Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Maviret (glecaprevir / pibrentasvir) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusMaviret
ATC koodJ05AX
Toimeaineglecaprevir / pibrentasvir
TootjaAbbVie Limited

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Maviret 100 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg gletsapreviiri ja 40 mg pibrentasviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7,48 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Roosad piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega 18,8 mm x 10,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „NXT“.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Maviret on näidustatud kroonilise C-viirushepatiidi (HCV) infektsiooni raviks täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Maviret’iga peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemus HCV infektsiooniga patsientide ravis.

Annustamine

Maviret’i soovitatav annus on 300 mg/120 mg (kolm 100 mg/40 mg tabletti) suukaudselt üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2).

Maviret-ravi soovitatav kestus kompenseeritud maksahaigusega (koos maksatsirroosiga või ilma), HCV genotüüpide 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel on esitatud tabelis 1 ja tabelis 2.

Tabel 1. Maviret-ravi soovitatav kestus patsientidel, kes varem ei ole saanud HCV vastast ravi

Genotüüp

Soovitatav ravi kestus

 

Ilma maksatsirroosita

Maksatsirroosiga

 

Kõik HCV genotüübid

8 nädalat

12 nädalat

Tabel 2. Maviret-ravi soovitatav kestus patsientidel, kellel on ebaõnnestunud eelnev ravi peg-IFN+ribaviriini+/-sofosbuviiriga või sofosbuviiri+ribaviriiniga

Genotüüp

Soovitatav ravi kestus

 

Ilma maksatsirroosita

Maksatsirroosiga

 

GT 1, 2, 4…6

8 nädalat

12 nädalat

GT 3

16 nädalat

16 nädalat

Patsientide kohta, kellel on ebaõnnestunud eelnev ravi NS3/4A ja/või NS5A inhibiitoriga, vt lõik 4.4.

Vahelejäänud annus

Juhul kui Maviret’i annus on jäänud võtmata, saab määratud annuse võtta veel 18 tunni jooksul pärast ettenähtud aega. Juhul kui Maviret’i võtmise tavapärasest ajast on möödunud rohkem kui 18 tundi, ei tohi vahelejäänud annust võtta ning patsient peab võtma järgmise annuse tavapärase annustamisskeemi järgi. Patsiente tuleb teavitada, et nad ei võtaks kahekordset annust.

Kui patsient oksendab 3 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb võtta täiendav Maviret’i annus. Kui patsient oksendab rohkem kui 3 tundi pärast ravimi võtmist, siis ei ole täiendavat Maviret’i annust vaja võtta.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus

Mis tahes astme neerukahjustusega patsientidel, kaasa arvatud dialüüsipatsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A) patsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada. Maviret’i ei ole soovitatav kasutada mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsientidel ja see on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksa transplantaadiga patsiendid

Maksa transplantaadiga patsientidel võib kasutada Maviret’i minimaalselt 12 nädalat (vt lõik 4.4). 16-nädalase kestusega ravi tuleb kaaluda 3. genotüübi infektsiooniga patsientidel, kes on varem saanud ravi peg-IFN+ribaviriini +/- sofosbuviiriga või sofosbuviiri+ribaviriiniga.

HIV-1 samaaegse infektsiooniga patsiendid

Järgige tabelites 1 ja 2 antud annustamissoovitusi. HIV viirusvastaste ainete annustamissoovitused vt lõik 4.5.

Lapsed

Maviret’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiente tuleb juhendada, et tabletid tuleb neelata tervelt ja võtta koos toiduga ning tablette ei tohi närida, purustada ega murda, sest see võib muuta toimeainete biosaadavust (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Samaaegne kasutamine koos atasanaviiri sisaldavate ravimitega, atorvastatiini, simvastatiini, dabigatraaneteksilaadi, etünüülöstradiooli sisaldavate preparaatidega, tugevate P-gp ja CYP3A indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, naistepuna ürt (Hypericum perforatum), fenobarbitaal, fenütoiin ja primidoon) (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

B-viirushepatiidi reaktivatsioon

Ravi ajal otsese toimega viirusvastaste ainetega või pärast ravi on teatatud B-viirushepatiidi (HBV) reaktivatsiooni juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga. Kõigil patsientidel tuleb enne ravi alustamist teha HBV sõeltestimine. HBV/HCV samaaegse infektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk ning seepärast tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

Maksatransplantaadiga patsiendid

Maviret’i ohutust ja efektiivsust maksasiirdamise läbinud patsientidel ei ole veel hinnatud. Ravi Maviret’iga tuleb selles patsiendirühmas läbi viia soovitatavate annustega (vt lõik 4.2) ja lähtudes iga üksikpatsiendi individuaalsest võimaliku kasu ja riski suhtest.

Maksakahjustus

Maviret’i ei ole soovitatav kasutada mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsientidel ja see on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Patsiendid, kellel on ebaõnnestunud eelnev ravi NS5A ja/või NS3/4A inhibiitorit sisaldanud raviskeemiga

1. genotüübi infektsiooniga (ja väga vähesel arvul 4. genotüübi infektsiooniga) patsiente, kellel oli varem esinenud ravi ebaõnnestumine raviskeemidega, mis võisid anda resistentsuse gletsapreviiri/pibrentasviiri suhtes, uuriti MAGELLAN-1 uuringus (lõik 5.1). Ebaõnnestumise risk oli, nagu eeldatud, suurim neil, kellel oli kokkupuude mõlema klassiga. Resistentsuse algoritmi, mis võimaldaks ennustada ebaõnnestumise riski ravieelse resistentsuse tõttu, ei ole välja selgitatud. Liitunud mõlema klassi resistentsus oli põhiliseks leiuks nende patsientide puhul, kellel ebaõnnestus korduv ravi gletsapreviiri/pibrentasviiriga uuringus MAGELLAN-1. Puuduvad andmed korduvravi kohta genotüüp 2, 3, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel. Maviret’i ei ole soovitatav kasutada korduvaks raviks patsientidel, kellel on eelnevalt olnud kokkupuude NS3/4A ja/või NS5A inhibiitoritega.

Ravimite koostoimed

Maviret’i samaaegne manustamine ei ole soovitatav mitmete ravimite puhul, täpsemalt vt lõik 4.5.

Laktoos

Maviret sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Maviret’i võimalik mõju teiste ravimite toimele

Gletsapreviir ja pibrentasviir on P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) ja orgaanilise anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) 1B1/3 inhibiitorid. Manustamine koos Maviret’iga võib suurendada nende ravimite kontsentratsioone plasmas, mis on P-gp (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin), BCRP (nt rosuvastatiin) või OATP1B1/3 (nt atorvastatiin, lovastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin) substraadid. Spetsiifilisi soovitusi koostoimete

kohta P-gp, BCRP ja OATP1B1/3 tundlike substraatidega vt tabelis 3. Ülejäänud P-gp, BCRP või OATP1B1/3 substraatide puhul võib olla vajalik kohandada annuseid.

Gletsapreviir ja pibrentasviir on tsütokroom P450 (CYP) 3A ja uridiinglükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 nõrgad inhibiitorid in vivo. CYP3A (midasolaam, felodipiin) või UGT1A1 (raltegraviir) tundlike substraatide manustamisel koos Maviret’iga kliiniliselt olulisi ekspositsiooni tõuse ei täheldatud.

Nii gletsapreviir kui ka pibrentasviir inhibeerivad sapisoolade väljavoolu pumpa (bile salt export pump, BSEP) in vitro.

Olulist CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 või MATE2K inhibeerimist ei ole oodata.

K-vitamiini antagonistidega ravi saavad patsiendid

Kuna ravi ajal Maviret’iga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav hoolikas rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtuste jälgimine.

Teiste ravimite võimalik mõju Maviret’i toimele

Kasutamine koos tugevate P-gp/CYP3A indutseerijatega

Ravimpreparaadid, mis on tugevad P-gp ja CYP3A indutseerijad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, naistepuna ürt (Hypericum perforatum), fenobarbitaal, fenütoiin ja primidoon) võivad oluliselt vähendada gletsapreviiri või pibrentasviiri kontsentratsioone plasmas ja viia Maviret’i ravitoime nõrgenemiseni või viroloogilise ravivastuse kadumiseni. Selliste ravimite manustamine koos Maviret’iga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maviret’ manustamine koos ravimitega, mis on mõõdukad P-gp/CYP3A indutseerijad, võib vähendada gletsapreviiri ja pibrentasviiri kontsentratsioone plasmas (nt okskarbasepiin, eslikarbasepiin, lumakaftoor, krisotiniib). Samaaegne manustamine mõõdukate indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Gletsapreviir ja pibrentasviir on väljavoolu transporterite P-gp ja/või BCRP substraadid. Gletsapreviir on ka maksa sissevoolu transporterite OATP1B1/3 substraat. Maviret’i manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad P-gp ja BCRP (nt tsüklosporiin, kobitsistaat, dronedaroon, itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir), võib aeglustada gletsapreviiri ja pibrentasviiri eliminatsiooni ja seega suurendada viirusvastaste ainete sisaldust plasmas. Ravimid, mis inhibeerivad OATP1B1/3 (nt elvitegraviir, tsüklosporiin, darunaviir, lopinaviir), suurendavad gletsapreviiri süsteemseid kontsentratsioone.

Tuvastatud ja teised võimalikud ravimite koostoimed

Tabelis 3 on esitatud vähimruutude keskmise suhte (90% usaldusintervall) mõju Maviret’i kontsentratsioonidele ja mõnedele tavalistele samaaegselt kasutatavatele ravimitele. Noole suund tähistab gletsapreviiri, pibrentasviiri ja samaaegselt manustatava ravimi ekspositsiooni (Cmax, AUC ja Cmin) muutuse suunda: ↑ = suurenemine (rohkem kui 25%), ↓ = vähenemine (rohkem kui 20%),

↔ = muutuseta (võrdne või vähem kui 20% langus või vähem kui 25% tõus). See loetelu ei ole täielik.

Tabel 3. Maviret’i koostoimed teiste ravimitega

Ravim-

 

 

 

 

 

 

preparaadid

Mõju ravim-

 

 

 

 

vastavalt

 

AUC

Cmin

Kliinilised

ravivaldkonnale/

preparaadi

Cmax

kommentaarid

võimalikule

tasemele

 

 

 

 

 

 

 

koostoime

 

 

 

 

 

 

mehhanismile

 

 

 

 

 

 

ANGIOTENSIIN-II RETSEPTORI BLOKAATORID

 

 

 

Losartaan

↑ losartaan

 

2,51

1,56

--

Annuse

50 mg ühekordne

 

 

(2,00; 3,15)

(1,28; 1,89)

 

kohandamine ei ole

annus

↑ losartaani

 

2,18

1,14

--

vajalik.

 

karboksüül-

 

(1,88; 2,53)

(1,04; 1,25)

 

 

 

hape

 

 

 

 

 

Valsartaan

↑ valsartaan

 

1,36

1,31

--

Annuse

80 mg ühekordne

 

 

(1,17; 1,58)

(1,16; 1,49)

 

kohandamine ei ole

annus

 

 

 

 

 

vajalik.

 

 

 

 

 

 

inhibeerimine)

 

 

 

 

 

 

ANTIARÜTMIKUMID

 

 

 

 

 

Digoksiin

↑ digoksiin

 

1,72

1,48

--

Soovitatav on

0,5 mg ühekordne

 

 

(1,45; 2,04)

(1,40; 1,57)

 

ettevaatus ja

annus

 

 

 

 

 

digoksiini

 

 

 

 

 

 

kontsentratsiooni

(P-gp

 

 

 

 

 

jälgimine.

inhibeerimine)

 

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

 

 

Dabigatraan-

↑ dabigatraan

 

2,05

2,38

--

Samaaegne

eteksilaat

 

 

(1,72; 2,44)

(2,11; 2,70)

 

manustamine on

150 mg ühekordne

 

 

 

 

 

vastunäidustatud (vt

annus

 

 

 

 

 

lõik 4.3).

(P-gp

 

 

 

 

 

 

inhibeerimine)

 

 

 

 

 

 

ANTIKONVULSANDID

 

 

 

 

Karbamasepiin

↓ gletsapreviir

 

0,33

0,34

--

Samaaegne

200 mg kaks korda

 

 

(0,27; 0,41)

(0,28; 0,40)

 

manustamine võib

ööpäevas

↓ pibrentasviir

 

0,50

0,49

--

viia Maviret’i

 

 

 

(0,42; 0,59)

(0,43; 0,55)

 

ravitoime

(P-gp/CYP3A

 

 

 

 

 

nõrgenemiseni ja on

indutseerimine)

 

 

 

 

 

vastunäidustatud (vt

Fenütoiin,

Ei ole uuritud.

 

 

 

 

lõik 4.3).

fenobarbitaal,

Oodatav: ↓ gletsapreviir ja ↓ pibrentasviir

 

 

primidoon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MÜKOBAKTERITE VASTASED AINED

 

 

 

Rifampitsiin

↑ gletsapreviir

 

6,52

8,55

 

Samaaegne

600 mg ühekordne

 

 

(5,06; 8,41)

(7,01; 10,4)

--

manustamine on

annus

 

--

vastunäidustatud (vt

pibrentasviir

 

 

 

 

lõik 4.3).

 

 

 

 

 

 

inhibeerimine)

 

 

 

 

 

 

Rifampitsiin 600 mg

↓ gletsapreviir

 

0,14

0,12

--

 

üks kord ööpäevasa

 

 

(0,11; 0,19)

(0,09; 0,15)

 

 

(P-gp/BCRP/

↓ pibrentasviir

 

0,17

0,13

--

 

 

 

(0,14; 0,20)

(0,11; 0,15)

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

indutseerimine)

 

 

 

 

 

 

ETÜNÜÜLÖSTRADIOOLI SISALDAVAD PREPARAADID

Etünüülöstradiool

 

↑ EE

1,31

1,28

1,38

Maviret’i

(EE)/norgestimaat

 

 

(1,24; 1,38)

(1,23; 1,32)

(1,25; 1,52)

samaaegne

35 µg/250 µg üks

 

↑ norelgestro-

1,44

1,45

manustamine

kord ööpäevas

 

miin

 

(1,34; 1,54)

(1,33; 1,58)

etünüülöstradiooli

 

 

↑ norgestreel

1,54

1,63

1,75

sisaldavate

 

 

 

(1,34; 1,76)

(1,50; 1,76)

(1,62; 1,89)

preparaatidega on

EE/levonorgestreel

 

↑ EE

1,30

1,40

1,56

vastunäidustatud

20 µg/100 µg üks

 

 

(1,18; 1,44)

(1,33; 1,48)

(1,41; 1,72)

riski tõttu ALAT

kord ööpäevas

 

↑ norgestreel

1,37

1,68

1,77

aktiivsuse tõusuks

 

 

 

(1,23; 1,52)

(1,57; 1,80)

(1,58; 1,98)

(vt lõik 4.3).

 

 

 

 

 

 

Kontratseptiivsete

 

 

 

 

 

 

gestageenide

 

 

 

 

 

 

levonorgestreeli,

 

 

 

 

 

 

noretindrooni või

 

 

 

 

 

 

norgestimaadi

 

 

 

 

 

 

annuse

 

 

 

 

 

 

kohandamine ei ole

 

 

 

 

 

 

vajalik.

TAIMSED RAVIMID

 

 

 

 

 

Naistepuna ürt

 

Ei ole uuritud.

 

 

 

Samaaegne

(Hypericum

 

Oodatav: ↓ gletsapreviir ja ↓ pibrentasviir

 

manustamine võib

perforatum)

 

 

 

 

 

viia Maviret’i

 

 

 

 

 

 

ravitoime

(P-gp/CYP3A

 

 

 

 

 

nõrgenemiseni ja on

indutseerimine)

 

 

 

 

 

vastunäidustatud (vt

 

 

 

 

 

 

lõik 4.3).

HIV VIIRUSVASTASED AINED

 

 

 

 

Atasanaviir +

 

↑ gletsapreviir

≥4,06

≥6,53

≥14,3

Samaaegne

ritonaviir

 

 

(3,15; 5,23)

(5,24; 8,14)

(9,85; 20,7)

manustamine

300/100 mg üks

 

↑ pibrentasviir

≥1,29

≥1,64

≥2,29

atasanaviiriga on

kord ööpäevasb

 

 

(1,15; 1,45)

(1,48; 1,82)

(1,95; 2,68)

vastunäidustatud

 

 

 

 

 

 

riski tõttu ALAT

 

 

 

 

 

 

aktiivsuse tõusuks

 

 

 

 

 

 

(vt lõik 4.3).

Darunaviir +

 

↑ gletsapreviir

3,09

4,97

8,24

Samaaegne

ritonaviir

 

 

(2,26; 4,20)

(3,62; 6,84)

(4,40; 15,4)

manustamine

800/100 mg üks

 

1,66

darunaviiriga ei ole

kord ööpäevas

 

pibrentasviir

 

 

(1,25; 2,21)

soovitatav.

Efavirens/

 

↑ tenofoviir

1,29

1,38

Samaaegne

emtritsitabiin/

 

 

 

(1,23; 1,35)

(1,31; 1,46)

manustamine

tenofoviir-

 

Efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi mõju

efavirensiga võib

disoproksiilfumaraat

 

gletsapreviirile ja pibrentasviirile ei ole selle uuringu käigus

viia Maviret’i

600/200/300 mg üks

 

otseselt arvuliselt väljendatud, kuid gletsapreviiri ja

ravitoime

kord ööpäevas

 

pibrentasviiri ekspositsioonid olid märkimisväärselt madalamad

nõrgenemiseni ja ei

 

 

võrreldes varasemate kontrollnäitudega.

 

ole soovitatav.

 

 

 

 

 

 

Kliiniliselt olulisi

 

 

 

 

 

 

koostoimeid

 

 

 

 

 

 

tenofoviir-

 

 

 

 

 

 

disoproksiil-

 

 

 

 

 

 

fumaraadiga ei ole

 

 

 

 

 

 

oodata.

Elvitegraviir/

↔ tenofoviir

Annuse

kobitsistaat/

↑ gletsapreviir

2,50

3,05

4,58

kohandamine ei ole

emtritsitabiin/

 

(2,08; 3,00)

(2,55; 3,64)

(3,15; 6,65)

vajalik.

tenofoviir-

↑ pibrentasviir

1,57

1,89

 

alafenamiid

 

 

(1,39; 1,76)

(1,63; 2,19)

 

(P-gp, BCRP ja

 

 

 

 

 

OATP

 

 

 

 

 

inhibeerimine

 

 

 

 

 

kobitsistaadi poolt,

 

 

 

 

 

OATP

 

 

 

 

 

inhibeerimine

 

 

 

 

 

elvitegraviiri poolt)

 

 

 

 

 

Lopinaviir/ritonaviir

↑ gletsapreviir

2,55

4,38

18,6

Samaaegne

400/100 mg üks

 

(1,84; 3,52)

(3,02; 6,36)

(10,4; 33,5)

manustamine ei ole

kord ööpäevas

↑ pibrentasviir

1,40

2,46

5,24

soovitatav.

 

 

(1,17; 1,67)

(2,07; 2,92)

(4,18; 6,58)

 

Raltegraviir

↑ raltegraviir

1,34

1,47

2,64

Annuse

400 mg kaks korda

 

(0,89; 1,98)

(1,15; 1,87)

(1,42; 4,91)

kohandamine ei ole

ööpäevas

 

 

 

 

vajalik.

(UGT1A1

 

 

 

 

 

inhibeerimine)

 

 

 

 

 

HCV VIIRUSVASTASED

AINED

 

 

 

 

Sofosbuviir

↑ sofosbuviir

1;66

2;25

--

Annuse

400 mg ühekordne

 

(1;23; 2;22)

(1;86; 2;72)

 

kohandamine ei ole

annus

GS-331007

1;85

vajalik.

(P-gp/BCRP

 

 

 

(1;67; 2;04)

 

 

inhibeerimine)

gletsapreviir

 

 

 

 

 

 

 

pibrentasviir

 

 

 

 

HMG-COA REDUKTAASI INHIBIITORID

 

 

 

Atorvastatiin

↑ atorvastatiin

22,0

8,28

--

Samaaegne

10 mg üks kord

 

(16,4; 29,5)

(6,06; 11,3)

 

manustamine

ööpäevas

 

 

 

 

atorvastatiini ja

 

 

 

 

 

simvastatiiniga on

(OATP1B1/3, P-gp,

 

 

 

 

vastunäidustatud (vt

BCRP, CYP3A

 

 

 

 

lõik 4.3).

inhibeerimine)

 

 

 

 

 

Simvastatiin

↑ simvastatiin

1,99

2,32

--

 

5 mg üks kord

 

(1,60; 2,48)

(1,93; 2,79)

 

 

ööpäevas

↑ simvastatiin-

10,7

4,48

--

 

(OATP1B1/3, P-gp,

hape

(7,88; 14,6)

(3,11; 6,46)

 

 

 

 

 

 

 

BCRP

 

 

 

 

 

inhibeerimine)

 

 

 

 

 

Lovastatiin

↑ lovastatiin

1,70

--

Samaaegne

10 mg üks kord

 

 

(1,40; 2,06)

 

manustamine ei ole

ööpäevas

↑ lovastatiin-

5,73

4,10

--

soovitatav.

 

hape

(4,65; 7,07)

(3,45; 4,87)

 

Kasutamise korral

(OATP1B1/3, P-gp,

 

 

 

 

ei tohi lovastatiini

BCRP

 

 

 

 

annus ületada

inhibeerimine)

 

 

 

 

20 mg ööpäevas ja

 

 

 

 

 

patsiente tuleb

 

 

 

 

 

jälgida.

Pravastatiin

↑ pravastatiin

2,23

2,30

--

Soovitatav on

10 mg üks kord

 

(1,87; 2,65)

(1,91; 2,76)

 

ettevaatus.

ööpäevas

 

 

 

 

Pravastatiini annus

 

 

 

 

 

ei tohi ületada

 

 

 

 

20 mg ööpäevas ja

inhibeerimine)

 

 

 

 

rosuvastatiini annus

Rosuvastatiin

↑ rosuvastatiin

5,62

2,15

--

ei tohi ületada 5 mg

5 mg üks kord

 

(4,80; 6,59)

(1,88; 2,46)

 

ööpäevas.

ööpäevas

 

 

 

 

 

(OATP1B1/3,

 

 

 

 

 

BCRP

 

 

 

 

 

inhibeerimine)

 

 

 

 

 

Fluvastatiin,

Ei ole uuritud.

 

 

 

Tõenäolised on

pitavastatiin

Oodatav: ↑ fluvastatiin ja ↑ pitavastatiin

 

koostoimed

 

 

 

 

 

fluvastatiini ja

 

 

 

 

 

pitavastatiiniga ja

 

 

 

 

 

kombinatsiooni

 

 

 

 

 

kasutamise ajal on

 

 

 

 

 

soovitatav

 

 

 

 

 

ettevaatus.

 

 

 

 

 

DAA-ravi

 

 

 

 

 

alustamisel on

 

 

 

 

 

soovitatav kasutada

 

 

 

 

 

statiini väikest

 

 

 

 

 

annust.

IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

 

 

Tsüklosporiin

↑ gletsapreviir

1,30

1,37

1,34

Maviret’i ei ole

100 mg ühekordne

 

(0,95; 1,78)

(1,13; 1,66)

(1,12; 1,60)

soovitatav kasutada

annus

↑ pibrentasviir

1,26

patsientidel, kes

 

 

 

 

(1,15; 1,37)

vajavad stabiilselt

 

 

 

 

 

tsüklosporiini

Tsüklosporiin

↑ gletsapreviir

4,51

5,08

--

annuseid > 100 mg

400 mg ühekordne

 

(3,63; 6,05)

(4,11; 6,29)

 

ööpäevas.

annus

↑ pibrentasviir

1,93

--

Kui kombinatsiooni

 

 

 

(1,78; 2,09)

 

kasutamine ei ole

 

 

 

 

 

välditav, võib juhul

 

 

 

 

 

kui kasu kaalub üles

 

 

 

 

 

riski, kaaluda

 

 

 

 

 

ravimi kasutamist

 

 

 

 

 

hoolika kliinilise

 

 

 

 

 

jälgimise all.

Takroliimus

↑ takroliimus

1,50

1,45

--

Maviret’i

1 mg ühekordne

 

(1,24; 1,82)

(1,24; 1,70)

 

kombinatsiooni

annus

takroliimusega

 

gletsapreviir

 

 

 

tuleb kasutada

(CYP3A4 ja P-gp

ettevaatusega.

inhibeerimine)

pibrentasviir

 

 

 

Oodata on

 

 

 

 

 

takroliimuse

 

 

 

 

 

ekspositsiooni

 

 

 

 

 

suurenemist.

 

 

 

 

 

Seetõttu on

 

 

 

 

 

soovitatav hoolikas

 

 

 

 

 

takroliimuse

 

 

 

 

 

kontsentratsioonide

 

 

 

 

 

terapeutiline

 

 

 

 

 

jälgimine koos

 

 

 

 

 

sellele vastava

 

 

 

 

 

annuste

 

 

 

 

 

kohandamisega.

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

Omeprasool

↓ gletsapreviir

0,78

0,71

--

Maviret’i

20 mg üks kord

 

(0,60; 1,00)

(0,58; 0,86)

 

samaaegne

ööpäevas

--

manustamine koos

 

pibrentasviir

 

 

 

40 mg

(mao pH väärtuse

 

 

 

 

omeprasooliga üks

tõus)

 

 

 

 

kord ööpäevas võib

Omeprasool

↓ gletsapreviir

0,36

0,49

--

viia ravitoime

40 mg üks kord

 

(0,21; 0,59)

(0,35; 0,68)

 

vähenemiseni ja ei

ööpäevas (1 tund

--

ole soovitatav.

enne

pibrentasviir

 

 

 

 

hommikusööki)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Omeprasool

↓ gletsapreviir

0,54

0,51

--

 

40 mg üks kord

 

(0,44; 0,65)

(0,45; 0,59)

 

 

ööpäevas (õhtul

--

 

ilma toiduta)

pibrentasviir

 

 

 

 

VITAMIIN K ANTAGONISTID

 

 

 

 

Vitamiin K

Ei ole uuritud.

 

 

 

Kõigi vitamiin K

antagonistid

 

 

 

 

antagonistide

 

 

 

 

 

kasutamisel on

 

 

 

 

 

soovitatav hoolikas

 

 

 

 

 

INR jälgimine, sest

 

 

 

 

 

ravi ajal

 

 

 

 

 

Maviret’iga

 

 

 

 

 

esinevad

 

 

 

 

 

maksafunktsiooni

 

 

 

 

 

muutused.

DAA=otsese toimega viirusvastased ained (direct acting antiviral)

a.Rifampitsiini mõju gletsapreviirile ja pibrentasviirile 24 tundi pärast viimast rifampitsiini annust.

b.Teatatud on atasanaviiri ja ritonaviiri mõjust gletsapreviiri ja pibrentasviiri esimesele annusele.

c.HCV infektsiooniga transplantaadi retsipientidel, kes said tsüklosporiini annuseid 100 mg või vähem ööpäevas, olid gletsapreviiri kontsentratsioonid 4 korda suuremad kui tsüklosporiini mittesaanud isikutel.

Lisaks on läbi viidud ravimikoostoime uuringud järgmiste ravimitega, milles ei esinenud kliiniliselt olulisi koostoimeid Maviret’iga: abakaviir, amlodipiin, buprenorfiin, kofeiin, dekstrometorfaan, dolutegraviir, emtritsitabiin, felodipiin, lamivudiin, lamotrigiin, metadoon, midasolaam, naloksoon, noretindroon või teised ainult gestageeni sisaldavad kontratseptiivid, rilpiviriin, tenofoviiralafenamiid ja tolbutamiid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Gletsapreviiri või pibrentasviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Gletsapreviiri või pibrentasviiri reproduktiivtoksilisuse uuringud rottidel/hiirtel ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Gletsapreviiriga tehtud katsed küülikutel näitasid emasloomale toksiliste annuste juures embrüofetaalset kadu, mis välistas gletsapreviiri kliiniliste ekspositsioonide hindamise selle liigi puhul (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on soovitatav Maviret’i raseduse ajal mitte kasutada.

Imetamine

On teadmata, kas gletsapreviir või pibrentasviir erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetika andmed loomade kohta on näidanud, et gletsapreviir ja pibrentasviir erituvad rinnapiima (täpsemalt vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Maviret’iga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed gletsapreviiri ja/või pibrentasviiri mõju kohta inimeste fertiilsusele. Loomkatsed ei näita gletsapreviiri või pibrentasviiri kahjulikke toimeid fertiilsusele ekspositsioonide juures, mis ületavad ekspositsioone inimesel pärast soovitatavate annuste kasutamist (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Maviret ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Maviret’i ohutuse hindamisel kompenseeritud maksahaigusega (koos maksatsirroosiga või ilma) isikutel, kes said ravi 8, 12 või 16 nädala jooksul, olid aluseks II ja III faasi uuringud, milles hinnati ligikaudu 2300 isikut. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (esinemissagedus ≥ 10%) olid peavalu ja väsimus. Vähem kui 0,1% Maviret’iga ravitud isikutest esines tõsiseid kõrvaltoimeid (transitoorne isheemiline atakk). Maviret’iga ravitud isikute osakaal, kes püsivalt lõpetasid ravi kõrvaltoimete tõttu, oli 0,1%. Kõrvaltoimete tüüp ja raskus maksatsirroosiga isikutel oli üldiselt võrreldav ilma maksatsirroosita isikutel esinevaga.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Maviret’iga ravitud patsientidel on tuvastatud järgmised kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv

(≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000).

Tabel 4. Maviret’i kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimed

Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage

peavalu

Seedetrakti häired

 

Sage

kõhulahtisus, iiveldus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Väga sage

väsimus

Sage

asteenia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõrvaltoimed raske neerukahjustusega isikutel, kaasa arvatud dialüüsipatsiendid

Maviret’i ohutust isikutel, kellel on krooniline neeruhaigus (4. või 5. staadium, kaasa arvatud dialüüsipatsiendid) ja genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 krooniline HCV infektsioon kompenseeritud maksahaigusega (koos maksatsirroosiga või ilma) hinnati 104 isikul (EXPEDITION-4). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed raske neerukahjustusega isikutel olid kihelus (17%) ja väsimus (12%).

Bilirubiinitaseme tõus seerumis

1,3% patsientidest täheldati üldbilirubiini taseme tõusu vähemalt 2 korda üle normi ülempiiri (ULN), mis oli tingitud gletsapreviiri poolt vahendatud bilirubiini transporterite inhibeerimisest ja metabolismist. Bilirubiinitaseme tõusud olid asümptomaatilised, mööduvad ja tüüpiliselt esinesid ravi alguses. Bilirubiinitaseme tõusud olid ülekaalukalt indirektse bilirubiini arvelt ning nendega ei kaasnenud ALAT aktiivsuse tõusu. Direktsest hüperbilirubineemiast teatati 0,3% isikutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Suurimad dokumenteeritud annused, mida manustati tervetele vabatahtlikele, olid 1200 mg gletsapreviiri üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul ja 600 mg pibrentasviiri üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul. Asümptomaatilist ALAT aktiivsuse tõusu seerumis (>5x ULN) täheldati 1 tervel isikul 70-st, kellele oli manustatud gletsapreviiri korduvaid annuseid (700 mg või 800 mg) üks kord ööpäevas

≥ 7 päeva jooksul. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mis tahes toksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.8). Koheselt tuleb alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Gletsapreviir ja pibrentasviir ei ole olulisel määral hemodialüüsitavad.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: otsese toimega viirusvastased ained, ATC-kood: ei ole veel omistatud

Toimemehhanism

Maviret on fikseeritud annusekombinatsioonis ravim, mis sisaldab kahte pangenotüüpset otsese toimega viirusvastast toimeainet – gletsapreviiri (NS3/4A proteaasi inhibiitor) ja pibrentasviiri (NS5A inhibiitor) – mille sihtmärkideks on HCV viiruse elutsükli mitmed etapid.

Gletsapreviir

Gletsapreviir on HCV NS3/4A proteaasi, mis on vajalik HCV kodeeritud polüproteiini proteolüütiliseks lõhustamiseks (NS3, NS4A, NS4B, NS5A ja NS5B proteiinide küpseteks vormideks) ja esmavajalik viiruse replikatsiooniks, pangenotüüpne inhibiitor.

Pibrentasviir

Pibrentasviir on HCV NS5A, mis on vajalik viiruse RNA replikatsiooniks ja virioni moodustamiseks, pangenotüüpne inhibiitor. Pibrentasviiri toimemehhanismi on iseloomustatud rakukultuuri viirusvastase toime põhjal ja ravimresistentsuse kaardistusuuringutes.

Viirusvastane aktiivsus

Gletsapreviiri ja pibrentasviiri EC50 väärtused NS3 või NS5A kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonide vastu laboritüvedel on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Gletsapreviiri ja pibrentasviiri aktiivsus HCV genotüüp 1…6 replikonide vastu rakuliinides

HCV alatüüp

Gletsapreviir EC50, nM

Pibrentasviir EC50, nM

1a

0,85

0,0018

1b

0,94

0,0043

2a

2,2

0,0023

2b

4,6

0,0019

3a

1,9

0,0021

4a

2,8

0,0019

5a

NA

0,0014

6a

0,86

0,0028

NA = andmed puuduvad

Gletsapreviiri aktiivsust in vitro uuriti ka biokeemilisel meetodil, saades sarnased madalad IC50 väärtused kõigi genotüüpide lõikes.

Gletsapreviiri ja pibrentasviiri EC50 väärtused NS3 või NS5A kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonide vastu kliinilistel isolaatidel on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Gletsapreviiri ja pibrentasviiri aktiivsus NS3 või NS5A sisaldavate ajutiste replikonide vastu HCV genotüüp 1…6 kliinilistel isolaatidel

HCV

Gletsapreviir

Pibrentasviir

Kliiniliste

EC50 mediaan, nM

Kliiniliste

EC50 mediaan, nM

alatüüp

isolaatide arv

(vahemik)

isolaatide arv

(vahemik)

 

1a

0,08

0,0009

(0,05…0,12)

(0,0006…0,0017)

 

 

 

1b

0,29

0,0027

(0,20…0,68)

(0,0014…0,0035)

 

 

 

2a

1,6

0,0009

(0,66…1,9)

(0,0005…0,0019)

 

 

 

2b

2,2

0,0013

(1,4…3,2)

(0,0011…0,0019)

 

 

 

3a

2,3

0,0007

(0,71…3,8)

(0,0005…0,0017)

 

 

 

4a

0,41

0,0005

(0,31…0,55)

(0,0003…0,0013)

 

 

 

4b

NA

NA

0,0012

(0,0005…0,0018)

 

 

 

 

4d

0,17

0,0014

(0,13…0,25)

(0,0010…0,0018)

 

 

 

5a

0,12

0,0011

6a

NA

NA

0,0007

(0,0006…0,0010)

 

 

 

 

6e

NA

NA

0,0008

6p

NA

NA

0,0005

NA = andmed puuduvad

Resistentsus

Rakukultuuris

Rakukultuuris selekteeritud või inhibiitori klassile olulised NS3 või NS5A aminohappeasendused avaldusid replikonide fenotüüpides.

HCV proteaasi inhibiitorite klassile olulised asendused NS3 positsioonidel 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 või 170 ei mõjutanud gletsapreviiri aktiivsust. NS3 aminohappeasendused positsioonil 168 ei omanud mõju genotüüp 2 puhul, samas kui mõned asendused positsioonil 168 vähendasid tundlikkust gletsapreviiri suhtes kuni 55-kordselt (genotüübid 1, 3, 4) või vähendasid tundlikkust > 100-kordselt (genotüüp 6). Mõned asendused positsioonil 156 vähendasid tundlikkust gletsapreviiri suhtes (genotüübid 1 kuni 4) > 100-kordselt. Asendused aminohappe positsioonil 80 ei vähendanud tundlikkust gletsapreviiri suhtes, välja arvatud Q80R genotüüp 3a puhul, mis vähendas tundlikkust gletsapreviiri suhtes 21-kordselt.

NS5A inhibiitorite klassile olulised üksikasendused NS5A positsioonidel 24, 28, 30, 31, 58, 92 või 93 ei omanud genotüüpide 1 või 6 puhul mõju pibrentasviiri aktiivsusele. Genotüüp 3a-spetsiifiliselt ei omanud A30K või Y93H variandid mõju pibrentasviiri aktiivsusele. Mõned asenduste kombinatsioonid genotüüpide 1a ja 3a puhul (kaasa arvatud A30K+Y93H genotüüp 3a puhul) tingisid tundlikkuse vähenemise pibrentasviiri suhtes.

Kliinilistes uuringutes

Uuringud eelnevalt ravi mittesaanud ja eelnevalt peginterferooni (pegIFN), ribaviriini (RBV) ja/või sofosbuviiriga ravi saanud, maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita isikutel

Kahekümne kahel isikul ligikaudu 2300-st, kes said ravi Maviret’iga 8, 12 või 16 nädala jooksul II ja III faasi kliinilistes uuringutes, esines viroloogiline ebaõnnestumine (2 juhul genotüüp 1, 2 juhul genotüüp 2, 18 juhul genotüüp 3 infektsioon).

Kahest genotüüp 1 infektsiooniga isikust, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine, olid ühel ravitekkesed NS3 asendus A156V ja NS5A asendus Q30R/L31M/H58D ning ühel oli NS5A asendus Q30R/H58D (samas kui Y93N oli olemas nii enne kui ka pärast ravi).

Kahest genotüüp 2 infektsiooniga isikust ei täheldatud kummalgi NS3 või NS5A ravitekkeseid asendusi (NS5A M31 polümorfism oli olemas nii enne kui ka pärast ravi mõlemal isikul).

18-st genotüüp 3 infektsiooniga isikust, kes said ravi Maviret’iga 8, 12 või 16 nädala jooksul, kellel esines viroloogiline ebaõnnestumine, esinesid 11 patsiendil ravitekkesed NS3 asendused Y56H/N, Q80K/R, A156G või Q168L/R. 5 isikul oli nii enne kui ka pärast ravi A166S või Q168R.

Ravitekkeseid NS5A asendusi M28G, A30G/K, L31F, P58T või Y93H esines 16 isikul ja 13 isikul oli A30K (n=9) või Y93H (n=5) nii enne kui ka pärast ravi.

Uuringud kompenseeritud maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita, eelnevalt NS3/4A proteaasi ja/või NS5A inhibiitoritega ravitud isikutel

Kümnel isikul 113-st, kes said ravi Maviret’iga uuringus MAGELLAN-1 12 või 16 nädala jooksul, esines viroloogiline ebaõnnestumine.

Neist 10-st genotüüp 1 infektsiooniga, viroloogilise ebaõnnestumisega isikust täheldati 7 isikul ravitekkeseid NS3 asendusi V36A/M, R155K/T, A156G/T/V või D168A/T. Viiel patsiendil 10-st esinesid nii enne kui ka pärast ravi NS3 kombinatsioonid V36M, Y56H, R155K/T või D168A/E. Kõigil genotüüp 1 infektsiooniga, viroloogilise ebaõnnestumisega isikutel esines ravieelselt üks või mitu NS5A asendust L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 deletsioon, H58C/D või Y93H ning 7 isikul esinesid ebaõnnestumise ajal ka ravitekkesed NS5A asendused M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D või Y93H.

Ravieelsete HCV aminohappe polümorfismide mõju ravivastusele

Eelnevalt ravi mittesaanud ja pegüleeritud interferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiriga ravi saanud isikutel, kes said Maviret’i II ja III faasi kliinilistes uuringutes, viidi läbi koondanalüüs, et hinnata ravieelsete polümorfismide seost ravitulemusega ja kirjeldada viroloogilise ebaõnnestumise puhul esinenud asendusi. Ravieelseid polümorfisme, mis olid seotud alatüübispetsiifilise referentsjärjestusega NS3 aminohappe positsioonidel 155, 156 ja 168 ning NS5A aminohappe positsioonidel 24, 28, 30, 31, 58, 92 ja 93, hinnati 15% tuvastuspiiriga järgmise põlvkonna sekveneerimisel. NS3 ravieelseid polümorfisme leiti 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) ja 2,9% (1/34) vastavalt HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutest. NS5A ravieelseid polümorfisme leiti 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) ja 54,1% (20/37) vastavalt HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutest.

Genotüüp 1, 2, 4, 5 ja 6: Ravieelsed polümorfismid genotüüpides 1, 2, 4, 5 ja 6 ei omanud mõju ravitulemusele.

Genotüüp 3: Patsientidel, kes läbisid soovitatava raviskeemi (n=309), ei omanud ravieelsed NS5A polümorfismid (kaasa arvatud Y93H) või NS3 polümorfismid olulist mõju ravitulemustele. SVR12 saavutasid kõik isikud, kellel oli algselt NS5A Y93H (15/15) ja 75% patsientidest, kellel oli algselt NS5A A30K (15/20). A30K ja Y93H üldised ravieelsed esinemused olid vastavalt 6,5% ja 4,9%.

NS5A ravieelsete polümorfismide hindamise võimalused olid piiratud eelnevalt ravi mittesaanud maksatsirroosiga isikute puhul ja eelnevalt ravi saanud isikutel A30K (1,6%, 2/128) või Y93H (3,9%, 5/128) madala esinemuse tõttu.

Ristuv resistentsus

In vitro andmetel säilib tundlikkus pibrentasviiri suhtes enamuse resistentsusega seotud NS5A asenduste puhul aminohappe positsioonidel 24, 28, 30, 31, 58, 92 või 93, mis annavad resistentsuse ombitasviiri, daklatasviiri, ledipasviiri, elbasviiri või velpatasviiri suhtes. Mõned NS5A asenduste kombinatsioonid neil positsioonidel põhjustasid tundlikkuse vähenemist pibrentasviiri suhtes. Gletsapreviir omas täielikku toimet resistentsusega seotud NS5A asenduste puhul, samas kui pibrentasviir omas täielikku toimet resistentsusega seotud NS3 asenduste puhul. Nii gletsapreviir kui ka pibrentasviir omasid täielikku toimet asenduste korral, mis on seotud resistentsusega NS5B nukleotiidsete ja mittenukleotiidsete inhibiitorite suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tabelis 7 on kokku võetud Maviret’iga läbi viidud kliinilised uuringud HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutel.

Tabel 7. Maviret’iga läbi viidud kliinilised uuringud HCV genotüüp 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutel

Genotüüp

Kliiniline uuring

Kokkuvõte uuringu ülesehitusest

(GT)

 

 

TN ja TE isikud, ilma maksatsirroosita

 

 

 

GT1

ENDURANCE-1*

Maviret 8 nädalat (n=351) või 12 nädalat (n=352)

 

SURVEYOR-1

Maviret 8 nädalat (n=34)

GT2

ENDURANCE-2

Maviret (n=202) või platseebo (n=100) 12 nädalat

 

SURVEYOR-2

Maviret 8 nädalat (n=199) või 12 nädalat (n=25)

GT3

ENDURANCE-3

Maviret 8 nädalat (n=157) või 12 nädalat (n=233)

 

Sofosbuviir + daklatasviir 12 nädalat (n=115)

 

 

 

SURVEYOR-2

Maviret 8 nädalat (ainult TN, n=29) või 12 nädalat (n=76) või 16

 

nädalat (ainult TE, n=22)

 

 

GT4, 5, 6

ENDURANCE-4

Maviret 12 nädalat (n=121)

 

SURVEYOR-1

Maviret 12 nädalat (n=32)

 

SURVEYOR-2

Maviret 8 nädalat (n=58)

TN ja TE isikud, maksatsirroosiga

 

GT1, 2, 4,

EXPEDITION-1

Maviret 12 nädalat (n=146)

5, 6

 

 

 

GT3

SURVEYOR-2

Maviret 12 nädalat (ainult TN, n=64) või 16 nädalat (ainult TE, n=51)

4. või 5. astme kroonilise neeruhaigusega isikud, maksatsirroosiga või ilma

GT1…6

EXPEDITION-4

Maviret 12 nädalat (n=104)

NS5A inhibiitori ja/või PI ravi saanud isikud, maksatsirroosiga või ilma

GT1, 4

MAGELLAN-1

Maviret 12 nädalat (n=66) või 16 nädalat (n=47)

TN=eelnevalt ravi mittesaanud (treatment naïve), TE=eelnevalt ravi saanud (treatment experienced) (hõlmab varasemat ravi, mis sisaldas pegIFN (või IFN) ja/või RBV ja/või sofosbuviiri), PI=proteaasi inhibiitor *Hõlmas 33 samaaegse HIV-1 infektsiooniga isikut

Kliiniliste uuringute jooksul määrati seerumis HCV RNA väärtused, kasutades Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV testi (versioon 2.0) alumise määramispiiriga (LLOQ) 15 RÜ/ml (välja arvatud uuringud SURVEYOR-1 ja SURVEYOR-2, milles kasutati Roche COBAS TaqMan reaalaja pöördtranskriptaas-PCR (RT-PCR) testi v. 2.0, mille LLOQ on 25 RÜ/ml). Püsiv viroloogiline ravivastus (SVR12), defineeritud kui HCV RNA tase allpool LLOQ 12 nädalat pärast ravi lõppu, oli esmaseks tulemusnäitajaks kõigis uuringutes, mille alusel määrati HCV paranemismäärad.

Kliinilised uuringud eelnevalt ravi mittesaanud või eelnevalt ravi saanud maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita isikutel

Kokku 2256 kompenseeritud maksahaigusega (maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita) ravitud isiku, kes ei olnud eelnevalt ravi saanud või olid eelnevalt saanud ravi peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsiooniga, mediaanvanus oli 54 aastat (vahemik: 19 kuni 88); 72,7% ei olnud eelnevalt ravi saanud, 27,3% olid saanud eelnevalt ravi kombinatsiooniga, mis sisaldas kas

sofosbuviiri, ribaviriini ja/või peginterferooni; 38,9% oli HCV genotüüp 1; 21,1% oli HCV genotüüp 2; 28,5% oli HCV genotüüp 3; 7,9% oli HCV genotüüp 4; 3,5% oli HCV genotüüp 5…6; 13,9% olid ≥65-aastased; 54,8% olid meessoost; 5,5% olid mustanahalised; 12,5% oli maksatsirroos; 4,6% oli raske neerukahjustus või lõppstaadiumis neeruhaigus; 20,3% oli kehamassi indeks vähemalt 30 kg/m2; HCV RNA algtaseme mediaan oli 6,2 log10 RÜ/ml.

Tabel 8. SVR12 eelnevalt ravi mittesaanud ja eelnevalt peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiriga ravitud1 genotüüp 1, 2, 4, 5 ja 6 infektsiooniga isikutel, kes läbisid soovitatava kestusega ravi (koondandmed uuringutest ENDURANCE-1, -2, -4, SURVEYOR-1, -2 ja EXPEDITION-1 ja -4)

 

Genotüüp 12

Genotüüp 2

Genotüüp 4

Genotüüp 5

Genotüüp 6

SVR12 ilma maksatsirroosita isikutel

 

 

 

 

 

8 nädalat

99,0% (383/387)

98,0% (193/197)

93,5% (43/46)

100% (2/2)

90,0% (9/10)

Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12

 

 

 

 

Raviaegne VF

0,3%

(1/387)

0% (0/197)

0% (0/46)

0% (0/2)

0% (0/10)

Ägenemine3

0% (0/384)

1,0% (2/195)

0% (0/45)

0% (0/2)

0% (0/10)

Muud4

0,8%

(3/387)

1,0% (2/197)

6,5% (3/46)

0% (0/2)

10%

(1/10)

SVR12 maksatsirroosiga

isikutel

 

 

 

 

 

12 nädalat

97,0%

(98/101)

100% (35/35)

100% (20/20)

100% (2/2)

100% (7/7)

Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12

 

 

 

 

Raviaegne VF

0% (0/101)

0% (0/35)

0% (0/20)

0% (0/2)

0%

(0/7)

Ägenemine3

1,0% (1/98)

0% (0/35)

0% (0/19)

0% (0/2)

0%

(0/7)

Muud4

2,0%

(2/101)

0% (0/35)

0% (0/20)

0% (0/2)

0%

(0/7)

VF=viroloogiline ebaõnnestumine

1.Patsientide osakaalud, kes olid eelnevalt saanud ravi PRS-ga (peginterferoon, ribaviriin, sofosbuviir), olid 35%, 14%, 23%, 0% ja 18% vastavalt genotüüpide 1, 2, 4, 5 ja 6 puhul. Ükski genotüüp 5 isikutest ei olnud eelnevalt saanud ravi PRS-ga ja 3 genotüüp 6 isikut olid eelnevalt saanud ravi PRS-ga.

2.Hõlmab 15 isikut, kellel oli samaaegne HIV-1 infektsioon (said ravi 8 nädalat).

3.Ägenemisena defineeriti HCV RNA tase ≥ LLOQ pärast ravijärgset ravivastust isikutel, kes olid läbinud kogu ravi.

4.Hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu, lahkusid jälgimise alt või jätsid ravi pooleli.

Kõigist uuringus EXPEDITION-4 osalenud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja genotüüp 1, 2, 4, 5 või 6 infektsiooniga isikutest 97,8% (91/93) saavutas SVR12 ilma viroloogiliste ebaõnnestumisteta.

Genotüüp 3 infektsiooniga isikud

Maviret’i efektiivsus eelnevalt ravi mittesaanud või eelnevalt peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsiooniga ravi saanud genotüüp 3 kroonilise C-hepatiidi infektsiooniga isikutel tõestati kliinilistes uuringutes ENDURANCE-3 (eelnevalt ravi mittesaanud, ilma maksatsirroosita isikud) ja SURVEYOR-2 3. osas (maksatsirroosiga ja ilma maksatsirroosita ja/või eelnevalt ravi saanud isikud).

ENDURANCE-3 oli osaliselt randomiseeritud avatud aktiivse kontrolliga uuring eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel. Patsiendid randomiseeriti (2:1) saama kas Maviret’i 12 nädalat või sofosbuviiri ja daklatasviiri kombinatsiooni 12 nädalat; järgnevalt haarati uuringusse kolmas haru (mis oli randomiseerimata), kus Maviret-ravi kestis 8 nädalat. Uuringu SURVEYOR-2 3. osa oli avatud uuring, milles randomiseeriti ilma maksatsirroosita patsiendid 12- või 16-nädalase ravi rühmadesse; lisaks hinnati uuringus Maviret’i efektiivsust genotüüp 3 infektsiooniga, kompenseeritud maksatsirroosiga isikutel kahes selleks määratud raviharus kestusega 12 nädalat (eelnevalt ravi mittesaanud) ja 16 nädalat (ainult eelnevalt ravi saanud). Eelnevalt ravi saanud isikutest oli 46%-l (42/91) ebaõnnestunud eelmine sofosbuviiri sisaldav raviskeem.

**2 Hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu, lahkusid jälgimise alt või jätsid ravi pooleli.
Kõigist uuringus EXPEDITION-4 osalenud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja genotüüp 3 infektsiooniga isikutest saavutas SVR12 100% (11/11).
Isikutest, kes ei olnud eelnevalt ravi saanud või olid saanud ravi peginterferooni, ribaviriini ja/või sofosbuviiri kombinatsiooniga ning läbisid soovitatava kestusega ravi, saavutas üldise SVR12 97,4% (1102/1131) (sealhulgas saavutas SVR 97,5% (274/281) kompenseeritud maksatsirroosiga isikutest), samas kui 0,3%-l (3/1131) esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine ja 1,0%-l (11/1111) esines ravijärgne ägenemine.
Eakad
Maviret’i kliinilised uuringud hõlmasid 328 patsienti vanuses 65 või rohkem aastat (13,8% uuritavate koguarvust). Ravivastuse määrad, mida täheldati ≥ 65-aastastel patsientidel, olid sarnased
< 65-aastastel täheldatuga kõigi ravirühmade lõikes.
17
1,4% (1/69)
2,9% (2/68)
0% (0/69)
0% (0/40)
0% (0/39)
2,5% (1/40)
95,7% (66/69)
97,5% (39/40)
SVR
Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12
Raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine
*Ägenemine1
**Muud2
SVR maksatsirroosi olemasolu järgi
Ilma maksatsirroositaNA95,5% (21/22)
Maksatsirroosiga97,5% (39/40)95,7% (45/47)
*1 Ägenemisena defineeriti HCV RNA tase ≥ LLOQ pärast ravijärgset ravivastust isikutel, kes olid läbinud kogu ravi.
Maviret
16 nädalat (N=69)
Maviret
12 nädalat (N=40)
Eelnevalt ravi saanud, maksatsirroosiga või ilma maksatsirroosita
Eelnevalt ravi mittesaanud, maksatsirroosiga
Eelnevalt ravimata maksatsirroosita patsientide koondanalüüsil (sh II ja III faasi andmed), milles hinnati SVR12 määrasid ravieelse A30K olemasolu järgi, saavutasid A30K-ga patsiendid 8-nädalase raviga arvuliselt väiksemad SVR12 määrad võrreldes 12-nädalast ravi saanutega [78% (14/18) vs. 93% (13/14)].
Tabel 10. SVR12 genotüüp 3 infektsiooniga, maksatsirroosiga ja ilma maksatsirroosita isikutel, kes läbisid soovitatava kestusega ravi (SURVEYOR-2,

3. osa)

Tabel 9. SVR12 eelnevalt ravi mittesaanud genotüüp 3 infektsiooniga, ilma maksatsirroosita isikutel (ENDURANCE-3)

SVR

Maviret 8 nädalat

Maviret 12 nädalat

SOF+DCV 12 nädalat

 

N=157

N=233

N=115

 

 

 

 

 

94,9% (149/157)

95,3% (222/233)

96,5% (111/115)

 

 

Ravierinevus

-1,2%;

 

 

95% usaldusintervall (-5,6% kuni 3,1%)

 

Ravierinevus -0,4%;

 

 

97,5% usaldusintervall (-5,4% kuni 4,6%)

 

Tulemused isikutel, kellel puudus SVR12

 

 

Raviaegne

0,6% (1/157)

0,4% (1/233)

0% (0/115)

viroloogiline

 

 

 

ebaõnnestumine

 

 

 

Ägenemine1

3,3% (5/150)

1,4% (3/222)

0,9% (1/114)

Muud2

1,3% (2/157)

3,0% (7/233)

2,6% (3/115)

1Ägenemisena defineeriti HCV RNA tase ≥ LLOQ pärast ravijärgset ravivastust isikutel, kes olid läbinud kogu ravi.

2Hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu, lahkusid jälgimise alt või jätsid ravi pooleli.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada gletsapreviiri/pibrentasviiriga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta vanuses 3 aastat kuni vähem kui 18 aastat kroonilise C-hepatiidi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Maviret’i komponentide farmakokineetilised omadused on esitatud tabelis 11.

Tabel 11. Maviret’i komponentide farmakokineetilised omadused tervetel isikutel

 

Gletsapreviir

Pibrentasviir

Imendumine

 

 

Tmax (h)a

5,0

5,0

Toidu mõju (võrreldes paastuga)b

↑ 83…163%

↑ 40…53%

Jaotumine

 

 

% seondub inimese plasmavalkudele

97,5

>99,9

Vere/plasma suhe

0,57

0,62

Biotransformatsioon

 

 

Metabolism

sekundaarne

puudub

Eliminatsioon

 

 

Peamine eliminatsioonitee

Eritumine sapiga

Eritumine sapiga

t1/2 (h) tasakaaluseisundis

6…9

23…29

uriiniga erituv % annusest

0,7

roojaga erituv % annusest

92,1d

96,6

Transport

 

 

On nende transportvalkude substraat

P-gp ja ei saa välistada BCRP

a.Tmax mediaan pärast gletsapreviiri ja pibrentasviiri ühekordsete annuste manustamist tervetele isikutele.

b.Keskmine süsteemne ekspositsioon mõõduka või kuni kõrge rasvasisaldusega einega manustamisel.

c.[14C]gletsapreviiri või [14C]pibrentasviiri ühekordsete annuste manustamine massi-tasakaalu uuringutest.

d.Oksüdatiivsed metaboliidid või nende kõrvalsaadused moodustasid 26% radioaktiivsest annusest. Gletsapreviiri metaboliite plasmas ei leitud.

Pärast 3-päevast monoteraapiat kas ainult gletsapreviiriga 300 mg ööpäevas (N=6) või ainult pibrentasviiriga 120 mg ööpäevas (N=8) olid geomeetrilised keskmised AUC24 väärtused kroonilise C-hepatiidi infektsiooniga, ilma maksatsirroosita patsientidel gletsapreviiri puhul

13 600 nanogrammi∙h/ml ja pibrentasviiri puhul 459 nanogrammi∙h/ml. Farmakokineetiliste näitajate hindamine populatsiooni farmakokineetika mudelitel on olemuselt ebatäpne tulenevalt annuse mittelineaarsusest ja gletsapreviiri ning pibrentasviiri ristuvatest koostoimetest. Maviret’i populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel kroonilise C-hepatiidiga patsientidel olid gletsapreviiri ja pibrentasviiri tasakaaluseisundi AUC24 väärtused ilma maksatsirroosita patsientidel vastavalt 4800 ja 1430 nanogrammi∙h/ml (N=1804) ja maksatsirroosiga patsientidel vastavalt 10 500 ja

1530 nanogrammi∙h/ml (N=280). Võrreldes tervete isikutega (N=230) olid ilma maksatsirroosita HCV infektsiooniga patsientide populatsiooni näitajad gletsapreviiri AUC24,ss puhul sarnased (erinevus 10%) ja pibrentasviiri puhul 34% madalamad.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Gletsapreviiri AUC suurenes rohkem kui annusega proportsionaalselt (1200 mg üks kord ööpäevas andis 60 korda suurema ekspositsiooni võrreldes annusega 200 mg üks kord ööpäevas), mis võib olla seotud sisse- ja väljavoolu transporterite küllastumisega.

Pibrentasviiri AUC suurenes rohkem kui annusega proportsionaalselt annustes kuni 120 mg (120 mg üks kord ööpäevas andis 10 korda suurema ekspositsiooni võrreldes annusega 30 mg üks kord ööpäevas), kuid ≥ 120 mg annuste puhul muutus farmakokineetika lineaarseks. Mittelineaarne ekspositsiooni suurenemine < 120 mg annuste puhul võib olla seotud väljavoolu transporterite küllastumisega.

Pibrentasviiri biosaadavus manustamisel koos gletsapreviiriga on 3-kordne võrreldes ainult pibrentasviiri manustamisega. Koos pibrentasviiriga manustamine mõjutab gletsapreviiri vähemal määral.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Rass/etniline kuuluvus

Maviret’i annuse kohandamine rassi või etnilise kuuluvuse alusel ei ole vajalik.

Sugu/kehakaal

Maviret’i annuse kohandamine soo või kehakaalu alusel ei ole vajalik.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja Maviret’i annust kohandada. Populatsiooni farmakokineetika analüüs HCV infektsiooniga isikutel näitas, et kogu analüüsitud vanusevahemiku ulatuses (18 kuni 88 aastat) ei omanud vanus olulist mõju gletsapreviiri ja pibrentasviiri ekspositsioonidele.

Neerukahjustus

Gletsapreviiri ja pibrentasviiri AUC väärtused suurenesid ≤ 56% ilma HCV infektsioonita kerge, mõõduka, raske või lõppstaadiumi (dialüüsi mittesaavatel) neerukahjustusega isikutel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Gletsapreviiri ja pibrentasviiri AUC väärtused olid sarnased dialüüsi saavatel ja dialüüsi mittesaavatel (erinevus ≤ 18%) dialüüsist sõltuvatel ilma HCV infektsioonita isikutel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis HCV infektsiooniga isikutel täheldati lõppstaadiumi neeruhaigusega, dialüüsi saavatel ja mittesaavatel isikutel 86% kõrgemat gletsapreviiri ja 54% kõrgemat pibrentasviiri AUC-d võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Seondumata kontsentratsioonidega arvestamisel võib eeldada veelgi ulatuslikumat suurenemist.

Üldiselt olid Maviret’i ekspositsioonide muutused JCV infektsiooniga neerukahjustusega dialüüsi saavatel ja dialüüsi mitte saavatel isikutel kliiniliselt mitteolulised.

Maksakahjustus

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga, ilma HCV infektsioonita uuritavatega, oli gletsapreviiri AUC kliinilise annuse kasutamisel Child-Pugh A korral 33% kõrgem, Child-Pugh B korral 100% kõrgem ja Child-Pugh C korral 11 korda kõrgem. Pibrentasviiri AUC oli Child-Pugh A korral sarnane, Child-Pugh B korral 26% kõrgem ja Child-Pugh C korral 114% kõrgem. Seondumata kontsentratsioonidega arvestamisel võib eeldada veelgi ulatuslikumat suurenemist.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsis näidati, et pärast Maviret’i manustamist kompenseeritud maksatsirroosiga HCV infektsiooniga isikutele oli gletsapreviiri kontsentratsioon plasmas ligikaudu 2-kordne ja pibrentasviiri kontsentratsioon plasmas sarnane kui ilma maksatsirroosita HCV infektsiooniga isikutel. Kroonilise C-hepatiidiga maksatsirroosiga ja ilma maksatsirroosita patsientidel täheldatud gletsapreviiri plasmakontsentratsioonide erinevuse mehhanism on teadmata.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Gletsapreviir ja pibrentasviir ei olnud genotoksilised terves reas läbiviidud in vitro või in vivo uuringutes, sh bakteriaalne mutageensus, kromosoomide aberratsiooni test inimese perifeerse vere lümfotsüütides ja in vivo näriliste mikronukleuste test. Gletsapreviiri ja pibrentasviiri kartsinogeensust ei ole uuritud.

Närilistel ei täheldatud kuni suurima uuritud annuseni mingeid toimeid paaritumisele, emas- või isasloomade fertiilsusele või varajasele embrüonaalsele arengule. Süsteemsed ekspositsioonid (AUC) gletsapreviirile ja pibrentasviirile olid vastavalt 63 ja 102 korda suuremad kui ekspositsioon inimesel pärast soovitatava annuse kasutamist.

Reproduktsiooni loomkatsetes ei täheldatud kahjulikke toimeid arengule, kui Maviret’i komponente manustati eraldi organogeneesi perioodil ekspositsioonidel, mis olid kuni 53 korda (rotid; gletsapreviir) või 51 ja 1,5 korda (vastavalt hiired ja küülikud; pibrentasviir) suuremad võrreldes ekspositsioonidega inimestel pärast Maviret’i soovitatava annuse kasutamist. Emaslooma toksilisus (isutus, väiksem kehakaal, väiksem kaaluiive) koos teatud embrüofetaalse toksilisusega (implantatsioonijärgse kaotuse ja resorptsioonide sagenemine ja loote keskmise kehamassi vähenemine) välistas gletsapreviiri mõju hindamise küülikutel kliiniliste ekspositsioonide juures. Kumbki komponent ei põhjustanud arenguhäireid näriliste peri-/postnataalse arengu uuringutes, milles emaslooma süsteemsed ekspositsioonid (AUC) gletsapreviirile ja pibrentasviirile olid vastavalt ligikaudu 47 ja 74 korda suuremad võrreldes ekspositsiooniga inimesel pärast soovitatava annuse kasutamist. Muutumatu gletsapreviir oli peamine komponent, mida leiti lakteerivate rottide piimas; see ei omanud mõju imetatavatele järglastele. Pibrentasviir oli ainus komponent, mida leiti lakteerivate rottide piimas; see ei omanud mõju imetatavatele järglastele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti tuum

Kopovidoon (tüüp K 28)

Vitamiin E (tokoferool) polüetüleenglükoolsuktsinaat

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Propüleenglükoolmonokaprülaat (tüüp II)

Naatriumkroskarmelloos

Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate

Hüpromelloos 2910 (E464)

Laktoosmonohüdraat

Titaandioksiid

Makrogool 3350

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PCTFE alumiiniumfooliumist blisterpakendid.

Pakendis on 84 (4 x 21) õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie Ltd

Maidenhead SL6 4UB Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1213/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu