Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusOcaliva
ATC koodA05AA04
Toimeaineobeticholic acid
TootjaIntercept Pharma Ltd

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

OCALIVA 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

OCALIVA 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

OCALIVA 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg obetikoolhapet.

OCALIVA 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg obetikoolhapet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

OCALIVA 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollane 8 mm ümmargune tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „INT” ja teisel „5”.

OCALIVA 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollane 7,6 mm × 7,4 mm kolmnurkne tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „INT” ja teisel „10”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

OCALIVA koos ursodeoksükoolhappega on näidustatud primaarse biliaarse kolangiidi (tuntud ka kui primaarne biliaarne tsirroos) raviks täiskasvanutel, kelle ravivastus ursodeoksükoolhappega ei ole piisav või monoteraapiana täiskasvanutele, kes ei talu ursodeoksükoolhapet.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Algannus on 5 mg üks kord ööpäevas.

Tuginedes taluvuse hindamisele 6 kuu järel, tuleb annust optimaalse ravivastuse saamiseks suurendada annuseni 10 mg üks kord ööpäevas.

Samal ajal kasutatava ursodeoksükoolhappe (ursodeoxycholic acid, UDCA) annuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kes saavad obetikoolhapet.

Tegevus ja annuse kohandamine ägeda sügeluse korral

Tegevusstrateegiate hulka kuulub sapphappeid siduvate vaikude või antihistamiinide lisamine.

Patsientide puhul, kellel on sügeluse tõttu rasked talumatusereaktsioonid, tuleb kaaluda ühte järgmistest:

Vähendage obetikoolhappe annust:

5 mg ülepäeviti patsientidele, kes ei talu 5 mg üks kord ööpäevas

5 mg üks kord ööpäevas patsientidele, kes ei talu 10 mg üks kord ööpäevas

Katkestage kaheks nädalaks ajutiselt obetikoolhappe annuse andmine ja alustage uuesti väiksemate annustega.

Võttes arvesse taluvust, jätkake annuse suurendamist annuseni 10 mg üks kord ööpäevas, et saavutada optimaalne ravivastus.

Kaaluge ravi katkestamist obetikoolhappega patsientidel, kes kogevad endiselt talumatut sügelust.

Patsientide erigrupid Eakad (≥65-aastased)

Andmed eakate patsientide kohta on piiratud. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine nõutav (vaata lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Andmed kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientide kohta on piiratud ning raske neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Neerukahjustusega eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine nõutav (vaata lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Andmed mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud. Soovitatav algannus mõõduka (Child-Pugh’ klass B) ja raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustuse korral on 5 mg üks kord nädalas. Kui pärast 3-kuulist OCALIVA annustamist 5 mg üks kord nädalas aluselise fosfataasi ja/või kogubilirubiini aktiivsus ei vähene ja patsient talub ravimpreparaati, suurendage OCALIVA annust 5 mg kaks korda nädalas (dooside vahel vähemalt kolm päeva) ja seejärel kuni 10 mg kaks korda nädalas (dooside vahel vähemalt kolm päeva) olenevalt ravivastusest ja taluvusest. Nõrga maksakahjustuse ei ole annuse kohandamine vajalik (Child-Pugh klass A) (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Puudub obetikoolhappe asjakohane kasutus lastel primaarse biliaarse kolangiidi (primary biliary cholangitis, PBC) näidustusel.

Manustamisviis

Tabletti tuleb võtta suu kaudu koos toiduga või ilma.

Patsiendid, kes manustavad sapphappeid siduvaid vaike, peavad võtma obetikoolhapet vähemalt 4...6 tundi enne või pärast sapphappeid siduva vaigu võtmist või võimalikult suure intervalli tagant (vt lõik 4.5).

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Täielik sapiteede ummistus.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksaga seotud kõrvaltoimed

Patsientidel, kes võtavad obetikoolhapet, on täheldatud alaniinaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse tõusu. Samuti on täheldatud maksafunktsiooni dekompensatsiooni kliinilisi nähte ja sümptomeid. Need asjaolud on esinenud juba esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist. Maksaga seotud kõrvaltoimeid on peamiselt täheldatud annuste puhul, mis on suuremad kui maksimaalne soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.9). Patsiente tuleb OCALIVA ravi ajal jälgida maksa biokeemiliste testide aktiivsuse tõusu ja maksaga seotud kõrvaltoimete arenemise suhtes. Mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel on vajalik annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Tugev sügelus

Tugev sügelus esines 23%-l OCALIVA 10 mg annusega rühma patsientidest, 19%-l OCALIVA tiitrimisega rühma patsientidest ja 7%-l platseeborühmade patsientidest. Aja mediaan tugeva sügeluse tekkimiseks oli OCALIVA 10 mg, OCALIVA tiitrimise ja platseeborühmade patsientide puhul vastavalt 11, 158 ja 75 päeva. Tegevusstrateegiate hulka kuuluvad sapphappeid siduvad vaigud või antihistamiinid, annuse vähendamine, vähendatud manustamissagedus ja/või annuse ajutine katkestamine (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, mida obetikoolhape mõjutab

Varfariin

Rahvusvahelist normaliseeritud suhe (INR) väheneb pärast varfariini ja obetikoolhappe koosmanustamist. INR-i vahemiku hoidmiseks tuleb obetikoolhappe ja varfariini koosmanustamisel jälgida INR-i ning vajadusel kohandada varfariini annust.

Koostoime kitsa terapeutilise indeksiga CYP1A2 substraatidega

Obetikoolhape võib suurendada kokkupuudet samal ajal kasutatavate ravimitega, mis on CYP1A2 substraadid. Kitsa terapeutilise indeksiga CYP1A2 substraatide (nt teofülliin ja tisanidiin) raviseire on soovitatav.

Ravimid, mis mõjutavad obetikoolhapet

Sapphappeid siduvad vaigud

Sapphappeid siduvad vaigud, nagu kolestüramiin, kolestipool või kolesevelaam adsorbeerivad ja vähendavad sapphappe imendumist ning võivad vähendada obetikoolhappe efektiivsust. Sapphappeid siduvate vaikude manustamisel tuleb obetikoolhapet võtta vähemalt 4...6 tundi enne või pärast sapphapet siduva vaigu võtmist või võimalikult suure intervalli tagant.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Obetikoolhappe kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida obetikoolhappe kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas obetikoolhape eritub rinnapiima. Loomkatsete ja ettenähtud farmakoloogia põhjal ei tohiks obetikoolhape mõjutada rinnaga toitmist või rinnaga toidetava imiku kasvu ega arengut. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine obetikoolhappega tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele (vt lõiku 5.3).

Fertiilsus

Andmed inimeste fertiilsuse kohta puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset mõju fertiilsusele ega reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Obetikoolhape ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid sügelus (63%) ja väsimus (22%). Kõrvaltoimeid, mis põhjustasid ravi katkestamise, oli OCALIVA tiitrimisrühmas 1% ja OCALIVA 10 mg rühmas 11%.

Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis tingis ravi katkestamise, oli sügelus. Enamik sügelustest tekkis esimese ravikuu jooksul ja taandus pideval annustamisel aja jooksul.

Tabel kõrvaltoimetega

Teatatud kõrvaltoimed OCALIVA kohta III faasi kliinilises uuringus on loetletud allpool olevas tabelis MedDRA organsüsteemi klassi ja sageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimete esinemissagedus PBC-ga patsientidel*

Organsüsteemi klass

Väga sage

Sage

Endokriinsüsteemi häired

 

Kilpnäärme talitlushäire

Närvisüsteemi häired

 

Pearinglus

Südame häired

 

 

Südamepuperdus

Respiratoorsed, rindkere ja

 

Orofarüngeaalne valu

mediastiinumi häired

 

 

Seedetrakti häired

 

Valu ja

Kõhukinnisus

 

 

 

ebamugavustunne kõhus

 

Naha

ja

nahaaluskoe

Sügelus

Ekseem, lööve

kahjustused

 

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

Liigesvalu

kahjustused

 

 

 

Üldised häired ja

 

Väsimus

Perifeersed tursed, palavik

manustamiskoha reaktsioonid

 

 

* Kõrvaltoimed on juhud, mille esinemissagedus on suurem või võrdne 5% obetikoolhappe ravirühma patsientidega ja mille esinemissagedus on suurem või võrdne 1% platseebo ravirühmaga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Sügelus

Umbes 60%-l patsientidest oli III faasi uuringusse registreerimisel esinenud sügelust. Ravi ajal ilmnenud sügelus algas üldiselt esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist.

Võrreldes patsientidega, kes alustasid annusega 10 mg üks kord ööpäevas OCALIVA 10 mg rühmas, oli patsientidel OCALIVA tiitrimisrühmas sügeluse esinemissagedus väiksem (vastavalt 70% ja 56%) ning sügelusest põhjustatud katkestamiste sagedus väiksem (vastavalt 10% ja 1%).

Sekkumist vajanud patsientide protsent (st annuse kohandamised, ravi katkestamised või ravi alustamine antihistamiinide või sapphappeid siduvate vaikudega) oli OCALIVA 10 mg rühmas 41%, OCALIVA tiitrimisrühmas 34% ja platseeborühmas 19%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Suurim ühekordne obetikoolhappe annus tervetel vabatahtlikel on olnud 500 mg. 250 mg kordusannuseid on manustatud 12 järjestikusel päeval ning mõnedel katsealustel tekkis sügelus ja pöörduv maksa transaminaaside aktiivsuse tõus. PBC-ga patsientidel, kes said OCALIVA 25 mg üks kord ööpäevas (2,5. kordne suurim soovitatav annus) või 50 mg üks kord ööpäevas (5. kordne suurim soovitatav annus), esines annusest sõltuvat maksaga seotud kõrvaltoimete sagenemist (nt astsiit, primaarse biliaarse kolangiidi ägenemist, uuesti tekkinud kollasust) ning transaminaaside ja bilirubiini

aktiivsuse tõusu (rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri [ULN]). Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida ja pakkuda vajaduse kohaselt toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Sapphappepreparaadid, ATC-kood: A05AA04

Toimemehhanism

Obetikoolhape on selektiivne ja tugev farnesoid X retseptori (FXR) agonist, mis on maksas ja sooles tugevalt ekspresseeritud nukleaarretseptor. FXR on sapphappe, põletikulise-, fibrootilise- ja metaboolsete radade peamine regulaator. FXR aktiveerimine vähendab sapphapete rakusisest kontsentratsiooni hepatotsüütides, summutades taassünteesi kolesteroolist ning suurendades ka sapphapete transporti hepatotsüütidest. Need mehhanismid piiravad ringleva sapphappe puuli suurust, edendades samal ajal sapinõristust maksast ja vähendades seega hepaatilist kokkupuudet sapphapetega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebo kontrolliga paralleelrühmadega 12-kuulises uuringus (POISE) hinnati OCALIVA ohutust ja efektiivsust 216 PBC-ga patsiendil, kes võtsid ursodeoksükoolhapet (UDCA) vähemalt 12 kuud (stabiilne annus ≥3 kuud) või kes ei talunud UDCA- d ega võtnud UDCA-d ≥3 kuud. Patsiendid kaasati uuringusse, kui aluseline fosfataas (alkaline phosphatase, ALP) oli suurem või võrdne kui 1,67 korda üle normi ülemise piiri (ULN) ja/või kui kogubilirubiin oli suurem kui 1 × ULN, kuid vähem kui 2 × ULN. Patsiendid randomiseeriti (1 : 1 : 1) rühmadesse, kus nad said üks kord ööpäevas platseebot, 10 mg OCALIVA’t või OCALIVA tiitrimist (5 mg tiitritud 10 mg-ni 6 kuuga olenevalt terapeutilisest ravivastusest/taluvusest). Enamik (93%) patsientidest said ravi kombinatsioonis UDCA-ga ja väike arv patsiente (7%), kes ei talu UDCA-d, said monoteraapiana kas platseebot, OCALIVA’t (10 mg) või OCALIVA tiitrimist (5 mg kuni 10 mg). ALP-i ja kogubilirubiini hinnati esmasel liittulemusnäitajal kategooriliste tunnustena, samuti pideva tunnusena ajas.

Uuringu populatsiooni kuulusid valdavalt naised (91%) ja valged (94%). Keskmine vanus oli

56 aastat, kusjuures enamik patsiente olid alla 65-aastased. Keskmised ravieelsed ALP-väärtused olid vahemikus 316...327 U/L. Keskmised ravieelsed kogubilirubiini väärtused olid vahemikus 10...12

μmol/l kõigis ravirühmades, kus 92% patsientidest jäid normi piiresse.

Ravimisel 10 mg OCALIVA’ga või OCALIVA tiitrimisega (5...10 mg) saadi kliiniliselt ja statistiliselt olulised tõusud (p<0,0001) võrreldes platseeboga nendel patsientidel, kes saavutasid esmase liittulemusnäitaja uuringu kõikidel ajahetkedel (vt tabel 2). Ravivastused tekkisid juba teisel nädalal ja olid annusest sõltuvad (5 mg OCALIVA’t, võrreldes 10 mg 6 kuu jooksul, p = 0,0358.

Tabel 2. PBC-ga patsientide protsent, kes saavutasid UCDAb-ga ja UCDAb-ta gruppides esmase liittulemusnäitajaa 6. ja 12. kuul.

 

OCALIVA

OCALIVA

Platseebo

 

10 mgc

Tiitriminec

 

(N = 73)

(N = 70)

(N = 73)

 

 

6. kuu

 

 

 

 

 

 

 

Ravile reageerinud

37 (51)

24 (34)

5 (7)

patsiendid, n (%)

39%, 62%

23%, 45%

1%, 13%

Vastav 95% CI

 

 

 

p-väärtusd

<0,0001

<0,0001

Ei kohaldata

12. kuu

 

 

 

 

 

 

 

Ravile reageerinud

35 (48)

32 (46)

7 (10)

patsiendid, n (%)

36%, 60%

34%, 58%

4%, 19%

Vastav 95% CI

 

 

 

p-väärtusd

<0,0001

<0,0001

Ei kohaldata

Esmase tulemusnäitaja komponendide

 

 

ALP on vähem kui 1,67

 

 

 

korda üle normi ülemise

40 (55)

33 (47)

12 (16)

piiri, n (%)

 

 

 

Vähenemine ALP-iga

57 (78)

54 (77)

21 (29)

vähemalt 15%, n (%)

 

 

 

Kogubilirubiin on

 

 

 

väiksem või võrdne

60 (82)

62 (89)

57 (78)

ühekordse ULN-gaf, n (%)

 

 

 

Ravivastuse saavutanud isikute osakaal, mis on defineeritud kui ALP, mis on vähem kui 1,67 korda üle normi ülemise piiri, kogubilirubiin on normi piirides ja ALP-i vähenemine on vähemalt 15%. Puuduvad väärtused arvestati vastamata jätmisena. 95% usaldusvahemiku (CI) arvutamiseks kasutati Fischeri täpset testi.

b Uuringus oli 16 patsienti (7%), kes ravimit ei talunud ega saanud samaaegset UDCA-d: 6 patsienti (8%) 10 mg OCALIVA rühmas, 5 patsienti (7%) OCALIVA tiitrimise rühmas ja 5 patsienti (7%) platseeborühmas.

C Patsiendid randomiseeriti (1 : 1 : 1), saama 10 mg OCALIVA’t üks kord ööpäevas kogu 12 uuringukuu jooksul, või OCALIVA tiitrimist (5 mg üks kord ööpäevas esimese 6 kuu jooksul koos võimalusega suurendada annust kuni 10 mg üks kord ööpäevas viimase 6 kuu jooksul, kui patsient talus OCALIVA’t, kuid ALP ületas normi ülemise piiri 1,67 korda või rohkem, ja/või kogubilirubiin oli üle normi ülemise piiri või ALP vähenes vähem kui 15%) või platseebot.

dOCALIVA tiitrimise ja OCALIVA 10 mg rühmad võrreldes platseeboga. P-väärtused on saadud, kasutades Cochran-Mantel-Haenszeli üldseose testi, mis on stratifitseeritud UDCA talumatuse ja ravieelse ALP-ga, mis on 3 korda suurem kui ULN ja/või AST-ga, mis on 2 korda suurem kui ULN, ja/või kogubilirubiiniga, mis on suurem kui ULN.

eRavivastuse määrad arvutati välja vaadeldud juhtumi analüüsi põhjal (st [n = vaadeldud vastaja]/[N = ravikavatsuslik (ITT) populatsioon]); patsientide protsent, kelle 12. kuu väärtused on OCALIVA 10 mg, OCALIVA tiitrimise ja platseeborühmas vastavalt 86%, 91% ja 96%.

fKeskmine ravieelne kogubilirubiini väärtus oli 0,65 mg/dl ja oli normi piirides (st väiksem või võrdne ülemise piiriga) 92%-l uuringusse kaasatud patsientidest.

Keskmine ALP-i vähenemine

ALP-i keskmist vähenemist täheldati juba 2. nädalal ja see püsis 12 kuu jooksul patsientidel, kellel säilitati sama annus kogu 12 kuu jooksul. OCALIVA tiitrimisrühma patsientide puhul, kelle OCALIVA annust suurendati annuselt 5 mg üks kord ööpäevas annuseni 10 mg üks kord ööpäevas, esines ALP-i lisavähenemist 12. kuul enamikul patsientidest.

Keskmine gammaglutamüültransferaasi (GGT) vähenemine

Keskmine (95% CI) gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse vähenemine oli 178 (137, 219) Ü/l OCALIVA 10 mg rühmas, 138 (102, 174) Ü/l OCALIVA tiitrimisrühmas ja 8 (–48, 32) Ü/l platseeborühmas.

Monoteraapia

Biokeemilist ravivastust OCALIVA monoteraapiale hinnati 51-l PBC-ga patsiendil, kelle ravieelne ALP oli 1,67 korda üle normi ülemise piiri (ULN) ja/või kogubilirubiin üle normi ülemise piiri (24 patsienti said OCALIVA 10 mg üks kord ööpäevas ja 27 patsienti said platseebot). Analüüsitud koondandmed saadi III faasi randomiseeritud, topeltpimedast, platseebo kontrolliga 12-kuulisest uuringust (POISE) ja randomiseeritud, topeltpimedast, platseebo kontrolliga 3-kuulisest uuringust. 3. kuul saavutasid 9 (38%) OCALIVA’ga ravitud patsientidest ravivastuse liittulemusnäitajale võrreldes 1 (4%) platseeboga ravitud patsientidest. Keskmine (95% CI) ALP-i aktiivsuse vähenemine OCALIVA’ga ravitud patsientide puhul oli 246 (165, 327) Ü/l võrreldes aktiivsuse suurenemisega 17 (–7, 42) Ü/l võrra platseeboga ravitud patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada obetikoolhappega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta esmase biliaarse kolangiidi (PBC) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt korra aastas läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Obetikoolhape imendumisel maksimaalsete plasmakontsentratsioonide (Cmax) tekke aja mediaan (tmax) on umbes 2 tundi. Manustamine koos toiduga ei mõjuta obetikoolhappe imendumise ulatust.

Jaotumine

Inimese plasmavalkude seonduvus obetikoolhappe ja selle konjugaatidega on suurem kui 99%. Obetikoolhappe jaotusruumala on 618 l. Glüko- ja tauro-obetikoolhappe jaotusruumala ei ole kindlaks määratud.

Biotransformatsioon

Obetikoolhape on konjugeeritud glütsiini või tauriiniga maksas ja see sekreteeritakse sapiga. Need obetikoolhappe glütsiini ja tauriini konjugaadid imenduvad peensoolde, millega kaasneb enterohepaatiline retsirkulatsioon. Konjugaate saab dekonjugeerida niude- ja käärsoole mikrofloora kaudu, mis toob kaasa muundumise obetikoolhappeks, mis imendub tagasi või mis eritatakse väljaheitega, mis on peamiseks eliminatsioonirajaks.

Pärast obetikoolhappe igapäevast manustamist esines obetikoolhappe glütsiini ja tauriini konjugaatide kogunemist, millel on lähteravimiga sarnased farmakoloogilised toimed in vitro. Obetikoolhappe glütsiini ja tauriini konjugaatide metaboliit/lähteravim suhe oli pärast igapäevast manustamist vastavalt 13,8 ja 12,3. Moodustub kolmas obetikoolhappe metaboliit, 3-glükuroniid, kuid sel arvatakse olevat minimaalne farmakoloogiline toime.

Eritumine

Pärast radioaktiivselt märgistatud obetikoolhappe manustamist eritub rohkem kui 87% väljaheidetega. Uriiniga eritumine on alla 3%.

Annuse/aja proportsionaalsus

Pärast mitme annuse manustamist 5, 10 ja 25 mg üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul tõusevad proportsionaalselt obetikoolhappe süsteemse ekspositsiooni väärtused. Kokkupuude glüko- ja tauro-obetikoolhappe ning obetikoolhappega tõuseb annusega enam kui proportsionaalselt.

Patsientide erirühmad

Eakad

Andmed eakate patsientide (≥65-aastased) kohta on piiratud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi järgi, mis on välja töötatud üle 65-aastaste patsientide andmete põhjal, ei tohiks vanus oluliselt mõjutada obetikoolhappe väljumist vereringest.

Lapsed

Farmakokineetilisi uuringuid ei ole obetikoolhappega tehtud alla 18-aastastel patsientidel.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et sugu ei mõjuta obetikoolhappe farmakokineetikat.

Rass

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et rass ei mõjuta arvatavasti obetikoolhappe farmakokineetikat.

Neerukahjustus

Obetikoolhape eritub minimaalselt neerude kaudu ja vähem kui 3% annusest leidub uriinis. Populatsiooni farmakokineetilisele uuringule tuginedes ei olnud neerufunktsioonil olulist toimet obetikoolhappe farmakokineetikale.

Maksakahjustus

Obetikoolhapet metaboliseeritakse maksas ja soolestikus. Obetikoolhappe, selle aktiivsete konjugaatide ja endogeensete sapphapete süsteemne saadavus võrreldes tervete kontrollisikutega tõuseb patsientidel, kellel esineb mõõdukas ja raske maksakahjustus. Seega on tervete patsientidega sarnase plasmakontsentratsiooni saavutamiseks mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele soovitatav manustada ravimit modifitseeritud raviskeemi alusel (vt lõik 4.2).

Kerge maksakahjustuse (Child-Pugh’ klass A) mõju obetikoolhappe farmakokineetikale oli ebaoluline, seega ei ole kerge maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Patsientidel, kellel on kerge, mõõdukas ja raske maksakahjustus (vastavalt Child-Pugh’ klass A, B ja C), tõusis kogu obetikoolhappe keskmine AUC, obetikoolhappe ja selle kahe aktiivse konjugaadi summa, vastavalt 1,13, 4 ja 17 korda võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega, kes said 10 mg obetikoolhappe ühekordse annuse.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Obetikoolhappe suukaudne manustamine hiirtele, rottidele ja koertele annusega, mis on üle mittetäheldatava kahjuliku toime taseme (NOAEL), näitas kordusdoosi toksilisuse uuringutes peamiselt mõju maksa ning sapiteede süsteemile. Nende hulgas on maksa kaalu suurenemine, muutused seerumi keemilistes näitajates (ALAT, ASAT, LDH, ALP, GGT ja/või bilirubiin) ja makro- /mikroskoopilised muutused. Kõik muutused olid manustamise katkestamisel pöörduvad ja kooskõlas ning ennustavad annust piiravat toksilisust inimestele (süsteemne ekspositsioon üle mittetäheldatava kahjuliku toime taseme oli 24 korda kõrgem kui inimesele soovitatud maksimaalse annuse korral). Rottide pre- ja postnataalse toksilisuse uuringus leiti obetikoolhappe tauro-konjugaati nendel poegadel, keda imetasid emasloomad, kellele annustati obetikoolhapet.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Kate

Polü(vinüülalkohol), osaliselt hüdrolüüsitud (E 1203)

Titaandioksiid (E 171)

Makrogool 3350 (E 1521)

Talk (E 553b)

Kollane raudoksiid (E 172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, millel on lastekindel polüpropüleenkork ja pitseeritud alumiiniumfooliumiga.

Pakendi suurus: 30 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Intercept Pharma Ltd. 2 Pancras Square London, N1C 4AG Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12/2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu< ja Ravimiameti kodulehel: http://www.ravimiamet.ee>.

A.RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Almac Pharma Services

Seagoe Industrial Estate Portadown

Craigavon

BT63 5UA Ühendkuningriik

B.HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Eriretsepti alusel väljastatav ravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;

kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (7) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus

Kuupäev

 

 

Sekkuv uuring 747-302:

Lõpparuanne:

Kirjeldus: OCALIVA efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks peab müügiloa hoidja

 

korraldama topeltpimeda, randomiseeritud, platseebo kontrolliga mitmekeskuselise

 

kinnitava uuringu 747-302, mis uurib OCALIVA raviga seotud kliinilist kasu

 

primaarse biliaarse kolangiidiga (PBC) patsientidel, kes kliiniliste tulemusnäitajate

 

järgi ei allu ravile UDCA-ga või ei talu ravi UDCA-ga, ning esitama selle uuringu

 

tulemused.

 

Põhjendus: uurida obetikoolhappe mõju primaarse biliaarse kolangiidiga patsientide

 

kliinilistele ravitulemustele

 

 

 

Sekkuv uuring 747-401:

Lõpparuanne:

Kirjeldus: OCALIVA efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks peab müügiloa hoidja

 

korraldama topeltpimeda, randomiseeritud, platseebo kontrolliga uuringu 747-401,

 

mis hindab OCALIVA efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat primaarse biliaarse

 

kolangiidiga (PBC) ja mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel.

 

Põhjendus: uurida kaugelearenenud maksahaigusega populatsiooni andmete

 

puudumisega seotud määramatust

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu