Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ofev (nintedanib) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Ravimi nimetusOfev
ATC koodL01XE
Toimeainenintedanib
TootjaBoehringer Ingelheim International GmbH

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ofev 100 mg pehmekapslid

Ofev 150 mg pehmekapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 100 mg nintedaniibi (esilaadina). Üks kapsel sisaldab 150 mg nintedaniibi (esilaadina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Üks kapsel sisaldab 1,2 mg sojaletsitiini. Üks kapsel sisaldab 1,8 mg sojaletsitiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Pehmekapsel (kapsel)

Ofev 100 mg pehmekapslid on piklikud läbipaistmatud virsikuvärvi pehmed želatiinkapslid, mille ühele küljele on musta tiniga trükitud ettevõtte Boehringer Ingelheimi sümbol ja „100”.

Ofev 150 mg pehmekapslid on piklikud läbipaistmatud pruunid pehmed želatiinkapslid, mille ühele küljele on musta tindiga trükitud ettevõtte Boehringer Ingelheimi sümbol ja „150”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ofev on näidustatud idiopaatilise kopsufibroosi raviks täiskasvanutel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi Ofeviga tohib alustada idiopaatilise kopsufibroosi (IPF, idiopathic pulmonary fibrosis) diagnoosimise ja ravi kogemusega arst.

Annustamine

Soovitatav annus on 150 mg nintedaniibi kaks korda ööpäevas, manustatuna ligikaudu 12-tunnise vahega.

Annust 100 mg kaks korda ööpäevas soovitatakse kasutada ainult nendel patsientidel, kes ei talu annust 150 mg kaks korda ööpäevas.

Kui võtmiskord jääb vahele, tuleb järgmine soovitatav annus sisse võtta järgmisel võtmiskorral. Kui annus jääb vahele, ei tohi patsient võtta lisaannust. Soovitatavat maksimaalset ööpäevast annust – 300 mg – ei tohi ületada.

Annuse kohandamine

Peale vajadusel kasutatava sümptomaatilise ravi võib Ofevi kõrvaltoimete (vt lõigud 4.4 ja 4.8) ravi hõlmata ka annuse vähendamist ja ravi ajutist katkestamist, kuni spetsiifiline kõrvaltoime on

taandunud sel määral, et raviga on võimalik jätkata. Ravi Ofeviga võib jätkata täisannuses (150 mg kaks korda ööpäevas) või vähendatud annuses (100 mg kaks korda ööpäevas). Kui patsient ei talu annust 100 mg kaks korda ööpäevas, tuleb ravi Ofeviga lõpetada.

Kui ravi katkestati aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) või alaniini aminotransferaasi (ALAT) väärtuse suurenemise tõttu > 3 korda üle normi ülempiiri, võib pärast aminotransferaaside väärtuste alanemist algväärtuseni ravi Ofeviga uuesti alustada vähendatud annuses (100 mg kaks korda ööpäevas), mida seejärel võib suurendada täisannuseni (150 mg kaks korda ööpäevas) (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses. Patsiendi vanusega seoses pole a priori annuse kohandamine vajalik. 75-aastastel patsientidel võib annuse vähendamise vajadus kõrvaltoimete ohjamiseks olla tõenäolisem (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkus

Neerude kaudu eritatakse vähem kui 1% nintedaniibi üksikannusest (vt lõik 5.2). Algannuse kohandamine kerge kuni keskmise neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vajalik. Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel ei ole nintedaniibi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat uuritud.

Maksapuudulikkus

Nintedaniib eritatakse peamiselt sapi/rooja kaudu (> 90%). Ekspositsioon on suurenenud maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh staadium A, Child-Pugh staadium B; vt lõik 5.2). Kerge maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh staadium A) on Ofevi soovitatav annus 100 mg kaks korda ööpäevas, manustatuna ligikaudu 12-tunniste intervallidega. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh staadium A) tuleb kõrvaltoimete ravimiseks kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Nintedaniibi ohutust ja efektiivsust Child-Pugh staadiumitena B ja C maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud. Mõõduka (Child-Pugh järgi staadium B) ja raske (Child-Pugh järgi staadium C) maksapuudulikkusega patsientidel ei ole ravi Ofeviga soovitatav (vt lõik 5.2).

Lapsed

Ofevi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ofev on suukaudseks kasutamiseks. Kapslid tuleb sisse võtta koos toiduga ja alla neelata tervelt koos veega. Kapsleid ei tohi närida ega purustada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus nintedaniibi, maapähklite, soja või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus

Uuringutes IMPULSIS (vt lõik 5.1) oli kõhulahtisus kõige sagedasem seedetrakti kõrvaltoime, mida esines 62,4% Ofeviga ravitud patsientidest võrreldes 18,4% platseeboga ravitud patsientidest (vt lõik 4.8). Enamikel patsientidel oli see kõrvaltoime kerge kuni mõõduka intensiivsusega ja esines esimese 3 ravikuu jooksul. Kõhulahtisuse tõttu oli vaja annust vähendada 10,7% patsientidest ja nintedaniibravi ära jätta 4,4% patsientidest.

Kõhulahtisust tuleb alates esimestest nähtudest ravida küllaldase vedeliku ja kõhulahtisusevastaste ravimitega, näiteks loperamiidiga, ja vajalik võib olla ravi katkestamine. Ravi Ofeviga võib jätkata

vähendatud annuses (100 mg kaks korda ööpäevas) või täisannuses (150 mg kaks korda ööpäevas). Raske kõhulahtisuse püsimisel, vaatamata sümptomaatilisele ravile, tuleb ravi Ofeviga lõpetada.

Iiveldus ja oksendamine

Iiveldus ja oksendamine olid sageli esinevad seedetrakti kõrvaltoimed (vt lõik 4.8). Enamikel patsientidel olid iiveldus ja oksendamine kerge kuni mõõduka intensiivsusega. Iivelduse tõttu oli vaja nintedaniibravi lõpetada 2,0% patsientidest. Oksendamise tõttu oli vaja nintedaniibravi lõpetada 0,8% patsientidest.

Kui sümptomid püsivad vaatamata asjakohasele toetavale ravile (kaasa arvatud antiemeetiline ravi), võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi katkestamine. Ravi võib jätkata vähendatud annuses (100 mg kaks korda ööpäevas) või täisannuses (150 mg kaks korda ööpäevas). Raskete sümptomite püsimisel tuleb ravi Ofeviga lõpetada.

Maksafunktsioon

Ofevi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud mõõduka (Child-Pugh staadium B) ja raske (Child-Pugh staadium C) maksapuudulikkusega patsientidel. Seega ei ole nendel patsientidel ravi Ofeviga soovitatav (vt lõik 4.2). Ekspositsiooni suurenemise tõttu võib kõrvaltoimete risk olla suurenenud kerge maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh staadium A). Kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsiente (Child-Pugh staadium A) tuleb ravida Ofevi vähendatud annusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Nintedaniibi manustamist on seostatud maksaensüümide (ALAT, ASAT, aluselise fosfataasi (ALP), gamma-glutamüültransferaasi (GGT)) aktiivsuse suurenemisega, kusjuures suurem risk on naispatsientidel. Transaminaaside aktiivsuse suurenemine oli annuse vähendamisel või ravi katkestamisel pöörduv. Nintedaniibi manustamist on seostatud ka bilirubiini sisalduse suurenemise ja ravimitest tingitud maksakahjustusega. Maksa transaminaasi ja bilirubiini sisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist Ofeviga ja seejärel regulaarselt (näiteks patsiendi igal visiidil) või vastavalt kliinilisele vajadusele. Kui tuvastatakse transferaaside (ASAT või ALAT) aktiivsuse suurenemine > 3 korda üle normi ülempiiri, on soovitatav Ofevi annust vähendada või ravi katkestada ning patsienti tähelepanelikult jälgida. Kui transferaaside aktiivsus langeb tagasi algväärtuseni, võib ravi Ofeviga jätkata täisannuses (150 mg kaks korda ööpäevas) või vähendatud annuses (100 mg kaks korda ööpäevas), mida seejärel võib uuesti suurendada täisannuseni (vt lõik 4.2). Kui maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse tõus on seotud maksakahjustuse kliiniliste tunnuste või sümptomitega, näiteks ikterusega, tuleb ravi Ofeviga püsivalt lõpetada. Patsienti tuleb uurida maksaensüümide aktiivsuse suurenemise muude põhjuste suhtes.

Verejooks

Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori (VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor) inhibeerimist võib seostada verejooksuriski suurenemisega. Ofevi INPULSIS-uuringutes oli verejookse kogenud patsientide osakaal veidi suurem Ofevi rühmas (10,3%) kui platseeborühmas (7,8%). Kõige sagedasem verejooks oli mitte-raske ninaverejooks. Raskeid verejookse esines kahes ravirühmas ühesuguse väikese esinemissagedusega (platseebo: 1,4%; Ofev: 1,3%).

INPULSIS-uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel on teada veritsusrisk, sealhulgas veritsuste päriliku eelsoodumusega patsiendid või täisannuses antikoagulantravi saavad patsiendid. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud verejooksu juhtudest (sh patsientidel, kes saavad või ei saa hüübimisvastast ravi või muid ravimeid, mis võivad veritsust esile kutsuda). Seega tohib neid patsiente ravida Ofeviga ainult siis, kui eeldatav kasu ületab võimaliku riski.

Arteriaalne trombemboolia

INPULSIS-uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli hiljuti esinenud müokardiinfarkt või insult. Arteriaalsest trombembooliast teatati harva: platseeborühmas 0,7% patsientidest ja nintedaniibi rühmas 2,5% patsientidest. Kuigi südame isheemiatõvele viitavate kõrvaltoimete osakaal oli nintedaniibi ja platseeborühmades ühetaoline, oli müokardiinfarktide esinemise osakaal nintedaniibi rühmas suurem (1,6%) kui platseeborühmas (0,5%). Suurema kardiovaskulaarse riskiga patsientide, sealhulgas teadaoleva koronaarhaigusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Ägeda müokardiisheemia tunnuste või sümptomitega patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Venoosne trombemboolia

INPULSIS-uuringutes ei täheldatud nintedaniibiga ravitud patsientidel venoosse trombemboolia riski suurenemist. Lähtuvalt nintedaniibi toimemehhanismist võib patsientidel olla suurem trombembooliate tekkerisk.

Seedetrakti perforatsioonid

INPULSIS-uuringutes ei täheldatud nintedaniibiga ravitud patsientidel seedetrakti perforatsioonide tekkeriski suurenemist. Lähtuvalt nintedaniibi toimemehhanismist võib patsientidel olla suurem seedetrakti perforatsioonide tekkerisk. Eriline ettevaatus on vajalik varasema kõhuõõneoperatsiooniga patsientide ravimisel. Ravi Ofeviga tohib alustada mitte varem kui 4 nädalat pärast kõhuõõneoperatsiooni. Patsientidel, kellel tekib seedetrakti perforatsioon, tuleb ravi Ofeviga püsivalt katkestada.

Hüpertensioon

Ofevi manustamine võib tõsta vererõhku. Süsteemset vererõhku tuleb mõõta regulaarselt ja vastavalt kliinilisele vajadusele.

Haavaparanemishäired

INPULSIS-uuringutes ei täheldatud haavaparanemishäirete esinemissageduse suurenemist. Toimemehhanismile tuginedes võib nintedaniib takistada haava paranemist. Spetsiifilisi uuringuid nintedaniibi toime kohta haavaparanemisele ei ole tehtud. Ravi Ofeviga tuleb seega alustada või – perioperatiivse probleemide korral – jätkata ainult siis, kui haav on kliinilise hinnangu kohaselt küllaldaselt paranenud.

Manustamine koos pirfenidooniga

Nintedaniibi kasutamist koos pirfenidooniga uuriti Jaapanis IPF-iga patsientidel läbi viidud paralleelrühmadega uuringus. 24 patsienti raviti 28 päeva jooksul 150 mg nintedaniibiga kaks korda ööpäevas (13 patsienti said lisaks püsiravile pirfenidooni standardannustega ka nintedaniibi; 11 patsienti said ainult nintedaniibi). Samaaegse ekspositsiooni lühikese kestuse ja väikese patsientide arvu tõttu ei ole pirfenidooniga koosmanustamise kasu/riski suhe kindlaks tehtud.

Toime QT intervallile

Nintedaniibi kliinilise uuringu programmis QT intervalli pikenemist ei täheldatud (lõik 5.1). Mõned teised türosiinkinaasi inhibiitorid avaldavad teadaolevalt toimet QT intervallile, seega tuleb olla ettevaatlik nintedaniibi manustamisel QTc intervalli pikenemise riskiga patsientidele.

Allergilised reaktsioonid

Sojatooted põhjustavad sojaallergiaga patsientidel allergilisi reaktsioone, sealhulgas rasket anafülaksiat. Maapähklivalgu allergiaga patsientidel on suurem risk rasketeks reaktsioonideks sojatoodete suhtes.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

P-gükoproteiin (P-gp)

Nintedaniib on P-gp substraat (vt lõik 5.2). Spetsiaalses ravimi koostoimete uuringus suurendas tugeva P-gp inhibiitori ketokonasooli samaaegne manustamine nintedaniibi ekspositsiooni AUC alusel 1,61 korda ja Cmax alusel 1,83 korda. Tugeva P-gp indutseerija rifampitsiiniga tehtud ravimite koostoimete uuringus vähendas nintedaniibi manustamine koos rifampitsiiniga nintedaniibi ekspositsiooni AUC

alusel 50,3% ja Cmax alusel 60,3% võrreldes ainult nintedaniibi manustamisega. Ofeviga koosmanustamisel võivad tugevad P-gp inhibiitorid (nt ketokonasool, erütromütsiin või tsüklosporiin) suurendada nintedaniibi plasmakontsentratsiooni. Sellistel juhtudel tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida nintedaniibi taluvuse osas. Kõrvaltoimete raviks võib olla vajalik Ofeviga ravi katkestamine, annuse vähendamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.2).

Tugevad P-gp indutseerijad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna) võivad vähendada nintedaniibi plasmakontsentratsiooni. Kaaluma peab koosmanustamiseks sellise ravimi valimist, millel P-gp indutseerimise võime puudub või on minimaalne.

Tsütokroomi (CYP) ensüümid

Ainult väike osa nintedaniibi biotransformatsioonist toimus CYP ainevahetusradade kaudu. Nintedaniib ja selle metaboliidid, vaba happefragment BIBF 1202 ja selle glükuroniid BIBF 1202- glükuroniid, ei pärssinud ega indutseerinud prekliinilistes uuringutes CYP-ensüüme (vt lõik 5.2). Seega peetakse CYP-metabolismil põhinevat ravimite koostoimet nintedaniibiga vähetõenäoliseks.

Manustamine koos teiste ravimitega

Nintedaniibi võimalikke koostoimeid hormonaalsete kontratseptiividega ei ole uuritud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / kontratseptsioon

Nintedaniib võib inimestel põhjustada kahjulikku toimet lootele (vt lõik 5.3). Fertiilses eas naistel tuleb soovitada vältida rasestumist Ofev-ravi ajal. Neile tuleb soovitada piisava kontratseptsiooni kasutamist nii ravi ajal kui ka vähemalt 3 kuud pärast Ofevi viimase annuse võtmist. Kuna nintedaniibi toimet hormonaalsete kontratseptiivide metabolismile ja efektiivsusele ei ole uuritud, tuleb raseduse vältimiseks kasutada teise kontratseptsioonimeetodina barjäärimeetodit.

Rasedus

Ofevi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid selle toimeainega tehtud prekliinilised loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna nintedaniib võib ka inimestel lootekahjustusi põhjustada, ei tohi seda raseduse ajal kasutada.

Naispatsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti või apteekrit, kui nad Ofev-ravi ajal rasestuvad.

Kui patsient rasestub Ofev-ravi ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest riskist lootele. Kaaluda tuleb Ofev-ravi lõpetamist.

Imetamine

Andmed nintedaniibi ja selle metaboliitide eritamise kohta inimese rinnapiima puuduvad. Prekliinilised uuringud näitasid, et imetavate rottide piima eritati väike osa nintedaniibi ja selle metaboliite (≤ 0,5%manustatud annusest). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada Ofev-ravi ajal.

Fertiilsus

Prekliiniliste andmete alusel puuduvad tõendid meeste fertiilsuse kahjustuste kohta (vt lõik 5.3). Subkroonilise ja kroonilise toksilisuse uuringutes ei leitud tõendeid emaste rottide viljakuse kahjustamise kohta sellise süsteemse ekspositsioonitaseme juures, mis on võrreldav inimestele soovitatava maksimaalse annusega 150 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ofev mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel tuleb soovitada Ofev- ravi ajal olla autojuhtimise või masinate käsitsemise ajal ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Nintedaniibi on kliinilistes uuringutes uuritud 1529 IPF-iga patsiendil. Alljärgnevalt esitatud ohutusandmed põhinevad kahel III faasi topeltpimedal randomiseeritud platseebokontrolliga uuringul, milles 52 nädala jooksul võrreldi 1061 patsiendil nintedaniibravi annuses 150 mg kaks korda ööpäevas platseeboga (INPULSIS-1 ja INPULSIS-2).

Nintedaniibi kasutamisega seoses kõige sagedamini esinevate kõrvaltoimete hulka kuulusid muuhulgas kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine, kõhuvalu, söögiisu vähenemine, kehakaalu langus ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine.

Teavet valitud kõrvaltoimete ohjamise kohta lugege ka lõigust 4.4.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alltoodud tabelis on esitatud kokkuvõte kõrvaltoimetest MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kategooriate kaupa.

Tabelis 1 on kokkuvõtlikult esitatud andmed kahe 52-nädalase III faasi platseebokontrolliga kliinilise uuringu või turuletulekujärgse perioodi jooksul nintedaniibi rühmades (638 patsienti) teatatud kõrvaltoimete esinemissageduste kohta.

Esinemissageduste kategooriad on määratletud alljärgnevalt:

väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 1.

Kõrvaltoimete kokkuvõte sageduskategooria järgi.

 

Esinemissagedus

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

 

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1000,

(ei saa hinnata

Organsüsteemi

 

 

< 1/100)

olemasolevate

klass

 

 

 

 

andmete alusel)

Vere ja

 

 

 

trombotsütopeenia

 

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

kehakaalu langus,

 

 

toitumishäired

 

 

isu vähenemine

 

 

Vaskulaarsed häired

 

verejooks

hüpertensioon

 

Seedetrakti häired

kõhulahtisus,

oksendamine

pankreatiit

 

 

 

iiveldus,

 

 

 

 

 

kõhuvalu

 

 

 

Maksa ja sapiteede

maksaensüümi

alaniini

hüperbilirubineem

ravimitest tingitud

häired

 

de aktiivsuse

aminotransferaasi

ia,

maksakahjustus

 

 

suurenemine

(ALAT) aktiivsuse

vere aluselise

 

 

 

 

suurenemine,

fosfataasi (ALP)

 

 

 

 

aspartaadi

aktiivsuse

 

 

 

 

aminotransferaasi

suurenemine

 

 

 

 

(ASAT) aktiivsuse

 

 

 

 

 

suurenemine,

 

 

 

 

 

gamma-

 

 

 

 

 

glutamüültransfera

 

 

 

 

 

asi (GGT)

 

 

 

 

 

aktiivsuse

 

 

 

 

 

suurenemine

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõhulahtisus

Kõhulahtisusest teatati 62,4% nintedaniibiga ravitud patsientidest. Raskest kõhulahtisusest teatati 3,3% nintedaniibiga ravitud patsientidest. Enam kui 2/3 kõhulahtisusega patsientidest teatas kõhulahtisuse tekkest juba esimese kolme ravikuu jooksul. Kõhulahtisuse tõttu oli vaja ravi püsivalt lõpetada 4,4% patsientidest; teistel oli võimalik sümptomeid leevendada kõhulahtisusevastase ravi, annuse vähendamise või ravi katkestamisega (vt lõik 4.4).

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest (vt lõik 4.4) teatati 13,6% nintedaniibiga ravitud patsientidest. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine oli pöörduv ega olnud seotud kliiniliselt väljendunud maksahaigusega.

Lisateavet patsientide erirühmade, kõhulahtisuse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise puhul soovitatavate abinõude ja annuse kohandamise kohta lugege lisaks vastavalt lõikudest 4.4 ja 4.2.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Ofevi üleannustamise vastu puudub spetsiifiline antidoot või ravi. Onkoloogilise raviprogrammi raames said kaks patsienti kuni kaheksa päeva jooksul üledoosi maksimaalselt 600 mg kaks korda ööpäevas. Täheldatud kõrvaltoimed ühtisid nintedaniibi teadaoleva ohutusprofiiliga, s.t esinesid maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja seedetrakti sümptomid. Mõlemad patsiendid taastusid nendest kõrvaltoimetest. INPULSIS-uuringutes oli ühe patsiendi ekspositsioon juhuslikult 600 mg ööpäevas kokku 21 päeva jooksul. Esines mitte-raske kõrvaltoime (nasofarüngiit), mis lahenes ebaõige annustamisperioodi jooksul. Teisi teatatud kõrvaltoimeid selle perioodi jooksul ei tekkinud. Üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ja vajadusest lähtuvalt kasutada üldisi toetavaid abinõusid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE31

Toimemehhanism

Nintedaniib on väikesemolekuliline türosiinkinaasi inhibiitor, toimides muuhulgas trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptoritesse (PDGFR) α ja ß ja fibroblastide kasvufaktori retseptoritesse (FGFR) 1-3 ja VEGFR 1-3. Nintedaniib seondub konkureerivalt nende retseptorite adenosiintrifosfaadi (ATP-d) seondumiskohaga ja blokeerib rakusisese signaaliraja. Peale selle inhibeerib nintedaniib Flt-3 (Fms-sarnast valgu türosiinkinaasi), Lck (lümfotsüüdispetsiifilist valgu türosiinkinaasi), Lyn (valgu türosiinkinaasi lyn) ja Src (pro-onkogeeni valgu türosiinkinaasi src) kinaase.

Farmakodünaamilised toimed

Nintedaniib inhibeerib FGFR-i ja PDGFR-i signaalikaskaadide, millel on kriitiline roll kopsu fibroblastide/müofibroblastide – idiopaatilise kopsufibroosi patoloogiliste protsesside baasrakkude – proliferatsioonis, migratsioonis ja diferentseerumises, aktivatsiooni. Nintedaniibist tingitud VEGFR-i inhibeerimise ja nintedaniibi antiangiogeense toime potentsiaalne mõju IPF-i patoloogiale ei ole hetkel täielikult selge. Kopsufibroosi prekliinilistes haigusmudelites on nintedaniibil tugev antifibrootiline ja põletikuvastane toime. Nintedaniib inhibeerib IPF-iga patsientidel inimese kopsu fibroblastide proliferatsiooni, migratsiooni ja müofibroblastideks transformeerumist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Nintedaniibi kliinilist efektiivsust on IPF-iga patsientidel uuritud kahes identse ülesehitusega III faasi topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (INPULSIS-1 (1199.32) ja INPULSIS-2 (1199.34)). Uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle FVC algväärtus oli < 50% eeldatavast või kelle süsinikmonooksiidi diffusioonikapatsiteedi näitaja (hemoglobiini suhtes korrigeeritud DLCO) algväärtus oli < 30% eeldatatavast. Patsiendid randomiseeriti suhtes 3:2 kahte rühma: kas 52 nädalat kestev Ofev-ravi 150 mg kaks korda ööpäevas või platseebo kaks korda ööpäevas.

Esmane tulemusnäitaja oli forsseeritud vitaalkapatsiteedi (FVC) vähenemise määr aastas. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid Saint George'i hingamisküsimustiku (SGRQ, Saint George's Respiratory Questionnaire) koguskoori muutus 52 nädalal võrreldes algväärtusega ja aeg esimese akuutse IPF-i ägenemiseni.

FVC vähenemise määr aastas

FVC (milliliitrites) vähenemise määr aastas oli nintedaniibi saanud patsientidel oluliselt väiksem kui platseebot saanud patsientidel. Ravitoime oli ühetaoline mõlemas uuringus. Uuringutulemused eraldi ja koondandmetena vt tabel 2.

Tabel 2. FVC (ml) vähenemise määr aastas INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 uuringutes ning uuringute koondandmed ravitud patsientidel.

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 ja

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

Koondandmed

 

Platseebo

Ofev

Platseebo

Ofev

Platseebo

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

kaks korda

 

kaks korda

 

kaks korda

 

 

ööpäevas

 

ööpäevas

 

ööpäevas

Analüüsitud

 

 

 

 

 

 

patsientide arv

Vähenemise

 

 

 

 

 

 

määr1 (SE) 52

-239,9

-114,7

-207,3

-113,6

-223,5

-113,6

nädala jooksul

(18,71)

(15,33)

(19,31)

(15,73)

(13,45)

(10,98)

Võrdlus platseeboga

 

 

 

 

 

Erinevus1

 

125,3

 

93,7

 

109,9

95% CI

 

(77,7;

 

(44,8;

 

(75,9;

 

 

172,8)

 

142,7)

 

144,0)

p-väärtus

 

< 0,0001

 

0,0002

 

< 0,0001

1 Hinnatud juhusliku koefitsiendi regressioonimudeli põhjal. CI (confidence interval): usaldusvahemik

Nintedaniibi toime stabiilsus FVC aastase vähenemise määra vähendamisel leidis kinnitust kõigis eelnevalt määratletud tundlikkuse analüüsides. Puuduolevate andmetega patsientidel eeldatakse primaarse analüüsi tegemisel, et FVC vähenemine pärast viimast täheldatud väärtust on sarnane sama ravirühma teistel patsiendil esineva vähenemisega. Tundlikkuse analüüsis, milles eeldati, et

52. nädalal puuduolevate andmetega patsientidel oli FVC vähenemine pärast viimast täheldatud väärtust sama nagu kõigil platseeborühma patsientidel, oli näitajate vähenemise iga-aastane kohandatud erinevus nintedaniibi ja platseeborühmade vahel INPULSIS-1 uuringus 113,9 ml aastas (95% CI 69,2; 158,5) ja INPULSIS-2 uuringus 83,3 ml aastas (95% CI 37,6; 129,0).

Peale selle täheldati sarnaseid toimeid ka teiste kopsufunktsiooni tulemusnäitajate osas – näiteks FVC muutus 52. nädalal võrreldes algväärtusega ja FVC osas reageerijate analüüsid, mis veelgi tõestavad nintedaniibi toimet haiguse progressiooni aeglustamisel. Muutuste kulg algväärtusega võrreldes on esitatud mõlema ravirühma kohta uuringute INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 koondanalüüsi alusel joonisel 1.

Joonis 1. Keskmine (SEM) täheldatud FVC muutus (ml) aja jooksul algväärtusega võrreldes, uuringute INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 koondandmed.

bid = kaks korda ööpäevas

FVC osas reageerijate analüüs

Mõlemas INPULSIS-uuringus oli FVC osas reageerijate – määratletud kui patsiendid, kellel eeldatava FVC % väärtuse absoluutne vähenemine ei olnud suurem kui 5% (läviväärtus, mis näitab IPF-ist tingitud suremusriski suurenemist) – osakaal oli nintedaniibi rühmas oluliselt suurem kui platseeborühmas. Sarnaseid tulemusi täheldati ka analüüsides, milles kasutati konservatiivset, 10%-list läviväärtust. Uuringutulemused eraldi ja koondandmetena vt tabel 3.

Tabel 3. FVC osas reageerijate osakaal 52. nädalal uuringutes INPULSIS-1 ja INPULSIS- 2 ja koondandmete alusel – ravitud patsiendid

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 ja

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

koondandmed

 

 

Platseebo

Ofev

Platseebo

Ofev

Platseebo

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg kaks

 

 

 

kaks korda

 

kaks korda

 

korda

 

 

 

ööpäevas

 

ööpäevas

 

ööpäevas

Analüüsitud

 

 

 

 

 

 

 

patsientide arv

 

5% läviväärtus

 

 

 

 

 

 

FVC osas

 

 

 

 

 

 

 

reageerijate arv

 

 

 

 

 

 

 

(%)1

 

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Võrdlus platseeboga

 

 

 

 

 

Riski suhe

 

 

1,85

 

1,79

 

1,84

95% CI

 

 

(1,28; 2,66)

 

(1,26; 2,55)

 

(1,43; 2,36)

p-väärtus2

 

 

0,0010

 

0,0011

 

< 0,0001

10% läviväärtus

 

 

 

 

 

 

FVC osas

 

 

 

 

 

 

 

reageerijate arv

 

 

 

 

 

 

 

(%)1

 

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Võrdlus platseeboga

 

 

 

 

 

Riski suhe

 

1,91

 

1,29

 

1,58

95% CI

 

(1,32; 2,79)

 

(0,89; 1,86)

 

(1,21; 2,05)

p-väärtus2

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Reageerivad patsiendid on need, kellel ei olnud FVC absoluutne vähenemine rohkem kui 5% või rohkem kui 10% eeldatavast FVC % väärtusest, sõltuvalt kasutatavast lävest; hindamiseks kasutati FVC väärtust

52.nädalal.

2Tugineb logistilisel regressioonil.

Aeg progressioonini (eeldatava FVC % absoluutne vähenemine ≥ 10% või surm)

Mõlemas INPULSIS uuringus oli progressiooni risk statistiliselt oluliselt väiksem nintedaniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga. Koondanalüüsis oli HR 0,60, mis näitab 40% progressiooniriski vähenemist nintedaniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga.

Tabel 4. Eeldatava FVC ≥ 10% absoluutse vähenemise või surmajuhtumite esinemissagedus 52 nädala jooksul ja aeg progressioonini uuringutes INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 ja nende uuringute koondandmed – ravitud patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 ja

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

koondandmed

 

 

Platseebo

 

Ofev

Platseebo

Ofev

Platseebo

Ofev

 

 

 

 

150 mg kaks

 

150 mg kaks

 

150 mg kaks

 

 

 

 

korda

 

korda

 

korda

 

 

 

 

ööpäevas

 

ööpäevas

 

ööpäevas

Ohustatud

 

 

 

 

 

 

 

patsientide arv

 

Haigusnähtudega

 

 

patsiendid, N (%)

83 (40,7)

 

(24,3)

(42,0)

(29,8)

(41,4)

(27,1)

Võrdlus platseeboga1

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus2

 

 

0,0001

 

0,0054

 

< 0,0001

Riski suhe3

 

 

0,53

 

0,67

 

0,60

95% CI

 

 

(0,39; 0,72)

 

(0,51; 0,89)

 

(0,49; 0,74)

Tugineb kuni 372 päeva jooksul kogutud andmetel (52 nädalat +/- 7 päeva).

 

 

Tugineb logaritmilisel astaktestil.

 

 

 

 

 

Tugineb Coxi regressioonimudelil.

 

 

 

 

 

SGRQ koguskoori muutus 52. nädalal algväärtusega võrreldes

Tervisega seotud elukvaliteeti (HRQoL) mõõtvat SGRQ koguskoori analüüsiti 52. nädalal. Uuringus INPULSIS-2 oli platseebot saanud patsientidel suurem ravieelse SGRQ koguskoori suurenemine võrreldes nintedaniibi 150 mg kaks korda ööpäevas saanud patsientidega. HRQoL-i halvenemine oli nintedaniibi rühmas väiksem; ravirühmadevaheline erinevus oli statistiliselt oluline (-2,69; 95%

CI: -4,95, -0,43; p = 0,0197).

Uuringus INPULSIS-1 oli ravieelse SGRQ koguskoori suurenemine 52. nädalal nintedaniibi ja platseebo rühmades omavahel võrreldav (ravirühmadevaheline erinevus: -0,05; 95% CI: -2,50, 2,40; p = 0,9657). INPULSIS-uuringute koondanalüüsi alusel oli ravieelse SGRQ koguskoori suurenemine 52. nädalal nintedaniibi rühmas (3,53) väiksem kui platseeborühmas (4,96) ning ravirühmadevaheline erinevus oli -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p = 0,0923). Üldiselt oli nintedaniibi SGRQ koguskoori alusel mõõdetud toime tervisega seotud elukvaliteedile tagasihoidlik, näidates platseeboga võrreldes väiksemat haiguse halvenemist.

Aeg esimese akuutse IPF-i ägenemiseni

Uuringus INPULSIS-2 oli esimese akuutse IPF-i ägenemise risk 52 nädala jooksul nintedaniibi saanud patsientidel oluliselt väiksem kui platseeborühmas; uuringus INPULSIS-1 ravirühmadevaheline erinevus puudus. INPULSIS-uuringute koondanalüüsi alusel täheldati nintedaniibi rühmas väiksemat esimese akuutse ägenemise riski võrreldes platseeboga. Uuringutulemused eraldi ja koondandmetena vt tabel 5.

Tabel 5.

Akuutse IPF-i ägenemise esinemissagedus 52 nädala jooksul ja aeg esimese

 

 

ägenemiseni, tuginedes uurija poolt teatatud kõrvaltoimetele uuringutes

 

 

INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 ja koondandmetele – ravitud patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 ja

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

koondandmed

 

 

 

Platseebo

 

Ofev

Platseebo

Ofev

Platseebo

 

Ofev

 

 

 

 

 

150 mg kaks

 

150 mg kaks

 

 

150 mg kaks

 

 

 

 

 

korda

 

korda

 

 

korda

 

 

 

 

 

ööpäevas

 

ööpäevas

 

 

ööpäevas

Ohustatud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

patsientide arv

 

 

 

Haigusnähtudega

 

 

 

 

 

 

 

 

patsiendid, N (%)

11 (5,4)

 

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

 

31 (4,9)

Võrdlus platseeboga1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus2

 

 

 

0,6728

 

0,0050

 

 

0,0823

 

Riski suhe3

 

 

 

1,15

 

0,38

 

 

0,64

 

95% CI

 

 

 

(0,54; 2,42)

 

(0,19; 0,77)

 

 

(0,39; 1,05)

Tugineb kuni 372 päeva jooksul kogutud andmetel (52 nädalat +/- 7 päeva).

 

 

 

Tugineb logaritmilisel astaktestil.

 

 

 

 

 

 

Tugineb Coxi regressioonimudelil.

 

 

 

 

 

 

Kõik uurija poolt teatatud akuutse IPF-i ägenemise kõrvaltoimed kontrolliti üle pimemenetletud kontrollikomitee poolt. Koondandmetele tehti eelnevalt määratletud tundlikkuse analüüs, et hinnata aega esimese kinnitatud või kahtlustatud akuutse IPF-i ägenemise tekkeni. Vähemalt 1 kontrollitud, 52 nädala jooksul esinenud ägenemisega patsientidel esinenud ägenemise esinemissagedus oli nintedaniibi rühmas (1,9% patsientidest) väiksem kui platseeborühmas (5,7% patsientidest). Kontrollitud ägenemiste tekkeni kulunud aja analüüsimisel koondandmete alusel saadi tulemuseks riskisuhe (HR) 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p = 0,0010). See näitab, et esimese kinnitatud akuutse IPF-i ägenemise tekkerisk oli mis tahes ajahetkel nintedaniibi rühmas statistiliselt väiksem kui platseeborühmas.

Elulemuse analüüs

INPULSIS-uuringute elulemuse andmete eelnevalt määratletud koondanalüüsi alusel oli üldine suremus 52 nädala jooksul nintedaniibi rühmas (5,5% patsientidest) väiksem kui platseeborühmas (7,8% patsientidest). Surmani kulunud aja analüüsimisel saadi tulemuseks riskisuhe (HR) 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p = 0,1399). Elulemuse kõigi tulemusnäitajate (nt raviaegne suremus ja suremus respiratoorsetesse haigustesse) osas esines püsiv arvuline erinevus nintedaniibi kasuks.

Tabel 6.

Kõigist põhjustest tingitud suremus 52 nädala jooksul uuringutes INPULSIS-1 ja

 

 

INPULSIS-2 ja koondandmete alusel – ravitud patsiendid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

 

koondandmed

 

 

 

Platseeb

 

Ofev

Platseebo

Ofev

 

Platseebo

Ofev

 

 

 

o

 

150 mg

 

150 mg kaks

 

 

150 mg

 

 

 

 

 

kaks korda

 

korda

 

 

kaks korda

 

 

 

 

 

ööpäevas

 

ööpäevas

 

 

ööpäevas

Ohustatud patsientide

 

 

 

 

 

 

 

 

arv

 

 

 

 

Haigusnähtudega

 

 

 

 

 

 

 

 

patsiendid, N (%)

13 (6,4)

 

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

 

33 (7,8)

35 (5,5)

Võrdlus platseeboga1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus2

 

 

 

0,2880

 

0,2995

 

 

0,1399

 

Riski suhe3

 

 

 

0,63

 

0,74

 

 

0,70

 

95% CI

 

 

 

(0,29; 1,36)

 

(0,40; 1,35)

 

 

(0,43; 1,12)

Tugineb kuni 372 päeva jooksul kogutud andmetel (52 nädalat +/- 7 päeva).

 

 

Tugineb logaritmilisel astaktestil.

 

 

 

 

 

 

Tugineb Coxi regressioonimudelil.

 

 

 

 

 

 

Toetavad tõendid II faasi uuringust (1199.30) „Ofev 150 mg kaks korda ööpäevas

Täiendavaid tõendeid efektiivsuse kohta saadi topeltpimedast randomiseeritud platseebokontrolliga II faasi annuse määramise uuringust, mis hõlmas ka nintedaniib 150 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse rühma.

Esmane tulemusnäitaja – FVC vähenemise kiirus 52 nädala jooksul – oli nintedaniibi rühmas (- 0,060 l/aastas, N = 84) väiksem kui platseeborühmas (-0,190 l/a, N = 83). Ravirühmadevaheline hinnanguline erinevus oli 0,131 l/a (95% CI 0,027; 0,235). Ravirühmadevaheline erinevus oli nominaalselt statistiliselt oluline (p = 0,0136).

Ravieelse SGRQ koguskoori hinnanguline keskmine muutus oli 52. nädalal platseeborühmas 5,46, näidates tervisega seotud elukvaliteedi halvenemist, ja nintedaniibi rühmas -0,66, näidates stabiilset tervisega seotud elukvaliteeti. Hinnanguline keskmine erinevus oli nintedaniibi rühmas platseeboga võrreldes -6,12 (95% CI -10,57, -1,67; p = 0,0071).

Akuutsete IPF-i ägenemistega patsientide arv 52 nädala jooksul oli nintedaniibi rühmas väiksem (2,3%, N = 86) kui platseeborühmas (13,8%, N = 87). Nintedaniibi ja platseebo hinnanguline riskisuhe oli 0,16 (95% CI 0,04, 0,71; p = 0,0054).

QT intervall

Neerurakulise vähiga patsientide spetsiaalses uuringus registreeriti QT/QTc näitajad ning näidati, et 200 mg nintedaniibi üks suukaudne annus ning 200 mg nintedaniibi korduvad suukaudsed annused manustatuna kaks korda ööpäevas 15 päeva jooksul ei pikendanud QTcF intervalli.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Ofeviga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta IPF-i korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Nintedaniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati täis kõhu tingimustes ligikaudu 2...4 tundi pärast pehme želatiinkapsli suukaudset manustamist (ajavahemik 0,5...8 tundi). 100 mg annuse absoluutne biosaadavus tervetel vabatahtlikel oli 4,69% (90% CI: 3,615...6,078). Imendumine ja biosaadavus vähenevad transporteri toimete ja märkimisväärse esmase maksapassaaži tõttu. Annuse proportsionaalsus tõestati nintedaniibi plasmakontsentratsiooni suurendamisega (annusevahemik 50...450 mg üks kord ööpäevas ja 150...300 mg kaks korda ööpäevas). Plasma püsikontsentratsioon saavutati maksimaalselt ühe nädala jooksul alates manustamisest.

Pärast toidu kasutamist suurenes nintedaniibi plasmakontsentratsioon ligikaudu 20% võrreldes paastutingimustes manustamisega (CI: 95,3...152,5%) ja imendumine viibis (mediaan tmax paastununa: 2,00 h; täis kõhuga: 3,98 h).

Jaotumine

Nintedaniibi puhul esineb vähemalt kahefaasiline jaotumiskineetika. Intravenoosse infusiooni järel täheldati suurt jaotusruumala (Vss: 1050 l, 45,0% gCV).

Nintedaniibi seondumine inimese plasmavalkudega in vitro oli suur – seonduvus 97,8%. Peamiseks siduvaks valguks peetakse seerumi albumiini. Nintedaniib jaotub eelistatult plasmas, kusjuures vere/plasma suhe on 0,869.

Biotransformatsioon

Nintedaniibi peamine metaboolne reaktsioon on hüdrolüütiline lõhustamine esteraaside poolt, mille tulemusena tekib BIBF 1202 vaba hape. BIBF 1202 glükuroniseeritakse seejärel uridiini 5'- difosfoglükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümide, täpsemalt UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 ja UGT 1A10 poolt BIBF 1202-glükuroniidiks.

Ainult väike osa nintedaniibi biotransformatsioonist toimus CYP radade kaudu, kusjuures valdavalt osales seejuures ensüüm CYP 3A4. Inimese ADME uuringus ei suudetud plasmas tuvastada peamist CYP-sõltuvat metaboliiti. In vitro moodustas CYP-sõltuv metabolism ligikaudu 5% ning esteraaside poolt lõhustamine ligikaudu 25%. Nintedaniib, BIBF 1202 ja BIBF 1202-glükuroniid ei pärssinud ega indutseerinud prekliinilistes uuringutes CYP-ensüüme. Ravimite koostoimeid nintedaniibi ja CYP substraatide, CYP inhibiitorite või CYP indutseerijate vahel ei ole seega oodata.

Eritumine

Plasma kogukliirens pärast intravenoosset infusiooni oli suur (CL: 1390 ml/min; 28,8% gCV). Uriiniga eritus 48h jooksul muutumatul kujul suukaudse manustamise korral 0,05% toimeainest (31,5% gCV) ja intravenoosse manustamise järel ligikaudu 1,4% annusest (24,2% gCV); neerukliirens oli 20 ml/min (32,6% gCV). [14C]-nintedaniibi suukaudse manustamise järel oli ravimiga seotud radioaktiivsuse peamine eritustee rooja/sapi kaudu (93,4% annusest, 2,61% gCV). Neerude kaudu eritumise osakaal kogukliirensist oli väike (0,649% annusest, 26,3% gCV). Eritumine loeti täielikuks (üle 90%) 4 ööpäeva jooksul alates manustamisest. Nintedaniibi lõplik poolväärtusaeg oli 10...15 tundi (gCV% ligikaudu 50%).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Nintedaniibi farmakokineetikat võib pidada aja suhtes lineaarseks (s.t ühe annuse kohta saadud andmeid võib laiendada mitmele annusele). Akumuleerumine korduval manustamisel oli Cmax puhul 1,04 ja AUCτ puhul 1,38-kordne. Nintedaniibi madalaim kontsentratsioon püsis stabiilne kauem kui 1 aasta.

Transport

Nintedaniib on P-gp substraat. Nintedaniibi potentsiaalseid koostoimeid selle transporteriga vt

lõik 4.5. In vitro näidati, et nintedaniib ei ole OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ega MRP-2 substraat ega inhibiitor. Nintedaniib ei olnud ka BCRP substraat. In vitro täheldati ainult nõrka

inhibeerivat toimet OCT-1, BCRP ja P-gp suhtes ning seda peetakse kliiniliselt väheoluliseks. Sama kehtib ka nintedaniibi kui OCT-1 substraadi kohta.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs patsientide erirühmades

Nintedaniibi farmakokineetilised omadused olid ühetaolised nii tervetel vabatahtlikel, IPF-iga patsientidel kui ka pahaloomulise kasvajaga patsientidel. IPF-iga ja mitteväikerakk-kopsuvähiga (N=1.191) patsientidel tehtud populatsiooni farmakokineetika uuringu tulemuste alusel ei mõjutanud nintedaniibi ekspositsiooni sugu (korrigeerituna kehakaalu suhtes), kerge ega mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirensi järgi hinnatuna), alkoholitarbimine ega P-gp genotüüp. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid vanusest, kehakaalust ja rassist (vt allpool) sõltuvaid mõõdukaid toimeid nintedaniibi plasmakontsentratsioonile. Tuginedes plasmakontsentratsiooni suurele indiviididevahelisele varieeruvusele ei peeta neid mõõdukaid toimeid kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.4).

Vanus

Nintedaniibi ekspositsioon suurenes lineaarselt vanusega. Võrreldes 62-aastase keskmise vanusega patsiendiga oli AUCτ,ss 45-aastasel patsiendil 16% väiksem ja 76-aastasel patsiendil 13% suurem. Analüüsiga hõlmatud vanusevahemik oli 29...85 aastat, kusjuures ligikaudu 5% populatsioonist olid vanemad kui 75 aastat. PopPK mudeli põhjal täheldati 75-aastastel patsientidel alla 65-aastaste patsientidega võrreldes nintedaniibi ekspositsiooni suurenemist ligikaudu 20...25%.

Lastel ei ole uuringuid tehtud.

Kehakaal

Kehakaalu ja nintedaniibi plasmakontsentratsiooni vahel tuvastati pöördvõrdeline korrelatsioon. Võrreldes patsiendiga, kelle keskmine kehakaal on 71,5 kg, oli AUCτ,ss 50 kg patsiendil (5. protsentiil) 25% suurem ja 100 kg patsiendil (95. protsentiil) 19% väiksem.

Rass

Geomeetriline keskmine ekspositsioon nintedaniibile oli 33% suurem Hiina, Taiwani ja India patsientidel; Korea patsientidel oli see europiidse rassiga võrreldes 22% väiksem (kehakaalu suhtes korrigeerituna). Andmed mustanahaliste patsientide kohta on väga piiratud, kuid need on samades piirides nagu europiidse rassi patsientidel.

Maksapuudulikkus

Spetsiaalses üksikannuse I faasi uuringus oli nintedaniibi ekspositsioon Cmax ja AUC alusel kerge maksapuudulikkusega vabatahtlikel (Child-Pugh staadium A) tervete isikutega võrreldes 2,2 korda suurem (90% usaldusvahemik Cmax puhul 1,3...3,7 ja AUC puhul 1,2...3,8). Tervete vabatahtlikega võrreldes oli mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh staadium B) ekspositsioon Cmax alusel 7,6 korda suurem (90% usaldusvahemik 4,4...13,2) ja AUC alusel 8,7 korda suurem (90% usaldusvahemik 5,7...13,1). Raske maksapuudulikkusega isikuid (Child-Pugh staadium C) ei ole uuritud.

Manustamine koos pirfenidooniga

Jaapani IPF-i patsientidel tehtud väikeses paralleelrühmadega uuringus (13 patsienti said lisaks püsiravile pirfenidooni standardannustega ka nintedaniibi; 11 patsienti said ainult nintedaniibi) vähenes pirfenidooni koosmanustamisel nintedaniibi plasmakontsentratsioon AUC alusel kuni 68,3%- ni ja Cmax alusel kuni 59,2%-ni võrreldes ainult nintedaniibi manustamisega. Nintedaniib ei mõjutanud pirfenidooni farmakokineetikat (vt lõik 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksikoloogia

Üksikannuse toksilisuse uuringud rottidel ja hiirtel näitasid nintedaniibil madalat potentsiaali ägeda toksilisuse tekkeks. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel olid kõrvaltoimed (nt epifüüsiplaadi paksenemine, lõikehammaste kahjustused) peamiselt seotud nintedaniibi toimemehhanismiga (s.t

VEGFR-2 inhibeerimisega). Need muutused on teada kogemusest teiste VEGFR-2 inhibiitoritega ja neid peetakse ravimiklassi toimeteks.

Mittenärilistel tehtud toksilisuse uuringutes täheldati kõhulahtisust ja oksendamist, millega kaasnes toidu vähenenud tarbimine ja kehakaalu langus.

Rottidel, koertel ja makaakidel (Cynomolgus) ei leitud tõestusmaterjali maksaensüümide aktiivsuse suurenemise kohta. Kerget maksaensüümide tõusu, mis ei olnud tingitud rasketest kõrvaltoimetest, näiteks kõhulahtisusest, täheldati ainult reesusmakaakidel.

Reproduktiivne toksilisus

Rottidel täheldati embrüofetaalset letaalsust ja teratogeenseid toimeid maksimaalse soovitatava inimannusega 150 mg kaks korda ööpäevas saavutatavast inimekspositsioonist väiksemal ekspositsioonil. Subterapeutilise ekspositsiooni puhul täheldati ka toimeid aksiaalse skeleti arengule ja suurte arterite arengule.

Küülikutel täheldati embrüofetaalset letaalsust ja teratogeenseid toimeid ekspositsioonil, mis on ligikaudu 3 korda suurem kui inimestele soovitatav maksimaalne annus, kuid kerget teratogeenset mõju aksiaalsele skeletile ja südamele täheldati juba ekspositsioonil, mis on väiksem kui inimesele soovitatav maksimaalne annus 150 mg kaks korda ööpäevas.

Rottidel tehtud pre- ja postnataalse arengu uuringutes täheldati toimeid pre- ja postnataalsele arengule inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest väiksema ekspositsiooni juures.

Rottidel tehtud isasloomade viljakuse uuringus ja varase, munaraku implantatsioonile eelneva embrüonaalse arengu uuringutes ei tuvastatud toimeid isasloomade reproduktiivtraktile ja isasloomade viljakusele.

Rottidel eritus piima väike osa (≤ 0,5% manustatud annusest) radioaktiivse märgistusega nintedaniibist ja/või selle metaboliitidest.

Hiirtel ja rottidel tehtud 2aastases kartsinogeensusuuringus puudus tõestusmaterjal nintedaniibi kartsinogeense potentsiaali kohta.

Genotoksilisuse uuringud ei näidanud nintedaniibil mutageenset potentsiaali.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu

keskmise ahelaga triglütseriidid tahke rasv

letsitiin (soja) (E322)

Kapsli kest želatiin glütserool (85%)

titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172)

Printimistint šellaki glasuur

must raudoksiid (E172) propüleenglükool (E1520)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Ofev 100 mg pehmekapslid / Ofev 150 mg pehmekapslid on saadaval järgmistes pakendi suurustes:

-30 x 1 pehmekapslit alumiinium/alumiinium perforeeritud üheannuselistes blistrites

-60 x 1 pehmekapslit alumiinium/alumiinium perforeeritud üheannuselistes blistrites

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. jaanuar 2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu