Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onsenal (celecoxib) – Ravimi omaduste kokkuvõte - L01X X33

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusOnsenal
ATC koodL01X X33
Toimeainecelecoxib
TootjaPfizer Limited

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onsenal 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 200 mg tselekoksiibi. Abiained: laktoosmonohüdraat 49,8 mg Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Läbipaistmatud, valged kahe kuldse ribaga kapslid tähistusega 7767 ja 200.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

 

müügiluba

lõppenud

Onsenal on näidustatud adenomatoossete soolepolüüpide arvu vähend miseks perekondliku

adenomatoosse polüpoosi korral lisaks kirurgilisele ravile ja endoskoopilisele jälgimisele (vt lõik 4.4).

Ei ole tõestatud, et Onsenal’i toimel saavutatud polüüpide arvu vähenemine vähendaks soolevähi

tekkeriski (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

 

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Soovitatav suukaudne annus on kaks 200 mg kapslit kaks korda ööpäevas, võetuna koos toiduga (vt lõik 5.2).

Ravi ajal tselekoksiibiga peab jätku perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientide

tavapärane meditsiiniline jälgi ine ja ravi. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 800 mg.

Maksakahjustus: Mõõdukaonmaksakahjustusega patsientidel (seerumi albumiinisisaldus 25...35 g/l) tuleb tselekoksiibi so vitatavat ööpäevast annust vähendada 50% võrra (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

RavimilMaksakahjustusega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik, sest üle 200 mg annuseid ei ole nimetatud patsientide rav ks kasutatud.

Neerukahjustus: Tselekoksiibi kasutamiskogemus kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel on üsna p ratud, istõttu tuleb selliseid patsiente ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

K sut mine lastel ja noorukitel: Tselekoksiibi kasutamise kogemus alla 18-aastastel perekondliku denom toosse polüpoosiga patsientidel piirdub väga väikeses patsientide populatsioonis läbi viidud

ühe pilootuuringuga, milles patsiente raviti tselekoksiibi annustega kuni 16 mg/kg ööpäevas, mis vastab täiskasvanud perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidele soovitatavale annusele 800 mg ööpäevas (vt lõik 5.1).

Ensüüm CYP2C9 aktiivsuse langus: Patsientidele, kelle puhul on teada või kahtlustatakse ensüüm CYP2C9 aktiivsuse vähenemist lähtudes genotüübi määramisest või eelnevast anamneesist/kogemusest teiste CYP2C9 substraatidega, tuleb tselekoksiibi manustada ettevaatusega , sest risk annusest sõltuvate kõrvaltoimete tekkeks võib olla suurenenud.

CYP2C9*3 alleeliga ja eriti CYP2C9*3*3 homosügootse genotüübiga patsientidel võib tekkida tselekoksiibi taseme ekspositsioon, mis ületab selle, mille korral on kliinilistes uuringutes tõestatud

ohutus. Seetõttu tuleb perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientide ravimisel arvestada, et tselekoksiibi aeglastel metaboliseerijatel võib tekkida tselekoksiibi ekspositsiooni suurenemine. Tuleks kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid: Eakatel patsientidel ei ole perekondliku adenomatoosse polüpoosi raviks soovitatavat annust kindlaks tehtud, seetõttu tuleb nimetatud patsientide ravimisel olla eriti ettevaatlik (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus tselekoksiibi või ravimi mistahes abiainete suhtes (vtlõppenudlõik 6.1).

Teadaolev ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes.

Aktiivne peptiline haavand või seedetrakti verejooks.

Patsiendid, kellel on atsetüülsalitsüülhappe või MSPVA-de sh COX-2 (tsüklooksüge aas-2) selektiivsete inhibiitorite võtmise järgselt esinenud astma, äge riniit, ninapolüübid, angioneurootiline turse, urtikaaria või muud allergilised reaktsioonid.

Rasedad ja fertiilses eas naised, v.a juhul kui kasutatakse mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.5, 4.6 ja 5.3).

Rinnaga toitmine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Maksatalitluse raske häire (seerumi albumiinisisaldus <25 g/l v i Chi -Pugh’ skoor ≥10) (klass C).

Neerupuudulikkusega patsiendid, kellel kreatiniini kliirens on <30 m /min.

Põletikulised soolehaigused.

Südame paispuudulikkus (NYHA II-IV).

Südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haig s ja/või tsere rovaskulaarne haigus.

Seedetrakti häired

 

müügiluba

 

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutam sel

 

Tselekoksiibi kasutamist perekondliku adenomatoosse polüpoosi raviks

on uuritud kuni 6-kuulise

perioodi vältel ja ei ole leitud, et see vähendaks seedetrakti või muu

lokalisatsiooniga vähi tekkeriski

ega kirurgilise ravi vajadust. Seetõttu peab tselekoksiibravi ajal jätkuma

perekondliku adenomatoosse

polüpoosiga patsientide tavapärane meditsiiniline jälgimine ja ravi.

Rutiinsete endoskoopiliste

uuringute sagedust ei tohi vähendada ega perekondliku adenomatoosse

polüpoosi kirurgilist ravi edasi

lükata.

on

 

 

 

Tselekoksiibiga ravitud patsie

tidel on komplikatsioonidena esinenud seedetrakti ülaosa

perforatsioone, haavandeid või verejookse, millest mõned on olnud letaalse lõppega.Ettevaatlik tuleb

Ravimil

 

 

 

olla MSPVA-dega rav misel riskirühma kuuluvate patsientide puhul, kellel on oht seedetrakti komplikatsioon deks: vanemaealised, patsiendid, kes kasutavad samaaegselt mõnda muud MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhapet või patsiendid, kellel on anamneesis seedetrakti haavand või seedetrakti verejooks.

Tselekoksiibi kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (ka väikestes annustes) suureneb veelgi

g strointestinaalsete kõrvaltoimete (seedetrakti haavand või muud seedetrakti tüsistused) tekkerisk. Pik j listes kliinilistes uuringutes ei ole COX-2 inhibiitorite + atsetüülsalitsüülhappe ja MSPVA-de + atsetüülsalitsüülhappe vahel täheldatud olulist erinevust seedetraktiga seotud kõrvaltoimete osas (vt lõik 5.1).

Tselekoksiibi ja mõne muu MSPVA (v.a aspiriini) samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Ileorektaalse anastomoosiga või ileumist moodustatud reservuaari ja päraku vahelise anastomoosiga perekondliku adenomatoosse polüpoosi patsientidel võib tekkida anastomoosipiirkonna haavandumine. Anastomoosi haavandi korral ei tohi patsientidele manustada antikoagulante või atsetüülsalitsüülhapet.

Vere ja lümfisüsteemi häired/kardiovaskulaarsed häired

Tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude (peamiselt müokardiinfarkti) esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga on leitud pikaajalises platseebo-kontrollitud uuringus isikutel, kellel olid sporaadilised adenomatoossed polüübid, mida raviti tselekoksiibiga ööpäevases annuses 200 mg kaks korda ööpäevas ja 400 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Kuna APC uuringus täheldati tselekoksiibi annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas kardiovaskulaarsete riskide suurenemist (vt lõik 5.1), siis tuleb perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientide reageerimist ravile tselekoksiibiga regulaarsete ajavahemike tagant uuesti hinnata, et vältida tselekoksiibi kasutamist nendel perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidel, kelle puhul see ei ole tõhus (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.1).

 

lõppenud

Tselekoksiibravi määramist tuleb hoolikalt kaaluda neil patsientidel, kel esinevad kardiovask laarsete

sündmuste olulised riskifaktorid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetami e) (vt lõik

5.1).

 

Selektiivsed COX-2 inhibiitorid ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarsete trombembooliliste haiguste profülaktikas, sest neil puudub toime trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu ei tohi antitrombootilist ravi katkestada (vt lõik 5.1).

Nii nagu teiste prostaglandiinide sünteesi pärssivate ravimite korral on ka tse ekoksiibi kasutavatel patsientidel täheldatud vedelikupeetust ja turseid. Seetõttu tuleb südamepuudulikkuse, südame vasema vatsakese funktsioonihäire või hüpertensiooni korral ja mis tahes muu geneesiga tursetega patsientidel tselekoksiibi kasutamisel olla ettevaatlik, sest prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib endaga kaasa tuua neerufunktsiooni halvenemise ja vedelikupeetuse. Ettevaatlik tuleb olla ka samaaegset diureetilist ravi saavatel või mõnel muul põhjusel hüpovoleemiast oh stat d patsientidega.

Nagu kõigi MSPVA-de puhul, võib tselekoksiibi kasutam ne põhjustada hüpertensiooni tekkimise või süvendada olemasolevat hüpertensiooni. Mõlemal juhul võib suureneda kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus. Seetõttu tuleb vererõhku hoolikalt jälgida nii tselekoksiibravi alustamise ajal kui ka kogu ravikuuri vältel.

Ettevaatus ja hoolikas jälgimine on vajalik ravi vajavate eakate patsientide puhul, kellel on tegemist kerge või mõõduka südamepuudulikkusega. Neeru- või maksafunktsiooni kahjustusest ja eriti südamefunktsiooni häiretest on eelkõige ohustatud eakad patsiendid, keda tuleb ravi ajal hoolikalt

jälgida.

müügiluba

 

Neeru- ja maksafunktsi

ni häired

MSPVA-d, sh tse ek ksiib, võivad põhjustada neerutoksilisust. Tselekoksiibiga läbi viidud kliinilistes

uuringutes on le tud samasuguseidon toimeid neerudele kui muude sarnaste MSPVA-de puhul. Kõige

suurem oht neerutoks

suse tekkimiseks on patsientidel, kellel on neerufunktsiooni kahjustus,

Ravimilsüdamepuudul kkus või maksafunktsiooni häire, samuti eakatel patsientidel. Selliseid patsiente tuleb kogu tselekoks bravi ajal hoolikalt jälgida.

Tselekoksiibi kasutamiskogemus kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel on üsna piir tud, mistõttu tuleb selliseid patsiente ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kui patsientidel ravi ajal mõne ülal nimetatud organsüsteemi funktsioonid halvenevad, siis tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed ning kaaluda tselekoksiibravi lõpetamist.

Nahareaktsioonid

Seoses tselekoksiibi kasutamisega on väga harva täheldatud tõsiseid nahareaktsioone ka surmaga lõppevaid, sh eksfoliatiivset dermatiiti, Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalnekrolüüsi (vt lõik 4.8). Patsientidel on nende reaktsioonide tekkerisk kõige suurem ravikuuri alguses. Enamusel juhtudest on reaktsioon alanud ravi esimesel kuul. Tselekoksiibi saavatel patsientidel on täheldatud ka raskeid ülitundlikkusreaktsioone (anafülaksia ja angioödeem) (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on anamneesis allergia sulfoonamiidide või ükskõik millise muu ravimi suhtes, võib olla suurem risk

tõsiste nahareaktsioonide või ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või ükskõik milliste teiste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel tuleb tselekoksiibravi katkestada.

Muud toimed

Patsiente, kes teadaolevalt on CYP2C9 ensüümsüsteemi poolt metaboliseeritavate ravimite aeglased metaboliseerijad, tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Tselekoksiib võib varjata palavikku ja teisi põletiku tunnuseid.

Samaaegselt varfariini kasutavatel patsientidel on esinenud verejookse. Tuleblõppenudolla ettevaatlik

kasutades tselekoksiibi koos varfariini või teiste suukaudsete antikoagulantsete preparaatidega (vt lõik 4.5).

Onsenal 200 mg kapslid sisaldavad laktoosi (49,8 mg). Patsiendid, kellel on galaktoositalumatus, Lapp-laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired, ei tohiks seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Enamus koostoimeuuringuist on läbi viidud tselekoksiibi annusega 200 mg kaks korda ööpäevas (s.o.

Samaaegselt tselekoksiibi ja varfariini või muid antikoagulante kasutavatel patsientidel tuleb jälgida antikoagulantset toimet, seda eelkõige esimestel päevadel pärast ravi alustamist tselekoksiibiga või tselekoksiibi annuse muutmist, kuna nimetatud pats ent del on kõrgenenud risk verejooksude tekkeks. Sellepärast tuleb suukaudseid antikoagulante saava d pats ente jälgida protrombiiniaja INR suhtes. Protrombiiniaja pikenemisega seoses on täheldatud verejookse (mõnel juhul letaalse lõppega), seda eelkõige eakatel samaaegselt tselekoksiibi ja varfariini kasutanud artriidiga patsientidel (vt lõik 4.4).

annusega, mida kasutatakse osteoartroosi/reumatoidartriidi raviks). Seetõttu ei saa välistada, et annuse puhul 400 mg kaks korda ööpäevasmüügilubavõivad koostoimed olla en m väljendunud.

MSPVA-d võivad nõrgendada diureetikumide ja hüpertensioonivastaste ravimite toimet. Et MSPVA-de puhul võib mõnedel kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel (nt vedelikupuudusega või eakad patsiendid) suureneda ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk (neerupuudulikkus on tavaliselt pöörduv), kui AKE inhibiitoreid või ngiotensiin II retseptori antagoniste kombineeritakse MSPVA- dega, sealhulgas tselekoksiibiga. Selliseid kombinatsioone tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatele patsientidele. Patsie did peavad olema piisavalt hüdreeritud ja neerufunktsiooni tuleb jälgida kaasuva ravi alustamisel ning seejärel perioodiliselt.

Ravimil

28-päevases kl n

ses uuringusonpatsientidega, kelle I ja II astme hüpertensiooni hoiti kontrolli all

lisinopriiliga, ei suurendanud tselekoksiibi manustamine annuses 200 mg kaks korda ööpäevas

õrreldes platseeboga kliiniliselt olulisel määral keskmist ööpäevast süstoolset ega diastoolset

vererõhku – seda

äärati 24-tunnise ambulatoorse vererõhu jälgimisega. Patsientidest, keda raviti

tselekoksiibiga annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, loeti viimasel kliinilisel visiidil lisinopriilile mitte re geerinuks 48% (seda defineeriti kui mansetiga mõõdetud diastoolset vererõhku, mis oli > 90 mm Hg või mansetiga mõõdetud diastoolse vererõhu tõusu >10% võrra võrreldes algtasemega) võrreldes 27%-ga platseeborühmas; see erinevus oli statistiliselt oluline.

MSPVA-de ja tsüklosporiin D derivaatide või takroliimuse samaaegsel kasutamisel on täheldatud tsüklosporiini ja takroliimuse nefrotoksilise toime tugevnemist. Kui tselekoksiibi kasutatakse samaaegselt koos mõnega eelpool nimetatud ravimeist, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.

Tselekoksiibi võib kasutada koos atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega, samas ei asenda tselekoksiib atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarprofülaktikas. Nii nagu teiste MSPVA-de puhul, on seedetrakti haavandi oht suurem, kui kasutada tselekoksiibi samaaegselt koos atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 5.1)

Farmakokineetilised koostoimed

Tselekoksiibi mõju teistele ravimitele

Tselekoksiib on CYP2D6 isoensüümi nõrk inhibiitor. Ravi ajal tselekoksiibiga suurenes CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 136% võrra. CYP2D6 substraatide plasmakontsentratsioon võib suureneda, kui neid kasutada samaaegselt koos tselekoksiibiga. CYP2D6 poolt metaboliseeritavateks ravimiteks on näiteks antidepressandid (tritsüklilised antidepressandid ja serotoniini tagasihaarde inhibiitorid), neuroleptikumid, antiarütmikumid jt. Väikese terapeutilise laiusega individuaalset tiitrimist vajavate CYP2D6 substraatide annust tuleb tselekoksiibravi

alustamisel vähendada ja tselekoksiibravi lõpetamisel suurendada.

lõppenud

 

In vitro uuringutes on leitud, et tselekoksiib võib mõnevõrra inhibeerida ka CYP2C19 poolt katalüüsitavat metabolismi. Antud in vitro leiu kliiniline tähendus ei ole selge. CYP2C19 poolt metaboliseeritavateks ravimiteks on näiteks diasepaam, tsitalopraam ja imipramiin.

Koostoimeuuringus ei leitud tselekoksiibil kliiniliselt olulist mõju suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide (1 mg noretisterooni / 35 μg etinüülöstradiooli) farmakokineetikale.

Ei ole leitud, et tselekoksiibil oleks kliiniliselt oluline mõju tolbutamiidi (CYP2C9 substraat) või glibenklamiidi farmakokineetikale.

Reumatoidartriidihaigete puhul ei ole tselekoksiibil leitud statistiliselt olulist mõj reumatoidartriidi raviks manustatud metotreksaadi farmakokineetikale (plasma- ja ren lsele kliirensile). Siiski tuleb metotreksaadi ja tselekoksiibi samaaegsel kasutamisel arvestada metotreksaadist tuleneva toksilisusega ja patsienti hoolikalt jälgida.

Tervetel vabatahtlikel täheldati tselekoksiibi (annuses 200 mg kaks korda ööpäevas) ja liitiumi (annuses 450 mg kaks korda ööpäevas) samaae sel manustamisel liitiumi Cmax-i 16%-list ja AUC 18%-list suurenemist. Seetõttu tuleb liitiumravi saavaid patsiente kaasuva tselekoksiibravi alustamisel või lõpetamisel hoolikalt jälgida.

Teiste ravimite mõju tselekoksiibile

Ensüüm CYP2C9 aktiivsuse vähene isega patsientidel, kelle süsteemne ekspositsioon tselekoksiibile

on suurenenud, võib samaaeg e ravi CYP2C9 inhibiitoritega (nt flukonasool, amiodaroon) põhjustada

 

 

müügiluba

tselekoksiibi ekspositsi i täie davat suurenemist. Teadaolevalt tuleb CYP2C9 aktiivsuse

vähenemise korral selliseid k mbinatsioone vältida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

 

on

 

Et tselekoksiibi metabo iseeritakse peamiselt ensüüm CYP2C9 poolt, siis tuleb tselekoksiibi annust

Ravimil

 

 

poole võrra vähendada, kui seda kasutatakse samaaegselt koos flukonasooliga. Tselekoksiibi 200 mg üksikannuse ja tugeva CYP2C9 ensüümsüsteemi inhibiitori flukonasooli 200 mg üksikannuse samaaegsel anusta isel täheldati tselekoksiibi Cmax-i 60%-list ja AUC 130%-list suurenemist (analoogseid uuringuid ei ole amiodarooniga või teiste tuntud CYP2C9 inhibiitoritega läbi viidud). CYP2C9 indutseerivate ravimite (näiteks rifampitsiin, karbamasepiin ja barbituraadid) samaaegsel

k sut misel koos tselekoksiibiga võib tselekoksiibi plasmakontsentratsioon väheneda.

4.6 Rasedus ja imetamine

Tselekoksiibi kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed. Loomkatsetes rottidel ja küülikutel on tselekoksiibi manustamisel täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Võimalik risk inimesel ei ole teada. Tselekoksiib – nagu ka teised prostaglandiinide sünteesi inhibeerivad ravimid – võib põhjustada emakainertsust ja loote arterioosjuha enneaegset sulgumist raseduse kolmandas trimestris.

Tselekoksiib on vastunäidustatud rasedatel ja fertiilses eas naistel, v.a. juhul, kui nad kasutavad mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Kui naine rasestub tselekoksiibravi ajal, tuleb tselekoksiibi kasutamine lõpetada.

Imetavatel rottidel on tselekoksiibi rinnapiimas leitud samas kontsentratsioonis kui vereplasmas. Tselekoksiibi manustamine piiratud hulgale imetavatele naistele on näidanud, et tselekoksiib eritub rinnapiimaga väga väikestes kogustes. Tselekoksiibi kasutamise ajal ei tohi last imetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid hindamaks tselekoksiibi mõju autojuhtimise ja liikuvate masinatega töötamise võimele ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes tselekoksiibi kasutamise ajal kannatavad uimasuse, vertiigo või unisuse käes, peaksid hoiduma autojuhtimisest ja liikuvate masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

lõppenud

Kõrvaltoimed on organsüsteemide alusel loetletud ja raskusastmete kaupa järjestatud tabelis 1, mis peegeldab andmeid järgnevatest allikatest.

- Kõrvaltoimed esinemissagedusega rohkem kui 0,01% ja rohkem kui platseeborühmas, mida täheldati kaheteistkümnes kuni 12 nädalat kestnud platseebo- ja/või aktiivse kontrolliga

kliinilises uuringus ning kus tselekoksiibi manustati osteoartriidi ja reumatoidartriidiga

patsientidele annusevahemikus 100 mg kuni 800 mg. Täiendavates uuringutes, kus võrdlusravimitena kasutati mitteselektiivseid MSPVA-sid, raviti ligikaudu 7400 artriidiga

patsienti tselekoksiibiga annustes kuni 800 mg ööpäevas, sh ligikaudu 2300 patsiendi ravi kestis

1 aasta või kauem. Nimetatud täiendavates uuringutes tselekoksiibi kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed olid vastavuses nendega, mida täheldati osteo rtriidi ja reumatoidartriidiga patsientidel ja mis on toodud tabelis 1.

- Turustamisjärgselt on spontaanselt täheldatud kõrva toimed, mis registreeriti aja jooksul, mille vältel raviti tselekoksiibiga (erinevad annused, er nevad ravikestused ja näidustused) hinnanguliselt >70 miljonit patsienti. Et kõi st rav mi kõrvaltoimetest ei ole müügiloa hoidjale teatatud, ei ole need sisestatud ka ohutuse andmebaasi ja seetõttu ei ole nende kõrvaltoimete esinemissagedust võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata.

 

 

TABEL 1

 

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Esinemissagedus ei

 

 

 

(≥1/100 kuni <1/10)

(≥1/1000 kuni

(≥1/10 000 kuni

ole teada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<1/100)

<1/1000)

(Turustamisjärgne

 

 

 

 

 

müügiluba

 

kogemus)1

 

 

Infektsioonid ja

Sinusiit, ülemiste

 

 

 

 

 

infestatsioonid

hingamisteede

 

 

 

 

 

 

 

infektsi nid,

 

 

 

 

 

 

 

kuseteede

 

 

 

 

 

 

 

nfektsioonid

 

 

 

 

 

Vere ja

 

Aneemia

Leukopeenia,

Pantsütopeenia

 

 

lümfisüstee

 

 

trombotsütopeenia

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

Allergiliste

 

 

Tõsised allergilised

 

 

häired

reaktsioonide

 

 

reaktsioonid,

 

 

 

 

süvenemine

 

 

anafülaktiline šokk,

 

 

 

 

 

 

 

anafülaksia

 

 

Psühhiaatrilised

Unetus

Ärevus, depressioon,

Segasusseisund

Hallutsinatsioonid

 

 

häired

 

väsimus

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

Hüperkaleemia

 

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Pearinglus,

 

Paresteesia, unisus

Ataksia,

Peavalu, epilepsia

 

häired

hüpertoonia

 

 

maitsetundlikkuse

ägenemine, aseptiline

 

 

 

 

 

muutused

meningiit,

 

 

 

 

 

 

maitsetundetus,

 

 

 

 

 

 

haistmisvõimetus,

 

 

 

 

 

 

surmaga lõppev

 

 

 

 

 

 

koljusisene verejooks

 

Silma

 

 

Ähmane nägemine

 

Konjunktiviit,

 

kahjustused

 

 

 

 

silmasisene

 

 

 

 

 

 

verejooks, võrkkesta

 

 

 

 

 

 

arteri või veeni

 

 

 

 

 

 

sulgumine

 

Kõrva ja

 

 

Tinnitus

 

Kuulmisterav se

 

labürindi

 

 

 

 

vähe emi

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

Südamepuudulikkus,

Müokardiinfarkt2

Arütmia

 

 

 

 

südamepekslemine,

 

 

 

 

 

 

tahhükardia

 

 

 

Vaskulaarsed

 

 

Hüpertensioon,

 

Õhetus, vaskuliit,

 

häired

 

 

hüpertensiooni

 

pulmonaaremboolia

 

 

 

 

süvenemine

 

 

 

Respiratoorsed,

Farüngiit, riniit,

Õhupuudustunne

 

Bronhospasm

 

rindkere ja

köha

 

 

lõppenud

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

Kõhuvalu,

 

Kõhukinnis s,

Kaksteistsõrmiku-,

Iiveldus, äge

 

häired

kõhulahtisus,

 

röhitsused, gastriit,

mao-, söögitoru-,

pankreatiit,

 

 

düspepsia,

 

stomati t, seedetrakti

soole ja

seedetrakti

 

 

kõhupuhitus,

 

põletiku ä enemine

käärsoolehaavandid,verejooks,

 

 

 

 

 

sooleperforatsioon,

koliit või koliidi

 

 

 

 

 

ösofagiit, veriroe,

ägenemine

 

 

 

 

 

pankreatiit

 

 

Maksa ja

 

 

Maksafunktsiooni

Maksaensüümide

Hepatiit,

 

sapiteede häired

 

 

häired, SGOT ja

taseme tõus

maksapuudulikkus,

 

 

 

 

SGPT taseme

 

ikterus

 

 

 

 

müügilubasuurenemine

 

 

 

Naha ja

Lööve, kihelus

 

Nõgestõbi

Alopeetsia,

Ekhümoos, villiline

 

nahaaluskoe

on

 

 

fotosensitiivsus

lööve, eksfoliatiivne

 

kahjustused

 

 

 

dermatiit,

 

 

 

 

 

multiformne erüteem,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stevensi- Johnsoni

 

 

 

 

 

 

sündroom, toksiline

 

 

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

 

 

nekrolüüs,

 

 

 

 

 

 

angioödeem

 

Lih s-skeleti ja

 

 

Jalakrambid

 

Artralgia, müosiit

 

sidekoe

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

Kreatiniinitaseme

 

Äge

 

kuseteede häired

 

 

tõus,

 

neerupuudulikkus,

 

 

 

 

jääklämmastiku

 

interstitsiaalne

 

 

 

 

sisalduse

 

nefriit,

 

 

 

 

suurenemine

 

hüponatreemia

 

Reproduktiivse

 

 

 

 

Menstruatsioonihäire

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

Üldised häired

Gripitaolised

Valu rinnus

ja

sümptomid,

 

manustamiskoha

perifeersed

 

reaktsioonid

tursed/vedelikupeetus

 

1Turustamisjärgselt on spontaanselt täheldatud kõrvaltoimed, mis registreeriti perioodi jooksul, mille vältel raviti tselekoksiibiga (erinevad annused, erinevad ravikestused ja näidustused) hinnanguliselt >70 miljonit patsienti. Seetõttu ei ole nende kõrvaltoimete esinemissagedust võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata. Turustamisjärgselt on täheldatud kõrvaltoimetest on ära toodud üksnes need, mida ei ole juba nimetatud artriidi uuringutes (tabel 1) või

polüüpide ennetamise uuringutes (tabel 2).

2 20 osteoartroosi ja reumatoidartriidiga patsientidel läbi viidud platseebokontrolliga uuringu (kestusega üle 2 nädala ja kuni 1 aasta) summaarses analüüsis oli tselekoksiibi annustega 200 mg või 400 mg ööpäevas ravitud patsientidel müokardiinfarkti esinemissageduse suurenemine platseeboga võrreldes 0,7 juhtu 1000 patsiendi kohta (harv); insuldijuhtude esinemissageduse suurenemist ei täheldatud.

Tabelis 2 on organsüsteemide kaupa ja esinemissageduse vähenemise järjekorras ära toodud täiendavad kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui platseeborühmas pikaajalist s ku i 3-aastase kestusega polüüpide ennetamise uuringutes patsientidel, kes said ravi 400 mg või 800 mg

 

 

tselekoksiibiga ööpäevas (uuringutes APC ja PreSAP; vt lõik 5.1, Farmakodünaamilis

omadused:

 

 

kardiovaskulaarne ohutus – Pikaajalised uuringud sporaadiliste adenomatoossete olüü

idega

 

 

patsientidel)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TABEL 2

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

(≥1/10)

 

(≥1/100 kuni <1/10)

(≥1/1000 kuni <1/100)

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

 

 

Kõrva infektsioon,

Helicobacter’i infektsioon,

 

 

infestatsioonid

 

 

 

seeninfektsioon

lõppenud

 

 

 

 

 

vöötohatis, roospõletik,

 

 

 

 

 

 

 

(seeninfektsioonid olid

haavainfektsioon,

 

 

 

 

 

 

 

peamiselt mittesüsteemsed)

igemeinfektsioon, labürindi

 

 

 

 

 

 

 

 

põletik, bakteriaalne

 

 

 

 

 

 

 

 

infektsioon

 

 

 

Hea-,

 

 

 

 

Lipoom

 

 

 

pahaloomulised ja

 

 

 

 

 

 

 

 

täpsustamata

 

 

 

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

 

 

(sealhulgas tsüstid

 

 

 

 

 

 

 

 

ja polüübid)

 

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

 

 

müügiluba

Unehäire

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

 

 

 

Ajuinfarkt

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Silma

 

on

 

 

Klaaskeha hõljumid;

 

 

kahjustused

 

 

 

konjunktiivi verejooks

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja

 

 

 

 

Kuulmisteravuse vähenemine

 

 

labürind

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

Süd me häired

 

 

 

Stenokardia;

Ebastabiilne stenokardia,

 

Ravimil

 

 

 

müokardiinfarkt

aordiklapi puudulikkus,

 

 

 

 

 

südame pärgarterite

 

 

 

 

 

ateroskleroos,

 

 

 

 

 

 

siinusbradükardia, vatsakeste

 

 

 

 

 

hüpertroofia

 

 

 

Vaskulaarsed

 

Hüpertensioon*

 

Süvaveeni tromboos, hematoom

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed,

 

 

 

Düspnoe

Düsfoonia

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

Kõhulahtisus*

Iiveldus, gastroösofageaalne

 

Hemorroidide veritsus,

häired

 

 

 

reflukshaigus, divertiikul,

 

sagenenud roojamine,

 

 

 

 

 

oksendamine* düsfaagia,

 

suuhaavandid, stomatiit

 

 

 

 

 

ärritatud jämesoole

 

 

 

 

 

 

 

sündroom

 

 

Naha ja

 

 

 

 

Allergiline dermatiit

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

 

 

Lihasspasmid

 

Ganglion

sidekoe

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

Neerukivitõbi, vere

 

Nüktuuria

kuseteede häired

 

 

kreatiniinisisalduse

 

 

 

 

 

 

 

suurenemine

 

 

Reproduktiivse

 

 

Healoomuline eesnäärme

 

Tupeverejooks, ri dade hellus,

süsteemi ja

 

 

hüperplaasia, prostata-

 

düsmenorröa, munasarjatsüst,

rinnanäärme

 

 

spetsiifilise antigeeni (PSA)

 

menopausi süm tomid

häired

 

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Üldised häired ja

 

 

Turse

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

Uuringud

 

 

Kehakaalu suurenemine

 

Sisa duse suurenemine veres:

 

 

 

 

 

 

 

k alium, naatrium,

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobiin

 

 

 

 

 

 

 

Sisalduse vähenemine veres:

 

 

 

 

 

 

 

hematokrit, testosteroon

Vigastus, mürgistus

 

 

 

 

Jalaluumurd, alajäseme murd,

ja protseduuri

 

 

 

 

epikondüliit, kõõluse rebend,

tüsistused

 

 

 

 

luumurd

* Hüpertensioon, oksendamine ja kõhulahtisus on ära toodud tabelis 2, sest neid täheldati antud 3-aastase

kestusega uuringutes sagedamini kui tabelis 1 toodud kõrvaltoimeid, mis pärinevad kuni 12-nädalase kestusega

uuringutest.

 

 

 

 

 

APC uuringu lõplike (koondatud) and

ete kohaselt täheldati patsientidel, keda raviti kuni 3 aasta

vältel tselekoksiibi annusega 800

ööpäevas, platseeboga võrreldes 1000 patsiendi kohta 11

müokardiinfarkti juhtu e am (sage) ja 5 insuldi juhtu enam (aeg-ajalt; insuldi tüübid ei ole

spetsifitseeritud).

 

müügiluba

 

 

 

 

 

 

4.9

Üleannustam ne

 

 

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

Tselekoksiibi üleannustamise juhte ei ole kliinilistes uuringutes kirjeldatud. Tervetele vabatahtlikele

on 9 ööpäeva vältel

anustatud tselekoksiibi üksikannusena kuni 1200 mg üks kord ööpäevas ja

kordu

ate annusena kuni 1200 mg kaks korda ööpäevas, ilma et oleks täheldatud kliiniliselt olulisi

kõr

altoimeid. Tselekoksiibi üleannustamise kahtlusel tuleb rakendada vastavaid toetavaid ravivõtteid,

näiteks

oloputust, kliinilist jälgimist ja vajadusel sümptomaatilist ravi. Kõrge plasmavalguga

Ravimilseondumise tõttu ei ole dialüüs tselekoksiibi eemaldamiseks verest ilmselt eriti efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX33

Tselekoksiib on diarüül-asendatatud pürasool, mis on keemiliselt sarnane teistele mittearüülamiinsulfoonamiididele (nagu tiasiidid, furosemiid), kuid erineb arüülamiinsulfoonamiididest (nagu sulfametoksasool ja teised sulfoonamiidantibiootikumid).

Tselekoksiib on suukaudselt manustatav tsüklooksügenaas-2 (COX-2) selektiivne inhibiitor. Perekondliku adenomatoosse polüpoosi raviks kasutatavas annuses (400 mg kaks korda ööpäevas) ei täheldatud tervetel vabatahtlikel statistiliselt olulist tsüklooksügenaas-1 (COX-1) inhibeerimist (hinnatuna tromboksaan B2 [TxB2] moodustumise ex vivo inhibeerimise alusel).

Ensüüm tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide moodustumise eest. On kindlaks tehtud selle kaks isovormi COX-1 ja COX-2. On näidatud, et COX-2 on ensüümi isovorm, mida indutseerivad põletikueelsed stiimulid ning arvatakse, et see on eeskätt vastutav prostanoidsete valu-, põletiku- ja palavikumediaatorite sünteesi eest. COX-2 kõrgenenud taset on leitud paljudes premaliigsetes uudismoodustistes (nagu adenomatoossed kolorektaalsed polüübid) ja epiteliaalseteslõppenudvähkides. Perekondlik adenomatoosne polüpoos on geneetiline haigus, mis tuleneb tuumori supressorgeeni – jämesoole polüpoosi geeni (APC-geeni)autosoom-dominantsest geneetilisest häirest. Muteer

APC geeniga polüüpides esineb COX-2 üleekspressioon ja juhul, kui seda seisundit ei ravita, jätkavad jäme- ja pärasoolepolüübid moodustumist ja suurenemist, minnes praktiliselt 100%-liselt üle kolorektaalseks vähiks. COX-2 omab tähtsust ka ovulatsioonis, viljastatud munaraku impla t erumisel ja arterioosjuha sulgumisel, neerufunktsiooni regulatsioonis ja mitmetes kesknärvisüst mi funktsioonides (palaviku induktsioon, valutundlikkus ja kognitiivsed funktsioonid). Samuti võib ta etendada osa haavandi paranemises. Inimesel on COX-2 leitud maohaavandit ümbritsevast koest, ent selle seos haavandi paranemisega ei ole selge.

Mõnede COX-1-te inhibeerivate MSPVA-de ja selektiivsete COX-2 inhibiitorite erinev toime trombotsüütide agregatsioonile võibmüügilubaomada kliinilist tähtsust trombembooliliste reaktsioonide

tekkeriskiga patsientidel. Selektiivsed COX-2 inhibiitorid vähend v d süsteemse (ja seetõttu võimalik, et ka endoteliaalse) prostatsükliini moodustumist, ilma et nad mõjutaksid trombotsüütide tromboksaani.

Tselekoksiibi suurte annuste korral on täheldatud annusest sõltuvat toimet TxB2 tekkele. Siiski,

uuringutes, kus kasutati madalaid itmekordseid annuseid tervetel isikutel, 600 mg tselekoksiibi kaks korda päevas, ei täheldatud võrreldes platseebo a erinevat toimet trombotsüütide agregatsioonile ja veritsusajale.

Eksperimentaalsed uuringud lubavad oletada, et tselekoksiibi kasvajavastane toime võib olla seotud apoptoosi esilekutsumisega ning angiogeneesi pärssimisega. COX-2 inhibeerimine võib vähendada kasvaja elujõulisust, ja sellel ei ole ingit seost tselekoksiibi põletikuvastase toimega.

Tselekoksiib pärssis kasvajateonmoodustumist mitmetes prekliinilistes COX-2 ülemäärase

ekspressiooniga seotud jämes levähi mudelites, seda nii keemiliselt indutseeritud (roti AOM mudel) Ravimilkui ka geneetil se mutatsi niga (hiire MIN mudel) mudelites.

On näidatud, et tselekoksiib vähendab adenomatoossete kolorektaalsete polüüpide arvu ja suurust. 83-l perekondl ku adeno atoosse polüpoosiga patsiendil viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring. 58 patsiendil oli varasemalt teostatud osaline või täielik kolektoomia, 25 patsiendil ol tegemist intaktse jämesoolega. 13 patsiendil oli tegemist väljendunud perekondliku

denom toosse polüpoosi fenotüübiga. Kuuekuulise ravi järgselt tselekoksiibiga annuses 400 mg kaks korda ööpäevas vähenes kolorektaalsete polüüpide arv keskmiselt 28% (SD ± 24%), mis oli statistiliselt olulisel määral erinev platseebost (keskmiselt 5%, SD ± 16%). Täheldati ka duodenaalsete adenoomide arvu märkimisväärset vähenemist (14,5% tselekoksiibi grupis versus 1,4% platseebogrupis), ent see erinevus ei olnud statistiliselt oluline.

Pilootuuring juveniilse perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidel: Kokku 18 last vanuses 10…14 aastat, kellel oli tegemist perekondliku adenomatoosse polüpoosi genotüübi või fenotüübiga, raviti tselekoksiibiga annuses 4 mg/kg ööpäevas (4 patsienti võrrelduna 2 platseebot saanud patsiendiga), 8 mg/kg ööpäevas (4 patsienti võrrelduna 2 platseebot saanud patsiendiga) või 16 mg/kg ööpäevas (4 patsienti võrrelduna 2 platseebot saanud patsiendiga). Uuringus täheldati kõigi tselekoksiibi annuste korral platseeboga võrreldes statistiliselt olulist polüüpide arvu vähenemist. Kõige suuremat polüüpide arvu vähenemist täheldati tselekoksiibi annuse 16 mg/kg ööpäevas korral,

mis vastab täiskasvanud perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidele soovitatavale tselekoksiibi annusele 800 mg ööpäevas. Uuringu ohutusandmed vaatas detailselt üle ohutuse jälgimise komitee, mis järeldas, et tselekosiib annuses 16 mg/kg ööpäevas oli ohutu ja soovitas kasutada seda annust ka edasistes uuringutes juveniilse perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidel.

Tselekoksiibi saanud lastel ei ole pikaajalist kardiovaskulaarset toksilisust hinnatud ja ei ole teada, kas pikaajaline risk võib olla sarnane sellega, mida täheldati tselekoksiibi või teisi COX-2 selektiivseid ja mitteselektiivseid MSPVA-sid saanud täiskasvanutel (vt lõik 4.4, Kardiovaskulaarsed häired).

APC uuringus olid kardiovaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti ja insulõppenuddi kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) suhtelised riskid võrreldes platseeboga 3,4 (95% usaldusintervall 1,4…8,5), kui tselekoksiibi manustati annustes 400 mg kaks korda ööpäevas, ja 2,8 (95% usaldusintervall 1,1…7,2), kui tselekoksiibi manustati annustes 200 mg kaks korda ööpäevas. 3 aasta

Kardiovaskulaarne ohutus – pikaajalised uuringud sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsientidel: kaks uuringut, milles osalesid sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsiendid ja mis viidi läbi tselekoksiibi abil, olid APC uuring (adenoomi ennetamine tselekoksiibi abil - Ade oma

Prevention with Celecoxib) ja uuring PreSAP (sporaadiliste adenomatoossete polüüpide

etami e -

Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). APC uuringus esines 3-aastase ravi jooksul

tselekoksiibi kasutamisel annusest sõltuv kardiovaskulaarsete surmade, müokardiinfarktide või insuldi

kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) esinemissageduse suurenemine võrreldes latseeboga. PreSAP uuringus sama kombineeritud tulemusnäitaja riski statistiliselt olulist suurenemist ei näidatud.

esinemissagedus vastavalt 2,3% (21/933müügilubaisikut) ja 1,9% (12/628 isikut). Müokardiinfarkti esinemissagedus (koondatud) oli 1,0% (9/933 isikut), kui tselekoksiibi manustati annuses 400 mg üks

jooksul olid kumulatiivsed esinemissagedused selle kombineeritud tulemusnäitaja puhul vastavalt 3,0% (20/671 isikut) ja 2,5% (17/685 isikut) võrreldes 0,9%-ga (6/679 isikut) platseebo puhul. Suurenemised mõlemas tselekoksiibi annuse rühmas tekk sid platseeborühma suhtes peamiselt müokardiinfarktide esinemissageduse suurenemise tõttu.

PreSAP uuringus oli sama kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) suhteline risk võrreldes

platseeboga 1,2 (95% usaldusintervall 0,6…2,4), kui tselekoksiibi manustati annuses 400 mg üks kord ööpäevas. 3 aasta jooksul oli selle kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) kumulatiivne

kord ööpäevas, ning 0,6% (4/628 isikut) platseebo puhul.

Andmed kolmandast pikaajalisest uuringust ADAPT (Alzheimeri tõve põletikuvastase ennetamise

uuring - Alzheimer's DiseaseonAnti-inflammatory Prevention Trial) ei näidanud oluliselt suurenenud

Ravimilkardiovaskulaarset r sk , kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas võrreldes platseeboga. Sarnase kombineeritud tulemusnäitaja puhul (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult) oli suhtel ne r sk võrreldes platseeboga 1,14 (95% usaldusintervall 0,61…2,12), kui

tselekoks bi anustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Müokardiinfarkti esinemissagedus oli 1,1% (8/717 patsienti), kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, ning 1,2% (13/1070 patsienti) platseebo puhul.

Tselekoksiibi ja platseebo kontrollitud randomiseeritud võrdlusuuringute koondandmete analüüs viitas sellele, et kardiovaskulaarne risk võib olla seotud tselekoksiibiga, mida tõendab riski erinevus tselekoksiibi erinevate annuste vahel.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni ravimpreparaadi kohta.

Euroopa Ravimiamet (EMA) vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tselekoksiib imendub hästi ning saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni umbes 3 tundi pärast manustamist. Manustamine koos toiduga (kõrge rasvasisaldusega toiduga) pikendab imendumisaega umbes 1 tunni võrra ning suurendab imendumist (AUC-d) 10…20%.

Tselekoksiib elimineerub peamiselt metaboliseerumise kaudu. Alla 1% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Tselekoksiibi ekspositsioon võib indiviiditi erineda kuni 10 korda. Tselekoksiibi farmakokineetika on terapeutilises annusevahemikus annusest ja ajast sõltumatu. Seonduvus plasmavalkudega on terapeutiliste plasmakontsentratsioonide korral ligikaudu 97% ning tselekoksiib

ei seondu eelistatult erütrotsüütidega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on lõppenudumbes 11 tundi.

Tasakaalukontsentratsioon plasmas saavutatakse 5 ravipäeva jooksul. Farmakoloogiliselt aktiivne on tselekoksiib ise, peamistel veres ringlevatel metaboliitidel ei ole leitud aktiivsust COX-1 ja COX-2 suhtes.

Tselekoksiibi metabolism toimub peamiselt tsütokroom P450 CYP2C9 abil. Inimese plasmast on leitud kolm metaboliiti, mis ei ole aktiivsed COX-1 või COX-2 inhibiitorid, s.o esmane alkohol,

sellele vastav karboksüülhape ja selle glükuroniidi konjugaat.Tsütokroom P450 CYP2C9 aktiivsus on vähenenud isikutel, kellel on geeni polümorfism, mis viib ensüümi aktiivsuse vähenemisele, näiteks homosügootne CYP2C9*3 polümorfism.

Farmakokineetilises uuringus manustati tselekoksiibi annuses 200 mg üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, kelle genotüüp oli kas CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 või CYP2C9*3/*3. Tselekoksiibi keskmine Cmax ja AUC 0–24 olid 7. päevaks vastavalt ligikaudu neli korda ja seitse korda suuremad CYP2C9*3/*3 genotüübiga patsientidel võrreldes teiste genotüüpidega. Kolmes erinevas ühekordse annuse uuringus, milles osales ka viis CYP2C9*3/*3 genotüü iga isikut, suurenes ühekordse annuse AUC 0–24 ligikaudu kolm korda võrreldes normaalsete metaboliseerijatega. Hinnanguliselt on homosügootse *3/*3 genotüübi esinemissagedus er nevate etniliste rühmade lõikes 0,3…1,0%.

Afroameerika ja valge rassi vahel eimüügilubaleitud tselekoksiibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi. Eakatel naistel (>65-aastased) on tselekoksiibi plasmakontsentratsioon ligikaudu 100% võrra suurenenud.

Patsientidele, kellel on teada või kahtlustatakse ens

CYP2C9 aktiivsuse vähenemist lähtudes

eelnevast anamneesist / kogemusest teiste CYP2C9 substraatidega, tuleb tselekoksiibi manustada

ettevaatusega (vt lõik 4.2).

 

Võrreldes normaalse maksafunktsioonigaon indiviididega oli kerge maksapuudulikkusega patsientidel

tselekoksiibi C suurenenud keskmiselt 53% ja AUC keskmiselt 26%. Samad näitajad mõõduka

Ravimilmax

maksapuudulikkusega patsientidel, kes said tselekoksiibi annuses 200 mg ööpäevas, olid vastavalt 41% ja 146%. Tselekoksiibi metaboliseerimisvõime kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega patsient del korreleerus kõige paremini nende seerumi albumiinisisaldusega. Mõõduka maksapuudul kkusega (seerumi albumiinisisaldus 25…35 g/l) perekondliku adenomatoosse

polüpoosiga patsientidel tuleb ravi tselekoksiibiga alustada poole väiksema annusega kui soovitatakse norm lse maksafunktsiooniga patsientidele.

aske maksapuudulikkusega patsientidel (seerumi albumiinisisaldus <25 g/l) ei ole tselekoksiibi farmakokineetikat uuritud ja tselekoksiibi kasutamine on nende puhul vastunäidustatud.

Ehkki tselekoksiibi farmakokineetikat neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud, ei ole põhjust eeldada, et see oleks oluliselt erinev normaalse neerufunktsiooniga patsientide omast, sest ravimi eliminatsioon toimub valdavalt maksametabolismi teel. Tselekoksiibi kasutamisel kerge ja mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik, sest kliiniline kogemus nimetatud patsientidel on piiratud. Raske neerupuudulikkuse korral ei tohi tselekoksiibi kasutada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalsetes embrüofetaalse toksilisuse uuringutes täheldati annusest sõltuvalt diafragmaalsongasid (rottide loodetel) ja südame-veresoonkonna väärarenguid (küülikute loodetel) vaba tselekoksiibi süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas rottidel umbes 3 korda ja küülikutel 2 korda plasmakontsentratsiooni, mida täheldatakse inimesel maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse (800 mg) manustamise järgselt. Diafragmaalsongasid täheldati ka peri- ja postnataalse toksilisuse uuringuis rottidel, kui tselekoksiibi manustati organogeneesi perioodil. Nimetatud uuringus oli väikseim süsteemne ekspositsioon, mille korral veel vähemalt ühel katseloomal antud anomaaliat täheldati, ligikaudu 2 korda kõrgem kui täheldatakse inimesel maksimaalse soovitatava ööpäevase

annuse (800 mg) korral.

lõppenud

 

Katseloomadel põhjustas tselekoksiibi manustamine varases embrüonaalse arengu perioodis loo ete preimplantatsioonilist ja postimplantatsioonilist hukkumist. Nimetatud toimed on oodatavad prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise järgselt.

Tselekoksiib eritus roti piima. Peri- ja postnataalses uuringus rottidel kutsus tselekoksiibi manustamine esile toksilisi nähte imetatavatel järglastel.

Kaheaastases toksilisusuuringus isastel rottidel täheldati kõrgete annuste puhul nonadrenaaltromboosi.

6.

 

 

müügiluba

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

 

Kapslid:

 

 

laktoosmonohüdraat

 

 

naatriumlaurüülsulfaat

 

 

povidoon K30

 

 

kroskarmelloosnaatrium

 

magneesiumstearaat

 

 

Kapsli kest:

 

 

želatiin

on

 

titaandioksiid (E171)

 

Trükitint:

 

Ravimil

 

šellak

 

 

propüleenglükool

 

raudoksiid (E172)

 

 

6.2

Sob atus

 

 

Ei ole kohaldatav.

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

 

3 aastat.

 

 

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/aklaar/alumiiniumfooliumist blisterpakend.

Pakendis on 10 või 60 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited

lõppenud

 

Ramsgate Road

 

Sandwich

 

Kent CT13 9NJ

 

Ühendkuningriik

 

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/03/259/001–004

 

 

müügiluba

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

17. oktoober 2003/17. oktoober 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimil

on

 

 

 

Kõvakapsel
Läbipaistmatud, valged kahe rohelise ribaga kapslid tähistusega 7767 ja
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Onsenal 400 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga kapsel sisaldab 400 mg tselekoksiibi. Abiained: laktoosmonohüdraat 99,6 mg Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

400.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

 

müügiluba

lõppenud

Onsenal on näidustatud adenomatoossete soolepolüüpide arvu vähend miseks perekondliku

adenomatoosse polüpoosi korral lisaks kirurgilisele ravile ja endoskoopilisele jälgimisele (vt lõik 4.4).

Ei ole tõestatud, et Onsenal’i toimel saavutatud polüüpide arvu vähenemine vähendaks soolevähi

tekkeriski (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

 

 

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Soovitatav suukaudne annus on üks 400 mg kapsel kaks korda ööpäevas, võetuna koos toiduga (vt. lõik 5.2).

Ravi ajal tselekoksiibiga peab jätku perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientide

tavapärane meditsiiniline jälgi ine ja ravi. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 800 mg.

Maksakahjustus: Mõõdukaonmaksakahjustusega patsientidel (seerumi albumiinisisaldus 25...35 g/l) tuleb tselekoksiibi so vitatavat ööpäevast annust vähendada 50% võrra (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

RavimilMaksakahjustusega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik, sest üle 200 mg annuseid ei ole nimetatud patsientide rav ks kasutatud.

Neerukahjustus: Tselekoksiibi kasutamiskogemus kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel on üsna p ratud, istõttu tuleb selliseid patsiente ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

K sut mine lastel ja noorukitel: Tselekoksiibi kasutamise kogemus alla 18-aastastel perekondliku denom toosse polüpoosiga patsientidel piirdub väga väikeses patsientide populatsioonis läbi viidud

ühe pilootuuringuga, milles patsiente raviti tselekoksiibi annustega kuni 16 mg/kg ööpäevas, mis vastab täiskasvanud perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidele soovitatavale annusele 800 mg ööpäevas (vt lõik 5.1).

Ensüüm CYP2C9 aktiivsuse vähenemine: Patsientidele, kellel on teada või kahtlustatakse ensüüm CYP2C9 aktiivsuse vähenemist lähtudes genotüübi määramisest või eelnevast anamneesist / kogemusest teiste CYP2C9 substraatidega, tuleb tselekoksiibi manustada ettevaatusega, sest risk annusest sõltuvate kõrvaltoimete tekkeks võib olla suurenenud.

CYP2C9*3 alleeliga ja eriti CYP2C9*3*3 homosügootse genotüübiga patsientidel võib tekkida tselekoksiibi taseme ekspositsioon, mis ületab selle, mille korral on kliinilistes uuringutes tõestatud

ohutus. Seetõttu tuleb perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientide ravimisel arvestada, et tselekoksiibi aeglastel metaboliseerijatel võib tekkida tselekoksiibi ekspositsiooni suurenemine. Tuleks kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid: Eakatel patsientidel ei ole perekondliku adnomatoosse polüpoosi raviks soovitatavat annust kindlaks tehtud, seetõttu tuleb nimetatud patsientide ravimisel olla eriti ettevaatlik (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus tselekoksiibi või ravimi mistahes abiainete suhtes (vt lõik 6.1).

Teadaolev ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes.lõppenud

Aktiivne peptiline haavand või seedetrakti verejooks.

Patsiendid, kellel on atsetüülsalitsüülhappe või MSPVA-de sh COX-2 (tsüklooksügenaas-2) selektiivsete inhibiitorite võtmise järgselt esinenud astma, äge riniit, ninapolüübid, angioneurootiline turse, urtikaaria või muud allergilised reaktsioonid.

Rasedad ja fertiilses eas naised, v.a juhul kui kasutatakse mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.5, 4.6 ja 5.3).

Rinnaga toitmine (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

Maksatalitluse raske häire (seerumi albumiinisisaldus <25 g/l või Child-Pugh’ skoor ≥10) (klass C).

Neerupuudulikkusega patsiendid, kellel kreatiniini kliirens on <30 m /min.

Põletikulised soolehaigused.

Südame paispuudulikkus (NYHAmüügilubaII-IV).

Südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tsere rov skulaarne haigus.

perforatsioone, haavandeidonvõi verejookse, millest mõned on olnud letaalse lõppega. Ettevaatlik tuleb olla MSPVA-dega ravimisel riskirühma kuuluvate patsientide puhul, kellel on oht seedetrakti

Ravimilkomplikatsioon deks: vanemaealised, patsiendid, kes kasutavad samaaegselt mõnda muud MSPVA-d või atsetüülsalitsüü hapet või patsiendid, kellel on anamneesis seedetrakti haavand või seedetrakti verejooks.

Tselekoks bi kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (ka väikestes annustes) suureneb veelgi

g strointestinaalsete kõrvaltoimete (seedetraktihaavand või muud seedetrakti tüsistused) tekkerisk. Pik j listes kliinilistes uuringutes ei ole COX-2 inhibiitorite + atsetüülsalitsüülhappe ja MSPVA-de +

tsetüüls litsüülhappe vahel täheldatud olulist erinevust seedetraktiga seotud kõrvaltoimete osas (vt lõik 5.1).

Tselekoksiibi ja mõne muu MSPVA (v.a aspiriini) samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Ileorektaalse anastomoosiga või ileumist moodustatud reservuaari ja päraku vahelise anastomoosiga perekondliku adenomatoosse polüpoosi patsientidel võib tekkida anastomoosipiirkonna haavandumine. Anastomoosi haavandi korral ei tohi patsientidele manustada antikoagulante või atsetüülsalitsüülhapet.

Vere ja lümfisüsteemi häired/kardiovaskulaarsed häired

Tõsiste kardiovaskulaarsete juhtude (peamiselt müokardiinfarkti) esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga on leitud pikaajalises platseebo-kontrollitud uuringus isikutel, kellel olid sporaadilised adenomatoossed polüübid, mida raviti tselekoksiibiga ööpäevases annuses 200 mg kaks korda ööpäevas ja 400 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Kuna APC uuringus täheldati tselekoksiibi annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas kardiovaskulaarsete riskide suurenemist (vt lõik 5.1), siis tuleb perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientide reageerimist ravile tselekoksiibiga regulaarsete ajavahemike tagant uuesti hinnata, et vältida tselekoksiibi kasutamist nendel perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidel, kellel see ei ole tõhus (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.1).

 

lõppenud

Tselekoksiibravi määramist tuleb hoolikalt kaaluda neil patsientidel, kel esinevad kardiovask laarsete

sündmuste olulised riskifaktorid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetami e) (vt lõik

5.1).

 

Selektiivsed COX-2 inhibiitorid ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarsete trombembooliliste haiguste profülaktikas, sest neil puudub toime trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu ei tohi antitrombootilist ravi katkestada (vt lõik 5.1).

Nii nagu teiste prostaglandiinide sünteesi pärssivate ravimite korral on ka tse ekoksiibi kasutavatel patsientidel täheldatud vedelikupeetust ja turseid. Seetõttu tuleb südamepuudulikkuse, südame vasema vatsakese funktsioonihäire või hüpertensiooni korral ja mis tahes muu geneesiga tursetega patsientidel tselekoksiibi kasutamisel olla ettevaatlik, sest prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib endaga kaasa tuua neerufunktsiooni halvenemise ja vedelikupeetuse. Ettevaatlik tuleb olla ka samaaegset diureetilist ravi saavatel või mõnel muul põhjusel hüpovoleemiast oh stat d patsientidega.

Nagu kõigi MSPVA-de puhul, võib tselekoksiibi kasutam ne põhjustada hüpertensiooni tekkimise või süvendada olemasolevat hüpertensiooni. Mõlemal juhul võib suureneda kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus. Seetõttu tuleb vererõhku hoolikalt jälgida nii tselekoksiibravi alustamise ajal kui ka kogu ravikuuri vältel.

Ettevaatus ja hoolikas jälgimine on vajalik ravi vajavate eakate patsientide puhul, kellel on tegemist kerge või mõõduka südamepuudulikkusega. Neeru- või maksafunktsiooni kahjustusest ja eriti südamefunktsiooni häiretest on eelkõige ohustatud eakad patsiendid, keda tuleb ravi ajal hoolikalt

jälgida.

müügiluba

 

Neeru- ja maksafunktsi

ni häired

MSPVA-d, sh tse ek ksiib, võivad põhjustada neerutoksilisust. Tselekoksiibiga läbi viidud kliinilistes

uuringutes on le tud samasuguseidon toimeid neerudele kui muude sarnaste MSPVA-te puhul. Kõige

suurem oht neerutoks

suse tekkimiseks on patsientidel, kellel on neerufunktsiooni kahjustus,

Ravimilsüdamepuudul kkus või maksafunktsiooni häire, samuti eakatel patsientidel. Selliseid patsiente tuleb kogu tselekoks bravi ajal hoolikalt jälgida.

Tselekoksiibi kasutamiskogemus kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel on üsna piir tud, mistõttu tuleb selliseid patsiente ravida ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kui patsientidel ravi ajal mõne ülal nimetatud organsüsteemi funktsioonid halvenevad, siis tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed ning kaaluda tselekoksiibravi lõpetamist.

NahareaktsioonidSeoses tselekoksiibi kasutamisega on väga harva täheldatud tõsiseid nahareaktsioone ka surmaga lõppevaid, sh eksfoliatiivset dermatiiti, Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalnekrolüüsi (vt lõik 4.8). Patsientidel on nende reaktsioonide tekkerisk kõige suurem ravikuuri alguses. Enamusel juhtudest on reaktsioon alanud ravi esimesel kuul. Tselekoksiibi saavatel patsientidel on täheldatud ka raskeid ülitundlikkusreaktsioone (anafülaksia ja angioödeem) (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on anamneesis allergia sulfoonamiidide või ükskõik millise muu ravimi suhtes, võib olla suurem risk tõsiste nahareaktsioonide või ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks (vt lõik

4.3). Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või ükskõik milliste teiste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel tuleb tselekoksiibravi katkestada.

Muud toimed

Patsiente, kes teadaolevalt on CYP2C9 ensüümsüsteemi poolt metaboliseeritavate ravimite aeglased metaboliseerijad, tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Tselekoksiib võib varjata palavikku ja teisi põletiku tunnuseid.

Samaaegselt varfariini kasutavatel patsientidel on esinenud verejookse. Tuleb olla ettevaatlik kasutades tselekoksiibi koos varfariini või teiste suukaudsete antikoagulantsete preparaatidega (vt lõik 4.5).

Onsenal 400 mg kapslid sisaldavad laktoosi (99,6 mg). Patsiendid, kellel on galaktoositalumat s, Lapp-laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired, ei tohiks seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

lõppenud

 

Enamus koostoimeuuringuist on läbi viidud tselekoksiibi annusega 200 mg kaks korda ööpäevas (s.o.

annusega, mida kasutatakse osteoartroosi/reumatoidartriidi raviks). Seet ttu ei saa välistada, et annuse puhul 400 mg kaks korda ööpäevas võivad koostoimed olla enam vä jendunud.

Samaaegselt tselekoksiibi ja varfariini või muid antikoagulante k sut v tel patsientidel tuleb jälgida antikoagulantset toimet, seda eelkõige esimestel päevadel pärast ravi alustamist tselekoksiibiga või tselekoksiibi annuse muutmist, kuna nimetatud patsientidel on kõrgenenud risk verejooksude tekkeks. Sellepärast tuleb suukaudseid antikoagulante saava d pats ente jälgida protrombiiniaja INR suhtes. Protrombiiniaja pikenemisega seoses on täheldatud verejookse (mõnel juhul letaalse lõppega), seda eelkõige eakatel samaaegselt tselekoksiibi ja varfariini kasutanud artriidiga patsientidel (vt lõik 4.4).

MSVPA-d võivad nõrgendada diureetikumide ja h pertensioonivastaste ravimite toimet. Et MSVPA-de puhul võib mõnedel kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel (nt vedelikupuudusega või eakad patsiendid) suureneda ägeda neerupuudulikkuse tekkerisk (neerupuudulikkus on tavaliselt pöörduv), kui AKE inhibiitoreid või angiotensiin II retseptori antagoniste kombineeritakse MSPVA-

dega, sealhulgas tselekoksiibiga.Selliseid kombinatsioone tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatele

patsientidele. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ja neerufunktsiooni tuleb jälgida kaasuva

 

müügiluba

ravi alustamisel ning seejärel perioodiliselt.

28-päevases kl n

ses uuringus patsientidega, kelle I ja II astme hüpertensiooni hoiti kontrolli all

lisinopriiliga, ei suurendanudontselekoksiibi manustamine annuses 200 mg kaks korda ööpäevas

võrreldes platseebo

anustamisega kliiniliselt olulisel määral keskmist ööpäevast süstoolset ega

diastoolset vererõhku – seda määrati 24-tunnise ambulatoorse vererõhu jälgimisega. Patsientidest,

Ravimilkeda ra ti tselekoksiibiga annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, loeti viimasel kliinilisel visiidil lisinopriilile mitte reageerinuks 48% (seda defineeriti kui mansetiga mõõdetud diastoolset vererõhku, mis oli >90 mm Hg või mansetiga mõõdetud diastoolse vererõhu tõusu >10% võrra võrreldes

lgt semega) võrreldes 27%-ga platseeborühmas; see erinevus oli statistiliselt oluline.

MSPVA-de ja tsüklosporiin D derivaatide või takroliimuse samaaegsel kasutamisel on täheldatud tsüklosporiini ja takroliimuse nefrotoksilise toime tugevnemist. Kui tselekoksiibi kasutatakse samaaegselt koos mõnega eelpool nimetatud ravimeist, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.

Tselekoksiibi võib kasutada koos atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega, samas ei asenda tselekoksiib atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarprofülaktikas. Nii nagu teiste MSPVA-de puhul, on seedetrakti haavandi oht suurem, kui kasutada tselekoksiibi samaaegselt koos atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 5.1)

Farmakokineetilised koostoimed

Tselekoksiibi mõju teistele ravimitele

Tselekoksiib on CYP2D6 isoensüümi nõrk inhibiitor. Ravi ajal tselekoksiibiga suurenes CYP2D6 substraadi dekstrometorfaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 136% võrra. CYP2D6 substraatide plasmakontsentratsioon võib suureneda, kui neid kasutada samaaegselt koos tselekoksiibiga. CYP2D6 poolt metaboliseeritavateks ravimiteks on näiteks antidepressandid (tritsüklilised antidepressandid ja serotoniini tagasihaarde inhibiitorid), neuroleptikumid, antiarütmikumid jt. Väikese terapeutilise laiusega individuaalset tiitrimist vajavate CYP2D6 substraatide annust tuleb tselekoksiibravi alustamisel vähendada ja tselekoksiibravi lõpetamisel suurendada.

Reumatoidartriidihaigete puhul ei ole tselekoksiibil leitud statistilise t o lõppenudist mõju reumatoidartriidi raviks manustatud metotreksaadi farmakokineetikale (plasma- ja ren lsele kliirensile). Siiski tuleb metotreksaadi ja tselekoksiibi samaaegsel kasutamisel arvestada metotreksaadist tuleneva toksilisusega ja patsienti hoolikalt jälgida.

In vitro uuringutes on leitud, et tselekoksiib võib mõnevõrra inhibeerida ka CYP2C19 poolt katalüüsitavat metabolismi. Antud in vitro leiu kliiniline tähendus ei ole selge. CYP2C19 poolt metaboliseeritavateks ravimiteks on näiteks diasepaam, tsitalopraam ja imipramiin.

Koostoimeuuringus ei leitud tselekoksiibil kliiniliselt olulist mõju suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide (1 mg noretisterooni / 35 μg etinüülöstradiooli) farmakokineetikale.

Ei ole leitud, et tselekoksiibil oleks kliiniliselt oluline mõju tolbutamiidi (CYP2C9 substraat) või glibenklamiidi farmakokineetikale.

on suurenenud, võib samaaegne ravimüügilubaCYP2C9 inhibiitoritega (nt flukonasool, amiodaroon) põhjustada tselekoksiibi ekspositsiooni täiendavat suurenemist. Teadaolevalt tuleb CYP2C9 aktiivsuse vähenemise korral selliseid ko binatsioone vältida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Tervetel vabatahtlikel täheldati tselekoksiibi (annuses 200 mg kaks korda ööpäevas) ja liitiumi

(annuses 450 mg kaks korda ööpäevas) samaaegsel man stamisel liitiumi Cmax-i 16%-list ja AUC

18%-list suurenemist. Seetõttu tuleb liitiumravi saava d patsiente kaasuva tselekoksiibravi alustamisel või lõpetamisel hoolikalt jälgida.

Teiste ravimite mõju tselekoksiibile

Ensüüm CYP2C9 aktiivsuse vähenemisega patsientidel, kelle süsteemne ekspositsioon tselekoksiibile

Et tselekoksiibi metab liseeritakse peamiselt ensüüm CYP2C9 poolt, siis tuleb tselekoksiibi annust poole võrra vähendada, kui seda kasutatakse samaaegselt koos flukonasooliga. Tselekoksiibi 200 mg

Ravimil

üksikannuse ja tugeva CYP2C9 ensüümsüsteemi inhibiitori flukonasooli 200 mg üksikannuse

samaaegsel manustam selontäheldati tselekoksiibi Cmax-i 60%-list ja AUC 130%-list suurenemist.

(analoogseid uur ngu d ei ole amiodarooniga või teiste tuntud CYP2C9 inhibiitoritega läbi viidud).

CYP2C9

ndutseerivate ravimite (näiteks rifampitsiin, karbamasepiin ja barbituraadid) samaaegsel

kasutam sel koos tselekoksiibiga võib tselekoksiibi plasmakontsentratsioon väheneda.

4.6

sedus ja imetamine

Tselekoksiibi kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed. Loomkatsetes rottidel ja küülikutel on tselekoksiibi manustamisel täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Võimalik risk inimesel ei ole teada. Tselekoksiib – nagu ka teised prostaglandiinide sünteesi inhibeerivad ravimid – võib põhjustada emakainertsust ja loote arterioosjuha enneaegset sulgumist raseduse kolmandas trimestris.

Tselekoksiib on vastunäidustatud rasedatel ja fertiilses eas naistel, v.a. juhul, kui nad kasutavad mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3).

Kui naine rasestub tselekoksiibravi ajal, tuleb tselekoksiibi kasutamine lõpetada.

Imetavatel rottidel on tselekoksiibi rinnapiimas leitud samas kontsentratsioonis kui vereplasmas.

Tselekoksiibi manustamine piiratud hulgale imetavatele naistele on näidanud, et tselekoksiib eritub rinnapiimaga väga väikestes kogustes. Tselekoksiibi kasutamise ajal ei tohi last imetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid hindamaks tselekoksiibi mõju autojuhtimise ja liikuvate masinatega töötamise võimele ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes tselekoksiibi kasutamise ajal kannatavad uimasuse, vertiigo või unisuse käes, peaksid hoiduma autojuhtimisest ja liikuvate masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

lõppenud

reumatoidartriidiga patsientidel ja mis on toodud tabelis 1.

Kõrvaltoimed on organsüsteemide alusel loetletud ja raskusastmete kaupa järjestatud tabelis 1, mis peegeldab andmeid järgnevatest allikatest.

- Kõrvaltoimed esinemissagedusega rohkem kui 0,01% ja rohkem kui platseeborühmas, mida täheldati kaheteistkümnes kuni 12 nädalat kestnud platseebo- ja/või aktiivse ko trolliga kliinilises uuringus ning kus tselekoksiibi manustati osteoartriidi ja reumatoidartriidiga patsientidele annusevahemikus 100 mg kuni 800 mg. Täiendavates uuringut s, kus võrdlusravimitena kasutati mitteselektiivseid MSPVA-sid, raviti ligikaudu 7400 artriidiga patsienti tselekoksiibiga annustes kuni 800 mg ööpäevas, sh ligikaudu 2300 atsiendi ravi kestis 1 aasta või kauem. Nimetatud täiendavates uuringutes tselekoksiibi kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed olid vastavuses nendega, mida tähe dati osteoartriidi ja

-Turustamisjärgselt on spontaanselt täheldatud kõrvaltoimed, mis registreeriti aja jooksul, mille vältel raviti tselekoksiibiga (erinevad annused, erinev d r vikestused ja näidustused) hinnanguliselt > 70 miljonit patsienti. Et kõigist ravimi kõrvaltoimetest ei ole müügiloa hoidjale teatatud, ei ole need sisestatud ka oh t se andme aasi ja seetõttu ei ole nende kõrvaltoimete esinemissagedust võimalik usa d sväärselt kindlaks määrata.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage

 

müügiluba

Harv

Esinemissagedus ei

 

TABEL 1

(≥1/100 kuni <1/10)

(≥1/1000 kuni

(≥1/10 000 kuni

ole teada

 

 

 

 

 

 

<1/100)

<1/1000)

(Turustamisjärgne

 

 

 

 

 

 

 

 

kogemus)1

 

Infektsioonid ja

Sinusiit, ülemiste

 

 

 

 

infestatsioonid

hingamisteede

 

 

 

 

 

 

infektsioonid,

 

 

 

 

 

 

kuseteede

 

 

 

 

 

 

 

infektsi

id

 

 

 

 

 

Vere ja

 

on

 

Aneemia

Leukopeenia,

Pantsütopeenia

 

Ravimil

 

 

 

trombotsütopeenia

 

 

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Immuunsüstee

Allergiliste

 

 

 

 

Tõsised allergilised

 

häired

reaktsioonide

 

 

 

reaktsioonid,

 

 

süvenemine

 

 

 

anafülaktiline šokk,

 

 

 

 

 

 

 

 

anafülaksia

 

Psühhi trilised

Unetus

 

 

Ärevus, depressioon,

Segasusseisund

Hallutsinatsioonid

 

häired

 

 

 

 

väsimus

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

 

Hüperkaleemia

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Pearinglus,

 

 

Paresteesia, unisus

Ataksia,

Peavalu, epilepsia

 

häired

hüpertoonia

 

 

maitsetundlikkuse

ägenemine, aseptiline

 

 

 

 

 

 

 

muutused

meningiit,

 

 

 

 

 

 

 

 

maitsetundetus,

 

 

 

 

 

 

 

 

haistmisvõimetus,

 

 

 

 

 

 

 

 

surmaga lõppev

 

 

 

 

 

 

 

 

koljusisene verejooks

 

Silma

 

 

Ähmane nägemine

 

Konjunktiviit,

 

kahjustused

 

 

 

 

silmasisene

 

 

 

 

 

 

verejooks, võrkkesta

 

 

 

 

 

 

arteri või veeni

 

 

 

 

 

 

sulgumine

 

Kõrva ja

 

 

Tinnitus

 

Kuulmisteravuse

 

labürindi

 

 

 

 

vähenemine

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

 

Südamepuudulikkus,

Müokardiinfarkt2

Arütmia

 

 

 

 

südamepekslemine,

 

 

 

 

 

 

tahhükardia

 

 

 

Vaskulaarsed

 

 

Hüpertensioon,

 

Õhetus, vaskuliit,

 

häired

 

 

hüpertensiooni

 

pulmonaaremboolia

 

 

 

 

süvenemine

 

 

 

Respiratoorsed,

Farüngiit, riniit,

Õhupuudustunne

 

Bro hospasm

 

rindkere ja

köha

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

Kõhuvalu,

 

Kõhukinnisus,

Kaksteistsõrmiku-,

Iiveldus, äge

 

häired

kõhulahtisus,

 

röhitsused, gastriit,

mao-, söögitoru-,

pankreatiit,

 

 

düspepsia,

 

stomatiit, seedetrakti

soo e ja

seedetrakti

 

 

kõhupuhitus,

 

põletiku ägenemine

käärsoo ehaavandid,

verejooks,

 

 

 

 

 

sooleperforatsioon,

koliit/koliidi

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

ösof giit, veriroe,

ägenemine

 

 

 

 

 

pankreatiit

 

 

Maksa ja

 

 

Maksafunktsiooni

Maksaensüümide

Hepatiit,

 

sapiteede häired

 

 

häired, SGOT ja

taseme tõus

maksapuudulikkus,

 

 

 

 

SGPT taseme

 

ikterus

 

 

 

 

suurenemine

 

 

 

Naha ja

Lööve, kihelus

 

Nõ estõb

Alopeetsia,

Ekhümoos, villiline

 

nahaaluskoe

 

 

müügiluba

fotosensitiivsus

lööve, eksfoliatiivne

 

kahjustused

 

 

 

dermatiit,

 

 

 

 

 

multiformne erüteem,

 

 

 

 

 

Stevensi- Johnsoni

 

 

 

 

 

sündroom, toksiline

 

 

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

 

 

nekrolüüs,

 

 

 

 

 

 

angioödeem

 

Lihas-skeleti ja

on

 

Jalakrambid

 

Artralgia, müosiit

 

sidekoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Neerude ja

 

 

Kreatiniinitaseme

 

Äge

 

kuseteede hä red

 

 

tõus,

 

neerupuudulikkus,

 

 

 

 

jääklämmastiku

 

interstitsiaalne

 

 

 

 

sisalduse

 

nefriit,

 

 

 

 

suurenemine

 

hüponatreemia

 

eproduktiivse

 

 

 

 

Menstruatsioonihäire

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

Ravimilrinnanäärme

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Üldised häired

Gripitaolised

 

 

 

Valu rinnus

 

ja

sümptomid,

 

 

 

 

 

manustamiskoha

perifeersed

 

 

 

 

 

reaktsioonid

tursed/vedelikupeetus

 

 

 

 

1 Turustamisjärgselt

on spontaanselt täheldatud

kõrvaltoimed, mis registreeriti perioodi jooksul, mille vältel raviti

 

tselekoksiibiga (erinevad annused, erinevad ravikestused ja näidustused) hinnanguliselt >70 miljonit patsienti.

 

Seetõttu ei ole nende kõrvaltoimete esinemissagedust võimalik usaldusväärselt kindlaks määrata. Turustamisjärgselt

on täheldatud kõrvaltoimetest on ära toodud üksnes need, mida ei ole juba nimetatud artriidi uuringutes (tabel 1) või polüüpide ennetamise uuringutes (tabel 2).

220 osteoartroosi ja reumatoidartriidiga patsientidel läbi viidud platseebokontrolliga uuringu (kestusega üle 2 nädala ja kuni 1 aasta) summaarses analüüsis oli tselekoksiibi annustega 200 mg või 400 mg ööpäevas ravitud patsientidel müokardiinfarkti esinemissageduse suurenemine platseeboga võrreldes 0,7 juhtu 1000 patsiendi kohta (harv); insuldijuhtude esinemissageduse suurenemist ei täheldatud.

Tabelis 2 on organsüsteemide kaupa ja esinemissageduse vähenemise järjekorras ära toodud täiendavad kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui platseeborühmas pikaajalistes kuni 3-aastase kestusega polüüpide ennetamise uuringutes patsientidel, kes said ravi 400 mg või 800 mg tselekoksiibiga ööpäevas (uuringutes APC ja PreSAP; vt lõik 5.1, Farmakodünaamilised omadused: kardiovaskulaarne ohutus – Pikaajalised uuringud sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsientidel)

 

 

TABEL 2

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

 

 

 

 

(≥1/10)

 

(≥1/100 kuni <1/10)

(≥1/1000 ku i <1/100)

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja

 

 

 

Kõrva infektsioon,

Helicobacter’i inf ktsioon,

 

 

infestatsioonid

 

 

 

seeninfektsioon

vöötohatis, roos õletik,

 

 

 

 

 

 

 

(seeninfektsioonid olid

haavainfektsioon,

 

 

 

 

 

 

 

peamiselt mittesüsteemsed)

igemeinfektsioon, labürindi

 

 

 

 

 

 

 

 

p etik, bakteriaalne

 

 

 

 

 

 

 

 

infektsioon

 

 

Hea-,

 

 

 

 

Lipoom

 

 

pahaloomulised ja

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

täpsustamata

 

 

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

 

(sealhulgas tsüstid

 

 

 

 

 

 

 

ja polüübid)

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

 

 

 

Unehäire

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

 

 

 

Ajuinfarkt

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Silma

 

 

 

 

Klaaskeha hõljumid;

 

 

kahjustused

 

 

 

 

konjunktiivi verejooks

 

 

Kõrva ja

 

 

 

müügiluba

Kuulmisteravuse vähenemine

 

 

labürindi

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südame häired

 

on

 

Stenokardia;

Ebastabiilne stenokardia,

 

 

 

 

 

 

müokardiinfarkt

aordiklapi puudulikkus,

 

 

 

 

 

 

 

südame pärgarterite

 

 

 

 

 

 

 

ateroskleroos,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

siinusbradükardia, vatsakeste

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpertroofia

 

 

Vaskulaarsed

 

Hüpertensioon*

 

Süvaveeni tromboos, hematoom

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

Respir toorsed,

 

 

 

Düspnoe

Düsfoonia

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Kõhulahtisus*

Iiveldus, gastroösofagaalne

Hemorroidide veritsus,

 

 

häired

 

 

 

reflukshaigus, divertiikul,

sagenenud roojamine,

 

 

 

 

 

 

 

oksendamine* düsfaagia,

suuhaavandid, stomatiit

 

 

 

 

 

 

 

ärritatud jämesoole

 

 

 

 

 

 

 

 

sündroom

 

 

 

Naha ja

 

 

 

 

Allergiline dermatiit

 

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

 

 

Lihasspasmid

Ganglion

 

sidekoe

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

Neerude

ja

 

Neerukivitõbi, vere

Nüktuuria

 

kuseteede häired

 

kreatiniinisisalduse

 

 

 

 

 

suurenemine

 

 

Reproduktiivse

 

 

Healoomuline eesnäärme

Tupeverejooks, rindade hellus,

süsteemi

ja

 

hüperplaasia, prostata-

düsmenorröa, munasarjatsüst,

rinnanäärme

 

 

spetsiifilise antigeeni (PSA)

menopausi sümptomid

häired

 

 

sisalduse suurenemine

 

 

Üldised häired ja

 

Turse

 

 

manustamiskoha

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

Uuringud

 

 

Kehakaalu suurenemine

Sisalduse suure

emi veres:

 

 

 

 

kaalium, naatrium,

 

 

 

 

hemoglobiin

 

 

 

 

 

Sisalduse väh

mine veres:

 

 

 

 

hematokrit, testosteroon

Vigastus, mürgistus

 

 

Jalaluumurd, alajäseme murd,

ja protseduuri

 

 

 

epikondüliit, kõõluse rebend,

tüsistused

 

 

 

uumurd

 

* Hüpertensioon, oksendamine ja kõhulahtisus on ära toodud tabelis 2, sest neid tähe dati antud 3-aastase

kestusega uuringutes sagedamini kui tabelis 1 toodud kõrvaltoimeid, mis pärinevad kuni 12-nädalase kestusega

uuringutest.

 

lõppenud

 

 

 

müügiluba

 

APC uuringu lõplike (koondatud) andmete kohaselt tähe dati patsientidel, keda raviti kuni 3 aasta

vältel tselekoksiibi annusega 800 mg ööpäevas, platseeboga võrreldes 1000 patsiendi kohta 11 müokardiinfarkti juhtu enam (sage) ja 5 insuldi juhtu enam (aeg-ajalt; insuldi tüübid ei ole spetsifitseeritud).

4.9 Üleannustamine

Tselekoksiibi üleannustamise juhte ei ole kliinilistes uuringutes kirjeldatud. Tervetele vabatahtlikele

on 9 ööpäeva vältel manustatud tselekoksiibi üksikannusena kuni 1200 mg üks kord ööpäevas ja

korduvate annusena kuni 1200 g kaks korda ööpäevas, ilma et oleks täheldatud kliiniliselt olulisi

 

 

on

kõrvaltoimeid. Tselekoksiibi ülea ustamise kahtlusel tuleb rakendada vastavaid toetavaid ravivõtteid,

näiteks maoloputust, klii ilist jälgimist ja vajadusel sümptomaatilist ravi. Kõrge plasmavalguga

seondumise tõttu ei le dialüüs tselekoksiibi eemaldamiseks verest ilmselt eriti efektiivne.

Ravimil

 

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Far akodünaamilised omadused

F rm koterapeutiline grupp: antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX33

Tselekoksiib on diarüül-asendatatud pürasool, mis on keemiliselt sarnane teistele mittearüülamiinsulfoonamiididele (nagu tiasiidid, furosemiid), kuid erineb arüülamiinsulfoonamiididest (nagu sulfametoksasool ja teised sulfoonamiidantibiootikumid).

Tselekoksiib on suukaudselt manustatav tsüklooksügenaas-2 (COX-2) selektiivne inhibiitor. Perekondliku adenomatoosse polüpoosi raviks kasutatavas annuses (400 mg kaks korda ööpäevas) ei täheldatud tervetel vabatahtlikel statistiliselt olulist tsüklooksügenaas-1 (COX-1) inhibeerimist (hinnatuna tromboksaan B2 [TxB2] moodustumise ex vivo inhibeerimise alusel).

Ensüüm tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide moodustumise eest. On kindlaks tehtud selle kaks isovormi COX-1 ja COX-2. On näidatud, et COX-2 on ensüümi isovorm, mida indutseerivad

põletikueelsed stiimulid ning arvatakse, et see on eeskätt vastutav prostanoidsete valu-, põletiku- ja palavikumediaatorite sünteesi eest. COX-2 kõrgenenud taset on leitud paljudes premaliigsetes uudismoodustistes (nagu adenomatoossed kolorektaalsed polüübid) ja epiteliaalsetes vähkides. Perekondlik adenomatoosne polüpoos on geneetiline haigus, mis tuleneb tuumori supressorgeeni – jämesoole polüpoosi geeni (APC-geeni)autosoom-dominantsest geneetilisest häirest. Muteerunud APC geeniga polüüpides esineb COX-2 üleekspressioon ja juhul, kui seda seisundit ei ravita, jätkavad jäme- ja pärasoolepolüübid moodustumist ja suurenemist, minnes praktiliselt 100%-liselt üle kolorektaalseks vähiks. COX-2 omab tähtsust ka ovulatsioonis, viljastatud munaraku implanteerumisel ja arterioosjuha sulgumisel, neerufunktsiooni regulatsioonis ja mitmetes kesknärvisüsteemi funktsioonides (palaviku induktsioon, valutundlikkus ja kognitiivsed funktsioonid). Samuti võib ta

etendada osa haavandi paranemises. Inimesel on COX-2 leitud maohaavandit ümbritsevast koest, ent selle seos haavandi paranemisega ei ole selge.

Mõnede COX-1-te inhibeerivate MSPVA-de ja selektiivsete COX-2 inhibiitorite erinev toime trombotsüütide agregatsioonile võib omada kliinilist tähtsust trombembooliliste reaktsioo ide

tekkeriskiga patsientidel. Selektiivsed COX-2 inhibiitorid vähendavad süsteemse (ja s tõttu võimalik, et ka endoteliaalse) prostatsükliini moodustumist, ilma et nad mõjutaksid trombotsüütide tromboksaani.

Tselekoksiibi suurte annuste korral on täheldatud annusest sõltuvat toimet TxB2 tekkele. Siiski, uuringutes, kus kasutati madalaid mitmekordseid annuseid tervetel isikute , 600 mg tselekoksiibi kaks korda päevas, ei täheldatud võrreldes platseeboga erinevat toimet trombotsüütide agregatsioonile ja veritsusajale.

lõppenud

Eksperimentaalsed uuringud lubavad oletada, et tselekoksii kasvajavastane toime võib olla seotud apoptoosi esilekutsumisega ning angiogeneesi pärssimisega. COX-2 inhibeerimine võib vähendada kasvaja elujõulisust, ja sellel ei ole mingit seost tselekoks bi põletikuvastase toimega.

Tselekoksiib pärssis kasvajate moodustumist mitmetes prekliinilistes COX-2 ülemäärase ekspressiooniga seotud jämesoolevähi mudelites, seda nii keemiliselt indutseeritud (roti AOM mudel) kui ka geneetilise mutatsiooniga (hiire MIN mudel) mudelites.

On näidatud, et tselekoksiib vähendab adenomatoossete kolorektaalsete polüüpide arvu ja suurust. 83-l

perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsiendil viidi läbi randomiseeritud topeltpime

platseebokontrolliga uuring. 58 patsiendil oli varasemalt teostatud osaline või täielik kolektoomia, 25

patsiendil oli tegemist intaktse jämesoolega. 13 patsiendil oli tegemist väljendunud perekondliku

adenomatoosse polüp si fe

müügiluba

tüübiga. Kuuekuulise ravi järgselt tselekoksiibiga annuses 400 mg kaks

korda ööpäevas vähenes k l

rektaalsete polüüpide arv keskmiselt 28% (SD ± 24%), mis oli

statistiliselt olul sel määral erinev platseebost (keskmiselt 5%, SD ± 16%). Täheldati ka duodenaalsete

adenoomide arvu märk misväärseton vähenemist (14,5% tselekoksiibi grupis versus 1,4%

platseebogrupis), ent see erinevus ei olnud statistiliselt oluline.

RavimilPilootuur ng juveniilse perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidel: Kokku 18 last vanuses 10…14 aastat, kellel oli tegemist perekondliku adenomatoosse polüpoosi genotüübi või fenotüübiga, r viti tselekoksiibiga annuses 4 mg/kg ööpäevas (4 patsienti võrrelduna 2 platseebot saanud

p tsiendiga), 8 mg/kg ööpäevas (4 patsienti võrrelduna 2 platseebot saanud patsiendiga) või 16 mg/kg ööpäevas (4 patsienti võrrelduna 2 platseebot saanud patsiendiga). Uuringus täheldati kõigi tselekoksiibi annuste korral platseeboga võrreldes statistiliselt olulist polüüpide arvu vähenemist. Kõige suuremat polüüpide arvu vähenemist täheldati tselekoksiibi annuse 16 mg/kg ööpäevas korral, mis vastab täiskasvanud perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidele soovitatavale tselekoksiibi annusele 800 mg ööpäevas. Uuringu ohutusandmed vaatas detailselt üle ohutuse jälgimise komitee, mis järeldas, et tselekosiib annuses 16 mg/kg ööpäevas oli ohutu ja soovitas kasutada seda annust ka edasistes uuringutes juveniilse perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidel.

Tselekoksiibi saanud lastel ei ole pikaajalist kardiovaskulaarset toksilisust hinnatud ja ei ole teada, kas pikaajaline risk võib olla sarnane sellega, mida täheldati tselekoksiibi või teisi COX-2 selektiivseid ja mitteselektiivseid MSPVA-sid saanud täiskasvanutel (vt lõik 4.4, Kardiovaskulaarsed häired).

Kardiovaskulaarne ohutus – pikaajalised uuringud sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsientidel: Kaks uuringut, milles osalesid sporaadiliste adenomatoossete polüüpidega patsiendid ja mis viidi läbi tselekoksiibi abil, olid APC uuring (adenoomi ennetamine tselekoksiibi abil - Adenoma Prevention with Celecoxib) ja uuring PreSAP (sporaadiliste adenomatoossete polüüpide ennetamine -

Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). APC uuringus esines 3-aastase ravi jooksul tselekoksiibi kasutamisel annusest sõltuv kardiovaskulaarsete surmade, müokardiinfarktide või insuldi kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) esinemissageduse suurenemine võrreldes platseeboga. PreSAP uuringus sama kombineeritud tulemusnäitaja riski statistiliselt olulist suurenemist ei näi atud.

APC uuringus olid kardiovaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti ja insuldi kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) suhtelised riskid võrreldes platseeboga 3,4 (95% usaldusintervall 1,4…8,5), kui tselekoksiibi manustati annustes 400 mg kaks korda ööpäevas, ning 2,8 (95%

usaldusintervall 1,1…7,2), kui tselekoksiibi manustati annustes 200 mg kaks korda öö

ä vas. 3 aasta

jooksul olid kumulatiivsed esinemissagedused selle kombineeritud tulemusnäitaja uhul vastavalt

3,0% (20/671 isikut) ja 2,5% (17/685 isikut) võrreldes 0,9%-ga (6/679 isikut) latseebo uhul.

Suurenemised mõlemas tselekoksiibi annuse rühmas tekkisid platseeborühma suhtes

eamiselt

müokardiinfarktide esinemissageduse suurenemise tõttu.

 

 

PreSAP uuringus oli sama kombineeritud tulemusnäitaja (koond tud) suhteline risk võrreldes

 

lõppenud

platseeboga 1,2 (95% usaldusintervall 0,6…2,4), kui tselekoksii i m nustati annuses 400 mg üks kord

ööpäevas. 3 aasta jooksul oli selle kombineeritud tulemusnäitaja (koondatud) kumulatiivne

kord ööpäevas, ning 0,6% (4/628 isikut) platseebo puhul.

esinemissagedus vastavalt 2,3% (21/933müügilubaisikut) ja 1,9% (12/628 isikut). Müokardiinfarkti esinemissagedus (koondatud) oli 1,0% (9/933 isikut), k tselekoksiibi manustati annuses 400 mg üks

Andmed kolmandast pikaajalisest uuringust ADAPT (Alzheimeri tõve põletikuvastase ennetamise uuring - Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) ei näidanud oluliselt suurenenud kardiovaskulaarset riski, kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas võrreldes platseeboga. Sarnase kombineeritud tulemusnäitaja puhul (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult) oli suhteline risk võrreldes platseeboga 1,14 (95% usaldusintervall 0,61…2,12), kui

tselekoksiibi manustati annuses 200 kaks korda ööpäevas. Müokardiinfarkti esinemissagedus oli 1,1% (8/717 patsienti), kui tselekoksiibi manustati annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, ning 1,2% (13/1070 patsienti) platseebo puhul.

on RavimilTselekoksiibi ja p atseebo k ntrollitud randomiseeritud võrdlusuuringute koondandmete analüüs viitas

sellele, et kardiovasku aarne risk võib olla seotud tselekoksiibiga, mida tõendab riski erinevus tselekoksiibi er nevate annuste vahel.

impreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni r vimpreparaadi kohta.

Euroopa Ravimiamet (EMA) vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tselekoksiib imendub hästi ning saavutab maksimaalse plasmakontsentratsiooni umbes 3 tundi pärast manustamist. Manustamine koos toiduga (kõrge rasvasisaldusega toiduga) pikendab imendumisaega umbes 1 tunni võrra ning suurendab imendumist (AUC-d) 10…20%.

Tselekoksiib elimineerub peamiselt metaboliseerumise kaudu. Alla 1% annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Tselekoksiibi ekspositsioon võib indiviiditi erineda kuni 10 korda. Tselekoksiibi farmakokineetika on terapeutilises annusevahemikus annusest ja ajast sõltumatu. Seonduvus

plasmavalkudega on terapeutiliste plasmakontsentratsioonide korral ligikaudu 97% ning tselekoksiib ei seondu eelistatult erütrotsüütidega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 11 tundi. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saavutatakse 5 ravipäeva jooksul. Farmakoloogiliselt aktiivne on tselekoksiib ise, peamistel veres ringlevatel metaboliitidel ei ole leitud aktiivsust COX-1 ja COX-2 suhtes.

Tselekoksiibi metabolism toimub peamiselt tsütokroom P450 CYP2C9 abil. Inimese plasmast on leitud kolm metaboliiti, mis ei ole aktiivsed COX-1 või COX-2 inhibiitorid, s.o esmane alkohol, sellele vastav karboksüülhape ja selle glükuroniidi konjugaat.Tsütokroom P450 CYP2C9 aktiivsus on vähenenud isikutel, kellel on geeni polümorfism, mis viib ensüümi aktiivsuse vähenemisele, näiteks

homosügootne CYP2C9*3 polümorfism.

lõppenud

 

Farmakokineetilises uuringus manustati tselekoksiibi annuses 200 mg üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, kelle genotüüp oli kas CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 või CYP2C9*3/*3. Tselekoksiibi keskmine Cmax ja AUC 0–24 olid 7. päevaks vastavalt ligikaudu neli korda ja seitse korda suuremad CYP2C9*3/*3 genotüübiga patsientidel võrreldes teiste genotüüpidega. Kolmes erin vas üh kordse annuse uuringus, milles osales ka viis CYP2C9*3/*3 genotüübiga isikut, suurenes üh kordse annuse AUC 0–24 ligikaudu kolm korda võrreldes normaalsete metaboliseerijatega. Hinnanguliselt on homosügootse *3/*3 genotüübi esinemissagedus erinevate etniliste rühmade lõikes 0,3…1,0%.

Patsientidele, kellel on teada või kahtlustatakse ensüüm CYP2C9 aktiivsuse vähenemist lähtudes

eelnevast anamneesist / kogemusest teiste CYP2C9 substraatidega, tu eb tse ekoksiibi manustada

ettevaatusega (vt lõik 4.2).

müügiluba

 

Afroameerika ja valge rassi vahel ei leitud tselekoksiibi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi. Eakatel naistel (>65-aastased) on tselekoksiibi plasmakontsentratsioon ligikaudu 100% võrra suurenenud.

Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga indiviidide oli kerge maksapuudulikkusega patsientidel tselekoksiibi Cmax suurenenud keskmiselt 53% ja AUC keskmiselt 26%. Samad näitajad mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel, kes said tselekoksiibi annuses 200 mg ööpäevas, olid vastavalt 41% ja 146%. Tselekoksiibi metaboliseerimisvõime kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel korreleerus kõige paremini nende seerumi albumiinisisaldusega. Mõõduka maksapuudulikkusega (seerumi albu iinisisaldus 25…35 g/l) perekondliku adenomatoosse polüpoosiga patsientidel tuleb ravi tselekoksiibiga alustada poole väiksema annusega kui soovitatakse normaalse maksafunktsioo iga patsientidele.

Raske maksapuudulikkusega patsientidel (seerumi albumiinisisaldus <25 g/l) ei ole tselekoksiibi

farmakokineetikat uur tud ja tselekoksiibi kasutamine on nende puhul vastunäidustatud.

 

on

Ehkki tselekoks

bi farmakokineetikat neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud, ei ole põhjust

eeldada, et see oleks oluliselt erinev normaalse neerufunktsiooniga patsientide omast, sest ravimi

eliminats oon toi

ub valdavalt maksametabolismi teel. Tselekoksiibi kasutamisel kerge ja mõõduka

neerupuudulikkusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik, sest kliiniline kogemus nimetatud patsientidel

on piir tud. Raske neerupuudulikkuse korral ei tohi tselekoksiibi kasutada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

RavimilKonventsionaalsetes embrüofetaalse toksilisuse uuringutes täheldati annusest sõltuvalt

diafragmaalsongasid (rottide loodetel) ja südame-veresoonkonna väärarenguid (küülikute loodetel)

vaba tselekoksiibi süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas rottidel umbes 3 korda ja küülikutel 2 korda plasmakontsentratsiooni, mida täheldatakse inimesel maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse (800 mg) manustamise järgselt. Diafragmaalsongasid täheldati ka peri- ja postnataalse toksilisuse uuringuis rottidel, kui tselekoksiibi manustati organogeneesi perioodil. Nimetatud uuringus oli väikseim süsteemne ekspositsioon, mille korral veel vähemalt ühel katseloomal antud anomaaliat täheldati, ligikaudu 2 korda kõrgem kui täheldatakse inimesel maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse (800 mg) korral.

Katseloomadel põhjustas tselekoksiibi manustamine varases embrüonaalse arengu perioodis loodete preimplantatsioonilist ja postimplantatsioonilist hukkumist. Nimetatud toimed on oodatavad prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise järgselt.

Tselekoksiib eritus roti piima. Peri- ja postnataalses uuringus rottidel kutsus tselekoksiibi manustamine esile toksilisi nähte imetatavatel järglastel.

Kaheaastases toksilisusuuringus isastel rottidel täheldati kõrgete annuste puhul nonadrenaaltromboosi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapslid:

laktoosmonohüdraat

naatriumlaurüülsulfaat povidoon K30 kroskarmelloosnaatrium magneesiumstearaat

Kapsli kest:

 

müügiluba

 

 

želatiin

 

 

 

titaandioksiid (E171)

 

 

Trükitint:

 

 

šellak

 

 

 

 

propüleenglükool

 

 

raudoksiid (E172)

 

 

Briljantsinine FCF E133

 

6.2

Sobimatus

 

 

Ei ole kohaldatav.

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

on

 

3 aastat.

 

 

Ravimil

 

 

6.4

Säilita se er t ngimused

 

Hoida te

peratuuril kuni 30°C.

 

6.5

P

kendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatu PVC/alumiiniumfooliumist blisterpakend. Pakendis on 10 või 60 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.

lõppenud

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich

Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/03/259/005-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

17. oktoober 2003/17. oktoober 2008

lõppenud

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

on

müügiluba

Ravimil

 

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu