Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orphacol 50 mg kõvakapslid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg koolhapet.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): laktoos (145,79mg kapsel).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Piklik, läbipaistmatu, sinine ja valge kapsel.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Orphacol on näidustatud 3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusest tingitud sapphapete sünteesi kaasasündinud häirete raviks vähemalt1 kuu vanustel imikutel, kuni 18-aastastel lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima kogenud gastroenteroloog/hepatoloog, lastel pediaater- gastroenteroloog/hepatoloog.

Kui koolhappe monoteraapia kasutamisel ravivastus püsivalt puudub, tuleb kaaluda teiste ravivõimaluste kasutamist (vt lõik 4.4). Patsientidel tuleb ravivastust hinnata järgmiselt: esimese aasta jooksul iga 3 kuu tagant, järgmise 3 aasta jooksul iga 6 kuu tagant ja seejärel kord aastas (vt allpool).

Annustamine

Annus tuleb eriarstiabi osutavas üksuses igale patsiendile vastavalt veres ja/või uriinis kromatograafiliselt määratud sapphapete profiilile eraldi kohandada.

-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkus

Imikute, laste, noorukite ja täiskasvanute ööpäevane annus on 5–15 mg/kg. Minimaalne annus on kõikides vanuserühmades 50 mg ja annust kohandatakse 50 mg kaupa. Täiskasvanutel ei tohi ööpäevane annus ületada 500 mg.

4-3-oksüsteroid--reduktaasi puudulikkus

Imikute, laste, noorukite ja täiskasvanute ööpäevane annus on 5–15 mg/kg. Minimaalne annus on kõikides vanuserühmades 50 mg ja annust kohandatakse 50 mg kaupa. Täiskasvanutel ei tohi ööpäevane annus ületada 500 mg.

Kui ööpäevane annus koosneb mitmest kapslist, võib annuse jaotada mitmeks osaks, et imiteerida koolhappe pidevat tekkimist organismis ja vähendada korraga võetavate kapslite arvu.

Ravi alustamisel ja annuse kohandamisel tuleb (esimese raviaasta jooksul iga 3 kuu tagant või sagedamini ja teise aasta jooksul iga 6 kuu tagant) seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsiooni hoolikalt jälgida, kasutades sobivat analüütilist meetodit. Määrata tuleb 3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkuse (3β, 7α-dihüdroksü- ja 3β, 7α, 12α-trihüdroksü-5-koleenhapete) või 4-3-oksüsteroid-5β- reduktaasi puudulikkuse (3-okso-7α-hüdroksü- ja 3-okso-7α, 12α-dihüdroksü-4-koleenhapete) korral sünteesitavate sapphappe ebanormaalsete metaboliitide kontsentratsioonid. Iga analüüsi käigus tulebannuse kohandamise vajadus uuesti läbi vaadata. Tuleb valida väikseim koolhappe kontsentratsioon, mis efektiivselt vähendab sapphapete metaboliitide kontsentratsiooni võimalikult nulli lähedale.

Patsiente, keda on varem ravitud teiste sapphapetega või teiste koolhappepreparaatidega, tuleb ravi alustamisel Orphacoliga samamoodi tähelepanelikult jälgida. Annus tuleb kohandada eespool kirjeldatud viisil.

Jälgida tuleb ka maksanäitajaid, soovitatavalt sagedamini kui seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsiooni. Seerumi gamma-glutamüültransferaasi (GGT), alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse tõus ja/või seerumi sapphapete kontsentratsiooni samaaegne suurenemine üle normaalse võib viidata üleannustamisele. Ravi alustamisel koolhappega on täheldatud transaminaasideaktiivsuse lühiajalist tõusu, mis ei viita vajadusele annust vähendada, kui GGT ei oletõusnud ja kui seerumi sapphapete kontsentratsioon väheneb või on normaalvahemikus.

Pärast ravi algperioodi tuleb seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsioon (kasutadessobivat analüütilist meetodit) ning maksanäitajad määrata vähemalt kord aastas ja tulemustele vastavalt annust kohandada. Organismi kiire kasvu, samaaegse haiguse ja raseduse ajal tuleb ravi jälgimiseks teha lisaanalüüse või sagedamaid uuringuid (vt lõik 4.6).

Eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel kasutamise kogemus puudub. Koolhappe annust tuleb kohandada individuaalselt.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel kasutamise andmed ei ole kättesaadavad. Koolhappe annust tuleb kohandada individuaalselt.

Maksakahjustus

3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusest tingitud kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta on andmeid vähe. Eeldatakse, et diagnoosimise ajal esineb patsiendil osalinemaksakahjustus, mis koolhappe manustamise korral paraneb. Koolhappe annust tuleb kohandada individuaalselt.

Puudub kasutamise kogemus patsientidel, kelle maksakahjustuse põhjus on muu kui 3β-hüdroksü- 5-C27- steroidi oksidoreduktaasi või 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkus, ja annuseid soovitada ei saa. Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Familiaalne hüpertriglütserideemia

Familiaalse hüpertriglütserideemia esmakordse diagnoosiga patsientidel või haiguse esinemise korral perekonnas imendub koolhape sooles tõenäoliselt halvasti. Familiaalse hüpertriglütserideemiaga patsientidel tuleb koolhappe annus kindlaks teha ja kohandada nii, nagu eespool kirjeldatud, kuid sel juhul võib olla vaja suuremat annust, mis ületab märkimisväärselt täiskasvanute maksimaalset annust 500 mg ööpäevas ning on ohutu.

Lapsed

Koolhapet on kasutatud vähemalt 1 kuu vanustel imikutel ning lastel ja noorukitel. Soovituslikud annused põhinevad koolhappe kasutamise kogemustel selles populatsioonis.1 kuu kuni 2 aasta vanuste imikute ja väikelaste ning laste ja noorukite ööpäevane annus on 5–15 mg/kg ja annus tuleb kohandada igale patsiendile individuaalselt.

Manustamisviis

Orphacoli kapsleid tuleb võtta koos toiduga iga päev umbes samal kellaajal, hommikuti ja/või õhtuti. Toiduga manustamine võib suurendada koolhappe biosaadavust ja parandada talutavust. Ravimi regulaarne ja kindlatel kellaaegadel manustamine kergendab seda, et patsient või hooldaja järgib raviskeemi. Kapslid tuleb neelata tervelt koos veega, ilma närimata.

Imikutele ja lastele, kes ei saa kapsleid neelata, võib kapslid avada ja sisu lisada imiku piimasegule või mahlale. Lisainfo vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus koolhappe või ravimi mis tahes abiaine suhtes.

Fenobarbitaali samaaegne kasutamine koolhappega (vt lõik 4.5).

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi koolhappega tuleb lõpetada, kui hepatotsellulaarne talitlushäire, mida hinnatakse protrombiini aja mõõtmisega, ei parane 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist koolhappega. Tuleb jälgida kaasneva nähuna esinevat sapphapete üldkontsentratsiooni vähenemist uriinis. Kui ilmnevad selged raskekujulise maksapuudulikkuse nähud, tuleb ravi lõpetada varem.

Familiaalne hüpertriglütserideemia

Familiaalse hüpertriglütserideemia esmakordse diagnoosiga patsientidel või haiguse esinemise korral perekonnas võib koolhape sooles halvasti imenduda. Neil patsientidel tuleb koolhappe annus leida ja kohandada nii, nagu eespool kirjeldatud, kuid võib olla vaja suuremat annust, mis ületab märkimisväärselt 500 mg ööpäevast maksimaalset annust täiskasvanutel.

Abiained

Orphacoli kapslid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fenobarbitaal on koolhappe antagonist. 3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või 4-3-oksüsteroid- 5β-reduktaasi puudulikkusega patsientidel, keda ravitakse koolhappega, on fenobarbitaali kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kasutada tuleb teisi ravimeid.

Tsüklosporiin mõjutab nii koolhappe farmakokineetikat, pärssides sapphapete maksas imendumist ja hepatobiliaarset eritumist, kui ka farmakodünaamikat, pärssides kolesterooli 7α-hüdroksülaasi. Tsüklosporiini koosmanustamist koolhappega tuleb vältida. Kui tsüklosporiini manustamist peetakse vajalikuks, tuleb jälgida sapphapete kontsentratsiooni seerumis ja uriinis ning koolhappe annust sellele vastavalt kohandada.

Sapphapete sekvestrandid (kolestüramiin, kolestipool, kolesevelaam) ja teatud antatsiidid (nt alumiiniumhüdroksiid) seovad sapphappeid ja põhjustavad nende väljutamist. Eeldatavasti vähendab nende ravimite manustamine koolhappe toimet. Sapphapete sekvestrantide või antatsiidide annuse ja koolhappe annuse manustamise vahele peab jääma 5 tundi, sõltumata sellest, mis ravimit manustatakse esimesena.

Toidu toimet koolhappe biosaadavusele ei ole uuritud. Esineb teoreetiline võimalus, et koos toiduga manustamine võib suurendada koolhappe biosaadavust ja parandada talutavust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised ja nende partnerid ei pea koolhappe manustamise ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Rasestuda võivad naised peavad rasedustesti tegema niipea, kui tekib raseduse kahtlus.

Rasedus

Koolhappe kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid (vähem kui 20 rasedusjuhtu). Ravi ajal rasestunutel ei täheldatud koolhappest tingitud kõrvaltoimeid ning vastsündinud olid normaalse arenguga ja terved. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

On äärmiselt oluline, et rasedad jätkaksid raseduse ajal ravi. Ettevaatuse mõttes tuleb rasedaid ja loodet tähelepanelikult jälgida.

Imetamine

Koolhape ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima, kuid kasutadesOrphacoli terapeutilistes annustes, ei ole oodata toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele. Orphacoli võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Andmed koolhappe toime kohta fertiilsusele puuduvad. Terapeutiliste annuste kasutamisel ei ole oodata toimet fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Koolhappel toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole või on see toime tühine.

4.8Kõrvaltoimed

Alljärgnevas tabelis on kirjanduse põhjal loetletud kõrvaltoimed, mis koolhappe raviga on kaasnenud. Nimetatud kõrvalnähtude esinemissagedus ei ole teada (ei saa hinnata kättesaadavate andmete alusel).

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired

Transaminaaside aktiivsuse tõus

 

Sapikivid

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Kihelus

Ravi ajal Orphacoliga on täheldatud kiheluse ja/või kõhulahtisuse esinemist. Need reaktsioonid taandusid pärast annuse vähendamist ja viitavad üleannustamisele. Patsientidel, kellel esineb kihelus ja/või püsiv

kõhulahtisus,

tuleb

uurida

võimalikku

üleannustamist,

määrates

seerumi ja/või uriini sapphapete

kontsentratsiooni (vt lõik 4.9).

 

 

 

 

Pärast pikaajalist ravi on registreeritud sapikivide esinemist.

Lapsed

Esitatud ohutusandmed pärinevad peamiselt lastelt. Kättesaadavad kirjandusandmed ei ole piisavad, et teha kindlaks koolhappe ohutuse erinevus laste vanuserühmades või laste ja täiskasvanute vahel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Registreeritud on sümptomaatilise üleannustamise episoode, sealhulgas juhusliku üleannustamise juhtum. Kliinilistest nähtudest täheldati vaid kihelust ja kõhulahtisust. Laborianalüüsid näitasid seerumi gamma- glutamüültransferaasi (GGT) transaminaaside aktiivsuse tõusu ja seerumi sapphapete kontsentratsiooni suurenemist. Annuse vähendamise korral kliinilised nähud taandusidja laborinäitajad normaliseerusid.

Juhusliku üleannustamise korral tuleb ravi pärast kliiniliste sümptomite ja/või bioloogiliste kõrvalekallete normaliseerumist soovitusliku annusega jätkata.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: sapi ja maksa ravimid, sapphappe preparaadid, ATC-kood: A05AA03

Koolhape on inimese peamine esmane sapphape.3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või 4-3- oksüsteroid-5β-reduktaasi kaasasündinud puudulikkusega patsientidel on esmaste sapphapete biosünteesi aktiivsus väike või puudub. Mõlemad kaasasündinud haigused on väga haruldased: Euroopas on esinemissagedus 10 miljoni elaniku kohta ligikaudu 3–5 patsienti, kellel on 3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkus, ja 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkuse esinemissagedus on hinnanguliselt kümme korda väiksem. Ravimata jätmise korral muutub sapphapete mittefüsioloogiliste kolestaatiliste ja hepatotoksiliste metaboliitide kontsentratsioon maksas, seerumis ja uriinis valdavaks. Ravi põhineb sapphappest sõltuva sapivoolu komponendi taastamisel, mis võimaldab sapierituse taasteket ja toksiliste metaboliitide eritamist sapi toimel; sapphapete toksiliste metaboliitide tekke pärssimisel negatiivse tagasiside kaudu kolesterooli 7α-hüdroksülaasile, mis on sapphapete sünteesi kiirust piirav ensüüm; patsientide toitumuse parandamisel, korrigeerides rasvade ja rasvlahustuvate vitamiinide vähest imendumist sooles.

Kirjanduses avaldatud kliinilised andmed põhinevad väikestel patsiendikohortidel ja üksikutel haigusjuhtudel; patsientide koguarv on väike, sest haigused on haruldased. Haiguste haruldus ei võimaldanud teha ka kontrollitud kliinilisi uuringuid. Kokku on kirjanduses avaldatud ligikaudu 60 3β- hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkusega patsiendi koolhappe ravitulemused. Detailsed

pikaajalised andmed koolhappe monoteraapia kohta on olemas 15 patsiendi kohta, keda jälgiti kuni 12,9 aastat. Kirjanduses on koolhappe kasutamise tulemused avaldatud 7 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusega patsiendi kohta, keda on jälgitud kuni 14 aastat. Detailsed keskpikad kuni pikaajalised andmed on olemas neist 5 patsiendi kohta, kellest 1 patsiendile oli määratud koolhappe monoteraapia. On näidatud, et suukaudne koolhappe ravi lükkab edasi või ennetab vajadust maksasiirdamise järele, normaliseerib laborinäitajad, parandab maksa histoloogilisi kahjustusi ja parandab oluliselt kõiki patsiendi sümptomeid. Uriini mass-spektromeetriline analüüs koolhappe ravi ajal näitas koolhappe olemasolu ja sapphapete toksiliste metaboliitide märkimisväärset vähenemist või isegi täielikku kadumist. See viitab sapphapete sünteesi efektiivse tagasiside ja metaboolse tasakaalu taastumisele. Lisaks sellele oli vere koolhappe kontsentratsioon normaalne ja rasvlahustuvate vitamiinide normaalne kontsentratsioonivahemik taastunud.

Lapsed

Kirjanduses avaldatud kliinilised andmed pärinevad patsiendipopulatsioonist, kellel esineb 3β-hüdroksü- 5- C27-steroidi oksidoreduktaasi või 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi kaasasündinud puudulikkus ja mis peamiselt hõlmab vähemalt 1-kuuseid imikuid ning lapsi ja noorukeid. Haigusjuhtude koguarv on siiski väike.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ja eetilistel põhjustel ei ole olnud võimalik saada täielikku teavet ravimpreparaadi kohta.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

5.2Farmakokineetilised omadused

Koolhape – esmane sapphape – imendub osaliselt ileumis. Ülejäänud osa muundavad soolebakterid 7α- hüdroksürühma redutseerimise teel desoksükoolhappeks (3α, 12α-dihüdroksü-5-β-kolaan-24- karboksüülhape). Desoksükoolhape on teisene sapphape. Üle 90% esmastest ja teisestest sapphapetest reabsorbeeritakse ileumis spetsiifiliste aktiivsete transporterite abil ja viiakse portaalveeni kaudu tagasi maksa; ülejäänud osa väljutatakse roojaga. Väike osa sapphapetest väljutatakse uriiniga.

Farmakokineetiliste uuringute andmeid Orphacoli kohta ei ole.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Uuringuid ei ole aga tehtud sama üksikasjalikult kui ravimitega, sest koolhapeon loomade ja inimeste füsioloogias tekkiv aine.

Koolhappe intravenoosne LD50 hiirtel on 350 mg/kg kehakaalu kohta. Parenteraalne manustamine võib põhjustada hemolüüsi ja südameseiskumist. Suukaudsel manustamisel on sapphapetel ja nende sooladel üldjuhul vaid väike toksiline toime. Suukaudne LD50 hiirtel on 1520 mg/kg. Kroonilise toksilisuse uuringutes on koolhappe kõrvaltoimetena sageli registreeritud kehakaalu vähenemist, kõhulahtisust ja maksakahjustust koos transaminaaside aktiivsuse tõusuga. Kroonilise toksilisuse uuringutes, kus koolhapet manustati koos kolesterooliga, täheldati maksa suurenemist ja sapikivide teket.

Genotoksilisuse in vitro katsed ei näidanud koolhappe olulist mutageenset aktiivsust. Loomkatsed näitasid, et koolhape ei põhjustanud teratogeenset toimet ega lootetoksilisust.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Kapsli sisu: laktoosmonohüdraat, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.

Kapsli kate: želatiin,

titaandioksiid (E171), karmiinsinine (E132).

6.2Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-alumiiniumblister, mis sisaldab 10 kapslit.

Pakendi suurused: 30, 60, 120.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamine lastel

Vt ka lõik 4.2. Imikutele ja lastele, kes ei saa kapsleid neelata, võib kapslid avada ja sisu lisadaimiku piimasegule või imikutele kohandatud õuna-/apelsini- või õuna-/aprikoosimahlale. Manustamiseks võivad sobida ka teised toidud, nagu puuviljakompott või jogurt, kuid sobivuse ja maitse kohta puuduvad andmed.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12/09/2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orphacol 250 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 250 mg koolhapet.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): laktoos (66,98mg kapsel).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Piklik, läbipaistmatu, sinine ja valge kapsel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Orphacol on näidustatud 3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusest tingitud sapphapete sünteesi kaasasündinud häirete raviks vähemalt 1 kuu vanustel imikutel, kuni 18-aastastel lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima kogenud gastroenteroloog/hepatoloog, lastel pediaater- gastroenteroloog/hepatoloog.

Kui koolhappe monoteraapia kasutamisel ravivastus püsivalt puudub, tuleb kaaluda teiste ravivõimaluste kasutamist (vt lõik 4.4). Patsientidel tuleb ravivastust hinnata järgmiselt: esimese aasta jooksul iga 3 kuu tagant, järgmise 3 aasta jooksul iga 6 kuu tagant ja seejärel kord aastas (vt allpool).

Annustamine

Annus tuleb eriarstiabi osutavas üksuses igale patsiendile vastavalt veres ja/või uriinis kromatograafiliselt määratud sapphapete profiilile eraldi kohandada.

3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkus

Imikute, laste, noorukite ja täiskasvanute ööpäevane annus on 5–15 mg/kg. Minimaalne annus on kõikides vanuserühmades 50 mg ja annust kohandatakse 50 mg kaupa. Täiskasvanutel ei tohi ööpäevane annus ületada 500 mg.

4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkus

Imikute, laste, noorukite ja täiskasvanute ööpäevane annus on 5–15 mg/kg. Minimaalne annus on kõikides vanuserühmades 50 mg ja annust kohandatakse 50 mg kaupa. Täiskasvanutel ei tohi ööpäevane annus ületada 500 mg.

Kui ööpäevane annus koosneb mitmest kapslist, võib annuse jaotada mitmeks osaks, et imiteerida koolhappe pidevat tekkimist organismis ja vähendada korraga võetavate kapslite arvu.

Ravi alustamisel ja annuse kohandamisel tuleb (esimese raviaasta jooksuliga 3 kuu tagant või sagedamini ja teise aasta jooksul iga 6 kuu tagant) seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsiooni hoolikalt jälgida, kasutades sobivat analüütilist meetodit. Määrata tuleb 3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkuse või 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkuse korral sünteesitavate sapphappe ebatavaliste metaboliitide (vastavalt 3β, 7α-dihüdroksü- ja 3β, 7α, 12α-trihüdroksü-5-koleenhapete ning 3- okso-7α-hüdroksü- ja 3-okso-7α, 12α-dihüdroksü-4-koleenhapete) kontsentratsioonid. Iga analüüsi käigus tuleb annuse kohandamise vajadus uuesti läbi vaadata. Tuleb valida väikseim koolhappe kontsentratsioon, mis efektiivselt vähendab sapphapete metaboliitide kontsentratsiooni võimalikult nulli lähedale.

Patsiente, keda on varem ravitud teiste sapphapetega või teiste koolhappepreparaatidega, tuleb ravi alustamisel Orphacoliga samamoodi tähelepanelikult jälgida. Annus tuleb kohandada eespool kirjeldatud viisil.

Jälgida tuleb ka maksanäitajaid, soovitatavalt sagedamini kui seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsiooni. Seerumi gamma-glutamüültransferaasi (GGT), alaniini aminotransferaasi (ALT) ja/või seerumi sapphapete kontsentratsiooni samaaegne suurenemine üle normaalse võib viidata üleannustamisele. Ravi alustamisel koolhappega on täheldatud transaminaaside kontsentratsiooni lühiajalist suurenemist, mis ei viita vajadusele annust vähendada, kui GGT kontsentratsioon ei ole suurenenud ja kui seerumi sapphapete kontsentratsioon väheneb või on normaalne.

Pärast ravi algperioodi tuleb seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsioon (kasutadessobivat analüütilist meetodit) ning maksanäitajad määrata vähemalt kord aastas ja tulemustele vastavalt annust kohandada. Organismi kiire kasvu, samaaegse haiguse ja raseduse ajal tuleb ravi jälgimiseks teha lisaanalüüse või sagedamaid uuringuid (vt lõik 4.6).

Eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel kasutamise kogemus puudub. Koolhappe annust tuleb kohandada individuaalselt.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel kasutamise andmed ei ole kättesaadavad. Koolhappe annust tuleb kohandada individuaalselt.

Maksakahjustus

3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusest tingitud kerge kuni raskekujulise maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta on andmeid vähe. Eeldatakse, et diagnoosimise ajal esineb patsiendil osaline maksakahjustus, mis koolhappe manustamise korral paraneb. Koolhappe annust tuleb kohandada individuaalselt.

Puudub kasutamise kogemus patsientidel, kelle maksakahjustus põhjus on muu kui 3β-hüdroksü- 5-C27- steroidi oksidoreduktaasi või 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusest ja soovitusi annuste kohta anda ei saa. Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Familiaalne hüpertriglütserideemia

Familiaalse hüpertriglütserideemia esmakordse diagnoosiga patsientidel või haiguse esinemise korral perekonnas imendub koolhape sooles tõenäoliselt halvasti. Familiaalse hüpertriglütserideemiaga patsientidel tuleb koolhappe annus leida ja kohandada nii nagu eespool kirjeldatud, kuid sel juhul võib olla vaja suuremat annust, mis ületab märkimisväärselt täiskasvanute maksimaalset annust 500 mg ööpäevas ning on ohutu.

Lapsed

Koolhapet on kasutatud vähemalt 1 kuu vanustel imikutel ning lastel ja noorukitel. Soovituslikud annused põhinevad koolhappe kasutamise kogemustel antud populatsioonis.1 kuu kuni 2 aasta vanuste imikute ning laste ja noorukite ööpäevane annus on 5–15 mg/kg ja annus tuleb kohandada igale patsiendile individuaalselt.

Manustamisviis

Orphacoli kapsleid tuleb võtta koos toiduga iga päev umbes samal kellaajal, hommikuti ja/või õhtuti. Toiduga manustamine võib suurendada koolhappe biosaadavust ja parandada talutavust. Ravimi regulaarne ja kindlatel kellaaegadel manustamine kergendab seda, et patsient või hooldaja järgib raviskeemi. Kapslid tuleb neelata tervelt koos veega, ilma närimata.

Imikutele ja lastele, kes ei saa kapsleid neelata, võib kapslid avada ja sisu lisada imiku piimasegule või mahlale. Lisainfo vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus sapphappe või ravimi mis tahes abiaine suhtes.

Fenobarbitaali samaaegne kasutamine sapphappega (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi koolhappega tuleb lõpetada, kui hepatotsellulaarse talitlushäire korral, mis on kindlaks tehtud protrombiini aja mõõtmisega, ei parane3 kuu jooksul pärast ravi alustamist koolhappega. Tuleb jälgida kaasneva nähuna esinevat sapphapete üldkontsentratsiooni vähenemist uriinis. Kui ilmnevad selged raskekujulise maksapuudulikkuse nähud, tuleb ravi lõpetada varem.

Familiaalne hüpertriglütserideemia

Familiaalse hüpertriglütserideemia esmakordse diagnoosiga patsientidel või haiguse esinemise korral perekonnas võib koolhape sooles halvasti imenduda. Neil patsientidel tuleb koolhappe annus kindlaks teha ja kohandada nii, nagu eespool kirjeldatud, kuid sel juhul võib olla vaja suuremat annust, mis ületab märkimisväärselt täiskasvanute maksimaalset annust 500 mg ööpäevas.

Abiained

Orphacoli kapslid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus, Lapp'i laktaasi puudulikkus või glükoos- galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fenobarbitaal on koolhappe antagonist. 3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või 4-3-oksüsteroid- 5β-reduktaasi puudulikkusega patsientidel, keda ravitakse koolhappega, on fenobarbitaali kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kasutada tuleb teisi ravimeid.

Tsüklosporiin mõjutab nii koolhappe farmakokineetikat, pärssides sapphapete maksas imendumist ja hepatobiliaarset eritumist, kui ka farmakodünaamikat, pärssides kolesterooli 7α-hüdroksülaasi. Tsüklosporiini koosmanustamist koolhappega tuleb vältida. Kui tsüklosporiini manustamist peetakse vajalikuks, tuleb jälgida sapphapete kontsentratsiooni seerumis ja uriinis ning koolhappe annust sellele vastavalt kohandada.

Sapphapete sekvestrandid (kolestüüramiin, kolestipool, kolesevelaam) ja teatud antatsiidid (nt alumiiniumhüdroksiid) seovad sapphappeid ja põhjustavad nende väljutamist. Eeldatavasti vähendab nimetatud ravimite manustamine koolhappe toimet. Sapphapete sekvestrantide või antatsiidide annuse ja koolhappe annuse manustamise vahele peab jääma 5 tundi, sõltumata sellest, missugust ravimit manustatakse esimesena.

Toidu toimet koolhappe biosaadavusele ei ole uuritud. Esineb teoreetiline võimalus, et koos toiduga manustamine võib suurendada koolhappe biosaadavust ja parandada talutavust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised ja nende partnerid ei pea koolhappe manustamise ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Rasestuda võivad naised peavad rasedustesti tegema niipea, kui tekib raseduse kahtlus.

Rasedus

Koolhappe kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid (vähem kui 20 rasedusjuhtu). Ravi ajal rasestunutel ei täheldatud koolhappest tingitud kõrvaltoimeid ning vastsündinud olid normaalse arenguga ja terved. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

On äärmiselt oluline, et rasedad jätkaksid raseduse ajal ravi. Ettevaatusena tuleb rasedaid ja loodet tähelepanelikult jälgida.

Imetamine

Koolhape ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima, kuid kasutades Orphacoliterapeutilistes annustes, ei ole oodata toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele. Orphacoli võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Koolhappe toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad. Terapeutiliste annuste kasutamisel ei ole oodata toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Koolhappel toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole või on see toime tühine.

4.8 Kõrvaltoimed

Alljärgnevas tabelis on loetletud kirjanduse põhjal kõrvaltoimed, mis koolhappe raviga on kaasnenud. Nimetatud kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired

Transaminaaside kontsentratsiooni suurenemine

 

Sapikivid

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Kihelus

Orphacoliga ravi ajal on täheldatud kiheluse ja/või kõhulahtisuse esinemist. Need reaktsioonid taandusid pärast annuse vähendamist ja viitavad üleannustamisele. Patsientidel, kellel esineb kihelus ja/või püsiv

kõhulahtisus,

tuleb

uurida

võimalikku

üleannustamist,

määrates

seerumi ja/või uriini sapphapete

kontsentratsiooni (vt lõik 4.9).

 

 

 

 

Pärast pikaajalist ravi on registreeritud sapikivide esinemist.

Lapsed

Esitatud ohutusandmed pärinevad peamiselt lastelt. Kättesaadavad andmed kirjandusest ei ole piisavad, et teha kindlaks koolhappe ohutuse erinevus laste vanuserühmades või laste ja täiskasvanute vahel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Registreeritud on sümptomaatilise üleannustamise episoode, sealhulgas juhusliku üleannustamise juhtum. Kliinilistest nähtudest täheldati vaid kihelust ja kõhulahtisust. Laborianalüüsid näitasid seerumi gamma- glutamüültransferaasi (GGT) transaminaaside ja seerumi sapphapete kontsentratsiooni suurenemist. Annuse vähendamise korral kliinilised nähud taandusid ja laborinäitajad normaliseerusid.

Juhusliku üleannustamise korral tuleb ravi pärast kliiniliste sümptomite ja/või bioloogiliste kõrvalekallete normaliseerumist soovitusliku annusega jätkata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: sapi ja maksa ravimid, sapphappe preparaadid, ATC-kood: A05AA03

Koolhape on inimese peamine esmane sapphape.3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või 4-3- oksüsteroid-5β-reduktaasi kaasasündinud puudulikkusega patsientidel on esmaste sapphapete biosünteesi aktiivsus madal või puudub. Mõlemad kaasasündinud haigused on väga haruldased: Euroopas on esinemissagedus 10 miljoni elaniku kohta ligikaudu 3–5 patsienti, kellel on 3β-hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkus, ja 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkuse esinemissagedus on hinnanguliselt kümme korda madalam. Ravimata jätmise korral muutub sapphapete mittefüsioloogiliste kolestaatiliste ja hepatotoksiliste metaboliitide kontsentratsioon maksas, seerumis ja uriinis valdavaks. Ravi põhineb sapphappest sõltuva sapivoolu komponendi taastamisel, mis võimaldab sapierituse taasteket ja toksiliste metaboliitide eritamist sapi toimel; sapphapete toksiliste metaboliitide tekke pärssimisel negatiivse tagasiside kaudu kolesterooli 7α-hüdroksülaasile, mis on sapphapete sünteesi kiirust piirav ensüüm; patsientide toitumuse parandamisel, korrigeerides rasvade ja rasvlahustuvate vitamiinide vähest imendumist sooles.

Kirjanduses avaldatud kliinilised andmed põhinevad väikestel patsiendikohortidel ja üksikutel haigusjuhtudel; patsientide koguarv on väike, sest haigused on haruldased. Haiguste haruldus ei võimaldanud teha ka kontrollitud kliinilisi uuringuid. Kokku on kirjanduses avaldatud ligikaudu 60 3β-

hüdroksü- 5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkusega patsiendi koolhappe ravitulemused. Detailsed pikaajalised andmed koolhappe monoteraapia kohta on olemas 14 patsiendi kohta, keda jälgiti kuni 12,9 aastat. Kirjanduses on koolhappe kasutamise tulemused avaldatud 7 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusega patsiendi kohta, keda on jälgitud kuni 14 aastat. Detailsed keskpikad kuni pikaajalised andmed on olemas neist 5 patsiendi kohta, kellest 1 patsiendile oli määratud koolhappe monoteraapia. On näidatud, et suukaudne koolhappe ravi lükkab edasi või ennetab vajadust maksasiirdamise järele, normaliseerib laborinäitajad, parandab maksa histoloogilisi kahjustusi ja parandab oluliselt kõiki patsiendi sümptomeid. Uriini mass-spektromeetriline analüüs koolhappe ravi ajal näitas koolhappe olemasolu ja sapphapete toksiliste metaboliitide märkimisväärset vähenemist või isegi täielikku kadumist. See viitab sapphapete sünteesi efektiivse tagasiside ja metaboolse tasakaalu taastumisele. Lisaks sellele oli vere koolhappe kontsentratsioon normaalne ja rasvlahustuvate vitamiinide normaalne kontsentratsioonivahemik taastunud.

Lapsed

Kirjanduses avaldatud kliinilised andmed pärinevad patsiendipopulatsioonist, kellel esineb 3β-hüdroksü- 5- C27-steroidi oksidoreduktaasi või 4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi kaasasündinud puudulikkus ja mis peamiselt hõlmab vähemalt 1-kuuseid imikuid ning lapsi ja noorukeid. Haigusjuhtude koguarv on siiski väike.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ja eetilistel põhjustel ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni ravimpreparaadi kohta.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Koolhape – esmane sapphape – imendub osaliselt ileumis. Ülejäänud osa muundavad soolebakterid 7α- hüdroksürühma redutseerimise teel desoksükoolhappeks (3α, 12α-dihüdroksü-5-β-kolaan-24- karboksüülhape). Desoksükoolhape on teisene sapphape. Üle 90% esmastest ja teisestest sapphapetest reabsorbeeritakse ileumis spetsiifiliste aktiivsete transporterite abil ja viiakse portaalveeni kaudu tagasi maksa; ülejäänud osa väljutatakse roojaga. Väike osa sapphapetest väljutatakse uriiniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Uuringuid ei ole aga tehtud sama üksikasjalikult kui ravimitega, sest koolhape on loomade ja inimeste füsioloogias tekkiv aine.

Koolhappe intravenoosne LD50 hiirtel on 350 mg/kg kehakaalu kohta. Parenteraalne manustamine võib põhjustada hemolüüsi ja südameseiskumist. Suukaudsel manustamisel on sapphapetel ja nende sooladel üldjuhul vaid väike toksiline toime. Suukaudne LD50 hiirtel on 1520 mg/kg. Kroonilise toksilisuse uuringutes on koolhappe kõrvaltoimetena sageli registreeritud kehakaalu vähenemist, kõhulahtisust ja maksakahjustust koos transaminaaside kontsentratsiooni suurenemisega. Kroonilise toksilisuse uuringutes, kus koolhapet manustati koos kolesterooliga, täheldati maksa suurenemist ja sapikivide teket.

Genotoksilisuse in vitro katsed ei näidanud koolhape olulist mutageenset aktiivsust. Loomkatsed näitasid, et koolhape ei põhjustanud teratogeenset toimet ega lootetoksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu: laktoosmonohüdraat, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.

Kapsli kate: želatiin,

titaandioksiid (E171), karmiinsinine (E132), kollane raudoksiid (E172).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-alumiiniumblister, mis sisaldab 10 kapslit.

Pakendi suurused: 30, 60, 120.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamine lastel

Vt ka lõik 4.2. Imikutele ja lastele, kes ei saa kapsleid neelata, võib kapslid avada ja sisu lisada imiku piimasegule või imikutele kohandatud õuna-/apelsini- või õuna-/aprikoosimahlale. Manustamiseks võivad sobida ka teised toidud nagu puuviljakompott või jogurt, kuid puuduvad andmed sobivuse ja maitse kohta.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12/09/2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu