Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onglyza (saxagliptin) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A10BH03

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusOnglyza
ATC koodA10BH03
Toimeainesaxagliptin
TootjaAstraZeneca AB

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onglyza, 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina).

Teadaoleva toimega abiained:

üks tablett sisaldab 99 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Onglyza 2,5 mg tablett on helekollast värvi, kaksikkumer, ümmarguse kujuga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on sinise tindiga kirjutatud “2.5” ja teisele küljele “4214”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Onglyza on näidustatud 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel täiendava ravina vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks:

monoravina patsientidel, keda ei saa ravida metformiiniga vastunäidustuste või talumatuse tõttu;

kombinatsioonravina koos teiste diabeedivastaste ravimitega, kaasa arvatud insuliin, kui teiste diabeedivastaste ravimitega ei saavutata piisavat vere glükoosisisalduse vähenemist (vt lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate kombinatsioonide kohta).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Onglyza soovitatav annus on 5 mg üks kord ööpäevas. Kui Onglyzat kasutatakse kombinatsioonis koos insuliini või sulfonüüluureaga, tuleb hüpoglükeemia riski vähendamiseks insuliini või sulfonüüluurea annust langetada (vt lõik 4.4).

Saksagliptiini ohutust ja efektiivsust suukaudse kolmikravina kombineerituna metformiini ja tiasolidiindiooniga ei ole kindlaks tehtud.

Patsientide erirühmad

Kasutamine eakatel (üle 65-aastastel)

Vanusest lähtuvalt ei ole vaja annust kohandada (vt ka lõigud 5.1 ja 5.2).

Annustamine neerupuudulikkusega patsientidele

Kerge neerupuudulikkuse korral ei ole annust vaja muuta.

Keskmise raskusega või raske neerupuudulikkuse korral tuleb annust langetada annusele 2,5 mg üks kord ööpäevas.

Onglyzat ei soovitata kasutada hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral (vt lõik 4.4).

Kuna 2,5 mg annuse valik sõltub neerufunktsioonist, on soovitatav enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi jooksul kontrollida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annustamine maksapuudulikkusega patsientidele

Kerge või mõõduka maksapuudulikkuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Saksagliptiini tuleb ettevaatusega kasutada mõõduka maksapuudulikkuse korral ning seda ei soovitata kasutada raske maksapuudulikkuse korral (vt lõik 4.4).

Lapsed

Onglyza ohutus ja efektiivsus lastel vanuses sünnist kuni 18 aastat pole veel tõestatud. Vajalikud andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablette võib võtta koos toiduga või ilma mistahes kellaajal ööpäevas. Onglyza tablette ei tohi poolitada ega lõigata.

Kui annust on unustatud võtta, tuleb see sisse võtta niipea, kui patsiendile meelde tuleb. Samal päeval ei tohi kahte annust sisse võtta.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 toodud abiaine suhtes või raske ülitundlikkusreaktsioon anamneesis, k.a. anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem ükskõik millise dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitori suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Ravimit Onglyza ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõve või diabeetilise ketoatsidoosiga haigetel.

Onglyza ei ole insuliini asendusravi insuliinravi vajavatel patsientidel.

Äge pankreatiit

DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiendid peaksid teadma ägedale pankreatiidile iseloomulikke sümptomeid: püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi Onglyzaga katkestada; kui ägeda pankreatiidi diagnoos on kinnitatud, ei tohi ravi Onglyzaga taasalustada. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis pankreatiit.

Saksagliptiini turuletuleku järgselt on ühe kõrvaltoimena teatatud ägedast pankreatiidist.

Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel

Keskmise raskusega või raske neerupuudulikkusega patsientidel on soovitav annust kohandada ühe annuse kaupa. Saksagliptiini ei soovitata hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Neerufunktsiooni on soovitatav kontrollida enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi jooksul (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel

Saksagliptiini tuleb ettevaatusega kasutada mõõduka maksapuudulikkuse korral ning seda ei soovitata kasutada raske maksapuudulikkuse korral (vt lõik 4.2).

Koosmanustamine teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate ravimitega

Sulfonüüluurea preparaadid ja insuliin põhjustavad teadaolevalt hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleks kombinatsioonis Onglyzaga hüpoglükeemia riski vähendamiseks kasutada sulfonüüluurea preparaati või insuliini madalamas annuses.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ravimit Onglyza ei tohi kasutada haigetel, kellel on teadaolevalt ülitundlikkus dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitori suhtes (vt lõik 4.3).

Turuletuleku järgselt, nii spontaanselt kui kliinilistest uuringutest, on saksagliptiini kasutamise ajal teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: rasked ülitundlikkusreaktsioonid, k.a. anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem. Kui saksagliptiiniga seoses kahtlustatakse rasket ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Onglyzaga katkestada, hinnata kõrvaltoime teisi võimalikke põhjuseid ning alustada suhkurtõve alternatiivset ravi (vt lõik 4.8).

Nahakahjustused

Haavanduvaid ja nekrootilisi nahakahjustusi jäsemetel on kirjeldatud mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutel ahvidega (vt lõik 5.3). Kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste sageduse suurenemist. Turuletulekujärgsetes kõrvaltoimete teatistes on kirjeldatud löövet seoses DPP4 inhibiitorite rühmaga. Lööve on ka Onglyza üheks kõrvaltoimeks (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitav diabeetilisel patsiendil ühe osana regulaarsest kontrollist hinnata nahakahjustusi, nagu villide teket, haavandumist või löövet.

Südamepuudulikkus

Kogemused III ja IV NYHA klassi kuuluvatel patsientidel on veel piiratud. SAVOR-uuringus ilmnes kerge tõus hospitaliseerimistes südamepuudulikkuse tõttu saksagliptiinravi saavate patsientide seas võrreldes kontrollrühmaga, kuigi põhjuslikku seost ei ole tuvastatud (vt lõik 5.1). Täiendavas analüüsis toime avaldumise sõltuvust NYHA klassist ei ilmnenud. Onglyzat tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad teadaolevad riskitegurid hospitaliseerimiseks südamepuudulikkuse tõttu, nt südamepuudulikkus anamneesis või keskmise raskusega kuni raske neerupuudulikkus. Patsiente tuleb teavitada südamepuudulikkusele iseloomulikest sümptomitest ning sellest, et nad peavad sellistest sümptomitest nende ilmnemisel kohe teatama.

Liigesevalu

Turuletulekujärgselt on teatatud DPP4 inhibiitoritega seotud liigesevalust, mis võib olla tõsine (vt lõik 4.8). Patsientidel tekkinud sümptomid leevenesid pärast ravi katkestamist, mõnel patsiendil ilmnesid sümptomid uuesti ravi taasalustamisel sama või erineva DPP4 inhibiitoriga. Sümptomid võivad tekkida ravi alustamisel kiiresti, aga võivad ilmneda ka pärast pikemaid ravikuure. Kui patsiendil tekib tõsine liigesevalu, tuleb individuaalselt hinnata vajadust jätkata ravimi kasutamist.

Immuunpuudulikkusega patsiendid

Immuunpuudulikkusega patsiente, nagu siirdatud elundiga või inimese immuunpuudulikkuse sündroomiga patsiente, ei ole Onglyza kliinilises programmis uuritud. Seetõttu puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta saksagliptiini kasutamisel nendel patsientidel.

Kasutamine koos tugevate CYP 3A4 indutseerijatega

CYP 3A4 indutseerijate, nagu karbamasepiini, deksametasooni, fenobarbitaali, fenütoiini ja rifampitsiini kasutamisel võib Onglyza glükeemiat langetav toime väheneda (vt lõik 4.5).

Laktoos

Tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Patsiendid harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga ei tohi Onglyzat kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et risk kliiniliselt olulisteks koostoimeteks koosmanustatud ravimitega on madal.

Saksagliptiin metaboliseerub eelkõige tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vahendusel.

Saksagliptiini ja CYP3A4/5 indutseerijate, välja arvatud rifampitsiin (karbamasepiin, deksametasoon, fenobarbitaal ja fenütoiin) koosmanustamist ei ole uuritud ning sel juhul võib saksagliptiini kontsentratsioon plasmas väheneda ning tema peamise metaboliidi kontsentratsioon tõusta. Saksagliptiini koosmanustamisel tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb vere glükoosisisaldust hoolikalt hinnata.

Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 mõõduka inhibiitori diltiaseemiga tõusid saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 63% ja 2,1 korda ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused langesid vastavalt 44% ja 34%.

Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 tugeva inhibiitori ketokonasooliga tõusid saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 62% ja 2,5 korda ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused langesid vastavalt 95% ja 88%.

Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 tugeva indutseerija rifampitsiiniga langesid saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 53% ja 76%. Rifampitsiin ei mõjutanud aktiivse metaboliidi ekspositsiooni ja plasma DPP4 aktiivsuse pärssimist üle annuse intervalli (vt lõik 4.4).

In vitro uuringutes ei pärssinud saksagliptiin ning tema peamine metaboliit alatüüpe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A4, samuti ei indutseerinud alatüüpe CYP1A2, 2B6, 2C9 ega 3A4. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei muutunud saksagliptiini ega tema peamise metaboliidi farmakokineetika metformiini, glibenklamiidi, pioglitasooni, digoksiini, simvastatiini, omeprasooli, antatsiidide või famotidiiniga koosmanustamisel. Samuti ei muutnud saksagliptiin oluliselt järgmiste ravimite farmakokineetilisi omadusi: metformiin, glibenklamiid, pioglitasoon, digoksiin, simvastatiin, kombineeritud suukaudse rasestumisvastase preparaadi toimeained (etünüülöstradiool ja norgestimaat), diltiaseem või ketokonasool.

Suitsetamise, dieedi, taimsete toodete ja alkoholi toimet saksagliptiinile ei ole uuritud.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Saksagliptiini kasutamist ei ole rasedatel naistel uuritud. Loomkatsetes on kõrgete annuste kasutamisel ilmnenud lootetoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on teadmata. Ravimit Onglyza ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhtudel, kui selle vajadus on selgelt põhjendatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas saksagliptiin eritub rinnapiima. Loomkatsetes on ilmnenud saksagliptiini ja/või metaboliidi eritumine piima. Ei saa välistada riski rinnapiimal olevale lapsele. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Saksagliptiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Toimeid viljakusele täheldati isastel ja emastel rottidel suurte annuste puhul, mis tekitasid ilmseid toksilisuse nähte (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Onglyza võib omada kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvestada, et saksagliptiini kasutamisel uuringutes on kirjeldatud pearinglust. Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, kui Onglyzat kasutatakse kombinatsioonis teiste teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate diabeedivastaste ravimitega (nt insuliin, sulfonüüluuread).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusalane kokkuvõte

Kontrollrühmaga uuringutes on kõige sagedasemateks, ≥5% patsientidel ja sagedasemad kui platseebot kasutanud patsientidel, teatatud kõrvaltoimeteks ülemiste hingamisteede infektsioon (7,7%), kuseteede infektsioon (6,8%) ja peavalu (6,5%).

Saksagliptiini toime uurimiseks vere glükoosisisaldusele on läbi viidud kuus topeltpimedat kontrollitud kliinilist ohutus- ja efektiivsusalast uuringut, millesse randomiseeriti 4148 2. tüüpi suhkurtõvega haiget, kellest 3021 haiget said raviks Onglyzat. Randomiseeritud kontrollitud topeltpimedates kliinilistes uuringutes (sh turuletulekueelsed ja -järgsed kogemused) osales üle 17 000 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendi, keda raviti saksagliptiiniga.

Viie randomiseeritud topeltpimeda platseeboga kontrollitud kliinilise ohutus- ja efektiivsusalase uuringu, milles osales 1681 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, kellest 882 raviti 5 mg saksagliptiiniga, summeeritud analüüsi põhjal oli saksagliptiiniga annuses 5 mg ravitud patsientidel kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav platseebo rühmaga. Saksagliptiini 5 mg annuse rühmas katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu rohkem patsiente kui platseebo rühmas (vastavalt 3,3% ja 1,8%).

Kõrvaltoimed tabelina

Kõrvaltoimed, mis avaldusid ≥5% 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsientidel ning sagedamini, kui platseeboga ravitud patsientidel või need, millest teatati ≥2% 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsientidel ning ≥1% sagedamini, kui platseeboga ravitud patsientidel, pärinevad vere glükoosisisalduse kontrolli viie uuringu ja lisaks aktiivse kontrolliga metformiiniga esmase kombinatsiooni ühe uuringu summeeritud analüüsist, mis on toodud Tabelis 1.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on defineeritud kui: väga sage ( 1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) või väga harv (<1/10000) ja teadmata (olemasolevate andmete järgi ei saa hinnata).

Tabel 1 Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi klasside kaupa kliinilistes uuringutes ja vastavalt turustamisjärgsele kogemusele

Organsüsteemi

Kõrvaltoimete esinemissagedus vastavalt ravile

 

klass/kõrval-

 

 

 

 

 

toime nimetus

 

 

 

 

 

 

Saksaglip-

Saksaglip-

Saksaglip

Saksaglip-

Saksagliptiini,

 

tiin

tiin ja

-tiin ja

tiin ja

metformiini ja

 

monoravi

metformiin1

sulfonüül

tiasolidiin-

sulfonüüluurea

 

 

 

-uurea

dioon

lisatud

 

 

 

(gliben-

 

kombinatsioon

 

 

 

klamiid)

 

ravi

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

 

 

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

Ülemiste

Sage

Sage

Sage

Sage

 

hingamisteede

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

Kuseteede

Sage

Sage

Sage

Sage

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

Gastroenteriit

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Sinusiit

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Nasofarüngiit

 

Sage2

 

 

 

Immuunsüstee

 

 

 

 

 

mi häired

 

 

 

 

 

Ülitundlikkus-

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

reaktsioonid†‡

 

 

 

 

 

Anafülaktilised

Harv

Harv

Harv

Harv

 

reaktsioonid,

 

 

 

 

 

k.a.

 

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

 

shokk†‡

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

Hüpoglükeemia

 

 

Väga

 

 

 

 

 

sage3

 

 

Düslipideemia

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Hüpertriglütseri-

 

 

 

 

 

deemia

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Pearinglus

Sage

 

 

 

Sage

Peavalu

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Seedetrakti

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Kõhuvalu†

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Kõhulahtisus4

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Seedehäire

 

Sage

 

 

 

Kõhupuhitus

 

 

 

 

Sage

Gastriit

 

Sage

 

 

 

Iiveldus†

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Oksendamine

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Pankreatiit†

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

Kõhukinnisus†

Teadmata

Teadmata

Teadmata

Teadmata

Teadmata

Naha ja

 

 

 

 

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lööve

Sage

Sage

Sage

 

 

Dermatiit

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt Aeg-ajalt

 

Sügelus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt Aeg-ajalt

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

Angioödeem†‡

Harv

Harv

Harv

Harv

 

Lihas-skeleti ja

 

 

 

 

 

sidekoe

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Liigesevalu*

 

Aeg-ajalt

 

 

 

Lihasvalu5

 

Sage

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Erektsiooni-

 

Aeg-ajalt

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Üldised häired

 

 

 

 

 

ja manustamis-

 

 

 

 

 

koha

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

Väsimus

Sage

 

Aeg-ajalt

 

Sage

Perifeerne turse

 

 

 

Sage

 

1 Hõlmab saksagliptiini kasutamist metformiiniga nii lisatud kui esmase kombinatsioonravina.

2Ainult esmane kombinatsioonravi.

3Platseeboga võrreldes ei ilmnenud statistiliselt olulist erinevust. Tõestatud hüpoglükeemia esmasavaldumusi ilmnes aeg-ajalt 5 mg Onglyza (0,8%) ja platseebo (0,7%) kasutamisel.

4Kõhulahtisuse sagedus oli 4,1% (36/882) 5 mg saksagliptiini rühmas ja 6,1% (49/799) kontrollrühmas.

5Metformiini esmase kombinatsioonravi korral on lihasvalust teatatud aeg-ajalt.

Kõrvaltoimetest saadi teada turuletulekujärgsel jälgimisel.

Vt lõigud 4.3 ja 4.4.

*Teatatud ka turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4).

SAVOR-uuringu tulemused

SAVOR-uuringus osales 8240 patsienti, kes said raviks 2,5 mg või 5 mg Onglyzat üks kord ööpäevas, ning 8173 platseeborühma patsienti. Selles uuringus oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus Onglyza ravil olevate patsientide ning platseeborühma patsientide seas võrdne (vastavalt 72,5% ja 72,2%).

Lahendatud pankreatiidi kõrvaltoimete esinemissagedus oli 0,3% nii Onglyza-ravi saavatel kui kontrollrühma patsientidel ravikavatsuslikus valimis.

Ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus oli 1,1% nii Onglyza-ravi saavatel kui platseeborühma patsientidel.

Teatatud hüpoglükeemia üldine esinemissagedus (patsiendipäevikute põhjal) oli 17,1% Onglyza rühma ja 14,8% kontrollrühma patsientidel. Ravi ajal tekkinud olulisest hüpoglükeemiast (määratletud kui sündmus, mis nõudis abi teise isiku poolt) teatanud isikute hulk oli suurem saksagliptiinrühmas võrreldes kontrollrühmaga (vastavalt 2,1% ja 1,6%). Üldise hüpoglükeemia ja olulise hüpoglükeemia riski tõus saksagliptiinrühmas tekkis peamiselt isikutel, keda uuringusse sisenemisel raviti sulfonüüluureaga, ja mitte isikutel, kes alguses olid insuliini või metformiini monoravil. Üldise ja olulise hüpoglükeemia riski tõus ilmnes peamiselt isikutel, kellel A1C <7% uuringusse sisenemisel.

Lümfotsüütide arvu langus ilmnes 0,5% patsientidest Onglyza ja 0,4% kontrollrühmas.

Hospitaliseerimisi südamepuudulikkuse tõttu leidis aset sagedamini saksagliptiinrühmas (3,5%) kui kontrollrühmas (2,8%), nominaalne statistiline olulisus ilmnes platseebo kasuks [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51]. Vt ka lõik 5.1.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemiaga seotud kõrvaltoimed põhinesid kõikidel hüpoglükeemiat sisaldavatel teadetel; samaaegset veresuhkru mõõtmist ei nõutud.

Kui saksagliptiini kasutati lisatud kombinatsioonravis metformiini ja sulfonüüluureaga, oli registreeritud hüpoglükeemia üldine sagedus 10,1% 5 mg Onglyza rühmas ning 6,3% platseeborühmas.

Kui Onglyzat kasutati lisatud kombinatsioonravina insuliinile (koos või ilma metformiinita), esines hüpoglükeemia raporteeritud juhte 18,4% 5 mg Onglyza rühmas võrreldes 19,9% platseeborühmas.

Laboratoorsed uuringud

Kõikides kliinilistes uuringutes oli 5 mg saksagliptiini ning platseebo rühmades ilmnenud laboratoorsete analüüside kõrvalekallete sagedus sarnane. Täheldati vähest lümfotsüütide absoluutväärtuse langust. Kontrollitud summeeritud analüüsil, kus lümfotsüütide absoluutväärtuse keskmine algtase oli 2200 rakku/μl, langes see keskmiselt ligikaudu 100 rakku/μl võrreldes platseeboga. Keskmine lümfotsüütide absoluutväärtus püsis stabiilsena igapäevase ravi juures kestusega kuni 102 nädalat. Lümfotsüütide absoluutväärtuse langus ei olnud seotud kliiniliselt oluliste

kõrvaltoimetega. Kliiniline tähendus kirjeldatud lümfotsüütide arvu langusel võrreldes platseeboga on teadmata.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Onglyza ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile ega südame löögisagedusele suukaudses annuses kuni 400 mg ööpäevas kahe nädala jooksul (80-kordne soovitatav annus). Üleannustamise korral tuleb alustada sobiva toetava raviga, mis lähtub patsiendi kliinilisest seisundist. Saksagliptiini ja selle peamist metaboliiti saab hemodialüüsil eemaldada (23% annusest 4 tunni jooksul).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeedi raviks kasutatavad ained. Dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH03

Toime mehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Saksagliptiin on potentne (Ki: 1,3 nM) selektiivne pöörduva toimega võistlev ensüümi dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitor. 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel pärssis saksagliptiin DPP4 ensüümi aktiivsuse 24 tunniks. Pärast suukaudselt manustatud glükoosi koormust tekitas DPP4 pärssimine 2...3-kordse aktiivsete tsirkuleerivate inkretiinhormoonide (sealhulgas glükagoonitaolise peptiid-1(GLP-1) ja glükoos-sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP)) taseme tõusu, glükagooni taseme languse ja glükoos-sõltuva beetarakkude vastuse tõusu, mis omakorda andis tulemuseks insuliini ja c-peptiidi taseme tõusu. Pankrease beetarakkudest pärineva insuliini tõus ning pankrease alfarakkudest pärineva glükagooni langus oli seotud tühja kõhuga mõõdetud plasma glükoosi madalama tasemega ning selle väiksema tõusuga pärast glükoosi suukaudset manustamist või söömist. Saksagliptiin parandab vere glükoosisisalduse kontrolli 2. tüüpi suhkurtõve korral, kuna vähendab nii tühja kõhu kui einejärgse glükoosi kontsentratsioone.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Randomiseeritud kontrollitud topeltpimedates kliinilistes uuringutes (sh turuletuleku eelsed ja järgsed kogemused) osales üle 17000 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendi, keda raviti saksagliptiiniga.

Vere glükoosisisalduse kontroll

Kuues topeltpimedas kontrollitud kliinilise ohutuse ja efektiivsuse uuringus, mis viidi läbi hindamaks saksagliptiini toimet vere glükoosisisalduse kontrollile, osales kokku 4148 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, kellest 3021 kasutasid saksagliptiini. Ravi 5 mg saksagliptiiniga üks kord ööpäevas andis kontrolliga võrreldes kliiniliselt ja statistiliselt olulise glükeeritud hemoglobiin A1c (HbA1c), tühja kõhu plasma glükoosi (FPG) ja einejärgse glükoosi (PPG) näitude paranemise monoravi korral ja kombinatsioonis metformiini (lisatud või esmane ravi), sulfonüüluurea või tiasolidiindiooniga (vt Tabel 2). Saksagliptiini kasutamisel ei ilmnenud seost kehakaalu muutusega. HbA1c vähenemist oli näha kõikides alarühmades, erinevates soo-, vanuse-, rassi ja algse kehamassiindeksi (KMI) järgi jaotatud rühmades. Kõrgem HbA1c algväärtus oli seotud suurema kohandatud keskmise muutusega algväärtusest saksagliptiini ravi ajal.

Saksagliptiin monoravina

Kahes topeltpimedas platseebo-kontrolliga 24-nädalases uuringus hinnati saksagliptiini üksikravi ohutust ja efektiivsust 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel. Mõlemas uuringus parandas ravi

saksagliptiiniga üks kord ööpäevas annustamisel oluliselt HbA1c taset (vt Tabel 2). Nendest uuringutest pärinevad andmed leidsid kinnitust kahes järjestikuses 24-nädalases regionaalses (Aasia) monoravi uuringus, milles 5 mg saksagliptiini võrreldi platseeboga.

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi

24-nädalases lisatud kombinatsioonravis metformiiniga kontrollitud uuringus hinnati saksagliptiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis metformiiniga patsientidel, kellel metformiini monoravi ei taganud piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli (HbA1c 7-10%). Saksagliptiin (n=186) parandas oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtusi võrreldes platseeboga (n=175). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga püsis 102. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga (n=31) oli 102. nädalal –0,8% võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga (n=15).

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi vôrreldes sulfonüüluurea ja metformiini lisatud kombinatsioonraviga

52-nädalases uuringus hinnati 858 patsiendil, kellel veresuhkur ei olnud ainult metformiiniga piisavalt kontrollitud (HbA1c 6,5%-10%) 5 mg saksagliptiini kombinatsiooni metformiiniga (428 patsienti) võrreldes sulfonüüluurea (glipitsiid annuses 5 kuni 20 mg, keskmine annus 15 mg) ja metformiini kombinatsiooniga (430 patsienti). Kummaski ravirühmas oli keskmine metformiini annus ligikaudu 1900 mg. 52. nädala järel langes nii saksagliptiini kui glipitsiidi rühmas HbA1c väärtused võrdselt võrreldes algtasemega protokollijärgses analüüsis (vastavalt -0,7% ja –0,8%, mõlema rühma keskmine HbA1c algväärtus 7,5%). Ravikavatsusliku rühma analüüsil ilmnes sarnane tulemus. FPG paranemine oli veidi väiksem saksagliptiini rühmas ning esines rohkem ravikatkestusi (vastavalt 3,5% ja 1,2%) FPG kriteeriumidel põhineva efektiivsuse vähesuse tõttu uuringu esimese 24 nädala jooksul. Saksagliptiiniga tekkis ka oluliselt vähem hüpoglükeemiat võrreldes glipitsiidiga, vastavalt 3% (19 juhtu 13 isikul) ja 36,3% (750 juhtu 156 patsiendil). Saksagliptiiniga ravi saavate patsientide kehakaal langes uuringu ajal oluliselt võrreldes glipitsiidiga ravi saavate patsientidega, kel kehakaal tõusis (vastavalt -1,1 ja +1,1 kg).

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi võrreldes sitagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonraviga

18-nädalases uuringus hinnati 801 patsiendil, kellel veresuhkur ei olnud ainult metformiiniga piisavalt kontrollitud, 5 mg saksagliptiini kombinatsiooni metformiiniga (403 patsienti) võrreldes 100 mg sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga (398 patsienti). 18. nädala järel ei olnud saksagliptiin vähemefektiivsem kui sitagliptiin HbA1c keskmise vähenemise järgi algväärtusest, seda nii protokollijärgses kui kogu andmestiku analüüsis. HbA1c väärtuste langus võrreldes algtasemega oli saksagliptiini ja sitagliptiini rühmas vastavalt –0,5% (keskmine ja mediaan) ning –0,6% (keskmine ja mediaan) protokollijärgses analüüsis. Kinnitavas kogu andmestiku analüüsis oli keskmine vähenemine –0,4% saksagliptiini ja –0,6% sitagliptiini rühmas ning vähenemise mediaan –0,5% mõlemas rühmas.

Saksagliptiini ja metformiini esmane kombinatsioonravi

24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini ja metformiini esmase kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel suhkurtõbe ei olnud varem ravitud (HbA1c 8-12%). 5 mg saksagliptiini ja metformiini esmane kombinatsioonravi (n=306) andis FPG, PPG ja HbA1c väärtuste olulise paranemise võrreldes nii saksagliptiini (n=317) kui metformiini kasutamisega (n=313) eraldi alustava ravina. Kõikides HbA1c algväärtusega määratud alarühmades ilmnes HbA1c väärtuste paranemine 24. nädalaks võrreldes algväärtusega, kusjuures olulisem paranemine toimus patsientidel, kelle HbA1c algväärtus oli ≥10% (vt tabel 3). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga (n=177) oli 76. nädalal –0,5% võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga (n=147).

Saksagliptiini ja glibenklamiidi lisatud kombinatsioonravi

24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini ja glibenklamiidi lisatud kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel monoravi submaksimaalses annuses glibenklamiidiga ei olnud piisav vere glükoosisisalduse kontrolli saavutamiseks (HbA1c 7,5-10%). Saksagliptiini ja

fikseeritud keskmises annuses sulfonüüluurea (glibenklamiid 7,5 mg) kombinatsiooni võrreldi kõrges annuses glibenklamiidiga, mille annust järk-järgult tõsteti (ligikaudu 92% patsientidest platseebo ja glibenklamiidi kombinatsiooni rühmas tõsteti glibenklamiidi ööpäevane annus 15 mg-ni). Saksagliptiini (n=250) toimel paranesid oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtused võrreldes glibenklamiidiga (n=264), mille annust järk-järgult tõsteti. HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini ravil püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini (n=56) ravil oli 76. nädalal -0,7% võrreldes ülestitreeritud glibenklamiidi ja platseebo kombinatsiooniga (n=27).

Saksagliptiini lisatud kombinatsioonravi insuliiniga (koos või ilma metformiinita)

24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga uuringus hinnati 455 mitteadekvaatse vere glükoosisisalduse kontrolliga (HbA1c≥7,5% ja ≤11%) 2. tüüpi suhkurtõve patsiendil, kes kasutasid insuliini (n=141) või insuliini kombineerituna stabiilses annuses metformiiniga (n=314), saksagliptiini ja stabiilses annuses insuliini (keskmine algväärtus 54,2 ühikut) efektiivsust ja ohutust. 5 mg saksagliptiini lisatuna insuliinile parandas 24 nädala pärast oluliselt HbA1c ja PPG väärtusi võrreldes platseebo ja insuliini kombinatsiooniga koos või ilma metformiinita. Sarnane HbA1c väärtuste langus võrreldes platseeboga saavutati patsientidel, kes kasutasid 5 mg saksagliptiini lisatuna insuliinile, sõltumata metformiini kasutamisest (-0,4% mõlemas alarühmas). HbA1c väärtuste paranemine algväärtusest püsis saksagliptiini lisatuna insuliinile kasutavas rühmas võrreldes platseebot lisatuna insuliinile kasutavas rühmas, koos või ilma metformiinita, ka 52. nädalal. HbA1c muutus saksagliptiini rühmas (n=244) võrreldes platseeboga (n=124) oli –0,4% 52. nädalal.

Saksagliptiin lisatud tiasolidiindiooni ravile

24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini ja tiasolidiindiooni (TZD) kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel monoravi TZD-ga ei olnud piisav vere glükoosisisalduse kontrolli saavutamiseks (HbA1c 7-10,5%). Saksagliptiini (n=183) toimel paranesid oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtused võrreldes platseeboga (n=180). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini ravil püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini (n=82) ravil oli 76. nädalal -0,9% võrreldes TZD ja platseebo kombinatsiooniga (n=53).

Saksagliptiin lisatud metformiini ja sulfonüüluurea ravile

24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus hinnati 257 ebapiisava vere glükoosisisalduse kontrolliga (HbA1c ≥7% ja ≤10%) 2. tüüpi diabeediga patsiendil saksagliptiini (5 mg ööpäevas), metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust. Saksagliptiin (n=127) andis HbA1c ja PPG väärtuste olulise paranemise võrreldes platseeboga (n=128). HbA1c väärtuse muutus võrreldes platseeboga oli 24. nädalal -0,7%.

Saksagliptiin lisatud dapagliflosiin pluss metformiin ravile

24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus võrreldi 5 mg saksagliptiini platseeboga, kui lisatud kombinatsioonravi 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel, kelle HbA1c oli vahemikus 7-10,5% ning kes juba kasutasid dapagliflosiini (SGLT2-inhibiitor) ja metformiini. Patsientidel, kes lõpetasid esmase 24-nädalase uuringuperioodi, oli võimalik siseneda kontrolliga 28- nädalasse pikaajalisse uuringu jätkufaasi (52 nädalat).

Isikud, keda raviti saksagliptiin lisatud dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravile (n=153), saavutasid statistiliselt olulise (p<0,0001) suurema HbA1c languse kui rühm, kes kasutas platseebot, dapagliflosiin pluss metformiin (n=162) 24. nädalal (vt tabel 2). 24. nädalal fikseeritud HbA1c muutus püsis 52. nädalal. Dapagliflosiin pluss metformiinile lisatud saksagliptiini ohutusprofiil oli sarnane sellega, mida oli täheldatud selle uuringu 24-nädalase raviperioodi jooksul ja uuringus, milles saksagliptiini ja dapagliflosiini kasutati samaaegselt lisatud ravina patsientidel, kes kasutasid metformiini (kirjeldus allpool).

Patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c < 7%

Patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c < 7% 24. nädalal, oli kõrgem 5 mg saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini kombinatsiooni rühmas - 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) võrreldes platseebo pluss dapagliflosiin pluss metformiini rühmaga – 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]. 24. nädalal fikseeritud HbA1c muutus püsis 52. nädalal.

Tabel 2 Peamised Onglyza 5 mg annuse efektiivsuse näitajad kontrolliga monoravi ja lisatud kombinatsioonravi uuringutes

 

 

Keskmine

Keskmine muutus2

Platseebo suhtes

 

 

HbA1c

HbA1c algväärtusest

parandatud HbA1c

 

 

algväärtus

(%) 24. nädalal

(%) keskmine

 

 

(%)

 

muutus 24. nädalal

 

 

 

 

(95%

 

 

 

 

usaldusvahemik)

MONORAVI UURINGUD

 

 

 

 

Uuring CV181011 (n=103)

8,0

-0,5

-0,6 (-0,9, -0,4)3

 

Uuring CV181038 (n=69)

7,9

-0,7 (hommik)

-0,4 (-0,7, -0,1)4

 

(n=70)

7,9

-0,6 (õhtu)

-0,4 (-0,6, -0,1)5

LISATUD/

 

 

 

KOMBINATSIOONRAVI

 

 

 

UURINGUD

 

 

 

 

Uuring CV181014: lisatud

8,1

-0,7

-0,8 (-1,0, -0,6)3

 

kombinatsioon metformiiniga

 

 

 

 

(n=186)

 

 

-0,7 (-0,9, -0,6)3

Uuring CV18040: lisatud

8,5

-0,6

 

kombinatsioon, SU1 (n=250)

 

 

 

Uuring D1680L00006: lisatud

 

 

-0,7 (-0,9, -0,5)3

 

kombinatsioon metformiini ja

8,4

-0,7

 

sulfonüüluureaga (n=257)

 

 

-0,6 (-0,8, -0,4)3

Uuring CV18013: lisatud

8,4

-0,9

 

kombinatsioon, TZD (n=183)

 

 

 

Uuring CV181039: esmane

 

 

 

 

kombinatsioon, metformiin6

 

 

-0,5 (-0,7, -0,4)7

 

Üldpopulatsioon (n=306)

9,4

-2,5

 

Kiht HbA1c

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3)8

 

algväärtusega ≥10% (n=107)

 

 

-0,4 (-0,5, -0,2)9

Uuring CV181168: järk-järguline

7,9

-0,5

 

lisatud kombinatsioonile

 

 

 

 

dapagliflosiini ja metformiiniga

 

 

 

 

(n=315)

 

 

 

Uuring CV181057: lisatud

 

 

 

 

kombinatsioon insuliiniga (+/-

 

 

 

 

metformiin)

 

 

-0,4 (-0,6, -0,2)3

 

Üldpopulatsioon (n=300)

8,7

-0,7

n=Randomiseeritud patsiendid (esmane efektiivsuse analüüs ravikavatsuslikus (Intention-to-Treat) valimis) saadaolevate andmetega.

1Platseeborühmas glibenklamiidi ööpäevase annuse tõstmine 7,5 mg-lt 15 mg-le.

2Kohandatud keskmine algväärtuse muutus kohandatud algväärtusele (ANCOVA).

3p<0,0001 võrreldes platseeboga.

4p=0,0059 võrreldes platseeboga.

5p=0,0157 võrreldes platseeboga.

6Metformiini ööpäevase annuse tõstmine 500 mg-lt 2000 mg-le, vastavalt taluvusele.

7Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini ja metformiini ning metformiini monoravi vaheliste rühmade vahel

(p<0,0001).

8Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini ja metformiini ning metformiini monoravi vaheliste rühmade vahel.

9Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini, dapagliflosiini ja metformiini ning dapagliflosiini ja metformiini rühmade vahel (p<0,0001).

Saksagliptiini ja dapagliflosiini lisatud metformiinile

534 täiskasvanud patsienti 2. tüüpi suhkurtõvega, kelle vere glükoosisisalduse vähenemine ei olnud piisav metformiini monoraviga (HbA1c 8%-12%), osales 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas,

toimeaine-kontrolliga uuringus, milles võrreldi saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni, mis oli lisatud täiendavalt metformiinile, saksagliptiini või dapagliflosiiniga, mis oli lisatud metformiinile. Patsiendid olid jaotatud kolme topeltpimedasse ravirühma, mis said 5 mg saksagliptiini, 10 mg dapagliflosiini koos metformiiniga, 5 mg saksagliptiini ja platseebot lisatuna metformiinile või 10 mg dapagliflosiini ja platseebot lisatuna metformiinile.

Saksagliptiini ja dapagliflosiini rühm saavutas oluliselt suurema HbA1c väärtuste languse võrreldes nii saksagliptiini kui dapagliflosiini rühmaga 24. nädalal (vt tabel 3).

Tabel 3. HbA1c 24. nädalal toimeaine kontrolliga uuringus, milles võrreldi saksagliptiini ja dapagliflosiini lisatud kombinatsiooni metformiinile, ainult saksagliptiini või dapagliflosiini lisatuna metformiinile

Efektiivsuse

 

5 mg saksagliptiin +

5 mg saksagliptiin +

10 mg dapagliflosiin +

parameeter

 

10 mg dapagliflosiin +

metformiin, n=1762

metformiin, n=1792

 

 

metformiin, n=1792

 

 

HbA1c (%) 24. nädalal1

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,93

9,03

8,87

Muutus algväärtusest

-1,47

-0,88

-1,20

(korrigeeritud

(-1,62, -1,31)

(-1,03, -0,72)

(-1,35, -1,04)

keskmine3)

 

 

 

(95% usaldusvahemik

 

 

 

[CI])

 

 

 

Muutus saksagliptiini +

-0,594

-

-

metformiini suhtes

(-0,81, -0,37)

 

 

(korrigeeritud

 

 

 

keskmine3) (95% CI)

 

 

 

Muutus dapagliflosiini

-0,275

-

-

+ metformiini suhtes

(-0,48, -0,05)

 

 

(korrigeeritud

 

 

 

keskmine3) (95% CI)

 

 

 

1LRM= longitudinaalsed korratud mõõtmised (enne päästva annuse kasutamist hinnatud väärtused).

2Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on määratud algväärtus ja kelle on tehtud vähemalt üks algväärtuse järgne efektiivsuse mõõtmine.

3Vähimruutude keskmine korrigeeritud algväärtusega.

4p-väärtus < 0,0001.

5p-väärtus=0,0166.

HbA1c < 7% saavutanud patsientide osakaal

Saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsioonrühmas saavutas 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) patsientidest HbA1c taseme, mis jäi alla 7%, võrreldes patsientide osakaaludega 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) saksagliptiini rühmas ja 22,2% 95% CI [16,1. 28,3]) dapagliflosiini rühmas.

Neerukahjustusega patsiendid

12-nädalases hulgikeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini toimet annuses 2,5 mg üks kord ööpäevas võrreldes platseeboga 170 patsiendil (85 patsienti saksagliptiini ja 85 kontrollrühmas), kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi (HbA1c 7,0-11,0%) ja neerupuudulikkus (keskmise raskusega (n=90); raske (n=41) või lõppstaadiumis neeruhaigus (n=39). 98,2% uuringu patsientidest said mingit muud hüperglükeemiavastast ravi (75,3% insuliini ja 31,2% suukaudset hüperglükeemiavastast ravi; mõned patsiendid said mõlemat). Saksagliptiin vähendas HbA1c oluliselt võrreldes platseeboga; 12. nädalal oli saksagliptiinist tingitud HbA1c muutus –0,9% (HbA1c muutus võrreldes platseeboga –0,4%). Saksagliptiinravist annuses 2,5 mg tingitud HbA1c väärtuste paranemine püsis 52. nädalani, kuid patsientide hulk, kelle ravi kestis 52 nädalat ilma muu hüperglükeemiavastase ravi muutuseta, oli madal (26 isikut saksagliptiini rühmas vrld 34 isikuga platseeborühmas). Kinnitunud hüpoglükeemiliste juhtude hulk oli mõnevõrra suurem saksagliptiini (9,4%) kui platseeborühmas (4,7%), kuigi hüpoglükeemia episoodiga isikute arv ei erinenud uuringurühmade vahel. Neerufunktsiooniga seotud kõrvaltoimeid ei ilmnenud vastavalt 12. ja 52. nädalal hinnatud glomerulaarfiltratsiooni tasemele.

SAVOR-uuring (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction)

SAVOR on 16492 patsiendiga (12959 isikut kardiovaskulaarse (KV) diagnoosiga, 3533 mitme riskiteguriga), kelle HbA1c ≥6,5% ja <12%, kardiovaskulaarse tulemusnäitajaga uuring, kes randomiseeriti saama vastavalt saksagliptiini (n=8280) või platseebot (n=8212), lisaks vastavalt regionaalsetele standarditele toimuvale ravile HbA1C ja KV riskitegurite tõttu. Uuringurühma kuulusid ka ≥65-aastased (n=8561) ja ≥75-aastased patsiendid (n=2330), normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega (n=13916), samuti keskmise raskusega (n=2240) või raske neerukahjustusega (n=336) patsiendid.

Esmane ohutusalane (noninferioorsus) ja efektiivsusalane (superioorsus) tulemusnäitaja oli kombinatsioon, mis koosnes ajast esimese olulise KV sündmuseni (MACE) järgnevast loetelust: KV surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne isheemiline insult.

Pärast keskmiselt 2-aastast jälgimist jõudis uuring esmase ohutusalase tulemusnäitaja täitmiseni ning tulemused kinnitasid, et olemasolevale baasravile lisatud saksagliptiin ei tõsta kardiovaskulaarset riski 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel võrreldes platseeboga.

Kasu ei ilmnenud MACE ega üldise suremuse osas.

Tabel 4. Primaarsed ja sekundaarsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa SAVOR-uuringus*

 

Saksagliptiin

Platseebo

 

Tulemusnäitaja

(n=8280)

(n=8212)

Riskikordaja

 

Isikud, kellel

Sündmust

Isikud, kellel

Sündmust

 

toimus

toimus

(95%

 

sündmus (%)

patsientaasta

sündmus (%)

patsientaasta

usaldusvahemik)

 

 

kohta

 

kohta

 

Esmane

3,76

3,77

1,00

kombineeritud

(7,4)

 

(7,4)

 

(0,89, 1,12)‡, §, #

tulemusnäitaja:

 

 

 

 

 

MACE

 

 

 

 

 

Teisene

6,72

6,60

1,02

kombineeritud

(12,8)

 

(12,6)

 

(0,94, 1,11)

tulemusnäitaja:

 

 

 

 

 

MACE plus

 

 

 

 

 

Üldine suremus

2,50

2,26

1,11

 

(5,1)

 

(4,6)

 

(0,96, 1,27)

* Ravikavatsuslik valim

Riskikordaja, mis on kohandatud kardiovaskulaarhaiguse ja neerufunktsiooni kategooriate algväärtustega.

p-väärtus <0,001 noninferioorsuse suhtes (aluseks HR <1,3) võrreldes platseeboga. § p-väärtus =0,09 superioorsuse suhtes (aluseks HR <1,0) võrreldes platseeboga.

# Aja jooksul toimunud sündmused; sündmuste määr saksagliptiin- ja platseeborühmades ei erinenud oluliselt aja jooksul.

Olulisust ei ole uuritud.

Üks teisese kombineeritud tulemusnäitaja koostisosa, hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, esines saksagliptiinrühmas sagedamini (3,5%) kui kontrollrühmas (2,8%), nominaalne statistiline olulisus ilmnes platseebo kasuks [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51]. Kliiniliselt olulisi tegureid, mis ennustaksid saksagliptiinraviga seotud suuremat suhtelist riski, ei olnud võimalik lõplikult määrata. Isikuid, kellel oli suurem risk hospitaliseerimiseks südamepuudulikkuse tõttu, sõltumata neile määratud ravist, oli võimalik määratleda teadaolevate südamepuudulikkuse riskitegurite järgi, nagu südamepuudulikkus või häirunud neerufunktsioon anamneesis uuringusse sisenemisel. Siiski leiti, et saksagliptiinravi saavatel isikutel, kellel oli südamepuudulikkus või häirunud neerufunktsioon

anamneesis uuringusse sisenemisel, ei olnud platseeboga võrreldes esmase või teisese kombineeritud tulemusnäitaja või üldise suremuse suhteline risk tõusnud.

Ühe teisese tulemusnäitaja, üldise suremuse, määr oli 5,1% saksagliptiini rühmas ja 4,6% platseeborühmas (vt tabel 4). KV suremust esines ühtlaselt mõlemas ravirühmas. Mitte-KV surmasid esines rohkem saksagliptiini (1,8%) kui platseeborühmas (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00; 1,62); p=0,051].

Uurivas analüüsis oli A1C saksagliptiinravi korral madalam kui platseebo korral.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Onglyzaga läbi viidud uuringute tulemused 2. tüüpi suhkurtõvega laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Eakad patsiendid

SAVOR-uuringu üle 65-aastaste ja üle 75-aastaste isikute alarühmades kogutud efektiivsus- ja ohutusandmed olid vastavuses kogu uuringupopulatsiooni vastavate andmetega.

GENERATION oli 52-nädalane vere glükoosisisalduse kontrolli uuring, mis hõlmas 720 eakat patsienti, kelle keskmine vanus oli 72,6 aastat; 433 isikut (60,1%) olid <75-aastased ja 287 ≥75- aastased. Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide hulk, kes saavutasid HbA1C taseme <7% ilma kinnitatud või raske hüpoglükeemiata. Ravile vastanute hulgas ei ilmnenud erinevust: esmase tulemusnäitaja saavutasid 37,9% saksagliptiinravi saanud ja 38,2% glimepiriidravi saanud patsientidest. Saksagliptiinrühmas saavutas HbA1C 7,0%-se eesmärkväärtuse väiksem hulk patsiente (44,7%) kui glimepiriidrühmas (54,7%). Saksagliptiinrühmas tekkis kinnitatud või rasket hüpoglükeemiat vähem (1,1%) kui glimepiriidrühmas (15,3%).

5.2Farmakokineetilised omadused

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi farmakokineetika oli tervetel vabatahtlikel ning 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel sarnane.

Imendumine

Saksagliptiin imendus kiiresti pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga ning saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi tipmised plasma kontsentratsioonid (Cmax) saabusid vastavalt 2 ja 4 tunni (Tmax) järel. Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi Cmax ja AUC suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annuse suurenemisega ning proportsionaalsus annusega ilmnes kuni 400 mg annuse juures. Pärast saksagliptiini 5 mg suukaudse üksikannuse andmist tervetele vabatahtlikele olid saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi keskmised plasma AUC (plasmakõvera alune pindala) vastavalt 78 ng∙h/ml ja 214 ng∙h/ml. Vastavad plasma Cmax väärtused olid 24 ng/ml ja 47 ng/ml. Saksagliptiini Cmax ja AUC isikute vahelised erinevused tervete vabatahtlike rühmas olid väiksemad kui 12%.

Saksagliptiin pärsib plasma DPP4 aktiivsust vähemalt 24 tundi pärast suukaudset manustamist tänu kõrgele potentsile, kõrgele afiinsusele ning laiaulatuslikule seondumisele retseptoritega.

Koostoime toiduga

Toidul on suhteliselt tagasihoidlik toime saksagliptiini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Koos kõrge rasvasisaldusega toiduga manustamisel saksagliptiini Cmax ei muutunud ning plasma AUC suurenes 27% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Toiduga koos manustades pikenes saksagliptiini aeg maksimaalse Cmax väärtuseni (Tmax) ligikaudu pool tundi võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised.

Jaotumine

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi valkudega seondumine in vitro on ebaoluline. Seega, erinevate haigusseisundite (nt neeru- või maksapuudulikkus) korral esinevad verevalkude taseme muutused ei peaks saksagliptiini plasma sisaldust muutma.

Biotransformatsioon

Saksagliptiini biotransformatsioon toimub eelkõige tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vahendusel. Saksagliptiini peamine metaboliit on samuti selektiivne pöörduva toimega võistlev ensüümi DPP4 inhibiitor, kuid saksagliptiinist poole vähem potentne.

Eritumine

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi keskmine plasma lõpp-poolväärtusaeg (t1/2) on keskmiselt vastavalt 2,5 ja 3,1 tundi ning keskmine plasma DPP4 inhibeerimise t1/2 on 26,9 tundi. Saksagliptiin eritub neerude ja maksa kaudu. 50 mg 14C-saksagliptiini üksikannuse manustamise järgselt eritus sellest 75% uriiniga, sellest 24% saksagliptiinina ja 36% peamise metaboliidina. Saksagliptiini keskmine renaalne kliirens (~230 ml/min) oli suurem kui keskmine glomerulaarfiltratsiooni kiirus (~120 ml/min), viidates aktiivse renaalse eritumise mõningasele olemasolule. Peamise metaboliidi renaalse kliirensi väärtused olid võrreldavad mõõdetud glomerulaarfiltratsiooni kiirusega. Väljaheitega eritus 22% manustatud radioaktiivsusest, selle fraktsiooni moodustas sapiga eritunud saksagliptiin ja/või imendumata jäänud ravim seedetraktist.

Lineaarsus

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi Cmax ja AUC suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annusega. Korduva üks kord ööpäevas annustamise jooksul ei täheldatud ühegi annuse juures märgatavat saksagliptiini ega tema peamise metaboliidi kuhjumist. Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi kliirens ei sõltunud annusest ega ajast 14-päevase üks kord ööpäevas annustamise jooksul vahemikus 2,5 mg kuni 400 mg.

Erinevaid patsiendirühmi iseloomustavad omadused Neerupuudulikkus

Avatud üksikannuselises uuringus hinnati saksagliptiini 10 mg annuse farmakokineetikat erineval neerupuudulikkuse astmel olevatel isikutel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Uuring hõlmas neerupuudulikkusega patsiente, kelle neerupuudulikkus oli jaotatud kreatiniinikliirensi taseme alusel (Cockcroft-Gaulti valem) kergeks (>50 kuni ≤80 ml/min), keskmise raskusega (≥30 kuni

≤50 ml/min) ja raskeks (≤30 ml/min), samuti hemodialüüsi vajava lõppstaadiumi neeruhaigusega patsiente.

Neerupuudulikkuse tase ei mõjutanud saksagliptiini ega selle peamise metaboliidi Cmax. Kerge neerupuudulikkusega patsientide saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi AUC-väärtused olid 1,2 kuni 1,7 korda kõrgemad kui AUC-väärtused normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Onglyza annust tuleb vähendada annuseni 2,5 mg üks kord ööpäevas keskmise raskusega ja raske neerupuudulikkuse korral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksapuudulikkus

Võrreldes tervete isikutega, olid kerge (Child-Pugh’ klass A), mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega isikutel saksagliptiini plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,1, 1,4 ning 1,8 korda kõrgemad ning BMS-510849 plasmakontsentratsioonid vastavalt 22%, 7% ja 33% madalamad.

Eakad (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel (65…80 aastased) oli AUC ligikaudu 60% kõrgem kui noortel patsientidel (18…40 aastased). Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks, seetõttu vanuse tõttu Onglyza annuse muutmist ei soovitata.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Cynomolgus ahvidel tekitas saksagliptiin pöörduvaid nahakahjustusi (kärnu, haavandeid ja nekroosi) jäsemetel (sabal, sõrmelülidel, munandikotil ja/või ninal) annuste juures, mis olid kõrgemad kui

3 mg/kg/ööpäevas. Suurim kahjustusi veel mitte tekitav annus on saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi ekspositsioonist inimesel vastavalt üks ja kaks korda suurem inimesel soovitatud annuse (5 mg/ööpäevas) juures. Nahakahjustuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Uuringutes saksagliptiiniga ei ole inimestel ilmnenud naha kahjustusi, mis kliiniliselt korreleeruksid ahvide nahakahjustustega.

Kõikidel katseloomade liikidel on ekspositsioonil 7-kordsele inimesel soovitatud annusele või suuremale annusele leitud immuunsusega seotud toimeid, nagu minimaalne mitteprogresseeruv põrna, lümfisõlmede ja luuüdi lümfoidne hüperplaasia.

Uuringus ilmnes koertel toksiline toime seedetraktile, sealhulgas verine/limane väljaheide ja enteropaatia kõrgemate annuste juures, kui saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi kõrgeim kahjustusi veel mitte tekitav tase oli vastavalt neli ja kaks korda kõrgem inimese ekspositsioonist saksagliptiinile inimesel soovitatud annuse korral.

Saksagliptiin ei olnud genotoksiline in vitro ja in vivo uuringutes. Kartsinogeensust ei ilmnenud kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel ja rottidel.

Kõrvaltoimeid viljakusele täheldati isastel ja emastel rottidel kõrgete annuste korral, mis tekitasid varjamatuid mürgistusnähte. Saksagliptiin ei avaldanud teratogeenset toimet üheski annuses, mida hinnati rottidel ja küülikutel. Saksagliptiin põhjustas kergeid pöörduvaid loote vaagna luustumishäireid (arengu mahajäämus) ja vähendas lootemassi (näitab toksilist toimet emale) rottidel (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 303-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 30-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Küülikutel piirdusid saksagliptiini toimed kergemate luustiku muutustega, mis ilmnesid ainult emapoolsete toksiliste annuste juures (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 158-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 224-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel vähenes järglaste sünnimass saksagliptiini toimel emale toksiliste annuste juures (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 488-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 45-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Emaste ja isaste järglaste madalam kehamass oli mõõdetav vastavalt kuni 92 ja 120 päeva pärast sündimist.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E460i)

Naatriumkroskarmelloos (E468)

Magneesiumstearaat

Polümeerikate:

Polüvinüülalkohol

Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk (E553b)

Kollane raudoksiid (E172) Trükitint:

Šellak

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumblister.

14, 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti mitteperforeeritud kalenderblistrites. 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üheannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Rootsi

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/545/011-015

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 1. oktoober 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. juuli 2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onglyza, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina).

Teadaoleva toimega abiained:

üks tablett sisaldab 99 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Onglyza 5 mg tablett on roosat värvi, kaksikkumer, ümmarguse kujuga, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on sinise tindiga kirjutatud “5” ja teisele küljele “4215”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Onglyza on näidustatud 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel täiendava ravina vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks:

monoravina patsientidel, keda ei saa ravida metformiiniga vastunäidustuste või talumatuse tõttu;

kombinatsioonravina koos teiste diabeedivastaste ravimitega, kaasa arvatud insuliin, kui teiste diabeedivastaste ravimitega ei saavutata piisavat vere glükoosisisalduse vähenemist (vt lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate kombinatsioonide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Onglyza soovitatav annus on 5 mg üks kord ööpäevas. Kui Onglyzat kasutatakse kombinatsioonis koos insuliini või sulfonüüluureaga, tuleb hüpoglükeemia riski vähendamiseks insuliini või sulfonüüluurea annust langetada (vt lõik 4.4).

Saksagliptiini ohutust ja efektiivsust suukaudse kolmikravina kombineerituna metformiini ja tiasolidiindiooniga ei ole kindlaks tehtud.

Patsientide erirühmad

Kasutamine eakatel patsientidel (üle 65-aastastel)

Vanusest lähtuvalt ei ole vaja annust kohandada (vt ka lõigud 5.1 ja 5.2).

Annustamine neerupuudulikkusega patsientidele

Kerge neerupuudulikkuse korral ei ole annust vaja muuta.

Keskmise raskusega või raske neerupuudulikkuse korral tuleb annust langetada annusele 2,5 mg üks kord ööpäevas.

Onglyzat ei soovitata kasutada hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral (vt lõik 4.4).

Kuna 2,5 mg annuse valik sõltub neerufunktsioonist, on soovitatav enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi jooksul kontrollida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annustamine maksapuudulikkusega patsientidele

Kerge või mõõduka maksapuudulikkuse korral ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Saksagliptiini tuleb ettevaatusega kasutada mõõduka maksapuudulikkuse korral ning seda ei soovitata kasutada raske maksapuudulikkuse korral (vt lõik 4.4).

Lapsed

Onglyza ohutus ja efektiivsus lastel vanuses sünnist kuni 18 aastat pole veel tõestatud. Vajalikud andmed puuduvad.

Manustamisviis

Onglyzat saab võtta koos toiduga või ilma mistahes kellaajal ööpäevas. Onglyza tablette ei tohi poolitada ega lõigata.

Kui annust on unustatud võtta, tuleb see sisse võtta niipea, kui patsiendile meelde tuleb. Samal päeval ei tohi kahte annust sisse võtta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 toodud abiaine suhtes või raske ülitundlikkusreaktsioon anamneesis, k.a. anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem ükskõik millise dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitori suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Ravimit Onglyza ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõve või diabeetilise ketoatsidoosiga haigetel. Onglyza kasutamist koos insuliiniga ei ole uuritud.

Onglyza ei ole insuliini asendusravi insuliinravi vajavatel patsientidel.

Äge pankreatiit

DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiendid peaksid teadma ägedale pankreatiidile iseloomulikke sümptomeid: püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi Onglyzaga katkestada; kui ägeda pankreatiidi diagnoos on kinnitatud, ei tohi ravi Onglyzaga taasalustada. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on anamneesis pankreatiit.

Saksagliptiini turuletuleku järgselt on ühe kõrvaltoimena teatatud ägedast pankreatiidist.

Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel

Keskmise raskusega või raske neerupuudulikkusega patsientidel on soovitav annust kohandada ühe annuse kaupa. Saksagliptiini ei soovitata hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Neerufunktsiooni on soovitatav kontrollida enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi jooksul (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel

Saksagliptiini tuleb ettevaatusega kasutada mõõduka maksapuudulikkuse korral ning seda ei soovitata kasutada raske maksapuudulikkuse korral (vt lõik 4.2).

Koosmanustamine teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate ravimitega

Sulfonüüluurea preparaadid ja insuliin põhjustavad teadaolevalt hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleks kombinatsioonis Onglyzaga hüpoglükeemia riski vähendamiseks kasutada sulfonüüluurea preparaati või insuliini madalamas annuses.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ravimit Onglyza ei tohi kasutada haigetel, kellel on teadaolevalt ülitundlikkus dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitori suhtes (vt lõik 4.3).

Turuletuleku järgselt, nii spontaanselt kui kliinilistest uuringutest, on saksagliptiini kasutamise ajal teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: rasked ülitundlikkusreaktsioonid, k.a. anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem. Kui saksagliptiiniga seoses kahtlustatakse rasket ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Onglyzaga katkestada, hinnata kõrvaltoime teisi võimalikke põhjuseid ning alustada suhkurtõve alternatiivset ravi (vt lõik 4.8).

Nahakahjustused

Haavanduvaid ja nekrootilisi nahakahjustusi jäsemetel on kirjeldatud mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutel ahvidega (vt lõik 5.3). Kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste sageduse suurenemist. Turuletulekujärgsetes kõrvaltoimete teatistes on kirjeldatud löövet seoses DPP4 inhibiitorite rühmaga. Lööve on ka Onglyza üheks kõrvaltoimeks (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitav diabeetilisel patsiendil ühe osana regulaarsest kontrollist hinnata nahakahjustusi, nagu villide teket, haavandumist või löövet.

Südamepuudulikkus

Kogemused III ja IV NYHA klassi kuuluvatel patsientidel on veel piiratud. SAVOR-uuringus ilmnes kerge tõus hospitaliseerimistes südamepuudulikkuse tõttu saksagliptiinravi saavate patsientide seas võrreldes kontrollrühmaga, kuigi põhjuslikku seost ei ole tuvastatud (vt lõik 5.1). Täiendavas analüüsis toime avaldumise sõltuvust NYHA klassist ei ilmnenud. Onglyzat tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad teadaolevad riskitegurid hospitaliseerimiseks südamepuudulikkuse tõttu, nt südamepuudulikkus anamneesis või keskmise raskusega kuni raske neerupuudulikkus. Patsiente tuleb teavitada südamepuudulikkusele iseloomulikest sümptomitest ning sellest, et nad peavad sellistest sümptomitest nende ilmnemisel kohe teatama.

Liigesevalu

Turuletulekujärgselt on teatatud DPP4 inhibiitoritega seotud liigesevalust, mis võib olla tõsine (vt lõik 4.8). Patsientidel tekkinud sümptomid leevenesid pärast ravi katkestamist, mõnel patsiendil ilmnesid sümptomid uuesti ravi taasalustamisel sama või erineva DPP4 inhibiitoriga. Sümptomid võivad tekkida ravi alustamisel kiiresti, aga võivad ilmneda ka pärast pikemaid ravikuure. Kui patsiendil tekib tõsine liigesevalu, tuleb individuaalselt hinnata vajadust jätkata ravimi kasutamist.

Immuunpuudulikkusega patsiendid

Immuunpuudulikkusega patsiente, nagu siirdatud elundiga või inimese immuunpuudulikkuse sündroomiga patsiente, ei ole Onglyza kliinilises programmis uuritud. Seetõttu puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta saksagliptiini kasutamisel nendel patsientidel.

Kasutamine koos tugevate CYP 3A4 indutseerijatega

CYP 3A4 indutseerijate, nagu karbamasepiini, deksametasooni, fenobarbitaali, fenütoiini ja rifampitsiini kasutamisel võib Onglyza glükeemiat langetav toime väheneda (vt lõik 4.5).

Laktoos

Tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Patsiendid harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga ei tohi Onglyzat kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et risk kliiniliselt olulisteks koostoimeteks koosmanustatud ravimitega on madal.

Saksagliptiin metaboliseerub eelkõige tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vahendusel.

Saksagliptiini ja CYP3A4/5 indutseerijate, välja arvatud rifampitsiin (karbamasepiin, deksametasoon, fenobarbitaal ja fenütoiin) koosmanustamist ei ole uuritud ning sel juhul võib saksagliptiini

kontsentratsioon plasmas väheneda ning tema peamise metaboliidi kontsentratsioon tõusta. Saksagliptiini koosmanustamisel tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb vere glükoosisisaldust hoolikalt hinnata.

Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 mõõduka inhibiitori diltiaseemiga tõusid saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 63% ja 2,1 korda ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused langesid vastavalt 44% ja 34%.

Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 tugeva inhibiitori ketokonasooliga tõusid saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 62% ja 2,5 korda ning aktiivse metaboliidi vastavad väärtused langesid vastavalt 95% ja 88%.

Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 tugeva indutseerija rifampitsiiniga langesid saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 53% ja 76%. Rifampitsiin ei mõjutanud aktiivse metaboliidi ekspositsiooni ja plasma DPP4 aktiivsuse pärssimist üle annuse intervalli (vt lõik 4.4).

In vitro uuringutes ei pärssinud saksagliptiin ning tema peamine metaboliit alatüüpe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A4, samuti ei indutseerinud alatüüpe CYP1A2, 2B6, 2C9 ega 3A4. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei muutunud saksagliptiini ega tema peamise metaboliidi farmakokineetika metformiini, glibenklamiidi, pioglitasooni, digoksiini, simvastatiini, omeprasooli, antatsiidide või famotidiiniga koosmanustamisel. Samuti ei muutnud saksagliptiin oluliselt järgmiste ravimite farmakokineetilisi omadusi: metformiin, glibenklamiid, pioglitasoon, digoksiin, simvastatiin, kombineeritud suukaudse rasestumisvastase preparaadi toimeained (etünüülöstradiool ja norgestimaat), diltiaseem või ketokonasool.

Suitsetamise, dieedi, taimsete toodete ja alkoholi toimet saksagliptiinile ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Saksagliptiini kasutamist ei ole rasedatel naistel uuritud. Loomkatsetes on kõrgete annuste kasutamisel ilmnenud lootetoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on teadmata. Ravimit Onglyza ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhtudel, kui selle vajadus on selgelt põhjendatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas saksagliptiin eritub rinnapiima. Loomkatsetes on ilmnenud saksagliptiini ja/või metaboliidi eritumine piima. Ei saa välistada riski rinnapiimal olevale lapsele. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Saksagliptiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Toimeid viljakusele täheldati isastel ja emastel rottidel suurte annuste puhul, mis tekitasid ilmseid toksilisuse nähte (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Onglyza võib omada kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel tuleb arvestada, et saksagliptiini kasutamisel uuringutes on kirjeldatud pearinglust. Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, kui Onglyzat kasutatakse kombinatsioonis teiste teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate diabeedivastaste ravimitega (nt insuliin, sulfonüüluuread).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalane kokkuvõte

Kontrollrühmaga uuringutes on kõige sagedasemateks, ≥5% patsientidel ja sagedasemad kui platseebot kasutanud patsientidel, teatatud kõrvaltoimeteks ülemiste hingamisteede infektsioon (7,7%), kuseteede infektsioon (6,8%) ja peavalu (6,5%).

Saksagliptiini toime uurimiseks vere glükoosisisaldusele on läbi viidud kuus topeltpimedat kontrollitud kliinilist ohutus- ja efektiivsusalast uuringut, millesse randomiseeriti 4148 2. tüüpi suhkurtõvega haiget, kellest 3021 haiget said raviks Onglyzat. Randomiseeritud kontrollitud topeltpimedates kliinilistes uuringutes (sh turuletuleku eelsed ja järgsed kogemused) osales üle 17 000 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendi, keda raviti saksagliptiiniga.

Viie randomiseeritud topeltpimeda platseeboga kontrollitud kliinilise ohutus- ja efektiivsusalase uuringu, milles osales 1681 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, kellest 882 raviti 5 mg saksagliptiiniga, summeeritud analüüsi põhjal oli saksagliptiiniga annuses 5 mg ravitud patsientidel kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav platseebo rühmaga. Saksagliptiini 5 mg annuse rühmas katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu rohkem patsiente kui platseebo rühmas (vastavalt 3,3% ja 1,8%).

Kõrvaltoimed tabelina

Kõrvaltoimed, mis avaldusid ≥5% 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsientidel ning sagedamini, kui platseeboga ravitud patsientidel või need, millest teatati ≥2% 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsientidel ning ≥1% sagedamini, kui platseeboga ravitud patsientidel, pärinevad vere glükoosisisalduse kontrolli viie uuringu ja lisaks aktiivse kontrolliga metformiiniga esmase kombinatsiooni ühe uuringu summeeritud analüüsist, mis on toodud Tabelis 1.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on defineeritud kui: väga sage ( 1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) või väga harv (<1/10000) ja teadmata (olemasolevate andmete järgi ei saa hinnata).

Tabel 1 Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi klasside kaupa kliinilistes uuringutes ja vastavalt turustamisjärgsele kogemusele

Organsüsteemi

Kõrvaltoimete esinemissagedus vastavalt ravile

 

klass/kõrval-

 

 

 

 

 

toime nimetus

 

 

 

 

 

 

Saksaglip-

Saksaglip-

Saksaglip

Saksaglip-

Saksagliptiini,

 

tiin

tiin ja

-tiin ja

tiin ja

metformiini ja

 

monoravi

metformiin1

sulfonüül

tiasolidiin-

sulfonüüluurea

 

 

 

-uurea

dioon

lisatud

 

 

 

(gliben-

 

kombinatsioon

 

 

 

klamiid)

 

ravi

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

 

 

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

Ülemiste

Sage

Sage

Sage

Sage

 

hingamisteede

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

Kuseteede

Sage

Sage

Sage

Sage

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

Gastroenteriit

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Sinusiit

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Nasofarüngiit

 

Sage2

 

 

 

Immuunsüstee

 

 

 

 

 

mi häired

 

 

 

 

 

Ülitundlikkus-

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

reaktsioonid†‡

 

 

 

 

 

Anafülaktilised

Harv

Harv

Harv

Harv

 

reaktsioonid,

 

 

 

 

 

k.a.

 

 

 

 

 

anafülaktiline

 

 

 

 

 

shokk†‡

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

Hüpoglükeemia

 

 

Väga

 

 

 

 

 

sage3

 

 

Düslipideemia

 

 

Aeg-ajalt

 

 

Hüpertriglütseri-

 

 

 

 

 

deemia

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Pearinglus

Sage

 

 

 

Sage

Peavalu

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Seedetrakti

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Kõhuvalu†

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Kõhulahtisus4

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Seedehäire

 

Sage

 

 

 

Kõhupuhitus

 

 

 

 

Sage

Gastriit

 

Sage

 

 

 

Iiveldus†

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Oksendamine

Sage

Sage

Sage

Sage

 

Pankreatiit†

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

Kõhukinnisus†

Teadmata

Teadmata

Teadmata

Teadmata

Teadmata

Naha ja

 

 

 

 

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lööve

Sage

Sage

Sage

 

 

Dermatiit

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt Aeg-ajalt

 

Sügelus

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt Aeg-ajalt

 

Urtikaaria

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

Angioödeem†‡

Harv

Harv

Harv

Harv

 

Lihas-skeleti ja

 

 

 

 

 

sidekoe

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Liigesevalu*

 

Aeg-ajalt

 

 

 

Lihasvalu5

 

Sage

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Erektsiooni-

 

Aeg-ajalt

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Üldised häired

 

 

 

 

 

ja manustamis-

 

 

 

 

 

koha

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

Väsimus

Sage

 

Aeg-ajalt

 

Sage

Perifeerne turse

 

 

 

Sage

 

1Hõlmab saksagliptiini kasutamist metformiiniga nii lisatud kui esmase kombinatsioonravina.

2Ainult esmane kombinatsioonravi.

3Platseeboga võrreldes ei ilmnenud statistiliselt olulist erinevust. Tõestatud hüpoglükeemia esmasavaldumusi ilmnes aeg-ajalt 5 mg Onglyza (0,8%) ja platseebo (0,7%) kasutamisel.

4Kõhulahtisuse sagedus oli 4,1% (36/882) 5 mg saksagliptiini rühmas ja 6,1% (49/799) kontrollrühmas.

5Metformiini esmase kombinatsioonravi korral on lihasvalust teatatud aeg-ajalt.

Kõrvaltoimetest saadi teada turuletulekujärgsel jälgimisel.

Vt lõigud 4.3 ja 4.4.

*Teatatud ka turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4).

SAVOR-uuringu tulemused

SAVOR-uuringus osales 8240 patsienti, kes said raviks 2,5 mg või 5 mg Onglyzat üks kord ööpäevas, ning 8173 platseeborühma patsienti. Selles uuringus oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus Onglyza ravil olevate patsientide ning platseeborühma patsientide seas võrdne (vastavalt 72,5% ja 72,2%).

Lahendatud pankreatiidi kõrvaltoimete esinemissagedus oli 0,3% nii Onglyza-ravi saavatel kui kontrollrühma patsientidel ravikavatsuslikus valimis.

Ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus oli 1,1% nii Onglyza-ravi saavatel kui platseeborühma patsientidel.

Teatatud hüpoglükeemia üldine esinemissagedus (patsiendipäevikute põhjal) oli 17,1% Onglyza rühma ja 14,8% kontrollrühma patsientidel. Ravi ajal tekkinud olulisest hüpoglükeemiast (määratletud kui sündmus, mis nõudis abi teise isiku poolt) teatanud isikute hulk oli suurem saksagliptiinrühmas võrreldes kontrollrühmaga (vastavalt 2,1% ja 1,6%). Üldise hüpoglükeemia ja olulise hüpoglükeemia riski tõus saksagliptiinrühmas tekkis peamiselt isikutel, keda uuringusse sisenemisel raviti sulfonüüluureaga, ja mitte isikutel, kes alguses olid insuliini või metformiini monoravil. Üldise ja olulise hüpoglükeemia riski tõus ilmnes peamiselt isikutel, kellel A1C <7% uuringusse sisenemisel.

Lümfotsüütide arvu langus ilmnes 0,5% patsientidest Onglyza ja 0,4% kontrollrühmas.

Hospitaliseerimisi südamepuudulikkuse tõttu leidis aset sagedamini saksagliptiinrühmas (3,5%) kui kontrollrühmas (2,8%), nominaalne statistiline olulisus ilmnes platseebo kasuks [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51]. Vt ka lõik 5.1.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemiaga seotud kõrvaltoimed põhinesid kõikidel hüpoglükeemiat sisaldavatel teadetel; samaaegset veresuhkru mõõtmist ei nõutud.

Kui saksagliptiini kasutati lisatud kombinatsioonravis metformiini ja sulfonüüluureaga, oli registreeritud hüpoglükeemia üldine sagedus 10,1% 5 mg Onglyza rühmas ning 6,3% platseeborühmas.

Kui Onglyzat kasutati lisatud kombinatsioonravina insuliinile (koos või ilma metformiinita), esines hüpoglükeemia raporteeritud juhte 18,4% Onglyza rühmas võrreldes 19,9% platseeborühmas.

Laboratoorsed uuringud

Kõikides kliinilistes uuringutes oli 5 mg saksagliptiini ning platseebo rühmades ilmnenud laboratoorsete analüüside kõrvalekallete sagedus sarnane. Täheldati vähest lümfotsüütide absoluutväärtuse langust. Kontrollitud summeeritud analüüsil, kus lümfotsüütide absoluutväärtuse keskmine algtase oli 2200 rakku/μl, langes see keskmiselt ligikaudu 100 rakku/μl võrreldes platseeboga. Keskmine lümfotsüütide absoluutväärtus püsis stabiilsena igapäevase ravi juures kestusega kuni 102 nädalat. Lümfotsüütide absoluutväärtuse langus ei olnud seotud kliiniliselt oluliste kõrvaltoimetega. Kliiniline tähendus kirjeldatud lümfotsüütide arvu langusel võrreldes platseeboga on teadmata.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Onglyza ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile ega südame löögisagedusele suukaudses annuses kuni 400 mg ööpäevas kahe nädala jooksul (80-kordne soovitatav annus). Üleannustamise korral tuleb alustada sobiva toetava raviga, mis lähtub patsiendi kliinilisest seisundist. Saksagliptiini ja selle peamist metaboliiti saab hemodialüüsil eemaldada (23% annusest 4 tunni jooksul).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeedi raviks kasutatavad ained. Dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH03

Toime mehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Saksagliptiin on potentne (Ki: 1,3 nM) selektiivne pöörduva toimega võistlev ensüümi dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP4) inhibiitor. 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel pärssis saksagliptiin DPP4 ensüümi aktiivsuse 24 tunniks. Pärast suukaudselt manustatud glükoosi koormust tekitas DPP4 pärssimine 2...3-kordse aktiivsete tsirkuleerivate inkretiinhormoonide (sealhulgas glükagoonitaolise peptiid-1(GLP-1) ja glükoos-sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP)) taseme tõusu, glükagooni taseme languse ja glükoos-sõltuva beetarakkude vastuse tõusu, mis omakorda andis tulemuseks insuliini ja c-peptiidi taseme tõusu. Pankrease beetarakkudest pärineva insuliini tõus ning pankrease alfarakkudest pärineva glükagooni langus oli seotud tühja kõhuga mõõdetud plasma glükoosi madalama tasemega ning selle väiksema tõusuga pärast glükoosi suukaudset manustamist või söömist. Saksagliptiin parandab vere glükoosisisalduse kontrolli 2. tüüpi suhkurtõve korral, kuna vähendab nii tühja kõhu kui einejärgse glükoosi kontsentratsioone.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Randomiseeritud kontrollitud topeltpimedates kliinilistes uuringutes (sh turuletuleku eelsed ja järgsed kogemused) osales üle 17000 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendi, keda raviti saksagliptiiniga.

Vere glükoosisisalduse kontroll

Kuues topeltpimedas kontrollitud kliinilise ohutuse ja efektiivsuse uuringus, mis viidi läbi hindamaks saksagliptiini toimet vere glükoosisisalduse kontrollile, osales kokku 4148 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, kellest 3021 kasutasid saksagliptiini. Ravi 5 mg saksagliptiiniga üks kord ööpäevas andis kontrolliga võrreldes kliiniliselt ja statistiliselt olulise glükeeritud hemoglobiin A1c (HbA1c), tühja kõhu plasma glükoosi (FPG) ja einejärgse glükoosi (PPG) näitude paranemise monoravi korral ja kombinatsioonis metformiini (lisatud või esmane ravi), sulfonüüluurea või tiasolidiindiooniga (vt Tabel 2). Saksagliptiini kasutamisel ei ilmnenud seost kehakaalu muutusega. HbA1c vähenemist oli näha kõikides alarühmades, erinevates soo-, vanuse-, rassi ja algse kehamassiindeksi (KMI) järgi jaotatud rühmades. Kõrgem HbA1c algväärtus oli seotud suurema kohandatud keskmise muutusega algväärtusest saksagliptiini ravi ajal.

Saksagliptiin monoravina

Kahes topeltpimedas platseebo-kontrolliga 24-nädalases uuringus hinnati saksagliptiini üksikravi ohutust ja efektiivsust 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel. Mõlemas uuringus parandas ravi saksagliptiiniga üks kord ööpäevas annustamisel oluliselt HbA1c taset (vt Tabel 2). Nendest uuringutest pärinevad andmed leidsid kinnitust kahes järjestikuses 24-nädalases regionaalses (Aasia) monoravi uuringus, milles 5 mg saksagliptiini võrreldi platseeboga.

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi

24-nädalases lisatud kombinatsioonravis metformiiniga kontrollitud uuringus hinnati saksagliptiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis metformiiniga patsientidel, kellel metformiini monoravi ei taganud piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli (HbA1c 7-10%). Saksagliptiin (n=186) parandas oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtusi võrreldes platseeboga (n=175).

HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga püsis 102. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga (n=31) oli 102. nädalal – 0,8% võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga (n=15).

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi vôrreldes sulfonüüluurea ja metformiini lisatud kombinatsioonraviga

52-nädalases uuringus hinnati 858 patsiendil, kellel veresuhkur ei olnud ainult metformiiniga piisavalt kontrollitud (HbA1c 6,5%-10%) 5 mg saksagliptiini kombinatsiooni metformiiniga (428 patsienti) võrreldes sulfonüüluurea (glipitsiid annuses 5 kuni 20 mg, keskmine annus 15 mg) ja metformiini kombinatsiooniga (430 patsienti). Kummaski ravirühmas oli keskmine metformiini annus ligikaudu 1900 mg. 52. nädala järel langes nii saksagliptiini kui glipitsiidi rühmas HbA1c väärtused võrdselt võrreldes algtasemega protokollijärgses analüüsis (vastavalt -0,7% ja –0,8%, mõlema rühma keskmine HbA1c algväärtus 7,5%). Ravikavatsusliku rühma analüüsil ilmnes sarnane tulemus. FPG paranemine oli veidi väiksem saksagliptiini rühmas ning esines rohkem ravikatkestusi (vastavalt 3,5% ja 1,2%) FPG kriteeriumidel põhineva efektiivsuse vähesuse tõttu uuringu esimese 24 nädala jooksul. Saksagliptiiniga tekkis ka oluliselt vähem hüpoglükeemiat võrreldes glipitsiidiga, vastavalt 3% (19 juhtu 13 isikul) ja 36,3% (750 juhtu 156 patsiendil). Saksagliptiiniga ravi saavate patsientide kehakaal langes uuringu ajal oluliselt võrreldes glipitsiidiga ravi saavate patsientidega, kel kehakaal tõusis (vastavalt -1,1 ja +1,1 kg).

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi võrreldes sitagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonraviga

18-nädalases uuringus hinnati 801 patsiendil, kellel veresuhkur ei olnud ainult metformiiniga piisavalt kontrollitud, 5 mg saksagliptiini kombinatsiooni metformiiniga (403 patsienti) võrreldes 100 mg sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga (398 patsienti). 18. nädala järel ei olnud saksagliptiin vähemefektiivsem kui sitagliptiin HbA1c keskmise vähenemise järgi algväärtusest, seda nii protokollijärgses kui kogu andmestiku analüüsis. HbA1c väärtuste langus võrreldes algtasemega oli saksagliptiini ja sitagliptiini rühmas vastavalt –0,5% (keskmine ja mediaan) ning –0,6% (keskmine ja mediaan) protokollijärgses analüüsis. Kinnitavas kogu andmestiku analüüsis oli keskmine vähenemine –0,4% saksagliptiini ja –0,6% sitagliptiini rühmas ning vähenemise mediaan –0,5% mõlemas rühmas.

Saksagliptiini ja metformiini esmane kombinatsioonravi

24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini ja metformiini esmase kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel suhkurtõbe ei olnud varem ravitud (HbA1c 8-12%). 5 mg saksagliptiini ja metformiini esmane kombinatsioonravi (n=306) andis FPG, PPG ja HbA1c väärtuste olulise paranemise võrreldes nii saksagliptiini (n=317) kui metformiini kasutamisega (n=313) eraldi alustava ravina. Kõikides HbA1c algväärtusega määratud alarühmades ilmnes HbA1c väärtuste paranemine 24. nädalaks võrreldes algväärtusega, kusjuures olulisem paranemine toimus patsientidel, kelle HbA1c algväärtus oli ≥10% (vt tabel 3). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga (n=177) oli 76. nädalal –0,5% võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga (n=147).

Saksagliptiini ja glibenklamiidi lisatud kombinatsioonravi

24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini ja glibenklamiidi lisatud kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel monoravi submaksimaalses annuses glibenklamiidiga ei olnud piisav vere glükoosisisalduse kontrolli saavutamiseks (HbA1c 7,5-10%). Saksagliptiini ja fikseeritud keskmises annuses sulfonüüluurea (glibenklamiid 7,5 mg) kombinatsiooni võrreldi kõrges annuses glibenklamiidiga, mille annust järk-järgult tõsteti (ligikaudu 92% patsientidest platseebo ja glibenklamiidi kombinatsiooni rühmas tõsteti glibenklamiidi ööpäevane annus 15 mg-ni).

Saksagliptiini (n=250) toimel paranesid oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtused võrreldes glibenklamiidiga (n=264), mille annust järk-järgult tõsteti. HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini ravil püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini (n=56) ravil oli 76. nädalal -0,7% võrreldes ülestitreeritud glibenklamiidi ja platseebo kombinatsiooniga (n=27).

Saksagliptiini lisatud kombinatsioonravi insuliiniga (koos või ilma metformiinita)

24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga uuringus hinnati 455 mitteadekvaatse vere glükoosisisalduse kontrolliga (HbA1c≥7,5% ja ≤11%) 2. tüüpi suhkurtõve patsiendil, kes kasutasid insuliini (n=141) või insuliini kombineerituna stabiilses annuses metformiiniga (n=314), saksagliptiini ja stabiilses annuses insuliini (keskmine algväärtus 54,2 ühikut) efektiivsust ja ohutust. 5 mg saksagliptiini lisatuna insuliinile parandas 24 nädala pärast oluliselt HbA1c ja PPG väärtusi võrreldes platseebo ja insuliini kombinatsiooniga koos või ilma metformiinita. Sarnane HbA1c väärtuste langus võrreldes platseeboga saavutati patsientidel, kes kasutasid 5 mg saksagliptiini lisatuna insuliinile, sõltumata metformiini kasutamisest (-0,4% mõlemas alarühmas). HbA1c väärtuste paranemine algväärtusest püsis saksagliptiini lisatuna insuliinile kasutavas rühmas võrreldes platseebot lisatuna insuliinile kasutavas rühmas, koos või ilma metformiinita, ka 52. nädalal. HbA1c muutus saksagliptiini rühmas (n=244) võrreldes platseeboga (n=124) oli –0,4% 52. nädalal.

Saksagliptiin lisatud tiasolidiindiooni ravile

24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini ja tiasolidiindiooni (TZD) kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel monoravi TZD-ga ei olnud piisav vere glükoosisisalduse kontrolli saavutamiseks (HbA1c 7-10,5%). Saksagliptiini (n=183) toimel paranesid oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtused võrreldes platseeboga (n=180). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini ravil püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini (n=82) ravil oli 76. nädalal -0,9% võrreldes TZD ja platseebo kombinatsiooniga (n=53).

Saksagliptiin lisatud metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonravile

24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus hinnati 257 ebapiisava vere glükoosisisalduse kontrolliga (HbA1c ≥7% ja ≤10%) 2. tüüpi diabeediga patsiendil saksagliptiini (5 mg ööpäevas), metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust. Saksagliptiin (n=127) andis HbA1c ja PPG väärtuste olulise paranemise võrreldes platseeboga (n=128). HbA1c väärtuste muutus võrreldes platseeboga oli 24. nädalal -0,7%.

Saksagliptiin lisatud dapagliflosiin pluss metformiin ravile

24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus võrreldi 5 mg saksagliptiini platseeboga, kui lisatud kombinatsioonravi 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel, kelle HbA1c oli vahemikus 7-10,5% ning kes juba kasutasid dapagliflosiini (SGLT2-inhibiitor) ja metformiini. Patsientidel, kes lõpetasid esmase 24-nädalase uuringuperioodi, oli võimalik siseneda kontrolliga 28- nädalasse pikaajalisse uuringu jätkufaasi (52 nädalat).

Isikud, keda raviti saksagliptiin lisatud dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravile (n=153), saavutasid statistiliselt olulise (p<0,0001) suurema HbA1c languse kui rühm, kes kasutas platseebot, dapagliflosiin pluss metformiin (n=162) 24. nädalal (vt tabel 2). 24. nädalal fikseeritud HbA1c muutus püsis 52. nädalal. Dapagliflosiin pluss metformiinile lisatud saksagliptiini ohutusprofiil oli sarnane sellega, mida oli täheldatud selle uuringu 24-nädalase raviperioodi jooksul ja uuringus, milles saksagliptiini ja dapagliflosiini kasutati samaaegselt lisatud ravina patsientidel, kes kasutasid metformiini (kirjeldus allpool).

Patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c < 7%

Patsientide osakaal, kes saavutasid HbA1c < 7% 24. nädalal, oli kõrgem 5 mg saksagliptiini pluss dapagliflosiini pluss metformiini kombinatsiooni rühmas - 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) võrreldes platseebo pluss dapagliflosiin pluss metformiini rühmaga – 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]. 24. nädalal fikseeritud HbA1c muutus püsis 52. nädalal.

Tabel 2 Peamised Onglyza 5 mg annuse efektiivsuse näitajad kontrolliga monoravi ja lisatud kombinatsioonravi uuringutes

 

 

Keskmine

Keskmine muutus2

Platseebo suhtes

 

 

HbA1c

HbA1c algväärtusest

parandatud HbA1c

 

 

algväärtus

(%) 24. nädalal

(%) keskmine

 

 

(%)

 

muutus 24. nädalal

 

 

 

 

(95%

 

 

 

 

usaldusvahemik)

MONORAVI UURINGUD

 

 

 

 

Uuring CV181011 (n=103)

8,0

-0,5

-0,6 (-0,9, -0,4)3

 

Uuring CV181038 (n=69)

7,9

-0,7 (hommik)

-0,4 (-0,7, -0,1)4

 

(n=70)

7,9

-0,6 (õhtu)

-0,4 (-0,6, -0,1)5

LISATUD/

 

 

 

KOMBINATSIOONRAVI

 

 

 

UURINGUD

 

 

 

 

Uuring CV181014: lisatud

8,1

-0,7

-0,8 (-1,0, -0,6)3

 

kombinatsioon metformiiniga

 

 

 

 

(n=186)

 

 

-0,7 (-0,9, -0,6)3

Uuring CV18040: lisatud

8,5

-0,6

 

kombinatsioon, SU1 (n=250)

 

 

 

Uuring D1680L00006: lisatud

 

 

-0,7 (-0,9, -0,5)3

 

kombinatsioon metformiini ja

8,4

-0,7

 

sulfonüüluureaga (n=257)

 

 

-0,6 (-0,8, -0,4)3

Uuring CV18013: lisatud

8,4

-0,9

 

kombinatsioon, TZD (n=183)

 

 

 

Uuring CV181039: esmane

 

 

 

 

kombinatsioon, metformiin6

 

 

-0,5 (-0,7, -0,4)7

 

Üldpopulatsioon (n=306)

9,4

-2,5

 

Kihid HbA1c

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3)8

 

algväärtusega ≥10%

 

 

 

 

(n=107)

 

 

-0,4 (-0,5, -0,2)9

Uuring CV181168: järk-järguline

7,9

-0,5

 

lisatud kombinatsioonile

 

 

 

 

dapagliflosiini ja metformiiniga

 

 

 

 

(n=315)

 

 

 

Uuring CV181057: lisatud

 

 

 

 

kombinatsioon insuliiniga (+/-

 

 

 

 

metformiin)

 

 

-0,4 (-0,6, -0,2)3

 

Üldpopulatsioon (n=300)

8,7

-0,7

n=Randomiseeritud patsiendid (esmane efektiivsuse analüüs ravikavatsuslikus (Intention-to-Treat) valimis) saadaolevate andmetega.

1Platseeborühmas glibenklamiidi ööpäevase annuse tõstmine 7,5 mg-lt 15 mg-le.

2Kohandatud keskmine algväärtuse muutus kohandatud algväärtusele (ANCOVA).

3p<0,0001 võrreldes platseeboga.

4p=0,0059 võrreldes platseeboga.

5p=0,0157 võrreldes platseeboga.

6Metformiini ööpäevase annuse tõstmine 500 mg-lt 2000 mg-le, vastavalt taluvusele.

7Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini ja metformiini ning metformiini monoravi vaheliste rühmade vahel

(p<0,0001).

8Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini ja metformiini ning metformiini monoravi vaheliste rühmade vahel.

9Keskmine HbA1c muutus on erinevus saksagliptiini, dapagliflosiini ja metformiini ning dapagliflosiini ja metformiini rühmade vahel (p<0,0001).

Saksagliptiini ja dapagliflosiini lisatud metformiinile

534 täiskasvanud patsienti 2. tüüpi suhkurtõvega, kelle vere glükoosisisalduse vähenemine ei olnud piisav metformiini monoraviga (HbA1c 8%-12%), osales 24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas, toimeaine-kontrolliga uuringus, milles võrreldi saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsiooni, mis oli lisatud täiendavalt metformiinile, saksagliptiini või dapagliflosiiniga, mis oli lisatud metformiinile.

Patsiendid olid jaotatud kolme topeltpimedasse ravirühma, mis said 5 mg saksagliptiini, 10 mg dapagliflosiini koos metformiiniga, 5 mg saksagliptiini ja platseebot lisatuna metformiinile või 10 mg dapagliflosiini ja platseebot lisatuna metformiinile.

Saksagliptiini ja dapagliflosiini rühm saavutas oluliselt suurema HbA1c väärtuste languse võrreldes nii saksagliptiini kui dapagliflosiini rühmaga 24. nädalal (vt tabel 3).

Tabel 3. HbA1c 24. nädalal toimeaine kontrolliga uuringus, milles võrreldi saksagliptiini ja dapagliflosiini lisatud kombinatsioonravi koos metformiiniga, ainult saksagliptiini või dapagliflosiini lisatuna metformiinile

Efektiivsuse

 

5 mg saksagliptiin +

5 mg saksagliptiin +

10 mg dapagliflosiin +

parameeter

 

10 mg dapagliflosiin +

metformiin, n=1762

metformiin, n=1792

 

 

metformiin, n=1792

 

 

HbA1c (%) 24. nädalal1

 

 

 

Algväärtus (keskmine)

8,93

9,03

8,87

Muutus algväärtusest

-1,47

-0,88

-1,20

(korrigeeritud

(-1,62, -1,31)

(-1,03, -0,72)

(-1,35, -1,04)

keskmine3)

 

 

 

(95% usaldusvahemik

 

 

 

[CI])

 

 

 

Muutus saksagliptiini +

-0,594

-

-

metformiini suhtes

(-0,81, -0,37)

 

 

(korrigeeritud

 

 

 

keskmine3) (95% CI)

 

 

 

Muutus dapagliflosiini

-0,275

-

-

+ metformiini suhtes

(-0,48, -0,05)

 

 

(korrigeeritud

 

 

 

keskmine3) (95% CI)

 

 

 

1LRM= longitudinaalsed korratud mõõtmised (enne päästva annuse kasutamist hinnatud väärtused).

2Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on määratud algväärtus ja kelle on tehtud vähemalt üks algväärtuse järgne efektiivsuse mõõtmine.

3Vähimruutude keskmine korrigeeritud algväärtusega.

4p-väärtus < 0,0001.

5p-väärtus=0,0166.

HbA1c < 7% saavutanud patsientide osakaal

Saksagliptiini ja dapagliflosiini kombinatsioonrühmas saavutas 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) patsientidest HbA1c taseme, mis jäi alla 7%, võrreldes patsientide osakaaludega 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) saksagliptiini rühmas ja 22,2% 95% CI [16,1. 28,3]) dapagliflosiini rühmas.

Neerukahjustusega patsiendid

12-nädalases hulgikeskuselises randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini toimet annuses 2,5 mg üks kord ööpäevas võrreldes platseeboga 170 patsiendil (85 patsienti saksagliptiini ja 85 kontrollrühmas), kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi (HbA1c 7,0-11,0%) ja neerupuudulikkus (keskmise raskusega (n=90); raske (n=41) või lõppstaadiumis neeruhaigus (n=39). 98,2% uuringu patsientidest said mingit muud hüperglükeemiavastast ravi (75,3% insuliini ja 31,2% suukaudset hüperglükeemiavastast ravi; mõned patsiendid said mõlemat). Saksagliptiin vähendas HbA1c oluliselt võrreldes platseeboga; 12. nädalal oli saksagliptiinist tingitud HbA1c muutus –0,9% (HbA1c muutus võrreldes platseeboga –0,4%). Saksagliptiinravist annuses 2,5 mg tingitud HbA1c väärtuste paranemine püsis 52. nädalani, kuid patsientide hulk, kelle ravi kestis 52 nädalat ilma muu hüperglükeemiavastase ravi muutuseta, oli madal (26 isikut saksagliptiini rühmas vrld 34 isikuga platseeborühmas). Kinnitunud hüpoglükeemiliste juhtude hulk oli mõnevõrra suurem saksagliptiini (9,4%) kui platseeborühmas (4,7%), kuigi hüpoglükeemia episoodiga isikute arv ei erinenud uuringurühmade vahel. Neerufunktsiooniga seotud kõrvaltoimeid ei ilmnenud vastavalt 12. ja 52. nädalal hinnatud glomerulaarfiltratsiooni tasemele.

SAVOR-uuring (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction)

SAVOR on 16492 patsiendiga (12959 isikut kardiovaskulaarse (KV) diagnoosiga, 3533 mitme riskiteguriga), kelle HbA1c ≥6,5% ja <12%, kardiovaskulaarse tulemusnäitajaga uuring, kes randomiseeriti saama vastavalt saksagliptiini (n=8280) või platseebot (n=8212), lisaks vastavalt regionaalsetele standarditele toimuvale ravile HbA1C ja KV riskitegurite tõttu. Uuringurühma kuulusid ka ≥65-aastased (n=8561) ja ≥75-aastased patsiendid (n=2330), normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega (n=13916), samuti keskmise raskusega (n=2240) või raske neerukahjustusega (n=336) patsiendid.

Esmane ohutusalane (noninferioorsus) ja efektiivsusalane (superioorsus) tulemusnäitaja oli kombinatsioon, mis koosnes ajast esimese olulise KV sündmuseni (MACE) järgnevast loetelust: KV surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne isheemiline insult.

Pärast keskmiselt 2-aastast jälgimist jõudis uuring esmase ohutusalase tulemusnäitaja täitmiseni ning tulemused kinnitasid, et olemasolevale baasravile lisatud saksagliptiin ei tõsta kardiovaskulaarset riski 2. tüüpi suhkurtõve patsientidel võrreldes platseeboga.

Kasu ei ilmnenud MACE ega üldise suremuse osas.

Tabel 4. Primaarsed ja sekundaarsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa SAVOR-uuringus*

 

Saksagliptiin

Platseebo

 

Tulemusnäitaja

(n=8280)

(n=8212)

Riskikordaja

 

Isikud, kellel

Sündmust

Isikud, kellel

Sündmust

 

toimus

toimus

(95%

 

sündmus (%)

patsientaasta

sündmus (%)

patsientaasta

usaldusvahemik)

 

 

kohta

 

kohta

 

Esmane

3,76

3,77

1,00

kombineeritud

(7,4)

 

(7,4)

 

(0,89, 1,12)‡, §, #

tulemusnäitaja:

 

 

 

 

 

MACE

 

 

 

 

 

Teisene

6,72

6,60

1,02

kombineeritud

(12,8)

 

(12,6)

 

(0,94, 1,11)

tulemusnäitaja:

 

 

 

 

 

MACE plus

 

 

 

 

 

Üldine suremus

2,50

2,26

1,11

 

(5,1)

 

(4,6)

 

(0,96, 1,27)

* Ravikavatsuslik valim

Riskikordaja, mis on kohandatud kardiovaskulaarhaiguse ja neerufunktsiooni kategooriate algväärtustega.

p-väärtus <0,001 noninferioorsuse suhtes (aluseks HR <1,3) võrreldes platseeboga. § p-väärtus =0,09 superioorsuse suhtes (aluseks HR <1,0) võrreldes platseeboga.

# Aja jooksul toimunud sündmused; sündmuste määr saksagliptiin- ja platseeborühmades ei erinenud oluliselt aja jooksul.

Olulisust ei ole uuritud.

Üks teisese kombineeritud tulemusnäitaja koostisosa, hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, esines saksagliptiinrühmas sagedamini (3,5%) kui kontrollrühmas (2,8%), nominaalne statistiline olulisus ilmnes platseebo kasuks [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51]. Kliiniliselt olulisi tegureid, mis ennustaksid saksagliptiinraviga seotud suuremat suhtelist riski, ei olnud võimalik lõplikult määrata. Isikuid, kellel oli suurem risk hospitaliseerimiseks südamepuudulikkuse tõttu, sõltumata neile määratud ravist, oli võimalik määratleda teadaolevate südamepuudulikkuse riskitegurite järgi, nagu südamepuudulikkus või häirunud neerufunktsioon anamneesis uuringusse sisenemisel. Siiski leiti, et saksagliptiinravi saavatel isikutel, kellel oli südamepuudulikkus või häirunud neerufunktsioon

anamneesis uuringusse sisenemisel, ei olnud platseeboga võrreldes esmase või teisese kombineeritud tulemusnäitaja või üldise suremuse suhteline risk tõusnud.

Ühe teisese tulemusnäitaja, üldise suremuse, määr oli 5,1% saksagliptiini rühmas ja 4,6% platseeborühmas (vt tabel 4). KV suremust esines ühtlaselt mõlemas ravirühmas. Mitte-KV surmasid esines rohkem saksagliptiini (1,8%) kui platseeborühmas (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00; 1,62); p=0,051].

Uurivas analüüsis oli A1C saksagliptiinravi korral madalam kui platseebo korral.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Onglyzaga läbi viidud uuringute tulemused 2. tüüpi suhkurtõvega laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Eakad patsiendid

SAVOR-uuringu üle 65-aastaste ja üle 75-aastaste isikute alarühmades kogutud efektiivsus- ja ohutusandmed olid vastavuses kogu uuringupopulatsiooni vastavate andmetega.

GENERATION oli 52-nädalane vere glükoosisisalduse kontrolli uuring, mis hõlmas 720 eakat patsienti, kelle keskmine vanus oli 72,6 aastat; 433 isikut (60,1%) olid <75-aastased ja 287 ≥75- aastased. Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide hulk, kes saavutasid HbA1C taseme <7% ilma kinnitatud või raske hüpoglükeemiata. Ravile vastanute hulgas ei ilmnenud erinevust: esmase tulemusnäitaja saavutasid 37,9% saksagliptiinravi saanud ja 38,2% glimepiriidravi saanud patsientidest. Saksagliptiinrühmas saavutas HbA1C 7,0%-se eesmärkväärtuse väiksem hulk patsiente (44,7%) kui glimepiriidrühmas (54,7%). Saksagliptiinrühmas tekkis kinnitatud või rasket hüpoglükeemiat vähem (1,1%) kui glimepiriidrühmas (15,3%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi farmakokineetika oli tervetel vabatahtlikel ning 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel sarnane.

Imendumine

Saksagliptiin imendus kiiresti pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga ning saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi tipmised plasma kontsentratsioonid (Cmax) saabusid vastavalt 2 ja 4 tunni (Tmax) järel. Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi Cmax ja AUC suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annuse suurenemisega ning proportsionaalsus annusega ilmnes kuni 400 mg annuse juures. Pärast saksagliptiini 5 mg suukaudse üksikannuse andmist tervetele vabatahtlikele olid saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi keskmised plasma AUC (plasmakõvera alune pindala) vastavalt 78 ng∙h/ml ja 214 ng∙h/ml. Vastavad plasma Cmax väärtused olid 24 ng/ml ja 47 ng/ml. Saksagliptiini Cmax ja AUC isikute vahelised erinevused tervete vabatahtlike rühmas olid väiksemad kui 12%.

Saksagliptiin pärsib plasma DPP4 aktiivsust vähemalt 24 tundi pärast suukaudset manustamist tänu kõrgele potentsile, kõrgele afiinsusele ning laiaulatuslikule seondumisele retseptoritega.

Koostoime toiduga

Toidul on suhteliselt tagasihoidlik toime saksagliptiini farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel. Koos kõrge rasvasisaldusega toiduga manustamisel saksagliptiini Cmax ei muutunud ning plasma AUC suurenes 27% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Toiduga koos manustades pikenes saksagliptiini aeg maksimaalse Cmax väärtuseni (Tmax) ligikaudu pool tundi võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised.

Jaotumine

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi valkudega seondumine in vitro on ebaoluline. Seega, erinevate haigusseisundite (nt neeru- või maksapuudulikkus) korral esinevad verevalkude taseme muutused ei peaks saksagliptiini plasma sisaldust muutma.

Biotransformatsioon

Saksagliptiini biotransformatsioon toimub eelkõige tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vahendusel. Saksagliptiini peamine metaboliit on samuti selektiivne pöörduva toimega võistlev ensüümi DPP4 inhibiitor, kuid saksagliptiinist poole vähem potentne.

Eritumine

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi keskmine plasma lõpp-poolväärtusaeg (t1/2) on keskmiselt vastavalt 2,5 ja 3,1 tundi ning keskmine plasma DPP4 inhibeerimise t1/2 on 26,9 tundi. Saksagliptiin eritub neerude ja maksa kaudu. 50 mg 14C-saksagliptiini üksikannuse manustamise järgselt eritus sellest 75% uriiniga, sellest 24% saksagliptiinina ja 36% peamise metaboliidina. Saksagliptiini keskmine renaalne kliirens (~230 ml/min) oli suurem kui keskmine glomerulaarfiltratsiooni kiirus (~120 ml/min), viidates aktiivse renaalse eritumise mõningasele olemasolule. Peamise metaboliidi renaalse kliirensi väärtused olid võrreldavad mõõdetud glomerulaarfiltratsiooni kiirusega. Väljaheitega eritus 22% manustatud radioaktiivsusest, selle fraktsiooni moodustas sapiga eritunud saksagliptiin ja/või imendumata jäänud ravim seedetraktist.

Lineaarsus

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi Cmax ja AUC suurenesid proportsionaalselt saksagliptiini annusega. Korduva üks kord ööpäevas annustamise jooksul ei täheldatud ühegi annuse juures märgatavat saksagliptiini ega tema peamise metaboliidi kuhjumist. Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi kliirens ei sõltunud annusest ega ajast 14-päevase üks kord ööpäevas annustamise jooksul vahemikus 2,5 mg kuni 400 mg.

Erinevaid patsiendirühmi iseloomustavad omadused Neerupuudulikkus

Avatud üksikannuselises uuringus hinnati saksagliptiini 10 mg annuse farmakokineetikat erineval neerupuudulikkuse astmel olevatel isikutel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Uuring hõlmas neerupuudulikkusega patsiente, kelle neerupuudulikkus oli jaotatud kreatiniinikliirensi taseme alusel (Cockcroft-Gaulti valem) kergeks (>50 kuni ≤80 ml/min), keskmise raskusega (≥30 kuni

≤50 ml/min) ja raskeks (≤30 ml/min), samuti hemodialüüsi vajava lõppstaadiumi neeruhaigusega patsiente.

Neerupuudulikkuse tase ei mõjutanud saksagliptiini ega selle peamise metaboliidi Cmax. Kerge neerupuudulikkusega patsientide saksagliptiini ja selle peamise metaboliidi AUC-väärtused olid 1,2 kuni 1,7 korda kõrgemad kui AUC-väärtused normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Onglyza annust tuleb vähendada annuseni 2,5 mg üks kord ööpäevas keskmise raskusega ja raske neerupuudulikkuse korral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksapuudulikkus

Võrreldes tervete isikutega, olid kerge (Child-Pugh’ klass A), mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega isikutel saksagliptiini plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,1, 1,4 ning 1,8 korda kõrgemad ning BMS-510849 plasmakontsentratsioonid vastavalt 22%, 7% ja 33% madalamad.

Eakad (üle 65-aastased)

Eakatel patsientidel (65…80 aastased) oli AUC ligikaudu 60% kõrgem kui noortel patsientidel (18…40 aastased). Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks, seetõttu vanuse tõttu Onglyza annuse muutmist ei soovitata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Cynomolgus ahvidel tekitas saksagliptiin pöörduvaid nahakahjustusi (kärnu, haavandeid ja nekroosi) jäsemetel (sabal, sõrmelülidel, munandikotil ja/või ninal) annuste juures, mis olid kõrgemad kui

3 mg/kg/ööpäevas. Suurim kahjustusi veel mitte tekitav annus on saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi ekspositsioonist inimesel vastavalt üks ja kaks korda suurem inimesel soovitatud annuse (5 mg/ööpäevas) juures. Nahakahjustuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Uuringutes saksagliptiiniga ei ole inimestel ilmnenud naha kahjustusi, mis kliiniliselt korreleeruksid ahvide nahakahjustustega.

Kõikidel katseloomade liikidel on ekspositsioonil 7-kordsele inimesel soovitatud annusele või suuremale annusele leitud immuunsusega seotud toimeid, nagu minimaalne mitteprogresseeruv põrna, lümfisõlmede ja luuüdi lümfoidne hüperplaasia.

Uuringus ilmnes koertel toksiline toime seedetraktile, sealhulgas verine/limane väljaheide ja enteropaatia kõrgemate annuste juures, kui saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi kõrgeim kahjustusi veel mitte tekitav tase oli vastavalt neli ja kaks korda kõrgem inimese ekspositsioonist saksagliptiinile inimesel soovitatud annuse korral.

Saksagliptiin ei olnud genotoksiline in vitro ja in vivo uuringutes. Kartsinogeensust ei ilmnenud kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel ja rottidel.

Kõrvaltoimeid viljakusele täheldati isastel ja emastel rottidel kõrgete annuste korral, mis tekitasid varjamatuid mürgistusnähte. Saksagliptiin ei avaldanud teratogeenset toimet üheski annuses, mida hinnati rottidel ja küülikutel. Saksagliptiin põhjustas kergeid pöörduvaid loote vaagna luustumishäireid (arengu mahajäämus) ja vähendas lootemassi (näitab toksilist toimet emale) rottidel (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 303-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 30-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Küülikutel piirdusid saksagliptiini toimed kergemate luustiku muutustega, mis ilmnesid ainult emapoolsete toksiliste annuste juures (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 158-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 224-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Pre- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel vähenes järglaste sünnimass saksagliptiini toimel emale toksiliste annuste juures (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 488-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 45-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Emaste ja isaste järglaste madalam kehamass oli mõõdetav vastavalt kuni 92 ja 120 päeva pärast sündimist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E460i)

Naatriumkroskarmelloos (E468)

Magneesiumstearaat

Polümeerikate:

Polüvinüülalkohol

Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk (E553b)

Punane raudoksiid (E172) Trükitint:

Šellak

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumblister.

14, 28, 56 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti mitteperforeeritud blistrites.

14, 28, 56 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti mitteperforeeritud kalenderblistrites. 30x1 või 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üheannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/545/001-010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01. oktoober 2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. juuli 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu