alluvatel patsientidel oli 9,6 kuud (vahemikus 4,5...26,8 kuud).

Kordusravi, 4 annust manustatuna üks annus üks kord nädalas

ühe uuringurühmaga mitmekeskuselisest uuringust võttis osa 58 patsienti, kellel esines taastekkinud või keemiaravile resistentne madala diferentseerumisastmega või follikulaarne B-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom ning kelle eelnev ravi MabThera´ga oli olnud tulemuslik. Patsiendid said kordusravina 4 nädala jooksul 375 mg/m2 MabThera´t veeniinfusioonina üks kord nädalas. Kolm patsienti olid enne uuringu alustamist saanud juba 2 MabThera ravikuuri ja seega said uuringu käigus kolmanda MabThera ravikuuri. Kaks patsienti said ravi ajal kaks kordusravi kuuri. 60 kordusravi puhul oli üldine ravile reageerimine 38 % (CI95 % 26 %...51 %; 10 % CR, 28 % PR) ja ennetav keskmine aeg haiguse progresseerumiseni vastavatel patsientidel oli 17,8 kuud (vahemikus 5,4...26,6).

See on hästi võrreldav MabThera esmakordse ravi järgselt saavutatud keskmise ajaga haiguse progresseerumiseni (12,4 kuud).

Esmakordne ravi, kombinatsioon kemoteraapiaga

Avatud randomiseeritud uuringus osales kokku 322 varem ravi mittesaanud follikulaarse lümfoomiga patsienti, kes randomiseeriti saama CVP-kemoteraapiat (tsüklofosfamiid 750 mg/m2, vinkristiin

1,4 mg/m2 kuni maksimaalselt 2 mg 1. päeval ja prednisoloon 40 mg/m2 ööpäevas 1. kuni 5. päeval), 8 tsüklit iga 3 nädala järel või MabThera’t 375 mg/m2 kombinatsioonis CVPga (R-CVP). MabThera’t manustati iga ravitsükli esimesel päeval. Ravi sai ja efektiivsuse suhtes analüüsiti kokku 321 patsienti (162 R-CVP, 159 CVP). Patsientide keskmine järelkontroll kestis 53 kuud. R-CVP oli oluliselt parem CVP ravist esmase tulemusnäitaja osas, milleks oli aeg ravivastuse kadumiseni (27 kuud vs. 6,6 kuud, p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Ravile allunud tuumoriga (CR, CRu, PR) patsientide osakaal oli oluliselt suurem (p < 0,0001 hii-ruut-test) R-CVP grupis (80,9 %) kui CVP grupis (57,2 %). R-CVP ravi pikendas CVP-ga võrreldes oluliselt haiguse progresseerumise või surmani kulunud aega, mis oli vastavalt 33,6 kuud ja 14,7 kuud (p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Keskmine ravivastuse kestus R-CVP grupis oli 37,7 kuud ja CVP grupis 13,5 kuud (p < 0,0001, logaritmiline astaktest).

Ravigruppide vaheline erinevus üldise elulemuse osas oli kliiniliselt oluline (p=0,029, keskuse järgi stratifitseeritud logaritmiline astaktest): 53 kuu möödudes oli elulemus R-CVP grupis 80,9 % ja CVP grupis 71,1 %.

Tulemused kolmest muust randomiseeritud uuringust, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis muu kemoteraapia skeemiga kui CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferoon-α), on samuti näidanud ravivastuse sageduse, ajast sõltuvate parameetrite ja ka üldise elulemuse olulist paranemist. Kõigi nelja uuringu tähtsaimad tulemused on kokku võetud tabelis 4.

Tabel 4

Kokkuvõte tähtsaimatest tulemustest, mis saadi neljast III faasi randomiseeritud

 

uuringust, mis hindasid MabThera efektiivsust koos erinevate kemoteraapia

 

skeemidega follikulaarse lümfoomi ravis

 

 

 

 

 

Järelkontrolli

Üldine

Täielik

TTF/PFS/ EFS

OS

 

Ravi,

kestuse

 

Uuring

ravivastuse

ravivastus,

mediaan

sagedused,

n

mediaan,

 

sagedus, %

%

 

%

 

 

kuud

kuud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CVP, 159

 

 

 

Keskmine TTP:

53 kuud

 

 

14,7

71,1

M39021

R-CVP,

33,6

80,9

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHOP, 205

 

 

 

Keskmine TTF:

18 kuud

 

 

2,6 aastat

GLSG’00

R-CHOP,

Saavutamata

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MCP, 96

 

 

 

Keskmine PFS:

48 kuud

 

 

28,8

OSHO-39

R-MCP,

Saavutamata

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-

 

 

 

Keskmine EFS:

42 kuud

FL2000

IFN, 183

R-CHVP-

Saavutamata

 

 

 

IFN, 175

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Haigusvaba elulemus

TTP – Aeg haiguse progresseerumise või surmani

PFS – Progressioonivaba elulemus

TTF – Aeg ravi efektiivsuse kadumiseni

OS sagedused – elulemuse näitajad analüüside ajal

Säilitusravi

Eelnevalt ravimata follikulaarne lümfoom

Prospektiivses, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises III faasi uuringus said 1193 eelnevalt ravimata kaugelearenenud follikulaarse lümfoomiga patsienti induktsioonravi skeemi R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) või R-FCM (n=44) vastavalt uurijate valikule. Kokku 1078 patsienti reageeris induktsioonravile, kellest 1018 randomiseeriti MabThera säilitusravi gruppi (n=505) või vaatlusgruppi (n=513). Kahe ravigrupi esialgsed tunnused ja haiguse staatus olid tasakaalus. MabThera säilitusravi koosnes ühest MabThera infusioonist 375 mg/m2 kehapinna kohta iga 2 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Pärast keskmist 25-kuulist vaatlusperioodi alates randomiseerimisest oli MabThera säilitusravi tulemusena saavutatud esmase tulemusnäitaja – uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse (PFS) – kliiniliselt ja statistiliselt oluline paranemine võrreldes vaatlusgrupiga eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidel (tabel 5).

MabThera säilitusravist saadavat olulist kasu täheldati ka teiseste tulemusnäitajate osas, milleks olid haigusvaba elulemus (EFS), aeg järgmise lümfoomiravini (TNLT), aeg järgmise kemoteraapiani (TNCT) ja üldine ravivastuse määr (ORR) (tabel 5). Esmase analüüsi tulemusi kinnitas pikem järelkontroll (vaatlusperioodi mediaan: 48 kuud ja 73 kuud) ja ajakohastatud tulemused on lisatud tabelisse 5, et näidata võrdlust 25, 48 ja 73 kuud kestnud järelkontrolli perioodide vahel.

Tabel 5 Säilitusfaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera vs vaatlus pärast 48 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaani (võrreldes esmase analüüsi tulemustega, mis põhinevad 25 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaanil, ning ajakohastatud analüüsi tulemustega, mis põhinevad 48 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaanil)

 

 

Vaatlus

MabThera

Log-astaktest

Riski

 

 

N=513

N=505

p-väärtus

vähenemine

Esmane efektiivsus

 

 

 

 

 

PFS (mediaan)

48,5 kuud

NR

<0,0001

42%

 

 

[48,4 kuud]

[NR]

[<0,0001]

[45%]

 

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Teisene efektiivsus

 

 

 

 

 

EFS (mediaan)

48,4 kuud

NR

<0,0001

39%

 

 

[47,6 kuud]

[NR]

[<0,0001]

[42%]

 

 

(37,8 kuud)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

 

OS (mediaan)

NR

NR

0,8959

-2%

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

 

TNLT (mediaan)

71,0 kuud

NR

<0,0001

37%

 

 

[60,2 kuud]

[NR]

[<0,0001]

[39%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

 

TNCT (mediaan)

85,1 kuud

NR

0,0006

30%

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

 

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR=2,43

 

 

[60,7%]

[79,0%]

[<0,0001#]

[OR=2,43]

 

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

 

Täieliku ravivastuse

52,7%

66,8%

<0,0001

OR=2,34

 

(CR/CRu) määr*

[52,7%]

[72,2%]

[<0,0001]

[OR=2,34]

 

 

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*Säilitusfaasi/vaatluse lõpus; # p-väärtused hii-ruut testist.

Esimesed väärtused vastavad 73 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaanile, kursiivis ja nurksulgudes väärtused vastavad 48 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaanile ning sulgudes olevad väärtused vastavad 25 kuud kestnud vaatlusperioodi

mediaanile (esmane analüüs). PFS: progressioonivaba elulemus; EFS: haigusvaba elulemus; OS: üldine elulemus; TNLT: aeg järgmise lümfoomiravini; TNCT: aeg järgmise kemoteraapiani; ORR: üldine ravivastuse määr: NR: ei olnud saavutatav kliinilise cut-off’i ajal; OR: riskisuhe

MabThera säilitusravi andis püsivat kasu kõikides eelnevalt kindlaksmääratud uuritud alagruppides: sugu (mees, naine), vanus (<60 aastat, 60 aastat), FLIPI skoor (<=1, 2 või >=3), induktsioonravi (R-CHOP, R-CVP või R-FCM) ning hoolimata induktsioonravi tulemusena saavutatud ravivastuse kvaliteedist (täielik, ebakindel täielik või osaline ravivastus). Säilitusravi tõhusust uurivad analüüsid näitasid vähem väljendunud toimet eakatel patsientidel (> 70 eluaasta), samas oli nende patsientide arv väike.

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

Prospektiivses, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises III faasi uuringus randomiseeriti 465 retsidiveerunud/ravile resistentse follikulaarse lümfoomiga patsienti esimeses etapis saama induktsioonravi skeemi CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, predisoloon; n=231) või MabThera pluss CHOP (R-CHOP, n=234). Kahe ravigrupi esialgsed tunnused ja haiguse staatus olid tasakaalus. Kokku 334 induktsioonravi järgselt täieliku või osalise remissiooni saavutanud patsienti randomiseeriti teises etapis MabThera säilitusravi gruppi (n=167) või vaatlusgruppi (n=167). MabThera säilitusravi koosnes ühest MabThera infusioonist annuses 375 mg/m2 kehapinna kohta iga 3 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kaks aastat.

Lõplik efektiivsuse analüüs hõlmas kõiki patsiente, kes olid randomiseeritud mõlemasse uuringuossa. Pärast keskmist 31-kuulist vaatlusperioodi oli induktsioonifaasi randomiseeritud patsientidel R-CHOP oluliselt parandanud retsidiveerunud/ravile resistentse follikulaarse lümfoomi ravitulemust võrreldes CHOP’iga (vt tabel 6).

Tabel 6 Induktsioonifaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest CHOP vs R-CHOP (vaatlusperioodi mediaan 31 kuud)

 

CHOP

R-CHOP

p-väärtus

Riski

 

 

 

 

vähenemine1)

Esmane

 

 

 

 

efektiivsus

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

na

CR2)

16%

29%

0,0005

na

PR2)

58%

58%

0,9449

na

1)Tulemused kalkuleeritud riskisuhete järgi

2)Uurija poolt hinnatud viimane tuumori ravivastus. „Esmane” statistiline test „ravivastuse” hindamiseks oli trenditest CR versus PR versus ravivastuse puudumine (p < 0,0001)

Lühendid: NA, puudub; ORR: üldine ravivastuse sagedus; CR: täielik ravivastus; PR: osaline ravivastus

Uuringu säilitusfaasi randomiseeritud patsientidel oli keskmine vaatlusperioodi kestus 28 kuud alates randomiseerimisest. Säilitusravi MabThera’ga viis esmase tulemusnäitaja (PFS: aeg säilitusfaasi randomiseerimisest kuni retsidiivi, haiguse progresseerumise või surmani) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemiseni võrreldes ainult vaatlusega (p< 0,0001 logaritmiline astaktest). Keskmine PFS oli 42,2 kuud MabThera säilitusravi grupis ja 14,3 kuud vaatlusgrupis. Kasutades Coxi regressioonianalüüsi, vähenes haiguse progresseerumise või surma risk 61 % MabThera säilitusravi puhul võrreldes vaatlusega (95 % CI; 45 %…72 %). Kaplan-Meieri järgi hinnatud progressioonivaba elulemus 12. kuul oli 78 % MabThera säilitusgrupis vs 57 % vaatlusgrupis. Üldise elulemuse analüüs kinnitas MabThera säilitusravi olulist paremust vaatluse ees (p=0,0039 logaritmiline astaktest). MabThera säilitusravi vähendas surma riski 56 % (95 % CI; 22 %…75 %).

Tabel 7 Säilitusfaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera vs. vaatlus (28-kuuline vaatlusperioodi mediaan)

Efektiivsuse näitaja

Kaplan-Meieri järgi hinnatud aja

Riski

 

mediaan juhu tekkeni (kuud)

vähenemine

 

Vaatlus

MabThera

Log-

 

 

(N = 167)

(N=167)

astaktest

 

 

 

 

p väärtus

 

Progressioonivaba elulemus

14,3

42,2

<0,0001

61%

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Aeg uue lümfoomiravi

20,1

38,8

<0,0001

50%

alustamiseni

 

 

 

 

Haigusvaba elulemusa

16,5

53,7

0,0003

67%

 

 

 

 

 

Alagrupi analüüs

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

<0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: saavutamata; a: kehtib ainult täieliku ravivastuse saavutanud patsientide kohta

MabThera säilitusravi efektiivsus leidis kinnitust kõigis analüüsitud alagruppides, hoolimata induktsioonravi skeemist (CHOP või R-CHOP) või induktsioonraviga saavutatud ravivastuse kvaliteedist (CR või PR) (tabel 7). MabThera säilitusravi pikendas oluliselt keskmist PFS’i CHOP

induktsioonravile reageerinud patsientidel (keskmine PFS 37,5 kuud vs 11,6 kuud, p< 0,0001) ning ka R-CHOP induktsioonravile reageerinud patsientidel (keskmine PFS 51,9 kuud vs 22,1 kuud, p=0.0071). Kuigi alagrupid olid väikesed, andis MabThera säilitusravi olulise eelise üldise elulemuse osas nii CHOP’ile kui R-CHOP’ile reageerinud patsientidel, kuigi selle tähelepaneku kinnitamiseks on vajalik pikem järelkontroll.

Difuusne suurerakuline B-lümfotsütaarne mitte-Hodgkini lümfoom

Randomiseeritud avatud uuringus said 399 eelneva ravita eakat patsienti (vanus 60...80 eluaastat), kellel esines difuusne suurerakuline B-lümfoom, kaheksa tsüklit CHOP-kemoteraapiat (tsüklofosfamiid 750 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2, vinkristiin 1,4 mg/m2 kuni maksimaalselt 2 mg 1. päeval ja prednisoloon 40 mg/m2/päevas 1. kuni 5. päeval) iga 3 nädala järel või raviskeemi MabThera annuses 375 mg/m2 pluss CHOP (R-CHOP). MabThera´t manustati ravitsükli esimesel päeval.

Lõplikusse efektiivsuse analüüsi kaasati kõik randomiseeritud patsiendid (197 CHOP, 202 R-CHOP). Jälgimisperioodi keskmine pikkus oli ligikaudu 31 kuud. Kaks uuringurühma olid hästi kattuvad haiguse tunnuste ja staatuse osas uuringu alustamisel. Lõpliku analüüsi järgi seostati R-CHOP ravi kliiniliselt ja statistiliselt olulise sündmusevaba elulemuse pikenemisega (esmane efektiivsuse näitaja; sündmusteks olid surm, lümfoomi taasteke või progresseerumine või uue lümfoomivastase ravi kasutusele võtmine) (p=0,0001). Sündmusevaba elulemuse keskmine pikkus Kaplan-Meieri järgi oli 35 kuud R-CHOP grupis võrreldes 13 kuuga CHOP grupis, mille järgi vähenes risk 41 %. 24 kuu möödumisel oli elulemuse üldnäitaja R-CHOP grupis 68,2 % ja CHOPi grupis võrdlusena

57,4 %. Edasine analüüs üldise elulemuse kestuse kohta, mida viidi läbi uuringujärgse kontrollina 60 kuu jooksul, kinnitas R-CHOP paremust CHOP raviga võrreldes (p=0,0071). Risk vähenes 32 %.

Kõikide sekundaarsete näitajate (vastusreaktsioon ravile, progresseerumise vaba elulemus, haigusevaba elulemus, vastusreaktsiooni kestus) analüüs kinnitas R-CHOP suuremat tõhusust võrreldes CHOP raviga. Üldine vastusreaktsioon pärast 8. tsüklit oli 76,2 % R-CHOP grupis ja 62,4 % CHOP grupis (p=0,0028). Haiguse progresseerumise risk vähenes 46 % ja retsidiivi tekke risk 51 %. Kõikides patsientide alagruppides (sugu, iga, ea järgi kohandatud IPI (rahvusvaheline prognoosiindeks), staadium Ann Arbori järgi, ECOG, 2-mikroglobuliin, LDH, albumiin, B sümptomid, ulatuslik haigus, ekstranodaalne levik, luuüdi haaratus) riski suhted juhtumivaba elulemuse ja üldise elulemuse osas (R-CHOP võrreldes CHOPiga) olid vastavalt alla 0,83 ja 0,95. R-CHOP ravi seostati näitajate paranemisega nii kõrge kui madala riskiga patsientide seas vastavalt ea järgi kohandatud IPI indeksile.

Kliiniliste laborianalüüside tulemused

67 uuritud patsiendil ei esinenud inimese hiirevastast antikeha (HAMA). 356-st uuritud patsiendist oli vähem kui 1,1 %-l (4 patsiendil) HACA positiivne.

Krooniline lümfoidne leukeemia

Kahes avatud randomiseeritud uuringus randomiseeriti kokku 817 eelnevalt ravi mittesaanud ja 552 retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsienti saama kas FC kemoteraapiat (fludarabiin 25 mg/m2, tsüklofosfamiid 250 mg/m2, päevadel 1...3) iga 4 nädala järel 6 tsüklit või MabThera’t kombinatsioonis FC-ga (R-FC). MabThera’t manustati annuses 375 mg/m2 esimese tsükli jooksul üks päev enne kemoteraapiat ja annuses 500 mg/m2 iga järgneva ravitsükli 1. päeval. Patsiendid lülitati retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringust välja, kui neid oli eelnevalt ravitud monoklonaalsete antikehadega või kui nad olid refraktaarsed (mida defineeriti kui osalise remissiooni mitte saavutamist vähemalt 6 kuuks) fludarabiini või ükskõik millise nukleosiidi analoogi suhtes. Efektiivsust analüüsiti kokku 810 patsiendil (403 R-FC, 407 FC) esmavaliku ravi uuringus (tabel 8a ja tabel 8b) ja 552 patsiendil (276 R-FC, 276 FC) retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (tabel 9). Esmavaliku ravi uuringus oli pärast keskmiselt 48,1 kuud kestnud vaatlusperioodi keskmine progressioonivaba elulemus 55 kuud R-FC rühmas ja 33 kuud FC rühmas (p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Üldise elulemuse analüüs näitas R-FC ravi olulist eelist ainult FC kemoteraapia ees

(p = 0,0319, logaritmiline astaktest) (tabel 8a). Progressioonivaba elulemuse paranemist täheldati

järjekindlalt enamikes patsiendi alagruppides, mida analüüsiti uuringueelse haigusriski järgi (st Binet staadiumid A-C) (tabel 8b).

Tabel 8a Kroonilise lümfoidse leukeemia esmavaliku ravi

Ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera pluss FC vs. ainult FC kasutamisel - keskmine vaatlusperiood 48,1 kuud

Efektiivsuse näitaja

Kaplan-Meieri järgi hinnatud keskmine

Riski

 

aeg juhu tekkeni (kuud)

vähenemine

 

FC

R-FC

Log-

 

 

(N = 409)

(N=408)

astaktest p-

 

 

 

 

väärtus

 

Progressioonivaba elulemus

32,8

55,3

<0,0001

45%

(PFS)

 

 

 

 

Üldine elulemus

NR

NR

0,0319

27%

Tüsistuste vaba elulemus

31,3

51,8

<0,0001

44%

 

 

 

 

 

Ravivastuse sagedus (CR, nPR,

72,6%

85,8%

<0,0001

n.a.

või PR)

 

 

 

 

CR sagedus

16,9%

36,0%

<0,0001

n.a.

 

 

 

 

 

Ravivastuse kestus*

36,2

57,3

<0,0001

44%

Haigusvaba elulemus (DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31%

Aeg uue ravini

47,2

69,7

<0,0001

42%

 

 

 

 

 

Ravivastuse sagedus ja CR sagedus, mida analüüsiti hii-ruut testi abil. NR: saavutamata; n.a. ei ole asjakohane *: kehtib ainult CR, nPR, PR saavutanud patsientide kohta

**: kehtib ainult CR saavutanud patsientide kohta

Tabel 8b Kroonilise lümfoidse leukeemia esmavaliku ravi

Progressioonivaba elulemuse riskisuhted Binet staadiumi järgi (ITT) - keskmine vaatlusperiood 48,1 kuud

Progressioonivaba elulemus

Patsientide arv

Riskisuhe

p-väärtus

(PFS)

 

 

(95% CI)

(Waldi test,

 

FC

R-FC

 

korrigeerimata)

Binet staadium A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binet staadium B

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Binet staadium C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

CI: usaldusvahemik

Retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus oli keskmine progressioonivaba elulemus (esmane tulemusnäitaja) 30,6 kuud R-FC rühmas ja 20,6 kuud FC rühmas (p=0,0002, logaritmiline astaktest). Soodsat toimet progressioonivaba elulemuse osas täheldati peaaegu kõikides patsiendi alagruppides, mida analüüsiti vastavalt ravieelsele haigusriskile. R-FC rühmas kirjeldati üldise elulemuse vähest, kuid mitte olulist paranemist FC rühmaga võrreldes.

Tabel 9 Retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfoidse leukeemia ravi – ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera pluss FC vs ainult FC kasutamisel (keskmine vaatlusaeg 25,3 kuud)

Efektiivsuse näitaja

Kaplan-Meieri järgi hinnatud keskmine

Riski

 

aeg juhu tekkeni (kuud)

vähenemine

 

FC

R-FC

Log-

 

 

(N = 276)

(N=276)

astaktest

 

 

 

 

p-väärtus

 

Progressioonivaba elulemus

20,6

30,6

0,0002

35%

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

51,9

NR

0,2874

17%

 

 

 

 

 

Tüsistuste vaba elulemus

19,3

28,7

0,0002

36%

 

 

 

 

 

Ravivastuse sagedus (CR, nPR,

58,0%

69,9%

0,0034

n.a.

või PR)

 

 

 

 

CR sagedus

13,0%

24,3%

0,0007

n.a.

Ravivastuse kestus *

27,6

39,6

0,0252

31%

Haigusvaba elulemus (DFS)**

42,2

39,6

0,8842

-6%

Aeg uue KLL ravini

34,2

NR

0,0024

35%

 

 

 

 

 

Ravivastuse sagedus ja CR sagedus, mida analüüsiti hii-ruut testi abil.

*: kehtib ainult CR, nPR, PR saavutanud patsientide kohta; NR: saavutamata; n.a. ei ole asjakohane **: kehtib ainult CR saavutanud patsientide kohta

Tulemused teistest toetavatest uuringutest, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis teiste kemoteraapia skeemidega (sh CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustiin ja kladribiin) eelnevalt ravimata ja/või retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientide raviks, on samuti näidanud suurt üldise ravivastuse sagedust koos soodsa toimega progressioonivaba elulemuse sageduse osas, kuigi koos toksilisuse mõõduka suurenemisega (eriti müelotoksilisus). Need uuringud toetavad MabThera kasutamist koos igasuguse kemoteraapiaga.

Ligikaudu 180-lt eelnevalt MabThera’ga ravitud patsiendilt saadud andmed on näidanud kliinilist kasu (kaasa arvatud täieliku ravivastuse saavutamist) ning toetavad kordusravi MabThera’ga.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama MabThera’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta follikulaarse lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Reumatoidartriidi kliiniline ravikogemus

MabThera efektiivsust ja ohutust reumatoidartriidi sümptomite vähendamisel patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust TNF-inhibiitorite kasutamisel, demonstreeriti keskses randomiseeritud, kontrollitud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus (uuring 1).

Uuringus 1 hinnati 517 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust või ei talunud ühte või enamat TNF inhibiitorit. Sobilikel patsientidel oli aktiivne reumatoidartriit, diagnooositud vastavalt ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumidele. MabThera’t manustati kahe veeniinfusioonina 15-päevase vahega. Patsiendid said kombinatsioonis metotreksaadiga 2 x 1000 mg MabThera’t veeniinfusioonina või platseebot. Kõik patsiendid said samaaegselt 60 mg suukaudset prednisolooni päevadel 2...7 ja 30 mg päevadel 8...14 pärast esimest infusiooni. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid 24. nädalaks ACR20 ravivastuse. Peale 24. nädalat jälgiti patsiente pikaajaliste tulemusnäitajate suhtes, sealhulgas radioloogiline uuring 56. ja

104. nädalal. Selle aja jooksul sai 81% algselt platseebo gruppi kuulunud patsientidest MabThera’t nädalatel 24...56 vastavalt avatud jätku-uuringu protokollile.

MabThera uuringud varajases staadiumis artriidiga patsientidel (patsientidel, kes ei olnud eelnevalt saanud ravi metotreksaadiga, ja patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust metotreksaadi kaustamisel, kuid ei saanud veel ravi TNF-alfa inhibiitoritega) on saavutanud esmased tulemusnäitajad. MabThera ei ole näidustatud nendele patsientidele, kuna ohutusandmed pikaajalise MabThera-ravi kohta on ebapiisavad, eriti pahaloomuliste kasvajate ja PML’i tekkeriski osas.

Haiguse aktiivsuse tulemused

MabThera kasutamisel kombinatsioonis metotreksaadiga suurenes oluliselt patsientide arv, kes saavutasid ACR skoori vähemalt 20 % paranemise võrreldes patsientidega, kes said ainult metotreksaati (tabel 10). Kõikide uuringute lõikes oli ravist saadav kasu sarnane sõltumata vanusest, soost, kehapinna suurusest, rassist, eelnevalt kasutatud ravimite arvust või haiguse staatusest.

Kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist täheldati ka ACR ravivastuse kõigi üksikkomponentide osas (valulike ja turses liigeste arv, patsiendi ja arsti üldhinnang, puude indeks (HAQ), hinnang valule ja C-reaktiivne valk (mg/dl)).

Tabel 10 Kliinilise ravivastuse tulemused esmase tulemusnäitaja saavutamise ajal uuringus 1 (ITT populatsioon)

 

Tulemus†

Platseebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Uuring 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

EULAR

(22%)

193 (65%)***

 

ravivastus

 

 

 

 

(hea/keskmine)

 

 

 

 

DAS keskmine

-0,34

-1,83***

 

muutus

 

 

 

† Tulemus 24. nädalal

Oluline erinevus platseebost + metotreksaadist esmasel ajamomendil: ***p ( 0,0001

MabThera ja metotreksaadi kombinatsiooniga ravitud patsiendid saavutasid haiguse aktiivsuse skoori (DAS28) oluliselt suurema vähenemise kui ainult metotreksaadiga ravitud patsiendid (tabel 9). Sarnaselt saavutas kõikides uuringutes hea kuni mõõduka Euroopa Reumavastase Liiga (EULAR) vastuse saavutas oluliselt rohkem MabThera’t ja metotreksaati saanud kui ainult metotreksaadiga ravitud patsiente (tabel 10).

Radioloogiline ravivastus

Struktuurseid liigesekahjustusi hinnati radioloogiliselt ja väljendati modifitseeritud Sharpi koguskoori (mTSS) ja selle komponentide (erosiivsuse astme ja liigesepilu kitsenemise skoori) muutusena.

Uuringus 1, kus osalesid patsiendid, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust või ei talunud ühte või enamat TNF inhibiitorit ning said MabThera’t kombinatsioonis metotreksaadiga, täheldati

56. nädalal oluliselt vähem radioloogilise leiu progresseerumist võrreldes patsientidega, kes said alguses ainult metotreksaati. Alguses ainult metotreksaati saanud patsientidest 81 % said MabThera’t abiravimina nädalatel 16…24 või jätku-uuringu raames enne 56. nädalat. Suuremal osal alguses MabThera/MTX ravi saanud patsientidest ei leitud ka erosiivsuse progresseerumist 56 nädala jooksul (tabel 11).

Tabel 11 Radioloogilised tulemused 1 aasta möödudes (mITT populatsioon)

 

Platseebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Uuring 1

(n = 184)

(n = 273)

Keskmine muutus algväärtusest:

 

 

Modifitseeritud Sharpi

2,30

1,01*

koguskoor

 

 

Erosiivsuse aste

1,32

0,60*

Liigesepilu kitsenemise skoor

0,98

0,41**

Radioloogilise muutuseta patsientide

46%

53%, NS

protsent

 

 

Erosiivse muutuseta patsientide

52%

60%, NS

protsent

 

 

150 patsienti, kes randomiseeriti uuringu 1 alguses saama platseebo + MTX ravi, olid esimese aasta möödudes saanud vähemalt ühe RTX + MTX kuuri

* p <0,05, ** p < 0,001. Lühend: NS, mitteoluline

Liigesekahjustuse progresseerumise kiiruse pärssimist täheldati ka pikaajaliselt. Radioloogiline analüüs 2 aasta möödudes uuringus 1 näitas struktuurse liigesekahjustuse progresseerumise olulist vähenemist MabThera’t kombinatsioonis metotreksaadiga saanud patsientidel võrreldes ainult metotreksaati saanud patsientidega. Samuti oli 2-aastase perioodi jooksul oluliselt suurem patsientide protsent, kellel ei tekkinud liigesekahjustuse progresseerumist.

Füüsilise funktsiooni ja elukvaliteedi tulemused

Puude indeksi (HAQ-DI) ja väsimuse (FACIT-Fatigue) skoori olulist vähenemist täheldati MabThera’ga ravitud patsientidel võrreldes ainult metotreksaati saanud patsientidega. MabThera’ga ravitud patsientide protsent, kes saavutas HAQ-DI minimaalse kliiniliselt olulise erinevuse (MCID, defineeriti kui individuaalse koguskoori vähenemist >0,22), olid samuti suurem kui ainult metotreksaati saanud patsientide seas (tabel 12).

Demonstreeriti ka tervisega seotud elukvaliteedi olulist paranemist koos SF-36 füüsilise tervise skoori (PHS) ja vaimse tervise skoori (MHS) olulise paranemisega. Lisaks saavutas oluliselt suurem protsent patsiente nende skooride minimaalse kliiniliselt olulise erinevuse (tabel 12).

Tabel 12 Füüsilise funktsiooni ja elukvaliteedi tulemused 24. nädalal uuringus 1

Tulemus†

Platseebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

HAQ-DI keskmine muutus

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

FACIT-T keskmine muutus

-0,5

-9,1***

 

n=197

n=294

SF-36 PHS keskmine muutus

0,9

5,8***

% SF-36 PHS MCID

13%

48%***

SF-36 MHS keskmine muutus

1,3

4,7**

% SF-36 MHS MCID

20%

38%*

† Tulemus 24. nädalal

Oluline erinevus platseebost esmasel ajamomendil: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33

Efektiivsus autoantikehade (RF ja/või anti-CCP) suhtes seropositiivsetel patsientidel

Patsiendid, kes olid seropositiivsed reumatoidfaktori (RF) ja/või anti-CCP (anti-Cyclic Citrullinated Peptide) suhtes ning keda raviti MabThera ja metotreksaadi kombinatsiooniga, saavutasid parema ravivastuse kui mõlema suhtes negatiivsed patsiendid.

Efektiivsuse tulemusi MabThera’ga ravitud patsientidel analüüsiti autoantikehade staatuse alusel enne ravi alustamist. 24. nädalal oli patsientidel, kes olid ravieelselt seropositiivsed RF ja/või anti-CCP suhtes, oluliselt suurem tõenäosus ACR20 ja 50 ravivastuse saavutamiseks võrreldes seronegatiivsete patsientidega (p=0,0312 ja p=0,0096) (tabel 13). Need leiud kordusid 48. nädalal, kus seropositiivsus autoantikehade suhtes tõstis ka oluliselt tõenäosust ACR70 saavutamiseks. 48. nädalal oli seropositiivsetel patsientidel 2…3 korda suurem tõenäosus ACR ravivastuse saavutamiseks võrreldes seronegatiivsete patsientidega. Seropositiivsetel patsientidel täheldati ka DAS28-ESR oluliselt suuremat langust seronegatiivsete patsientidega võrreldes (joonis 1).

Tabel 13 Efektiivsuse kokkuvõte ravieelse autoantikehade staatuse järgi

 

Nädal 24

Nädal 48

 

Sero-

Sero-

Sero-

Sero-

 

positiivsed

negatiivsed

positiivsed

negatiivsed

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR vastus (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

DAS28-ESR keskmine

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

muutus

 

 

 

 

Olulisuse taset defineeriti kui * p<0,05 **p<0,001, ***p<0,0001.

Joonis 1: DAS28-ESR muutus algväärtusest ravieelse autoantikehade staatuse järgi:

Pikaajaline efektiivsus korduvate ravikuuride puhul

Korduvad ravikuurid MabThera ja metotreksaadi kombinatsiooniga viisid reumatoidartriidi kliiniliste nähtude ja sümptomite püsiva paranemiseni, mida näitasid ACR, DAS28-ESR ja EULAR vastused, mis ilmnesid kõikides uuritud patsiendigruppides (joonis 2). Täheldati füüsilise funktsiooni püsivat paranemist, mida näitasid HAQ-DI skoor ja HAQ-DI MCID saavutanud patsientide protsent.

Joonis 2: ACR ravivastused 4 ravikuuri puhul (24 nädalat pärast iga kuuri (patsiendi lõikes, visiidi lõikes) patsientidel, kes ei saavutanud piisavat ravivastust TNF-inhibiitorite kasutamisel (n=146)

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Kliinilis-laboratoorsed leiud

Kliinilistes uuringutes oli MabThera-ravi järgselt HACA leid positiivne kokku 392/3095 (12,7%) reumatoidartriidiga patsientidest. HACA leid ei olnud enamusel patsientidest seotud kliinilise seisundi halvenemise või järgnevate infusioonide suhtes tekkivate reaktsioonide suurenenud riskiga. HACA esinemine võib olla seotud infusioon- või allergiliste reaktsioonide süvenemisega pärast järgnevate kuuride teist infusiooni.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama MabThera’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta autoimmuunse artriidi korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Kliiniline kogemus granulomatoosse polüangiidi (Wegeneri granulomatoosi) ja mikroskoopilise polüangiidi puhul

Aktiivse võrdlusravimiga randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud mitmekeskuselises samaväärsuse uuringus osales ja sai ravi kokku 197 raske ägeda granulomatoosse polüangiidi (75%) ja mikroskoopilise polüangiidiga (24%) patsienti alates 15 aasta vanusest.

Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas suukaudset tsüklofosfamiidi iga päev

(2 mg/kg/päevas) 3...6 kuu jooksul või MabThera’t (375 mg/m2) üks kord nädalas 4 nädala jooksul. Kõik tsüklofosfamiidi grupi patsiendid said järelkontrolli kestel säilitusravi asatiopriiniga. Mõlema grupi patsiendid said intravenoosset (i.v.) pulssravi metüülprednisolooniga annuses 1000 mg ööpäevas (või mõnda teist ekvivalentses annuses glükokortikoidi) 1...3 päeva jooksul, millele järgnes suukaudse prednisolooni manustamine (1 mg/kg/päevas, mitte üle 80 mg ööpäevas). Prednisoloonravi pidi olema järk-järgult lõpetatud 6. kuuks pärast uuritava ravi algust.

Esmane tulemusnäitaja oli täieliku remissiooni saavutamine 6. kuul, mida defineeriti kui BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis, Birminghami vaskuliidi aktiivsuse skoor Wegeneri granulomatooosi puhul) skoori 0 ja glükokortikoidravi mitte kasutamist. Ravierinevuse eelnevalt määratletud samaväärsuse piirväärtus oli 20%. Uuringus demonstreeriti MabThera ja tsüklofosfamiidi samaväärsust täieliku remissiooni saavutamise osas 6. kuul (tabel 14).

Efektiivsust täheldati nii esmakordselt diagnoositud kui korduva haigusega patsientidel (tabel 15).

Tabel 14 6. kuuks täieliku remissiooni saavutanud patsientide protsent (ravikavatsuse alusel teostatud [ITT] analüüsi populatsioon*)

 

 

 

MabThera

 

Tsüklofosfamiid

 

Ravierinevus

 

 

 

(n 99)

 

(n 98)

 

(MabThera-

 

 

 

 

 

 

 

tsüklofosfamiid)

 

 

 

 

 

 

 

Protsent

 

63,6%

53,1%

10,6%

 

 

 

 

 

 

 

95,1%b CI

 

 

 

 

 

 

 

(-3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CI = usaldusvahemik.

 

 

 

 

 

 

* Halvima juhu meetod

 

 

 

 

 

a Demonstreeriti samaväärsust, kuna alumine piir ( 3,2%) oli kõrgem eelnevalt määratletud samaväärsuse piirist ( 20%).

b 95,1% usaldustase näitab täiendavat alfa-väärtust 0,001, et põhjendada efektiivsuse vaheanalüüsi.

Tabel 15 Täielik remissioon 6. kuul haiguse staatuse järgi

 

 

 

 

 

MabThera

 

tsüklofosfamiid

 

Erinevus (CI 95%)

Kõik patsiendid

n=99

 

n=98

 

 

Esmakordselt diagnoositud

n=48

 

n=48

 

 

Korduv

n=51

 

n=50

 

 

Täielik remissioon

 

 

 

 

 

Kõik patsiendid

63,6%

 

53,1%

 

10,6% (-3,2, 24,3)

Esmakordselt diagnoositud

60,4%

 

64,6%

 

-4,2% (-23,6, 15,3)

Korduv

66,7%

 

42,0%

 

24,7% (5,8, 43,6)

Puuduvate andmete korral kasutatakse halvima juhu meetodit

Täielik remissioon 12. ja 18. kuul

MabThera grupis oli täieliku remissiooni saavutamise määr 12. kuul 48% ja 18. kuul 39%. Tsüklofosfamiidiga ravitud (millele järgnes täieliku remissiooni säilitusravi asatiopriiniga) patsientide seas oli täieliku remissiooni saavutamise määr 12. kuul 39% ja 18. kuul 33%. 12.-18. kuuni täheldati MabThera grupis kaheksat ja tsüklofosfamiidi grupis nelja haiguse kordumise juhtu.

Kordusravi MabThera’ga

Uurija otsuse põhjal said 15 patsienti teise MabThera ravikuuri haiguse retsidiivi tõttu, mis tekkis 6...18 kuud pärast esimest MabThera ravikuuri. Antud uuringust saadud piiratud andmed ei võimalda teha järeldusi järgnevate MabThera ravikuuride efektiivsuse kohta granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel.

Immunosupressiivse ravi jätkamine võib olla eriti sobiv retsidiivi tekkeriskiga patsientide puhul (st kellel on anamneesis varasemad retsidiivid ja granulomatoosne polüangiit või patsientidel, kellel esineb B-lümfotsüütide moodustumine lisaks PR3-ANCA-le monitooringul). Kui MabThera’ga on saavutatud remissioon, võib retsidiivi vältimiseks kaaluda immunosupressiivse ravi jätkamist. MabThera säilitusravi efektiivsus ja ohutus ei ole kindlaks tehtud.

Laboratoorsed hindamised

18. kuul olid inimese antikimäärsete antikehade (HACA) suhtes positiivsed kokku 23% (23/99) uuringus osalenud MabThera’ga ravitud patsientidest. Ükski 99-st MabThera’ga ravitud patsiendist ei olnud HACA suhtes positiivne skriiningul. HACA tekke kliiniline tähtsus MabThera’ga ravitud patsientidel on ebaselge.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mitte-Hodgkini lümfoom

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 298 mitte-Hodgkini lümfoomiga patsienti, kes said ühe või mitu MabThera infusiooni monoteraapiana või kombinatsioonis CHOP-raviga (MabThera’t kasutati annustes 100...500 mg/m2), olid tüüpilised populatsiooni mittespetsiifilise kliirensi (CL1), spetsiifilise kliirensi (CL2), millele tõenäoliselt aitasid kaasa B-rakud või kasvajakollete suurus, ning tsentraalse looži jaotusruumala (V1) väärtused vastavalt 0,14 l/päevas, 0,59 l/päevas ja 2,7 l. MabThera hinnanguline keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 22 päeva (vahemik 6,1....52 päeva). Ravieelne CD19-positiivsete rakkude arv ja mõõdetavate kasvajakollete suurus aitasid vähesel määral kaasa MabThera CL2 varieeruvusele andmetes, mis saadi 161 patsiendilt, kes said ravimit annuses 375 mg/m2 veeniinfusioonina 4 nädalaannusena. Suurema CD19-positiivsete rakkude arvu või kasvajakolletega patsientidel oli suurem CL2. Ent suur osa CL2 individuaalsest varieeruvusest jäi püsima pärast CD19-positiivsete rakkude ja kasvajakolde suuruse järgi korrigeerimist. V1 varieerus kehapinna suuruse ja CHOP-ravi järgi. Kehapinna suuruse vahemiku (1,53...2,32 m2) ja samaaegse CHOP-ravi mõju V1 varieeruvusele (vastavalt 27,1% ja 19,0%) oli suhteliselt väike. Vanus, sugu, rass ja WHO sooritusvõime ei mõjutanud MabThera farmakokineetikat. See analüüs näitab, et MabThera annuse korrigeerimisel ükskõik millise uuritud ühismuutuja järgi ei ole oodata farmakokineetilise varieeruvuse olulist vähenemist.

203-le varem MabThera’t mittesaanud mitte-Hodgkini lümfoomiga patsiendile manustati MabThera’t annuses 375 mg/m2 veeniinfusiooni teel nädalaste intervallide järel 4 annust. Pärast neljandat infusiooni oli keskmine Cmax 486 µg/ml (vahemik 77,5...996,6 µg/ml). Rituksimab oli patsientide seerumis määratav 3 … 6 kuud pärast viimase ravi lõppu.

37-le mitte-Hodgkini lümfoomiga patsiendile manustati MabThera’t annuses 375 mg/m2 veeniinfusiooni teel nädalaste intervallide järel 8 annust. Keskmine Cmax suurenes iga järgneva infusiooni puhul, ulatudes väärtusest 243 µg/ml (vahemik 16...582 µg/ml) pärast esimest infusiooni kuni väärtuseni 550 µg/ml (vahemik 171...1177 µg/ml) pärast kaheksandat infusiooni.

Kui MabThera’t manustati 6 infusiooni annuses 375 mg/m2 kombinatsioonis 6 tsükli CHOP-kemoteraapiaga, oli MabThera farmakokineetiline profiil sarnane ravimi monoteraapiana kasutamisel täheldatuga.

Krooniline lümfoidne leukeemia

MabThera’t manustati veeniinfusiooni teel esimese tsükli annuses 375 mg/m2, mida suurendati

500 mg/m2-ni iga tsükkel viie annuse puhul kombinatsioonis fludarabiini ja tsüklofosfamiidiga KLL patsientidel. Keskmine Cmax (N=15) oli 408 µg/ml (vahemik 97...764 µg/ml) pärast viiendat

500 mg/m2 infusiooni ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg oli 32 päeva (vahemik 14...62 päeva).

Reumatoidartriit

Pärast MabThera kahte 2-nädalase vahega manustatud veeniinfusiooni annuses 1000 mg oli keskmine terminaalne poolväärtusaeg 20,8 päeva (vahemik 8,58...35,9 päeva), keskmine süsteemne kliirens oli 0,23 l/päevas (vahemik 0,091...0,67 l/päevas) ja keskmine püsikontsentratsiooni faasi jaotusruumala oli 4,6 l (vahemik 1,7...7,51 l). Samade andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs andis sarnased keskmised süsteemse kliirensi ja poolväärtusaja väärtused, vastavalt 0,26 l/päevas ja

20,4 päeva. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et BSA ja sugu olid kõige olulisemad ühismuutujad, selgitamaks farmakokineetiliste näitajate interindividuaalset variaablust. Pärast BSA järgi kohandamist oli meespatsientidel suurem jaotusruumala ja kiirem kliirens kui naispatsientidel.

Sooga seotud farmakokineetilisi erinevusi ei loeta kliiniliselt oluliseks ning annuse korrigeerimine ei ole vajalik. Maksa- või neerukahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

Rituksimabi farmakokineetikat hinnati pärast kahe 500 mg ja 1000 mg intravenoosse annuse manustamist 1. ja 15. päeval neljas uuringus. Kõikides uuringutes oli rituksimabi farmakokineetika

proportsionaalne annusega uuritud annusevahemiku piirides. Rituksimabi keskmine Cmax pärast esimest infusiooni jäi vahemikku 157...171 g/ml 2 x 500 mg annuse puhul ja vahemikku 298...341 g/ml 2 x 1000 mg annuse puhul. Pärast teist infusiooni jäi keskmine Cmax vahemikku 183...198 g/ml 2 500 mg annuse ja vahemikku 355...404 g/ml 2 1000 mg annuse puhul. Keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 15...16 päeva 2 x 500 mg annuse grupis ja

17...21 päeva 2 x 1000 mg annuse grupis. Keskmine Cmax oli mõlema annuse puhul 16...19% kõrgem teise infusiooni järgselt esimese infusiooniga võrreldes.

Rituksimabi farmakokineetikat hinnati pärast kahe 500 mg ja 1000 mg intravenoosse annuse manustamist kordusravina teise ravikuuri ajal. Rituksimabi keskmine Cmax pärast esimest infusiooni oli

170...175 g/ml for 2 x 500 mg annuse ja 317...370 g/ml 2 x 1000 mg annuse puhul. Cmax pärast teist infusiooni oli 207 g/ml 2 x 500 mg annuse puhul ja jäi vahemikku 377...386 g/ml 2 x 1000 mg

annuse puhul. Keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast teist infusiooni teise ravikuuri järgselt oli 19 päeva 2 x 500 mg annuse puhul ja 21...22 päeva 2 x 1000 mg annuse puhul. Rituksimabi farmakokineetilised parameetrid olid võrreldavad kahe ravikuuri jooksul.

Anti-TNF ravile mitteallunud patsientidel olid sama annustamisskeemi puhul (2 x 1000 mg, i.v., 2-nädalane manustamisintervall) farmakokineetilised näitajad sarnased: keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis 369 g/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 19,2 päeva.

Granulomatoosne polüangiit ja mikroskoopiline polüangiit

Üks kord nädalas 375 mg/m2 MabThera’t (neli annust) saanud 97 granulomatoosse polüangiidi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsiendi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli hinnanguline keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg 23 päeva (vahemik 9...49 päeva). Rituksimabi mediaalne kliirens ja jaotusruumala olid vastavalt 0,313 l/päevas (vahemik

0,116...0,726 l/päevas) ja 4,50 l (vahemik 2,25...7,39 l). Nendel patsientidel täheldatud rituksimabi farmakokineetilised näitajad on sarnased reumatoidartriidiga patsientidel täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rituksimab on tugevalt spetsiifiline B-rakkudel paikneva CD20 antigeeni suhtes. Ahvidel läbiviidud toksilisuse uuringud ei ole näidanud muud toimet lisaks oodatavale farmakoloogilisele toimele – B-rakkude arvu vähenemine perifeerses veres ja lümfoidkoes.

Arengutoksilisuse uuringud on läbi viidud makaakidel annustega kuni 100 mg/kg (ravi gestatsioonipäevadel 20...50) ning ei ole ilmnenud rituksimabist tingitud fetotoksilisuse tunnuseid. Samas täheldati annusest sõltuvat farmakoloogilist B-rakkude arvu vähenemist loodete lümfoidkoes, mis püsis postnataalsel perioodil ja millega kaasnes IgG taseme langus nendel vastsündinud loomadel. Nendel loomadel normaliseerus B-rakkude arv 6 kuu jooksul pärast sündi ega mõjutanud reaktsiooni immuniseerimisele.

Standardseid teste mutageensuse uurimiseks ei ole teostatud, kuna need testid ei ole selle molekuli puhul asjakohased. Rituksimabi kantserogeense potentsiaali väljaselgitamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid läbi viidud.

Ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid, et hinnata rituksimabi toimet fertiilsusele. Üldise toksilisuse uuringutes makaakidel ei täheldatud kahjulikke toimeid isas- või emasloomade reproduktiivorganitele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumtsitraat

Polüsorbaat 80

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid

Soolhape

Süstevesi

6.2 Sobimatus

MabThera sobimatust polüvinüülkloriidist ja polüetüleenist infusioonikottide või -süsteemidega ei ole täheldatud.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 30 kuud.

Lahjendatud ravim

Valmistatud MabThera infusioonilahuse füüsikalised ja keemilised omadused püsivad temperatuuril 2...8 °C stabiilsena 24 tundi ja seejärel toatemperatuuril 12 tundi.

Mikrobiaalse saastumise vältimiseks tuleb ravim manustada koheselt. Vastasel korral vastutab säilitamise aja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks temperatuuril 2…8 °C ületada 24 tundi, v.a lahuse valmistamisel kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühekordseks kasutamiseks mõeldud säilitusainevaba, läbipaistev klaasviaal butüülkummist korgiga, mis sisaldab 500 mg/50 ml rituksimabi. Pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

MabThera on saadaval steriilses, säilitusaine- ja pürogeenivabas viaalis, mis on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Arvutatud kontsentratsioonini (1...4 mg/ml rituksimabi) lahjendamiseks tuleb vajalik kogus MabThera infusioonikontsentraati aseptiliselt süstida steriilset pürogeenivaba naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahust või 5 % glükoosilahust sisaldavasse infusioonikotti. Lahuse valmistamisel tuleb kotti kergelt pöörata, et vältida vahu teket. Valmislahuse puhul tuleb tagada steriilsus. Kuna ravimpreparaat ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid või bakteriostaatilisi aineid, peab valmistamistehnika olema aseptiline. Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste esinemise või värvimuutuste suhtes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/98/067/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. juuni 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. juuni 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MabThera 1400 mg subkutaanne süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab 120 mg rituksimabi.

Iga viaal sisaldab 1400 mg/11,7 ml rituksimabi.

Rituksimab on geenitehnoloogiliselt saadud kimäärne hiire/inimese monoklonaalne antikeha, mis oma olemuselt on glükosüleeritud immunoglobuliin, mis sisaldab inimese IgG1 põhiregioone ja hiire immunoglobuliini kerge ja raske ahela regioonide vahelduvaid järjestusi. Antikeha on toodetud imetaja (Hiina hamstri munasari) rakususpensioonis ning seda on puhastatud afiinsuskromatograafia ja ioonvahetuse abil, samuti on kasutatud spetsiifilist viiruse inaktivatsiooni ja eemaldamist.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kollakas vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MabThera kasutamine on näidustatud mitte-Hodgkini lümfoomiga (NHL) täiskasvanutel:

MabThera on varem ravi mittesaanud patsientidel näidustatud III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomi raviks kombinatsioonis kemoteraapiaga.

Säilitusravi MabThera’ga on näidustatud follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile.

MabThera on näidustatud CD20-positiivse difuusse suurerakulise B-lümfotsütaarse mitte-Hodgkini lümfoomi raviks kombinatsioonis CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, prednisoloon) kemoteraapiaga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

MabThera’t manustatakse kogenud tervishoiutöötaja järelevalve all tingimustes, kus vajadusel on koheselt kättesaadavad elustamisvahendid (vt lõik 4.4).

Enne MabThera igakordset manustamist tuleb alati premedikatsiooniks manustada antipüreetikumi ja antihistamiinikumi, nt paratsetamooli ja difenhüdramiini.

Kui MabThera’t ei manustata mitte-Hodgkini lümfoomi raviks kombinatsioonis glükokortikoidi sisaldava kemoteraapiaga, tuleks kaaluda premedikatsiooni glükokortikoididega.

Annustamine

MabThera subkutaanse ravimvormi soovitatav annus täiskasvanud patsientidele on fikseeritud annuse 1400 mg nahaalune süstimine hoolimata patsiendi kehapinna suurusest.

Enne MabThera subkutaanse süstimisega alustamist peab kõikidele patsientidele alati eelnevalt manustama intravenoosse infusiooni MabThera koguannuse, kasutades selleks MabThera intravenoosset ravimvormi (vt lõik 4.4).

Kui patsient ei ole enne ravimvormi vahetust võimeline saama ühte kogu annust MabThera intravenoosset infusiooni, peab järgnevate tsüklite puhul jätkama MabThera intravenoosse ravimvormi kasutamist, kuni on edukalt manustatud intavenoosne koguannus.

Seetõttu võib üleminek MabThera subkutaansele ravimvormile toimuda alles teise või edasise ravitsükli ajal.

Tähtis on kontrollida pakendi märgistust, et tagada patsiendile määratud õige ravimvormi (intravenoosse või subkutaanse ravimvormi) ja tugevuse manustamine.

MabThera subkutaanne ravimvorm ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks ja seda tohib manustada ainult subkutaanse süstimise teel. 1400 mg tugevus on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks ainult mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) korral.

Follikulaarne mitte-Hodgkini lümfoom

Kombinatsioonravi

MabThera soovitatav annus kombinatsioonis kemoteraapiaga eelnevalt ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomi induktsioonraviks: esimese tsükli ajal MabThera intravenoosse ravimvormi annus 375 mg/m2 kehapinna kohta, millele edasiste tsüklite puhul järgneb MabThera subkutaanse ravimvormi fikseeritud annuse 1400 mg süstimine ühes tsüklis kuni 8 tsükli jooksul.

MabThera’t manustatakse iga kemoteraapia tsükli esimesel päeval pärast kemoteraapia glükokortikoidkomponendi manustamist vajadusel.

Säilitusravi

Eelnevalt ravimata follikulaarne lümfoom

MabThera subkutaanse ravimvormi soovitatav säilitusravi annus eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile, on 1400 mg üks kord iga 2 kuu järel (alustades 2 kuud pärast induktsioonravi viimast annust) kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

MabThera subkutaanse ravimvormi soovitatav säilitusravi annus retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomiga patsientidele, kes on reageerinud induktsioonravile, on 1400 mg üks kord iga 3 kuu järel (alustades 3 kuud pärast induktsioonravi viimast annust) kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Difuusne suurerakuline B-lümfotsütaarne mitte-Hodgkini lümfoom

MabThera’t kasutatakse kombinatsioonis CHOP-kemoteraapiaga. Soovitatav annus on: esimese tsükli ajal MabThera intravenoosse ravimvormi annus 375 mg/m2 kehapinna kohta, millele edasiste tsüklite puhul järgneb MabThera subkutaanse ravimvormi fikseeritud annuse 1400 mg süstimine ühes tsüklis. Kokku: 8 tsüklit.

MabThera’t manustatakse iga kemoteraapia tsükli esimesel päeval pärast CHOP-kemoteraapia glükokortikoidkomponendi veeniinfusiooni.

MabThera ohutus ja efektiivsus difuusse suurerakulise B-lümfotsütaarse mitte-Hodgkini lümfoomi korral kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega pole tõestatud.

Annuse kohandamine ravi ajal

MabThera annust ei ole soovitatav vähendada. Kui MabThera’t manustatakse kombinatsioonis kemoteraapiaga, tuleb kemoterapeutikumide annust vähendada tavalisel viisil (vt lõik 4.8).

Patsientide erigrupid

Lapsed

MabThera ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid

Eakatel (üle 65-aastastel) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Manustamisviis

Subkutaansed süsted:

MabThera 1400 mg subkutaanset ravimvormi tohib manustada ainult nahaaluse süstimise teel ligikaudu 5 minuti jooksul. Hüpodermiline nõel tuleb süstla külge kinnitada vahetult enne ravimi manustamist, et vältida nõela võimalikku ummistumist.

MabThera subkutaanset ravimvormi tuleb süstida naha alla kõhuseina piirkonnas ning seda ei tohi kunagi manustada piirkondadesse, kus nahk punetab, esineb verevalum, samuti valulikesse ja tihketesse kohtadesse või sünnimärkide või armide piirkonda.

Puuduvad andmed süstimise kohta teistesse kehapiirkondadesse, seetõttu peab süstimisel piirduma kõhuseinaga.

Ravikuuri ajal MabThera subkutaanse ravimvormiga peab teisi subkutaanselt manustatavaid ravimpreparaate süstima eelistatavalt erinevatesse kohtadesse.

Kui süstimine katkeb, võib seda uuesti alustada samas kohas või vajadusel kasutada mõnda teist kohta.

Intravenoosse infusiooni manustamine:

Teave annustamisjuhiste ja manustamisviisi kohta vt MabThera 100 mg ja 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või hiire valgu, hüaluronidaasi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ägedad raskekujulised infektsioonid (vt lõik 4.4).

Tugevalt immuunokomprimeeritud patsiendid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (või esitada) selgelt patsiendi kaarti.

Lõigus 4.4 sisalduv teave kehtib MabThera subkutaanse ravimvormi kasutamise kohta registreeritud näidustustel mitte-Hodgkini lümfoomi ravi (1400 mg tugevus) ja kroonilise lümfoidse leukeemia ravi

(1600 mg tugevus). Teiste näidustuste kohta teabe saamiseks vt MabThera intravenoosse ravimvormi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ei saa soovitada MabThera subkutaanse ravimvormi kasutamist monoteraapiana III-IV staadiumi follikulaarse lümfoomiga patsientidel, kelle haigus on kemoterapeutikumide suhtes resistentne või kellel on kemoteraapia järgselt haigus kaks või enam korda taastekkinud, sest üks kord nädalas subkutaanse manustamise ohutus ei ole tõestatud.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

MabThera-raviga võib kaasneda suurenenud risk progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeks. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida neuroloogiliste sümptomite või nähtude tekke või süvenemise suhtes, mis võivad viidata PML’ile. PML’i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine peatada, kuni PML’i diagnoos on välistatud. Arst peab patsiendi uurimisel kindlaks tegema, kas sümptomid viitavad närvisüsteemi häiretele ja kui see on nii, siis kas need sümptomid võivad viidata PML’ile. Kliinilise näidustuse korral tuleb kaaluda neuroloogi konsultatsiooni.

Kahtluse korral tuleb kaaluda täiendavaid uuringuid, sh magnetresonantstomograafia (MRT, eelistatult kontrastainega), JC-viiruse DNA määramine tserebrospinaalvedelikus ja korduvad neuroloogilised hindamised.

Arst peab erilist tähelepanu pöörama PML’ile viitavatele sümptomitele, mida patsient ei pruugi märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid). Samuti tuleb patsientidele öelda, et nad teavitaksid kasutatavast ravist oma partnerit või hooldajaid, sest nemad võivad märgata sümptomeid, millest patsient ise teadlik ei ole.

Kui patsiendil tekib PML, tuleb MabThera manustamine püsivalt lõpetada.

Pärast immuunsüsteemi taastumist PML’iga immuunkomprimeeritud patsientidel on täheldatud seisundi stabiliseerumist või paranemist. Ei ole teada, kas PML’i varajane avastamine ja MabThera-ravi lõpetamine võib viia seisundi sarnase stabiliseerumise või paranemiseni.

Infusiooni/manustamisega seotud reaktsioonid

MabThera-raviga kaasnevad infusiooniga/manustamisega seotud reaktsioonid, mis võivad olla seotud tsütokiinide ja/või teiste keemiliste mediaatorite vabanemisega. Tsütokiini vabanemise sündroom ei pruugi olla kliiniliselt eristatav ägedatest ülitundlikkusreaktsioonidest.

Järgnevalt on kirjeldatud manustamisega seotud reaktsioone, mis hõlmavad tsütokiini vabanemise sündroomi, tuumori lüüsi sündroomi ning anafüktilisi ja ülitundlikkusreaktsioone. Need ei ole spetsiifiliselt seotud MabThera manustamisteega ning neid võib täheldada mõlema ravimvormi puhul.

MabThera intravenoosse ravimvormi turuletulekujärgsel kasutamisel on kirjeldatud surmaga lõppenud raskeid infusiooniga seotud reaktsioone, mis on avaldunud 30 minuti kuni 2 tunni jooksul pärast MabThera esimese intravenoosse infusiooni alustamist. Iseloomulikud olid pulmonaalsed ilmingud ja mõnedel juhtudel tekkisid kiire tuumori lüüs ja tuumorilahustussündroomi tunnused lisaks palavikule, külmavärinatele, lihaskangusele, hüpotensioonile, urtikaariale, angioödeemile ja teistele sümptomitele (vt lõik 4.8).

Rasket tsütokiini vabanemise sündroomi iseloomustab raskekujuline düspnoe, millega sageli kaasnevad bronhospasm ja hüpoksia lisaks palavikule, külmavärinatele, lihaskangusele, urtikaariale ja angioödeemile. Seda sündroomi võib mõnede näitajate osas seostada tuumorilahustussündroomiga, mida iseloomustavad hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpokaltseemia, hüperfosfateemia, äge neerupuudulikkus ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemine, samuti võib seda seostada ägeda hingamispuudulikkuse ja surmaga. Ägeda hingamispuudulikkusega võivad kaasneda kopsu interstitsiaalne infiltratsioon või turse, mis on nähtavad rindkere röntgenuuringul. Sündroom avaldub sageli 1...2 tunni jooksul esimese infusiooni alustamisest. Hingamispuudulikkuse anamneesiga patsientidel või neil, kellel esineb kasvaja infiltratsioon kopsus, võib olla halvem prognoos ning neid tuleb ravida erilise ettevaatusega. Raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkimisel tuleb infusioon otsekohe katkestada (vt lõik 4.2) ning alustada agressiivse sümptomaatilise raviga. Kuna kliiniliste

sümptomite esmasele taandumisele võib järgneda seisundi halvenemine, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tuumorilahustussündroom ja kopsu infiltratsioon on taandunud või välistatud. Ravi taasalustamisel pärast nähtude ja sümptomite täielikku kadumist on raske tsütokiini vabanemise sündroom tekkinud harva uuesti.

Suure kasvajamassi või suure tsirkuleerivate kasvajarakkude arvuga (≥ 25x 109/l) patsiente, kellel võib olla suurem risk eriti raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkeks, tuleb ravida suure ettevaatusega. Selliseid patsiente tuleb esimese infusiooni ajal väga hoolikalt jälgida. Nendel patsientidel tuleks esimese infusiooni ajal kaaluda väiksemat manustamiskiirust või jaotada manustamine kahele päevale esimese tsükli ja kõikide järgnevate tsüklite puhul, kui lümfotsüütide arv on >25 x 109/l.

Proteiinide intravenoosse manustamise järgselt on kirjeldatud anafülaktilisi ja teisi ülitundlikkusreaktsioone. Erinevalt tsütokiini vabanemise sündroomist tekib tõeline ülitundlikkusreaktsioon tüüpiliselt mõne minuti jooksul pärast infusiooni alustamist. Allergilise reaktsiooni tekkevõimaluse tõttu peavad MabThera manustamise ajal olema koheseks kasutamiseks käepärast ülitundlikkusreaktsiooni raviks kasutatavad ravimid, nagu epinefriin (adrenaliin), antihistamiinikumid ja glükokortikoidid. Anafülaksia kliinilised ilmingud võivad sarnaneda tsütokiini vabanemise sündroomi kliiniliste nähtudega (kirjeldatud ülal). Ülitundlikkusega seotud reaktsioonide tekkimisest on teatatud harvem kui tsütokiini vabanemisega seotud reaktsioonidest.

Mõningatel juhtudel on täiendavate kõrvaltoimetena kirjeldatud müokardiinfarkti, kodade virvendust, kopsuturset ja ägedat pöörduvat trombotsütopeeniat.

Kuna MabThera manustamise ajal võib tekkida hüpotensioon, tuleb kaaluda antihüpertensiivse ravi katkestamist 12 tundi enne MabThera manustamist.

Erinevat tüüpi infusiooniga seotud kõrvaltoimeid on täheldatud 77%-l MabThera intravenoosse ravimvormiga ravitud patsientidest (sealhulgas tsütokiini vabanemise sündroom, millega kaasneb hüpotensioon ja bronhospasm 10%-l patsientidest), vt lõik 4.8. Need sümptomid on tavaliselt pöörduvad MabThera infusiooni katkestamisel ning antipüreetikumi, antihistamiinikumi ja vahel hapniku, intravenoosse füsioloogilise lahuse või bronhodilataatorite ning vajadusel glükokortikoidide manustamisel. Tsütokiini vabanemise sündroomi raskete reaktsioonide kohta vt ülalt.

Kliinilistes uuringutes on manustamisega seotud reaktsioone täheldatud kuni 50%-l MabThera subkutaanse ravimvormiga ravitud patsientidest. Subkutaansele süstile järgneva 24 tunni jooksul esinenud reaktsioonid olid peamiselt erüteem, sügelus, lööve ja süstekoha reaktsioonid, nagu valu, turse ja punetus. Need reaktsioonid olid üldjuhul kerged või keskmise raskusega (1. või 2. raskusaste) ja mööduvad.

Kliinilistes uuringutes MabThera subkutaanset ravimvormi saanud patsientidel esines väga sageli lokaalseid nahareaktsioone. Sümptomiteks olid valu, turse, induratsioon, veritsus, punetus, sügelus ja lööve (vt lõik 4.8). Mõned lokaalsed nahareaktsioonid tekkisid rohkem kui 24 tundi pärast MabThera subkutaanset manustamist. Enamik MabThera subkutaanse ravimvormi manustamise järgselt kirjeldatud lokaalseid nahareaktsioone olid kerged või keskmise raskusega ning taandusid ilma eriravita.

Enne MabThera subkutaansete süstide alustamist tuleb kõikidele patsientidele alati kõigepealt manustada MabThera intravenoosse infusiooni kogu annus intravenoosse ravimvormina. Manustamisega seotud reaktsiooni suurimat tekkeriski täheldatakse üldjuhul esimese tsükli puhul. Ravi alustamine MabThera intravenoosse ravimvormiga võimaldab paremini ohjata manustamisega seotud reaktsioone, aeglustades veeniinfusiooni kiirust või lõpetades infusiooni.

Kui patsient ei ole enne ravimvormi vahetust võimeline saama ühte kogu MabThera intravenoosse infusiooni annust, peab järgnevate tsüklite puhul jätkama MabThera intravenoosse ravimvormi kasutamist, kuni on edukalt manustatud intravenoosse infusiooni kogu annus. Seetõttu võib üleminek MabThera subkutaansele ravimvormile toimuda alles teise või edasise ravitsükli ajal.

Sarnaselt intravenoosse ravimvormiga tuleb MabThera subkutaanset ravimvormi manustada kogenud tervishoiutöötaja hoolika järelevalve all tingimustes, kus on koheseks kasutamiseks käepärast kõik vajalikud elustamisvahendid. Enne MabThera subkutaanse ravimvormi iga annuse manustamist tuleb alati premedikatsiooniks manustada analgeetikumi/antipüreetikumi ja antihistamiinikumi. Kaaluda võib ka premedikatsiooni glükokortikoididega.

Pärast MabThera subkutaanset manustamist tuleb patsiente jälgida vähemalt 15 minuti jooksul. Pikemat jälgimist võivad vajada patsiendid, kellel on suurenenud ülitundlikkusreaktsioonide tekkerisk.

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid otsekohe ühendust oma raviarstiga, kui neil tekivad mis tahes ajal pärast ravimi manustamist raskele ülitundlikkusele või tsütokiini vabanemise sündroomile viitavad sümptomid.

Südame häired

MabThera’ga ravitud patsientidel on täheldatud stenokardia, südame rütmihäirete (kodade laperduse ja virvenduse), südamepuudulikkuse ja/või müokardiinfarkti teket. Seetõttu peab südamehaiguse anamneesiga ja/või kardiotoksilist kemoteraapiat saanud patsiente hoolikalt jälgima.

Hematoloogiline toksilisus

Kuigi MabThera monoteraapiaga ei kaasne müelosupressiivset toimet, peab olema ettevaatlik ravi määramisel patsientidele, kellel on neutrofiilide arv väiksem kui 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv alla 75 x 109/l, sest nende patsientidega on vähe kliinilisi kogemusi. MabThera intravenoosset ravimvormi on kasutatud 21 patsiendil, kellel viidi läbi autoloogse luuüdi transplantatsioon ning teistel oletatava luuüdi funktsiooni langusega riskigruppidel. Müelotoksilist toimet ei ilmnenud.

MabThera-ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida täisvere pilti, sealhulgas neutrofiilide ja trombotsüütide arvu.

Infektsioonid

MabThera-ravi ajal võivad tekkida raskekujulised infektsioonid, sh surmajuhtumid (vt lõik 4.8). MabThera’t ei tohi manustada patsientidele, kellel on aktiivne, raskekujuline infektsioon (nt tuberkuloos, sepsis või oportunistlikud infektsioonid, vt lõik 4.3).

Arstid peavad ettevaatusega kaaluma MabThera kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruvad või kroonilised infektsioonid või haigused, mis võivad veelgi soodustada raskekujulise infektsiooni teket (vt lõik 4.8).

MabThera intravenoosset ravimvormi saavatel patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktivatsiooni, sealhulgas surmaga lõppenud fulminantse hepatiidi juhtusid. Enamik neist patsientidest said ka tsütotoksilist kemoteraapiat. Enne MabThera-ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha skriining B-hepatiidi viiruse (HBV) suhtes. See peab sisaldama vähemalt HBsAg ja HBcAb määramist. Täiendavalt võib määrata teisi spetsiifilisi markereid vastavalt kohalikele juhistele. Aktiivse B-hepatiidiga patsiente ei tohi MabThera’ga ravida. Patsiendid, kellel on positiivne B-hepatiidi seroloogia (kas HBsAg või HBcAb), peavad enne ravi alustamist nõu pidama maksahaiguste ravile spetsialiseerunud arstiga ning neid tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikule meditsiinitavale, et vältida B-hepatiidi reaktiveerumist.

MabThera intravenoosse ravimvormi turuletulekujärgsel kasutamisel mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) raviks on väga harva kirjeldatud PML’i juhtusid (vt lõik 4.8). Enamik patsiente oli saanud rituksimabi kombinatsioonis kemoteraapiaga või osana vereloome tüvirakkude siirdamisest.

Immuniseerimine

Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel ei ole uuritud MabThera-ravi järgse elusviirust sisaldavate vaktsiinidega immuniseerimise ohutust ning vaktsineerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega ei ole soovitatav. MabThera’ga ravitavad patsiendid võivad saada mitte-elusvaktsiine. Samas võib väheneda immuunvastuse määr mitte-elusvaktsiinide suhtes. Mitterandomiseeritud uuringus oli monoteraapiana MabThera intravenoosset ravimvormi saanud retsidiveerunud madala diferentseerumisastmega mitte-Hodgkini lümfoomi patsientidel tervete ravi mittesaanud kontrollisikutega võrreldes madalam immuunvastuse määr pärast vaktsineerimist teetanuse antigeeniga (16% vs. 81%) ja KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) neoantigeeniga (4% vs. 69% hinnatuna antikehade tiitri >2-kordse suurenemise järgi).

Keskmised ravieelsed antikehade tiitrid antigeenide suhtes (Streptococcus pneumoniae, A-gripp, mumps, punetised ja tuulerõuged) püsisid vähemalt 6 kuud pärast MabThera-ravi.

Nahareaktsioonid

Kirjeldatud on raskeid nahareaktsioone, näiteks toksilist epidermaalse nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Selliste reaktsioonide tekkimisel, mille puhul kahtlustatakse seost MabThera’ga, tuleb ravi püsivalt lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

MabThera võimalike koostoimete kohta on hetkel andmeid vähe.

MabThera’ga koosmanustamine ei tundunud mõjutavat fludarabiini või tsüklofosfamiidi farmakokineetikat. Lisaks ei olnud fludarabiinil või tsüklofosfamiidil ilmset mõju MabThera farmakokineetikale.

Inimese hiirevastaste antikehade või inimese anti-kimäärsete antikehade (HAMA/HACA) tiitriga patsientidel võivad teiste diagnostiliste või terapeutiliste monoklonaalsete antikehade kasutamisel tekkida allergilised või ülitundlikkusreaktsioonid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Kuna rituksimabi retentsiooniaeg on B-rakkude arvu langusega patsientidel pikk, peavad fertiilses eas naised MabThera-ravi ajal ja 12 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

IgG immunoglobuliinid läbivad teadaolevalt platsentaarbarjääri.

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud B-rakkude arvu vastsündinutel, kelle emad on saanud ravi MabThera’ga. Rasedatega läbi viidud uuringutest ei ole saadud piisavaid ja hästi kontrollitud andmeid, kuid mõnedel raseduse ajal MabThera’t kasutanud emade lastel on kirjeldatud mööduvat B-rakkude arvu vähenemist ja lümfotsütopeeniat. Sarnaseid toimeid on täheldatud loomkatsetes (vt lõik 5.3). Seetõttu tohib MabThera’t rasedatele naistele manustada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku ohu.

Imetamine

Ei ole teada, kas rituksimab eritub rinnapiima. Kuna aga IgG eritub inimestel rinnapiima ja rituksimabi on leitud lakteerivate ahvide piimast, ei tohi naised rinnaga toita MabThera-ravi ajal ja 12 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Fertiilsus

Loomakatsetes ei ilmnenud rituksimabi või rekombinantse inimese hüaluronidaasi (rHuPH20) kahjulikke toimeid reproduktiivorganitele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MabThera toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud, kuid farmakoloogilise toime ja seni teatatud kõrvaltoimete põhjal MabThera’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8.Kõrvaltoimed

Käesolevas lõigus sisalduv teave kehtib MabThera kasutamise kohta onkoloogias. Autoimmuunhaigustega seotud teave vt MabThera intravenoosse ravimvormi ravimi omaduste kokkuvõte.

Ohutusandmete kokkuvõte

Arendusprogrammi käigus oli MabThera subkutaanse ravimvormi ohutusprofiil võrreldav intravenoosse ravimvormi omaga, välja arvatud lokaalsed nahareaktsioonid. MabThera subkutaanset ravimvormi saanud patsientidel esines lokaalseid nahareaktsioone, sh süstekoha reaktsioone väga sageli. III faasi uuringus SABRINA (BO22334) kirjeldati lokaalseid nahareaktsioone kuni 20%-l MabThera subkutaanset ravimvormi saanud patsientidest. Kõige sagedasemad lokaalsed nahareaktsioonid MabThera subkutaanse ravimvormi rühmas olid süstekoha punetus (13%), süstekoha valu (7%) ja süstekoha turse (4%). Subkutaanse manustamise järgselt täheldatud reaktsioonid olid kerged või mõõdukad, välja arvatud ühel patsiendil, kes teatas 3. raskusastme lokaalsest nahareaktsioonist (süstekoha lööve) pärast esimest MabThera subkutaanset manustamist (2. tsükkel). MabThera subkutaanse ravimvormi rühmas esines mis tahes raskusastme lokaalseid nahareaktsioone kõige sagedamini esimese subkutaanse tsükli (2. tsükli) jooksul, millele järgnes teine tsükkel ning järgnevate süstide puhul esinemissagedus vähenes.

MabThera subkutaanse ravimvormi kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed

MabThera subkutaanse ravimvormiga seotud ägedate manustamisega seotud reaktsioonide tekkeriski hinnati kahes avatud uuringus follikulaarse lümfoomiga patsientidel induktsioon- ja säilitusravi ajal (SABRINA/BO22334) ning ainult säilitusravi ajal (SparkThera/BP22333). Uuringus SABRINA kirjeldati MabThera subkutaanse ravimvormi manustamise järgselt raskeid ( 3. raskusastme) manustamisega seotud reaktsioone kahel patsiendil (2%). Nendeks reaktsioonideks olid 3. raskusastme süstekoha lööve ja suukuivus. Uuringus SparkThera raskeid manustamisega seotud kõrvaltoimeid ei kirjeldatud.

MabThera intravenoosse ravimvormi kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed

Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral saadud andmed

MabThera üldine ohutusprofiil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral põhineb kliinilistes uuringutes osalenud patsientidelt ja turuletulekujärgsel perioodil saadud andmetel. Need patsiendid said MabThera’t monoteraapiana (induktsioonravina või säilitusravina pärast induktsioonravi) või kombinatsioonis kemoteraapiaga.

MabThera-ravi saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid, mis ilmnesid enamikel patsientidel esimese infusiooni ajal. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus väheneb oluliselt järgnevate infektsioonide puhul ning pärast MabThera kaheksa annuse manustamist on see alla 1%.

Infektsioonid (peamiselt bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid) tekkisid kliinilise uuringute käigus ligikaudu 30...55% mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidest ja 30...50% patsientidest kroonilise lümfoidse leukeemia kliinilises uuringus.

Kõige sagedamini kirjeldatud või täheldatud tõsised kõrvaltoimed olid järgmised:

Infusiooniga seotud reaktsioonid (sh tsütokiini vabanemise sündroom, tuumorilahustussündroom), vt lõik 4.4.

Infektsioonid, vt lõik 4.4.

Kardiovaskulaarsed häired, vt lõik 4.4.

Muud kirjeldatud tõsised kõrvaltoimed on B-hepatiidi reaktivatsioon ja PML (vt lõik 4.4).

Tabelis 1 on esitatud kokkuvõte MabThera monoteraapia või kemoteraapiaga kombineeritud ravi puhul kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedustest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ainult turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed ja kõrvaltoimed, mille puhul ei olnud võimalik kindlaks määrata esinemissagedust, on loetletud tulbas “teadmata”.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel, kes said MabThera monoteraapiat/säilitusravi või kombineeritud ravi kemoteraapiaga

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

bakteriaalsed

sepsis,

 

raske viirus-

 

 

infestatsioonid

infektsioonid,

+pneumoonia,

 

infektsioon2

 

 

 

viirus-

+palavikuga kulgev

 

 

 

 

 

infektsioonid,

infektsioon,

 

 

 

 

 

+bronhiit

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+hingamisteede

 

 

 

 

 

 

infektsioon,

 

 

 

 

 

 

seennakkused,

 

 

 

 

 

 

ebaselge

 

 

 

 

 

 

etioloogiaga

 

 

 

 

 

 

infektsioonid, +äge

 

 

 

 

 

 

bronhiit, +sinusiit,

 

 

 

 

 

 

B-hepatiit1

 

 

 

 

Vere ja

neutropeenia,

aneemia,

hüübimishäired,

 

IgM taseme

hilist tüüpi

lümfisüsteemi

leukopeenia,

+pantsütopeenia,

aplastiline

 

mööduv

neutropeenia3

häired

+febriilne

+granulo-

aneemia,

 

suurenemine

 

 

neutropeenia,

tsütopeenia

hemolüütiline

 

seerumis3

 

 

+trombo-

 

aneemia,

 

 

 

 

tsütopeenia

 

lümfadenopaatia

 

 

 

Immuun-

infusiooniga

ülitundlikkus

 

anafülaksia

tuumori lüüsi

infusiooniga

süsteemi häired

seotud

 

 

 

sündroom,

seotud äge

 

reaktsioonid4,

 

 

 

tsütokiini

pöörduv

 

angioödeem

 

 

 

vabanemise

trombo-

 

 

 

 

 

sündroom4,

tsütopeenia4

 

 

 

 

 

seerumtõbi

 

Ainevahetus- ja

 

hüperglükeemia,

 

 

 

 

toitumishäired

 

kehakaalu

 

 

 

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

 

 

 

perifeersed tursed,

 

 

 

 

 

 

näo turse, LDH

 

 

 

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

 

 

 

suurenemine,

 

 

 

 

 

 

hüpokaltseemia

 

 

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilise

 

 

depressioon,

 

 

 

d häired

 

 

närvilisus

 

 

 

Närvisüsteemi

 

paresteesia,

maitsehäire

 

perifeerne

kraniaalne

häired

 

hüpesteesia,

 

 

neuropaatia,

neuropaatia,

 

 

agitatsioon, unetus,

 

 

nägemisnärvi

muude

 

 

vasodilatsioon,

 

 

paralüüs5

aistingute

 

 

pearinglus, ärevus

 

 

 

kaotus5

Silma

 

lakrimatsioonihäire

 

 

tugev nägemis-

 

kahjustused

 

, konjunktiviit

 

 

teravuse

 

 

 

 

 

 

langus5

 

Kõrva ja

 

kohin kõrvus,

 

 

 

kuulmis-

labürindi

 

kõrvavalu

 

 

 

langus5

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

+müokardiinfarkt4

+vasaku

rasked

südame-

 

 

 

ja 6, arütmia,

vatsakese

kardiaalsed

puudulikkus4 ja

 

 

 

+kodade virvendus,

puudulikkus,

häired 4 ja 6

 

 

 

tahhükardia,

+supra-

 

 

 

 

 

+südame häire

ventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

+ventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

+stenokardia,

 

 

 

 

 

 

+müokardi

 

 

 

 

 

 

isheemia,

 

 

 

 

 

 

bradükardia

 

 

 

Vaskulaarsed

 

hüpertensioon,

 

 

vaskuliit

 

häired

 

ortostaatiline

 

 

(peamiselt

 

 

 

hüpotensioon,

 

 

naha),

 

 

 

hüpotensioon

 

 

leukotsüto-

 

 

 

 

 

 

klastiline

 

 

 

 

 

 

vaskuliit

 

Respiratoorsed,

 

bronhospasm4,

astma,

interstitsiaal

hingamis-

kopsu-

rindkere ja

 

respiratoorne

oblitereeruv

ne

puudulikkus4

infiltraadid

mediastiinumi

 

haigus,

bronhioliit,

kopsuhaigus

 

 

häired

 

rindkerevalu,

kopsukahjustus,

 

 

 

 

 

 

 

 

hingeldus, köha

hüpoksia

 

 

 

 

 

suurenemine, nohu

 

 

 

 

Seedetrakti

iiveldus

oksendamine,

kõhu

 

seedetrakti

 

häired

 

kõhulahtisus,

suurenemine

 

perforatsioon7

 

 

 

kõhuvalu,

 

 

 

 

 

 

düsfaagia,

 

 

 

 

 

 

stomatiit,

 

 

 

 

 

 

kõhukinnisus,

 

 

 

 

 

 

düspepsia, isutus,

 

 

 

 

 

 

kurguärritus

 

 

 

 

Naha ja

sügelus,

urtikaaria,

 

 

rasked

 

nahaaluskoe

lööve,

higistamine, öine

 

 

villilised naha-

 

kahjustused

+alopeetsia

higistamine,

 

 

reaktsioonid,

 

 

 

+nahakahjustus

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnsoni

 

 

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

 

 

nekrolüüs

 

 

 

 

 

 

(Lyelli

 

 

 

 

 

 

sündroom)7

 

Lihas-skeleti,

 

lihastoonuse tõus,

 

 

 

 

sidekoe ja luu

 

lihasvalu,

 

 

 

 

kahjustused

 

liigesvalu,

 

 

 

 

 

 

seljavalu,

 

 

 

 

 

 

kaelavalu, valu

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

 

neeru-

 

kuseteede

 

 

 

 

puudulikkus4

 

häired

 

 

 

 

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

 

Üldised häired

palavik,

kasvajavalu,

infusioonikoha

 

 

 

ja manustamis-

külmavärinad,

õhetus, halb

valu

 

 

 

koha

asteenia,

enesetunne,

 

 

 

 

reaktsioonid

peavalu

külmasündroom,

 

 

 

 

 

 

+väsimus,

 

 

 

 

 

 

+värisemine,

 

 

 

 

 

 

+hulgiorgan-

 

 

 

 

 

 

puudulikkus4

 

 

 

 

Uuringud

IgG taseme

 

 

 

 

 

 

langus

 

 

 

 

 

Iga kõrvaltoime puhul on esinemissagedus saadud kõigi raskusastmete (kerged kuni rasked) reaktsioonide põhjal, välja arvatud "+"-märgiga kõrvaltoimed, mille puhul põhineb esinemissagedus ainult raskekujulistel (≥ 3. raskusaste NCI üldiste toksilisuse kriteeriumide põhjal) reaktsioonidel. Esitatud on uuringutes täheldatud suurim esinemissagedus.

1 sisaldab reaktivatsiooni juhtusid ja esmaseid infektsioone; esinemissagedus baseerub R-FC skeemil retsidiveerunud/refraktaarse KLL korral

2 vt ka infektsioonide lõik allpool

3 vt ka hematoloogiliste kõrvaltoimete lõik allpool

4 vt ka infusiooniga seotud reaktsioonide lõik allpool. Harva on kirjeldatud surmaga lõppenud juhtusid

5 kraniaalse neuropaatia sümptomid. Ilmnesid erinevatel aegadel kuni mitme kuu jooksul pärast MabThera-ravi lõpetamist

6 neid on täheldatud peamiselt olemasoleva südamehaigusega ja/või kardiotoksilist kemoteraapiat saanud patsientidel ning need olid enamasti seotud infusiooniga seotud reaktsioonidega

7 hõlmab surmaga lõppenud juhtusid

Järgmisi reaktsioone on kliinilistes uuringutes kirjeldatud kui kõrvaltoimeid, kuid neid esines MabThera-rühmades sarnase või väiksema esinemissagedusega kui kontrollrühmades: hematoloogiline toksilisus, neutropeeniline infektsioon, kuseteede infektsioon, tundehäire, palavik.

Infusiooniga seotud reaktsioonile viitavaid sümptomeid on kirjeldatud enam kui 50%-l MabThera intravenoosse ravimvormi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest ning peamiselt esimese infusiooni ajal, tavaliselt esimese 1...2 tunni jooksul. Nendeks sümptomiteks olid põhiliselt palavik, külmavärinad ja lihaskangus. Muudeks sümptomiteks olid õhetus, angioödeem, bronhospasm, oksendamine, iiveldus, urtikaaria/lööve, väsimus, peavalu, kurguärritus, nohu, sügelus, valu, tahhükardia, hüpertensioon, hüpotensioon, hingeldus, düspepsia, asteenia ja tuumori lüüsi sündroomi tunnused. Rasked infusiooniga seotud reaktsioonid (nagu bronhospasm, hüpotensioon) tekkisid kuni 12%-l juhtudest. Mõningatel juhtudel kirjeldatud täiendavad reaktsioonid olid müokardiinfarkt, kodade virvendus, kopsuturse ning äge pöörduv trombotsütopeenia. Väiksema või teadmata esinemissagedusega on kirjeldatud olemasoleva südamehaiguse (nt stenokardia või kongestiivse südamepuudulikkuse) halvenemist või raskeid kardiaalseid häireid (südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, kodade virvendus), kopsuturset, hulgiorganpuudulikkust, tuumori lüüsi sündroomi, tsütokiini vabanemise sündroomi, neerupuudulikkust ja hingamispuudulikkust. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus vähenes oluliselt järgnevate veeniinfusioonide puhul ning MabThera(’t sisaldava) ravi kaheksanda tsükli puhul on see <1%.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

MabThera kutsub umbes 70...80%-l patsientidest esile B-rakkude arvu vähenemise, kuid seerumi immunoglobuliinide sisaldus langes vaid vähestel patsientidel.

Randomiseeritud uuringute MabThera’t sisaldavates rühmades kirjeldati suurema esinemissagedusega piirdunud Candida infektsioone ja herpes zosterit. Raskeid infektsioone kirjeldati ligikaudu 4%-l MabThera monoteraapiat saanud patsientidest. Kuni 2 aastat kestnud MabThera säilitusravi jooksul täheldati infektsioonide üldise (sh 3. või 4. raskusastme infektsioonide) esinemissageduse suurenemist võrreldes vaatlusrühmaga. 2-aastase raviperioodi jooksul kirjeldatud infektsioonide osas kumulatiivset toksilisust ei esinenud. Lisaks on MabThera-ravi ajal kirjeldatud muid raskekujulisi viirusinfektsioone (nii esmaseid, reaktiveerumisi kui ägenemisi), millest mõned lõppesid surmaga. Enamik patsiente oli MabThera’t saanud kombinatsioonis kemoteraapiaga või osana vereloome tüvirakkude siirdamisest. Nendeks raskekujulisteks viirusinfektsioonideks on näiteks herpesviiruste (tsütomegaloviirus, varicella zoster viirus ja herpes simplex viirus), JC-viiruse (PML) ja C-hepatiidi viiruse poolt

põhjustatud infektsioonid. Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud ka surmaga lõppenud PML’i juhtusid, mis tekkisid pärast haiguse progresseerumist ja korduvat ravi. Kirjeldatud on B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtusid, mis ilmnesid enamasti MabThera’t kombinatsioonis tsütotoksilise kemoteraapiaga saanud patsientidel. Olemasoleva Kaposi sarkoomiga MabThera’t saanud patsientidel on täheldatud Kaposi sarkoomi progresseerumist. Need juhud ilmnesid ravimi kasutamisel registreerimata näidustustel ning enamik patsiente olid HIV positiivsed.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, kus MabThera monoteraapiat manustati 4 nädala jooksul, tekkisid vähestel patsientidel hematoloogilised kõrvaltoimed, mis olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Rasket

(3./4. raskusastme) neutropeeniat kirjeldati 4,2%, aneemiat 1,1% ja trombotsütopeeniat 1,7% patsientidest. Kuni 2 aastat kestnud MabThera säilitusravi jooksul kirjeldati leukopeeniat (5% vs. 2%, 3./4. raskusaste) ja neutropeeniat (10% vs. 4%, 3./4. raskusaste) suurema esinemissagedusega kui vaatlusrühmas. Trombotsütopeenia esinemissagedus oli väike (<1%, 3./4. raskusaste) ning ei erinenud ravigruppide vahel. Ravikuuri jooksul uuringutes, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3./4. raskusastme leukopeenia (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%) ja neutropeenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%) esinemissagedus tavaliselt suurem kui ainult kemoteraapia puhul. Kuid MabThera’t ja kemoteraapiat saanud patsientidel täheldatud neutropeenia suurem esinemissagedus ei olnud seotud infektsioonide ja infestatsioonide suurema esinemissagedusega võrreldes ainult kemoteraapiat saanud patsientidega. Aneemia esinemissageduse osas erinevused puudusid. Kirjeldatud on mõningaid hilist tüüpi neutropeenia juhtusid, mis ilmnesid rohkem kui neli nädalat pärast MabThera viimast infusiooni.

MabThera uuringutes Waldenströmi makroglobulineemiaga patsientidel on ravi alustamise järgselt täheldatud IgM sisalduse mööduvat suurenemist seerumis, mis võib olla seotud hüperviskoossuse ja sellega kaasnevate sümptomitega. Mööduv IgM sisalduse suurenemine taandus tavaliselt vähemalt ravieelse väärtuseni 4 kuu jooksul.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

MabThera monoteraapia kliinilistes uuringutes kirjeldati kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid 18,8%-l patsientidest ning kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid hüpotensioon ja hüpertensioon. Infusiooni ajal kirjeldati 3. või 4. raskusastme südame rütmihäireid (sh ventrikulaarset ja supraventrikulaarset tahhükardiat) ja stenokardiat. Säilitusravi ajal oli 3./4. raskusastme südame häirete esinemissagedus võrreldav MabThera ja vaatlusrühma patsientidel. Südame häireid kirjeldati tõsiste kõrvaltoimetena (sh kodade virvendus, müokardiinfarkt, vasaku vatsakese puudulikkus, müokardi isheemia) 3%-l MabThera’ga ravitud patsientidest võrreldes <1%-ga vaatlusrühmas. Uuringutes, kus hinnati MabThera’t kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3. ja 4. raskusastme südame rütmihäirete, peamiselt supraventrikulaarsete arütmiate (nagu tahhükardia ja kodade laperduse/virvenduse) esinemissagedus suurem R-CHOP rühmas (14 patsienti, 6,9%) võrreldes CHOP rühmaga (3 patsienti, 1,5%). Kõik need rütmihäired tekkisid kas MabThera infusiooni foonil või olid seotud soodustavate seisunditega, nagu palavik, infektsioon, äge müokardiinfarkt või olemasolev respiratoorne ja kardiovaskulaarne haigus. Muude 3. ja 4. raskusastme südame häirete (sh südamepuudulikkuse, müokardi haiguse ja koronaartõve ilmingute) esinemissagedus ei erinenud R-CHOP ja CHOP rühmas.

Respiratoorne süsteem

Kirjeldatud on interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga.

Närvisüsteemi häired

Raviperioodi jooksul (induktsioonravi faas sisaldas R-CHOP ravi kõige rohkem kaheksa tsükli puhul) tekkisid neljal R-CHOP ravi saanud patsiendil (2%), kellel kõigil esinesid kardiovaskulaarsed riskifaktorid, esimese ravitsükli ajal trombemboolsed tserebrovaskulaarsed tüsistused. Muude trombemboolsete tüsistuste esinemissageduse osas puudus erinevus ravirühmade vahel. Kolmel CHOP rühma patsiendil (1,5%) tekkisid aga tserebrovaskulaarsed tüsistused, mis kõik ilmnesid jälgimisperioodi jooksul.

Kirjeldatud on pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtusid. Nähtudeks ja sümptomiteks olid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES/RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika. Kirjeldatud juhtude puhul esinesid teadaolevad riskitegurid, sealhulgas patsiendi põhihaigus, hüpertensioon, immuunsupressiivne ravi ja/või kemoteraapia.

Seedetrakti häired

MabThera’t mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) raviks saanud patsientidel on täheldatud seedetrakti perforatsiooni teket, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga. Enamikel nimetatud juhtudel manustati MabThera’t koos kemoteraapiaga.

IgG tase

Retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomi MabThera säilitusravi hindavas kliinilises uuringus oli pärast induktsioonravi keskmine IgG tase madalam normivahemiku alumisest piirist (< 7 g/l) nii vaatlus- kui MabThera rühmas. Vaatlusrühmas suurenes keskmine IgG tase seejärel üle normivahemiku alampiiri, kuid püsis MabThera-ravi jooksul muutumatuna. MabThera rühmas oli 2-aastase raviperioodi jooksul normivahemiku alumisest piirist madalama IgG tasemega patsiente 60%, vaatlusrühmas see protsent vähenes (36% kahe aasta möödudes).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on kirjeldatud toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevens-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga.

Patsientide erirühmad -MabThera monoteraapia

Eakad ( 65-aastased):

Igasuguse raskusastme kõrvaltoimete ja 3./4. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane eakatel ja noorematel patsientidel (<65-aastased).

Laialt levinud haigus:

Ulatusliku haigusega patsientidel esines 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid rohkem kui ulatusliku haiguseta patsientidel (25,6% vs. 15,4%). Igasuguse raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli nendes kahes rühmas sarnane.

Kordusravi:

Kordusravi saanud patsientide puhul kirjeldatud kõrvaltoimete esinemine oli võrreldav MabThera-ravi esmakordselt saanud patsientidega (kõik raskusastmed ja 3./4. raskusastme kõrvaltoimed).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

MabThera intravenoosse ravimvormi soovitatud annusest suuremate annuste kliinilistes uuringutes kasutamise kogemus on vähene. Inimestel seni testitud MabThera suurim intravenoosne annus on 5000 mg (2250 mg/m2), mida testiti annuse suurendamise uuringus kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel. Täiendavaid ohutussignaale ei tuvastatud.

Üleannustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida.

MabThera subkutaanse ravimvormi uuringus SABRINA (BO22334) manustati kolmele patsiendile kogemata subkutaanset ravimvormi intravenoossel teel kuni rituksimabi maksimaalse annuseni 2780 mg ilma ebasoodsa toime ilmnemiseta.

Üleannustamise või ravivea korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

Turuletulekujärgselt on kirjeldatud viit MabThera üleannustamise juhtu. Kolme juhuga kõrvaltoimeid ei kaasnenud. Kaks kirjeldatud kõrvaltoimet olid gripitaolised sümptomid rituksimabi 1,8 g annuse manustamisel ja surmaga lõppenud hingamispuudulikkus rituksimabi 2 g annuse puhul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC02

MabThera subkutaanne ravimvorm sisaldab rekombinantset inimese hüaluronidaasi (rHuPH20). See on ensüüm, mida kasutatakse samaaegselt subkutaanselt manustatavate ravimite dispersiooni ja imendumise suurendamiseks.

Rituksimab seondub spetsiifiliselt transmembraanse antigeeniga. See glükosüleerimata fosfoproteiin, mida nimetatakse CD20-ks, paikneb pre-B-lümfotsüütidel ja küpsetel B-lümfotsüütidel. See antigeen on ekspresseeritud enam kui 95%-l kõikidest B-rakulistest mitte-Hodgkini lümfoomidest.

CD20 on leitud nii normaalsetel kui pahaloomulistel B-rakkudel, kuid mitte kunagi vereloome tüvirakkudel, pro-B-lümfotsüütidel, normaalsetel plasmarakkudel või normaalsete kudede rakkudel. Antigeen ei internaliseeru (ei lähe rakku sisse) ega kao raku pinnalt antikehaga seondumisel. CD20 ei ringle vereplasmas vaba antigeenina ja seetõttu ei konkureeri antikehade seondumiskohtadele.

Rituksimabi Fab domeen seondub CD20 antigeeniga B-lümfotsüütidel ja Fc domeen võib mõjutada immuunreaktsioone, mis vahendavad B-rakkude lüüsimist. Efektor-vahendatud raku lüüsi võimalikeks mehhanismideks on komplemendist sõltuv tsütotoksiline reaktsioon, mis on tingitud C1q seondumisest, ja antikehadest sõltuv tsütotoksiline reaktsioon, mis on vahendatud ühe või enama granulotsüütide, makrofaagide ja killer-rakkude pinnal paikneva Fc retseptori poolt. Samuti on näidatud, et rituksimabi seondumine B-lümfotsüütide pinnal asuvale CD20 antigeenile põhjustab raku surma apoptoosi teel.

MabThera esimese annuse manustamise järgselt langes perifeersete B-rakkude arv alla normi. Pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate tõttu ravitud patsientidel hakkas B-rakkude arv taastuma 6 ravikuu jooksul ning üldjuhul normaliseerus 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist, kuigi mõnel patsiendil võib selleks kuluda kauem aega (kuni keskmise 23-kuulise taastumisajani pärast induktsioonravi). Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati pärast kahte 14-päevase intervalliga manustatud MabThera 1000 mg infusiooni perifeerse vere B-rakkude arvu kohest langust. Perifeerse vere B-rakkude arv hakkab suurenema alates 24. nädalast ja enamikel patsientidel täheldatakse normaliseerumist 40. nädalaks sõltumata sellest, kas MabThera’t manustati monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga.

MabThera subkutaanse ravimvormi kasutamise kliiniline kogemus mitte-Hodgkini lümfoomi korral

MabThera subkutaanse ravimvormi mitte-Hodgkini lümfoomi korral kasutamise kliiniline kogemus põhineb follikulaarse lümfoomiga (FL) patsientidel läbi viidud III faasi kliinilisest uuringust (SABRINA BO22334) ja FL patsientidel läbi viidud Ib faasi annuse leidmise/annuse kinnitamise uuringust (SparkThera BP22333) saadud andmetel. Uuringu BP22333 tulemused on esitatud lõigus 5.2.

Uuring BO22334 (SABRINA)

Kahe perioodiga III faasi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, kontrollitud avatud uuring viidi läbi eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidel, et uurida koos CHOP- või CVP-raviga manustatud MabThera subkutaanse ravimvormi farmakokineetilise profiili, efektiivsuse ja ohutuse samaväärsust võrreldes koos CHOP- või CVP-raviga manustatud MabThera intravenoosse ravimvormiga.

Esimese perioodi eesmärk oli kindlaks teha rituksimabi subkutaanne annus, mis andis MabThera intravenoosse ravimvormiga võrreldava minimaalse kontsentratsiooni seerumis (Cmin), kui seda manustati osana induktsioonravist iga 3 nädala järel (vt lõik 5.2). Esimesse perioodi kaasati varem ravi mittesaanud I, II või IIIa staadiumi CD20-positiivse follikulaarse lümfoomiga (FL) patsiendid (n=127).

Teise perioodi eesmärk oli anda täiendavaid efektiivsus- ja ohutusandmeid rituksimabi subkutaanse ravimvormi kohta võrreldes intravenoosse ravimvormiga, kasutades esimeses perioodis kindlaks määratud 1400 mg subkutaanset annust. Teise perioodi kaasati varem ravi mittesaanud I, II või IIIa staadiumi CD20-positiivse follikulaarse lümfoomiga patsiendid (n=283).

Uuringu üldine ülesehitus oli identne mõlema perioodi vahel ning patsiendid randomiseeriti järgmisesse kahte ravirühma:

MabThera subkutaanne ravimvorm (n=205): esimene tsükkel MabThera intravenoosse ravimvormiga pluss 7 tsüklit MabThera subkutaanse ravimvormiga kombinatsioonis kuni 8

tsükli CHOP või CVP kemoteraapiaga, manustatuna iga 3 nädala järel.

MabThera intravenoosset ravimvormi kasutati tavalises annuses 375 mg/m2 kehapinna kohta. MabThera subkutaanset ravimvormi manustati fikseeritud annuses 1400 mg.

Vähemalt osalise ravivastuse saavutanud patsiendid alustasid säilitusravi MabThera subkutaanse ravimvormiga, mida manustati iga 8 nädala järel 24 kuu vältel.

MabThera intravenoosne ravimvorm (n= 205): 8 tsüklit MabThera intravenoosse ravimvormiga

kombinatsioonis kuni 8 tsükli CHOP või CVP kemoteraapiaga, manustatuna iga 3 nädala järel. MabThera intravenoosset ravimvormi kasutati tavalises annuses 375 mg/m2.

Vähemalt osalise ravivastuse saavutanud patsiendid alustasid säilitusravi MabThera intravenoosse ravimvormiga, mida manustati iga 8 nädala järel 24 kuu vältel.

Tabelis 2 on toodud SABRINA esimeses ja teises perioodis osalenud 410 patsiendi koondanalüüsi üldise ravivastuse määra punkthinnangud.

Tabel 2 SABRINA (BO22334) ravivastuse määra punkthinnangud (ravikavatsuslik [ITT] populatsioon)

 

 

Ühendatud perioodid 1 & 2

 

 

 

N = 410

 

 

 

 

 

 

 

Rituksimabi

 

Rituksimabi

 

 

intravenoosne

 

subkutaanne

 

 

ravimvorm

 

ravimvorm

 

 

 

 

 

 

Punkthinnang

84,4% (173/205)

 

83,4% (171/205)

ORR

 

 

 

 

95% CI

[78,7%,89,1%]

 

[77,6%,88,2%]

 

 

 

 

 

 

 

 

Punkthinnang

31,7% (65/205)

 

32,7% (67/205)

CRR

 

 

 

 

95% CI

[25,4%,38,6%]

 

[26,3%,39,6%]

 

 

 

 

 

 

 

ORR – üldine ravivastuse määr

CRR – täieliku ravivastuse määr

Uurivad analüüsid näitasid, et ravivastuse määrad ei olnud BSA, kemoteraapia ja soo alarühmades märkimisväärselt erinevad ITT populatsioonist.

Immunogeensus

MabThera subkutaanse ravimvormi arendusprogrammist saadud andmed näitavad, et rituksimabi vastaste antikehade (inimese antikimäärsed antikehad, HACAd) teke oli subkutaanse manustamise

järgselt võrreldav pärast intravenoosset manustamist täheldatuga. Uuringus SABRINA (BO22334) oli ravist tingitud rituksimabi vastaste antikehade esinemissagedus subkutaanse ravimvormi rühmas väike ja sarnane intravenoosse ravimvormi rühmas täheldatuga (vastavalt 2% vs. 1%). Ravist tingitud rHuPH20 vastaste antikehade esinemissagedus oli intravenoosse ravimvormi rühmas 6% ja subkutaanse ravimvormi rühmas 9% ning ühelgi positiivse rHuPH20 vastaste antikehade leiuga patsiendil ei täheldatud positiivset neutraliseerivate antikehade leidu. Rituksimabi või rHuPH20 vastaste antikehade leiul puudus selge mõju ohutusele või efektiivsusele.

rHuPH20 vastaste antikehade leiuga patsientide üldine protsent püsis muutumatuna järelkontrolli perioodi jooksul mõlemas kohordis. MabThera subkutaanse ravimvormi manustamise järgse HACAde või rHuPH20 vastaste antikehade tekke kliiniline tähtsus on teadmata. Rituksimabi või rHuPH20 vastaste antikehade leiul puudus selge mõju ohutusele või efektiivsusele (SABRINA).

MabThera infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise kliiniline kogemus mitte-Hodgkini lümfoomi korral

Follikulaarne lümfoom

Esmakordne ravi, kombinatsioon kemoteraapiaga

Avatud randomiseeritud uuringus osales kokku 322 varem ravi mittesaanud follikulaarse lümfoomiga patsienti, kes randomiseeriti saama CVP-kemoteraapiat (tsüklofosfamiid 750 mg/m2, vinkristiin

1,4 mg/m2 kuni maksimaalselt 2 mg 1. päeval ja prednisoloon 40 mg/m2 ööpäevas 1. kuni 5. päeval), 8 tsüklit iga 3 nädala järel või MabThera’t 375 mg/m2 kombinatsioonis CVP-ga (R-CVP). MabThera’t manustati iga ravitsükli esimesel päeval. Ravi sai ja efektiivsuse suhtes analüüsiti kokku 321 patsienti (162 R-CVP, 159 CVP). Patsientide keskmine järelkontroll kestis 53 kuud. R-CVP oli oluliselt parem CVP-ravist esmase tulemusnäitaja osas, milleks oli aeg ravivastuse kadumiseni (27 kuud vs. 6,6 kuud, p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Ravile allunud tuumoriga (CR, CRu, PR) patsientide osakaal oli oluliselt suurem (p < 0,0001 hii-ruut-test) R-CVP grupis (80,9 %) kui CVP grupis (57,2 %). R-CVP ravi pikendas CVP-ga võrreldes oluliselt haiguse progresseerumise või surmani kulunud aega, mis oli vastavalt 33,6 kuud ja 14,7 kuud (p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Keskmine ravivastuse kestus R-CVP grupis oli 37,7 kuud ja CVP grupis 13,5 kuud (p < 0,0001, logaritmiline astaktest).

Ravigruppide vaheline erinevus üldise elulemuse osas oli kliiniliselt oluline (p=0,029, keskuse järgi stratifitseeritud logaritmiline astaktest): 53 kuu möödudes oli elulemus R-CVP grupis 80,9 % ja CVP grupis 71,1 %.

Tulemused kolmest muust randomiseeritud uuringust, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis muu kemoteraapia skeemiga kui CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferoon-α), on samuti näidanud ravivastuse määra, ajast sõltuvate parameetrite ja ka üldise elulemuse olulist paranemist. Kõigi nelja uuringu tähtsaimad tulemused on kokku võetud tabelis 3.

Tabel 3

Kokkuvõte tähtsaimatest tulemustest, mis saadi neljast III faasi randomiseeritud

 

uuringust, mis hindasid MabThera efektiivsust koos erinevate kemoteraapia

 

skeemidega follikulaarse lümfoomi ravis

 

 

 

 

 

 

Järelkontrolli

Üldine

Täielik

TTF/PFS/ EFS

OS

 

 

Ravi,

kestuse

Uuring

 

ravivastuse

ravivastus,

määrad,

 

n

mediaan,

mediaan

 

 

 

kuud

määr, %

%

kuud

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CVP, 159

 

 

 

TTP mediaan:

53 kuud

 

 

 

14,7

71,1

M39021

 

R-CVP,

 

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

P<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHOP, 205

 

 

 

TTF mediaan: 2,6

18 kuud

 

 

 

aastat

GLSG’00

 

R-CHOP,

 

Saavutamata

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS mediaan:

48 kuud

 

 

MCP, 96

 

 

 

 

 

 

28,8

OSHO-39

 

R-MCP,

 

Saavutamata

 

 

 

p =

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

EFS mediaan: 36

42 kuud

 

 

 

FL2000

 

Saavutamata

 

R-CHVP-

 

 

 

p < 0,0001

 

 

IFN, 175

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Haigusvaba elulemus

TTP – Aeg haiguse progresseerumise või surmani

PFS – Progressioonivaba elulemus

TTF – Aeg ravi efektiivsuse kadumiseni

OS määrad – elulemuse näitajad analüüside ajal

Säilitusravi

Eelnevalt ravimata follikulaarne lümfoom

Prospektiivses, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises III faasi uuringus said 1193 eelnevalt ravimata kaugelearenenud follikulaarse lümfoomiga patsienti induktsioonravi skeemi R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) või R-FCM (n=44) vastavalt uurijate valikule. Kokku 1078 patsienti reageeris induktsioonravile, kellest 1018 randomiseeriti MabThera säilitusravi gruppi (n=505) või vaatlusgruppi (n=513). Kahe ravigrupi esialgsed tunnused ja haiguse staatus olid tasakaalus. MabThera säilitusravi koosnes ühest MabThera infusioonist 375 mg/m2 kehapinna kohta iga 2 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kahe aasta jooksul.

Pärast keskmist 25-kuulist vaatlusperioodi alates randomiseerimisest oli MabThera säilitusravi tulemusena saavutatud esmase tulemusnäitaja – uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse (PFS) – kliiniliselt ja statistiliselt oluline paranemine võrreldes vaatlusgrupiga eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidel (tabel 4).

MabThera säilitusravist saadavat olulist kasu täheldati ka teiseste tulemusnäitajate osas, milleks olid haigusvaba elulemus (EFS), aeg järgmise lümfoomiravini (TNLT), aeg järgmise kemoteraapiani (TNCT) ja üldine ravivastuse määr (ORR) (tabel 4). Esmase analüüsi tulemusi kinnitas pikem järelkontroll (vaatlusperioodi mediaan: 48 kuud) ja need on lisatud tabelisse 4, et näidata võrdlust 25 ja 48 kuud kestnud järelkontrolli perioodide vahel.

Tabel 4

Säilitusfaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera vs. vaatlus pärast

 

keskmiselt 48 kuud kestnud vaatlusperioodi (võrreldes esmase analüüsi

 

tulemustega, mis põhinevad keskmiselt 25 kuud kestnud vaatlusperioodil)

 

 

Vaatlus

MabThera

Log-astaktest

Riski

 

 

N=513

N=505

p-väärtus

vähenemine

Esmane efektiivsus

 

 

 

 

PFS (mediaan)

48,4 kuud

NR

<0,0001

45%

 

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Teisene efektiivsus

 

 

 

 

EFS (mediaan)

47,6 kuud

NR

<0,0001

42%

 

 

(37,8 kuud)

(NR)

(< 0,0001)

(46%)

OS (mediaan)

NR

NR

0,9298

-2%

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

TNLT (mediaan)

60,2 kuud

NR

<0,0001

39%

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

TNCT (mediaan)

NR

NR

0,0006

34%

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

ORR*

 

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR=2,43

 

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

Täieliku ravivastuse

52,7%

72,2%

<0,0001

OR=2,34

(CR/CRu) määr*

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

 

 

 

 

 

 

*Säilitusfaasi/vaatluse lõpus; # p-väärtused hii-ruut testist.

Sulgudes olevad väärtused vastavad 25 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaanile (esmane analüüs). Väljaspool sulgusid olevad väärtused vastavad 48 kuud kestnud vaatlusperioodi mediaanile (täiendatud analüüs).

PFS: progressioonivaba elulemus; EFS: haigusvaba elulemus; OS: üldine elulemus; TNLT: aeg järgmise lümfoomiravini; TNCT: aeg järgmise kemoteraapiani; ORR: üldine ravivastuse määr: NR: ei olnud saavutatud kliiniliste vaheandmete kogumise ajal; OR: šansisuhe

MabThera säilitusravi andis püsivat kasu kõikides ettemääratud uuritud alagruppides: sugu (mees, naine), vanus (<60 aastat, 60 aastat), FLIPI skoor ( 1, 2 või 3), induktsioonravi (R-CHOP, R-CVP või R-FCM) ning hoolimata induktsioonravi tulemusena saavutatud ravivastuse kvaliteedist (täielik, ebakindel täielik või osaline ravivastus). Säilitusravi tõhusust uurivad analüüsid näitasid vähem väljendunud toimet eakatel patsientidel (> 70 eluaasta), samas oli nende patsientide arv väike.

Retsidiveerunud/refraktaarne follikulaarne lümfoom

Prospektiivses, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises III faasi uuringus randomiseeriti 465 retsidiveerunud/ravile resistentse follikulaarse lümfoomiga patsienti esimeses etapis saama induktsioonravi skeemi CHOP (tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, vinkristiin, predisoloon; n=231) või MabThera pluss CHOP (R-CHOP, n=234). Kahe ravigrupi esialgsed tunnused ja haiguse staatus olid tasakaalus. Kokku 334 induktsioonravi järgselt täieliku või osalise remissiooni saavutanud patsienti randomiseeriti teises etapis MabThera säilitusravi gruppi (n=167) või vaatlusgruppi (n=167). MabThera säilitusravi koosnes ühest MabThera infusioonist annuses 375 mg/m2 kehapinna kohta iga 3 kuu järel kuni haiguse progresseerumiseni või maksimaalselt kaks aastat.

Lõplik efektiivsuse analüüs hõlmas kõiki patsiente, kes olid randomiseeritud mõlemasse uuringuossa. Pärast keskmist 31-kuulist vaatlusperioodi oli induktsioonifaasi randomiseeritud patsientidel R-CHOP oluliselt parandanud retsidiveerunud/ravile resistentse follikulaarse lümfoomi ravitulemust võrreldes CHOP-iga (vt tabel 5).

Tabel 5 Induktsioonifaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest CHOP vs. R-CHOP (vaatlusperioodi mediaan 31 kuud)

 

CHOP

R-CHOP

p-väärtus

Riski vähenemine1)

Esmane efektiivsus

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

na

CR2)

16%

29%

0,0005

na

PR2)

58%

58%

0,9449

na

1)Tulemused kalkuleeritud riskisuhete järgi

2)Uurija poolt hinnatud viimane tuumori ravivastus. „Esmane” statistiline test „ravivastuse” hindamiseks oli trenditest CR versus PR versus ravivastuse puudumine (p < 0,0001)

Lühendid: NA, puudub; ORR: üldine ravivastuse määr; CR: täielik ravivastus; PR: osaline ravivastus

Uuringu säilitusfaasi randomiseeritud patsientidel oli keskmine vaatlusperioodi kestus 28 kuud alates randomiseerimisest. Säilitusravi MabThera’ga viis esmase tulemusnäitaja (PFS: aeg säilitusfaasi randomiseerimisest kuni retsidiivi, haiguse progresseerumise või surmani) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemiseni võrreldes ainult vaatlusega (p< 0,0001 logaritmiline astaktest). Keskmine PFS oli 42,2 kuud MabThera säilitusravi grupis ja 14,3 kuud vaatlusgrupis. Kasutades Coxi regressioonianalüüsi, vähenes haiguse progresseerumise või surma risk 61 % MabThera säilitusravi puhul võrreldes vaatlusega (95 % CI; 45 %-72 %). Kaplan-Meieri järgi hinnatud progressioonivaba elulemus 12. kuul oli 78 % MabThera säilitusravi grupis vs. 57 % vaatlusgrupis. Üldise elulemuse analüüs kinnitas MabThera säilitusravi olulist paremust vaatluse ees (p=0,0039 logaritmiline astaktest). MabThera säilitusravi vähendas surma riski 56 % (95 % CI; 22 %-75 %).

Tabel 6 Säilitusfaas: ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera vs. vaatlus (28-kuuline vaatlusperioodi mediaan)

Efektiivsuse näitaja

Kaplan-Meieri järgi hinnatud aja

Riski

 

mediaan sündmuse tekkeni (kuud)

vähenemine

 

Vaatlus

MabThera

Log-

 

 

(N = 167)

(N=167)

astaktest

 

 

 

 

p väärtus

 

Progressioonivaba elulemus

14,3

42,2

<0,0001

61%

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Aeg uue lümfoomiravi

20,1

38,8

<0,0001

50%

alustamiseni

 

 

 

 

Haigusvaba elulemusa

16,5

53,7

0,0003

67%

 

 

 

 

 

Alagrupi analüüs

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

<0,0001

54%

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: saavutamata; a: kehtib ainult täieliku ravivastuse saavutanud patsientide kohta

MabThera säilitusravi efektiivsus leidis kinnitust kõigis analüüsitud alagruppides, hoolimata induktsioonravi skeemist (CHOP või R-CHOP) või induktsioonraviga saavutatud ravivastuse kvaliteedist (CR või PR) (tabel 6). MabThera säilitusravi pikendas oluliselt keskmist PFS-i CHOP induktsioonravile reageerinud patsientidel (keskmine PFS 37,5 kuud vs 11,6 kuud, p< 0,0001) ning ka R-CHOP induktsioonravile reageerinud patsientidel (keskmine PFS 51,9 kuud vs. 22,1 kuud,

p=0.0071). Kuigi alagrupid olid väikesed, andis MabThera säilitusravi olulise eelise üldise elulemuse osas nii CHOP-ile kui R-CHOP-ile reageerinud patsientidel, kuigi selle tähelepaneku kinnitamiseks on vajalik pikem järelkontroll.

Difuusne suurerakuline B-lümfotsütaarne mitte-Hodgkini lümfoom

Randomiseeritud avatud uuringus said kokku 399 eelnevalt ravimata eakat patsienti (vanus

60...80 aastat), kellel esines difuusne suurerakuline B-lümfoom, kaheksa tsüklit CHOP-kemoteraapiat (tsüklofosfamiid 750 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2, vinkristiin 1,4 mg/m2 kuni maksimaalselt 2 mg 1. päeval ja prednisoloon 40 mg/m2/päevas 1. … 5. päeval) iga 3 nädala järel või raviskeemi MabThera annuses 375 mg/m2 pluss CHOP (R-CHOP). MabThera’t manustati ravitsükli esimesel päeval.

Lõplikusse efektiivsuse analüüsi kaasati kõik randomiseeritud patsiendid (197 CHOP, 202 R-CHOP). Jälgimisperioodi keskmine pikkus oli ligikaudu 31 kuud. Kaks uuringurühma olid hästi kattuvad haiguse tunnuste ja staatuse osas uuringu alustamisel. Lõpliku analüüsi järgi seostati R-CHOP ravi kliiniliselt ja statistiliselt olulise sündmusevaba elulemuse pikenemisega (esmane efektiivsuse näitaja; sündmusteks olid surm, lümfoomi taasteke või progresseerumine või uue lümfoomivastase ravi kasutusele võtmine) (p=0,0001). Sündmusevaba elulemuse keskmine pikkus Kaplan-Meieri järgi oli 35 kuud R-CHOP grupis võrreldes 13 kuuga CHOP grupis, mille järgi risk vähenes 41 %. 24 kuu möödumisel oli üldine elulemus R-CHOP grupis 68,2 % ja CHOP grupis võrdlusena 57,4 %. Edasine analüüs üldise elulemuse kestuse kohta, mis viidi läbi uuringujärgse kontrollina 60 kuu jooksul, kinnitas R-CHOP paremust CHOP-raviga võrreldes (p=0,0071). Risk vähenes 32 %.

Kõikide teiseste näitajate (ravivastuse määrad, progressioonivaba elulemus, haigusvaba elulemus, ravivastuse kestus) analüüs kinnitas R-CHOP suuremat tõhusust võrreldes CHOP raviga. Üldine ravivastuse määr pärast 8. tsüklit oli 76,2 % R-CHOP grupis ja 62,4 % CHOP grupis (p=0,0028). Haiguse progresseerumise risk vähenes 46 % ja retsidiivi tekke risk 51 %.

Kõikides patsientide alagruppides (sugu, iga, ea järgi kohandatud IPI (rahvusvaheline prognoosiindeks), staadium Ann Arbori järgi, ECOG, 2-mikroglobuliin, LDH, albumiin, B sümptomid, ulatuslik haigus, ekstranodaalne levik, luuüdi haaratus) olid riskisuhted sündmusevaba elulemuse ja üldise elulemuse osas (R-CHOP võrreldes CHOP-iga) vastavalt alla 0,83 ja 0,95. R-CHOP ravi seostati näitajate paranemisega nii kõrge kui madala riskiga patsientide seas vastavalt ea järgi kohandatud IPI indeksile.

Kliiniliste laborianalüüside tulemused

67 uuritud patsiendil ei esinenud inimese hiirevastast antikeha (HAMA). 356-st uuritud patsiendist oli vähem kui 1,1 %-l (4 patsiendil) HACA positiivne.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rituksimabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta follikulaarse lümfoomi korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rituksimabi farmakokineetikat võrreldi pärast MabThera ühekordsete subkutaansete annuste

375 mg/m2, 625 mg/m2 ja 800 mg/m2 ning MabThera intravenoosse annuse 375 mg/m2 manustamist follikulaarse lümfoomiga patsientidele. Pärast subkutaanset manustamist on rituksimabi imendumine aeglane ning maksimaalne kontsentratsioon saabub umbes 3 päeva pärast manustamist. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli hinnanguline absoluutne biosaadavus 71%. Rituksimabi ekspositsioon suurenes proportsionaalselt annusega subkutaansete annuste vahemikus 375 mg/m2 kuni 800 mg/m2. Farmakokineetilised näitajad nagu kliirens, jaotusmaht ja eliminatsiooni poolväärtusaeg olid võrreldavad mõlema ravimvormi puhul.

Uuring BP22333 (SparkThera)

Kahe perioodiga Ib faasi uuringus hinnati MabThera subkutaanse ravimvormi farmakokineetikat, ohutust ja talutavust follikulaarse lümfoomiga (FL) patsientidel osana säilitusravist.

Teises perioodis manustati MabThera subkutaanset ravimvormi fikseeritud annuses 1400 mg nahaaluse süstena säilitusravi ajal pärast vähemalt ühte tsüklit MabThera intravenoosse ravimvormiga FL patsientidele, kes olid eelnevalt reageerinud induktsioonravina kasutatud MabThera intravenoossele ravimvormile.

Tabelis 7 on toodud kokkuvõte MabThera subkutaanse ravimvormi ja intravenoosse ravimvormi prognoositud keskmiste Cmax andmete võrdlusest.

Tabel 7: Uuring BP22333 (SparkThera): imendumine – MabThera subkutaanse ja intravenoosse ravimvormi farmakokineetiliste näitajate võrdlus

MabThera MabThera subkutaanne intravenoosne

Prognoositud mediaan

Cmax (iga 2 kuu järel,

 

 

q2m) µg/ml

 

 

Prognoositud keskmine

Cmax (iga 3 kuu järel,

 

 

q3m) µg/ml

 

 

Mediaanne Tmax MabThera subkutaanse ravimvormi puhul oli ligikaudu 3 päeva võrreldes Tmax-iga intravenoosse ravimvormi kasutamisel, mis saabub infusiooni lõpus või selle lähedal.

Uuring BO22334 (SABRINA)

MabThera subkutaanset ravimvormi fikseeritud annuses 1400 mg manustati 6 tsükli vältel nahaaluse süstena induktsioonravi ajal 3-nädalaste intervallide järel pärast esimest tsüklit MabThera intravenoosse ravimvormiga eelnevalt ravimata follikulaarse lümfoomiga patsientidel kombinatsioonis kemoteraapiaga. Rituksimabi Cmax 7. tsükli ajal oli sarnane kahes ravirühmas; geomeetrilised keskmised (CV%) väärtused olid 250,63 (19,01) μg/ml ja 236,82 (29,41) μg/ml vastavalt intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi puhul. Geomeetriline keskmine suhe (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) oli 0,941 (90% CI: 0,872, 1,015).

Jaotumine/eritumine

Uuringutes BP22333 ja BO22334 saadud geomeetriliste keskmiste Cmin ja AUCτ väärtuste kokkuvõte on toodud tabelis 8.

Tabel 8: Jaotumine/eritumine – MabThera subkutaanse ja intravenoosse ravimvormi farmakokineetiliste näitajate võrdlus

Uuring BP22333 (SparkThera)

 

Geomeetriline

Geomeetriline

Geomeetriline

Geomeetriline

 

keskmine Cmin

keskmine Cmin

keskmine

keskmine

 

(q2m) µg/ml

(q3m) µg/ml

AUCτ

AUCτ

 

 

 

tsükkel 2 (q2m)

tsükkel 2 (q3m)

 

 

 

µg.päev/ml

µg.päev/ml

MabThera

32,2

12,1

subkutaanne

 

 

 

 

ravimvorm

 

 

 

 

MabThera

25,9

10,9

intravenoosne

 

 

 

 

ravimvorm

 

 

 

 

Uuring BO22334 (SABRINA)

 

 

 

 

 

 

 

Geomeetrilised keskmised Cmin

Geomeetrilised keskmised

 

väärtused enne 8. tsükli annust

AUC väärtused 7. tsükli ajal

 

µg/ml

 

µg.päev/ml

 

MabThera

134,6

 

 

subkutaanne

 

 

 

 

ravimvorm

 

 

 

 

MabThera

83,1

 

 

intravenoosne

 

 

 

 

ravimvorm

 

 

 

 

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 403 follikulaarse lümfoomiga patsienti, kes said MabThera subkutaanset ja/või intravenoosset ravimvormi, MabThera ühekordseid või korduvaid infusioone monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga, olid populatsiooni hinnangulised mittespetsiifilise kliirensi (CL1), tõenäoliselt B-rakkudest või kasvajakollete suurusest mõjutatud esialgse spetsiifilise kliirensi (CL2) ja tsentraalse jaotusruumala (V1) väärtused vastavalt 0,194 l/päevas, 0,535 l/päevas ja 4,37 l/päevas. MabThera subkutaanse ravimvormi hinnanguline keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 29,7 päeva (vahemik 9,9 kuni 91,2 päeva). Analüüsi andmekogum sisaldas 6003 kvantifitseeritavat proovi 403 patsiendilt, kellele manustati rituksimabi subkutaansel ja/või intravenoossel teel uuringutes BP22333 (3736 proovi 277 patsiendilt) ja BO22334 (2267 proovi 126 patsiendilt). Kakskümmend üheksa (0,48%) annusejärgset tulemust (kõik uuringus BP22333) jäid allapoole määratavuse piiri. Ei olnud puuduvaid kaasmuutuja väärtusi peale ravieelse B-rakkude arvu. Andmed ravieelse kasvajakollete suuruse kohta olid olemas ainult uuringus BO22334.

Patsientide erigrupid

Kliinilises uuringus BO22334 täheldati toimet keha suuruse ja ekspositsiooni suhte väärtuste vahel, mida kirjeldati 7. tsükli ajal, iga 3 nädala järel manustatud rituksimabi subkutaanse ravimvormi 1400 mg annuse ja iga 3 nädala järel manustatud rituksimabi intravenoosse ravimvormi 375 mg/m2 annuse vahel; Cmin suhe oli 2,29, 1,31 ja 1,41 vastavalt väikese, keskmise ja suure kehapinna suurusega (body surface area, BSA) patsientidel (väike BSA 1,70 m2;

1,70 m2 < keskmine BSA < 1,90 m2; suur BSA 1,90 m2). Vastavad AUCτ suhted olid 1,66, 1,17 ja 1,32.

Puudusid andmed rituksimabi farmakokineetika kliiniliselt olulise sõltuvuse kohta vanusest ja soost.

Rituksimabi vastaseid antikehi leiti ainult 13 patsiendil ja need ei põhjustanud püsiseisundi kliirensi kliiniliselt olulist suurenemist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rituksimab on tugevalt spetsiifiline B-rakkudel paikneva CD20 antigeeni suhtes. Makaakidel läbi viidud toksilisuse uuringud ei ole näidanud muud toimet peale oodatava farmakoloogilise toime, milleks on B-rakkude arvu vähenemine perifeerses veres ja lümfoidkoes.

Arengutoksilisuse uuringud on läbi viidud makaakidel annustega kuni 100 mg/kg (ravi gestatsioonipäevadel 20...50) ning ei ole ilmnenud rituksimabist tingitud fetotoksilisuse tunnuseid. Samas täheldati annusest sõltuvat farmakoloogilist B-rakkude arvu vähenemist loodete lümfoidkoes, mis püsis postnataalsel perioodil ja millega kaasnes IgG taseme langus nendel vastsündinud loomadel. Nendel loomadel normaliseerus B-rakkude arv 6 kuu jooksul pärast sündi ega mõjutanud reaktsiooni immuniseerimisele.

Standardseid teste mutageensuse uurimiseks ei ole teostatud, kuna need testid ei ole selle molekuli puhul asjakohased. Rituksimabi kartsinogeense toime hindamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid läbi viidud.

Ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid, et hinnata rituksimabi või rHuPH20 toimet fertiilsusele. Üldise toksilisuse uuringutes makaakidel ei täheldatud kahjulikke toimeid isas- või emasloomade reproduktiivorganitele. Lisaks ei täheldatud rHuPH20 toimet sperma kvaliteedile.

Hiirte embrüo/loote arengu uuringutes põhjustas rHuPH20 loote kaalu vähenemist ja implantatsiooni ebaõnnestumist süsteemsete ekspositsiooni väärtuste puhul, mis ületasid tunduvalt inimesel saavutatavat terapeutilist ekspositsiooni.

Puuduvad tõendid rHuPH20 süsteemsest ekspositsioonist tingitud düsmorfogeneesi (st teratogeneesi) kohta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20) L-histidiin

L-histidiinvesinikkloriidmonohüdraat α,α-trehaloosdihüdraat

L-metioniin Polüsorbaat 80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei ole täheldatud sobimatust MabThera subkutaanse ravimvormi ja polüpropüleenist või polükarbonaadist süstlamaterjali või roostevabast terasest ülekande- ja süstenõelte ning polüetüleenist Luer-ühenduste vahel.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 30 kuud

Pärast esmakordset avamist

Pärast viaalist süstlasse tõmbamist on MabThera subkutaanse ravimvormi lahus füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilne 48 tundi temperatuuril 2 C...8 C ning järgnevalt 8 tundi temperatuuril 30 C hajusas päevavalguses.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, peab ettevalmistus toimuma kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Ravimi kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused on kasutaja vastutusel.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitust I tüüpi klaasist viaal, millel on butüülkummist kork ning alumiiniumkate ja roosa plastmassist eemaldatav ketas, sisaldab 1400 mg/11,7 ml rituksimabi.

Igas karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

MabThera on steriilsetes, säilitusainevabades, mittepürogeensetes, ühekordselt kasutatavates viaalides. Viaalide küljes on eemaldatav kleebis, kuhu on märgitud tugevus, manustamistee ja näidustus. Enne kasutamist tuleb kleebis viaali küljest eemaldada ja süstlale kleepida. Süstalde ja teiste teravate meditsiinitarvikute kasutamisel ja hävitamisel tuleb rangelt kinni pidada järgnevast:

Nõelu ja süstlaid ei tohi kunagi uuesti kasutada

Kõik kasutatud nõelad ja süstlad tuleb asetada teravate esemete konteinerisse (torkekindel ühekordselt kasutatav konteiner).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/067/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 2. juuni 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. juuni 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MabThera 1600 mg subkutaanne süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab 120 mg rituksimabi.

Iga viaal sisaldab 1600 mg/13,4 ml rituksimabi.

Rituksimab on geenitehnoloogiliselt saadud kimäärne hiire/inimese monoklonaalne antikeha, mis oma olemuselt on glükosüleeritud immunoglobuliin, mis sisaldab inimese IgG1 põhiregioone ja hiire immunoglobuliini kerge ja raske ahela regioonide vahelduvaid järjestusi. Antikeha on toodetud imetaja (Hiina hamstri munasari) rakususpensioonis ning seda on puhastatud afiinsuskromatograafia ja ioonvahetuse abil, samuti on kasutatud spetsiifilist viiruse inaktivatsiooni ja eemaldamist.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni kollakas vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MabThera kombinatsioonis kemoteraapiaga on näidustatud eelnevalt ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfoidse leukeemiaga (KLL) täiskasvanute raviks. Ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta on saadud vähe andmeid patsientidelt, keda on eelnevalt ravitud monoklonaalsete antikehadega (sealhulgas MabThera’ga) või kes ei ole allunud eelnevale MabThera-ravile pluss kemoteraapiale.

Lisateave vt lõik 5.1.

4.2.Annustamine ja manustamisviis

MabThera’t manustatakse kogenud tervishoiutöötaja järelevalve all tingimustes, kus vajadusel on koheselt kättesaadavad elustamisvahendid (vt lõik 4.4).

Enne MabThera igakordset manustamist tuleb alati premedikatsiooniks manustada antipüreetikumi ja antihistamiinikumi, nt paratsetamooli ja difenhüdramiini.

Kui MabThera’t ei manustata kombinatsioonis glükokortikoidi sisaldava kemoteraapiaga, tuleks kaaluda premedikatsiooni glükokortikoididega.

Annustamine

MabThera subkutaanse ravimvormi soovitatav annus täiskasvanud patsientidele on fikseeritud annuse 1600 mg nahaalune süstimine hoolimata patsiendi kehapinna suurusest.

Enne MabThera subkutaanse süstimisega alustamist peab kõikidele patsientidele alati eelnevalt manustama intravenoosse infusiooni MabThera koguannuse, kasutades selleks MabThera intravenoosset ravimvormi (vt lõik 4.4).

Kui patsient ei ole enne ravimvormi vahetust võimeline saama ühte kogu annust MabThera intravenoosset infusiooni, peab järgnevate tsüklite puhul jätkama MabThera intravenoosse ravimvormi kasutamist, kuni on edukalt manustatud intavenoosne koguannus.

Seetõttu võib üleminek MabThera subkutaansele ravimvormile toimuda alles teise või edasise ravitsükli ajal.

Tähtis on kontrollida pakendi märgistust, et tagada patsiendile määratud õige ravimvormi (intravenoosse või subkutaanse ravimvormi) ja tugevuse manustamine.

MabThera subkutaanne ravimvorm ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks ja seda tohib manustada ainult subkutaanse süstimise teel. 1600 mg tugevus on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks ainult KLL korral.

Tuumori lüüsi sündroomi riski vähendamiseks on KLL patsientidele soovitatav profülaktika (piisav hüdratsioon ja urikostaatikumide manustamine), alustades 48 tundi enne ravi algust. KLL patsientidele, kellel on lümfotsüütide arv > 25 x 109/l, soovitatakse vahetult enne MabThera manustamist manustada intravenoosselt 100 mg prednisooni/prednisolooni, et vähendada ägedate manustamisega seotud reaktsioonide ja/või tsütokiini vabanemise sündroomi esinemissagedust ja raskust.

MabThera soovitatav annus kombinatsioonis kemoteraapiaga eelnevalt ravimata ja retsidiveerunud/refraktaarse haigusega patsientidele on: MabThera intravenoosse ravimvormi manustamine annuses 375 mg/m2 kehapinna kohta esimese ravitsükli 0-päeval, millele järgneb MabThera subkutaanse ravimvormi süstimine fikseeritud annuses 1600 mg tsükli kohta iga järgneva tsükli 1. päeval (kokku 6 tsüklit). Kemoteraapia järgneb MabThera manustamisele.

Annuse kohandamine ravi ajal

MabThera annust ei ole soovitatav vähendada. Kui MabThera’t manustatakse kombinatsioonis kemoteraapiaga, tuleb kemoterapeutikumide annust vähendada tavalisel viisil (vt lõik 4.8).

Patsientide erigrupid

Lapsed

MabThera ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad

Eakatel (üle 65-aastastel) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Manustamisviis

Subkutaansed süsted

MabThera 1600 mg subkutaanset ravimvormi tohib manustada ainult nahaaluse süstimise teel ligikaudu 7 minuti jooksul. Hüpodermiline nõel tuleb süstla külge kinnitada vahetult enne ravimi manustamist, et vältida nõela võimalikku ummistumist.

MabThera subkutaanset ravimvormi tuleb süstida naha alla kõhuseina piirkonnas ning seda ei tohi kunagi manustada piirkondadesse, kus nahk punetab, esineb verevalum, samuti valulikesse ja tihketesse kohtadesse või sünnimärkide või armide piirkonda.

Puuduvad andmed süstimise kohta teistesse kehapiirkondadesse, seetõttu peab süstimisel piirduma kõhuseinaga.

Ravikuuri ajal MabThera subkutaanse ravimvormiga peab teisi subkutaanselt manustatavaid ravimpreparaate süstima eelistatavalt erinevatesse kohtadesse.

Kui süstimine katkeb, võib seda uuesti alustada samas kohas või vajadusel kasutada mõnda teist kohta.

Intravenoosse infusiooni manustamine

Teave annustamisjuhiste ja manustamisviisi kohta vt MabThera 100 mg ja 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või hiire valgu, hüaluronidaasi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ägedad raskekujulised infektsioonid (vt lõik 4.4).

Tugevalt immuunokomprimeeritud patsiendid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Et parandada bioloogiliste ravimpreparaatide kasutamise jälgitavust, tuleb manustatud preparaadi kaubanduslik nimetus ja partii number registreerida (või esitada) selgelt patsiendi kaarti.

Lõigus 4.4 sisalduv teave kehtib MabThera subkutaanse ravimvormi kasutamise kohta registreeritud näidustustel mitte-Hodgkini lümfoomi ravi (1400 mg tugevus) ja kroonilise lümfoidse leukeemia ravi

(1600 mg tugevus). Teiste näidustuste kohta teabe saamiseks vt MabThera intravenoosse ravimvormi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

MabThera-raviga võib kaasneda suurenenud risk progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeks. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida neuroloogiliste sümptomite või nähtude tekke või süvenemise suhtes, mis võivad viidata PML’ile. PML’i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine peatada, kuni PML’i diagnoos on välistatud. Arst peab patsiendi uurimisel kindlaks tegema, kas sümptomid viitavad närvisüsteemi häiretele ja kui see on nii, siis kas need sümptomid võivad viidata PML’ile. Kliinilise näidustuse korral tuleb kaaluda neuroloogi konsultatsiooni.

Kahtluse korral tuleb kaaluda täiendavaid uuringuid, sh magnetresonantstomograafia (MRT, eelistatult kontrastainega), JC-viiruse DNA määramine tserebrospinaalvedelikus ja korduvad neuroloogilised hindamised.

Arst peab erilist tähelepanu pöörama PML’ile viitavatele sümptomitele, mida patsient ei pruugi märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid). Samuti tuleb patsientidele öelda, et nad teavitaksid kasutatavast ravist oma partnerit või hooldajaid, sest nemad võivad märgata sümptomeid, millest patsient ise teadlik ei ole.

Kui patsiendil tekib PML, tuleb MabThera manustamine püsivalt lõpetada.

Pärast immuunsüsteemi taastumist PML’iga immuunkomprimeeritud patsientidel on täheldatud seisundi stabiliseerumist või paranemist. Ei ole teada, kas PML’i varajane avastamine ja MabThera-ravi lõpetamine võib viia seisundi sarnase stabiliseerumise või paranemiseni.

Infusiooni/manustamisega seotud reaktsioonid

MabThera-raviga kaasnevad infusiooniga/manustamisega seotud reaktsioonid, mis võivad olla seotud tsütokiinide ja/või teiste keemiliste mediaatorite vabanemisega. Tsütokiini vabanemise sündroom ei pruugi olla kliiniliselt eristatav ägedatest ülitundlikkusreaktsioonidest.

Järgnevalt on kirjeldatud manustamisega seotud reaktsioone, mis hõlmavad tsütokiini vabanemise sündroomi, tuumori lüüsi sündroomi ning anafüktilisi ja ülitundlikkusreaktsioone. Need ei ole spetsiifiliselt seotud MabThera manustamisteega ning neid võib täheldada mõlema ravimvormi puhul.

MabThera intravenoosse ravimvormi turuletulekujärgsel kasutamisel on kirjeldatud surmaga lõppenud raskeid infusiooniga seotud reaktsioone, mis on avaldunud 30 minuti kuni 2 tunni jooksul pärast MabThera esimese intravenoosse infusiooni alustamist. Iseloomulikud olid pulmonaalsed ilmingud ja mõnedel juhtudel tekkisid kiire tuumori lüüs ja tuumorilahustussündroomi tunnused lisaks palavikule, külmavärinatele, lihaskangusele, hüpotensioonile, urtikaariale, angioödeemile ja teistele sümptomitele (vt lõik 4.8).

Rasket tsütokiini vabanemise sündroomi iseloomustab raskekujuline düspnoe, millega sageli kaasnevad bronhospasm ja hüpoksia lisaks palavikule, külmavärinatele, lihaskangusele, urtikaariale ja angioödeemile. Seda sündroomi võib mõnede näitajate osas seostada tuumorilahustussündroomiga, mida iseloomustavad hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpokaltseemia, hüperfosfateemia, äge neerupuudulikkus ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemine, samuti võib seda seostada ägeda hingamispuudulikkuse ja surmaga. Ägeda hingamispuudulikkusega võivad kaasneda kopsu interstitsiaalne infiltratsioon või turse, mis on nähtavad rindkere röntgenuuringul. Sündroom avaldub sageli 1...2 tunni jooksul esimese infusiooni alustamisest. Hingamispuudulikkuse anamneesiga patsientidel või neil, kellel esineb kasvaja infiltratsioon kopsus, võib olla halvem prognoos ning neid tuleb ravida erilise ettevaatusega. Raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkimisel tuleb infusioon otsekohe katkestada (vt lõik 4.2) ning alustada agressiivse sümptomaatilise raviga. Kuna kliiniliste sümptomite esmasele taandumisele võib järgneda seisundi halvenemine, tuleb patsienti hoolikalt jälgida, kuni tuumorilahustussündroom ja kopsu infiltratsioon on taandunud või välistatud. Ravi taasalustamisel pärast nähtude ja sümptomite täielikku kadumist on raske tsütokiini vabanemise sündroom tekkinud harva uuesti.

Suure kasvajamassi või suure tsirkuleerivate kasvajarakkude arvuga (≥ 25x 109/l) patsiente (nt KLL patsiendid), kellel võib olla suurem risk eriti raske tsütokiini vabanemise sündroomi tekkeks, tuleb ravida suure ettevaatusega. Selliseid patsiente tuleb esimese infusiooni ajal väga hoolikalt jälgida. Nendel patsientidel tuleks esimese infusiooni ajal kaaluda väiksemat manustamiskiirust või jaotada manustamine kahele päevale esimese tsükli ja kõikide järgnevate tsüklite puhul, kui lümfotsüütide arv on >25 x 109/l.

Proteiinide intravenoosse manustamise järgselt on kirjeldatud anafülaktilisi ja teisi ülitundlikkusreaktsioone. Erinevalt tsütokiini vabanemise sündroomist tekib tõeline ülitundlikkusreaktsioon tüüpiliselt mõne minuti jooksul pärast infusiooni alustamist. Allergilise reaktsiooni tekkevõimaluse tõttu peavad MabThera manustamise ajal olema koheseks kasutamiseks käepärast ülitundlikkusreaktsiooni raviks kasutatavad ravimid, nagu epinefriin (adrenaliin), antihistamiinikumid ja glükokortikoidid. Anafülaksia kliinilised ilmingud võivad sarnaneda tsütokiini vabanemise sündroomi kliiniliste nähtudega (kirjeldatud ülal). Ülitundlikkusega seotud reaktsioonide tekkimisest on teatatud harvem kui tsütokiini vabanemisega seotud reaktsioonidest.

Mõningatel juhtudel on täiendavate kõrvaltoimetena kirjeldatud müokardiinfarkti, kodade virvendust, kopsuturset ja ägedat pöörduvat trombotsütopeeniat.

Kuna MabThera manustamise ajal võib tekkida hüpotensioon, tuleb kaaluda antihüpertensiivse ravi katkestamist 12 tundi enne MabThera manustamist.

Erinevat tüüpi infusiooniga seotud kõrvaltoimeid on täheldatud 77%-l MabThera intravenoosse ravimvormiga ravitud patsientidest (sealhulgas tsütokiini vabanemise sündroom, millega kaasneb hüpotensioon ja bronhospasm 10%-l patsientidest), vt lõik 4.8. Need sümptomid on tavaliselt pöörduvad MabThera infusiooni katkestamisel ning antipüreetikumi, antihistamiinikumi ja vahel hapniku, intravenoosse füsioloogilise lahuse või bronhodilataatorite ning vajadusel glükokortikoidide manustamisel. Tsütokiini vabanemise sündroomi raskete reaktsioonide kohta vt ülalt.

Kliinilistes uuringutes on manustamisega seotud reaktsioone täheldatud kuni 50%-l MabThera subkutaanse ravimvormiga ravitud patsientidest. Subkutaansele süstile järgneva 24 tunni jooksul esinenud reaktsioonid olid peamiselt erüteem, sügelus, lööve ja süstekoha reaktsioonid, nagu valu, turse ja punetus. Need reaktsioonid olid üldjuhul kerged või keskmise raskusega (1. või 2. raskusaste) ja mööduvad (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes MabThera subkutaanset ravimvormi saanud patsientidel esines väga sageli lokaalseid nahareaktsioone. Sümptomiteks olid valu, turse, induratsioon, veritsus, punetus, sügelus ja lööve (vt lõik 4.8). Mõned lokaalsed nahareaktsioonid tekkisid rohkem kui 24 tundi pärast MabThera subkutaanset manustamist. Enamik MabThera subkutaanse ravimvormi manustamise järgselt kirjeldatud lokaalseid nahareaktsioone olid kerged või keskmise raskusega ning taandusid ilma eriravita.

Enne MabThera subkutaansete süstide alustamist tuleb kõikidele patsientidele alati kõigepealt manustada MabThera intravenoosse infusiooni kogu annus intravenoosse ravimvormina. Manustamisega seotud reaktsiooni suurimat tekkeriski täheldatakse üldjuhul esimese tsükli puhul. Ravi alustamine MabThera intravenoosse ravimvormiga võimaldab paremini ohjata manustamisega seotud reaktsioone, aeglustades veeniinfusiooni kiirust või lõpetades infusiooni.

Kui patsient ei ole enne ravimvormi vahetust võimeline saama ühte kogu MabThera intravenoosse infusiooni annust, peab järgnevate tsüklite puhul jätkama MabThera intravenoosse ravimvormi kasutamist, kuni on edukalt manustatud intravenoosse infusiooni kogu annus. Seetõttu võib üleminek MabThera subkutaansele ravimvormile toimuda alles teise või edasise ravitsükli ajal.

Sarnaselt intravenoosse ravimvormiga tuleb MabThera subkutaanset ravimvormi manustada kogenud tervishoiutöötaja hoolika järelevalve all tingimustes, kus on koheseks kasutamiseks käepärast kõik vajalikud elustamisvahendid. Enne MabThera subkutaanse ravimvormi iga annuse manustamist tuleb alati premedikatsiooniks manustada analgeetikumi/antipüreetikumi ja antihistamiinikumi. Kaaluda võib ka premedikatsiooni glükokortikoididega.

Pärast MabThera subkutaanset manustamist tuleb patsiente jälgida vähemalt 15 minuti jooksul. Pikemat jälgimist võivad vajada patsiendid, kellel on suurenenud ülitundlikkusreaktsioonide tekkerisk.

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid otsekohe ühendust oma raviarstiga, kui neil tekivad mis tahes ajal pärast ravimi manustamist raskele ülitundlikkusele või tsütokiini vabanemise sündroomile viitavad sümptomid.

Südame häired

MabThera’ga ravitud patsientidel on täheldatud stenokardia, südame rütmihäirete (kodade laperduse ja virvenduse), südamepuudulikkuse ja/või müokardiinfarkti teket. Seetõttu peab südamehaiguse anamneesiga ja/või kardiotoksilist kemoteraapiat saanud patsiente hoolikalt jälgima.

Hematoloogiline toksilisus

Kuigi MabThera monoteraapiaga ei kaasne müelosupressiivset toimet, peab olema ettevaatlik ravi määramisel patsientidele, kellel on neutrofiilide arv väiksem kui 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv alla 75 x 109/l, sest nende patsientidega on vähe kliinilisi kogemusi. MabThera intravenoosset ravimvormi on kasutatud 21 patsiendil, kellel viidi läbi autoloogse luuüdi transplantatsioon ning teistel oletatava luuüdi funktsiooni langusega riskigruppidel. Müelotoksilist toimet ei ilmnenud.

MabThera-ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida täisvere pilti, sealhulgas neutrofiilide ja trombotsüütide arvu.

Infektsioonid

MabThera-ravi ajal võivad tekkida raskekujulised infektsioonid, sh surmajuhtumid (vt lõik 4.8). MabThera’t ei tohi manustada patsientidele, kellel on aktiivne, raskekujuline infektsioon (nt tuberkuloos, sepsis või oportunistlikud infektsioonid, vt lõik 4.3).

Arstid peavad ettevaatusega kaaluma MabThera kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruvad või kroonilised infektsioonid või haigused, mis võivad veelgi soodustada raskekujulise infektsiooni teket (vt lõik 4.8).

MabThera intravenoosset ravimvormi saavatel patsientidel on kirjeldatud B-hepatiidi reaktivatsiooni, sealhulgas surmaga lõppenud fulminantse hepatiidi juhtusid. Enamik neist patsientidest said ka tsütotoksilist kemoteraapiat. Ühest retsidiveerunud/refraktaarse kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel läbi viidud uuringust saadud piiratud andmed näitavad, et MabThera-ravi tagajärjel võib halveneda ka esmase B-hepatiidi infektsiooni lõpptulemus. Enne MabThera-ravi alustamist tuleb kõikidele patsientidele teha skriining B-hepatiidi viiruse (HBV) suhtes. See peab sisaldama vähemalt HBsAg ja HBcAb määramist. Täiendavalt võib määrata teisi spetsiifilisi markereid vastavalt kohalikele juhistele. Aktiivse B-hepatiidiga patsiente ei tohi MabThera’ga ravida. Patsiendid, kellel on positiivne B-hepatiidi seroloogia (kas HBsAg või HBcAb), peavad enne ravi alustamist nõu pidama maksahaiguste ravile spetsialiseerunud arstiga ning neid tuleb jälgida ja ravida vastavalt kohalikule meditsiinitavale, et vältida B-hepatiidi reaktiveerumist.

MabThera intravenoosse ravimvormi turuletulekujärgsel kasutamisel mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) raviks on väga harva kirjeldatud KLL-i juhtusid (vt lõik 4.8). Enamik patsiente oli saanud rituksimabi kombinatsioonis kemoteraapiaga või osana vereloome tüvirakkude siirdamisest.

Immuniseerimine

Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel ei ole uuritud MabThera-ravi järgse elusviirust sisaldavate vaktsiinidega immuniseerimise ohutust ning vaktsineerimine elusviirust sisaldavate vaktsiinidega ei ole soovitatav. MabThera’ga ravitavad patsiendid võivad saada mitte-elusvaktsiine. Samas võib väheneda immuunvastuse määr mitte-elusvaktsiinide suhtes. Mitterandomiseeritud uuringus oli monoteraapiana MabThera intravenoosset ravimvormi saanud retsidiveerunud madala diferentseerumisastmega mitte-Hodgkini lümfoomi patsientidel tervete ravi mittesaanud kontrollisikutega võrreldes madalam immuunvastuse määr pärast vaktsineerimist teetanuse antigeeniga (16% vs. 81%) ja KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) neoantigeeniga (4% vs. 69% hinnatuna antikehade tiitri >2-kordse suurenemise järgi). KLL patsientidel eeldatakse sarnaseid tulemusi, võttes arvesse sarnasusi nende haiguste vahel, kuid seda ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Keskmised ravieelsed antikehade tiitrid antigeenide suhtes (Streptococcus pneumoniae, A-gripp, mumps, punetised ja tuulerõuged) püsisid vähemalt 6 kuud pärast MabThera-ravi.

Nahareaktsioonid

Kirjeldatud on raskeid nahareaktsioone, näiteks toksilist epidermaalse nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevensi-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Selliste reaktsioonide tekkimisel, mille puhul kahtlustatakse seost MabThera’ga, tuleb ravi püsivalt lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

MabThera võimalike koostoimete kohta on hetkel andmeid vähe.

KLL patsientidel ei tundunud MabThera’ga koosmanustamine mõjutavat fludarabiini või tsüklofosfamiidi farmakokineetikat. Lisaks ei olnud fludarabiinil või tsüklofosfamiidil ilmset mõju MabThera farmakokineetikale.

Inimese hiirevastaste antikehade või inimese anti-kimäärsete antikehade (HAMA/HACA) tiitriga patsientidel võivad teiste diagnostiliste või terapeutiliste monoklonaalsete antikehade kasutamisel tekkida allergilised või ülitundlikkusreaktsioonid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Kuna rituksimabi retentsiooniaeg on B-rakkude arvu langusega patsientidel pikk, peavad fertiilses eas naised MabThera-ravi ajal ja 12 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

IgG immunoglobuliinid läbivad teadaolevalt platsentaarbarjääri.

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud B-rakkude arvu vastsündinutel, kelle emad on saanud ravi MabThera’ga. Rasedatega läbi viidud uuringutest ei ole saadud piisavaid ja hästi kontrollitud andmeid, kuid mõnedel raseduse ajal MabThera’t kasutanud emade lastel on kirjeldatud mööduvat B-rakkude arvu vähenemist ja lümfotsütopeeniat. Sarnaseid toimeid on täheldatud loomkatsetes (vt lõik 5.3). Seetõttu tohib MabThera’t rasedatele naistele manustada ainult juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku ohu.

Imetamine

Ei ole teada, kas rituksimab eritub rinnapiima. Kuna aga IgG eritub inimestel rinnapiima ja rituksimabi on leitud lakteerivate ahvide piimast, ei tohi naised rinnaga toita MabThera-ravi ajal ja 12 kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Fertiilsus

Loomakatsetes ei ilmnenud rituksimabi või rekombinantse inimese hüaluronidaasi (rHuPH20) kahjulikke toimeid reproduktiivorganitele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MabThera toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud, kuid farmakoloogilise toime ja seni teatatud kõrvaltoimete põhjal MabThera’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8.Kõrvaltoimed

Käesolevas lõigus sisalduv teave kehtib MabThera kasutamise kohta onkoloogias. Autoimmuunhaigustega seotud teave vt MabThera intravenoosse ravimvormi ravimi omaduste kokkuvõte.

Ohutusandmete kokkuvõte

Arendusprogrammi käigus oli MabThera subkutaanse ravimvormi ohutusprofiil võrreldav intravenoosse ravimvormi omaga, välja arvatud lokaalsed nahareaktsioonid. MabThera subkutaanset ravimvormi saanud patsientidel esines lokaalseid nahareaktsioone, sh süstekoha reaktsioone väga sageli. NHL-i III faasi uuringus SABRINA (BO22334) kirjeldati lokaalseid nahareaktsioone kuni 20%-l MabThera subkutaanset ravimvormi saanud patsientidest. Kõige sagedasemad lokaalsed nahareaktsioonid MabThera subkutaanse ravimvormi rühmas olid süstekoha punetus (13%), süstekoha valu (7%) ja süstekoha turse (4%). Subkutaanse manustamise järgselt täheldatud reaktsioonid olid kerged või mõõdukad, välja arvatud ühel patsiendil, kes teatas 3. raskusastme lokaalsest nahareaktsioonist (süstekoha lööve) pärast esimest MabThera subkutaanset manustamist (2. tsükkel).

MabThera subkutaanse ravimvormi rühmas esines mis tahes raskusastme lokaalseid nahareaktsioone kõige sagedamini esimese subkutaanse tsükli (2. tsükli) jooksul, millele järgnes teine tsükkel ning järgnevate süstide puhul esinemissagedus vähenes. Sarnaseid reaktsioone täheldati KLL-i uuringus SAWYER (BO25341), kus MabThera subkutaanse ravimvormi rühmas kirjeldati neid kuni 42%-l patsientidest. Kõige sagedasemad lokaalsed nahareaktsioonid olid süstekoha punetus (26%), süstekoha valu (16%) ja süstekoha turse (5%). Uuringus SAWYER tekkisid kahel patsiendil 3. raskusastme lokaalsed nahareaktsioonid (süstekoha punetus, süstekoha valu ja süstekoha turse).

MabThera subkutaanse ravimvormi kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed

MabThera subkutaanse ravimvormiga seotud ägedate manustamisega seotud reaktsioonide tekkeriski hinnati kolmes kliinilises uuringus: SparkThera ja SABRINA (kaks NHL-i uuringut) ning SAWYER (KLL-i uuring).

Uuringus SABRINA kirjeldati MabThera subkutaanse ravimvormi manustamise järgselt raskeid ( 3. raskusastme) manustamisega seotud reaktsioone kahel patsiendil (2%). Nendeks reaktsioonideks olid 3. raskusastme süstekoha lööve ja suukuivus.

Uuringus SparkThera raskeid manustamisega seotud kõrvaltoimeid ei kirjeldatud.

Uuringus SAWYER (BO25341) kirjeldati MabThera subkutaanse ravimvormi manustamise järgselt raskeid ( 3. raskusastme) manustamisega seotud reaktsioone neljal patsiendil (5%). Nendeks reaktsioonideks olid 4. raskusastme trombotsütopeenia ja 3. raskusastme ärevus, süstekoha punetus ja urtikaaria.

MabThera intravenoosse ravimvormi kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed

Mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral saadud andmed

MabThera üldine ohutusprofiil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemia korral põhineb kliinilistes uuringutes osalenud patsientidelt ja turuletulekujärgsel perioodil saadud andmetel. Need patsiendid said MabThera’t monoteraapiana (induktsioonravina või säilitusravina pärast induktsioonravi) või kombinatsioonis kemoteraapiaga.

MabThera-ravi saanud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid, mis ilmnesid enamikel patsientidel esimese infusiooni ajal. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus väheneb oluliselt järgnevate infektsioonide puhul ning pärast MabThera kaheksa annuse manustamist on see alla 1%.

Infektsioonid (peamiselt bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid) tekkisid kliinilise uuringute käigus ligikaudu 30...55% mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidest ja 30...50% patsientidest kroonilise lümfoidse leukeemia kliinilises uuringus.

Kõige sagedamini kirjeldatud või täheldatud tõsised kõrvaltoimed olid järgmised:

Infusiooniga seotud reaktsioonid (sh tsütokiini vabanemise sündroom, tuumorilahustussündroom), vt lõik 4.4.

Infektsioonid, vt lõik 4.4.

Kardiovaskulaarsed häired, vt lõik 4.4.

Muud kirjeldatud tõsised kõrvaltoimed on B-hepatiidi reaktivatsioon ja PML (vt lõik 4.4).

Tabelis 1 on esitatud kokkuvõte MabThera monoteraapia või kemoteraapiaga kombineeritud ravi puhul kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedustest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ainult turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed ja kõrvaltoimed, mille puhul ei olnud võimalik kindlaks määrata esinemissagedust, on loetletud tulbas “teadmata”.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil mitte-Hodgkini lümfoomi ja kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel, kes said MabThera monoteraapiat/säilitusravi või kombineeritud ravi kemoteraapiaga

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

bakteriaalsed

sepsis,

 

raske viirus-

 

 

infestatsioonid

infektsioonid,

+pneumoonia,

 

infektsioon2

 

 

 

viirus-

+palavikuga kulgev

 

 

 

 

 

infektsioonid,

infektsioon,

 

 

 

 

 

+bronhiit

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+hingamisteede

 

 

 

 

 

 

infektsioon,

 

 

 

 

 

 

seennakkused,

 

 

 

 

 

 

ebaselge

 

 

 

 

 

 

etioloogiaga

 

 

 

 

 

 

infektsioonid, +äge

 

 

 

 

 

 

bronhiit, +sinusiit,

 

 

 

 

 

 

B-hepatiit1

 

 

 

 

Vere ja

neutropeenia,

aneemia,

hüübimishäired,

 

IgM taseme

hilist tüüpi

lümfisüsteemi

leukopeenia,

+pantsütopeenia,

aplastiline

 

mööduv

neutropeenia3

häired

+febriilne

+granulo-

aneemia,

 

suurenemine

 

 

neutropeenia,

tsütopeenia

hemolüütiline

 

seerumis3

 

 

+trombo-

 

aneemia,

 

 

 

 

tsütopeenia

 

lümfadenopaatia

 

 

 

Immuun-

infusiooniga

ülitundlikkus

 

anafülaksia

tuumori lüüsi

infusiooniga

süsteemi häired

seotud

 

 

 

sündroom,

seotud äge

 

reaktsioonid4,

 

 

 

tsütokiini

pöörduv

 

angioödeem

 

 

 

vabanemise

trombo-

 

 

 

 

 

sündroom4,

tsütopeenia4

 

 

 

 

 

seerumtõbi

 

Ainevahetus- ja

 

hüperglükeemia,

 

 

 

 

toitumishäired

 

kehakaalu

 

 

 

 

 

 

vähenemine,

 

 

 

 

 

 

perifeersed tursed,

 

 

 

 

 

 

näo turse, LDH

 

 

 

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

 

 

 

suurenemine,

 

 

 

 

 

 

hüpokaltseemia

 

 

 

 

Psühhiaatrilise

 

 

depressioon,

 

 

 

d häired

 

 

närvilisus

 

 

 

Närvisüsteemi

 

paresteesia,

maitsehäire

 

perifeerne

kraniaalne

häired

 

hüpesteesia,

 

 

neuropaatia,

neuropaatia,

 

 

agitatsioon, unetus,

 

 

nägemisnärvi

muude

 

 

vasodilatsioon,

 

 

paralüüs5

aistingute

 

 

pearinglus, ärevus

 

 

 

kaotus5

Silma

 

lakrimatsioonihäire

 

 

tugev nägemis-

 

kahjustused

 

, konjunktiviit

 

 

teravuse

 

 

 

 

 

 

langus5

 

Kõrva ja

 

kohin kõrvus,

 

 

 

kuulmis-

labürindi

 

kõrvavalu

 

 

 

langus5

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

+müokardiinfarkt4

+vasaku

rasked

südame-

 

 

 

ja 6, arütmia,

vatsakese

kardiaalsed

puudulikkus4 ja

 

 

 

+kodade virvendus,

puudulikkus,

häired 4 ja 6

 

 

 

tahhükardia,

+supra-

 

 

 

 

 

+südame häire

ventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

+ventrikulaarne

 

 

 

 

 

 

tahhükardia,

 

 

 

 

 

 

+stenokardia,

 

 

 

 

 

 

+müokardi

 

 

 

 

 

 

isheemia,

 

 

 

 

 

 

bradükardia

 

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

klass

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed

 

hüpertensioon,

 

 

vaskuliit

 

häired

 

ortostaatiline

 

 

(peamiselt

 

 

 

hüpotensioon,

 

 

naha),

 

 

 

hüpotensioon

 

 

leukotsüto-

 

 

 

 

 

 

klastiline

 

 

 

 

 

 

vaskuliit

 

Respiratoorsed,

 

bronhospasm4,

astma,

interstitsiaal

hingamis-

kopsu-

rindkere ja

 

respiratoorne

oblitereeruv

ne

puudulikkus4

infiltraadid

mediastiinumi

 

haigus,

bronhioliit,

kopsuhaigus

 

 

häired

 

rindkerevalu,

kopsukahjustus,

 

 

 

 

 

 

 

 

hingeldus, köha

hüpoksia

 

 

 

 

 

suurenemine, nohu

 

 

 

 

Seedetrakti

iiveldus

oksendamine,

kõhu

 

seedetrakti

 

häired

 

kõhulahtisus,

suurenemine

 

perforatsioon7

 

 

 

kõhuvalu,

 

 

 

 

 

 

düsfaagia,

 

 

 

 

 

 

stomatiit,

 

 

 

 

 

 

kõhukinnisus,

 

 

 

 

 

 

düspepsia, isutus,

 

 

 

 

 

 

kurguärritus

 

 

 

 

Naha ja

sügelus,

urtikaaria,

 

 

rasked

 

nahaaluskoe

lööve,

higistamine, öine

 

 

villilised naha-

 

kahjustused

+alopeetsia

higistamine,

 

 

reaktsioonid,

 

 

 

+nahakahjustus

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnsoni

 

 

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

 

 

nekrolüüs

 

 

 

 

 

 

(Lyelli

 

 

 

 

 

 

sündroom)7

 

Lihas-skeleti,

 

lihastoonuse tõus,

 

 

 

 

sidekoe ja luu

 

lihasvalu,

 

 

 

 

kahjustused

 

liigesvalu,

 

 

 

 

 

 

seljavalu,

 

 

 

 

 

 

kaelavalu, valu

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

 

 

neeru-

 

kuseteede

 

 

 

 

puudulikkus4

 

häired

 

 

 

 

 

 

Üldised häired

palavik,

kasvajavalu,

infusioonikoha

 

 

 

ja manustamis-

külmavärinad,

õhetus, halb

valu

 

 

 

koha

asteenia,

enesetunne,

 

 

 

 

reaktsioonid

peavalu

külmasündroom,

 

 

 

 

 

 

+väsimus,

 

 

 

 

 

 

+värisemine,

 

 

 

 

 

 

+hulgiorgan-

 

 

 

 

 

 

puudulikkus4

 

 

 

 

Uuringud

IgG taseme

 

 

 

 

 

 

langus

 

 

 

 

 

Iga kõrvaltoime puhul on esinemissagedus saadud kõigi raskusastmete (kerged kuni rasked) reaktsioonide põhjal, välja arvatud "+"-märgiga kõrvaltoimed, mille puhul põhineb esinemissagedus ainult raskekujulistel (≥ 3. raskusaste NCI üldiste toksilisuse kriteeriumide põhjal) reaktsioonidel. Esitatud on uuringutes täheldatud suurim esinemissagedus.

1 sisaldab reaktivatsiooni juhtusid ja esmaseid infektsioone; esinemissagedus baseerub R-FC skeemil retsidiveerunud/refraktaarse KLL korral

2 vt ka infektsioonide lõik allpool

3 vt ka hematoloogiliste kõrvaltoimete lõik allpool

4 vt ka infusiooniga seotud reaktsioonide lõik allpool. Harva on kirjeldatud surmaga lõppenud juhtusid

5 kraniaalse neuropaatia sümptomid. Ilmnesid erinevatel aegadel kuni mitme kuu jooksul pärast MabThera-ravi lõpetamist

6 neid on täheldatud peamiselt olemasoleva südamehaigusega ja/või kardiotoksilist kemoteraapiat saanud patsientidel ning need olid enamasti seotud infusiooniga seotud reaktsioonidega

7 hõlmab surmaga lõppenud juhtusid

Järgmisi reaktsioone on kliinilistes uuringutes kirjeldatud kui kõrvaltoimeid, kuid neid esines MabThera-rühmades sarnase või väiksema esinemissagedusega kui kontrollrühmades: hematoloogiline toksilisus, neutropeeniline infektsioon, kuseteede infektsioon, tundehäire, palavik.

Infusiooniga seotud reaktsioonile viitavaid sümptomeid on kirjeldatud enam kui 50%-l MabThera intravenoosse ravimvormi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest ning peamiselt esimese infusiooni ajal, tavaliselt esimese 1...2 tunni jooksul. Nendeks sümptomiteks olid põhiliselt palavik, külmavärinad ja lihaskangus. Muudeks sümptomiteks olid õhetus, angioödeem, bronhospasm, oksendamine, iiveldus, urtikaaria/lööve, väsimus, peavalu, kurguärritus, nohu, sügelus, valu, tahhükardia, hüpertensioon, hüpotensioon, hingeldus, düspepsia, asteenia ja tuumori lüüsi sündroomi tunnused. Rasked infusiooniga seotud reaktsioonid (nagu bronhospasm, hüpotensioon) tekkisid kuni 12%-l juhtudest. Mõningatel juhtudel kirjeldatud täiendavad reaktsioonid olid müokardiinfarkt, kodade virvendus, kopsuturse ning äge pöörduv trombotsütopeenia. Väiksema või teadmata esinemissagedusega on kirjeldatud olemasoleva südamehaiguse (nt stenokardia või kongestiivse südamepuudulikkuse) halvenemist või raskeid kardiaalseid häireid (südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, kodade virvendus), kopsuturset, hulgiorganpuudulikkust, tuumori lüüsi sündroomi, tsütokiini vabanemise sündroomi, neerupuudulikkust ja hingamispuudulikkust. Infusiooniga seotud sümptomite esinemissagedus vähenes oluliselt järgnevate veeniinfusioonide puhul ning MabThera(’t sisaldava) ravi kaheksanda tsükli puhul on see <1%.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

MabThera kutsub umbes 70...80%-l patsientidest esile B-rakkude arvu vähenemise, kuid seerumi immunoglobuliinide sisaldus langes vaid vähestel patsientidel.

Randomiseeritud uuringute MabThera’t sisaldavates rühmades kirjeldati suurema esinemissagedusega piirdunud Candida infektsioone ja herpes zosterit. Raskeid infektsioone kirjeldati ligikaudu 4%-l MabThera monoteraapiat saanud patsientidest. Kuni 2 aastat kestnud MabThera säilitusravi jooksul täheldati infektsioonide üldise (sh 3. või 4. raskusastme infektsioonide) esinemissageduse suurenemist võrreldes vaatlusrühmaga. 2-aastase raviperioodi jooksul kirjeldatud infektsioonide osas kumulatiivset toksilisust ei esinenud. Lisaks on MabThera-ravi ajal kirjeldatud muid raskekujulisi viirusinfektsioone (nii esmaseid, reaktiveerumisi kui ägenemisi), millest mõned lõppesid surmaga. Enamik patsiente oli MabThera’t saanud kombinatsioonis kemoteraapiaga või osana vereloome tüvirakkude siirdamisest. Nendeks raskekujulisteks viirusinfektsioonideks on näiteks herpesviiruste (tsütomegaloviirus, varicella zoster viirus ja herpes simplex viirus), JC-viiruse (PML) ja C-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsioonid. Kliinilistes uuringutes on kirjeldatud ka surmaga lõppenud PML’i juhtusid, mis tekkisid pärast haiguse progresseerumist ja korduvat ravi. Kirjeldatud on B-hepatiidi reaktivatsiooni juhtusid, mis ilmnesid enamasti MabThera’t kombinatsioonis tsütotoksilise kemoteraapiaga saanud patsientidel. Retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientidel oli 3.või

4. raskusastme B-hepatiidi (reaktiveerumine ja esmane infektsioon) esinemissagedus 2% R-FC vs 0% FC puhul. Olemasoleva Kaposi sarkoomiga MabThera’t saanud patsientidel on täheldatud Kaposi sarkoomi progresseerumist. Need juhud ilmnesid ravimi kasutamisel registreerimata näidustustel ning enamik patsiente olid HIV positiivsed.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, kus MabThera monoteraapiat manustati 4 nädala jooksul, tekkisid vähestel patsientidel hematoloogilised kõrvaltoimed, mis olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Rasket

(3./4. raskusastme) neutropeeniat kirjeldati 4,2%, aneemiat 1,1% ja trombotsütopeeniat 1,7% patsientidest. Kuni 2 aastat kestnud MabThera säilitusravi jooksul kirjeldati leukopeeniat (5% vs. 2%, 3./4. raskusaste) ja neutropeeniat (10% vs. 4%, 3./4. raskusaste) suurema esinemissagedusega kui vaatlusrühmas. Trombotsütopeenia esinemissagedus oli väike (<1%, 3./4. raskusaste) ning ei erinenud ravigruppide vahel. Ravikuuri jooksul uuringutes, kus MabThera’t kasutati kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3./4. raskusastme leukopeenia (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs.

FC 12%), 3. või 4. raskusastme neutropeenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% eelnevalt ravimata KLL puhul), 3. või 4. raskusastme pantsütopeenia (R-FC 3% vs. FC 1% eelnevalt ravimata KLL puhul) esinemissagedus tavaliselt suurem kui ainult kemoteraapia puhul. Kuid MabThera’t ja kemoteraapiat saanud patsientidel täheldatud neutropeenia suurem esinemissagedus ei olnud seotud infektsioonide ja infestatsioonide suurema esinemissagedusega võrreldes ainult kemoteraapiat saanud patsientidega. Uuringud MabThera intravenoosse ravimvormiga eelnevalt ravimata ja retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientidel on

kindlaks teinud, et kuni 25%-l R-FC ravi saanud patsientidest oli neutropeenia pikaajaline (defineeritakse kui neutrofiilide arvu püsimist alla 1x109/l 24. ja 42. päeva vahemikus pärast viimast annust) või tekkis hiljem (defineeritakse kui neutrofiilide arvu alla 1x109/l hiljem kui 42 päeva pärast viimast annust patsientidel, kellel ei olnud eelnevalt pikaajalist neutropeeniat või kellel neutrofiilide arv taastus enne 42. päeva) pärast ravi MabThera pluss FC-ga. Aneemia esinemissageduse osas erinevused puudusid. Kirjeldatud on mõningaid hilist tüüpi neutropeenia juhtusid, mis ilmnesid rohkem kui neli nädalat pärast MabThera viimast infusiooni. KLL esmavaliku ravi uuringus esines Binet C-staadiumi patsientidel rohkem kõrvaltoimeid R-FC kui FC rühmas (R-FC 83% vs. FC 71%). Retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus kirjeldati 3. või 4. raskusastme trombotsütopeeniat 11%-l R-FC rühma ja 9%-l FC rühma patsientidest.

MabThera uuringutes Waldenströmi makroglobulineemiaga patsientidel on ravi alustamise järgselt täheldatud IgM sisalduse mööduvat suurenemist seerumis, mis võib olla seotud hüperviskoossuse ja sellega kaasnevate sümptomitega. Mööduv IgM sisalduse suurenemine taandus tavaliselt vähemalt ravieelse väärtuseni 4 kuu jooksul.

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

MabThera monoteraapia kliinilistes uuringutes kirjeldati kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid 18,8%-l patsientidest ning kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed olid hüpotensioon ja hüpertensioon. Infusiooni ajal kirjeldati 3. või 4. raskusastme südame rütmihäireid (sh ventrikulaarset ja supraventrikulaarset tahhükardiat) ja stenokardiat. Säilitusravi ajal oli 3./4. raskusastme südame häirete esinemissagedus võrreldav MabThera ja vaatlusrühma patsientidel. Südame häireid kirjeldati tõsiste kõrvaltoimetena (sh kodade virvendus, müokardiinfarkt, vasaku vatsakese puudulikkus, müokardi isheemia) 3%-l MabThera’ga ravitud patsientidest võrreldes <1%-ga vaatlusrühmas. Uuringutes, kus hinnati MabThera’t kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3. ja 4. raskusastme südame rütmihäirete, peamiselt supraventrikulaarsete arütmiate (nagu tahhükardia ja kodade laperduse/virvenduse) esinemissagedus suurem R-CHOP rühmas (14 patsienti, 6,9%) võrreldes CHOP rühmaga (3 patsienti, 1,5%). Kõik need rütmihäired tekkisid kas MabThera infusiooni foonil või olid seotud soodustavate seisunditega, nagu palavik, infektsioon, äge müokardiinfarkt või olemasolev respiratoorne ja kardiovaskulaarne haigus. Muude 3. ja 4. raskusastme südame häirete (sh südamepuudulikkuse, müokardi haiguse ja koronaartõve ilmingute) esinemissagedus ei erinenud R-CHOP ja CHOP rühmas. KLL puhul oli 3. või 4. raskusastme südame häirete üldine esinemissagedus väike nii esmavaliku ravi uuringus (4% R-FC, 3% FC) kui ka retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (4% R-FC, 4% FC).

Respiratoorne süsteem

Kirjeldatud on interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga.

Närvisüsteemi häired

Raviperioodi jooksul (induktsioonravi faas sisaldas R-CHOP ravi kõige rohkem kaheksa tsükli puhul) tekkisid neljal R-CHOP ravi saanud patsiendil (2%), kellel kõigil esinesid kardiovaskulaarsed riskifaktorid, esimese ravitsükli ajal trombemboolsed tserebrovaskulaarsed tüsistused. Muude trombemboolsete tüsistuste esinemissageduse osas puudus erinevus ravirühmade vahel. Kolmel CHOP rühma patsiendil (1,5%) tekkisid aga tserebrovaskulaarsed tüsistused, mis kõik ilmnesid jälgimisperioodi jooksul. KLL puhul oli 3. või 4. raskusastme närvisüsteemi häirete üldine esinemissagedus väike nii esmavaliku ravi uuringus (4% R-FC, 4% FC) kui ka retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (3% R-FC, 3% FC).

Kirjeldatud on pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) / pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtusid. Nähtudeks ja sümptomiteks olid nägemishäired, peavalu, krambid ja vaimse seisundi muutused koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES/RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika. Kirjeldatud juhtude puhul esinesid teadaolevad riskitegurid, sealhulgas patsiendi põhihaigus, hüpertensioon, immuunsupressiivne ravi ja/või kemoteraapia.

Seedetrakti häired

MabThera’t mitte-Hodgkini lümfoomi (NHL) raviks saanud patsientidel on täheldatud seedetrakti perforatsiooni teket, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga. Enamikel nimetatud juhtudel manustati MabThera’t koos kemoteraapiaga.

IgG tase

Retsidiveerunud/refraktaarse follikulaarse lümfoomi MabThera säilitusravi hindavas kliinilises uuringus oli pärast induktsioonravi keskmine IgG tase madalam normivahemiku alumisest piirist (< 7 g/l) nii vaatlus- kui MabThera rühmas. Vaatlusrühmas suurenes keskmine IgG tase seejärel üle normivahemiku alampiiri, kuid püsis MabThera-ravi jooksul muutumatuna. MabThera rühmas oli 2-aastase raviperioodi jooksul normivahemiku alumisest piirist madalama IgG tasemega patsiente 60%, vaatlusrühmas see protsent vähenes (36% kahe aasta möödudes).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on kirjeldatud toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroomi) ja Stevens-Johnsoni sündroomi, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga.

Patsientide erirühmad -MabThera monoteraapia

Eakad ( 65-aastased):

Igasuguse raskusastme kõrvaltoimete ja 3./4. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane eakatel ja noorematel patsientidel (<65-aastased).

Laialt levinud haigus:

Ulatusliku haigusega patsientidel esines 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid rohkem kui ulatusliku haiguseta patsientidel (25,6% vs. 15,4%). Igasuguse raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli nendes kahes rühmas sarnane.

Kordusravi:

Kordusravi saanud patsientide puhul kirjeldatud kõrvaltoimete esinemine oli võrreldav MabThera-ravi esmakordselt saanud patsientidega (kõik raskusastmed ja 3./4. raskusastme kõrvaltoimed).

Patsientide alarühmad – MabThera kombinatsioonravi

Eakad ( 65-aastased)

Eakatel ravimata või retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsientidel oli nooremate (< 65-aastaste) patsientidega võrreldes suurem 3. või 4. raskusastme vere ja lümfisüsteemi kõrvaltoimete esinemissagedus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

MabThera intravenoosse ravimvormi soovitatud annusest suuremate annuste kliinilistes uuringutes kasutamise kogemus on vähene. Inimestel seni testitud MabThera suurim intravenoosne annus on 5000 mg (2250 mg/m2), mida testiti annuse suurendamise uuringus kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel. Täiendavaid ohutussignaale ei tuvastatud.

Üleannustamise korral tuleb infusioon kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida.

MabThera subkutaanse NHL-i raviks kasutatava ravimvormi uuringus SABRINA (BO22334) manustati kolmele patsiendile kogemata subkutaanset ravimvormi intravenoossel teel kuni rituksimabi maksimaalse annuseni 2780 mg ilma ebasoodsa toime ilmnemiseta.

MabThera üleannustamise või ravivea korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

Turuletulekujärgselt on kirjeldatud viit MabThera üleannustamise juhtu. Kolme juhuga kõrvaltoimeid ei kaasnenud. Kaks kirjeldatud kõrvaltoimet olid gripitaolised sümptomid rituksimabi 1,8 g annuse manustamisel ja surmaga lõppenud hingamispuudulikkus rituksimabi 2 g annuse puhul.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC02

MabThera subkutaanne ravimvorm sisaldab rekombinantset inimese hüaluronidaasi (rHuPH20). See on ensüüm, mida kasutatakse samaaegselt subkutaanselt manustatavate ravimite dispersiooni ja imendumise suurendamiseks.

Rituksimab seondub spetsiifiliselt transmembraanse antigeeniga. See glükosüleerimata fosfoproteiin, mida nimetatakse CD20-ks, paikneb pre-B-lümfotsüütidel ja küpsetel B-lümfotsüütidel. See antigeen on ekspresseeritud enam kui 95%-l kõikidest B-rakulistest mitte-Hodgkini lümfoomidest.

CD20 on leitud nii normaalsetel kui pahaloomulistel B-rakkudel, kuid mitte kunagi vereloome tüvirakkudel, pro-B-lümfotsüütidel, normaalsetel plasmarakkudel või normaalsete kudede rakkudel. Antigeen ei internaliseeru (ei lähe rakku sisse) ega kao raku pinnalt antikehaga seondumisel. CD20 ei ringle vereplasmas vaba antigeenina ja seetõttu ei konkureeri antikehade seondumiskohtadele.

Rituksimabi Fab domeen seondub CD20 antigeeniga B-lümfotsüütidel ja Fc domeen võib mõjutada immuunreaktsioone, mis vahendavad B-rakkude lüüsimist. Efektor-vahendatud raku lüüsi võimalikeks mehhanismideks on komplemendist sõltuv tsütotoksiline reaktsioon, mis on tingitud C1q seondumisest, ja antikehadest sõltuv tsütotoksiline reaktsioon, mis on vahendatud ühe või enama granulotsüütide, makrofaagide ja killer-rakkude pinnal paikneva Fc retseptori poolt. Samuti on näidatud, et rituksimabi seondumine B-lümfotsüütide pinnal asuvale CD20 antigeenile põhjustab raku surma apoptoosi teel.

MabThera esimese annuse manustamise järgselt langes perifeersete B-rakkude arv alla normi. Pahaloomuliste hematoloogiliste kasvajate tõttu ravitud patsientidel hakkas B-rakkude arv taastuma 6 ravikuu jooksul ning üldjuhul normaliseerus 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist, kuigi mõnel patsiendil võib selleks kuluda kauem aega (kuni keskmise 23-kuulise taastumisajani pärast induktsioonravi). Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati pärast kahte 14-päevase intervalliga manustatud MabThera 1000 mg infusiooni perifeerse vere B-rakkude arvu kohest langust. Perifeerse vere B-rakkude arv hakkab suurenema alates 24. nädalast ja enamikel patsientidel täheldatakse normaliseerumist 40. nädalaks sõltumata sellest, kas MabThera’t manustati monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga.

MabThera subkutaanse ravimvormi kasutamise kliiniline kogemus kroonilise lümfoidse leukeemia korral

Kahe perioodiga Ib faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, avatud, paralleelsete rühmadega uuring viidi läbi eelnevalt ravimata kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel, et uurida koos kemoteraapiaga manustatud MabThera subkutaanse ravimvormi farmakokineetilise profiili, efektiivsuse ja ohutuse samaväärsust.

Esimese perioodi eesmärk oli valida MabThera subkutaanse ravimvormi annus, mis viis MabThera intravenoosse ravimvormiga võrreldava minimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni seerumis (Cmin). Uuringusse kaasati 64 KLL patsienti mis tahes hetkel MabThera intravenoosse ravimvormi ja kemoteraapia samaaegse kasutamise ajal. Uuringu teise perioodi jaoks valiti MabThera subkutaanse ravimvormi annus 1600 mg.

Teise perioodi eesmärk oli kindlaks teha täheldatud Cmin väärtuste samaväärsus MabThera kinnitatud subkutaanse annuse ja MabThera intravenoosse referentsannuse vahel.

Järgmisesse kahte ravirühma randomiseeriti 176 kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsienti:

MabThera subkutaanse ravimvormi rühm (n = 88); esimene tsükkel MabThera intravenoosse ravimvormiga annuses 375 mg/m2 kombinatsioonis kemoteraapiaga pluss järgnevad tsüklid (2...6) MabThera subkutaanse 1600 mg ravimvormiga kombinatsioonis kemoteraapiaga.

MabThera intravenoosse ravimvormi rühm (n = 88); esimene tsükkel MabThera intravenoosse ravimvormiga annuses 375 mg/m2 kombinatsioonis kemoteraapiaga, millele järgnes kuni

5 tsüklit MabThera intravenoosse 500 mg/m2 ravimvormi manustamist kombinatsioonis kemoteraapiaga.

Ravivastuse määrad olid sarnased kummaski rühmas; üldine ravivastuse määr oli 80,7% (95% CI: 70,9; 88,3) ja 85,2% (95% CI: 76,1; 91,9) vastavalt MabThera intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi rühmas. Täieliku ravivastuse määra punkthinnangud olid 33,0% (95% CI: 23,3; 43,8) ja 26,1% (95% CI: 17,3; 36,6) vastavalt MabThera intravenoosse ja subkutaanse ravimvormi rühmas. Üldiselt tulemused kinnitavad, et MabThera subkutaansel 1600 mg ravimvormil on MabThera intravenoosse 500 mg/m2 ravimvormiga võrreldav kasu/riski profiil.

Immunogeensus

MabThera subkutaanse ravimvormi arendusprogrammist saadud andmed näitavad, et rituksimabi vastaste antikehade (inimese antikimäärsed antikehad, HACAd) teke oli subkutaanse manustamise järgselt võrreldav pärast intravenoosset manustamist täheldatuga. Uuringus SAWYER (BO25341) oli ravist tingitud rituksimabi vastaste antikehade esinemissagedus sarnane kahes ravirühmas; 6,7% intravenoosse vs. 2,4% subkutaanse ravimvormi rühmas. Ravist tingitud rHuPH20 vastaste antikehade esinemissagedus, mida mõõdeti ainult subkutaanse ravimvormi rühmas, oli 10,6%. Ühelgi positiivse rHuPH20 vastaste antikehade leiuga patsiendil ei täheldatud positiivset neutraliseerivate antikehade leidu.

MabThera subkutaanse ravimvormi manustamise järgse rituksimabi või rHuPH20 vastaste antikehade tekke kliiniline tähtsus on teadmata. Rituksimabi või rHuPH20 vastaste antikehade leiul puudus mõju MabThera ohutusele, efektiivsusele või farmakokineetikale.

MabThera infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise kliiniline kogemus kroonilise lümfoidse leukeemia korral

Kahes avatud randomiseeritud uuringus randomiseeriti kokku 817 eelnevalt ravi mittesaanud ja 552 retsidiveerunud/refraktaarse KLL patsienti saama kas FC kemoteraapiat (fludarabiin 25 mg/m2, tsüklofosfamiid 250 mg/m2, päevadel 1...3) iga 4 nädala järel 6 tsüklit või MabThera’t

kombinatsioonis FC-ga (R-FC). MabThera’t manustati annuses 375 mg/m2 esimese tsükli jooksul üks päev enne kemoteraapiat ja annuses 500 mg/m2 iga järgneva ravitsükli 1. päeval. Patsiendid jäeti retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringust välja, kui neid oli eelnevalt ravitud monoklonaalsete antikehadega või kui nad olid refraktaarsed (mida defineeriti kui osalise remissiooni mitte saavutamist vähemalt 6 kuuks) fludarabiini või ükskõik millise nukleosiidi analoogi suhtes. Efektiivsust analüüsiti kokku 810 patsiendil (403 R-FC, 407 FC) esmavaliku ravi uuringus (tabel 2a ja tabel 2b) ja

552 patsiendil (276 R-FC, 276 FC) retsidiveerunud/refraktaarse KLL uuringus (tabel 3).

Esmavaliku ravi uuringus oli pärast keskmiselt 48,1 kuud kestnud vaatlusperioodi progressioonivaba elulemuse mediaan 55 kuud R-FC rühmas ja 33 kuud FC rühmas (p < 0,0001, logaritmiline astaktest). Üldise elulemuse analüüs näitas R-FC ravi olulist eelist ainult FC kemoteraapia ees (p = 0,0319, logaritmiline astaktest) (tabel 2a). Progressioonivaba elulemuse paranemist täheldati järjekindlalt enamikes patsiendi alarühmades, mida analüüsiti uuringueelse haigusriski järgi (st Binet staadiumid A-C) (tabel 2b).

Tabel 2a Kroonilise lümfoidse leukeemia esmavaliku ravi

Ülevaade efektiivsuse tulemustest MabThera pluss FC vs. ainult FC kasutamisel - vaatlusperioodi kestuse mediaan 48,1 kuud

Efektiivsuse näitaja

Kaplan-Meieri järgi hinnatud mediaanaeg

Riski

 

 

juhu tekkeni (kuud)

vähenemine

 

FC

 

R-FC

Log-

 

 

(N = 409)

 

(N=408)

astaktest p-

 

 

 

 

 

väärtus

 

Progressioonivaba elulemus

32,8

 

55,3

<0,0001

45%

(PFS)

 

 

 

 

 

Üldine elulemus

NR

 

NR

0,0319

27%

Juhuvaba elulemus

31,3

 

51,8

<0,0001

44%