Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Ravimi omaduste kokkuvõte - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusOdefsey
ATC koodJ05AR19
Toimeaineemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
TootjaGilead Sciences International Ltd 

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi, mis vastab 25 mg rilpiviriinile, ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks tablett sisaldab 189,8 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Hallid kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 15 mm x 7 mm, tableti ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja tableti teisel küljel „255”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Odefsey on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja noorukitel (vanuses 12 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 35 kg), kellel puuduvad mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitorite klassi toimeainete, tenofoviiri või emtritsitabiini resistentsusega seotud teadaolevad mutatsioonid ja kelle viiruskoormus on

≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid vanuses 12 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 35 kg

Võtta üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2).

Juhul kui patsient jätab ühe Odefsey annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab ta võimalikult ruttu võtma Odefsey’d koos toiduga ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui Odefsey võtmise tavapärasest ajast on möödunud rohkem kui 12 tundi, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 4 tundi pärast Odefsey võtmist, tuleb võtta veel üks tablett koos toiduga. Juhul kui patsient oksendab rohkem kui 4 tundi pärast Odefsey võtmist, ei ole Odefsey lisaannuse võtmine enne järgmise ettenähtud annuse võtmist vajalik.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel ei ole vaja Odefsey annust korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Täiskasvanutel ega noorukitel (vanuses vähemalt 12 aastat ja kehakaaluga vähemalt 35 kg), kelle hinnanguline kreatiniini kliirens (CrCl) on ≥ 30 ml/min, ei ole vaja Odefsey annust korrigeerida.

Odefsey ravi ei tohi alustada patsientidel, kelle hinnanguline CrCl on < 30 ml/min, kuna Odefsey kasutamise kohta selles populatsioonis andmed puuduvad (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Odefsey kasutamine tuleb katkestada patsientidel, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens langeb ravi ajal alla 30 ml/min (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Odefsey annust korrigeerida. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb Odefsey kasutamisel olla ettevaatlik. Odefsey’d ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel, seetõttu ei soovitata Odefsey’d kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Odefsey ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 12 aastat või kehakaaluga < 35 kg ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Odefsey’d tuleb manustada suu kaudu üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tabletti ei tohi närida, purustada ega poolitada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Odefsey’d ei tohi võtta koos ravimitega, mis võivad viia rilpiviriini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemiseni (tsütokroom P450 alatüübi [CYP]3A ensüümi induktsiooni või mao pH suurenemise tõttu), mis võib kaasa tuua Odefsey ravitoime kadumise (vt lõik 4.5), sealhulgas:

karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;

rifabutiin, rifampitsiin, rifapentiin;

omeprasool, esomeprasool, dekslansoprasool, lansoprasool, pantoprasool, rabeprasool;

deksametasoon (nii suukaudsel kui ka parenteraalsel manustamisel), välja arvatud ühekordse annusena;

naistepuna (Hypericum perforatum).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Viroloogilise ravivastuse puudumine ja resistentsuse tekkimine

Kasutamise põhjendamiseks patsientidel, kellel eelnev ravi mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) ei andnud tulemusi, ei ole piisavalt andmeid. Odefsey kasutamisel tuleb juhinduda resistentsuse kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõik 5.1).

Kahe 96 nädala jooksul täiskasvanutel läbi viidud III faasi kliinilise uuringu (C209 [ECHO] ja C215 [THRIVE]) efektiivsuse koondanalüüsist nähtus, et emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi + rilpiviriinravi saanud patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, oli suurem viroloogilise ravivastuse puudumise oht (17,6% rilpiviriiniga versus 7,6% efavirensiga) võrreldes patsientidega, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml (5,9% rilpiviriiniga versus 2,4% efavirensiga). Viroloogilise ravivastuse puudumise määr 48. ja 96. nädalal oli patsientidel, kes said emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi + rilpiviriinravi, vastavalt 9,5% ja 11,5% ning emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi + efavirensiravi rühmas vastavalt 4,2% ja 5,1%. Viroloogilise ravivastuse puudumise määra suurenemise erinevus 48. nädala analüüsist kuni 96. nädala analüüsini ei olnud rilpiviriini ja efavirensi rühmade vahel statistiliselt märkimisväärne. Viroloogilise ravivastuseta patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 HIV-1 RNA koopiat/ml, esines sagedamini ravist tingitud resistentsust NNRTI-de klassi kuuluvate ainete suhtes. Võrrelduna efavirensile viroloogilise ravivastuseta patsientidega tekkis lamivudiini/emtritsitabiini resistentsus sagedamini neil patsientidel, kellel puudus viroloogiline ravivastus rilpiviriinile (vt lõik 5.1).

Noorukitega (12- kuni alla 18-aastased) läbi viidud uuringu C213 tulemused olid üldjoontes nende uuringute andmetega kooskõlas (täpsemalt vt lõik 5.1).

Rilpiviriinravi peaks määrama ainult noorukitele, kelle puhul saab eeldada retroviirusvastase raviplaani korralikku järgimist, kuna suboptimaalne raviplaani järgmine võib viia resistentsuse tekke ja edasiste ravivõimaluste välistamiseni.

Kardiovaskulaarne toime

Supraterapeutilistes annustes (75 mg üks kord ööpäevas ja 300 mg üks kord ööpäevas) manustatuna on rilpiviriini seostatud elektrokardiogrammi (EKG) QTc-intervalli pikenemisega (vt lõigud 4.5 ja 4.9). Rilpiviriini manustamine soovitatavas annuses, 25 mg üks kord ööpäevas, ei oma kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile. Ettevaatlik tuleb olla Odefsey samaaegsel manustamisel koos ravimitega, millel on teadaolev torsade de pointes-tüüpi ventrikulaarse tahhükardia esilekutsumise oht.

Samaaegse B- või C-viirushepatiidiga nakatunud HIV patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Odefsey ohutus ja efektiivsus samaaegse HIV-1 või C-hepatiidi (HCV) nakkusega patsientidel ei ole tõestatud.

Tenofoviiralafenamiid on B-hepatiidi viiruse (HBV) vastase toimega. Odefsey’ga ravi katkestamine võib samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel tuleb Odefsey’ga ravi katkestamisel hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist.

Maksahaigused

Odefsey ohutust ja efektiivsust maksafunktsiooni olulise kahjustusega patsientidel ei ole tõestatud.

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb

jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast kokkupuudet in utero

Nukleosiidi/nukleotiidi analoogid võivad erineval määral mõjutada mitokondrite funktsioneerimist, kuid kõige tugevamat mõju avaldavad stavudiin, didanosiin ja zidovudiin. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt on need seotud olnud zidovudiini sisaldavate raviskeemidega. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused on enamasti mööduvad. Harva on kirjeldatud ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas sellised närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Seda teavet tuleb arvesse võtta tundmatu etioloogiaga raskete kliiniliste leidude, eriti neuroloogiliste leidude puhul lastel, kes on in utero kokku puutunud nukleosiidi/nukleotiidi analoogidega. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavate näidete hulka kuuluvad tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajaduse korral alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni tingimustes on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Oportunistlikud infektsioonid

Odefsey’d saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad nad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Nefrotoksilisus

Tenofoviiralafenamiidi manustamise tõttu ei saa välistada potentsiaalset nefrotoksilisuse riski, mis on tingitud tenofoviiri pikaajalistest madalatest kontsentratsioonidest (vt lõik 5.3).

Koosmanustamine teiste ravimitega

Teatud ravimeid ei tohi Odefsey’ga koos manustada (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Odefsey’d ei tohi koosmanustada teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

Odefsey’d ei tohi koosmanustada teiste ravimitega, mis sisaldavad tenofoviiralafenamiidi, lamivudiini, tenofoviirdisoproksiili või adefoviirdipivoksiili (vt lõik 4.5).

Abiained

Odefsey sisaldab laktoosmonohüdraati. Seetõttu ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Odefsey on näidustatud kui komplektne HIV-1-infektsiooni ravim ja seda ei tohi manustada koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu teavet koostoimete kohta teiste retroviirusvastaste ravimitega ei esitata. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtritsitabiin

In vitro ja kliinilistes farmakokineetilistes ravimite koostoimete uuringutes on ilmnenud, et CYP-vahendatud koostoimete tõenäosus emtritsitabiini ja muude ravimite vahel on väike. Emtritsitabiini koosmanustamine ravimitega, mis erituvad aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel, võib suurendada emtritsitabiini ja/või koosmanustatud ravimi kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni aeglustavad ravimid võivad suurendada emtritsitabiini kontsentratsiooni.

Rilpiviriin

Rilpiviriin metaboliseerub peamiselt CYP3A vahendusel. Seetõttu võivad CYP3A-d indutseerivad või inhibeerivad ravimid mõjutada rilpiviriini kliirensit (vt lõik 5.2). Rilpiviriin inhibeerib P-glükoproteiini (P-gp) in vitro (50% inhibeeriv kontsentratsioon [IC50] on 9,2 µM). Kliinilises uuringus ei mõjutanud rilpiviriin oluliselt digoksiini farmakokineetikat. Kliinilises koostoimete uuringus tenofoviiralafenamiidiga, mis on soole P-gp inhibitsioonile tundlikum, ei mõjutanud koosmanustamine rilpiviriiniga tenofoviiralafenamiidi ekspositsiooni, mis näitab samuti, et rilpiviriin ei ole in vivo P-gp inhibiitor.

Rilpiviriin on in vitro transporteri MATE-2K inhibiitor, mille IC50 on < 2,7 nM. Selle leiu kliiniline tähendus on hetkel teadmata.

Tenofoviiralafenamiid

Tenofoviiralafenamiidi transporterid on P-gp ja rinnavähi resistentne valk (BCRP). Ravimid, mis mõjutavad P-pg ja BCRP aktiivsust, võivad põhjustada muutusi tenofoviiralafenamiidi imendumises (vt tabel 1). Eeldatakse, et P-gp aktiivsust indutseerivad ravimid (nt, rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, fenobarbitaal) vähendavad tenofoviiralafenamiidi imendumist, mille tagajärjel väheneb tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioon, mis võib kaasa tuua Odefsey ravitoime kadumise ja resistentsuse väljakujunemise. Eeldatakse, et Odefsey koosmanustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad P-gp ja BCRP aktiivsust (nt, ketokonasool, flukonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, tsüklosporiin) suurendab tenofoviiralafenamiidi imendumist ja plasmakontsentratsiooni. Ei ole teada, kas tenofoviiralafenamiidi ja ksantiinoksüdaasi inhibiitorite (nt, febuksostaat) koosmanustamine suurendab tenofoviiri plasmakontsentratsiooni.

Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 in vitro. Tenofoviiralafenamiid ei ole in vivo CYP3A4 inhibiitor ega indutseerija. Tenofoviiralafenamiid on orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 ja OATP1B3 substraat in vitro. OATP1B1 ja OATP1B3 toime võib mõjutada tenofoviiralafenamiidi jaotumist organismis.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Odefsey ja CYP3A-d indutseerivate ravimite koosmanustamisel on täheldatud rilpiviriini plasmakontsentratsiooni vähenemist, mis võib põhjustada Odefsey ravitoime kadumist (vt lõik 4.3) ning võimalikku resistentsust rilpiviriinile ja NNRTI klassile.

Odefsey manustamisel koos prootonpumba inhibiitoritega on täheldatud rilpiviriini plasmakontsentratsiooni vähenemist (mao pH suurenemise tõttu), mis võib põhjustada Odefsey ravitoime kadumist (vt lõik 4.3) ning võimalikku rilpiviriini- ja NNRTI-resistentsust.

Ettevaatust nõudev samaaegne kasutamine

CYP ensüümide inhibiitorid

Odefsey manustamisel koos CYP3A ensüümi toimet inhibeerivate ravimitega on täheldatud rilpiviriini plasmakontsentratsiooni suurenemist.

QT-aega pikendavad ravimid

Ettevaatlik tuleb olla Odefsey manustamisel koos ravimitega, mis võivad teadaolevalt esile kutsuda torsade de pointes-tüüpi ventrikulaarset tahhükardiat (vt kõik 4.4).

Muud koostoimed

Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri inimese uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 in vitro. Ei ole teada, kas emtritsitabiin või tenofoviiralafenamiid inhibeerivad muid UGT ensüüme. Emtritsitabiin ei inhibeerinud määratlemata UGT-substraadi glükuronidatsioonireaktsiooni in vitro.

Allolevas tabelis 1 on toodud Odefsey või selle individuaalse(te) koostisosa(de) koostoimed samaaegselt manustatavate ravimitega (tõus on näidatud kui ↑, langus kui ↓, muutusteta kui ↔).

Tabel 1. Odefsey või selle individuaalse(te) koostisosa(de) koostoimed teiste ravimitega

Ravim terapeutilise kategooria

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Odefsey’ga

järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

 

Seenevastased ained

 

 

Ketokonasool (400 mg üks kord

Ketokonasool

Koosmanustamine ei ole

ööpäevas)/rilpiviriin1

AUC: ↓ 24%

soovitatav.

 

Cmin: ↓ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↑ 49%

 

 

Cmin: ↑ 76%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

CYP3A inhibitsioon

 

 

Tenofoviiralafenamiid:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

P-gp inhibitsioon

 

 

 

 

Ravim terapeutilise kategooria

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Odefsey’ga

järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

 

Koostoimeid tenofoviiralafenamiidiga

 

 

ei ole uuritud. Eeldatakse, et

 

 

manustamine koos ketokonasooliga

 

 

suurendab tenofoviiralafenamiidi

 

 

plasmakontsentratsiooni

 

 

(P-gp inhibitsioon).

 

Flukonasool

Koostoimeid ühegi Odefsey

Koosmanustamine ei ole

Itrakonasool

toimeainega ei ole uuritud.

soovitatav.

Posakonasool

Eeldatakse, et manustamine koos

 

Vorikonasool

nende seenevastaste ainetega

 

 

suurendab nii rilpiviriini (CYP3A

 

 

inhibitsioon) kui ka

 

 

tenofoviiralafenamiidi (P-gp

 

 

inhibitsioon) plasmakontsentratsiooni.

 

Mükobakterite vastased ained

 

 

Rifampitsiin/rilpiviriin

Rifampitsiin:

Koosmanustamine on

 

AUC: ↔

vastunäidustatud.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-desatsetüül-rifampitsiin:

 

 

AUC: ↓ 9%

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

 

CYP3A indutseerimine

 

 

Tenofoviiralafenamiid:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

P-gp indutseerimine

 

 

Koostoimeid tenofoviiralafenamiidiga

 

 

ei ole uuritud. Koosmanustamine võib

 

 

tõenäoliselt põhjustada

 

 

tenofoviiralafenamiidi

 

 

plasmakontsentratsiooni

 

 

märkimisväärset vähenemist

 

 

(P-gp indutseerimine).

 

Rifapentiin

Koostoimeid ühegi Odefsey

Koosmanustamine on

 

toimeainega ei ole uuritud.

vastunäidustatud.

 

Koosmanustamine võib tõenäoliselt

 

 

põhjustada rilpiviriini (CYP3A

 

 

indutseerimine) ja

 

 

tenofoviiralafenamiidi

 

 

(P-gp industeerimine)

 

 

plasmakontsentratsiooni

 

 

märkimisväärset vähenemist.

 

Rifabutiin (300 mg üks kord

Rifabutiin:

Koosmanustamine on

ööpäevas)/rilpiviriin1

AUC: ↔

vastunäidustatud.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-O-desatsetüül-rifabutiin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Ravim terapeutilise kategooria

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Odefsey’ga

järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

 

Cmax: ↔

 

Rifabutiin (300 mg üks kord

Rilpiviriin:

 

ööpäevas)/rilpiviriin

AUC: ↓ 42%

 

 

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

 

CYP3A indutseerimine

 

 

Tenofoviiralafenamiid:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

P-gp indutseerimine

 

 

Koostoimeid tenofoviiralafenamiidiga

 

 

ei ole uuritud. Koosmanustamine võib

 

 

tõenäoliselt põhjustada

 

 

tenofoviiralafenamiidi

 

 

plasmakontsentratsiooni

 

 

märkimisväärset vähenemist

 

 

(P-gp indutseerimine).

 

Makroliidantibiootikumid

 

 

Klaritromütsiin

Koostoimeid ühegi Odefsey

Koosmanustamine ei ole

Erütromütsiin

toimeainega ei ole uuritud. Odefsey

soovitatav.

 

kombineerimine nende

 

 

makroliidantibiootikumidega võib

 

 

põhjustada rilpiviriini (CYP3A

 

 

inhibitsioon) ja tenofoviiralafenamiidi

 

 

(P-gp inhibitsioon)

 

 

plasmakontsentratsioonide

 

 

suurenemist.

 

Viirusevastased ained

 

 

Botsepreviir

Koostoimeid ühegi Odefsey

Koosmanustamine ei ole

 

toimeainega ei ole uuritud.

soovitatav.

 

 

In vitro uuringud on näidanud, et

 

 

botsepreviir võib avaldada

 

 

kahjulikku mõju

 

 

tenofoviiralafenamiidi rakusisesele

 

 

aktiveerumisele ja kliinilisele

 

 

viirusevastasele efektiivsusele.

Ledipasviir/sofosbuviir (90 mg/

Ledipasviir:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

400 mg üks kord ööpäevas)/

AUC: ↑ 2%

 

rilpiviriin

Cmin: ↑ 2%

 

 

Cmax: ↑ 1%

 

 

Sofosbuviir:

 

 

AUC: ↑ 5%

 

 

Cmax: ↓ 4%

 

 

Sofosbuviiri metaboliit GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 8%

 

 

Cmin: ↑ 10%

 

 

Cmax: ↑ 8%

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin: ↓ 7%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

Ledipasviir/sofosbuviir (90 mg/

Tenofoviiralafenamiid:

 

Ravim terapeutilise kategooria

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Odefsey’ga

järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

400 mg üks kord ööpäevas)/

AUC: ↑ 32%

 

tenofoviiralafenamiid

Cmax: ↑ 3%

 

Sofosbuviir/velpatasviir

Sofosbuviir:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

(400 mg/100 mg üks kord

AUC: ↔

 

ööpäevas)/rilpiviriin2

Cmax: ↔

 

 

Sofosbuviiri metaboliit GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Velpatasviir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuviir/velpatasviir

Koostoimeid ei ole uuritud.

 

(400 mg/100 mg üks kord

Eeldatavalt:

 

ööpäevas)/tenofoviiralafenamiid

Tenofoviiralafenamiid:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Sofosbuviir (400 mg üks kord

Sofosbuviir:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

ööpäevas)/rilpiviriin (25 mg üks

AUC: ↔

 

kord ööpäevas)

Cmax: ↑ 21%

 

 

Sofosbuviiri metaboliit GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Simepreviir (150 mg üks kord

Simepreviir:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

ööpäevas)/rilpiviriin

AUC: ↑ 6%

 

 

Cmin: ↓ 4%

 

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↑ 12%

 

 

Cmin: ↑ 25%

 

 

Cmax: ↑ 4%

 

KRAMBIVASTASED AINED

 

 

Karbamasepiin

Koostoimeid ühegi Odefsey

Koosmanustamine on

Okskarbasepiin

toimeainega ei ole uuritud.

vastunäidustatud.

Fenobarbitaal

Koosmanustamine võib põhjustada

 

Fenütoiin

rilpiviriini (CYP3A indutseerimine)

 

 

ja tenofoviiralafenamiidi

 

 

(P-gp indutseerimine)

 

 

plasmakontsentratsiooni

 

 

märkimisväärset vähenemist.

 

GLÜKOKORTIKOIDID

 

 

Deksametasoon (süsteemne, v.a

Koostoimeid ühegi Odefsey

Koosmanustamine on

ühekordse annuse kasutamisel)

toimeainega ei ole uuritud.

vastunäidustatud.

 

Eeldatakse, et rilpiviriini

 

Ravim terapeutilise kategooria

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Odefsey’ga

järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

 

plasmakontsentratsioon võib annusest

 

 

olenevalt märkimisväärselt väheneda

 

 

(CYP3A indutseerimine).

 

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

 

Omeprasool (20 mg üks kord

Omeprasool:

Koosmanustamine on

ööpäevas)/rilpiviriin1

AUC: ↓ 14%

vastunäidustatud.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 14%

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↓ 40%

 

 

Cmin: ↓ 33%

 

 

Cmax: ↓ 40%

 

 

Vähenenud imendumine, mao

 

 

pH suurenemine.

 

Lansoprasool

Koostoimeid ühegi Odefsey

Koosmanustamine on

Rabeprasool

toimeainega ei ole uuritud. Eeldatakse

vastunäidustatud.

Pantoprasool

rilpiviriini plasmakontsentratsiooni

 

Esomeprasool

märkimisväärset vähenemist

 

Dekslansoprasool

(vähenenud imendumine, mao

 

 

pH suurenemine).

 

TAIMSED PREPARAADID

 

 

Naistepuna (Hypericum

Koostoimeid ühegi Odefsey

Koosmanustamine on

perforatum).

toimeainega ei ole uuritud.

vastunäidustatud.

 

Koosmanustamine võib põhjustada

 

 

rilpiviriini (CYP3A indutseerimine)

 

 

ja tenofoviiralafenamiidi

 

 

(P-gp indutseerimine)

 

 

plasmakontsentratsiooni

 

 

märkimisväärset vähenemist.

 

H2-RETSEPTORI ANTAGONISTID

 

Famotidiin (40 mg üksikannus,

Rilpiviriin:

Kasutada tohib ainult üks kord

võetuna 12 tundi enne rilpiviriini

AUC: ↓ 9%

päevas manustatavaid H2-retseptori

manustamist)/rilpiviriin1

Cmin: N/A

antagoniste. Kasutada tuleb ranget

 

Cmax: ↔

manustamisskeemi – H2-retseptori

 

 

antagoniste tuleb võtta vähemalt

Famotidiin (40 mg üksikannus,

Rilpiviriin:

12 tundi enne või vähemalt 4 tundi

võetuna 2 tundi enne rilpiviriini

AUC: ↓ 76%

pärast Odefsey võtmist.

manustamist)/rilpiviriin1

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 85%

 

 

Vähenenud imendumine, mao

 

 

pH suurenemine.

 

Famotidiin (40 mg üksikannus,

Rilpiviriin:

 

võetuna 4 tundi pärast rilpiviriini

AUC: ↑ 13%

 

manustamist)/rilpiviriin1

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 21%

 

Tsimetidiin

Koostoimeid ühegi Odefsey

 

Nisatidiin

toimeainega ei ole uuritud.

 

Ranitidiin

Koosmanustamine võib põhjustada

 

 

rilpiviriini plasmakontsentratsiooni

 

 

märkimisväärset vähenemist

 

 

(vähenenud imendumine, mao

 

 

pH suurenemine).

 

ANTATSIIDID

 

 

Antatsiidid (nt, alumiinium- või

Koostoimeid ühegi Odefsey

Antatsiide tuleb manustada ainult

magneesiumhüdroksiid,

toimeainega ei ole uuritud.

vähemalt 2 tundi enne või vähemalt

kaltsiumkarbonaat)

Koosmanustamine võib põhjustada

4 tundi pärast Odefsey võtmist.

 

rilpiviriini plasmakontsentratsiooni

 

Ravim terapeutilise kategooria

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Odefsey’ga

järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

 

märkimisväärset vähenemist

 

 

(vähenenud imendumine, mao

 

 

pH suurenemine).

 

SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID

 

Etünüülöstradiool (0,035 mg üks

Etünüülöstradiool:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

kord ööpäevas)/rilpiviriin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↑ 17%

 

Noretindroon (1 mg üks kord

Noretindroon:

 

ööpäevas)/rilpiviriin

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*põhineb eelnevalt tehtud analüüsidel

 

Norgestimaat

Norelgestromiin:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

(0,180/0,215/0,250 mg üks kord

AUC: ↔

 

ööpäevas)/etünüülöstradiool

Cmin: ↔

 

(0,025 mg üks kord

Cmax: ↔

 

ööpäevas)/emtritsitabiin/

Norgestreel:

 

tenofoviiralafenamiid (200/25 mg

 

üks kord ööpäevas)

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Etünüülöstradiool:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID

 

Metadoon (60-100 mg üks kord

R(-) metadoon:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

ööpäevas, isikule kohandatud

AUC: ↓ 16%

 

annuses)/rilpiviriin

Cmin: ↓ 22%

Kliiniline jälgimine on siiski

 

Cmax: ↓ 14%

soovitatav, sest mõnel patsiendil

 

S(+) metadoon:

tuleb metadooni säilitusraviannust

 

kohandada.

 

AUC: ↓ 16%

 

 

Cmin: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 13%

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*põhineb eelnevalt tehtud analüüsidel

 

VALUVAIGISTID

 

 

Paratsetamool (500 mg

Paratsetamool:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

üksikannus)/rilpiviriin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

Ravim terapeutilise kategooria

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Odefsey’ga

järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIARÜTMIKUMID

 

 

Digoksiin/rilpiviriin

Digoksiin:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

Dabigatraaneteksilaat

Koostoimeid ühegi Odefsey

Koosmanustamisel tuleb olla

 

toimeainega ei ole uuritud.

ettevaatlik.

 

Dabigatraani plasmakontsentratsiooni

 

 

suurenemise ohtu ei saa välistada

 

 

(soolestiku P-gp inhibeerimine).

 

IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

Tsüklosporiin

Koostoimeid ühegi Odefsey

Koosmanustamine ei ole

 

toimeainega ei ole uuritud.

soovitatav.

 

Eeldatakse, et manustamine koos

 

 

tsüklosporiiniga suurendab nii

 

 

rilpiviriini (CYP3A inhibeerimine)

 

 

kui ka tenofoviiralafenamiidi

 

 

(P-gp inhibeerimine)

 

 

plasmakontsentratsiooni.

 

DIABEEDIRAVIMID

 

 

Metformiin (850 mg üksikannus)/

Metformiin:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

rilpiviriin

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID

 

Atorvastatiin (40 mg üks kord

Atorvastatiin:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

ööpäevas)/rilpiviriin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID

 

Sildenafiil (50 mg üksikannus)/

Sildenafiil:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

rilpiviriin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Vardenafiil

Koostoimeid ühegi Odefsey

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Tadalafiil

toimeainega ei ole uuritud. Need

 

 

ravimid kuuluvad klassi, mille kohta

 

 

sarnased koostoimed on

 

 

prognoositavad.

 

Ravim terapeutilise kategooria

Toime ravimi sisaldusele.

Soovitus Odefsey’ga

järgi

AUC, Cmax, Cmin keskmine

koosmanustamise kohta

 

protsentuaalne muutus

 

UINUTID/RAHUSTID

 

 

Midasolaam (2,5 mg,

Midasolaam:

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

suukaudselt, üks kord ööpäevas)/

AUC: ↑ 12%

 

tenofoviiralafenamiid

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 2%

 

Midasolaam (1 mg,

Midasolaam:

 

intravenoosselt, üks kord

AUC: ↑ 8%

 

ööpäevas)/tenofoviiralafenamiid

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 1%

 

N/A = ei ole kohaldatav

 

 

1See koostoimete uuring on läbi viidud rilpiviriinvesinikkloriidi soovitatavast annusest suurema annusega, et hinnata maksimaalset toimet koosmanustatud ravimile. Annustamissoovitused kehtivad rilpiviriini soovitatavale annusele 25 mg üks kord ööpäevas.

2Emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi fikseeritud annustes kombineeritud tabletiga läbi viidud uuring.

Teiste ravimitega läbi viidud uuringud

Odefsey toimeainetega läbi viidud ravimite koostoime uuringute põhjal ei eeldata kliiniliselt olulisi koostoimeid Odefsey kombineerimisel järgmiste ravimitega: buprenorfiin, naloksoon, norbuprenorfiin ja norgestimaat/etinüülöstradiool.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Odefsey’ga ravi ajal tuleb kasutada ka efektiivset kontratseptsiooni (vt lõik 4.5).

Rasedus

Piisavad ja hästikontrollitud uuringud Odefsey või selle koostisosade kohta rasedatel puuduvad.

Ent suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 ravimit saanud inimese andmed) näitab, et emtritsitabiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsed ei ole näidanud emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiid kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Loomkatsed on näidanud, et rilpiviriin läbib vähesel määral platsentabarjääri. Ei ole teada, kas rilpiviriin läbib platsentabarjääri ka rasedatel naistel. Rottidel ja küülikutel ei olnud rilpiviriin teratogeenne.

Odefsey’d võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Emtritsitabiin eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas rilpiviriin või tenofoviiralafenamiid erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et tenofoviir eritub piima.

Andmed Odefsey kõigi koostisosade toime kohta vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Odefsey’d rinnaga toitmise ajal kasutada.

HIV ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel mitte mingil juhul rinnaga toita.

Fertiilsus

Odefsey toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini, rilpiviriinvesinikkloriidi ega tenofoviiralafenamiidi kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Odefsey toimeainetega on esinenud väsimust, pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvestada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime hindamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliiniliste uuringute andmetel olid ravi varem mittesaanud patsientidel, kes võtsid emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombineeritult elvitegraviiri + kobitsistaadiga, kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks iiveldus (11%), kõhulahtisus (7%) ja peavalu (6%). Kliiniliste uuringute andmetel olid ravi varem mittesaanud patsientidel, kes võtsid rilpiviriinvesinikkloriidi kombineeritult emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks

iiveldus (9%), pearinglus (8%), ebaharilikud unenäod (8%), peavalu (6%), kõhulahtisus (5%) ja unetus (5%).

Kahes kliinilises uuringus viroloogilise supressiooniga patsientidega, kes viidi üle ravilt emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaaradiga (FTC/RPV/TDF) ravile Odefsey’ga (uuring GS-US-366-1216) või ravilt efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (EFV/FTC/TDF) ravile Odefsey’ga (uuring GS-US-366-1160), kuni 48. nädalani uusi kõrvaltoimeid ei tuvastatud.

Kõrvaltoimete koondtabel

Kõrvaltoimete hindamisel võeti aluseks kogutud ohutusandmed kõigist II ja III faasi uuringutest, kus 2396 patsiendile manustati emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi, mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri + kobitsistaati sisaldava kombineeritud tabletiga; 686 patsiendi koondandmed kontrollitud uuringutest TMC278-C209 ja TMC278-C215, kus neile manustati rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas kombineeritult teiste retroviirusvastaste ravimitega, ja 754 patsiendi kohta, kellele manustati Odefsey’d uuringutes GS-US-366-1216 ja GS-US-366-1160, ning turuletulekujärgsed kogemused FTC/RPV/TDF-i kasutamisega.

Tabelis 2 toodud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja kõrgeima esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Tabel 2. Kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus

 

Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Sage:

 

leukotsüütide arvu vähenemine1, hemoglobiinisisalduse vähenemine1,

 

trombotsüütide arvu vähenemine1

 

 

Aeg-ajalt:

 

aneemia2

Immuunsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

 

immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom1

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage:

 

üldkolesterooli taseme tõus (paastutingimustes)1, LDL-kolesterooli taseme tõus

 

(paastutingimustes)1

 

 

Sage:

 

söögiisu vähenemine1, triglütseriidide taseme tõus (paastutingimustes)1

Psühhiaatrilised häired

 

Väga sage:

 

unetus1

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Sage:

depressioon1, ebaharilikud unenäod1,3, unehäired1, rusutud meeleolu1

Närvisüsteemi häired

 

Väga sage:

peavalu1,3, pearinglus1,3

Sage:

unisus1

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

iiveldus1,3, pankrease amülaasitaseme tõus1

Sage:

kõhuvalu1,3, oksendamine1,3, lipaasitaseme tõus1, ebamugavustunne kõhus1,

suukuivus1, kõhupuhitus3, kõhulahtisus3

 

Aeg-ajalt:

düspepsia3

Maksa ja sapiteede häired

 

Väga sage:

transaminaaside taseme tõus (AST ja/või ALT)1

Sage:

bilirubiinitaseme tõus1

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

lööve1,3

Aeg-ajalt:

rasked nahareaktsioonid süsteemsete sümptomitega4,5, angioödeem2,6, kihelus3

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt:

artralgia3

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:

kurnatus1,3

1Rilpiviriini kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed.

2Seda kõrvaltoimet ei täheldatud III faasi uuringutes emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi võtmisel kombineeritult elvitegraviiri + kobitsistaadiga ega Odefsey III faasi uuringutes, kuid see esines kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsetes kogemustes emtritsitabiiniga, kasutatuna koos teiste retroviirusvastaste ravimitega.

3Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed.

4Emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi turuletulekujärgsel jälgimisel esinenud kõrvaltoime

5Seda kõrvaltoimet ei täheldatud emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi randomiseeritud kontrollitud kliinilistes uuringutes, seetõttu tuletati esinemissagedus statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati või kõiki selle koostisosi saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollitud kliinilistes uuringutes (n = 1261). Vaata Valitud kõrvaltoimete kirjeldust.

6See kõrvaltoime esines emtritsitabiini turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või kliinilistes uuringutes HIV-ga lastel. Esinemissagedus aeg-ajalt tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul neis kliinilistes uuringutes (n = 1563).

Laboratoorsete näitajate kõrvalekalded

Muutused seerumi kreatiniinisisalduses rilpiviriini sisaldavate raviskeemide korral

Ravi varem mittesaanud patsientidega läbi viidud III faasi uuringute TMC278-C209 ja TMC278-C215 koondandmed näitasid 96-nädalase rilpiviriinravi jooksul samuti seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) vähenemist. Kreatiniinisisalduse suurenemine ja eGFR vähenemine ilmnesid valdavalt esimesel neljal ravinädalal. 96-nädalase rilpiviriinravi vältel täheldati keskmist muutust 0,1 mg/dl (vahemik: -0,3 mg/dl kuni 0,6 mg/dl) kreatiniinisisalduses ja -13,3 ml/min/1,73 m2 (vahemik: -63,7 ml/min/1,73 m2 kuni

40,1 ml/min/1,73 m2) glomerulaarfiltratsiooni kiiruses. Uuringusse kaasatud kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes seerumi kreatiniinisisaldus sarnaselt normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Need muutused ei peegelda tegelikku glomerulaarfiltratsiooni kiiruse muutumist.

Muutused lipiidide laborinäitajates

Ravi varem mittesaanud patsientidel läbi viidud uuringutes, kus neile manustati emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi (FTC+TAF) või emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraati (FTC+TDF), mõlemat koos fikseeritud annustes elvitegraviiri + kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, täheldati 144. nädalal mõlemas ravirühmas ravieelsete näitajatega võrreldes järgmiste paastutingimuste lipiidinäitajate tõusu: üldkolesterool, otsene madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) ja kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) kolesterool ja triglütseriidid. Nende näitajate mediaanväärtuse tõus võrreldes ravieelsete näitajatega oli suurem patsientidel, kellele manustati FTC+TAF-i võrrelduna patsientidega, kes said FTC+TDF-i (p < 0,001 erinevus ravirühmade vahel paastutingimuste üldkolesterooli, otsese LDL- ja HDL-kolesterooli ja triglütseriidide näitajates). Üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhte mediaanväärtuse (Q1; Q3) muutus 144. nädalal võrrelduna ravieelsete

näitajatega oli patsientidel, kellele manustati FTC+TAF-i, 0,2 (-0,3; 0,7) ja patsientidel, kes said FTC+TDF-i, 0,1 (-0,4; 0,6); (p = 0,006 erinevus ravirühmade vahel).

Üleminek TDF-il põhinevatelt raviskeemidelt Odefsey kasutamisele võib kutsuda esile lipiidide parameetrite kerge tõusu. Uuringus viroloogilise supressiooniga patsientidega, kes viidi üle FTC/RPV/TDF-i kasutamiselt Odefsey kasutamisele (uuring GS-US-366-1216), täheldati Odefsey ravirühmas üldkolesterooli, direktse LDL-kolesterooli, HDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisalduste tõusu veres tühja kõhuga ravieelsete näitajatega võrreldes; ning üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli mediaansete tühja kõhuga väärtuste suhtes kummaski ravirühmas 48. nädalal kliiniliselt olulisi muutusi ei täheldatud. Uuringus viroloogilise supressiooniga patsientidega, kes viidi üle EFV/FTC/TDF-I kasutamiselt üle Odefsey kasutamisele (uuring GS-US-366-1160), täheldati Odefsey rühmas üldkolesterooli, HDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse tühja kõhuga väärtuste langust ravieelsete näitajatega võrreldes; üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhtes või direktse LDL- kolesterooli sisalduses tühja kõhuga mediaansete väärtuste põhjal kummaski ravirühmas 48. nädalal kliiniliselt olulisi muutusi ei täheldatud.

Kortisool

Varem ravi mittesaanud patsientidel läbi viidud III faasi koonduuringutes TMC278-C209 ja TMC278-C215 ilmnes 96. nädalal ravieelsete näitajatega võrreldes üldine keskmine muutus kortisoolitasemes, mis oli -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l rilpiviriini rühmas ja -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l efavirensi rühmas. 96. nädalal oli keskmine muutus ACTH-stimuleeritud kortisoolitasemes võrreldes ravieelsete näitajatega rilpiviriini rühmas väiksem (+18,4 ± 8,36 nmol/l) kui efavirensi rühmas

(+54,1 ± 7,24 nmol/l). Rilpiviriini rühmas olid nii algse kui ka ACTH-stimuleeritud kortisooli keskmised muutused 96. nädalal normi piires. Need muutused neerupealiste hormoonide ohutusnäitajates ei olnud kliiniliselt olulised. Puudusid kliinilised sümptomid, mis võinuks viidata neerupealiste või sugunäärmete talitluse häiretele täiskasvanutel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Rasked nahareaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga seotud rasketest süsteemsete sümptomitega nahareaktsioonidest, sealhulgas lööbed, millega kaasnevad palavik, villid, konjunktiviit, angioödeem, maksafunktsiooni analüüside kõrgenenud näitajad ja/või eosinofiilia.

Lapsed

Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi ohutust hinnati 48 nädala jooksul avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-0106), kus 50 HIV-1-infektsiooniga, ravi varem mittesaanud last vanuses 12 kuni

< 18 aastat said emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis fikseeritud annustes

elvitegraviiri + kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Selle uuringu andmetel sarnanes noorukite ohutusprofiil täiskasvanute omaga (vt lõik 5.1).

Rilpiviriini ohutushinnang põhineb 48. nädala andmetel ühe ravirühmaga avatud uuringust (TMC278-C213) 36 lapsel vanuses 12 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 32 kg. Ükski patsient ei katkestanud rilpiviriinravi kõrvaltoimete tõttu. Ei leitud ühtki uut kõrvaltoimet, mida täiskasvanutel ei oleks esinenud. Enamik kõrvaltoimetest olid 1. või 2. raskusastmega. Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (kõigis raskusastmetes) olid peavalu, depressioon, unisus ja iiveldus. Ei teatatud ühestgi 3.-4. raskusastme ASAT/ALAT laboratoorsete näitajate kõrvalekaldest ega transaminaaside tõusu 3.-4. raskusastme kõrvaltoimest (vt lõik 5.1).

Muud eripopulatsioonid

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-0112) hinnati 144 nädala jooksul emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi ohutust 248 HIV-1-infektsiooniga patsiendil, kes olid kas varem ravi mittesaanud (n = 6) või viroloogilise supressiooniga (n = 242) ja kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus arvestatuna Cockrofti-Gaulti meetodil [eGFRCG]: 30-69 ml/min), kes said emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ohutusprofiil sarnanes normaalse neerufunktsiooniga patsientide omaga (vt lõik 5.1).

Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid

Avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1249) hinnati koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga manustatud emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi (elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid [E/C/F/TAF]) fikseeritud annustes kombineeritud tableti ohutust 72 HBV-ga nakatunud HIV patsiendil, kes said HIV-ravi, kuni

48. nädalani, mil patsiendid viidi teiselt retroviirusvastaselt ravilt (mis sisaldas 69-l patsiendil 72-st tenofoviirdisoproksiilfumaraati [TDF]) üle E/C/F/TAF-i kasutamisele. Nende piiratud andmete põhjal oli emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombinatsioon elvitegraviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletina HBV-ga nakatunud HIV patsientidel ohutusprofiililt sarnane ainult HIV-1-infektsiooniga patsientide omaga.

Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel, kes said rilpiviriini, esines maksaensüümide aktiivsuse suurenemist rohkem kui rilpiviriinravi saavatel patsientidel, kellel kaasuv infektsioon puudus. Kaasuva infektsiooniga patsientide rilpiviriini farmakokineetiline kontsentratsioon oli võrreldav kaasuva infektsioonita patsientide omaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8) ja vajaduse korral rakendada üldtoetavat ravi, sh jälgida patsiendi kliinilist seisundit ja elutähtsaid näitajaid ning EKG-d (QT-intervalli).

Odefsey üleannustamise puhul puudub spetsiifiline antidoot. Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini annusest. Tenofoviiri saab edukalt eemaldada hemodialüüsiga; väljutuskoefitsient on ligikaudu 54%. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel. Kuna rilpiviriin seondub ulatuslikult valkudega, ei ole märkimisväärse koguse toimeaine eemaldamine dialüüsi abil tõenäoliselt võimalik.

Imendumata rilpiviriinvesinikkloriidi eemaldamise hõlbustamiseks võib manustada ka aktiivsütt.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks. ATC-kood: J05AR19

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Emtritsitabiin on nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitor (NRTI) ja 2’-deoksütsütidiini analoog. Emtritsitabiin fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt emtritsitabiintrifosfaadiks. Emtritsitabiintrifosfaat inhibeerib konkureerivalt HIV-1 pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on desoksüribonukleiinhappe (DNA) ahela katkemine. Emtritsitabiinil on toime HIV-1-le, HIV-2-le ja HBV-le.

Rilpiviriin on HIV-1 diarüülpürimidiini NNRTI. Rilpiviriini toimet vahendab HIV-1 pöördtranskriptaasi mittekonkureeriv inhibeerimine. Rilpiviriin ei inhibeeri inimese rakkudes DNA polümeraase α, β ja mitokondriaalse DNA polümeraasi γ.

Tenofoviiralafenamiid on nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NtRTI) ja tenofoviiri eelravim (2’- deoksüadenosiinmonofosfaadi analoog). Plasma suurenenud stabiilsuse ja katepsiin A hüdrolüüsi vahendatud rakkudevahelise aktiveerumise tõttu on tenofoviiralafenamiid tenofoviiri kontsentreerimisel perifeerse vere mononukleaarsetesse rakkudesse (PBMC-d) (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagidesse tõhusam kui tenofoviirdisoproksiilfumaraat. Rakusisene tenofoviir fosforüülitakse seejärel aktiivseks metaboliidiks - tenofoviirdifosfaadiks. Tenofoviirdifosfaat inhibeerib HIV pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Tenofoviiril on toime HIV-1, HIV-2 ja HBV vastu.

Viirusevastane toime in vitro

Rakukultuuris tehtud kombineeritud viirusevastase toime analüüsides ei avaldanud emtritsitabiin, rilpiviriin ja tenofoviiralafenamiid vastastikku antagonistlikku toimet, vaid ilmnes hoopis nende sünergiline mõju.

Emtritsitabiini viirusevastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI-CCR5 rakuliinis ja PBMC-des. Emtritsitabiini 50% efektiivse kontsentratsiooni (EC50) väärtused olid vahemikus 0,0013-0,64 µM. Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusevastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F ja G (EC50 väärtused olid vahemikus 0,007-0,075 µM) ning toimet HIV-2-le (EC50 väärtused olid vahemikus 0,007-1,5 µM).

Rilpiviriin toimis ägeda infektsiooniga T-rakuliinides metsikut tüüpi HIV-1 laboratoorsete tüvede vastu kontsentratsioonis, mille EC50 mediaanväärtus oli HIV-1/IIIB puhul 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpiviriinil oli viirusevastane toime mitmetele HIV-1 rühma M (alatüübid A, B, C, D, F, G, H) primaarsetele isolaatidele EC50 väärtustega vahemikus 0,07-1,01 nM (0,03-0,37 ng/ml) ning rühma O primaarsetele isolaatidele EC50 väärtustega vahemikus 2,88-8,45 nM (1,06-3,10 ng/ml) ning rilpiviriin näitas ka in vitro piiratud toimet HIV-2-le EC50 väärtustega vahemikus 2510 kuni 10 830 nM (920-3970 ng/ml).

Tenofoviiralafenamiidi viirusevastast toimet HIV-1 B-alatüübi laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, PBMC-des, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+-T lümfotsüütides. Tenofoviiralafenamiidi EC50 väärtused olid vahemikus 2,0-14,7 nM. Tenofoviiralafenamiid näitas rakukultuuris viirusevastast toimet kõigile HIV-1 rühmadele (M, N, O), sh alatüübid A, B, C, D, E, F ja G (EC50 väärtused olid vahemikus 0,10-12,0 nM) ning toimet HIV-2-le (EC50 väärtused olid vahemikus 0,91-2,63 nM).

Resistentsus

Arvestades kõiki olemasolevaid in vitro andmeid ja saadud andmeid varem ravi mittesaanud patsientide kohta, võivad Odefsey toimet mõjutada järgmised ravieelsed resistentsusega seotud mutatsioonid HIV-1 pöördtranskriptaasis: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L ning L100I ja K103N kombinatsioon.

Lisaks ülalnimetatutele (st, mutatsioonid K103N või L100I üksikmutatsioonid), ei saa välistada teiste NNRTI mutatsioonide negatiivset mõju, sest seda ei uuritud in vivo piisaval arvul patsientidel.

Nagu teiste retroviirusvastaste ravimite puhul, tuleb Odefsey kasutamisel juhinduda resistentsuse kontrollist ja/või varasematest resistentsuse andmetest (vt lõik 4.4).

In vitro

Vähenenud tundlikkust emtritsitabiinile seostatakse M184V/I mutatsioonidega HIV-1-pöördtranskriptaasis.

Rakukultuuridest valiti rilpiviriini suhtes resistentsed tüved alates erineva päritolu ja alatüüpidega metsikut tüüpi HIV-1-st kuni NNRTI-resistentse HIV-1-ni. Kõige sagedamini täheldatud aminohapete asenduste hulka kuulusid: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I.

Tenofoviiralafenamiidile vähenenud tundlikkusega HIV-1 isolaadid ekspresseerivad HIV-1-pöördtranskriptaasis K65R mutatsiooni; lisaks sellele on HIV-1-pöördtranskriptaasis ajutiselt täheldatud K70E mutatsiooni.

Ravi varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Retroviirusvastast ravi varem mittesaanud patsientidel, kes said elvitegraviiri/kobitsistaati/ emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi (E/C/F/TAF), 144. nädalal läbi viidud III faasi uuringute GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 koondanalüüs näitas vähemalt ühte resistentsusega seotud HIV-1 isolaadi mutatsiooni 12 patsiendil 866-st (1,4%) E/C/F/TAF-ravi saanust. Nende 12 HIV-1 isolaadi mutatsioonide hulka kuulusid M184V/I (n = 11) ja K65R/N (n = 2) pöördtranskriptaasis ning T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ja N155H (n = 2) integraasis.

IIII faasi kliinilistes uuringutes TMC278-C209 ja TMC278-C215 emtritsitabiini/ tenofoviirdisoproksiilifumaraati (FTC/TDF) + rilpiviriinvesinikkloriidi saanud patsientidel 96. nädalal tehtud koondanalüüsis esines 43 patsiendilt võetud HIV-1 isolaatides NNRTI (n = 39) või NRTI

(n = 41) resistentsusega seotud aminohapete asendus. Kõige sagedasemad NNRTI-resistentsusega seotud mutatsioonid olid: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. V90I ja V189I mutatsioonide olemasolu uuringu alguses ei mõjutanud ravivastust. Rilpiviriini rühmas kujunesid viiskümmend kaks protsenti ravist tingitud resistentsusega HIV-1 isolaatidest samaaegselt välja NNRTI ja NRTI mutatsioonid, enamasti E138K ja M184V. 3 või enama patsiendi isolaadis tekkinud NRTI resistentsusega seotud mutatsioonid olid: K65R, K70E, M184V/I ja K219E.

Kuni 96. nädalani ilmnes rilpiviriini rühma patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 koopiat/ml, vähem tekkiva resistentsusega seonduvaid asenduse ja/või rilpiviriini fenotüübilise resistentsuse juhte (7/288) kui patsientidel, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 koopiat/ml (30/262).

Viroloogilise supressiooniga patsiendid

Kliinilises uuringus (GS-US-292-0109, n = 959) viroloogilise supressiooniga patsientidest, kes läksid emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldavalt raviskeemilt üle fikseeritud annustes E/C/F/TAF kombineeritud tabletile, tuvastati tekkiv resistentsus (M184M/I) ühel patsiendil.

Kuni 48. nädalani patsientidel, kes viidi üle ravile Odefsey’ga ravilt emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (FTC/RPV/TDF) või

efavirensi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (EFV/FTC/TDF) (uuringud GS-US-366-1216 ja GS-US-366-1160; n = 754), resistentsusega seotud mutatsioone ei leitud. Odefsey’ga uuringus GS-US-366-1216 ravitud patsientidest, kellel oli varem tõendeid NNRTI-ga seotud K103N-i asendamise kohta, püsis 9-l patsiendil 10-st viroloogiline supressioon 48. nädalani ja üks patsient lõpetas ravi enne 48. nädalat, kuna tal oli HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml.

Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid

Kliinilises uuringus HIV viroloogiliselt supresseeritud patsientidega, kellel oli samaaegne krooniline B-hepatiidi infektsioon ja kellele manustati E/C/F/TAF-i 48 nädala jooksul (GS-US-292-1249,

n = 72), vastasid kaks patsienti resistentsusanalüüsi tingimustele. Neil kahel patsiendil ei leitud HIV-1 ega HBV puhul aminohapete asendusi seoses resistentsusega E/C/F/TAF-i ühegi komponendi suhtes.

Ristresistentsus

Emtritsitabiinresistentsed M184V/I substitutsiooniga viirused on ristresistentsed lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes.

HIV-1 67 rekombinantse laboratoorse tüvega paneelis, millel oli NNRTI-resistentsusega seotud pöördtranskriptsiooni positsioonides üks resistentsusega seotud mutatsioon, olid ainsateks resistentsusega seotud üksikmutatsioonideks, mis olid seotud vastuvõtlikkuse kadumisega rilpiviriini suhtes, K101P ja Y181V/I. Ainuüksi K103N asendus ei põhjustanud vastuvõtlikkuse kadumist rilpiviriini suhtes, aga K103N ja L100I kombinatsioon põhjustas 7-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust rilpiviriini suhtes. Teises uuringus põhjustas Y188L-i asendus kliiniliste isolaatide korral 9-kordselt ja koht-spetsiifiliste mutantide korral 6-kordselt vähenenud vastuvõtlikkust rilpiviriini suhtes.

Patsientidel, kes said III faasi uuringutes (TMC278-C209 ja TMC278-C215 koondandmed) rilpiviriinvesinikkloriidi koos FTC/TDF-iga, esines enamikus ravist tingitud fenotüübilise rilpiviriiniresistentsusega HIV-1 isolaatides ristresistentsus vähemalt ühele teisele NNRTI-le (28/31).

K65R ja samuti K70E substitutsioonide tulemusel väheneb tundlikkus abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes, kuid säilub tundlikkus zidovudiini suhtes.

Kliinilised andmed

Odefsey kliiniline efektiivsus tehti kindlaks uuringutes emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidiga, mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri + kobitsistaadi (E/C/F/TAF) kombineeritud tabletiga, uuringutes rilpiviriiniga, mida anti koos FTC/TDF-ga eraldi toimeainetena või fikseeritud annustes FTC/RPV/TDF kombineeritud tabletina, ja Odefsey uuringutes.

Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi sisaldavad raviskeemid

Ravi varem mittesaanud ja viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga täiskasvanud patsiendid

Uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 said patsiendid üks kord ööpäevas E/C/F/TAF’i (n = 866) või elvitegraviiri/kobitsistaati/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati (E/C/F/TDF) (n = 867), mõlemat anti FDC-tabletina.

Keskmine vanus oli 36 aastat (vahemikus 18-76), 85% olid meessoost, 57% valgenahalised, 25% mustanahalised ja 10% asiaadid. Keskmine uuringueelne HIV-1 RNA-sisaldus plasmas oli

4,5 log10 koopiat/ml (vahemik 1,3-7,0) ja 23% patsientidest oli uuringueelne viiruskoormus

> 100 000 koopiat/ml. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 427 rakku/mm3(vahemik 0-1360) ja 13% oli CD4+ rakkude arv < 200 rakku/mm3.

Võrrelduna E/C/F/TDF-iga demonstreeris E/C/F/TAF uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutamisel statistilist paremust 144. nädalal. Erinevus oli 4,2% (95% usaldusvahemik: 0,6% kuni 7,8%). Ravitulemuste koondandmed 48. ja 144. nädalal on toodud tabelis 3.

Uuringu GS-US-292-0109 raames toimunud randomiseeritud avatud uuringus hinnati viroloogiliselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel (n = 959 üleminek E/C/F/TAF-ile, n = 477 jäid esialgse raviskeemi juurde) EFV/FTC/TDF, FTC/TDF-lt pluss atasanaviirilt (võimendatud kas kobitsistaadi või ritonaviiriga) või E/C/F/TDF-lt E/C/F/TAF FDC tabletile ülemineku efektiivsust ja ohutust. Patsientide keskmine vanus oli 41 aastat (vahemikus 21-77), 89% olid meessoost, 67% olid valgenahalised ja 19% olid mustanahalised. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 697 rakku/mm3 (vahemikus 79-1951).

Uuringus GS-US-292-0109 oli üleminek TDF-põhiselt raviskeemilt E/C/F/TAF-ile HIV-1 RNA

< 50 koopiat/ml säilitamisel ülekaalukalt parem kui uuringueelse raviskeemi jätkamine. Ravitulemuste koondandmed 48. nädalal on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Uuringute GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 viroloogilised tulemused 48. nädalal ja 144. nädalala ja uuringu GS-US-292-0109 viroloogilised tulemused 48. nädalala

 

Ravi varem mittesaanud täiskasvanud uuringutes

Viroloogilise

 

GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111b

supressiooniga

 

 

 

 

 

 

 

täiskasvanud uuringus

 

 

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109

 

48. nädal

144. nädal

48. nädal

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

 

Ravieelne

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

 

raviskeem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

HIV-1 RNA

92%

 

90%

84%

 

80%

97%

 

93%

< 50 koopiat/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravirühmade erinevus

2,0% (95%

 

usaldusvahemik:

4,2% (95% usaldusvahemik:

4,1% (95%

 

-0,7% kuni 4,7%)

0,6% kuni 7,8%)

usaldusvahemik: 1,6%

 

 

 

 

 

 

 

kuni 6,7%; p < 0,001c)

HIV-1 RNA

4%

 

4%

5%

 

4%

1%

1%

≥ 50 koopiat/mld

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48. või 144. nädalal

4%

 

6%

11%

 

16%

2%

6%

viroloogilised andmed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puuduvad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuringuravimi võtmine

1%

 

2%

1%

 

3%

1%

1%

katkestatud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kõrvaltoimete tõttu võie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uuringuravimi võtmine

2%

 

4%

9%

 

11%

1%

4%

katkestatud muudel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

põhjustel ja viimane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saadaolev HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 koopiat/mlf

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andmete kogumise

1%

 

< 1%

1%

 

1%

0%

< 1%

hetkel andmed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puuduvad, kuid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uuringuravimi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kasutamine jätkub

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

84%

 

84%

81%

 

76%

 

 

 

 

 

 

< 20 koopiat/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravirühmade erinevus

0,4% (95%

 

usaldusvahemik:

5,4% (95%

 

usaldusvahemik:

 

 

 

 

-3,0% kuni 3,8%)

1,5% kuni 9,2%)

 

 

 

Patsientide osakaal (%),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kelle HIV-1 RNA oli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eelneva raviskeemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tulemusel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 koopiat/mld

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

 

 

96%

90%

FTC/TDF pluss

 

 

 

 

 

 

97%

92%

võimendatud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atasanaviir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

 

 

98%

97%

 

 

 

 

 

 

a48. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 294.-377. päev (kaasaarvatud), 144. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 966.-1049. päev (kaasaarvatud).

bMõlemas uuringus klassifitseeriti patsiendid ravieelse HIV-1 RNA (≤ 100 000 koopiat/ml, > 100 000 koopiat/ml kuni ≤ 400 000 koopiat/ml või > 400 000 koopiat/ml), CD4+ rakkude arvu (< 50 rakku/μl, 50-199 rakku/μl või

≥ 200 rakku/μl) ja piirkonna (Ameerika Ühendriikides või väljaspool) alusel.

cP-väärtus paremusanalüüsis, kus võrreldi viroloogilise õnnestumise protsente, pärines eelneva raviskeemi alusel klassifitseeritud CMH (Cochran-Mantel-Haenszeli) analüüsist (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF pluss võimendatud atasanaviir või E/C/F/TDF).

dSiia kuulusid muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. või 144. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml.

eSiia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid.

fSiia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, vaid nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne.

Uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 oli viroloogilise ravivastuse määr patsientide alagruppide (vanuse, soo, rassi, ravieelse HIV-1 RNA või ravieelse CD4+ rakkude arvu) lõikes sarnane.

48. nädalal oli E/C/F/TAF-ravi saanud patsientidel keskmine tõus CD4+ rakkude arvus võrreldes ravieelsete näitajatega 230 rakku/mm3 ja E/C/F/TDF-ravi saanud patsientidel 211 rakku/mm3

(p = 0,024) ning 144. nädalal 326 rakku/mm3 E/C/F/TAF-ravi saanud patsientidel ja 305 rakku/mm3 E/C/F/TDF-ravi saanud patsientidel (p = 0,06).

Rilpiviriini sisaldavad raviskeemid

Ravi varem mittesaanud HIV-1-infektsiooniga täiskasvanud patsiendid

Rilpiviriini efektiivsusnäitajad põhinevad 96 nädala andmete analüüsil, mis koguti kahe randomiseeritud topeltpimeda kontrollitud uuringu raames ravi varem mittesaanud patsientidega (TMC278-C209 ja TMC278-C215 emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiilfumaraadi alamrühm).

FTC/TDF taustravi saanud 1096 patsiendiga läbi viidud uuringute TMC278-C209 ja TMC278-C215 koondanalüüsis tasakaalustati demograafilised ja algandmed rilpiviriini ning efavirensi (EFV) saavate rühmade vahel. Vanuse mediaanväärtus oli 36, 78% olid mehed ning 62% valged ja 24% mustanahalised/afroameeriklased. HIV-1 RNA plasmasisalduse mediaanväärtus oli

5,0 log10 koopiat/ml ja CD4+ rakkude arvu mediaanväärtus oli 255 rakku/mm3.

Tabelis 4 on esitatud üldine ravivastus ja alamrühma analüüs viroloogilise ravivastuse (< 50 HIV-1 RNA koopiat/ml) kohta nii 48. nädalal kui ka 96. nädalal ja viroloogilise vastuse puudumise kohta algse viiruskoormuse alusel (kahe III faasi kliinilise uuringu, TMC278-C209 ja TMC278-C215, koondandmed patsientide kohta, kes said FTC/TDF taustravi).

Tabel 4. Randomiseeritud raviuuringute TMC278-C209 ja TMC278-C215 viroloogilised tulemused 48. (esialgne) ja 96. nädalal (koondandmed rilpiviriinvesinikkloriidi või efavirensi kombinatsioonis FTC/TDF-ga võtnud patsientide kohta)

 

RPV + FTC/TDF

 

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

 

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

48. nädal

96. nädal

Üldine ravivastus

83,5% (459/550)

 

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

< 50 koopiat/ml

 

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

 

Ravieelse viiruskoormuse järgi (koopiat/ml)

 

 

 

≤ 100 000

89,6% (258/288)

 

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

> 100 000

76,7% (201/262)

 

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

 

RPV + FTC/TDF

 

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

 

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

48. nädal

96. nädal

Puuduv vastus

 

 

 

 

 

Viroloogilise

9,5% (52/550)

 

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

ravivastuse

 

 

 

 

 

puudumine

 

 

 

 

 

(kõik patsiendid)

 

 

 

 

 

Ravieelse viiruskoormuse järgi (koopiat/ml)

 

 

 

≤ 100 000

4,2% (12/288)

 

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

 

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Surm

 

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Katkestamine

2,2% (12/550)

 

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

kõrvaltoime tõttu

 

 

 

 

 

Katkestamine

4,9% (27/550)

 

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

kõrvaltoimega

 

 

 

 

 

mitteseotud

 

 

 

 

 

põhjusele

 

 

 

 

 

EFV = efavirens; RPV = rilpiviriin

aITT TLOVR = kavatsus ravida, viroloogilise vastuse kadumise piiraeg.

bVastusemäära erinevus 48. nädalal on 1% (95% usaldusvahemik -3%-6%), kasutades tavalist ümardamist.

c48. nädala esmasanalüüsi ja 96. nädala vahel esines 17 uut viroloogilise ravivastuse puudumise juhtu (6 patsienti algse viiruskoormusega ≤ 100 000 koopiat/ml ja 11 patsienti algse viiruskoormusega < 100 000 koopiat/ml). 48. nädala esmasanalüüsis toimus ka ümberklassifitseerimisi, millest kõige tavalisem oli ümberklassifitseerimine viroloogilise ravivastuse puudumise rühmast kõrvaltoimega mitteseotud põhjusel ravi katkestanute rühma.

d48. nädala esmasanalüüsi ja 96. nädala vahel esines 10 uut viroloogilise ravivastuse puudumise juhtu (3 patsienti algse viiruskoormusega ≤ 100 000 koopiat/ml ja 7 patsienti algse viiruskoormusega < 100 000 koopiat/ml). 48. nädala esmasanalüüsis toimus ka ümberklassifitseerimisi, millest kõige tavalisem oli ümberklassifitseerimine viroloogilise ravivastuse puudumise rühmast kõrvaltoimega mitteseotud põhjusel ravi katkestanute rühma.

ent, järelkontrollile mitteilmumine, raviskeemi mittejärgimine, nõusoleku tagasivõtmine.

FTC/TDF + rilpiviriinvesinikkloriid ei jäänud näitaja HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutamisel alla võrdlemiseks kasutatud FTC/TDF + efavirensile.

Odefsey raviskeem

Viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid

Uuringus GS-US-366-1216 hinnati FTC/RPV/TDF-i kasutamiselt Odefsey kasutamisele ülemineku efektiivsust ja ohutust randomiseeritud, topeltpimedas uuringus viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel. Patsientide keskmine vanus oli 45 aastat (vahemikus 23…72), 90% olid mehed, 75% olid valgenahalised ja 19% mustanahalised. Keskmine ravieelne CD4+ rakkude arv oli 709 rakku/mm3 (vahemik: 104…2527).

Uuringus GS-US-366-1160 hinnati EFV/FTC/TDF-i kasutamiselt Odefsey kasutamisele ülemineku efektiivsust ja ohutust randomiseeritud, topeltpimedas uuringus viroloogilise supressiooniga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel. Patsientide keskmine vanus oli 48 aastat (vahemikus 19...76), 87% olid mehed, 67% olid valgenahalised ja 27% mustanahalised. Keskmine ravieelne CD4+ rakkude arv oli 700 rakku/mm3 (vahemikus 140...1862).

Ravi tulemused uuringutes GS-US-366-1216 ja GS-US-366-1160 on esitatud tabelis 5.

Tabel 5. Uuringute GS-US-366-1216 ja GS-US-366-1160 viroloogilised tulemused 48. nädalala

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

 

FTC/RPV/TDF

Odefsey

 

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

 

(n = 313)b

(n = 438)

 

(n = 437)

HIV-1 RNA

94%

 

94%

90%

 

92%

< 50 koopiat/mlc

 

 

 

 

 

 

Ravi erinevus

 

-

0,3%

 

-2,0%

 

(95% usaldusvahemik: 4,2% kuni 3,7%)

(95% usaldusvahemik: -5,9% kuni 1,8%)

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

 

FTC/RPV/TDF

Odefsey

 

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

 

(n = 313)b

(n = 438)

 

(n = 437)

HIV-1 RNA

94%

 

94%

90%

 

92%

< 50 koopiat/mlc

 

 

 

 

 

 

Ravi erinevus

 

-

0,3%

 

-2,0%

 

(95% usaldusvahemik: 4,2% kuni 3,7%)

(95% usaldusvahemik: -5,9% kuni 1,8%)

HIV-1 RNA

1%

0%

1%

1%

≥ 50 koopiat/mlc

 

 

 

 

 

 

Viroloogilisi

6%

6%

9%

7%

andmeid 48. nädala

 

 

 

 

 

 

aknas ei olnud

 

 

 

 

 

 

Uuringuravimi

2%

1%

3%

1%

võtmise

 

 

 

 

 

 

katkestamine

 

 

 

 

 

 

kõrvaltoime või

 

 

 

 

 

 

surma tõttu ja

 

 

 

 

 

 

viimane

 

 

 

 

 

 

kättesaadav

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

< 50 koopiat/ml

 

 

 

 

 

 

Uuringuravimi

4%

4%

5%

5%

võtmise

 

 

 

 

 

 

katkestamine

 

 

 

 

 

 

muudel põhjustel

 

 

 

 

 

 

ja viimane

 

 

 

 

 

 

kättesaadav

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

< 50 koopiat/mld

 

 

 

 

 

 

Andmed aknas

< 1%

1%

1%

1%

puudusid, kuid

 

 

 

 

 

 

kasutab

 

 

 

 

 

 

uuringuravimit

 

 

 

 

 

 

a48. nädala aken oli 295.–378. päev (kaasa arvatud).

bÜks patsient, kes enne skriinimist FTC/RPV/TDF-i ei kasutanud, jäeti analüüsist välja.

cSisaldas patsiente, kellel oli 48. nädala aknas ≥ 50 koopiat/ml; patsiente, kes katkestasid efektiivsuse puudumise või kadumise tõttu; patsiente, kes katkestasid muudel põhjustel peale efektiivsuse puudumise või kadumise ja kelle viiruste väärtus oli katkestamise ajal ≥ 50 koopiat/ml.

dSisaldab patsiente, kes katkestasid muudel põhjustel peale kõrvaltoime, surma või efektiivsuse puudumise või kadumise; nt võtsid nõusoleku tagasi, kadusid järelkontrollilt vms.

48. nädalal ei olnud Odefsey kasutamisele üleminek halvem HIV-1 RNA < 50 koopia/ml säilitamisel võrreldes patsientidega, kes jätkasid vastavates uuringutes FTC/RPV/TDF-i või EFV/FTC/TDF-i kasutamist.

Uuringus GS-US-366-1216 oli Odefsey kasutamisele üleviidud patsientidel CD4+ rakkude arvu keskmine muutus 48. nädalaks ravieelsega võrreldes 9 rakku/mm3 ja FTC/RPV/TDF-i kasutamisega jätkanud patsientide -1 rakku/mm3. Uuringus GS-US-366-1160 oli CD4+ rakkude arvu keskmine muutus 48. nädalaks ravieelsega võrreldes Odefsey kasutamisele üleviidud patsientidel 23 rakku/mm3 ja EFV/FTC/TDF-i kasutamisega jätkanud patsientidel 12 rakku/mm3.

Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1-infektsiooniga täiskasvanud patsiendid

Avatud kliinilises uuringus GS-US-292-0112 hinnati fikseeritud annustes E/C/F/TAF kombineeritud tableti efektiivsust ja ohutust 242 HIV-1-infektsiooniga, viroloogilise supressiooniga patsiendil, kel esines kerge kuni mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (eGFRCG: 30-69 ml/min).

Keskmine vanus oli 58 aastat (vahemikus 24-82), kusjuures 63 patsienti (26%) olid ≥ 65-aastased. Seitsekümmend üheksa protsenti olid meessoost, 63% valgenahalised, 18% mustanahalised ja 14% asiaadid. Kolmkümmend viis protsenti patsientidest järgisid tenofoviirdisoproksiilfumaraati mittesisaldavat raviskeemi. Uuringu alguses oli eGFRCG mediaanväärtus 56 ml/min ja 33%

patsientidest oli eGFRCG vahemikus 30 kuni 49 ml/min. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 664 rakku/mm3 (vahemikus 126-1813).

144. nädalal püsis 83,1% patsientidest (197/237) pärast üleminekut fikseeritud annustes E/C/F/TAF kombineeritud tabletile HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml.

Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid

Avatud uuringus GS-US-292-1249 hinnati E/C/F/TAF-i efektiivsust ja ohutust täiskasvanud patsientidel, kellel oli samaaegne HIV-1 ja kroonilise B-hepatiidi infektsioon. 69 patsienti 72-st sai eelnevalt TDF-i sisaldavat retroviirusvastast ravi. Ravi alustamisel E/C/F/TAF-iga oli 72-l patsiendil olnud HIV supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuu jooksul koos HBV DNA supressiooniga või ilma ja kompenseeritud maksafunktsioon. Keskmine vanus oli 50 aastat (vahemikus 28...67), 92% patsientidest olid meessoost, 69% valgenahalised, 18% mustanahalised ja 10% asiaadid. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 636 rakku/mm3 (vahemikus 263...1498). 86%-l patsientidest (62/72) oli HBV supresseeritud (HBV DNA < 29 RÜ/ml) ja 42% (30/72) olid uuringueelselt HBeAg-positiivsed.

Uuringueelselt HBeAg-positiivsetest patsientidest saavutas 1/30-st (3,3%) 48. nädalaks serokonversiooni anti-HBe-le. Uuringueelselt HBsAg-positiivsetest patsientidest saavutasid 3/70-st (4,3%) 48. nädalaks serokonversiooni anti-HBs-ile.

48. nädalal püsis 92%-l patsientidest (66/72) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml pärast üleminekut ravile E/C/F/TAF-iga. CD4+ rakkude arvu keskmine muutus ravieelsega võrreldes 48. nädalaks

oli -2 rakku/mm3. 92%-l patsientidest (66/72 patsienti) oli HBV DNA < 29 RÜ/ml, kasutades

48. nädalal analüüsi põhimõttel puudumine = ebaõnnestumine. 62-st patsiendist, kellel oli olnud HBV uuringueelselt supresseeritud, püsis 59-l supressioon ja kolme patsiendi andmed puudusid. 10-

st patsiendist, kellel ei olnud uuringueelselt olnud HBV supresseeritud (HBV DNA ≥ 29 RÜ/ml), tekkis 7-l supressioon, kahel jäi haigus tuvastatuks ja ühe andmed puudusid. Alaniini aminotransferaasi (ALAT) normaliseerumine saavutati 40%-l (4/10) uuringus osalejatest, kellel ALAT oli ravieelselt normi ülempiirist kõrgem.

Kliinilised andmed E/C/F/TAF-i kasutamise kohta samaaegse HIV/HBV-infektsiooniga patsientidel, keda ei ole varem ravitud, on piiratud.

Muutused luu mineraalse tiheduse näitajates

Uuringutes ravi varem mittesaanud täiskasvanud patsientidega seostati E/C/F/TAF-i luu mineraalse tiheduse (LMT), mõõdetud puusast (keskmine muutus: -0,8% vs. -3,4%, p < 0,001) ja lülisamba lumbaalosast (keskmine muutus: -0,9% vs. -3,0%, p < 0,001), kahe footoniga röntgenabsorptsiomeetriaga (DXA-analüüs) väiksema vähenemisega pärast 144-nädalast ravi, võrreldes E/C/F/TDF-iga.

Võrrelduna tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava raviskeemiga, täheldati 48 nädalat pärast E/C/F/TAF-ile üleminekut väikest paranemist LMT näitajates.

Odefsey uuringutes viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientidega täheldati 48. nädala möödumisel üleminekust Odefsey kasutamisele luu mineraalse tiheduse suurenemist võrreldes minimaalsete muutustega ravi jätkamisel FTC/RPV/TDF-i või EFV/FTC/TDF-iga puusapiirkonnas (Odefsey puhul keskmine muutus 1,0% vs -0,2% FTC/RPV/TDF-i puhul, p < 0,001; Odefsey puhul 1,3% vs -0,1% EFV/FTC/TDF-i puhul, p < 0,001) ja lülisamba piirkonnas (keskmine muutus Odefsey puhul 1,6% vs 0,1% FTC/RPV/TDF-i puhul, p < 0,001; Odefsey puhul 1,6% vs -0,1 EFV/FTC/TDF-i puhul; p < 0,001).

Muutused neerufunktsiooni näitajates

Uuringutes ravi varem mittesaanud patsientidega seostati E/C/F/TAF-i väiksema toimega neerufunktsiooni ohutusnäitajatele (pärast 144 ravinädalat mõõdetud eGFRCG ja uriini valgusisalduse ja ning kreatiniini suhe [urine protein to creatinine ratio, UPCR] ja pärast 96 ravinädalat mõõdetud uriini albumiinisisalduse ja kreatiniini suhe [urine albumin to creatinine ratio, UACR]) võrreldes

E/C/F/TDF-iga. 144 ravinädala jooksul ei katkestanud ükski uuringus osaleja E/C/F/TAF-ravi ravist tingitud neerufunktsiooni kõrvalnähu tõttu võrreldes 12 uuringus osalejaga, kes katkestasid E/C/F/TDF-ravi (p < 0,001). Uuringutes viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientidega vähenes proteinuuria (UPCR ja UACR) 48. ravinädalaks Odefsey’ga ravitavatel patsientidel võrreldes minimaalsete muutustega või suurenemisega patsientidel, kes kasutasid FTC/RPV/TDF-i või EFV/FTC/TDF-i. Vt ka lõik 4.4.

Lapsed

Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi sisaldav raviskeem

Avatud uuringus GS-US-292-0106 hinnati fikseeritud annustes E/C/F/TAF kombineeritud tableti efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat 50 HIV-1-infektsiooniga ravi varem mittesaanud noorukil. Patsientide keskmine vanus oli 15 aastat (vahemikus 12-17), 56% olid naissoost, 12% asiaadid ja 88% mustanahalised. Uuringueelne HIV-1 RNA plasmasisalduse mediaan oli 4,7 log10 koopiat/ml, CD4+ rakkude arvu mediaanväärtus oli 456 rakku/mm3 (vahemikus 95-1110) ja CD4+% mediaanväärtus oli 23% (vahemikus 7-45%). Kokku 22% patsientidest oli uuringueelne HIV-1 RNA plasmas

> 100 000 koopiat/ml.

48. nädalaks saavutas 92% (46/50) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml, sarnaselt ravi varem mittesaanud HIV-1-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel läbiviidud uuringutes saadud ravivastustega. 48 nädala jooksul viroloogilise resistentsuse tekkimist E/C/F/TAF-ile ei tuvastatud.

Rilpiviriini sisaldav raviskeem

Ühe uuringurühmaga avatud II faasi uuringus TMC278-C213, kus uuriti retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1-infektsiooniga lapsi vanuses 12 kuni < 18 ja kaaluga vähemalt 32 kg, hinnati

25 mg üks kord ööpäevas manustatava rilpiviriini farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja efektiivsust kombinatsioonis uurija valitud kahte NRTI-d sisaldava taustraviga. Ravi kestuse mediaanväärtus oli 63,5 nädalat.

Kolmekümne kuue patsiendi vanuste mediaanväärtus oli 14,5 aastat ning 55,6% olid naissoost, 88,9% mustanahalised ja 11,1% asiaadid. HIV-1 RNA plasmasisalduse mediaanväärtus uuringu alguses oli 4,8 log10 koopiat/ml ja CD4+ rakkude arvu mediaanväärtus uuringu alguses oli 414 rakku/mm3. Patsientide osakaal, kelle HIV-1 RNA oli 48. nädalal (TLOVR) < 50 koopiat/ml, oli 72,2% (26/36). Kõige sagedamini koos rilpiviriiniga kasutatud NRTI-de kombinatsioon oli FTC/TDF (24 patsienti [66,7%]).

Vastusega patsientide osakaal oli kõrgem nende hulgas, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses ≤ 100 000 koopiat/ml (78,6%, 22/28) võrrelduna nendega, kelle viiruskoormus oli uuringu alguses > 100 000 koopiat/ml (50,0%, 4/8). Viroloogilise ravivastuse puudumise osakaal oli 22,2% (8/36).

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Odefsey’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alamrühma kohta inimese HIV-1-infektsiooni ravi korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Tervetele katsealustele (n = 82) pärast sööki ühe Odefsey 200/25/25 mg õhukese polümeerikattega tableti manustamise järgsed emtritsitabiin ja tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioonid olid bioekvivalentsed fikseeritud annustes elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi (150/150/200/10 mg) kombineeritud tableti ühekordse manustamise järgsetega. Tervetele katsealustele (n = 95) pärast sööki Odefsey 200/25/25 mg manustamise järgsed rilpiviriini plasmakontsentratsioonid olid bioekvivalentsed 25 mg rilpiviriini (vesinikkloriidina) õhukese polümeerikattega tableti ühekordse manustamise järgsetega.

Pärast suukaudset manustamist imendub emtritsitabiin kiiresti ja ulatuslikult, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 1 kuni 2 tundi pärast manustamist. Pärast emtritsitabiini mitme annuse suukaudset manustamist 20 HIV-1-infektsiooniga patsiendile oli (keskmine ± standardhälve) kontsentratsiooni(aja) kõvera alune pindala (AUC) 24-tunnise manustamisintervalli jooksul

10,0 ± 3,1 h•µg/ml. 24 tundi pärast manustamist võrdus keskmine minimaalne püsikontsentratsioon plasmas HIV-1-vastase aktiivsuse keskmise IC90 väärtusega in vitro või oli sellest suurem. Kõvakapslis 200 mg emtritsitabiini absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 93%. Emtritsitabiini manustamine koos toiduga ei mõjutanud emtritsitabiini süsteemset ekspositsiooni.

Suukaudsel manustamisel saavutab rilpiviriin maksimaalse plasmakontsentratsiooni tavaliselt 4 kuni 5 tunni jooksul. Rilpiviriini absoluutne biosaadavus ei ole teada. Võrreldes tühja kõhuga manustamisele, suurenes tervetele katsealustele pärast sööki Odefsey manustamisel rilpiviriini plasmakontsentratsioon (AUC) 13-72% võrra.

Pärast suukaudset manustamist imendub tenofoviir kiiresti, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 15-45 minutit pärast manustamist. Võrreldes tühja kõhuga manustamisele, suurenes tervetele katsealustele pärast sööki Odefsey manustamisel tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioon (AUC) 45-53% võrra.

Odefsey’d soovitatakse võtta koos toiduga.

Jaotumine

In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02-200 µg/ml.

In vitro oli rilpiviriini seondumine inimese plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga, ligikaudu 99,7%

In vitro on tenofoviiri seondumine inimese plasmavalkudega < 0,7% ja ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,01-25 µg/ml. Kliiniliste uuringute käigus kogutud proovides oli tenofoviiralafenamiidi ex vivo seondumine inimese plasmavalkudega ligikaudu 80%.

Biotransformatsioon

Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest), ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Emtritsitabiin ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni ravimite biotransformatsiooniga seotud CYP tähtsamatest isoensüümidest. Samuti ei inhibeerinud emtritsitabiin glükuronisatsiooni eest vastutavat ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronosüültransferaasi (UGT).

In vitro katsed näitavad, et rilpiviriinvesinikkloriid allub eelkõige CYP3A süsteemi vahendatud oksüdatiivsele metabolismile.

Inimestel on tenofoviiralafenamiidi peamine eritumistee metabolism; selle vahendusel eritub > 80% suukaudsest annusest. In vitro uuringutes on selgunud, et tenofoviiralafenamiid metaboliseerub PBMC-des (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagides katepsiin A vahendusel ning hepatotsüütides karboksüülesteraas-1 vahendusel tenofoviiriks (peamine metaboliit). In vivo hüdrolüüsitakse tenofoviiralafenamiid rakusiseselt tenofoviiriks (peamine metaboliit), mis fosforüülitakse seejärel aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Inimestel läbi viidud kliinilistes uuringutes oli pärast 10 mg tenofoviiralafenamiidi suukaudset manustamist koos emtritsitabiini, kobitsistaadi ja elvitegraviiriga tenofoviirdifosfaadi kontsentratsioon PBMC-des

> 4 korda kõrgem ja tenofoviiri plasmakontsentratsioon > 90% madalam kui 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) suukaudsel manustamisel koos emtritsitabiini, kobitsistaadi ja elvitegraviiriga.

In vitro ei metaboliseeru tenofoviiralafenamiid CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 vahendusel. Tenofoviiralafenamiid metaboliseerub minimaalselt CYP3A4 vahendusel. Koosmanustamine mõõduka tugevusega CYP3A proovindutseerija efavirensiga ei mõjutanud oluliselt tenofoviiralafenamiidi kontsentratsiooni. Pärast tenofoviiralafenamiidi manustamist ilmnes plasma [14C]-radioaktiivsuse ajast sõltuv profiil tenofoviiralafenamiidi kui kõige arvukama liigiga esimese mõne tunni jooksul ja kusihappega kogu ülejäänud ajal.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% roojaga. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Rilpiviriini eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 45 tundi. Pärast [14C]-rilpiviriini ühekordse suukaudse annuse manustamist võib väljaheitest ja uriinist leida vastavalt ligikaudu 85% ja 6,1% radioaktiivsust. Väljaheites leidus muutumatul kujul rilpiviriini keskmiselt 25% manustatud annusest. Uriinis tuvastati muutumatult kujul rilpiviriini ainult väga väikeses koguses (< 1% annusest).

Tenofoviiralafenamiidi eritub neerude kaudu ainult väga väikeses koguses: < 1% annusest väljutatakse uriiniga. Tenofoviiralafenamiidfumaraat eritub peamiselt pärast metaboliseerumist tenofoviiriks. Tenofoviir eritub renaalselt nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni vahendusel.

Farmakokineetika erirühmadel

Vanus, sugu ja etniline kuuluvus

Emtritsitabiini, rilpiviriini ega tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikas ei ole täheldatud vanusest, soost ega etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Lapsed

Rilpiviriini farmakokineetika retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1-infektsiooniga lastel vanuses 12 kuni < 18, kellele manustati rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas, oli võrreldav näitajatega ravi varem mittesaanud HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel, kellele manustati rilpiviriini 25 mg üks kord ööpäevas. Uuring C213 näitas, et sarnaselt täiskasvanutel täheldatule ei avaldanud kehakaal

(33 kuni 93 kg) rilpiviriini farmakokineetikale mingit mõju. Rilpiviriini farmakokineetikat < 12-aastastel lastel alles uuritakse.

Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi, manustatuna koos elvitegraviiri + kobitsistaadiga, kontsentratsioonid 24 noorukil vanuses 12 kuni < 18 aastat sarnanesid ravi varem mittesaanud täiskasvanute kontsentratsioonidega (tabel 6).

Tabel 6. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi farmakokineetika retroviirusvastast ravi varem mittesaanud noorukitel ja täiskasvanutel

 

 

Noorukid

 

Täiskasvanud

 

 

Emtritsitabiin + tenofoviiralafenamiid

Emtritsitabiin + tenofoviiralafenamiid

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau (ng•h/ml)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2 265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2 056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)b

N/A

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

N/A

10,6 (28,5)

FTC = emtritsitabiin; TAF = tenofoviiralafenamiid; TFV = tenofoviir; N/A = ei ole kohaldatav

Andmed on väljendatud keskmistena (%CV).

an = 24 noorukit (GS-US-292-0106); n = 19 täiskasvanut (GS-US-292-0102)

bn = 23 noorukit (GS-US-292-0106, rühma farmakokineetiline analüüs)

cn = 539 (TAF) või 841 (TFV) täiskasvanut (GS-US-292-0111 ja GS-US-292-0104, rühma farmakokineetiline analüüs)

Neerufunktsiooni kahjustus

Emtritsitabiin eritub organismist peamiselt neerude kaudu ning neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tõuseb emtritsitabiini plasmakontsentratsioon. Keskmine süsteemne emtritsitabiini plasmakontsentratsioon oli kõrgem raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel

(CrCl < 30 ml/min) (33,7 µgh/ml), võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide omaga (11,8 µgh/ml).

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole rilpiviriini farmakokineetikat uuritud. Rilpiviriin eritub neerude kaudu ebaolulises koguses. Raske neerukahjustusega või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel võib ravimi plasmakontsentratsioon neerufunktsiooni häirest tuleneva muutunud imendumise, jaotumise ja/või metabolismi tõttu suureneda. Kuna rilpiviriin on ulatuslikult seondunud plasmavalkudega, ei ole selle oluline eritumine hemo- või peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline (vt lõik 4.9).

Tervete patsientide ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline CrCl 15 kuni < 30 ml/min) patsientide võrdluses vastavalt kobitsistaadiga võimendatud elvitegraviiri või tenofoviiralafenamiidi uuringutes ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi tenofoviiralafenamiidi ega tenofoviiri farmakokineetikas.

Maksafunktsiooni kahjustus

Emtritsitabiini farmakokineetikat erineva raskusastme maksafunktsiooni puudulikkusega patsientidel ei ole uuritud, kuid kuna emtritsitabiini maksaensüümide poolt oluliselt ei metaboliseerita, on maksafunktsiooni kahjustuse mõju eeldatavalt piiratud.

Rilpiviriinvesinikkloriidi metaboliseeritakse ja eritatakse peamiselt maksa kaudu. Uuringus, kus võrreldi 8 kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A) patsienti 8 sobitatud kontrolliga ning

8 mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass B) patsienti 8 sobitatud kontrolliga, oli rilpiviriini korduvannustamise korral kerge maksakahjustusega patsientidel plasmakontsentratsioon 47% kõrgem ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel 5% kõrgem. Samas ei saa välistada, et farmakoloogiliselt aktiivse seondumata rilpiviriini plasmakontsentratsioon on mõõduka maksakahjustusega patsientidel märkimisväärselt suurenenud. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh klass C) patsientidel ei ole rilpiviriini uuritud (vt lõik 4.2).

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi ega selle metaboliidi tenofoviiri farmakokineetikas kliiniliselt olulisi muutusi. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonid vereplasmas kokku väiksemad kui normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel. Valkudega seonduvuse suhtes korrigeerituna on seondumata (vaba) tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioonid raske maksakahjustuse ja normaalse maksafunktsiooni korral sarnased.

Samaaegne B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon

Kaasuva B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientidel ei ole emtritsitabiini, rilpiviriini ega tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikat põhjalikult uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rilpiviriinvesinikkloriidi farmakoloogilise ohutuse, ravimi dispositsiooni, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Närilistel täheldati maksaensüümi indutseerimisega seostuvat maksatoksilisust. Koertel täheldati kolestaasisarnaseid sümptomeid.

Hiirte ja rottidega läbi viidud kartsinogeensuse uuringutes rilpiviriiniga ilmnes nendele liikidele spetsiifiline tumorigeenne potentsiaal, kuid seda ei peeta inimeste jaoks oluliseks.

Tenofoviiralafenamiidi mittekliinilistes uuringutes rottide ja koertega selgus, et toksilisuse peamised sihtorganid olid luud ja neerud. Luutoksilisust täheldati luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena rottidel ja koertel tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vähemalt neli korda suuremad kui eeldatavad Odefsey manustamisjärgsed kontsentratsioonid. Koertel ilmnes silmas minimaalne histiotsüütide infiltratsioon tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vastavalt ligikaudu 4 ja 17 korda suuremad kui eeldatavad Odefsey manustamisjärgsed kontsentratsioonid.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi mutageensust ega klastogeensust.

Kuna rottidel ja hiirtel on tenofoviiri kontsentratsioon pärast tenofoviiralafenamiidi kasutamist madalam kui tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel, viidi kartsinogeensuse uuringud ja peri-postnataalse toksilisuse uuring läbi ainult tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiilfumaraat peri-postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kaalu.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti tuum

naatriumkroskarmelloos laktoosmonohüdraat magneesiumstearaat mikrokristalliline tselluloos polüsorbaat 20

povidoon

Õhuke polümeerikate

makrogool polüvinüülalkohol talk

titaandioksiid (E171) raudoksiid, must (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla keermekorgiga, suletud alumiiniumfooliumist kattega ja sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pudel sisaldab desikanti (silikageel) ja polüesterspiraali.

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tabletiga ja välispakendid, mis sisaldavad 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences International Ltd. Cambridge

CB21 6GT Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. juuni 2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu