Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusNoxafil
ATC koodJ02AC04
Toimeaineposaconazole
TootjaMerck Sharp

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 40 mg/ml suukaudne suspensioon

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg posakonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine

See ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 1,75 g glükoosi 5 ml suspensiooni kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon

Valge suspensioon

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Noxafili suukaudne suspensioon on näidustatud järgmiste seennakkuste raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1):

-invasiivne aspergilloos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;

-fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B-ga, või patsientidel, kes ei talu amfoteritsiin B-d;

-kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;

-koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;

-orofarüngeaalne kandidiaas: esimese rea ravimina raskekujulise haigusega patsientidel või immuunsüsteemi puudulikkusega patsientidel, kellel haigus eeldatavalt ei allu lokaalsele ravile.

Ravile allumatust määratletakse kui nakkuse progresseerumist või nakkusest mitteparanemist pärast minimaalselt 7-päevast efektiivset seenevastast ravi esialgsete terapeutiliste annustega.

Noxafili suukaudne suspensioon on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks:

-patsientidel, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müeloidse leukeemia (acute myelogenous leukemia, AML) või müelodüsplastilise sündroomi (MDS) raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;

-vereloome tüvirakkude siirdamise (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) retsipientidel, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse (graft versus host disease, GVHD) korral suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Noxafil tablettide ja Noxafil suukaudse suspensiooni mitte-asendatavus

Tablette ja suukaudset suspensiooni ei tohi kasutada vaheldumisi, kuna nende kahe ravimvormi puhul on annustamissagedused, toiduga manustamine ja saavutatavad plasmakontsentratsioonid erinevad. Seetõttu tuleb mõlema ravimvormi puhul järgida spetsiifilisi annustamissoovitusi.

Ravi tohib alustada arst, kes on kogenud seennakkuste ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Annustamine

Noxafil on saadaval ka 100 mg gastroresistentse tabletina ja 300 mg infusioonilahuse kontsentraadina. Noxafili tabletid on eelistatud ravimvorm, mis tagab optimaalse plasmakontsentratsiooni ning üldjuhul ravimi kõrgema kontsentratsiooni plasmas kui Noxafili suukaudne suspensioon.

Soovitatavad annused on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus vastavalt näidustusele

Näidustus

Annus ja ravi kestus

 

(Vt lõik 5.2)

Ravile allumatud invasiivsed

200 mg (5 ml) neli korda ööpäevas. Alternatiivina võivad

seeninfektsioonid/invasiivset

patsiendid, kes taluvad toitu või toidulisandit, võtta 400 mg (10 ml)

seeninfektsiooni põdevad

kaks korda ööpäevas toidukorra või toidulisandi võtmise ajal või

patsiendid, kes ei talu

otsekohe pärast seda.

esmavaliku ravimeid

Ravi kestus sõltub põhihaiguse raskusest, immuunsupressioonist

 

taastumisest ning kliinilisest ravivastusest.

Orofarüngeaalne kandidiaas

Algannus 200 mg (5 ml) üks kord ööpäevas esimesel päeval,

 

seejärel 100 mg (2,5 ml) üks kord ööpäevas 13 päeva vältel.

 

Imendumise parandamiseks suukaudsel manustamisel ning

 

adekvaatse toime tagamiseks tuleb iga Noxafili annus manustada

 

toidukorra või toidulisandi võtmise ajal või otsekohe pärast seda

 

neil patsientidel, kes ei talu toitu.

Invasiivsete seeninfektsioonide

200 mg (5 ml) kolm korda ööpäevas. Imendumise parandamiseks

profülaktika

suukaudsel manustamisel ning adekvaatse toime tagamiseks tuleb

 

iga Noxafili annus manustada toidukorra või toidulisandi võtmise

 

ajal või otsekohe pärast seda neil patsientidel, kes ei talu toitu.

 

Ravi kestus sõltub neutropeeniast või immuunsupressioonist

 

taastumisest. AML-i või MDS-iga patsientidel tuleb profülaktilist

 

ravi Noxafiliga alustada mitu päeva enne neutropeenia eeldatavat

 

teket ja jätkata 7 päeva pärast seda, kui neutrofiilide arv ületab

 

500 rakku mm3 kohta.

Patsientide eripopulatsioonid

 

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju posakonasooli farmakokineetikale ei ole ette näha ja annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Piiratud andmed maksakahjustuse (sealhulgas kroonilise maksahaiguse Childi-Pugh’ klass C) mõju kohta posakonasooli farmakokineetikale näitavad ekspositsiooni suurenemist plasmas võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega, kuid ei viita annuse kohandamise vajadusele (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Suurema plasmasisalduse tekkevõimaluse tõttu tuleb siiski olla ettevaatlik.

Lapsed
Noxafili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Manustamisviis Suukaudne
Suukaudset suspensiooni tuleb enne kasutamist tugevalt loksutada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).
Manustamine koos CYP3A4 substraatide terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga, sest see võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Manustamine koos HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus
Andmed ristuva tundlikkuse kohta posakonasooli ja teiste asoolirühma seenevastaste ainete vahel puuduvad. Ettevaatusega tuleb Noxafili ordineerida patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus teiste asoolide suhtes.
Hepatotoksilisus
Ravi ajal posakonasooliga on täheldatud maksafunktsiooni häireid (näiteks ALAT, ASAT, leeliselise fosfataasi, üldbilirubiini taseme kerget kuni mõõdukat tõusu ja/või kliinilist hepatiiti). Maksafunktsiooni tõusnud laboratoorsed näitajad üldjuhul normaliseerusid ravi katkestamisel ja mõnedel juhtudel ei osutunud ravi katkestamine vajalikuks. Harvadel juhtudel on täheldatud fataalselt lõppenud tõsisemaid maksafunktsiooni häireid.
Maksakahjustusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega piiratud kliinilise kogemuse ja võimaluse tõttu, et posakonasooli tase plasmas võib neil patsientidel olla kõrgem (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Maksafunktsiooni jälgimine
Maksafunktsiooni laboratoorseid näitajaid tuleb kontrollida posakonasoolravi alguses ja ravi käigus. Patsiente, kellel ravi ajal Noxafiliga tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, tuleb pidevalt jälgida tõsisema maksakahjustuse tekkimise suhtes. Patsientidel tuleb ravi ajal pidevalt jälgida maksafunktsiooni (eriti maksafunktsiooni näitajaid ja bilirubiini). Kaaluda tuleb Noxafili manustamise lõpetamist, kui kliinilised nähud ja sümptomid viitavad maksakahjustuse tekkimisele.
QTc-intervalli pikenemine
Mõnede asoolide kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Noxafili ei tohi manustada koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Noxafili tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad proarütmiaseisundid, nagu:
kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine;
kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;siinusbradükardia;
4

olemasolevad sümptomaatilised arütmiad;

samaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis

nimetatud lõigus 4.3).

Tuleb jälgida elektrolüütide tasakaaluhäireid, eriti neid, mis on seotud kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumitasemetega ja vajadusel korrigeerida enne posakonasoolravi alustamist ning selle ajal.

Ravimite koostoimed

Posakonasool on CYP3A4 inhibiitor ja kooskasutamisel teiste ravimitega, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel, tuleb posakonasooli kasutada ainult teatud tingimustel (vt lõik 4.5).

Midasolaam ja teised bensodiasepiinid

Pikenenud sedatsiooni ohu ja võimaliku respiratoorse depressiooni riski tõttu tuleb posakonasooli samaaegset manustamist koos mis tahes CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiiniga (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) kaaluda ainult kindla vajaduse korral. Kaaluda tuleb CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Vinkristiini toksilisus

Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimetega, sh krambid, perifeerne neuropaatia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom ja paralüütiline iileus. Asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli tohib kasutada vaid sellistel igihalja (Vinca) alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi (vt lõik 4.5).

Rifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon), efavirens ja tsimetidiin

Nende kombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt alaneda; seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5).

Gastrointestinaalne düsfunktsioon

Andmed farmakokineetika kohta raskekujulise gastrointestinaalse düsfunktsiooniga (nt raskekujuline kõhulahtisus) patsientidel on piiratud. Patsiente, kellel esineb raskekujuline kõhulahtisus või oksendamine, tuleb hoolikalt jälgida läbimurdeseeninfektsioonide ilmnemise suhtes.

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab ligikaudu 1,75 g glükoosi 5 ml suspensiooni kohta. Glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda preparaati kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed posakonasoolile

Posakonasool metaboliseeritakse UDP glükuroonimise kaudu (2. faasi ensüümid) ja on P-glükoproteiini (P-gp) vahendatud transpordi substraadiks in vitro. Seetõttu võivad nende metaboolsete radade inhibiitorid (näiteks verapamiil, tsüklosporiin, kinidiin, klaritromütsiin, erütromütsiin jne) või indutseerijad (näiteks rifampitsiin, rifabutiin, teatud krambivastased ained jne) vastavalt suurendada või vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni.

Rifabutiin

Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC-i (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vastavalt 57%-ni ja 51%-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks rifampitsiini) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vt ka allpool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele.

Efavirens

Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i ja AUC-i vastavalt 45% ja 50%. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.

Fosamprenaviir

Fosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemist. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva) alandas posakonasooli suukaudse suspensiooni (200 mg üks kord ööpäevas

1. päeval, 200 mg kaks korda ööpäevas 2. päeval ja 400 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 21% ja 23%. Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole teada.

Fenütoiin

Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i ja AUC-i vastavalt 41% ja 50%. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, primidooni) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.

H2-retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid

Posakonasooli plasmakontsentratsioonid (Cmax ja AUC) vähenesid 39%, kui posakonasooli manustati koos tsimetidiiniga (400 mg kaks korda ööpäevas), mis oli tingitud imendumise vähenemisest (tõenäoliselt tänu maohappe produktsiooni vähenemisele). Võimalusel tuleb vältida posakonasooli manustamist koos H2-retseptori antagonistidega.

Sarnaselt vähenesid 400 mg posakonasooli manustamisel koos esomeprasooliga (40 mg ööpäevas) keskmine Cmax ja AUC, vastavalt 46% ja 32%, võrreldes 400 mg posakonasooli annuse manustamisega üksi. Võimalusel tuleb vältida posakonasooli manustamist koos prootonpumba inhibiitoritega.

Toit

Toit suurendab oluliselt posakonasooli imendumist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Posakonasooli toimed teistele ravimitele

Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakonsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakonsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Mitmeid koostoimete uuringuid viidi läbi tervetel vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4 substraatide plasmatasemetele võib samuti patsientidel erineda, kui just posakonasooli ei manustata rangelt standardiseeritud viisil koos toiduga, mis oluliselt mõjutab posakonasooli toimet (vt lõik 5.2).

Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid)

Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõik 4.3).

Tungaltera alkaloidid

Posakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimiseni. Posakonasooli manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel (näiteks simvastatiin, lovastatiin ja atorvastatiin)

Posakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel posakonasooliga tuleb lõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).

Igihalja (Vinca) alkaloidid

Enamus igihalja (Vinca) alkaloide (nt vinkristiin ja vinblastiin) on CYP3A4 substraadid. Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.4). Posakonasool võib suurendada igihalja alkaloidide kontsentratsioone plasmas, mis võib viia neutoroksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimeteni. Seetõttu tohib asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli kasutada vaid sellistel igihalja alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi.

Rifabutiin

Posakonasool suurendas rifabutiini Cmax-i ja AUC-i vastavalt 31% ja 72%. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool rifabutiini toimet posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (näiteks uveiit) tekkimist.

Siroliimus

Korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste manustamine tervetele vabatahtlikele (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust posakonasoolravi alustamisel oluliselt vähendada ning siroliimuse kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasoolravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse jääkkontsentratsiooni ning AUC-i vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad jääkkontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada jääkkontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ja koe biopsiaid.

Tsüklosporiin

Südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasoolravi alustamisel patsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (näiteks ligikaudu kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasoolravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust kohandada.

Takroliimus

Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 121% ja 358%. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist. Patsientidel, kes posakonasoolravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (näiteks ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasoolravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada.

HIV-i proteaasi inhibiitorid

Kuna HIV-i proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende retroviirusevastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja 3,7 korda (vahemikus 1,2…26 korda). Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine

(400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda (vahemikus 0,9…4,1 korda). Posakonasooli lisamist atasanaviirravile või atasanaviir pluss ritonaviirravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusevastaste ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes.

Midasolaam ja teised CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad bensodiasepiinid

Uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,05 mg/kg) plasmakontsentratsiooni (AUC) 83%. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 1,3 ja 4,6 korda (vahemikus 1,7…6,4 korda); posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine annuses 400 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul suurendas intravenoosse midasolaami Cmax-i ja AUC-i vastavalt 1,6 ja 6,2 korda (vahemikus 1,6…7,6 korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami (2 mg ühekordne suukaudne annus) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 2,2 ja 4,5 korda. Lisaks suurendas koosmanustatud posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 3…4 tunnilt kuni 8…10 tunnini.

Pikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav koosmanustamisel posakonasooliga kaaluda kõigi CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) annuste kohandamist (vt lõik 4.4).

CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (näiteks diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin)

Koosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada.

Digoksiin

Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasoolravi alustamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid.

Sulfonüüluuread

Mõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi kontsentratsioone veres.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Posakonasooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub selgelt üles võimaliku riski lootele.

Imetamine

Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Posakonasoolravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Posakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 180 mg/kg (ületab tervetel vabatahtlikel annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas täheldatud püsikontsentratsiooni staadiumi plasmasisaldust 1,7 korda) ja emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas täheldatud plasmasisaldust 2,2 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Et posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, unisus jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet, siis on vajalik ettevaatus.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Posakonasooli suukaudse suspensiooni ohutust on hinnatud > 2400 patsiendil ja tervetel vabatahtlikel, kes olid kaasatud kliinilistesse uuringutesse ja turuletulekujärgsest kogemusest. Kõige sagedamini esinenud tõsiste seotud kõrvaltoimete hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, püreksia ja suurenenud bilirubiini sisaldus.

Posakonasooli tablettide ohutust on hinnatud 336 patsiendil ja tervel vabatahtlikul, kes olid kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Tablettide ja suukaudse suspensiooni ohutuse profiil oli sarnane.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata.

Tabel 2. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi*

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Neutropeenia

Aeg-ajalt

Trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, eosinofiilia, lümfadenopaatia,

 

põrnainfarkt

Harv

Hemolüütilis-ureemiline sündroom, trombootiline trombotsütopeeniline purpur,

 

pantsütopeenia, koagulopaatia, verejooksud

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Allergiline reaktsioon

Harv

Ülitundlikkusreaktsioon

Endokriinsüsteemi häired

Harv

Neerupealise koore puudulikkus, langenud gonadotropiini tase veres

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Elektrolüütide tasakaalu häire, anoreksia, söögiisu vähenemine, hüpokaleemia,

 

hüpomagneseemia

Aeg-ajalt

Hüperglükeemia, hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

Ebatavalised unenäod, segasusseisund, unehäire

Harv

Psühhootiline häire, depressioon

Närvisüsteemi häired

Sage

Paresteesia, pearinglus, unisus, peavalu, maitsetundlikkuse häire

Aeg-ajalt

Konvulsioonid, neuropaatia, hüpesteesia, treemor, kõnelemisvõimetus, unetus

Harv

Tserebrovaskulaarne sündmus, entsefalopaatia, perifeerne neuropaatia,

 

minestus

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt

Hägune nägemine, fotofoobia, nägemisteravuse vähenemine

Harv

Diploopia, skotoom

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harv

Kuulmiskahjustus

Südame häired

Pikenenud QT sündroom§, muutused elektrokardiogrammis§, palpitatsioonid,

Aeg-ajalt

 

bradükardia, supraventrikulaarne ekstrasüstoolia, tahhükardia

Harv

Torsades de pointes, äkksurm, ventrikulaarne tahhükardia, kardiorespiratoorne

 

seisak, südamepuudulikkus, müokardiinfarkt

Vaskulaarsed häired

 

Sage

Hüpertensioon

Aeg-ajalt

Hüpotensioon, vaskuliit

Harv

Kopsuemboolia, süvaveenitromboos

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt

Köha, ninaverejooks, luksumine, ninakinnisus, pleuriitiline valu, tahhüpnoe

Harv

Pulmonaarhüpertensioon, interstitsiaalne pneumoonia, pneumoniit

Seedetrakti häired

 

Väga sage

Iiveldus

Sage

Oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, suukuivus, meteorism,

 

kõhukinnisus, pärakupiirkonna ebamugavustunne

Aeg-ajalt

Pankreatiit, kõhupuhitus, enteriit, ebamugavustunne ülakõhus, röhatised,

 

gastroösofageaalne reflukshaigus, suu turse

Harv

Seedetrakti verejooks, soolesulgus

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Suurenenud maksafunktsiooni näitajad (suurenenud ASAT, suurenenud ALAT,

 

suurenenud bilirubiin, suurenenud leeliseline fosfataas, suurenenud GGT)

Aeg-ajalt

Hepatotsellulaarne kahjustus, hepatiit, ikterus, hepatomegaalia, kolestaas,

 

hepatotoksilisus, maksa funktsiooni häire

Harv

Maksapuudulikkus, kolestaatiline hepatiit, hepatosplenomegaalia, maksa hellus,

 

motoorika häire

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Lööve, sügelus

Aeg-ajalt

Suuhaavand, alopeetsia, dermatiit, erüteem, täppverevalumid

Harv

Stevensi-Johnsoni sündroom, villiline lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt

Selja-, kaela-, jäseme-, lihas-skeleti valu

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, suurenenud vere kreatiniinisisaldus

Harv

Neerutuubulite atsidoos, interstitsiaalne nefriit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt

Menstruatsioonihäire

Harv

Rinnavalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Püreksia (palavik), asteenia, väsimus

Aeg-ajalt

Turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne, ebamugavustunne rindkeres,

 

ravimitalumatus, närvilisus, limaskestapõletik

Harv

Keeleturse, näoturse

Uuringud

 

Aeg-ajalt

Ravimite plasmatasemete muutused, vere fosforisisalduse langus, kõrvalekalle

 

rindkere röntgenülesvõttel

*Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide ja infusioonilahuse kontsentraadiga täheldatud kõrvaltoimetel.

§ Vt lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa ja sapiteede häired

Posakonasooli suukaudse suspensiooni turuletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei esinenud patsientidel, kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni kuni 1600 mg ööpäevas, kõrvaltoimeid, mis oleks erinenud nendest, mis esinesid väiksemaid annuseid saanud patsientidel. Juhuslik üleannustamine esines ühel patsiendil, kes võttis posakonasooli suukaudset suspensiooni 3 päeva jooksul 1200 mg kaks korda ööpäevas. Uuringuarstid ei täheldanud mingeid kõrvaltoimeid.

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid; ATC-kood: J02AC04.

Toimemehhanism

Posakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14 -demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.

Mikrobioloogia

On näidatud, et posakonasool toimib in vitro järgmistesse mikroorganismidesse: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ja Fusarium, Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus spp. Mikrobioloogilised uuringud näitavad, et posakonasool on toimiv Rhizomucor’i, Mucor’i ja Rhizopus’e liikide suhtes; kliinilised andmed on siiski veel väga piiratud, et hinnata posakonasooli efektiivsust nende haigustekitajate suhtes.

Resistentsus

On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.

Aspergillus spp. epidemioloogilised piirväärtused

Kasutades Antimikroobse Tundlikkuse Euroopa Analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) meetodit, on kindlaks määratud posakonasooli epidemioloogilised piirväärtused (Epidemiological Cut-off (ECOFF) Values), mis eristavad looduslikku populatsiooni omandatud resistentsusega isolaatidest.

EUCAST-i ECOFF-i väärtused:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Antud hetkel on ebapiisavalt andmeid Aspergillus spp. kliiniliste murdepunktide määramiseks. ECOFF-i väärtused ei ole võrdelised kliiniliste murdepunktidega.

Murdepunktid

EUCAST-i minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) murdepunktid posakonasoolile (tundlik (T), resistentne (R)):

Candida albicans: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Kliiniliste murdepunktide määramiseks teistele Candida liikidele on hetkel andmeid ebapiisavalt.

Kombinatsioon teiste seenevastaste ravimitega

Seenevastaste kombineeritud ravide kasutamine ei tohiks vähendada ei posakonasooli ega ka teiste ravide efektiivsust; siiski ei ole praegusel ajal kliinilist tõestust selle kohta, et kombineeritud ravi pakuks täiendavat eelist.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Täheldati korrelatsiooni ravimi üldise toime, jagatuna MIC-iga (AUC/MIC), ja kliinilise efektiivsuse vahel. Aspergillus’e nakkusega isikutel oli kriitiline suhe ~ 200. On väga tähtis, et Aspergillus’e nakkusega isikutel saavutataks maksimaalsed plasmatasemed (vt lõigud 4.2 ja 5.2 soovitatavad annustamisskeemid ja toidu mõju imendumisele).

Kliiniline kogemus

Posakonasooli suukaudse suspensiooni uuringute kokkuvõte

Invasiivne aspergilloos

Mittevõrdlevas teise valiku ravi uuringus (uuring 0041) hinnati posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist jaotatud annustes 800 mg ööpäevas invasiivse aspergilloosi raviks patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi välise kontrollrühmaga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Väline kontrollrühm koosnes 86 patsiendist, kes said kasutuses olevat ravi (nagu ülalpool toodud) põhiliselt samal ajal ja samades uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli rühmas (88%) kui ka välises kontrollrühmas (79%) loeti eelnenud ravile mitteallunuks.

Nagu näidatud tabelis 3, ravi lõpus reageeris efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega) 42% posakonasooliga ravitud patsienti võrreldes 26% välise kontrollrühma patsientidega. Siiski, kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi välise kontrollrühmaga käsitleda ettevaatlikult.

Tabel 3. Posakonasooli suukaudse suspensiooni üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi korral võrreldes välise kontrollrühmaga

 

Posakonasooli suukaudne

Väline kontrollrühm

 

suspensioon

 

 

 

Üldine ravile reageerimine

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Efektiivsus liigiti

 

 

 

 

Kõik mükoloogiliselt

 

 

 

 

kindlaks tehtud

 

 

 

 

Aspergillus spp.1

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Fusarium spp.

11 patsienti 24-st, kellel oli tõestatud või tõenäoline fusarioos, raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooniga 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 212 päeva, mediaan 124 päeva. Kaheksateistkümnest patsiendist, kes ei talunud või kelle infektsioon ei allunud amfoteritsiin B-le või itrakonasoolile, reageeris ravile seitse patsienti.

Kromoblastomükoos/mütsetoom

9 patsienti 11-st raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 377 päeva, mediaan 268 päeva. Viiel patsiendil nendest oli Fonsecaea pedrosoi tekitatud kromoblastomükoos ja 4-l oli peamiselt Madurella spp. põhjustatud mütsetoom.

Koktsidioidmükoos

11 patsienti 16-st raviti edukalt (ravi lõpus algtasemel esinenud haigusnähtude ja sümptomite täielik või osaline taandumine) posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 460 päeva, mediaan 296 päeva.

Asooli tüüpi ravimitele tundliku orofarüngeaalse kandidiaasi ravi

Randomiseeritud kontrollitud (hindaja osas) pimeuuringus osalesid asooli tüüpi ravimitele tundlikku orofarüngeaalset kandidiaasi põdevad HIV-i nakkusega patsiendid (enamiku patsientide analüüsidest oli ravi alguses isoleeritud C. albicans). Esmane efektiivsuse näitaja oli kliiniline tulemus (määratletud kui täielik või osaline paranemine) 14-päevase ravi järgselt. Patsiendid said kas posakonasooli või flukonasooli suukaudset suspensiooni (mõlemat ravimit anti järgmiselt: 100 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval ning 100 mg üks kord ööpäevas 13 päeva vältel).

Ülaltoodud uuringu kliinilised ja mükoloogilised tulemused on näidatud allpool tabelis 4. Posakonasool ei jäänud kliinilise tulemuse näitajate osas flukonasoolile alla ei 14. päeval ega 4 nädalat pärast ravi lõppu.

Tabel 4. Kliinilise tulemuse näitajad orofarüngeaalse kandidiaasi korral

Tulemusnäitaja

Posakonasool

Flukonasool

Kliinilise tulemuse näitaja 14. päeval

91,7%

(155/169)

92,5%

(148/160)

Kliinilise tulemuse näitaja 4 nädalat pärast ravi lõppu

68,5%

(98/143)

61,8%

(84/136)

Kliinilise tulemuse näitaja oli määratletud kui juhtude arv, mille korral saavutati kliiniline ravivastus (osaline või täielik paranemine), jagatuna analüüsi sobivate juhtude koguarvuga.

1 Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika (uuringud 316 ja 1899)

Kahes randomiseeritud kontrollitud profülaktika uuringus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Uuring 316 oli randomiseeritud, topeltpime uuring allogeense HSCT retsipientidel, kellel oli GVHD ning kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli kapsleid annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 16 nädalat pärast randomiseerimist; haigestumust hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodil (ajavahemik uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni + 7 päeva). Enamikul uuringusse kaasatud patsientidest (377/600, (63%)) oli ravi alguses äge 2. või 3. astme või krooniline ulatuslik GVHD (195/600, (32,5%)). Keskmine ravi kestus oli 80 päeva posakonasoolirühmas ja 77 päeva flukonasoolirühmas.

Uuring 1899 oli randomiseeritud (hindaja osas) pimeuuring neutropeeniaga patsientidel, kes said AML-i või MDS-i raviks tsütotoksilist kemoteraapiat ning kellele anti posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli suspensiooni annuses 400 mg üks kord ööpäevas või itrakonasooli suukaudset lahust annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodi vältel, mida hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 100 päeva pärast randomiseerimist. Kõige sagedasem põhihaigus (435/602, (72%)) oli uus AML-i diagnoos. Keskmine ravi kestus oli 29 päeva posakonasoolirühmas ja 25 päeva flukonasooli-/itrakonasoolirühmas.

Mõlemas profülaktika uuringus oli kõige sagedasem läbimurde infektsioon aspergilloos. Mõlema uuringu tulemused on toodud tabelis 5 ja 6. Võrreldes kontrollrühma patsientidega täheldati läbimurde Aspergillus’e infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooli profülaktilist ravi.

Tabel 5. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused

Uuring

Posakonasooli

Kontrollrühma

p-väärtus

 

suukaudne

 

 

 

suspensioon

 

 

Tõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%)

 

Raviperioodb

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Määratud ajaperioodc

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool.

a:FLU/ITZ (1899). FLU (316).

b:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.

c:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.

d:Kõik randomiseeritud patsiendid.

e:Kõik ravitud patsiendid.

Tabel 6. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused

Uuring

 

Posakonasooli

Kontrollrühma

 

 

suukaudne

 

 

 

suspensioon

 

Tõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%)

 

Raviperioodb

 

1899d

 

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Määratud ajaperioodc

 

1899d

 

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool.

a:FLU/ITZ (1899), FLU (316).

b:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.

c:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.

d:Kõik randomiseeritud patsiendid.

e:Kõik ravitud patsiendid.

Uuringus 1899 ilmnes oluline üldsuremuse vähenemine posakonasoolirühmas (POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); p = 0,048). Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni

100. päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel. Parem elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P = 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P = 0,0209).

Uuringus 316 oli üldsuremus sarnane (POS 25%, FLU 28%), kuid invasiivsete seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasoolirühmas (4/301) võrreldes flukonasoolirühmaga (12/299; P = 0,0413).

Lapsed

Invasiivsete seeninfektsioonide uuringus (uuring 0041) said kuusteist patsienti vanuses 8…17 aastat posakonasooli suukaudset suspensiooni 800 mg ööpäevas. Nende 16 lapse kohta kogutud andmete põhjal võib arvata, et ravimi ohutus lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatuga.

Lisaks said kaksteist patsienti vanuses 13…17 aastat 600 mg posakonasooli suukaudset suspensiooni ööpäevas invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks (uuringud 316 ja 1899). Ravimi ohutus nendel alla 18-aastastel patsientidel oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. 10 uuringus osalenud patsiendi kohta saadud farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et ravimi farmakokineetika lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatud farmakokineetikaga. Uuringus, kus osales 136 neutropeeniaga last vanuses 11 kuud...17 aastat (uuring 03579), keda raviti posakonasooli suukaudse suspensiooni annustega kuni 18 mg/kg/ööpäevas jaotatuna kolmeks annuseks, saavutas ligikaudu 50% eelnevalt määratletud eesmärgi (7. päeval Ckesk vahemikus 500...2500 ng/ml) (vt

lõik 5.2).

Ravimi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Elektrokardiogrammi hindamine

Mitmed ajaliselt vastavad EKG-d, mis tehti 12 tunni jooksul, saadi 173 tervelt vabatahtlikult meessoost ja naissoost isikult vanuses 18…85 aastat enne posakonasooli suukaudse suspensiooni (400 mg kaks korda ööpäevas koos suure rasvasisaldusega toiduga) manustamist ja manustamise ajal. Kliiniliselt olulisi muutusi keskmises QTc-intervallis (Fridericia) võrreldes algtasemega ei täheldatud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Posakonasooli imendumise keskmine aeg tmax on ~ 3 tundi (toidetud patsientidel). Posakonasooli farmakokineetika on pärast kuni 800 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist lineaarne, kui ravimit võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga. Plasmakontsentratsiooni edasist suurenemist ei täheldatud, kui 800 mg ööpäevas manustati patsientidele ja tervetele vabatahtlikele. Tühja kõhuga, AUC suurenes vähem võrreldes annusega 200 mg. Tervetel vabatahtlikel suurenes tühja kõhu tingimustes kogu päevase annuse (800 mg) jagamisel 200 mg annusteks, mis manustati neli korda ööpäevas, võrreldes 400 mg manustamisega kaks korda ööpäevas posakonasooli plasmakontsentratsioon 2,6 korda.

Toidu toime suukaudselt manustatud ravimi imendumisele tervetel vabatahtlikel Posakonasooli imendumine suurenes märkimisväärselt, kui 400 mg posakonasooli (üks kord

ööpäevas) manustati rasvarikka (~ 50 grammi rasva) toidukorra ajal ja otsekohe pärast seda, võrreldes manustamisega enne toidukorda, koos Cmax-i ja AUC-i suurenemisega vastavalt ligikaudu 330% ja 360%. Posakonasooli AUC on: 4 korda suurem, kui seda manustatakse rasvarikka toidukorraga

(~ 50 grammi rasva) ja ligikaudu 2,6 korda suurem, kui seda manustatakse väherasvase toidukorra või toidulisandi võtmise ajal (14 grammi rasva), võrreldes tühja kõhuga manustamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Jaotumine

Posakonasool imendub aeglaselt ja elimineerub aeglaselt ulatusliku jaotusruumalaga (1774 liitrit) ja seondub väga hästi valkudega (> 98%), peamiselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon

Posakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17%.

Eritumine

Posakonasool eritub aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t½) 35 tundi (vahemikus 20…66 tundi). Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisund saabub korduval manustamisel 7…10 päeva pärast.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed (< 18-aastased)

Pärast posakonasooli manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete seeninfektsioonide ravis oli keskmine plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8…17 aastat (776 ng/ml) sarnane 194 patsiendi vanuses 18…64 aastat plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml). Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes posakonasooli püsiv keskmine kontsentratsioon (Ckesk) kümnel noorukil (vanuses 13…17 aastat) võrreldav täiskasvanutel (18-aastastel ja vanematel) saavutatud kontsentratsiooniga (Ckesk). Uuringus, kus osales 136 neutropeeniaga last vanuses 11 kuud...17 aastat, keda raviti posakonasooli suukaudse suspensiooni annustega kuni 18 mg/kg/ööpäevas jaotatuna kolmeks annuseks, saavutas ligikaudu 50% eelnevalt määratletud eesmärgi (7. päeval Ckesk vahemikus 500...2500 ng/ml) (vt lõik 5.2). Üldiselt kaldusid plasmakontsentratsioonid vanematel patsientidel (7...<18 aastat) olema kõrgemad kui noorematel patsientidel (2...<7 aastat).

Sugu

Posakonasooli farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.

Eakad patsiendid ( 65 aastat)

Eakatel patsientidel (24 isikut vanuses 65 aastat) täheldati Cmax-i (26%) ja AUC-i (29%) suurenemist võrreldes nooremate isikutega (24 isikut vanuses 18…45 aastat). Siiski, kliinilistes efektiivsuse uuringutes oli posakonasooli ohutus noortel ja eakatel patsientidel sarnane.

Rass

Mustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli suukaudse suspensiooni AUC-i ja Cmax-i tagasihoidlikku vähenemist (16%) võrreldes valgetega. Siiski oli posakonasooli ohutuse profiil mustanahalistel ja valgetel sarnane.

Kehakaal

Farmakokineetiline modelleerimine suukaudse tabletivormiga näitab, et üle 120 kg kaaluvatel patsientidel võib posakonasooli ekspositsioon olla väiksem. Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes. Väikese kehakaaluga (˂ 60 kg) patsiendid kogevad tõenäolisemalt posakonasooli kõrgemaid plasmakontsentratsioone ja neid tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.

Neerukahjustus

Posakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniinikliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniinikliirens < 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96%) võrreldes teiste renaalsete häiretega rühmadega (variatsioonikordaja < 40%). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu, arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel.

Maksakahjustus

Pärast ühekordse suukaudse 400 mg posakonasooli suukaudse suspensiooni annuse manustamist kerge (Childi-Pugh’ klass A), mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega (kuus inimest rühmas) patsientidele oli keskmine AUC 1,3…1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega normaalse maksafunktsiooniga sobitatud kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni suurenemine on ulatuslikum kui täheldatud kogu AUC-i 60% suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) pikenes vastavates rühmades ligikaudu 27 tunnilt kuni ~ 43 tunnini. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu on soovitav rakendada ettevaatust.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, täheldati posakonasooli korduva manustamise toksilisuse uuringutes toimeid, mis olid seotud steroidhormooni sünteesi inhibeerimisega. Toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati neerupealise koore supressiooni plasmakontsentratsioonide juures, mis on võrdsed või suuremad, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega.

Neuronaalne fosfolipidoos esines koertel, kellele manustati ravimit 3 kuud madalama süsteemse toime juures, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega. Seda ei täheldatud aga ahvidel, kellele manustati ravimit ühe aasta jooksul. Kaheteistkuulistes neurotoksilisuse uuringutes koertel ja ahvidel ei täheldatud toimeid kesk- ja perifeerse närvisüsteemi talitlusele plasmakontsentratsioonide juures, mis olid suuremad kui saadi terapeutiliste annustega.

2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel.

Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile plasmakontsentratsiooni korral, mis oli

4,6 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 1,4 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 1,4 korda ja 4,6 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega.

Reproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Toime korral, mis oli nõrgem kui inimestel terapeutiliste annustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist. Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide korral, mis olid suuremad kui inimestel terapeutiliste annustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, peeti neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidogeneesile.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80

Simetikoon

Naatriumbensoaat (E211)

Naatriumtsitraatdihüdraat

Sidrunhappe monohüdraat

Glütserool

Ksantaankummi

Vedeldatud glükoos

Titaandioksiid (E171)

Tehislik kirsimaitseaine, mis sisaldab bensüülalkoholi ja propüleenglükooli

Puhastatud vesi

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata pakend: 3 aastat

Pärast pakendi esmast avamist: 4 nädalat

6.4Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

105 ml suukaudset suspensiooni pudelis (oranžkollane IV tüüpi klaas), mis on suletud plastist lapsekindla korgiga (polüpropüleen) ja mõõtelusikas (polüstüreenist) 2 jaotusega: 2,5 ml ja 5 ml.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25/10/2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25/10/2010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 100 mg gastroresistentsed tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gastroresistentne tablett sisaldab 100 mg posakonasooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne tablett (tablett)

Kollase kattega kapslikujuline tablett, mille pikkus on 17,5 mm ja mille ühel küljel on pimetrükk „100“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Noxafili gastroresistentsed tabletid on näidustatud järgmiste seennakkuste raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1):

-invasiivne aspergilloos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;

-fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B-ga, või patsientidel, kes ei talu amfoteritsiin B-d;

-kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;

-koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate.

Ravile allumatust määratletakse kui nakkuse progresseerumist või nakkusest mitteparanemist pärast minimaalselt 7-päevast efektiivset seenevastast ravi esialgsete terapeutiliste annustega.

Noxafili gastroresistentsed tabletid on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks:

-patsientidel, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müeloidse leukeemia (acute myelogenous leukemia, AML) või müelodüsplastilise sündroomi (MDS) raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;

-vereloome tüvirakkude siirdamise (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) retsipientidel, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse (graft versus host disease, GVHD) korral suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Kasutamist orofarüngeaalse kandidiaasi korral vt palun Noxafili suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Noxafil tablettide ja Noxafil suukaudse suspensiooni mitte-asendatavus

Tablette ja suukaudset suspensiooni ei tohi kasutada vaheldumisi, kuna nende kahe ravimvormi puhul on annustamissagedused, toiduga manustamine ja saavutatavad plasmakontsentratsioonid erinevad. Seetõttu tuleb mõlema ravimvormi puhul järgida spetsiifilisi annustamissoovitusi.

Ravi tohib alustada arst, kes on kogenud seennakkuste ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Annustamine

Noxafil on saadaval ka 40 mg/ml suukaudse suspensioonina ja 300 mg infusioonilahuse kontsentraadina. Noxafili tabletid on eelistatud ravimvorm, mis tagab optimaalse plasmakontsentratsiooni ja üldjuhul ravimi kõrgema kontsentratsiooni plasmas kui Noxafili suukaudne suspensioon.

Soovitatavad annused on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus vastavalt näidustusele

Näidustus

Annus ja ravi kestus

 

(Vt lõik 5.2)

Ravile allumatud invasiivsed

Küllastusannus 300 mg (kolm 100 mg tabletti) kaks korda

seeninfektsioonid/invasiivset

ööpäevas esimesel päeval, seejärel 300 mg (kolm 100 mg tabletti)

seeninfektsiooni põdevad

üks kord ööpäevas. Iga annuse võib manustada söögiaegadest

patsiendid, kes ei talu

sõltumatult. Ravi kestus sõltub põhihaiguse raskusest,

esmavaliku ravimeid

immuunsupressioonist taastumisest ning kliinilisest ravivastusest.

 

 

Invasiivsete seeninfektsioonide

Küllastusannus 300 mg (kolm 100 mg tabletti) kaks korda

profülaktika

ööpäevas esimesel päeval, seejärel 300 mg (kolm 100 mg tabletti)

 

üks kord ööpäevas. Iga annuse võib manustada söögiaegadest

 

sõltumatult. Ravi kestus sõltub neutropeeniast või

 

immuunsupressioonist taastumisest. AML-i või MDS-iga

 

patsientidel tuleb profülaktilist ravi Noxafiliga alustada mitu päeva

 

enne neutropeenia eeldatavat teket ja jätkata 7 päeva pärast seda,

 

kui neutrofiilide arv ületab 500 rakku mm3 kohta.

 

 

Patsientide eripopulatsioonid

 

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju posakonasooli farmakokineetikale ei ole ette näha ja annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Piiratud andmed maksakahjustuse (sealhulgas kroonilise maksahaiguse Childi-Pugh’ klass C) mõju kohta posakonasooli farmakokineetikale näitavad ekspositsiooni suurenemist plasmas võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega, kuid ei viita annuse kohandamise vajadusele (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Suurema plasmasisalduse tekkevõimaluse tõttu tuleb siiski olla ettevaatlik.

Lapsed

Noxafili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tableti ravimvormi kohta andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne
Noxafili gastroresistentseid tablette võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb neelata tervelt koos veega ning neid ei tohi purustada, närida ega poolitada.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).
Manustamine koos CYP3A4 substraatide terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga, sest see võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Manustamine koos HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt lõik 4.5).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkus
Andmed ristuva tundlikkuse kohta posakonasooli ja teiste asoolirühma seenevastaste ainete vahel puuduvad. Ettevaatusega tuleb Noxafili ordineerida patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus teiste asoolide suhtes.
Hepatotoksilisus
Ravi ajal posakonasooliga on täheldatud maksafunktsiooni häireid (näiteks ALAT, ASAT, leeliselise fosfataasi, üldbilirubiini taseme kerget kuni mõõdukat tõusu ja/või kliinilist hepatiiti). Maksafunktsiooni tõusnud laboratoorsed näitajad üldjuhul normaliseerusid ravi katkestamisel ja mõnedel juhtudel ei osutunud ravi katkestamine vajalikuks. Harvadel juhtudel on täheldatud fataalselt lõppenud tõsisemaid maksafunktsiooni häireid.
Maksakahjustusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega piiratud kliinilise kogemuse ja võimaluse tõttu, et posakonasooli tase plasmas võib neil patsientidel olla kõrgem (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Maksafunktsiooni jälgimine
Maksafunktsiooni laboratoorseid näitajaid tuleb kontrollida posakonasoolravi alguses ja ravi käigus. Patsiente, kellel ravi ajal Noxafiliga tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, tuleb pidevalt jälgida tõsisema maksakahjustuse tekkimise suhtes. Patsientidel tuleb ravi ajal pidevalt jälgida maksafunktsiooni (eriti maksafunktsiooni näitajaid ja bilirubiini). Kaaluda tuleb Noxafili manustamise lõpetamist, kui kliinilised nähud ja sümptomid viitavad maksakahjustuse tekkimisele.
QTc-intervalli pikenemine
Mõnede asoolide kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Noxafili ei tohi manustada koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Noxafili tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad proarütmiaseisundid, nagu:
kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine;
kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;siinusbradükardia;
olemasolevad sümptomaatilised arütmiad;
22

samaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis

nimetatud lõigus 4.3).

Tuleb jälgida elektrolüütide tasakaaluhäireid, eriti neid, mis on seotud kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumitasemetega ja vajadusel korrigeerida enne posakonasoolravi alustamist ning selle ajal.

Ravimite koostoimed

Posakonasool on CYP3A4 inhibiitor ja kooskasutamisel teiste ravimitega, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel, tuleb posakonasooli kasutada ainult teatud tingimustel (vt lõik 4.5).

Midasolaam ja teised bensodiasepiinid

Pikenenud sedatsiooni ohu ja võimaliku respiratoorse depressiooni riski tõttu tuleb posakonasooli samaaegset manustamist koos mis tahes CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiiniga (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) kaaluda ainult kindla vajaduse korral. Kaaluda tuleb CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Vinkristiini toksilisus

Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimetega, sh krambid, perifeerne neuropaatia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom ja paralüütiline iileus. Asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli tohib kasutada vaid sellistel igihalja (Vinca) alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi (vt lõik 4.5).

Rifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon) ja efavirens

Nende kombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt alaneda; seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5).

Kontsentratsioon plasmas

Pärast posakonasooli tablettide manustamist on posakonasooli kontsentratsioon plasmas enamasti suurem kui posakonasooli suukaudse suspensiooniga saavutatu. Pärast posakonasooli tablettide manustamist võib mõnel patsiendil posakonasooli kontsentratsioon plasmas aja jooksul suureneda (vt lõik 5.2). Posakonasooli tablettidega saavutatud suurema kontsentratsiooni ohutusandmeid on senini piiratult.

Gastrointestinaalne düsfunktsioon

Andmed farmakokineetika kohta raskekujulise gastrointestinaalse düsfunktsiooniga (nt raskekujuline kõhulahtisus) patsientidel on piiratud. Patsiente, kellel esineb raskekujuline kõhulahtisus või oksendamine, tuleb hoolikalt jälgida läbimurdeseeninfektsioonide ilmnemise suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed posakonasoolile

Posakonasool metaboliseeritakse UDP glükuroonimise kaudu (2. faasi ensüümid) ja on P-glükoproteiini (P-gp) vahendatud transpordi substraadiks in vitro. Seetõttu võivad nende metaboolsete radade inhibiitorid (näiteks verapamiil, tsüklosporiin, kinidiin, klaritromütsiin, erütromütsiin jne) või indutseerijad (näiteks rifampitsiin, rifabutiin, teatud krambivastased ained jne) vastavalt suurendada või vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni.

Rifabutiin

Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC-i (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vastavalt 57%-ni ja 51%-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks rifampitsiini) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vt ka allpool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele.

Efavirens

Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i ja AUC-i vastavalt 45% ja 50%. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.

Fosamprenaviir

Fosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemist. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva) alandas posakonasooli suukaudse suspensiooni (200 mg üks kord ööpäevas

1. päeval, 200 mg kaks korda ööpäevas 2. päeval ja 400 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 21% ja 23%. Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole teada.

Fenütoiin

Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i ja AUC-i vastavalt 41% ja 50%. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, primidooni) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.

H2-retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid

Posakonasooli tablettide kasutamisel koos antatsiidide, H2-retseptori antagonistide ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole kliiniliselt olulisi toimeid täheldatud. Posakonasooli tablettide kasutamisel koos antatsiidide, H2-retseptori antagonistide ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole posakonasooli tablettide annust vaja kohandada.

Posakonasooli toimed teistele ravimitele

Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakonsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakonsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Mitmeid koostoimete uuringuid viidi läbi tervetel vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4 substraatide plasmatasemetele võib samuti patsientidel erineda.

Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid)

Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõik 4.3).

Tungaltera alkaloidid

Posakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimiseni. Posakonasooli manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel (näiteks simvastatiin, lovastatiin ja atorvastatiin)

Posakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel posakonasooliga tuleb

lõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).

Igihalja (Vinca) alkaloidid

Enamus igihalja (Vinca) alkaloide (nt vinkristiin ja vinblastiin) on CYP3A4 substraadid. Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.4). Posakonasool võib suurendada igihalja alkaloidide kontsentratsioone plasmas, mis võib viia neutoroksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimeteni. Seetõttu tohib asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli kasutada vaid sellistel igihalja alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi.

Rifabutiin

Posakonasool suurendas rifabutiini Cmax-i ja AUC-i vastavalt 31% ja 72%. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool rifabutiini toimet posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (näiteks uveiit) tekkimist.

Siroliimus

Korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste manustamine tervetele vabatahtlikele (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust posakonasoolravi alustamisel oluliselt vähendada ning siroliimuse kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasoolravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse jääkkontsentratsiooni ning AUC-i vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad jääkkontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada jääkkontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ja koe biopsiaid.

Tsüklosporiin

Südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasoolravi alustamisel patsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (näiteks ligikaudu kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasoolravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust kohandada.

Takroliimus

Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 121% ja 358%. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist. Patsientidel, kes posakonasoolravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (näiteks ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasoolravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada.

HIV-i proteaasi inhibiitorid

Kuna HIV-i proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende retroviirusevastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja 3,7 korda (vahemikus 1,2…26 korda). Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine

(400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda (vahemikus 0,9…4,1 korda). Posakonasooli lisamist atasanaviirravile või atasanaviir pluss ritonaviirravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusevastaste ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes.

Midasolaam ja teised CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad bensodiasepiinid

Uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,05 mg/kg) plasmakontsentratsiooni (AUC) 83%. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 1,3 ja 4,6 korda (vahemikus 1,7…6,4 korda); posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine annuses 400 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul suurendas intravenoosse midasolaami Cmax-i ja AUC-i vastavalt 1,6 ja 6,2 korda (vahemikus 1,6…7,6 korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami (2 mg ühekordne suukaudne annus) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 2,2 ja 4,5 korda. Lisaks suurendas koosmanustatud posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 3…4 tunnilt kuni 8…10 tunnini.

Pikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav koosmanustamisel posakonasooliga kaaluda kõigi CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) annuste kohandamist (vt lõik 4.4).

CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (näiteks diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin)

Koosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada.

Digoksiin

Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasoolravi alustamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid.

Sulfonüüluuread

Mõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi kontsentratsioone veres.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Posakonasooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub selgelt üles võimaliku riski lootele.

Imetamine

Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Posakonasoolravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Posakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele annustes kuni 180 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg tableti manustamisel täheldatud püsikontsentratsiooni plasmas 3,4 korda) ja emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg tableti manustamisel täheldatud püsikontsentratsiooni plasmas 2,6 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Et posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, unisus jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet, siis on vajalik ettevaatus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmed on põhiliselt saadud suukaudse suspensiooniga läbi viidud uuringutest.

Tableti ravimvormi uuriti ainult AML-i ja MDS-iga patsientidel ning samuti patsientidel HSCT järgselt, kellel oli GVHD või risk selle tekkeks. Tablettide kasutamise maksimaalne kestus oli lühem kui suukaudsel suspensioonil. Tablettide kasutamisel oli ravimi ekspositsioon plasmas suurem kui suukaudse suspensiooni puhul. Ei saa välistada kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust.

Ohutusandmete kokkuvõte

Posakonasooli tabletid

Posakonasooli tablettide ohutust on hinnatud 230 patsiendil, kes osalesid keskses kliinilises uuringus. Patsiendid kaasati seenevastaseks profülaktikaks manustatud posakonasooli tablettide mittevõrdlevasse farmakokineetika ja ohutuse uuringusse. Patsiendid olid immuunkomprimeeritud ja neil esinenud põhihaigused olid muuhulgas pahaloomuline hematoloogiline kasvaja, kemoteraapia järgne neutropeenia, GVHD ja HSCT järgne seisund. Posakonasoolravi keskmine kestus oli 28 päeva. Kakskümmend patsienti said ööpäevase annusena 200 mg ja 210 patsienti said ööpäevase annusena 300 mg (pärast ravimi kaks korda ööpäevas manustamist esimesel päeval mõlemas kohordis).

Posakonasooli tablettide ja suukaudse suspensiooni ohutus

Posakonasooli suukaudse suspensiooni ohutust on hinnatud > 2400 patsiendil ja tervetel vabatahtlikel, kes olid kaasatud kliinilistesse uuringutesse ja turuletulekujärgsest kogemusest. Kõige sagedamini esinenud tõsiste seotud kõrvaltoimete hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, püreksia ja suurenenud bilirubiini sisaldus.

Posakonasooli tablettide ohutust on hinnatud 336 patsiendil ja tervel vabatahtlikul, kes olid kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Tablettide ja suukaudse suspensiooni ohutuse profiil oli sarnane.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata.

Tabel 2. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi*

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Neutropeenia

Aeg-ajalt

Trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, eosinofiilia, lümfadenopaatia,

 

põrnainfarkt

Harv

Hemolüütilis-ureemiline sündroom, trombootiline trombotsütopeeniline purpur,

 

pantsütopeenia, koagulopaatia, verejooksud

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Allergiline reaktsioon

Harv

Ülitundlikkusreaktsioon

Endokriinsüsteemi häired

Harv

Neerupealise koore puudulikkus, langenud gonadotropiini tase veres

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Elektrolüütide tasakaalu häire, anoreksia, söögiisu vähenemine, hüpokaleemia,

 

hüpomagneseemia

Aeg-ajalt

Hüperglükeemia, hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

Ebatavalised unenäod, segasusseisund, unehäire

Harv

Psühhootiline häire, depressioon

Närvisüsteemi häired

Sage

Paresteesia, pearinglus, unisus, peavalu, maitsetundlikkuse häire

Aeg-ajalt

Konvulsioonid, neuropaatia, hüpesteesia, treemor, kõnelemisvõimetus, unetus

Harv

Tserebrovaskulaarne sündmus, entsefalopaatia, perifeerne neuropaatia,

 

minestus

Silma kahjustused

 

Aeg-ajalt

Hägune nägemine, fotofoobia, nägemisteravuse vähenemine

Harv

Diploopia, skotoom

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harv

Kuulmiskahjustus

Südame häired

Pikenenud QT sündroom§, muutused elektrokardiogrammis§, palpitatsioonid,

Aeg-ajalt

 

bradükardia, supraventrikulaarne ekstrasüstoolia, tahhükardia

Harv

Torsades de pointes, äkksurm, ventrikulaarne tahhükardia, kardiorespiratoorne

 

seisak, südamepuudulikkus, müokardiinfarkt

Vaskulaarsed häired

 

Sage

Hüpertensioon

Aeg-ajalt

Hüpotensioon, vaskuliit

Harv

Kopsuemboolia, süvaveenitromboos

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt

Köha, ninaverejooks, luksumine, ninakinnisus, pleuriitiline valu, tahhüpnoe

Harv

Pulmonaarhüpertensioon, interstitsiaalne pneumoonia, pneumoniit

Seedetrakti häired

 

Väga sage

Iiveldus

Sage

Oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, suukuivus, meteorism,

 

kõhukinnisus, pärakupiirkonna ebamugavustunne

Aeg-ajalt

Pankreatiit, kõhupuhitus, enteriit, ebamugavustunne ülakõhus, röhatised,

 

gastroösofageaalne reflukshaigus, suu turse

Harv

Seedetrakti verejooks, soolesulgus

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Suurenenud maksafunktsiooni näitajad (suurenenud ASAT, suurenenud ALAT,

 

suurenenud bilirubiin, suurenenud leeliseline fosfataas, suurenenud GGT)

Aeg-ajalt

Hepatotsellulaarne kahjustus, hepatiit, ikterus, hepatomegaalia, kolestaas,

 

hepatotoksilisus, maksa funktsiooni häire

Harv

Maksapuudulikkus, kolestaatiline hepatiit, hepatosplenomegaalia, maksa hellus,

 

motoorika häire

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Lööve, sügelus

Aeg-ajalt

Suuhaavand, alopeetsia, dermatiit, erüteem, täppverevalumid

Harv

Stevensi-Johnsoni sündroom, villiline lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt

Selja-, kaela-, jäseme-, lihas-skeleti valu

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, suurenenud vere kreatiniinisisaldus

Harv

Neerutuubulite atsidoos, interstitsiaalne nefriit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt

Menstruatsioonihäire

Harv

Rinnavalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Püreksia (palavik), asteenia, väsimus

Aeg-ajalt

Turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne, ebamugavustunne rindkeres,

 

ravimitalumatus, närvilisus, limaskestapõletik

Harv

Keeleturse, näoturse

Uuringud

 

Aeg-ajalt

Ravimite plasmatasemete muutused, vere fosforisisalduse langus, kõrvalekalle

 

rindkere röntgenülesvõttel

* Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide ja infusioonilahuse kontsentraadiga täheldatud kõrvaltoimetel.

§ Vt lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa ja sapiteede häired

Posakonasooli suukaudse suspensiooni turuletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Posakonasooli tablettide üleannustamise kogemus puudub.

Kliinilistes uuringutes ei esinenud patsientidel, kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni kuni 1600 mg ööpäevas, kõrvaltoimeid, mis oleks erinenud nendest, mis esinesid väiksemaid annuseid saanud patsientidel. Juhuslik üleannustamine esines ühel patsiendil, kes võttis posakonasooli suukaudset suspensiooni 3 päeva jooksul 1200 mg kaks korda ööpäevas. Uuringuarstid ei täheldanud mingeid kõrvaltoimeid.

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid; ATC-kood: J02AC04.

Toimemehhanism

Posakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14-demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.

Mikrobioloogia

On näidatud, et posakonasool toimib in vitro järgmistesse mikroorganismidesse: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ja Fusarium, Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus spp. Mikrobioloogilised uuringud näitavad, et posakonasool on toimiv Rhizomucor’i, Mucor’i ja Rhizopus’e liikide suhtes; kliinilised andmed on siiski veel väga piiratud, et hinnata posakonasooli efektiivsust nende haigustekitajate suhtes.

Resistentsus

On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.

Aspergillus spp. epidemioloogilised piirväärtused

Kasutades Antimikroobse Tundlikkuse Euroopa Analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) meetodit, on kindlaks määratud posakonasooli epidemioloogilised piirväärtused (Epidemiological Cut-off (ECOFF) Values), mis eristavad looduslikku populatsiooni omandatud resistentsusega isolaatidest.

EUCAST-i ECOFF-i väärtused:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Antud hetkel on ebapiisavalt andmeid Aspergillus spp. kliiniliste murdepunktide määramiseks. ECOFF-i väärtused ei ole võrdelised kliiniliste murdepunktidega.

Murdepunktid

EUCAST-i minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) murdepunktid posakonasoolile (tundlik (T), resistentne (R)):

Candida albicans: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Kliiniliste murdepunktide määramiseks teistele Candida liikidele on hetkel andmeid ebapiisavalt.

Kombinatsioon teiste seenevastaste ravimitega

Seenevastaste kombineeritud ravide kasutamine ei tohiks vähendada ei posakonasooli ega ka teiste ravide efektiivsust; siiski ei ole praegusel ajal kliinilist tõestust selle kohta, et kombineeritud ravi pakuks täiendavat eelist.

Kliiniline kogemus

Posakonasooli tablettide andmeid ühendava uuringu kokkuvõte

Uuring 5615 oli mittevõrdlev mitmekeskuseline uuring, mille eesmärk oli hinnata posakonasooli tableti farmakokineetilisi omadusi, ohutust ja talutavust. Uuringus 5615 osalesid patsiendid, kes olid sarnased keskses posakonasooli suukaudse suspensiooni kliinilises programmis osalenud patsientidega. Uuringust 5615 saadud farmakokineetilised ja ohutusandmed ühendati suukaudse suspensiooni kohta olemasolevate andmetega (sealhulgas efektiivsusandmetega).

Uuritavate populatsioon sisaldas: 1) AML-i või MDS-iga patsiente, kes olid hiljuti saanud keemiaravi ja kellel oli tekkinud või arvati tekkivat väljendunud neutropeenia, ja 2) patsiente, kellele oli tehtud HSCT ja kes said immunosupressiivset ravi GVHD ennetamiseks või raviks. Hinnati kahte erinevat annuserühma: 200 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 200 mg manustamine üks kord ööpäevas (osa IA), ning 300 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 300 mg manustamine üks kord ööpäevas (osa 1B ja osa 2).

Järjestikused farmakokineetilised proovid võeti esimesel päeval ja tasakaaluseisundi 8. päeval kõikidelt osa 1 uuritavatelt ja osa 2 uuritavate alamrühmalt. Lisaks koguti suuremalt uuritavate populatsioonilt pistelised farmakokineetilised proovid mitmel päeval tasakaaluseisundi jooksul enne järgmise annuse manustamist (Cmin). Keskmiste Cmin kontsentratsioonide põhjal sai arvutada prognoositud keskmise kontsentratsiooni (Ckesk) 186 uuritava kohta, kes said 300 mg annust. Ckesk patsientide farmakokineetiline analüüs leidis, et 81%-l üks kord ööpäevas 300 mg saanud uuritavatest oli tasakaaluseisundi prognoositud Ckesk vahemikus 500...2500 ng/ml. Ühel uuritaval (< 1%) oli

prognoositud Ckesk alla 500 ng/ml ja 19%-l uuritavatest oli prognoositud Ckesk üle 2500 ng/ml. Uuritavad saavutasid tasakaaluseisundi keskmise prognoositud Ckesk-i 1970 ng/ml.

Tabelis 3 on toodud ekspositsiooni (Ckesk) võrdlus pärast posakonasooli tablettide ja posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist patsientidele terapeutilistes annustes, mida on kujutatud kvartiilanalüüsina. Pärast tablettide manustamist olid ekspositsiooni väärtused üldjuhul kõrgemad (kuid osaliselt kattuvad) posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamise järgsetest väärtustest.

Tabel 3. Posakonasooli tablettide ja suukaudse suspensiooni kesksete uuringute Ckesk kvartiilanalüüsid

 

Posakonasooli

Posakonasooli suukaudne suspensioon

 

tablett

 

 

 

 

Profülaktika AML

Profülaktika

Profülaktika

Ravi – invasiivne

 

ja HSCT korral

GVHD korral

neutropeenia

aspergilloos

 

Uuring 5615

Uuring 316

korral

Uuring 0041

 

 

 

Uuring 1899

 

 

300 mg üks kord

200 mg kolm

200 mg kolm

200 mg neli korda

 

päevas (1. päeval

korda päevas

korda päevas

päevas

 

300 mg kaks korda

 

 

(haiglaravil),

 

päevas)*

 

 

seejärel 400 mg

 

 

 

 

kaks korda päevas

Kvartiil

pCkesk vahemik

Ckesk vahemik

Ckesk vahemik

Ckesk vahemik

 

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Q1

442…1223

22…557

90…322

55…277

Q2

1240…1710

557…915

322…490

290…544

Q3

1719…2291

915…1563

490…734

550…861

Q4

2304…9523

1563…3650

734…2200

877…2010

pCkesk: prognoositud Ckesk

Ckesk = tasakaaluseisundis mõõdetud keskmine kontsentratsioon

* 20 patsienti said 200 mg üks kord ööpäevas (1. päeval 200 mg kaks korda ööpäevas)

Posakonasooli suukaudse suspensiooni uuringute kokkuvõte

Invasiivne aspergilloos

Mittevõrdlevas teise valiku ravi uuringus (uuring 0041) hinnati posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist jaotatud annustes 800 mg ööpäevas invasiivse aspergilloosi raviks patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi välise kontrollrühmaga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Väline kontrollrühm koosnes 86 patsiendist, kes said kasutuses olevat ravi (nagu ülalpool toodud) põhiliselt

samal ajal ja samades uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli rühmas (88%) kui ka välises kontrollrühmas (79%) loeti eelnenud ravile mitteallunuks.

Nagu näidatud tabelis 4, ravi lõpus reageeris efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega) 42% posakonasooliga ravitud patsienti võrreldes 26% välise kontrollrühma patsientidega. Siiski, kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi välise kontrollrühmaga käsitleda ettevaatlikult.

Tabel 4. Posakonasooli suukaudse suspensiooni üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi korral võrreldes välise kontrollrühmaga

 

Posakonasooli suukaudne

Väline kontrollrühm

 

suspensioon

 

 

 

Üldine ravile reageerimine

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Efektiivsus liigiti

 

 

 

 

Kõik mükoloogiliselt

 

 

 

 

kindlaks tehtud

 

 

 

 

Aspergillus spp.1

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Fusarium spp.

11 patsienti 24-st, kellel oli tõestatud või tõenäoline fusarioos, raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooniga 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 212 päeva, mediaan 124 päeva. Kaheksateistkümnest patsiendist, kes ei talunud või kelle infektsioon ei allunud amfoteritsiin B-le või itrakonasoolile, reageeris ravile seitse patsienti.

Kromoblastomükoos/mütsetoom

9 patsienti 11-st raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 377 päeva, mediaan 268 päeva. Viiel patsiendil nendest oli Fonsecaea pedrosoi tekitatud kromoblastomükoos ja 4-l oli peamiselt Madurella spp. põhjustatud mütsetoom.

Koktsidioidmükoos

11 patsienti 16-st raviti edukalt (ravi lõpus algtasemel esinenud haigusnähtude ja sümptomite täielik või osaline taandumine) posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 460 päeva, mediaan 296 päeva.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika (uuringud 316 ja 1899)

Kahes randomiseeritud kontrollitud profülaktika uuringus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Uuring 316 oli randomiseeritud, topeltpime uuring allogeense HSCT retsipientidel, kellel oli GVHD ning kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli kapsleid annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 16 nädalat pärast randomiseerimist; haigestumust hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodil (ajavahemik uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni + 7 päeva). Enamikul uuringusse kaasatud patsientidest (377/600, (63%)) oli ravi alguses äge 2. või 3. astme või krooniline ulatuslik GVHD (195/600, (32,5%)). Keskmine ravi kestus oli 80 päeva posakonasoolirühmas ja 77 päeva flukonasoolirühmas.

1 Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike.

Uuring 1899 oli randomiseeritud (hindaja osas) pimeuuring neutropeeniaga patsientidel, kes said AML-i või MDS-i raviks tsütotoksilist kemoteraapiat ning kellele anti posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli suspensiooni annuses 400 mg üks kord ööpäevas või itrakonasooli suukaudset lahust annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodi vältel, mida hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 100 päeva pärast randomiseerimist. Kõige sagedasem põhihaigus (435/602, (72%)) oli uus AML-i diagnoos. Keskmine ravi kestus oli 29 päeva posakonasoolirühmas ja 25 päeva flukonasooli-/itrakonasoolirühmas.

Mõlemas profülaktika uuringus oli kõige sagedasem läbimurde infektsioon aspergilloos. Mõlema uuringu tulemused on toodud tabelis 5 ja 6. Võrreldes kontrollrühma patsientidega täheldati läbimurde Aspergillus’e infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooli profülaktilist ravi.

Tabel 5. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused

Uuring

Posakonasooli

Kontrollrühma

p-väärtus

 

suukaudne

 

 

 

suspensioon

 

 

Tõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%)

 

Raviperioodb

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Määratud ajaperioodc

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool.

a:FLU/ITZ (1899). FLU (316).

b:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.

c:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.

d:Kõik randomiseeritud patsiendid.

e:Kõik ravitud patsiendid.

Tabel 6. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused

Uuring

 

Posakonasooli

Kontrollrühma

 

 

suukaudne

 

 

 

suspensioon

 

Tõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%)

 

Raviperioodb

 

1899d

 

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Määratud ajaperioodc

 

1899d

 

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool.

a:FLU/ITZ (1899), FLU (316).

b:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.

c:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.

d:Kõik randomiseeritud patsiendid.

e:Kõik ravitud patsiendid.

Uuringus 1899 ilmnes oluline üldsuremuse vähenemine posakonasoolirühmas (POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); p = 0,048). Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni

100. päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel. Parem

elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P = 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P = 0,0209).

Uuringus 316 oli üldsuremus sarnane (POS 25%, FLU 28%), kuid invasiivsete seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasoolirühmas (4/301) võrreldes flukonasoolirühmaga (12/299; P = 0,0413).

Lapsed

Posakonasooli tablettide kasutamise kogemus lastel puudub.

Invasiivsete seeninfektsioonide uuringus said kuusteist patsienti vanuses 8…17 aastat posakonasooli suukaudset suspensiooni 800 mg ööpäevas. Nende 16 lapse kohta kogutud andmete põhjal võib arvata, et ravimi ohutus lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatuga.

Lisaks said kaksteist patsienti vanuses 13…17 aastat 600 mg posakonasooli suukaudset suspensiooni ööpäevas invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks (uuringud 316 ja 1899). Ravimi ohutus nendel alla 18-aastastel patsientidel oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. 10 uuringus osalenud patsiendi kohta saadud farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et ravimi farmakokineetika lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatud farmakokineetikaga.

Ravimi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Elektrokardiogrammi hindamine

Mitmed ajaliselt vastavad EKG-d, mis tehti 12 tunni jooksul, saadi 173 tervelt vabatahtlikult meessoost ja naissoost isikult vanuses 18…85 aastat enne posakonasooli suukaudse suspensiooni (400 mg kaks korda ööpäevas koos suure rasvasisaldusega toiduga) manustamist ja manustamise ajal. Kliiniliselt olulisi muutusi keskmises QTc-intervallis (Fridericia) võrreldes algtasemega ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Täheldati korrelatsiooni ravimi kontsentratsiooni ja MIC-i jagatise (AUC/MIC) ning kliinilise tulemuse vahel. Aspergillus’e nakkusega isikutel oli kriitiline suhe ~ 200. On väga tähtis, et Aspergillus’e nakkusega isikutel saavutataks maksimaalsed plasmatasemed (soovitatavad annustamisskeemid vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Imendumine

Posakonasooli tablettide imendumise keskmine aeg Tmax on 4...5 tundi. Farmakokineetika on pärast kuni 300 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist lineaarne.

Pärast posakonasooli tablettide ühekordse 300 mg annuse manustamist suure rasvasisaldusega eine söönud tervetele vabatahtlikele olid AUC0-72 tundi ja Cmax suuremad võrreldes ravimi tühja kõhuga manustamisega (vastavalt 51% ja 16% AUC0-72 tundi ja Cmax kohta).

Pärast posakonasooli tablettide manustamist võib mõnel patsiendil posakonasooli kontsentratsioon plasmas aja jooksul suureneda. Sellise ajalise seose põhjus ei ole täielikult arusaadav.

Jaotumine

Pärast tableti manustamist on posakonasooli keskmine näiline jaotusruumala 394 liitrit (42%); vahemik 294...583 liitrit tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringute lõikes.

Posakonasool seondub väga hästi valkudega (> 98%), peamiselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon

Posakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on

enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17%.

Eritumine

Pärast tablettide manustamist eritub posakonasool aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t½) 29 tundi (vahemikus 26…31 tundi) ja keskmine kliirens jääb vahemikku 7,5...11 l/t. Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon saabub 300 mg annusega (üks kord ööpäevas pärast kaks korda ööpäevas manustatud küllastusannust 1. päeval) 6. päevaks.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed (< 18-aastased)

Posakonasooli tablettide kasutamise kogemus lastel puudub.

Lastel on hinnatud posakonasooli suukaudse suspensiooni farmakokineetikat. Pärast posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete seeninfektsioonide ravis oli keskmine plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8…17 aastat (776 ng/ml) sarnane 194 patsiendi vanuses 18…64 aastat plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml). Alla 8-aastaste laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes posakonasooli püsiv keskmine kontsentratsioon (Ckesk) kümnel noorukil (vanuses 13…17 aastat) võrreldav täiskasvanutel (18-aastastel ja vanematel) saavutatud kontsentratsiooniga (Ckesk).

Sugu

Posakonasooli tablettide farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.

Eakad patsiendid

Posakonasooli tablettide farmakokineetika on noortel ja eakatel isikutel sarnane. Eakate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi ohutuse erinevusi, seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Rass

Puuduvad piisavad andmed posakonasooli tablettide kasutamise kohta erinevate rasside esindajatel.

Mustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli suukaudse suspensiooni AUC-i ja Cmax-i tagasihoidlikku vähenemist (16%) võrreldes valgetega. Siiski oli posakonasooli ohutuse profiil mustanahalistel ja valgetel sarnane.

Kehakaal

Farmakokineetiline modelleerimine suukaudse tabletivormiga näitab, et üle 120 kg kaaluvatel patsientidel võib posakonasooli ekspositsioon olla väiksem. Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes.

Posakonasooli saavatel väikese kehakaaluga patsientidel (˂ 60 kg), eriti pärast HSCT-d, on suurem tõenäosus posakonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide tekkeks ning neid tuleb tähelepanelikult jälgida kõrvaltoimete osas.

Neerukahjustus

Posakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniinikliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniinikliirens < 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96%) võrreldes teiste renaalsete häiretega rühmadega (variatsioonikordaja < 40%). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu,

arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel.

Sarnased soovitused kehtivad posakonasooli tablettidele; posakonasooli tablettidega ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.

Maksakahjustus

Pärast ühekordse suukaudse 400 mg posakonasooli suukaudse suspensiooni annuse manustamist kerge (Childi-Pugh’ klass A), mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega (kuus inimest rühmas) patsientidele oli keskmine AUC 1,3…1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega normaalse maksafunktsiooniga sobitatud kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni suurenemine on ulatuslikum kui täheldatud kogu AUC-i 60% suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) pikenes vastavates rühmades ligikaudu 27 tunnilt kuni ~ 43 tunnini. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu on soovitav rakendada ettevaatust.

Sarnased soovitused kehtivad posakonasooli tablettidele; posakonasooli tablettidega ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, täheldati posakonasooli korduva manustamise toksilisuse uuringutes toimeid, mis olid seotud steroidhormooni sünteesi inhibeerimisega. Toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati neerupealise koore supressiooni plasmakontsentratsioonide juures, mis on võrdsed või suuremad, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega.

Neuronaalne fosfolipidoos esines koertel, kellele manustati ravimit 3 kuud madalama süsteemse toime juures, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega. Seda ei täheldatud aga ahvidel, kellele manustati ravimit ühe aasta jooksul. Kaheteistkuulistes neurotoksilisuse uuringutes koertel ja ahvidel ei täheldatud toimeid kesk- ja perifeerse närvisüsteemi talitlusele plasmakontsentratsioonide juures, mis olid suuremad kui saadi terapeutiliste annustega.

2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel.

Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile maksimaalse plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 8,5 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,1 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,1 korda ja 8,5 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega.

Reproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Toime korral, mis oli nõrgem kui inimestel terapeutiliste annustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist. Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide korral, mis olid suuremad kui inimestel terapeutiliste annustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, peeti neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidogeneesile.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu hüpromelloosatsetaatsuktsinaat mikrokristalliline tselluloos hüdroksüpropüültselluloos (E463) ränidioksiid, dentaalne kroskarmelloosnaatrium magneesiumstearaat

Tableti kate polüvinüülalkohol makrogool 3350 titaandioksiid (E171) talk

kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Noxafili 100 mg gastroresistentsed tabletid on pakendatud PVC/polüklorotrifluoroetüleen-laminaadist blistrisse, millel on läbisurutav alumiiniumkate.

Noxafili gastroresistentsed tabletid blistrites on pakendatud 24 (2 x 12) või 96 (8 x 12) tableti kaupa pappkarpidesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/002

 

 

24 tabletti

EU/1/05/320/003

96 tabletti

 

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25/10/2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25/10/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noxafil 300 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 300 mg posakonasooli.

Iga ml sisaldab 18 mg posakonasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga viaal sisaldab 462 mg (20 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge ja värvitu kuni kollane vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Noxafili infusioonilahuse kontsentraat on näidustatud järgmiste seennakkuste raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1):

-invasiivne aspergilloos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;

-fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B-ga, või patsientidel, kes ei talu amfoteritsiin B-d;

-kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;

-koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate.

Ravile allumatust määratletakse kui nakkuse progresseerumist või nakkusest mitteparanemist pärast minimaalselt 7-päevast efektiivset seenevastast ravi esialgsete terapeutiliste annustega.

Noxafili infusioonilahuse kontsentraat on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks:

-patsientidel, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müeloidse leukeemia (acute myelogenous leukemia, AML) või müelodüsplastilise sündroomi (MDS) raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;

-vereloome tüvirakkude siirdamise (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) retsipientidel, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse (graft versus host disease, GVHD) korral suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Kasutamist orofarüngeaalse kandidiaasi korral vt palun Noxafili suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada arst, kes on kogenud seennakkuste ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Annustamine

Noxafil on saadaval ka suukaudseks manustamiseks (Noxafil 100 mg gastroresistentsed tabletid ja

40 mg/ml suukaudne suspensioon). Ravimi suukaudsele manustamisele on soovitatav üle minna kohe, kui patsiendi seisund seda võimaldab (vt lõik 4.4).

Soovitatavad annused on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus vastavalt näidustusele

Näidustus

Annus ja ravi kestus

 

(Vt lõik 5.2)

Ravile allumatud invasiivsed

Küllastusannus 300 mg Noxafili kaks korda ööpäevas esimesel

seeninfektsioonid/invasiivset

päeval, seejärel 300 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus sõltub

seeninfektsiooni põdevad

põhihaiguse raskusest, immuunsupressioonist taastumisest ning

patsiendid, kes ei talu

kliinilisest ravivastusest.

esmavaliku ravimeid

 

Invasiivsete seeninfektsioonide

Küllastusannus 300 mg Noxafili kaks korda ööpäevas esimesel

profülaktika

päeval, seejärel 300 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus sõltub

 

neutropeeniast või immuunsupressioonist taastumisest. AML-i või

 

MDS-iga patsientidel tuleb profülaktilist ravi Noxafiliga alustada

 

mitu päeva enne neutropeenia eeldatavat teket ja jätkata 7 päeva

 

pärast seda, kui neutrofiilide arv ületab 500 rakku mm3 kohta.

Noxafili tuleb manustada tsentraalse veenitee kaudu, sealhulgas tsentraalveeni kateetri või perifeerselt sisestatud tsentraalse veenikateetri (peripherally inserted central catheter, PICC) kaudu aeglase intravenoosse infusioonina ligikaudu 90 minuti jooksul. Noxafili infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada boolusena. Kui tsentraalveeni kateeter puudub, siis võib ühekordse infusiooni manustada perifeerse veenikateetri kaudu. Perifeerse veenikateetri kaudu manustades tuleb infusiooni manustada ligikaudu 30 minuti jooksul (vt lõik 4.8 ja 6.6).

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens < 50 ml/min) võib oodata intravenoosses ravimvormis kasutatava kandjaaine sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatriumi kuhjumist. Nendel patsientidel tuleb kasutada Noxafili suukaudseid ravimvorme, välja arvatud juhul, kui kasu/riski suhe antud patsiendi jaoks õigustab Noxafili infusioonilahuse kontsentraadi kasutamist. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Piiratud andmed maksakahjustuse (sealhulgas kroonilise maksahaiguse Childi-Pugh’ klass C) mõju kohta posakonasooli farmakokineetikale näitavad ekspositsiooni suurenemist plasmas võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega, kuid ei viita annuse kohandamise vajadusele (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Suurema plasmasisalduse tekkevõimaluse tõttu tuleb siiski olla ettevaatlik.

Lapsed

Noxafili infusioonilahuse kontsentraadi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Noxafili infusioonilahuse kontsentraati ei tohi kasutada alla 18-aastastel lastel prekliiniliste ohutustulemuste tõttu (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Noxafili infusioonilahuse kontsentraat vajab enne manustamist lahjendamist (vt lõik 6.6). Noxafili tuleb manustada tsentraalse veenitee kaudu, sealhulgas tsentraalveeni kateetri või PICC-i kaudu aeglase intravenoosse infusioonina ligikaudu 90 minuti jooksul (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8). Noxafili infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada boolusena.

Kui tsentraalveeni kateeter puudub, siis võib ühekordse infusiooni manustada perifeerse veenikateetri kaudu. Perifeerse veenikateetri kaudu manustades tuleb infusioonikoha reaktsioonide võimaluse vähendamiseks infusiooni manustada ligikaudu 30 minuti jooksul (vt lõik 4.8).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).

Manustamine koos CYP3A4 substraatide terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga, sest see võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamine koos HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Andmed ristuva tundlikkuse kohta posakonasooli ja teiste asoolirühma seenevastaste ainete vahel puuduvad. Ettevaatusega tuleb Noxafili ordineerida patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus teiste asoolide suhtes.

Hepatotoksilisus

Ravi ajal posakonasooliga on täheldatud maksafunktsiooni häireid (näiteks ALAT, ASAT, leeliselise fosfataasi, üldbilirubiini taseme tõusu ja/või kliinilist hepatiiti). Maksafunktsiooni tõusnud laboratoorsed näitajad üldjuhul normaliseerusid ravi katkestamisel ja mõnedel juhtudel ei osutunud ravi katkestamine vajalikuks. Harvadel juhtudel on täheldatud fataalselt lõppenud tõsisemaid maksafunktsiooni häireid.

Maksakahjustusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega piiratud kliinilise kogemuse ja võimaluse tõttu, et posakonasooli tase plasmas võib neil patsientidel olla kõrgem (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Raske neerukahjustusega patsientide jälgimine

Seoses ekspositsiooni varieeruvusega tuleb raske neerukahjustusega patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni jälgimine

Maksafunktsiooni laboratoorseid näitajaid tuleb kontrollida posakonasoolravi alguses ja ravi käigus. Patsiente, kellel ravi ajal Noxafiliga tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, tuleb pidevalt jälgida tõsisema maksakahjustuse tekkimise suhtes. Patsientidel tuleb ravi ajal pidevalt jälgida maksafunktsiooni (eriti maksafunktsiooni näitajaid ja bilirubiini). Kaaluda tuleb Noxafili manustamise lõpetamist, kui kliinilised nähud ja sümptomid viitavad maksakahjustuse tekkimisele.

QTc-intervalli pikenemine

Mõnede asoolide kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Noxafili ei tohi manustada koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Noxafili tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad proarütmiaseisundid, nagu:

kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine;

kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;

siinusbradükardia;

olemasolevad sümptomaatilised arütmiad;

samaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis nimetatud lõigus 4.3).

Tuleb jälgida elektrolüütide tasakaaluhäireid, eriti neid, mis on seotud kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumitasemetega ja vajadusel korrigeerida enne posakonasoolravi alustamist ning selle ajal. Pärast posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi manustamist on patsientide keskmised maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas (Cmax) 4 korda suuremad võrreldes suukaudse suspensiooni manustamisega. Ei saa välistada tugevamat toimet QTc-intervallile. Eriti tähelepanelik soovitatakse olla juhtudel, kui posakonasooli manustatakse perifeersesse veeni, sest soovituslik 30-minutiline manustamise aeg võib veelgi Cmax-i suurendada.

Ravimite koostoimed

Posakonasool on CYP3A4 inhibiitor ja kooskasutamisel teiste ravimitega, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel, tuleb posakonasooli kasutada ainult teatud tingimustel (vt lõik 4.5).

Midasolaam ja teised bensodiasepiinid

Pikenenud sedatsiooni ohu ja võimaliku respiratoorse depressiooni riski tõttu tuleb posakonasooli samaaegset manustamist koos mis tahes CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiiniga (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) kaaluda ainult kindla vajaduse korral. Kaaluda tuleb CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Vinkristiini toksilisus

Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimetega, sh krambid, perifeerne neuropaatia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom ja paralüütiline iileus. Asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli tohib kasutada vaid sellistel igihalja (Vinca) alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi (vt lõik 4.5).

Rifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon) ja efavirens

Nende kombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt alaneda; seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5).

Ekspositsioon plasmas

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi intravenoossele manustamisele järgnevad plasmakontsentratsioonid on üldiselt kõrgemad kui kontsentratsioonid, mis on saavutatud posakonasooli suukaudse suspensiooniga. Mõnedel patsientidel võib posakonasooli kontsentratsioon plasmas pärast posakonasooli manustamist aja jooksul suureneda (vt lõik 5.2). Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadiga saavutatud suurema ekspositsiooni kohta on ohutusandmed hetkel piiratud.

Trombemboolilised tüsistused

Trombemboolilised tüsistused on kindlaks tehtud kui üks intravenoosse posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi võimalik risk, mida aga ei täheldatud kliinilistes uuringutes. Kliinilistes uuringutes täheldati tromboflebiiti. Ettevaatus on vajalik mis tahes trombemboolilise tüsistuse nähu või sümptomi korral (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Sisaldab naatriumi

Üks Noxafili viaal sisaldab 462 mg (20 mmol) naatriumi. Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgnev teave pärineb posakonasooli suukaudse suspensiooni ja varasemast tableti ravimvormiga saadud andmetest. Kõiki ravimite koostoimeid posakonasooli suukaudse suspensiooniga (v.a need, mis mõjutavad posakonasooli imendumist (mao pH ja motoorika kaudu)) peetakse kehtivaks ka posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadiga.

Teiste ravimite toimed posakonasoolile

Posakonasool metaboliseeritakse UDP glükuroonimise kaudu (2. faasi ensüümid) ja on P-glükoproteiini (P-gp) vahendatud transpordi substraadiks in vitro. Seetõttu võivad nende metaboolsete radade inhibiitorid (näiteks verapamiil, tsüklosporiin, kinidiin, klaritromütsiin, erütromütsiin jne) või indutseerijad (näiteks rifampitsiin, rifabutiin, teatud krambivastased ained jne) vastavalt suurendada või vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni.

Rifabutiin

Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC-i (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vastavalt 57%-ni ja 51%-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks rifampitsiini) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vt ka allpool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele.

Efavirens

Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i ja AUC-i vastavalt 45% ja 50%. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.

Fosamprenaviir

Fosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemist. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva) alandas posakonasooli suukaudse suspensiooni (200 mg üks kord ööpäevas

1. päeval, 200 mg kaks korda ööpäevas 2. päeval ja 400 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 21% ja 23%. Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole teada.

Fenütoiin

Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli Cmax-i ja AUC-i vastavalt 41% ja 50%. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, primidooni) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.

Posakonasooli toimed teistele ravimitele

Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakonsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakonsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida.

Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid)

Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõik 4.3).

Tungaltera alkaloidid

Posakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimiseni. Posakonasooli manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel (näiteks simvastatiin, lovastatiin ja atorvastatiin)

Posakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel posakonasooliga tuleb lõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3).

Igihalja (Vinca) alkaloidid

Enamus igihalja (Vinca) alkaloide (nt vinkristiin ja vinblastiin) on CYP3A4 substraadid. Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.4). Posakonasool võib suurendada igihalja alkaloidide kontsentratsioone plasmas, mis võib viia neutoroksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimeteni. Seetõttu tohib asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli kasutada vaid sellistel igihalja alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi.

Rifabutiin

Pärast suukaudset manustamist suurendas posakonasool rifabutiini Cmax-i ja AUC-i vastavalt 31% ja 72%. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool rifabutiini toimet posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (näiteks uveiit) tekkimist.

Siroliimus

Korduv suukaudne posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste manustamine tervetele vabatahtlikele (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust posakonasoolravi alustamisel oluliselt vähendada ning siroliimuse kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasoolravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse jääkkontsentratsiooni ning AUC-i vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad jääkkontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada jääkkontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ja koe biopsiaid.

Tsüklosporiin

Südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasoolravi alustamisel

patsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (näiteks ligikaudu kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasoolravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust kohandada.

Takroliimus

Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 121% ja 358%. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist. Patsientidel, kes posakonasoolravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (näiteks ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasoolravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada.

HIV-i proteaasi inhibiitorid

Kuna HIV-i proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende retroviirusevastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja 3,7 korda (vahemikus 1,2…26 korda). Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine

(400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda (vahemikus 0,9…4,1 korda). Posakonasooli lisamist atasanaviirravile või atasanaviir pluss ritonaviirravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusevastaste ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes.

Midasolaam ja teised CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad bensodiasepiinid

Uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,05 mg/kg) plasmakontsentratsiooni (AUC) 83%. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) Cmax-i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 1,3 ja 4,6 korda (vahemikus 1,7…6,4 korda); posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine annuses 400 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul suurendas intravenoosse midasolaami Cmax-i ja AUC-i vastavalt 1,6 ja 6,2 korda (vahemikus 1,6…7,6 korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami (2 mg ühekordne suukaudne annus) Cmax-i ja AUC-i vastavalt 2,2 ja 4,5 korda. Lisaks suurendas koosmanustatud posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 3…4 tunnilt kuni 8…10 tunnini.

Pikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav koosmanustamisel posakonasooliga kaaluda kõigi CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) annuste kohandamist (vt lõik 4.4).

CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (näiteks diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin)

Koosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada.

Digoksiin

Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasoolravi alustamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid.

Sulfonüüluuread

Mõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi kontsentratsioone veres.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Posakonasooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub selgelt üles võimaliku riski lootele.

Imetamine

Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Posakonasoolravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Posakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele annustes kuni 180 mg/kg (ületab inimestel 300 mg intravenoosse annuse manustamisel täheldatud ekspositsiooni plasmas 2,8 korda) ega emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg intravenoosse annuse manustamisel täheldatud ekspositsiooni plasmas 3,4 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Et posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, unisus jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet, siis on vajalik ettevaatus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmed on põhiliselt saadud suukaudse suspensiooniga läbi viidud uuringutest.

Noxafili infusioonilahuse kontsentraati uuriti ainult AML-i ja MDS-iga patsientidel ning samuti patsientidel HSCT järgselt, kellel oli GVHD või risk selle tekkeks. Infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise maksimaalne kestus oli lühem kui suukaudsel suspensioonil. Infusioonilahuse kasutamisel oli ravimi ekspositsioon plasmas suurem kui suukaudse suspensiooni puhul. Ei saa välistada kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust.

Ohutusandmete kokkuvõte

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ohutus

Tervete vabatahtlikega tehtud posakonasooli esmastes uuringutes seostus posakonasooli üksikannuse perifeerse veenikateetri kaudu 30 minuti jooksul manustamine infusioonikoha reaktsioonide esinemissagedusega 12% (tromboflebiidi esinemissagedus 4%). Posakonasooli annuste korduv manustamine perifeerse veenikateetri kaudu seostus tromboflebiidiga (esinemissagedus 60%). Seetõttu manustati järgnevates uuringutes posakonasooli tsentraalveeni kateetri kaudu. Kui tsentraalveeni kateeter ei olnud kohe kättesaadav, siis võisid patsiendid saada ühekordse infusiooni perifeerse veenikateetri kaudu 30 minuti jooksul. Perifeerse infusiooni kestus kauem kui 30 minutit viib infusioonikoha reaktsioonide ja tromboflebiidi esinemissageduse suurenemiseni.

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ohutust on kliinilistes uuringutes hinnatud 268 patsiendil. Patsiendid kaasati seenevastaseks profülaktikaks manustatud posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi mittevõrdlevasse farmakokineetika ja ohutuse uuringusse (uuring 5520). Üksteist patsienti said posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati 200 mg

üksikannusena, 21 patsienti said 200 mg ööpäevase annusena mediaanselt 14 päeva jooksul ja 237 patsienti said 300 mg ööpäevase annusena mediaanselt 9 päeva jooksul. Üle 28-päevase manustamise kohta ohutusandmed puuduvad. Ohutusandmed eakate kohta on piiratud.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks (> 25%), mis avaldus üks kord ööpäevas 300 mg posakonasooli intravenoosse manustamise perioodil, oli kõhulahtisus (32%).

Kõige sagedasem kõrvaltoime (> 1%), mis põhjustas 300 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üks kord ööpäevas manustatava ravi katkestamist, oli AML (1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata.

Tabel 2. Kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi*

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Neutropeenia

Aeg-ajalt

Trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, eosinofiilia, lümfadenopaatia, põrnainfarkt

Harv

Hemolüütilis-ureemiline sündroom, trombootiline trombotsütopeeniline purpur,

 

pantsütopeenia, koagulopaatia, verejooksud

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Allergiline reaktsioon

Harv

Ülitundlikkusreaktsioon

Endokriinsüsteemi häired

Harv

Neerupealise koore puudulikkus, langenud gonadotropiini tase veres

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Elektrolüütide tasakaalu häire, anoreksia, söögiisu vähenemine, hüpokaleemia,

 

hüpomagneseemia

Aeg-ajalt

Hüperglükeemia, hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

Ebatavalised unenäod, segasusseisund, unehäire

Harv

Psühhootiline häire, depressioon

Närvisüsteemi häired

Sage

Paresteesia, pearinglus, unisus, peavalu, maitsetundlikkuse häire

Aeg-ajalt

Konvulsioonid, neuropaatia, hüpesteesia, treemor, kõnelemisvõimetus, unetus

Harv

Tserebrovaskulaarne sündmus, entsefalopaatia, perifeerne neuropaatia, minestus

Silma kahjustused

Aeg-ajalt

Hägune nägemine, fotofoobia, nägemisteravuse vähenemine

Harv

Diploopia, skotoom

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harv

Kuulmiskahjustus

Südame häired

Aeg-ajalt

Pikenenud QT sündroom§, muutused elektrokardiogrammis§, palpitatsioonid,

 

bradükardia, supraventrikulaarne ekstrasüstoolia, tahhükardia

Harv

Torsades de pointes, äkksurm, ventrikulaarne tahhükardia, kardiorespiratoorne seisak,

 

südamepuudulikkus, müokardiinfarkt

Vaskulaarsed häired

Sage

Hüpertensioon

Aeg-ajalt

Hüpotensioon, tromboflebiit, vaskuliit

Harv

Kopsuemboolia, süvaveenitromboos

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt

Köha, ninaverejooks, luksumine, ninakinnisus, pleuriitiline valu, tahhüpnoe

Harv

Pulmonaarhüpertensioon, interstitsiaalne pneumoonia, pneumoniit

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus

Sage

Oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, suukuivus, meteorism, kõhukinnisus,

 

pärakupiirkonna ebamugavustunne

Aeg-ajalt

Pankreatiit, kõhupuhitus, enteriit, ebamugavustunne ülakõhus, röhatised,

 

gastroösofageaalne reflukshaigus, suu turse

Harv

Seedetrakti verejooks, soolesulgus

Maksa ja sapiteede häired

Sage

Suurenenud maksafunktsiooni näitajad (suurenenud ASAT, suurenenud ALAT,

 

suurenenud bilirubiin, suurenenud leeliseline fosfataas, suurenenud GGT)

Aeg-ajalt

Hepatotsellulaarne kahjustus, hepatiit, ikterus, hepatomegaalia, kolestaas,

 

hepatotoksilisus, maksa funktsiooni häire

Harv

Maksapuudulikkus, kolestaatiline hepatiit, hepatosplenomegaalia, maksa hellus,

 

motoorika häire

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Lööve, sügelus

Aeg-ajalt

Suuhaavand, alopeetsia, dermatiit, erüteem, täppverevalumid

Harv

Stevensi-Johnsoni sündroom, villiline lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt

Selja-, kaela-, jäseme-, lihas-skeleti valu

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt

Äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, suurenenud vere kreatiniinisisaldus

Harv

Neerutuubulite atsidoos, interstitsiaalne nefriit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt

Menstruatsioonihäire

Harv

Rinnavalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Püreksia (palavik), asteenia, väsimus

Aeg-ajalt

Turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne, ebamugavustunne rindkeres,

 

ravimitalumatus, närvilisus, infusioonikoha valu, infusioonikoha flebiit, infusioonikoha

 

tromboos, limaskestapõletik

Harv

Keeleturse, näoturse

Uuringud

 

Aeg-ajalt

Ravimite plasmatasemete muutused, vere fosforisisalduse langus, kõrvalekalle rindkere

 

röntgenülesvõttel

*Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide ja infusioonilahuse kontsentraadiga täheldatud kõrvaltoimetel.

§ Vt lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa ja sapiteede häired

Turuletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üleannustamise kogemus puudub.

Kliinilistes uuringutes ei esinenud patsientidel, kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni kuni 1600 mg ööpäevas, kõrvaltoimeid, mis oleks erinenud nendest, mis esinesid väiksemaid annuseid saanud patsientidel. Juhuslik üleannustamine esines ühel patsiendil, kes võttis posakonasooli suukaudset suspensiooni 3 päeva jooksul 1200 mg kaks korda ööpäevas. Uuringuarstid ei täheldanud mingeid kõrvaltoimeid.

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid; ATC-kood: J02AC04.

Toimemehhanism

Posakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14-demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.

Mikrobioloogia

On näidatud, et posakonasool toimib in vitro järgmistesse mikroorganismidesse: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ja Fusarium, Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus spp. Mikrobioloogilised uuringud näitavad, et posakonasool on toimiv Rhizomucor’i, Mucor’i ja Rhizopus’e liikide suhtes; kliinilised andmed on siiski veel väga piiratud, et hinnata posakonasooli efektiivsust nende haigustekitajate suhtes.

Resistentsus

On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.

Aspergillus spp. epidemioloogilised piirväärtused

Kasutades Antimikroobse Tundlikkuse Euroopa Analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) meetodit, on kindlaks määratud posakonasooli epidemioloogilised piirväärtused (Epidemiological Cut-off (ECOFF) Values), mis eristavad looduslikku populatsiooni omandatud resistentsusega isolaatidest.

EUCAST-i ECOFF-i väärtused:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Antud hetkel on ebapiisavalt andmeid Aspergillus spp. kliiniliste murdepunktide määramiseks. ECOFF-i väärtused ei ole võrdelised kliiniliste murdepunktidega.

Murdepunktid

EUCAST-i minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) murdepunktid posakonasoolile (tundlik (T), resistentne (R)):

Candida albicans: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: T ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Kliiniliste murdepunktide määramiseks teistele Candida liikidele on hetkel andmeid ebapiisavalt.

Kombinatsioon teiste seenevastaste ravimitega

Seenevastaste kombineeritud ravide kasutamine ei tohiks vähendada ei posakonasooli ega ka teiste ravide efektiivsust; siiski ei ole praegusel ajal kliinilist tõestust selle kohta, et kombineeritud ravi pakuks täiendavat eelist.

Kliiniline kogemus

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi andmeid ühendava uuringu kokkuvõte

Uuring 5520 oli mittevõrdlev mitmekeskuseline uuring, mille eesmärk oli hinnata posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi farmakokineetilisi omadusi, ohutust ja talutavust.

Uuringusse 5520 kaasati kokku 279 isikut, kellest 268 said vähemalt ühe annuse posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati. Kohort 0 koostati, et hinnata posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üksikannuse talutavust manustatuna tsentraalse veenitee kaudu.

Kohortide 1 ja 2 uuritavate populatsiooni moodustasid hiljuti keemiaravi saanud AML-i ja MDS-iga patsiendid, kellel oli tekkinud või arvati tekkivat väljendunud neutropeenia. Kohortides 1 ja 2 hinnati kahte erinevat annuse rühma: 1. päeval 200 mg kaks korda ööpäevas ja edaspidi 200 mg üks kord ööpäevas (kohort 1) ning 1. päeval 300 mg kaks korda ööpäevas ja edaspidi 300 mg üks kord ööpäevas (kohort 2).

3. kohordi uuritavate populatsioonis olid: 1) AML-i või MDS-iga patsiendid, kes olid hiljuti saanud keemiaravi ja kellel oli tekkinud või arvati tekkivat väljendunud neutropeenia, ja 2) patsiendid, kellele oli tehtud HSCT ja kes said immunosupressiivset ravi GVHD ennetamiseks või raviks. Neid patsientide rühmi oli eelnevalt uuritud posakonasooli suukaudse suspensiooni keskses kontrollitud uuringus. Lähtudes kohortidest 1 ja 2 saadud farmakokineetika ja ohutuse andmetest said kohordis 3 kõik isikud ravimit 300 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 300 mg manustamine üks kord ööpäevas.

Uuringus osalejate kogu populatsiooni keskmine vanus oli 51 aastat (vahemik 18…82 aastat), 95% olid valged, peamine etniline kuuluvus oli ei hispaanlane ega latiino (92%) ja 55% olid meessoost. Uuringus raviti 155 (65%) AML-i või MDS-iga patsienti ja 82 (35%) HSCT läbinud patsienti, kellel nimetatud haigus oli uuringuga liitumisel primaarne haigus.

Järjestikused farmakokineetika proovid võeti esimesel päeval ja tasakaaluseisundis 14. päeval kõikidelt 1. ja 2. kohordi uuritavatelt ja 10. päeval 3. kohordi alamrühmalt. See järjestikune farmakokineetiline analüüs näitas, et 94%-l üks kord ööpäevas 300 mg saanud uuritavatest oli tasakaaluseisundi Ckesk vahemikus 500...2500 ng/ml. (Ckesk oli posakonasooli tasakaaluoleku keskmine kontsentratsioon, arvutatuna valemi AUC/annustamise intervall (24 tundi) järgi). See ekspositsioon valiti kaalutledes posakonasooli suukaudse suspensiooni farmakokineetikat/farmakodünaamikat.

300 mg üks kord ööpäevas saanud isikutel saavutati tasakaaluolekus keskmine Ckesk 1500 ng/ml.

Posakonasooli suukaudse suspensiooni uuringute kokkuvõte

Invasiivne aspergilloos

Mittevõrdlevas teise valiku ravi uuringus hinnati posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist jaotatud annustes 800 mg ööpäevas invasiivse aspergilloosi raviks patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi välise kontrollrühmaga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Väline kontrollrühm koosnes

86 patsiendist, kes said kasutuses olevat ravi (nagu ülalpool toodud) põhiliselt samal ajal ja samades uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli rühmas (88%) kui ka välises kontrollrühmas (79%) loeti eelnenud ravile mitteallunuks.

Nagu näidatud tabelis 3, ravi lõpus reageeris efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega) 42% posakonasooliga ravitud patsienti võrreldes 26% välise kontrollrühma patsientidega. Siiski, kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi välise kontrollrühmaga käsitleda ettevaatlikult.

Tabel 3. Posakonasooli suukaudse suspensiooni üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi korral võrreldes välise kontrollrühmaga

 

Posakonasooli suukaudne

Väline kontrollrühm

 

suspensioon

 

 

 

Üldine ravile reageerimine

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Efektiivsus liigiti

 

 

 

 

Kõik mükoloogiliselt

 

 

 

 

kindlaks tehtud

 

 

 

 

Aspergillus spp.1

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Fusarium spp.

11 patsienti 24-st, kellel oli tõestatud või tõenäoline fusarioos, raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooniga 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 212 päeva, mediaan 124 päeva. Kaheksateistkümnest patsiendist, kes ei talunud või kelle infektsioon ei allunud amfoteritsiin B-le või itrakonasoolile, reageeris ravile seitse patsienti.

Kromoblastomükoos/mütsetoom

9 patsienti 11-st raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 377 päeva, mediaan 268 päeva. Viiel patsiendil nendest oli Fonsecaea pedrosoi tekitatud kromoblastomükoos ja 4-l oli peamiselt Madurella spp. põhjustatud mütsetoom.

Koktsidioidmükoos

11 patsienti 16-st raviti edukalt (ravi lõpus algtasemel esinenud haigusnähtude ja sümptomite täielik või osaline taandumine) posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 460 päeva, mediaan 296 päeva.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika (uuringud 316 ja 1899)

Kahes randomiseeritud kontrollitud profülaktika uuringus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Uuring 316 oli randomiseeritud, topeltpime uuring allogeense HSCT retsipientidel, kellel oli GVHD ning kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli kapsleid annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 16 nädalat pärast randomiseerimist; haigestumust hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodil (ajavahemik uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni + 7 päeva). Enamikul uuringusse kaasatud patsientidest (377/600, (63%)) oli ravi alguses äge 2. või 3. astme või krooniline ulatuslik GVHD (195/600, (32,5%)). Keskmine ravi kestus oli 80 päeva posakonasoolirühmas ja 77 päeva flukonasoolirühmas.

Uuring 1899 oli randomiseeritud (hindaja osas) pimeuuring neutropeeniaga patsientidel, kes said AML-i või MDS-i raviks tsütotoksilist kemoteraapiat ning kellele anti posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli suspensiooni annuses 400 mg üks kord ööpäevas või itrakonasooli suukaudset lahust annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Esmane

1 Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike.

efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodi vältel, mida hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 100 päeva pärast randomiseerimist. Kõige sagedasem põhihaigus (435/602, (72%)) oli uus AML-i diagnoos. Keskmine ravi kestus oli 29 päeva posakonasoolirühmas ja 25 päeva flukonasooli-/itrakonasoolirühmas.

Mõlemas profülaktika uuringus oli kõige sagedasem läbimurde infektsioon aspergilloos. Mõlema uuringu tulemused on toodud tabelis 4 ja 5. Võrreldes kontrollrühma patsientidega täheldati läbimurde Aspergillus’e infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooli profülaktilist ravi.

Tabel 4. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused

Uuring

Posakonasooli

Kontrollrühma

p-väärtus

 

suukaudne

 

 

 

suspensioon

 

 

Tõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%)

 

Raviperioodb

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Määratud ajaperioodc

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool.

a:FLU/ITZ (1899). FLU (316).

b:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.

c:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.

d:Kõik randomiseeritud patsiendid.

e:Kõik ravitud patsiendid.

Tabel 5. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused

Uuring

 

Posakonasooli

Kontrollrühma

 

 

suukaudne

 

 

 

suspensioon

 

Tõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%)

 

Raviperioodb

 

1899d

 

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Määratud ajaperioodc

 

1899d

 

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool.

a:FLU/ITZ (1899), FLU (316).

b:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva.

c:Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt.

d:Kõik randomiseeritud patsiendid.

e:Kõik ravitud patsiendid.

Uuringus 1899 ilmnes oluline üldsuremuse vähenemine posakonasoolirühmas (POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); p = 0,048). Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni

100. päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel. Parem elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P = 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P = 0,0209).

Uuringus 316 oli üldsuremus sarnane (POS 25%, FLU 28%), kuid invasiivsete seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasoolirühmas (4/301) võrreldes flukonasoolirühmaga (12/299; P = 0,0413).

Lapsed

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise kogemus lastel puudub.

Invasiivsete seeninfektsioonide uuringus said kuusteist patsienti vanuses 8…17 aastat posakonasooli suukaudset suspensiooni 800 mg ööpäevas. Nende 16 lapse kohta kogutud andmete põhjal võib arvata, et ravimi ohutus lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatuga.

Lisaks said kaksteist patsienti vanuses 13…17 aastat 600 mg posakonasooli suukaudset suspensiooni ööpäevas invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks (uuringud 316 ja 1899). Ravimi ohutus nendel alla 18-aastastel patsientidel oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga. 10 uuringus osalenud patsiendi kohta saadud farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et ravimi farmakokineetika lastel on sarnane 18-aastastel ja vanematel patsientidel täheldatud farmakokineetikaga.

Ravimi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Elektrokardiogrammi hindamine

Mitmed ajaliselt vastavad EKG-d, mis tehti 12 tunni jooksul, saadi 173 tervelt vabatahtlikult meessoost ja naissoost isikult vanuses 18…85 aastat enne posakonasooli suukaudse suspensiooni (400 mg kaks korda ööpäevas koos suure rasvasisaldusega toiduga) manustamist ja manustamise ajal. Kliiniliselt olulisi muutusi keskmises QTc-intervallis (Fridericia) võrreldes algtasemega ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Täheldati korrelatsiooni ravimi kontsentratsiooni ja MIC-i jagatise (AUC/MIC) ning kliinilise tulemuse vahel. Aspergillus’e nakkusega isikutel oli kriitiline suhe ~ 200. On väga tähtis, et Aspergillus’e nakkusega isikutel saavutataks maksimaalsed plasmatasemed (soovitatavad annustamisskeemid vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Jaotumine

Pärast 300 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi manustamist 90 minuti jooksul oli infusiooni lõppedes keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas 3280 ng/ml (variatsioonikordaja 74%). Posakonasoolil on terapeutilises annusevahemikus (200…300 mg) pärast ühekordset ja korduvat manustamist annusega proportsionaalne farmakokineetika. Posakonasooli jaotusruumala on 261 l, mis viitab ekstravaskulaarsele jaotumisele.

Posakonasool seondub suurel määral valkudega (> 98%), peamiselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon

Posakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti. Veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud posakonasooli suukaudse suspensiooni annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17%.

Eritumine

Pärast 300 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi manustamist eritub posakonasool aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t½) 27 tundi ja keskmise kliirensiga 7,3 l/h. Pärast 14C-posakonasooli manustamist suukaudse suspensioonina tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon saabub 300 mg

annusega (üks kord ööpäevas pärast kaks korda ööpäevas manustatud küllastusannust 1. päeval) 6. päevaks.

Pärast 50…200 mg posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi üksikannuse manustamist suurenesid posakonasooli kontsentratsioonid plasmas rohkem kui proportsionaalselt annusega. Võrdlusena täheldati annusest sõltuvat suurenemist vahemikus 200…300 mg.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed (< 18-aastased)

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise kogemus lastel puudub (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Sugu

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.

Eakad patsiendid

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi farmakokineetika on noortel ja eakatel isikutel sarnane. Eakate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi ohutuse erinevusi, seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Rass

Puuduvad piisavad andmed posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi kasutamise kohta erinevate rasside esindajatel.

Mustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli suukaudse suspensiooni AUC-i ja Cmax-i tagasihoidlikku vähenemist (16%) võrreldes valgetega. Siiski oli posakonasooli ohutuse profiil mustanahalistel ja valgetel sarnane.

Kehakaal

Farmakokineetiline modelleerimine suukaudse tabletivormiga näitab, et üle 120 kg kaaluvatel patsientidel võib posakonasooli ekspositsioon olla väiksem. Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes. Väikese kehakaaluga patsientidel (˂ 60 kg) on suurem tõenäosus posakonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide tekkeks ning neid tuleb tähelepanelikult jälgida kõrvaltoimete osas.

Neerukahjustus

Posakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniinikliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniinikliirens < 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96%) võrreldes teiste renaalsete häiretega rühmadega (variatsioonikordaja < 40%). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu, arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Seoses ekspositsiooni varieeruvusega tuleb raske neerukahjustusega patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes (vt lõik 4.2).

Sarnased soovitused kehtivad posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadile; posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadiga ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.

Maksakahjustus

Pärast ühekordse suukaudse 400 mg posakonasooli suukaudse suspensiooni annuse manustamist kerge (Childi-Pugh’ klass A), mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega (kuus inimest rühmas) patsientidele oli keskmine AUC 1,3…1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega normaalse maksafunktsiooniga sobitatud kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni

suurenemine on ulatuslikum kui täheldatud kogu AUC-i 60% suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) pikenes vastavates rühmades ligikaudu 27 tunnilt kuni ~ 43 tunnini. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu on soovitav rakendada ettevaatust.

Sarnased soovitused kehtivad posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadile; posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadiga ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, täheldati posakonasooli korduva manustamise toksilisuse uuringutes toimeid, mis olid seotud steroidhormooni sünteesi inhibeerimisega. Toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati neerupealise koore supressiooni plasmakontsentratsioonide juures, mis on võrdsed või suuremad, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega.

Neuronaalne fosfolipidoos esines koertel, kellele manustati ravimit 3 kuud madalama süsteemse toime juures, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega. Seda ei täheldatud aga ahvidel, kellele manustati ravimit ühe aasta jooksul. Kaheteistkuulistes neurotoksilisuse uuringutes koertel ja ahvidel ei täheldatud toimeid kesk- ja perifeerse närvisüsteemi talitlusele plasmakontsentratsioonide juures, mis olid suuremad kui saadi terapeutiliste annustega.

2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel.

Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile maksimaalse plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 8,9 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel manustades terapeutilisi annuseid (300 mg) intravenoosse infusiooniga. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,2 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,2 korda ja 8,9 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega.

1-kuulises ahvidega tehtud korduva manustamise uuringus täheldati annusest mittesõltuvat kopsutrombide/embooliate ilmnemist. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole selge.

Reproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Toime korral, mis oli nõrgem kui inimestel terapeutiliste annustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist. Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide korral, mis olid suuremad kui inimestel terapeutiliste annustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, peeti neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidogeneesile.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Väga noorte koertega, kes said annuseid vanuses 2...8 nädalat, tehtud posakonasooli intravenoosse manustamise mittekliinilises uuringus täheldati ravitud loomadel ajuvatsakeste laienemist võrreldes samaaegsete võrdlusloomadega. Järgnenud 5-kuulise ravivaba perioodi möödudes ei täheldatud võrdlusloomadel ja ravitud loomadel erinevusi ajuvatsakeste laienemise esinemissageduses. Selle leiuga koertel ei olnud neuroloogilisi, käitumuslikke ega arenguhäireid ja samasugust ajuga seotud leidu ei täheldatud posakonasooli suukaudsel manustamisel noortele koertele (vanuses 4 päeva kuni 9 kuud). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada ja seetõttu ei soovitata posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati kasutada alla 18-aastastel patsientidel (vt lõik 4.2).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sulfobutüüleeter-beeta-tsüklodekstriinnaatrium

Dinaatriumedetaat

Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Noxafili ei tohi lahjendada koos:

Ringeri laktaadilahusega

5% dekstroosilahus koos Ringeri laktaadilahusega

4,2% naatriumvesinikkarbonaadiga

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmis segatud preparaat otsekohe ära kasutada. Kui seda otsekohe ei kasutata, võib lahust säilitada kuni 24 tundi külmkapis temperatuuril 2°C…8°C. See ravimpreparaat on mõeldud ainult ühekordseks kasutuseks.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bromobutüülkummikorgi ja alumiiniumtihendi abil suletud I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 16,7 ml lahust.

Pakendi suurus: 1 viaal

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Noxafili infusioonilahuse kontsentraadi manustamise juhised

Laske külmkapis hoitud Noxafili viaalil soojeneda toatemperatuurini.

Viige 16,7 ml posakonasooli aseptiliselt intravenoosse lahuse kotti (või pudelisse), mis sisaldab segamiseks sobivat lahjendit (vt lahjendite loetelu all) kasutades koguseid vahemikus 150 ml kuni 283 ml sõltuvalt lõplikust kontsentratsioonist, mida soovitakse saavutada (mitte vähem kui 1 mg/ml ja mitte rohkem kui 2 mg/ml).

Manustage tsentraalse veenitee kaudu, sealhulgas tsentraalveeni kateetri või PICC-i kaudu aeglase intravenoosse infusioonina ligikaudu 90 minuti jooksul. Noxafili infusioonilahuse kontsentraati ei tohi manustada boolusena.

Kui tsentraalveeni kateeter puudub, siis võib ühekordse infusiooni manustada perifeerse veenikateetri kaudu kogusega, mille korral saavutatakse lahjendamine ligikaudu 2 mg/ml.

Perifeerse veenikateetri kaudu manustades tuleb infusiooni manustada ligikaudu 30 minuti jooksul.

Märkus: Kliinilistes uuringutes andis korduv infundeerimine samasse perifeersesse veeni tulemuseks infusioonikoha reaktsioonid (vt lõik 4.8).

Noxafil on mõeldud ühekordseks kasutuseks.

Järgmisi ravimpreparaate võib infundeerida Noxafili infusioonilahuse kontsentraadiga samal ajal sama veenitee (või kanüüli) kaudu:

Amikatsiinsulfaat

Kaspofungiin

Tsiprofloksatsiin

Daptomütsiin

Dobutamiinvesinikkloriid

Famotidiin

Filgrastiim

Gentamütsiinsulfaat

Hüdromorfoonvesinikkloriid

Levofloksatsiin

Lorasepaam

Meropeneem

Mikafungiin

Morfiinsulfaat

Norepinefriinbitartraat

Kaaliumkloriid

Vankomütsiinvesinikkloriid

Ühtegi ülaltoodud tabelis nimetamata preparaati ei tohi Noxafiliga sama veenitee (või kanüüli) kaudu manustada.

Noxafili infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste suhtes. Noxafili lahuse värvus on vahemikus värvitust kuni kahvatukollaseni. Selles vahemikus olevad värvivariatsioonid ei mõjuta toote kvaliteeti.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Noxafili ei tohi lahjendada koos:

Ringeri laktaadilahusega

5% dekstroosilahus koos Ringeri laktaadilahusega

4,2% naatriumvesinikkarbonaadiga

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud järgnevalt nimetatud:

5% dekstroosi vesilahus

0,9% naatriumkloriidilahus

0,45% naatriumkloriidilahus

5% dekstroosi- ja 0,45% naatriumkloriidilahus

5% dekstroosi- ja 0,9% naatriumkloriidilahus

5% dekstroosilahus ja 20 meq KCl

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/320/004

1 viaal

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25/10/2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25/10/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu