Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusPaglitaz
ATC koodA10BG03
Toimeainepioglitazone hydrochloride
TootjaKrka, d.d., Novo mesto
Tablett.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paglitaz 15 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 15 mg pioglitasooni (vesinikkloriidina).
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):
Üks tablett sisaldab 88,83 mg laktoosmonohüdraati (vt. lõik 4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tabletid on valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kaldservadega ning üh l küljel on märgistus „15“ (diameeter 7,0 mm).

lõppenud

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Pioglitasoon on näidustatud teise või kolmanda rea rav mina II tüüpi diabeedi raviks vastavalt allpool kirjeldatule:

monoteraapiana

 

 

-

Täiskasvanud patsientidel (eelkõige lekaalulistel patsientidel), kes ei ole kontrolli saavutanud

 

dieedi ja füüsilise koormusega ning kellele metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse

 

tõttu.

 

müügiluba

 

 

 

Kahekordse suukaudse ravina k mbinatsioonis

-

metformiin, täiskasvanud patsientidel (eriti ülekaalulistel), kellel veresuhkru taseme kontroll on

 

 

on

 

 

puudulik, vaatamata metformiini või sulfonüüluurea maksimaalselt talutavatele suukaudsetele

 

annustele;

 

 

-

sulfonüüluurea, a nult neil täiskasvanud patsientidel, kellel ilmneb metformiini talumatus või

 

kellele metformiin on vastunäidusatud ja kellel veresuhkru taseme kontroll on puudulik,

vaatamRavimilta metformiini või sulfonüüluurea maksimaalselt talutavatele suukaudsetele annustele.

Kolmekordse suukaudse ravina kombinatsioonis

-metformiin ja sulfonüüluurea, täiskasvanud patsientidel (eriti ülekaalulistel), kellel veresuhkru taseme kontroll on puudulik, hoolimata kahekordsest suukaudsest ravist.

-Pioglitasoon on näidustatud ka kombinatsioonis insuliiniga II tüüpi diabeediga ebapiisava glükeemilise insuliini kontrolliga täiskasvanud patsientidele, kellele metformiin ei ole sobilik vastunäidustuse või talumatuse tõttu (vt lõik 4.4).

3 - 6 kuud pärast pioglitasoonravi alustamist tuleb patsiente adekvaatse ravivastuse suhtes kontrollida (nt HbA1c vähenemine). Ravivastust mittesaavutanud patsientidel tuleb pioglitasoon ära jätta. Pikajalise ravi potentsiaalseid riske arvestades peavad ravi määranud arstid järgnevate tavapäraste visiitide käigus saama kinnitust, et pioglitasoonist saadud kasu püsib (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pioglitasoonravi algannus on 15 mg või 30 mg üks kord ööpäevas. Algannust võib järk-järgult suurendada kuni annuseni 45 mg ööpäevas.

Kombinatsioonis insuliiniga võib insuliini annustamist pioglitasoonravi alustamisel jätkata. Kui patsiendid teatavad hüpoglükeemiast, tuleks insuliini annust vähendada.

Eripopulatsioonid

Eakamad patsiendid

Annuse korrigeerimine vanemaealistel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Arstid peaksid ravi alustama lõppenud

väikseimast võimalikust annusest ja suurendama annust järk-järgult, eriti, kui pioglitasooni kasutatakse koos insuliiniga (vt. lõik 4.4 Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikk s).

Neerukahjustus

Annuse korrigeerimine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (kreatiniini kliirens >4 ml/min) (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed dialüüsi vajavate patsientide kohta, mist ttu neil tuleb pioglitasooni kasutamist vältida.

Maksakahjustus

müügiluba

 

Pioglitasooni ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Paglitaz´i ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud lastel ja alla 18-aastastel noorukitel. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Pioglitasooni tablette manustatakseonüks kord päevas suu kaudu, olenemata söögiajast. Tabletid neelata

-ülitundlikkusRavimiltoimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes

-olemasolev südamepuudulikkus või anamneesis südamepuudulikkus (NYHA I kuni IV klass)

-maksakahjustus

-diabeetiline ketoatsidoos

-olemasolev põievähk või anamneesis põievähk

-uurimata makroskoopiline hematuuria

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikkus

Pioglitasoon võib põhjustada vedeliku retentsiooni, mis võib esile kutsuda või süvendada südamepuudulikkust. Vähemalt ühe kongestiivse südamepuudulikkuse (nt eelnev müokardi infarkt või sümptomaatiline koronaartõbi või eakamad patsiendid) riskifaktoriga patsientide ravimisel, peaksid arstid patsientidel ravi alustama väikseimast võimalikust annusest ning annust tuleks järk-järgult tõsta.

Patsientidel tuleb jälgida südamepuudulikkuse sümptomeid, kaalutõusu või tursete teket, eriti neil, kel esineb kardiaalse reservi vähenemine. Pioglitasooni kasutamisel koos insuliiniga või kui pioglitasooni kasutati südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel, on turustamise järgselt teatatud südamepuudulikkuse juhtudest. Patsiente tuleb jälgida südamepuudulikkuse, kaalutõusu ja tursete suhtes, kui pioglitasooni kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga. Kuna insuliin ja pioglitasoon on mõlemad seotud vedeliku retentsiooniga, siis nende üheaegne manustamine võib suurendada tursete tekkeohtu. Pioglitasooni ja mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, sealhulgas selektiivseid COX- 2 inhibiitoreid samaaegselt kasutanud patsientidel teavitati turuletuleku järgselt ka perifeersete tursete ja südamepuudulikuse juhtudest. Pioglitasooni kasutamine tuleb katkestada, kui esineb kardiaalse staatuse halvenemine.

II tüüpi diabeediga ja eelneva makrovaskulaarse haigusega üle 75-aastaste patsientide seas viidi läbi kardiovaskulaarne kaugtulemusi hindav pioglitasooni uuring. Pioglitasoon või platseebo lisati kuni 3,5 aastaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile. Selles uuringus suurenes südamepuudulikkuse teadete arv, siiski ei viinud see suremuse tõusule.

Eakamad patsiendid

Kombinatsiooni kasutamist koos insuliiniga tuleb ettevaatusega kaaluda seos s suure enud ohuga raskele südamepuudulikkusele.

Arvestades vanusest tulenevaid riske (eriti põievähk, luumurrud ja südame uudulikkus), tuleb eakatel patsientidel kaaluda riski ja kasu suhet nii enne ravi kui ka ravi ajal.

Põievähk

müügiluba

lõppenud

Pioglitasooni kontrollitud kliiniliste uuringute metaana üüs näitab pioglitasooni grupis põievähi suuremat esinemissagedust (19 juhtu 12506-st pats end st, 0,15%) võrreldes kontrollgruppidega (7 juhtu 10212-st patsiendist, 0,07%), HR=2,64 (95% CI 1,11...6,31, P=0,029). Pärast põievähi diagnoosimist ja uuringuravimit selleks hetkeks alla aasta saanud patsientide uuringust välja arvamist, oli juhte pioglitasooni grupis 7 (0,06%) ja kontrollgruppides 2 (0,02%). Olemasolevad epidemioloogilised andmed näitavad samuti pioglitasooniga ravitavatel diabeetikutel vähest põievähi

riski suurenemist, eriti juhul, kui ravi on pikaajaline ja suurtes kumulatiivsetes annustes. Pärast

lühiajalist ravi ei saa ka võimalikku riski välistada.

 

on

Põievähi riskifaktoreid tuleb hinnata enne pioglitasooniga ravi alustamist (riskid on vanus,

Ravimil

 

suitsetamine anamneesis, kokkupuude töökeskkonna ainetega või kemoterapeutikumidega nt. tsüklofosfamiin või kiir tusravi vaagnapiirkonnas). Iga makroskoopilise hematuuria juht tuleks enne pioglitasooniga ravi alusta ist läbi vaadata.

Patsiente tuleb te itada, et nad viivitamatult võtaksid ühendust oma arstiga, kui ravi ajal tekib makroskoopiline hematuuria või teised sümptomid nagu düsuuria või urineerimispakitsus.

Maksafunktsiooni jälgimine

Müügijärgselt on harva teatatud maksarakkude funktsioonihäiretest (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav pioglitasoonravi saavatel patsientidel periooditi jälgida maksaensüüme. Maksaensüüme tuleb määrata kõikidel patsientidel enne pioglitasoonravi määramist. Pioglitasoonravi ei tohi alustada neil patsientidel, kellel maksaensüümi väärtused on tõusnud (ALT > 2,5 korda üle normi) või esineb mõni muu maksahaigusele viitav näitaja.

Määratud pioglitasoonravi korral oleks soovitatav maksaensüüme kontrollida perioodiliselt, olenevalt kliinilisest vajadusest. Kui pioglitasoonravi ajal tõusevad ALT väärtused 3 korda üle normväärtuse, tuleb maksaensüümi väärtusi taaskontrollida nii ruttu kui võimalik. Kui ALT väärtused püsivad > 3 korda üle normäärtuse, tuleb ravi lõpetada. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni häirele viitavad sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida maksaensüüme. Kliiniline otsus pioglitasooniga ravi jätkamise osas tuleb teha laboratoorsetele

näitajatele toetudes. Ikteruse esinemisel tuleb ravimpreparaadi kasutamine lõpetada.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes esines pioglitasoonravi korral annusega seotud kehakaalu tõus, mis võib olla põhjustatud rasva akumulatsioonist ja mõnedel juhtudel vedeliku retentsioonist. Mõnedel juhtudel võib kaalutõus olla südamepuudulikkuse sümptomiks, mistõttu kaalu tuleb tähelepanelikult jälgida. Diabeedi ravi osaks on ka toitumise jälgimine. Patsiendid peaksid täpselt jälgima dieedi kaloraaži.

Hematoloogia

Pioglitasoonravi korral esines hemoglobiinisisalduse kerge vähenemine (4% suhteline vähenemine) ja hematokriti vähenemine (4,1% suhteline vähenemine), mis on kooskõlas hemodilutsiooniga. Võrdlevates kontrolluuringutes pioglitasooniga esinesid sarnased muutused metformiiniga

(hemoglobiini 3-4% ja hematokriti 3,6-4,1% suhteline langus) ja vähemal määral sulfonüüluureaga ja lõppenud

insuliiniga (hemoglobiini 1-2% ja hematokriti 1-3,2% suhteline langus) ravitud patsienti el. Hüpoglükeemia

Suurenenud insuliini tundlikkuse tagajärjel on kahekordse või kolmekordse suukaudse ravi jooksul sulfonüüluureatega või kahekordse ravi jooksul insuliiniga pioglitasooni saavatel patsientidel oht annusest tingitud hüpoglükeemia tekkimisele ja vajalikuks võib osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamine.

Silma kahjustused

Turustusjärgselt on tiasolidiindioonide sh pioglitasooni kas tamisel teatatud diabeetilise makulaarse ödeemi esmakordsest tekkest või süvenemisest koos vähenenud nägemisteravusega. Paljud nendest patsientidest teatasid samaaegselt perifeersest ödeem st. Pole selge, kas pioglitasooni ja makulaarse ödeemi vahel on otsest seost, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peaksid olema valvsad makulaarse ödeemi tekkimise võimaluse suhtes, kui patsient teatab nägemisteravuse häiretest; ning tuleks kaaluda suunamist silmaarsti konsultatsioonile.

Teised

müügiluba

Üle 8100 pioglitasooniga ravitudonja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendiga läbiviidud randomiseeritud,Ravimilkontroll tud, topeltpimedad, kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, näitasid naistel suurenenud luumurdude esinemissageduse riski ühises luumurru kõrvaltoimete analüüsis.

Luumurde esines 2,6% pioglitasooni saanud naistel, võrreldes 1,7% võrdlusravimit saanud naistega. Pioglitasooniga r itud meestel (1,3%) luumurdude esinemissageduse suurenemist võrreldes võrdlusravimiga (1,5%) ei täheldatud.

Luumurdude kalkuleeritud esinemissagedus oli 1,9 murdu 100 patsiendiaasta kohta pioglitasooniga ravitud naistel ja 1,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimiga ravitud naistel. Seega on selles pioglitasooni andmekogumis luumurdude risk naistel kõrgem 0,8 murru võrra 100 patsiendiaasta kohta.

3,5 aastat kestnud kardiovaskulaarse riski hindamise PRO-aktiivses uuringus esines 44/870 juhtu (5,1%; 1,0 murdu 100 patsiendiaasta kohta) pioglitasooniga ravitud naistel, võrreldes 23/905 juhtu (2,5%; 0,5 murdu 100 patsiendiaasta kohta) võrdlusravimiga ravitud naistel. Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) luumurdude esinemissageduse suurenemist ei täheldatud.

Mõned epidemioloogilised uuringud näitasid luumurdude riski sarnast suurenemist nii meestel kui naistel.

Pioglitasooniga ravitavatel patsientidel tuleks pikaajalise ravi korral arvesse võtta murdude esinemise riski.

Insuliini toime suurendamise tagajärjel võib pioglitasoonravi põhjustada polütsüstilise munasarja sündroomiga patsientidel ovulatsiooni. Nendel patsientidel esineb rasestumise oht. Patsiendid peaksid olema teadlikud võimalikust rasestumisest ning kui patsient soovib rasestuda või kui rasestumine on toimunud, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.6).

Pioglitasooni tuleks ettevaatusega kasutada samaaegsel manustamisel tsütokroomi P450 2C8 inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) või indutseerijatega (nt rifampitsiin). Veresuhkru tasemeid tuleks hoolikalt jälgida. Arvesse tuleks võtta pioglitasooni annuse kohandamist soovitatud annustamise piirides või muutuseid diabeedi ravis (vt lõik 4.5).

Paglitaz tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati ja seetõttu ei tohiks neid manustada patsientidele, kellel on harvaesinevaid pärilikke probleeme galaktoosi taluvuse suhtes, Lapp‘i laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringud on näidanud, et pioglitasoon ei mõjuta oluliseltlõppenuddigoksiini, varfariini, fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Pioglitasooni koosmanustamine sulfonüüluureaga ei mõjuta sulfonüüluurea farmakokineetikat. Inimuuringud ei näita tsütokroom P450 peamiste alatüüpide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni. In vitro uuringud ei ole näidanud ühegi tsütokroom P450 alatüübi inhibitsiooni. Seega ei o e oodata mingeid koostoimeid nende ensüümide poolt metaboliseeritavatemüügilubaainetega, nt suuk udsete kontratseptiivide, tsüklosporiini, kaltsiumikanali blokaatorite ja HMG-CoA reduktaasi inhi iitoritega.

On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) samaaegne manustamine toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse p ndala kolmekordse suurenemise. Kuna esineb potentsiaalne tõus annusega seotud kõrvaltoimetes, võib gemfibrosiili samaaegsel manustamisel osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse vähendamine. Veresuhkru tasemeid tuleks täpselt jälgida (vt lõik 4.4). On teada, et pioglitasooni samaaegne manustamine rifampitsiiniga (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemise 54% võrra. Rifampitsiini samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse suurendamine. Veresuhkru tasemeid tuleks täpseltonjälgida (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus,Ravimilrasedus ja metamine

Rasedus

Puuduvad piis d ndmed, et otsustada pioglitasooni ohutuse üle raseduse ajal. Pioglitasooniga läbiviidud loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See tulenes pioglitasooni omadusest vähendada raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ja suurenenud insuliiniresistentsust emal, vähendades seeläbi metaboolsete substraatide kasutamist loote kasvuks. Selle mehhanismi tähtsus inimesel ei ole selge ning pioglitasooni ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Lakteerivate rottide piimast on leitud pioglitasooni. Ei ole teada, kas pioglitasoon imendub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi pioglitasooni määrata imetavatele naistele.

Fertiilsus

Loomkatsete fertiilsuse uuringutes ei esinenud mõju paaritumisele, viljastumisele ega fertiilsuse indeksile.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pioglitasoonil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski peaks nägemishäiretega patsiendid olema autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool on loetletud (MedDRA poolt soovitatud termineid kasutades) organsüsteemi klasside ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mida on registreeritud topeltpimedates uuringutes pioglitasooni saavatel patsientidel sagedamini kui platseebo korral (>0,5%) ja sagedamini kui üksikjuhtudel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt:

-väga sage ( 1/10);

-sage ( 1/100 kuni < 1/10);

-aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100);

-harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000);

-väga harv (< 1/10 000);

-teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järj korras. Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoime

 

 

Pioglitasooni kõrvaltoimete esinemissagedus ravirežiimi järgi

 

 

 

 

 

kombineeritud

 

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

 

 

Monoravi

koos

koos

 

koos

koos

 

 

 

 

metfor-

s lfonüül-

metformiini

insuliiniga

 

 

 

 

miin a

uureaga

ja

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonüül-

 

 

 

 

 

 

 

 

uureaga

 

Infektsioonid ja

 

 

 

 

 

 

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

Ülemiste

 

 

sage

sage

sage

 

sage

sage

hingamisteede

 

 

 

müügiluba

 

 

 

infektsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

bronhiit

 

 

on

 

 

 

 

sage

sinusiit

 

 

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

Vere ja lümfisüstee

i

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

aneemia

 

 

 

sage

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

Ülitundlikkus ja

 

 

teadmata

teadmata

teadmata

teadmata

teadmata

allergilisedRavimil

 

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid1

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

 

 

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpoglükeemia

 

 

 

 

aeg-ajalt

väga sage

sage

Söögiisu tõus

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

Närvisüsteemi

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

hüpesteesia

 

 

sage

sage

sage

 

sage

sage

peavalu

 

 

 

sage

aeg-ajalt

 

 

pearinglus

 

 

 

 

sage

 

 

 

unetus

 

 

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

Silma

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõrvaltoime

 

Pioglitasooni kõrvaltoimete esinemissagedus ravirežiimi järgi

 

 

 

 

 

 

 

kombineeritud

 

 

 

 

 

Monoravi

koos

 

koos

 

 

koos

 

koos

 

 

 

 

 

metfor-

 

sulfonüül-

 

metformiini

insuliiniga

 

 

 

 

 

miiniga

 

uureaga

 

ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonüül-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uureaga

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nägemishäired2

 

sage

 

sage

 

aeg-ajalt

 

 

 

 

Makulaarne

 

teadmata

teadmata

 

teadmata

 

teadmata

 

teadmata

ödeem3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertiigo

 

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südamepuudulikkus4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sage

Healoomulised,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pahaloomulised ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

täpsustamata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kasvajad (sealhulgas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tsüstid ja polüübid)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

põievähk

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

 

aeg-aja t

 

aeg-ajalt

aeg-ajalt

Respiratoorsed,

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

düspnoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sage

Seedetrakti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meteorism

 

 

 

aeg-ajalt

 

sage

 

 

 

 

 

Naha ja

 

 

müügiluba

 

 

 

 

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

higistamine

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

 

Lihas-skeleti ja

 

on

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sidekoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luumurd5

 

sage

 

sage

 

sage

 

 

sage

 

sage

artralgia

 

 

 

sage

 

 

 

 

sage

 

sage

seljavalu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sage

Neerude ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematuuria

 

 

 

sage

 

 

 

 

 

 

 

glükosuuria

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

 

proteinuuria

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektsioonihäired

 

 

 

sage

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ja manustamis-koha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tursed

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

väga sage

väsimus

 

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõrvaltoime

Pioglitasooni kõrvaltoimete esinemissagedus ravirežiimi järgi

 

 

 

kombineeritud

 

 

Monoravi

koos

koos

koos

koos

 

 

metfor-

sulfonüül-

metformiini

insuliiniga

 

 

miiniga

uureaga

ja

 

 

 

 

 

sulfonüül-

 

 

 

 

 

uureaga

 

Uuringud

 

 

 

 

 

Kaalutõus6

sage

sage

sage

sage

sage

vere kreatiin-

 

 

 

sage

 

fosfokinaasi

 

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

 

laktaatdehüdroge

 

 

aeg-ajalt

 

 

naasi aktiivsuse

 

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

 

Alaniinminotrans-

teadmata

teadmata

teadmata

teadmata

teadmata

feraasi tõus 7

 

 

 

lõppenud

 

 

 

 

 

 

1Pioglitasooniga ravitud patsientidel on turustamisjärgselt teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest. Need reaktsioonid hõlmasid anafülaksiat, angioödeemi ja nõgestõbe.

2Nägemishäired esinevad peamiselt ravi varajases staadiumis ning need on seotud vere glükoositaseme muutustega, mis tingivad ajutisi läätse elastsuse ja refraktsiooniindeksi muutusi, nagu on täheldatud ka teiste hüpoglükeemilise toimega ravimite korral.

3Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati turseid 6-9% patsientidest, keda raviti pioglitasooniga ühe aasta jooksul. Tursete esinemissagedus, võrreldes kontrollgrupiga (sulfonüüluurea, metformiin), oli 2-5%. Tavaliselt täheldati kergeid või mõõdukaid turseid, mis ei vajanud ravi lõpetamist.

4Kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud südamepuudulikkuse esinemissagedus oli samasugune

nagu platseebo, metformiini ja sulfo

üüluurea grupis, kuid tõusis kombinatsioonis insuliiniga.

Kaugtulemusi hindavas uuringus eel

 

müügiluba

eva makrovaskulaarse haigusega patsientidel oli

on

 

südamepuudulikkusega patsientide kõrgemat protsenti, võrreldes alla 65 aastastega (9,7% võrreldes 4%-ga). Patsientidel, kes said insuliini ilma pioglitasoonita, oli ≥ 65 aastastel patsientidel südamepuudulikkuse esinemissagedus 8,2% võrreldes 4%-ga alla 65 aastastel patsientidel. Pioglitasooni turuletulekuga on täheldatud südamepuudulikkust ning sagedamini kui pioglitasooni kasutati kombinatsioonis insuliiniga või patsientidel, kellel oli anamneesis südamepuudulikkus.

südamepuudulikkuse juhtude esinemissagedus 1,6% kõrgem pioglitasooniga, võrreldes platseeboga, kui see lisatiRavimilinsuliini sisa dava e ravile. Siiski ei viinud see suremuse tõusule selles uuringus. Nendel patsientidel, kes selles uuringus said pioglitasooni ja insuliini, täheldati ≥ 65 vanuste patsientide seas

5Luumurdude kõrvaltoimete teadete põhjal viidi läbi ühisanalüüs randomiseeritud, võrdlusravimiga kontrollitud, topeltpimedad kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, mis hõlmasid 8100 pioglitasooniga ravitud patsiendigrupi ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendigrupi. Suurem murdude esinemissagedus oli pioglitasooni saanud naistel (2,6%), võrreldes võrdlusravimiga (1,7%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes võrdlusravimiga (1,5%) ei täheldatud.

3,5 aastat kestnud PRO-aktiivses uuringus esines pioglitasooniga ravitud naispatsientidel murde sagedusega 44/780 (5,1%), võrreldes võrdlusravimiga ravitud naispatsientidel esinenud sagedusega 23/905 (2,5%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) ei täheldatud.

6Aktiivsetes võrdlevates kontrolluuringutes, kus pioglitasooni anti monoteraapiana, tõusis kehakaal keskmiselt 2-3 kg ühe aasta jooksul. See on sarnane sulfonüüluurea aktiivsele võrdlusgrupile.

Kombineeritud uuringutes, kus pioglitasoonile lisati metformiini, oli keskmiseks kaalutõusuks 1,5 kg ühe aasta jooksul ning sulfonüüluurea lisamisel 2,8 kg. Uuringu rühmas, kus metformiinile oli lisatud sulfonüüluurea, tõusis kehakaal keskmiselt 1,3 kg ja kui sulfonüüluureale oli lisatud metformiin, langes kehakaal keskmiselt 1,0 kg.

7Pioglitasooniga läbiviidud kliinilistes uuringutes esines ALAT aktiivsuse tõusu enam kui kolm korda üle normi ülemise piiri sama palju kui platseebo korral, kuid vähem kui metformiini või sulfonüüluurea kontrollgrupis. Maksaensüümide keskmised väärtused pioglitasoonravi korral vähenesid. Müügijärgselt on harva teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust ja hepatotsellulaarsest funktsioonihäirest. Kuigi väga harva on teatatud letaalsest lõppest, pole põhjuslikku seost avastatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

lõppenud

 

Kliinilistes uuringutes on patsiendid võtnud pioglitasooni suuremates annust s kui soovitatav maksimaalannus 45 mg ööpäevas. Maksimaalne teadaolev annus on olnud 120 mg ööpäevas nelja päeva jooksul, millele järgnes annuse 180 mg ööpäevas manustamine seitsme päeva jooksul, ning sellega ei kaasnenud mingeid kliinilisi sümptomeid.

Sulfonüüluurea või insuliiniga kombinatsioonis võib esineda hüpoglükeemiat.

Ravi

Üleannustamise puhul tuleb rakendada sümptomaat si ja üldtoetavaid meetmeid.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

 

 

 

müügiluba

Farmakoterapeutiline rühm: diabeediravimid, suukaudsed veresuhkru taset alandavad ravimid, v.a

insuliin; ATC-kood: A10BG03.

 

Toimemehhanism

on

 

PioglitasooniRavimiltoime tule useks on insuliiniresistentsuse vähenemine. Pioglitasoon näib toimivat

rakutuuma spetsiif l ste retseptorite (peroksisoomi proliferatsiooni aktiveerivate gammaretseptorite) aktivatsiooni k udu, mille tagajärjel tõusis loomadel maksa-, rasva- ja skeletilihasrakkude insuliinitundlikkus. On tõestatud, et pioglitasoonravi vähendab glükoosi väljastamist maksast ning suurendab insuliiniresistentsuse korral glükoosi perifeerset jaotumist.

Farmakodünaamilised toimed

II. tüüpi diabeediga patsientidel paraneb glükeemiline kontroll nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis. Glükeemilise kontrolli paranemisega kaasneb insuliini kontsentratsioonide vähenemine plasmas nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pioglitasooni ja gliklasiidi monoteraapiat võrdlevat kliinilist uuringut pikendati kahe aastani, määramaks ravi ebaõnnestumiseni kuluvat aega (selle näitajaks oli HbA1c ≥ 8,0% pärast esimest kuut ravikuud). Kaplani-Meieri analüüs näitas, et gliklasiidiga ebaõnnestub ravi varem kui pioglitasooniga. Kahe aasta pärast püsis glükeemiline kontroll (näitajaks oli HbA1c < 8,0%) 69%-l pioglitasooniga ravitud ja 50%-l gliklasiidiga ravitud patsientidest. 2-aastases uuringus, milles võrreldi pioglitasooni ja gliklasiidi, lisatuna metformiinile, oli glükeemiline kontroll, mida mõõdeti HbA1c keskmise muutusena algväärtusest, ühe aasta pärast mõlema ravigrupi puhul samasugune. HbA1c halvenemise

kiirus teisel aastal oli pioglitasooni korral väiksem kui gliklasiidiga.

Platseebo kontrollitud uuringus, randomiseeriti ebaadekvaatse glükeemilise kontrolliga patsiendid hoolimata kolme kuulisest insuliini optimiseerimisest pioglitasooni või platseebo grupile 12 kuuks. Pioglitasooni saanud patsientidel oli keskmine HbA1c vähenemine 0,45%, võrreldes nendega, kes jätkasid ainult insuliiniga ning insuliini annuse vähenemine pioglitasooniga ravitud grupis.

HOMA analüüs näitab, et pioglitasoon parandab beetarakkude funktsiooni ning tõstab insuliinitundlikkust. Kaheaastased kliinilised uuringud on tõestanud selle toime püsimist.

Üheaastastes kliinilistes uuringutes kutsus pioglitasoon järjekindlalt esile albumiini/kreatiniini suhte statistiliselt olulise vähenemise, võrreldes ravieelsega.

Pioglitasooni toimet (45 mg monoteraapia võrdlus platseeboga) uuriti 18-nädalases väikses uuringus II

tüüpi diabeedihaigetel. Pioglitasooni seostati olulise kehakaalu tõusuga. Vistseraalne rasv vähenes

lõppenud

oluliselt, samal ajal kui kõhuvälise rasvkoe hulk tõusis. Pioglitasooni poolt keharasva

e jaotumisele

avaldatava toimega kaasneb insuliinitundlikkuse paranemine. Enamustes kliinilistes

ringutes

vähenes plasma üldine triglütseriidide ja vabade rasvhapete tase ning tõusis HDL-kolesterooli tase, võrreldes platseeboga, ning LDL-kolesterooli taseme märkimisväärsed muutus d olid väikesed kuid kliiniliselt vähetähtsad.

Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes vähendas pioglitasoon lasma üldist triglütseriidide ja vabade rasvhapete taset ning suurendas HDL-kolesterooli taset o u isemal määral kui platseebo,

ka söömisjärgset hüpertriglütserideemiat, kuna toimib nii imendunud kui maksas sünteesitud triglütseriididele. Need toimed ei olenenud pioglitasooni toimest veresuhkru tasemele ning erinesid statistiliselt olulisel määral glibenklamiidi toimetest.

metformiin või gliklasiid. Pioglitasoon ei põhjustanud LDL-kolesteroo i taseme statistiliselt olulist tõusu, võrreldes platseeboga, kuid metformiinimüügilubaja gliklasiidiga täheldati selle langust. 20-nädalase kestusega uuringus täheldati, et pioglitasoon vähendab triglütseriidide taset tühja kõhu seisundis ning

PRO aktiivses kardiovaskulaarses kaugtulemusi hindavas uuringus randomiseeriti 5238 diabeediga ja eelneva makrovaskulaarse haigusega patsienti lisaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile kuni 3,5 aastaks pioglitasooni grupile või platseebo grupile. Uuringus osalenute keskmine vanus oli 62 aastat ja keskmiselt oli neil diabeet olnud 9,5 aastat. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest said insuliini kombinatsioonis metformiioni ja/või sulfonüüluureaga. Väljavalitud patsientidel pidi olema olnud üks või rohkem järgmistest seisu ditest: müokardi infarkt, insult, perkutaanne südame interventsioon või pärgarteri bypass operatsioon, akuutne koronaarsündroom, koronaartõbi või perifeerneRavimilarteri obstrukts oon. Ligi pooltel patsientidest oli eelnevalt olnud müokardi infarkt ja umbes 20% oli olnud insult. Lig kaudu pooltel populatsioonist oli anamneesis vähemalt kaks kardiovaskulaarset ha gestu ist. Peaaegu kõik osalenutest (95%) said kardiovaskulaarseid ravimpreparaate (beetablokaatoreid, AKE inhibiitoreid, angiotensiini II inhibiitoreid, kaltsiumi kanali blokaatoreid, nitr te, diureetikume, aspiriini, statiine, fibraate).

Kuigi uuringu käigus ei leitud suremuse, mittefataalse müokardi infarkti, insuldi, akuutse koronaarsündroomi, jala amputeerimise, südame revaskularisatsiooni, jala revaskularisatsiooni esinemise ühtset põhjust, näitavad tulemused, et pioglitasooni kasutamisel ei esine pikaajalisi kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Siiski suurenes tursete, kaalutõusu ja südamepuudulikkuse esinemise risk. Suremuse juhtude tõusu südamepuudulikkuse tõttu ei vaadeldud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pioglitasooniga läbi viidud uuringute tulemusi kõigi II tüüpi diabeediga laste alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub pioglitasoon kiiresti, muutumatul kujul pioglitasooni

maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad tavaliselt 2 tundi pärast manustamist. Annustega 2-60 mg täheldati kontsentratsioonide proportsionaalset tõusu. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 4-7 päeva pärast. Pidev kasutamine ei põhjusta ühendi ega tema metaboliitide kumulatsiooni. Imendumine ei sõltu söögiaegadest. Absoluutne biosaadavus on üle 80%.

Jaotumine

Hinnanguline jaotusruumala inimesel on 0,25 l/kg.

Pioglitasoon ja kõik aktiivsed metaboliidid on väga tugevalt seotud plasmavalkudega (> 99%).

Biotransformatsioon

Pioglitasoon teeb läbi ulatusliku metabolismi maksas, kus alifaatsed metüleenrühmad hüdroksüülitakse. See toimub eelkõige tsütokroom P450 2C8 abil, kuigi vähemal määral osalevad teised alatüübid. Kuuest teadaolevast metaboliidist kolm on aktiivsed (M-II, M-III, M-IV). Kui arvesse võtta aktiivsus, kontsentratsioonid ja valgusiduvus, siis pioglitasoon ja metaboliit M-III on võrdselt efektiivsed. M-IV on samadest parameetritest lähtudes kolm korda efektiivsem kui pioglitasoon, kuid M-II suhteline efektiivsus on minimaalne.

In vitro uuringud ei ole andnud tõestust, et pioglitasoon inhibeeriks ükskõik millist tsütokroom P450

alatüüpi. Inimesel ei esine mingit peamiste indutseeritavate P450 isoensüümide 1A, 2C8/9 ega 3A4

induktsiooni.

 

Koostoimeuuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini,

 

lõppenud

fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikale või farm kodün amikale. On teada, et pioglitasooni

ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) või rifampitsiini (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) samaaegne manustamine vastavalt suurendab või vähendab pioglitasooni plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pärast radioaktiivselt märgistatud pioglitasooni manustamist inimesele avastati radioaktiivsus

põhiliselt väljaheites (55%) ja vähemal ääral uriinis (45%). Loomadel leidub ainult väike kogus

muutumatut pioglitasooni uriinis või väljaheites. Muutumatul kujul pioglitasooni keskmine

 

 

müügiluba

eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on inimesel 5-6 tundi ning tema aktiivsetel metaboliitidel

16-23 tundi.

on

 

Eakamad patsiendid

 

Ravimil

 

 

Tasakaalukontsentrats oonide farmakokineetika on üle 65-aastastel patsientidel ja noortel sarnane. Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel esineb madalam pioglitasooni ja tema metaboliitide kontsentratsioon plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid esialgse aine kliirens pärast suukaudset manustamist on ühesugune. Seega vaba (sidumata) pioglitasooni kontsentratsioon on muutumatu.

Maksakahjustus

Pioglitasooni kogu kontsentratsioon plasmas ei ole muutunud, kuid jaotusruumala on suurenenud. Seetõttu on kliirens vähenenud, millega kaasneb sidumata pioglitasooni fraktsiooni tõus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes täheldati hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel pärast korduvat manustamist plasma ruumala suurenemist, millega kaasnes hemodilutsioon, aneemia ja südamelihase mööduv ekstsentriline hüpertroofia. Peale selle tuvastati rasvade suurenenud ladestumist ja infiltraate. Neid

leide täheldati erinevatel liikidel selliste kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni neljakordselt kliinilised kontsentratsioonid. Pioglitasooni loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See oli omistatav pioglitasooni omadusele vähendada emal raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ning insuliinresistentsuse tõusu, mistõttu loote kasvuks vajalike metabolismiproduktide hulk väheneb.

Ulatuslikus in vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute seerias ei avastatud pioglitasoonil genotoksilist toimet. Pioglitasooniga kuni 2 aastat ravitud rottidel esines sagedamini põieepiteeli hüperplaasiat (isastel ja emastel) ja põietuumorit (isastel).

Kuseteede kivide tekkimine ja olemasolu koos hilisema ärrituse ja hüperplaasiaga postuleeriti täheldatud tumorigeense toime mehaaniliseks aluseks isastel rottidel. 24 kuu pikkune mehhaaniline uuring isastel rottidel näitas, et pioglitasooni manustamine põhjustas põie hüperplastiliste muutuste esinemissageduse tõusu. Dieedi happelisemaks muutmine vähendas oluliselt tuumorite esinemissagedust, kuid ei kaotanud nende esinemist täielikult. Mikrokristallide olemasolu halvendas

hüperplastilist reaktsiooni, kuid seda ei peetud hüperplastiliste muutuste peamiseks põhjuseks. Isaste

rottide tumorigeensete leidude tähtsust inimestele ei saa välistada.

lõppenud

 

Kummastki soost hiirtel ei täheldatud tumorigeenset toimet. Kuni 12 kuud pioglitasoo iga ravitud koertel ega ahvidel ei täheldatud kusepõie hüperplaasiat.

Ravi kahe teise tiasolidiindiooniga suurendas käärsoole tuumorite esinemissagedust perekondlikult

esineva adenomatoosse polüpoosiga (PAP) loommudelis. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Keskkonnariski hindamine: pioglitasooni kliiniline kasutamine ei ava da mõju keskkonnale.

6.

 

 

 

müügiluba

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

 

 

Laktoosmonohüdraat

 

 

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

 

Kroskaramelloosnaatrium

 

 

Magneesiumstearaat (E572)

on

 

6.2

Sobimatus

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

Ei kohaldata.

 

 

6.3

Kõlblikkusaeg

 

 

5 aastat

 

 

 

6.4

Säilitamise eritingimused

 

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendid (OPA/Al/PVC-Al foolium): 14, 28, 30, 56, 60, 90 ja 98 tabletti karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

14 tabletti: EU/1/11/721/001

 

 

 

28 tabletti: EU/1/11/721/002

 

 

 

30 tabletti: EU/1/11/721/003

 

 

 

56 tabletti: EU/1/11/721/004

 

 

 

60 tabletti: EU/1/11/721/005

 

 

 

90 tabletti: EU/1/11/721/006

 

 

 

98 tabletti: EU/1/11/721/007

 

 

lõppenud

 

 

 

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21.Märts 2012

 

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

{KK/AAAA}

 

müügiluba

 

 

 

 

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

Ravimil

on

 

 

 

 

 

Tablett.
RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Paglitaz 30 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 30 mg pioglitasooni (vesinikkloriidina).
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):
Üks tablett sisaldab 176,46 mg laktoosmonohüdraati (vt. lõik 4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tabletid on valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kaldservadegalõppenud(diam t r 8,0 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

 

tõttu.

 

müügiluba

Pioglitasoon on näidustatud teise või kolmanda rea ravimina II tüüpi diabeedi raviks vastavalt allpool

kirjeldatule:

 

 

monoteraapiana

 

 

-

Täiskasvanud patsientidel (eelkõige lekaalulistel patsientidel), kes ei ole kontrolli saavutanud

 

dieedi ja füüsilise koormusega ning kellele metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse

-

metformiin, täiskasvanud patsientidel (eriti ülekaalulistel), kellel veresuhkru taseme kontroll on

 

puudulik, vaatamata metformiini või sulfonüüluurea maksimaalselt talutavatele suukaudsetele

 

annustele;

 

on

 

 

 

-

sulfonüüluurea, a nult neil täiskasvanud patsientidel, kellel ilmneb metformiini talumatus või

 

kellele metform

n on vastunäidusatud ja kellel veresuhkru taseme kontroll on puudulik,

 

vaatam ta metformiini või sulfonüüluurea maksimaalselt talutavatele suukaudsetele annustele.

-

metformiin ja sulfonüüluurea, täiskasvanud patsientidel (eriti ülekaalulistel), kellel veresuhkru

 

Ravimil

 

 

taseme kontroll on puudulik, hoolimata kahekordsest suukaudsest ravist.

-

Pioglitasoon on näidustatud ka kombinatsioonis insuliiniga II tüüpi diabeediga ebapiisava

 

glükeemilise insuliini kontrolliga täiskasvanud patsientidele, kellele metformiin ei ole sobilik

 

vastunäidustuse või talumatuse tõttu (vt lõik 4.4).

3 - 6 kuud pärast pioglitasoonravi alustamist tuleb patsiente adekvaatse ravivastuse suhtes kontrollida (nt HbA1c vähenemine). Ravivastust mittesaavutanud patsientidel tuleb pioglitasoon ära jätta. Pikajalise ravi potentsiaalseid riske arvestades peavad ravi määranud arstid järgnevate tavapäraste visiitide käigus saama kinnitust, et pioglitasoonist saadud kasu püsib (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pioglitasoonravi algannus on 15 mg või 30 mg üks kord ööpäevas. Algannust võib järk-järgult suurendada kuni annuseni 45 mg ööpäevas.

Kombinatsioonis insuliiniga võib insuliini annustamist pioglitasoonravi alustamisel jätkata. Kui patsiendid teatavad hüpoglükeemiast, tuleks insuliini annust vähendada.

Eripopulatsioonid

Eakamad patsiendid

Annuse korrigeerimine vanemaealistel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Arstid peaksid ravi alustama lõppenud

väikseimast võimalikust annusest ja suurendama annust järk-järgult, eriti, kui pioglitasooni kasutatakse koos insuliiniga (vt. lõik 4.4 Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikk s).

Neerukahjustus

Annuse korrigeerimine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (kreatiniini kliirens >4 ml/min) (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed dialüüsi vajavate patsientide kohta, mist ttu neil tuleb pioglitasooni kasutamist vältida.

Maksakahjustus

müügiluba

 

Pioglitasooni ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Paglitaz´i ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud lastel ja alla 18-aastastel noorukitel. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Pioglitasooni tablette manustatakseonüks kord päevas suu kaudu, olenemata söögiajast. Tabletid neelata

-ülitundlikkusRavimiltoimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes

-olemasolev südamepuudulikkus või anamneesis südamepuudulikkus (NYHA I kuni IV klass)

-maksakahjustus

-diabeetiline ketoatsidoos

-olemasolev põievähk või anamneesis põievähk

-uurimata makroskoopiline hematuuria

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikkus

Pioglitasoon võib põhjustada vedeliku retentsiooni, mis võib esile kutsuda või süvendada südamepuudulikkust. Vähemalt ühe kongestiivse südamepuudulikkuse (nt eelnev müokardi infarkt või sümptomaatiline koronaartõbi või eakamad patsiendid) riskifaktoriga patsientide ravimisel, peaksid arstid patsientidel ravi alustama väikseimast võimalikust annusest ning annust tuleks järk-järgult tõsta.

Patsientidel tuleb jälgida südamepuudulikkuse sümptomeid, kaalutõusu või tursete teket, eriti neil, kel esineb kardiaalse reservi vähenemine. Pioglitasooni kasutamisel koos insuliiniga või kui pioglitasooni kasutati südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel, on turustamise järgselt teatatud südamepuudulikkuse juhtudest. Patsiente tuleb jälgida südamepuudulikkuse, kaalutõusu ja tursete suhtes, kui pioglitasooni kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga. Kuna insuliin ja pioglitasoon on mõlemad seotud vedeliku retentsiooniga, siis nende üheaegne manustamine võib suurendada tursete tekkeohtu. Pioglitasooni ja mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, sealhulgas selektiivseid COX- 2 inhibiitoreid samaaegselt kasutanud patsientidel teavitati turuletuleku järgselt ka perifeersete tursete ja südamepuudulikuse juhtudest. Pioglitasooni kasutamine tuleb katkestada, kui esineb kardiaalse staatuse halvenemine.

II tüüpi diabeediga ja eelneva makrovaskulaarse haigusega üle 75-aastaste patsientide seas viidi läbi kardiovaskulaarne kaugtulemusi hindav pioglitasooni uuring. Pioglitasoon või platseebo lisati kuni 3,5 aastaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile. Selles uuringus suurenes südamepuudulikkuse teadete arv, siiski ei viinud see suremuse tõusule.

Eakamad patsiendid

Kombinatsiooni kasutamist koos insuliiniga tuleb ettevaatusega kaaluda seos s suure enud ohuga raskele südamepuudulikkusele.

Arvestades vanusest tulenevaid riske (eriti põievähk, luumurrud ja südame uudulikkus), tuleb eakatel patsientidel kaaluda riski ja kasu suhet nii enne ravi kui ka ravi ajal.

Põievähk

müügiluba

lõppenud

Pioglitasooni kontrollitud kliiniliste uuringute metaana üüs näitab pioglitasooni grupis põievähi suuremat esinemissagedust (19 juhtu 12506-st pats end st, 0,15%) võrreldes kontrollgruppidega (7 juhtu 10212-st patsiendist, 0,07%), HR=2,64 (95% CI 1,11...6,31, P=0,029). Pärast põievähi diagnoosimist ja uuringuravimit selleks hetkeks alla aasta saanud patsientide uuringust välja arvamist, oli juhte pioglitasooni grupis 7 (0,06%) ja kontrollgruppides 2 (0,02%). Olemasolevad epidemioloogilised andmed näitavad samuti pioglitasooniga ravitavatel diabeetikutel vähest põievähi

riski suurenemist, eriti juhul, kui ravi on pikaajaline ja suurtes kumulatiivsetes annustes. Pärast

lühiajalist ravi ei saa ka võimalikku riski välistada.

 

on

Põievähi riskifaktoreid tuleb hinnata enne pioglitasooniga ravi alustamist (riskid on vanus,

Ravimil

 

suitsetamine anamneesis, kokkupuude töökeskkonna ainetega või kemoterapeutikumidega nt. tsüklofosfamiin või kiir tusravi vaagnapiirkonnas). Iga makroskoopilise hematuuria juht tuleks enne pioglitasooniga ravi alustamist läbi vaadata.

Patsiente tuleb te itada, et nad viivitamatult võtaksid ühendust oma arstiga, kui ravi ajal tekib makroskoopiline hematuuria või teised sümptomid nagu düsuuria või urineerimispakitsus.

Maksafunktsiooni jälgimine

Müügijärgselt on harva teatatud maksarakkude funktsioonihäiretest (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav pioglitasoonravi saavatel patsientidel periooditi jälgida maksaensüüme. Maksaensüüme tuleb määrata kõikidel patsientidel enne pioglitasoonravi määramist. Pioglitasoonravi ei tohi alustada neil patsientidel, kellel maksaensüümi väärtused on tõusnud (ALT > 2,5 korda üle normi) või esineb mõni muu maksahaigusele viitav näitaja.

Määratud pioglitasoonravi korral oleks soovitatav maksaensüüme kontrollida perioodiliselt, olenevalt kliinilisest vajadusest. Kui pioglitasoonravi ajal tõusevad ALT väärtused 3 korda üle normväärtuse, tuleb maksaensüümi väärtusi taaskontrollida nii ruttu kui võimalik. Kui ALT väärtused püsivad > 3 korda üle normäärtuse, tuleb ravi lõpetada. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni häirele viitavad sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida maksaensüüme. Kliiniline otsus pioglitasooniga ravi jätkamise osas tuleb teha laboratoorsetele

näitajatele toetudes. Ikteruse esinemisel tuleb ravimpreparaadi kasutamine lõpetada.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes esines pioglitasoonravi korral annusega seotud kehakaalu tõus, mis võib olla põhjustatud rasva akumulatsioonist ja mõnedel juhtudel vedeliku retentsioonist. Mõnedel juhtudel võib kaalutõus olla südamepuudulikkuse sümptomiks, mistõttu kaalu tuleb tähelepanelikult jälgida. Diabeedi ravi osaks on ka toitumise jälgimine. Patsiendid peaksid täpselt jälgima dieedi kaloraaži.

Hematoloogia

Pioglitasoonravi korral esines hemoglobiinisisalduse kerge vähenemine (4% suhteline vähenemine) ja hematokriti vähenemine (4,1% suhteline vähenemine), mis on kooskõlas hemodilutsiooniga. Võrdlevates kontrolluuringutes pioglitasooniga esinesid sarnased muutused metformiiniga

(hemoglobiini 3-4% ja hematokriti 3,6-4,1% suhteline langus) ja vähemal määral sulfonüüluureaga ja lõppenud

insuliiniga (hemoglobiini 1-2% ja hematokriti 1-3,2% suhteline langus) ravitud patsienti el. Hüpoglükeemia

Suurenenud insuliini tundlikkuse tagajärjel on kahekordse või kolmekordse suukaudse ravi jooksul sulfonüüluureatega või kahekordse ravi jooksul insuliiniga pioglitasooni saavatel patsientidel oht annusest tingitud hüpoglükeemia tekkimisele ja vajalikuks võib osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamine.

Silma kahjustused

Turustusjärgselt on tiasolidiindioonide sh pioglitasooni kas tamisel teatatud diabeetilise makulaarse ödeemi esmakordsest tekkest või süvenemisest koos vähenenud nägemisteravusega. Paljud nendest patsientidest teatasid samaaegselt perifeersest ödeem st. Pole selge, kas pioglitasooni ja makulaarse ödeemi vahel on otsest seost, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peaksid olema valvsad makulaarse ödeemi tekkimise võimaluse suhtes, kui patsient teatab nägemisteravuse häiretest; ning tuleks kaaluda suunamist silmaarsti konsultatsioonile.

Teised

müügiluba

Üle 8100 pioglitasooniga ravitudonja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendiga läbiviidud randomiseeritud,Ravimilkontroll tud, topeltpimedad, kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, näitasid naistel suurenenud luumurdude esinemissageduse riski ühises luumurru kõrvaltoimete analüüsis.

Luumurde esines 2,6% pioglitasooni saanud naistel, võrreldes 1,7% võrdlusravimit saanud naistega. Pioglitasooniga r itud meestel (1,3%) luumurdude esinemissageduse suurenemist võrreldes võrdlusravimiga (1,5%) ei täheldatud.

Luumurdude kalkuleeritud esinemissagedus oli 1,9 murdu 100 patsiendiaasta kohta pioglitasooniga ravitud naistel ja 1,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimiga ravitud naistel. Seega on selles pioglitasooni andmekogumis luumurdude risk naistel kõrgem 0,8 murru võrra 100 patsiendiaasta kohta.

3,5 aastat kestnud kardiovaskulaarse riski hindamise PRO-aktiivses uuringus esines 44/870 juhtu (5,1%; 1,0 murdu 100 patsiendiaasta kohta) pioglitasooniga ravitud naistel, võrreldes 23/905 juhtu (2,5%; 0,5 murdu 100 patsiendiaasta kohta) võrdlusravimiga ravitud naistel. Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) luumurdude esinemissageduse suurenemist ei täheldatud.

Mõned epidemioloogilised uuringud näitasid luumurdude riski sarnast suurenemist nii meestel kui naistel.

Pioglitasooniga ravitavatel patsientidel tuleks pikaajalise ravi korral arvesse võtta murdude esinemise riski.

Insuliini toime suurendamise tagajärjel võib pioglitasoonravi põhjustada polütsüstilise munasarja sündroomiga patsientidel ovulatsiooni. Nendel patsientidel esineb rasestumise oht. Patsiendid peaksid olema teadlikud võimalikust rasestumisest ning kui patsient soovib rasestuda või kui rasestumine on toimunud, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.6).

Pioglitasooni tuleks ettevaatusega kasutada samaaegsel manustamisel tsütokroomi P450 2C8 inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) või indutseerijatega (nt rifampitsiin). Veresuhkru tasemeid tuleks hoolikalt jälgida. Arvesse tuleks võtta pioglitasooni annuse kohandamist soovitatud annustamise piirides või muutuseid diabeedi ravis (vt lõik 4.5).

Paglitaz tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati ja seetõttu ei tohiks neid manustada patsientidele, kellel on harvaesinevaid pärilikke probleeme galaktoosi taluvuse suhtes, Lapp‘i laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringud on näidanud, et pioglitasoon ei mõjuta oluliseltlõppenuddigoksiini, varfariini, fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Pioglitasooni koosmanustamine sulfonüüluureaga ei mõjuta sulfonüüluurea farmakokineetikat. Inimuuringud ei näita tsütokroom P450 peamiste alatüüpide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni. In vitro uuringud ei ole näidanud ühegi tsütokroom P450 alatüübi inhibitsiooni. Seega ei o e oodata mingeid koostoimeid nende ensüümide poolt metaboliseeritavatemüügilubaainetega, nt suuk udsete kontratseptiivide, tsüklosporiini, kaltsiumikanali blokaatorite ja HMG-CoA reduktaasi inhi iitoritega.

On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) samaaegne manustamine toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse p ndala kolmekordse suurenemise. Kuna esineb potentsiaalne tõus annusega seotud kõrvaltoimetes, võib gemfibrosiili samaaegsel manustamisel osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse vähendamine. Veresuhkru tasemeid tuleks täpselt jälgida (vt lõik 4.4). On teada, et pioglitasooni samaaegne manustamine rifampitsiiniga (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemise 54% võrra. Rifampitsiini samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse suurendamine. Veresuhkru tasemeid tuleks täpseltonjälgida (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus,Ravimilrasedus ja metamine

Rasedus

Puuduvad piis d ndmed, et otsustada pioglitasooni ohutuse üle raseduse ajal. Pioglitasooniga läbiviidud loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See tulenes pioglitasooni omadusest vähendada raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ja suurenenud insuliiniresistentsust emal, vähendades seeläbi metaboolsete substraatide kasutamist loote kasvuks. Selle mehhanismi tähtsus inimesel ei ole selge ning pioglitasooni ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Lakteerivate rottide piimast on leitud pioglitasooni. Ei ole teada, kas pioglitasoon imendub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi pioglitasooni määrata imetavatele naistele.

Fertiilsus

Loomkatsete fertiilsuse uuringutes ei esinenud mõju paaritumisele, viljastumisele ega fertiilsuse indeksile.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pioglitasoonil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski peaks nägemishäiretega patsiendid olema autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool on loetletud (MedDRA poolt soovitatud termineid kasutades) organsüsteemi klasside ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mida on registreeritud topeltpimedates uuringutes pioglitasooni saavatel patsientidel sagedamini kui platseebo korral (>0,5%) ja sagedamini kui üksikjuhtudel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt:

-väga sage ( 1/10);

-sage ( 1/100 kuni < 1/10);

-aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100);

-harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000);

-väga harv (< 1/10 000);

-teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järj korras. Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoime

Pioglitasooni kõrvaltoimete esinemissagedus ravirežiimi järgi

 

 

 

 

kombineeritud

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

Monoravi

 

koos

koos

koos

koos

 

 

 

metfor-

s fonüül-

metformiini

insuliiniga

 

 

 

miiniga

uureaga

ja

 

 

 

 

 

 

sulfonüül-

 

 

 

 

 

 

uureaga

 

Infektsioonid ja

 

 

 

 

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

Ülemiste

sage

 

sage

sage

sage

sage

hingamisteede

 

 

müügiluba

 

 

infektsioon

 

 

 

 

 

 

bronhiit

on

 

 

 

 

sage

sinusiit

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

Vere ja

 

 

 

 

 

 

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

aneemia

 

 

sage

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

Ülitundlikkus ja teadmata

 

teadmata

teadmata

teadmata

teadmata

allergilised

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid1

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

hüpoglükeemia

 

 

 

aeg-ajalt

väga sage

sage

Söögiisu tõus

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

Närvisüsteemi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

hüpesteesia

sage

 

sage

sage

sage

sage

peavalu

 

 

sage

aeg-ajalt

 

 

pearinglus

 

 

 

sage

 

 

unetus

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

Kõrvaltoime

Pioglitasooni kõrvaltoimete esinemissagedus ravirežiimi järgi

 

 

 

 

 

 

 

kombineeritud

 

 

 

Monoravi

 

koos

 

koos

 

koos

koos

 

 

 

 

 

metfor-

 

sulfonüül-

 

metformiini

insuliiniga

 

 

 

 

 

miiniga

 

uureaga

 

ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonüül-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uureaga

 

Silma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nägemishäired2

sage

 

sage

 

aeg-ajalt

 

 

 

Makulaarne

teadmata

 

teadmata

 

teadmata

 

teadmata

teadmata

ödeem3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labürindi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertiigo

 

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südamepuudulikk

 

 

 

 

 

 

 

 

sage

us4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Healoomulised,

 

 

 

 

 

 

lõppenud

pahaloomulised

 

 

 

 

 

 

ja täpsustamata

 

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

(sealhulgas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tsüstid ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polüübid)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

põievähk

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

aeg-ajalt

Respiratoorsed,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

düspnoe

 

 

 

müügiluba

 

 

sage

Seedetrakti

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meteorism

 

on

 

aeg-ajalt

 

sage

 

 

 

Naha ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

higistamine

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

Lihas-skeleti ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sidekoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

sage

 

sage

 

sage

sage

Luumurd

sage

 

 

 

artralgia

 

 

 

sage

 

 

 

sage

sage

seljavalu

 

 

 

 

 

 

 

 

sage

Neerude ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematuuria

 

 

 

sage

 

 

 

 

 

glükosuuria

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

proteinuuria

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektsioonihäired

 

 

 

sage

 

 

 

 

 

 

Kõrvaltoime

Pioglitasooni kõrvaltoimete esinemissagedus ravirežiimi järgi

 

 

 

 

 

 

kombineeritud

 

 

 

 

Monoravi

koos

 

koos

koos

koos

 

 

 

 

metfor-

 

sulfonüül-

metformiini

insuliiniga

 

 

 

 

miiniga

 

uureaga

ja

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonüül-

 

 

 

 

 

 

 

 

uureaga

 

 

 

Üldised häired

 

 

 

 

 

 

 

 

ja manustamis-

 

 

 

 

 

 

 

 

koha

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

tursed

 

 

 

 

 

väga sage

 

 

väsimus

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

 

Uuringud

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaalutõus6

sage

sage

 

sage

sage

sage

 

 

vere kreatiin-

 

 

 

 

sage

 

 

 

fosfokinaasi

 

 

 

 

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

 

 

 

 

laktaatdehüdroge

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

 

naasi aktiivsuse

 

 

 

 

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

 

 

 

 

Alaniinminotrans-

teadmata

teadmata

 

teadmata

teadmata

teadmata

 

 

feraasi tõus 7

 

 

 

 

lõppenud

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

 

 

 

 

1Pioglitasooniga ravitud patsientidel on turustamisjär

se t teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest. Need

reaktsioonid hõlmasid anafülaksiat, angioödeemi ja nõ estõbe.

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

2Nägemishäired esinevad peamiselt ravi varajases staadiumis ning need on seotud vere glükoositaseme muutustega, mis tingivad ajutisi läätse elastsuse ja refraktsiooniindeksi muutusi, nagu on täheldatud ka teiste hüpoglükeemilise toimega ravi ite korral.

3Kontrollitud kliinilistes uuringutesontäheldati turseid 6-9% patsientidest, keda raviti pioglitasooniga ühe aasta jooksul. Tursete esinemissagedus, võrreldes kontrollgrupiga (sulfonüüluurea, metformiin), oli 2-5%. RavimilTavaliselt täheldati kergeid või mõõdukaid turseid, mis ei vajanud ravi lõpetamist.

4Kontrollitud kliin l stes uuringutes täheldatud südamepuudulikkuse esinemissagedus oli samasugune nagu platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea grupis, kuid tõusis kombinatsioonis insuliiniga. Kaugtulemusi hind vas uuringus eelneva makrovaskulaarse haigusega patsientidel oli südamepuudulikkuse juhtude esinemissagedus 1,6% kõrgem pioglitasooniga, võrreldes platseeboga, kui see lisati insuliini sisaldavale ravile. Siiski ei viinud see suremuse tõusule selles uuringus. Nendel patsientidel, kes selles uuringus said pioglitasooni ja insuliini, täheldati ≥ 65 vanuste patsientide seas südamepuudulikkusega patsientide kõrgemat protsenti, võrreldes alla 65 aastastega (9,7% võrreldes 4%-ga). Patsientidel, kes said insuliini ilma pioglitasoonita, oli ≥ 65 aastastel patsientidel südamepuudulikkuse esinemissagedus 8,2% võrreldes 4%-ga alla 65 aastastel patsientidel. Pioglitasoonil turuletulekuga on täheldatud südamepuudulikkust ning kuid sagedamini kui pioglitasooni kasutati kombinatsioonis insuliiniga või patsientidel, kellel oli anamneesis südamepuudulikkus.

5Luumurdude kõrvaltoimete teadete põhjal viidi läbi ühisanalüüs randomiseeritud, võrdlusravimiga kontrollitud, topeltpimedad kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, mis hõlmasid 8100 pioglitasooniga ravitud patsiendigrupi ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendigrupi. Suurem murdude esinemissagedus oli pioglitasooni saanud naistel (2,6%), võrreldes võrdlusravimiga (1,7%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes võrdlusravimiga (1,5%) ei täheldatud.

3,5 aastat kestnud PRO-aktiivses uuringus esines pioglitasooniga ravitud naispatsientidel murde sagedusega 44/780 (5,1%), võrreldes võrdlusravimiga ravitud naispatsientidel esinenud sagedusega 23/905 (2,5%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) ei täheldatud.

6Aktiivsetes võrdlevates kontrolluuringutes, kus pioglitasooni anti monoteraapiana, tõusis kehakaal keskmiselt 2-3 kg ühe aasta jooksul. See on sarnane sulfonüüluurea aktiivsele võrdlusgrupile. Kombineeritud uuringutes, kus pioglitasoonile lisati metformiini, oli keskmiseks kaalutõusuks 1,5 kg ühe aasta jooksul ning sulfonüüluurea lisamisel 2,8 kg. Uuringu rühmas, kus metformiinile oli lisatud sulfonüüluurea, tõusis kehakaal keskmiselt 1,3 kg ja kui sulfonüüluureale oli lisatud metformiin, langes kehakaal keskmiselt 1,0 kg.

7Pioglitasooniga läbiviidud kliinilistes uuringutes esines ALAT aktiivsuse tõusu enam kui kolm korda üle normi ülemise piiri sama palju kui platseebo korral, kuid vähem kui metformiini või sulfonüüluurea kontrollgrupis. Maksaensüümide keskmised väärtused pioglitasoonravi korral vähenesid. Müügijärgselt on harva teatatud maksaensüümide aktiivsuselõppenudtõusust ja hepatotsellulaarsest

funktsioonihäirest. Kuigi väga harva on teatatud letaalsest lõppest, pole põhjuslikku seost avastatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel alutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

müügiluba

 

Kliinilistes uuringutes on patsiendid võtnud pioglitasooni s remates annustes kui soovitatav maksimaalannus 45 mg ööpäevas. Maksimaalne teadao ev annus on olnud 120 mg ööpäevas nelja päeva jooksul, millele järgnes annuse 180 mg ööpäevas manustamine seitsme päeva jooksul, ning sellega ei kaasnenud mingeid kliinilisi sümptomeid.

Sulfonüüluurea või insuliiniga kombinatsioonis võib esineda hüpoglükeemiat.

Ravi

 

on

Üleannustamise puhul tuleb rake dada sümptomaatilisi ja üldtoetavaid meetmeid.

5.

Ravimil

 

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoter peutiline rühm: diabeediravimid, suukaudsed veresuhkru taset alandavad ravimid, v.a insuliin; ATC-kood: A10BG03.

Toimemehhanism

Pioglitasooni toime tulemuseks on insuliiniresistentsuse vähenemine. Pioglitasoon näib toimivat rakutuuma spetsiifiliste retseptorite (peroksisoomi proliferatsiooni aktiveerivate gammaretseptorite) aktivatsiooni kaudu, mille tagajärjel tõusis loomadel maksa-, rasva- ja skeletilihasrakkude insuliinitundlikkus. On tõestatud, et pioglitasoonravi vähendab glükoosi väljastamist maksast ning suurendab insuliiniresistentsuse korral glükoosi perifeerset jaotumist.

Farmakodünaamilised toimed

II. tüüpi diabeediga patsientidel paraneb glükeemiline kontroll nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis. Glükeemilise kontrolli paranemisega kaasneb insuliini kontsentratsioonide vähenemine plasmas nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pioglitasooni ja gliklasiidi monoteraapiat võrdlevat kliinilist uuringut pikendati kahe aastani, määramaks ravi ebaõnnestumiseni kuluvat aega (selle näitajaks oli HbA1c ≥ 8,0% pärast esimest kuut ravikuud). Kaplani-Meieri analüüs näitas, et gliklasiidiga ebaõnnestub ravi varem kui pioglitasooniga. Kahe aasta pärast püsis glükeemiline kontroll (näitajaks oli HbA1c < 8,0%) 69%-l pioglitasooniga ravitud ja 50%-l gliklasiidiga ravitud patsientidest. 2-aastases uuringus, milles võrreldi pioglitasooni ja gliklasiidi, lisatuna metformiinile, oli glükeemiline kontroll, mida mõõdeti HbA1c keskmise muutusena algväärtusest, ühe aasta pärast mõlema ravigrupi puhul samasugune. HbA1c halvenemise kiirus teisel aastal oli pioglitasooni korral väiksem kui gliklasiidiga.

Platseebo kontrollitud uuringus, randomiseeriti ebaadekvaatse glükeemilise kontrolliga patsiendid hoolimata kolme kuulisest insuliini optimiseerimisest pioglitasooni või platseebo grupile 12 kuuks. Pioglitasooni saanud patsientidel oli keskmine HbA1c vähenemine 0,45%, võrreldes nendega, kes jätkasid ainult insuliiniga ning insuliini annuse vähenemine pioglitasooniga ravitud grupis.

HOMA analüüs näitab, et pioglitasoon parandab beetarakkude funktsioonilõppenudning tõstab insuliinitundlikkust. Kaheaastased kliinilised uuringud on tõestanud selle toime püsimist.

Üheaastastes kliinilistes uuringutes kutsus pioglitasoon järjekindlalt esile albumii i/kreatiniini suhte statistiliselt olulise vähenemise, võrreldes ravieelsega.

Pioglitasooni toimet (45 mg monoteraapia võrdlus platseeboga) uuriti 18-nädalases väikses uuringus II

tüüpi diabeedihaigetel. Pioglitasooni seostati olulise kehakaalu tõusuga. Vistseraalne rasv vähenes

oluliselt, samal ajal kui kõhuvälise rasvkoe hulk tõusis. Pioglitasooni poolt keharasvade jaotumisele avaldatava toimega kaasneb insuliinitundlikkusemüügilubaparanemine. En mustes kliinilistes uuringutes

vähenes plasma üldine triglütseriidide ja vabade rasvhapete tase ning tõusis HDL-kolesterooli tase, võrreldes platseeboga, ning LDL-kolesterooli taseme märkimisväärsed muutused olid väikesed kuid kliiniliselt vähetähtsad.

Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes vähendas pioglitasoon plasma üldist triglütseriidide ja vabade rasvhapete taset ning suurendas HDL-kolesterooli taset olulisemal määral kui platseebo, metformiin või gliklasiid. Pioglitasoon ei põhjustanud LDL-kolesterooli taseme statistiliselt olulist tõusu, võrreldes platseeboga, kuid metfor iini ja gliklasiidiga täheldati selle langust. 20-nädalase kestusega uuringus täheldati, et pioglitasoon vähendab triglütseriidide taset tühja kõhu seisundis ning ka söömisjärgset hüpertriglütserideemiat,on kuna toimib nii imendunud kui maksas sünteesitud triglütseriididele. Need toimed ei lenenud pioglitasooni toimest veresuhkru tasemele ning erinesid statistiliseltRavimilolulisel määral g benklamiidi toimetest.

PRO aktiivses kard ovaskulaarses kaugtulemusi hindavas uuringus randomiseeriti 5238 diabeediga ja eelneva makro askulaarse haigusega patsienti lisaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile kuni 3,5 aast ks pioglitasooni grupile või platseebo grupile. Uuringus osalenute keskmine vanus oli 62 aastat ja keskmiselt oli neil diabeet olnud 9,5 aastat. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest said insuliini kombinatsioonis metformiini ja/või sulfonüüluureaga. Väljavalitud patsientidel pidi olema olnud üks või rohkem järgmistest seisunditest: müokardi infarkt, insult, perkutaanne südame interventsioon või pärgarteri bypass operatsioon, akuutne koronaarsündroom, koronaartõbi või perifeerne arteri obstruktsioon. Ligi pooltel patsientidest oli eelnevalt olnud müokardi infarkt ja umbes 20% oli olnud insult. Ligikaudu pooltel populatsioonist oli anamneesis vähemalt kaks kardiovaskulaarset haigestumist. Peaaegu kõik osalenutest (95%) said kardiovaskulaarseid ravimpreparaate (beetablokaatoreid, AKE inhibiitoreid, angiotensiini II inhibiitoreid, kaltsiumi kanali blokaatoreid, nitraate, diureetikume, aspiriini, statiine, fibraate).

Kuigi uuringu käigus ei leitud suremuse, mittefataalse müokardi infarkti, insuldi, akuutse koronaarsündroomi, jala amputeerimise, südame revaskularisatsiooni, jala revaskularisatsiooni esinemise ühtset põhjust, näitavad tulemused, et pioglitasooni kasutamisel ei esine pikaajalisi kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Siiski suurenes tursete, kaalutõusu ja südamepuudulikkuse esinemise risk. Suremuse juhtude tõusu südamepuudulikkuse tõttu ei vaadeldud.

Eritumine
lõik 4.5).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pioglitasooniga läbi viidud uuringute tulemusi kõigi II tüüpi diabeediga laste alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub pioglitasoon kiiresti, muutumatul kujul pioglitasooni maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad tavaliselt 2 tundi pärast manustamist. Annustega 2-60 mg täheldati kontsentratsioonide proportsionaalset tõusu. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 4-7 päeva pärast. Pidev kasutamine ei põhjusta ühendi ega tema metaboliitide kumulatsiooni. Imendumine ei sõltu söögiaegadest. Absoluutne biosaadavus on üle 80%.

Jaotumine

lõppenud

Hinnanguline jaotusruumala inimesel on 0,25 l/kg.

 

Pioglitasoon ja kõik aktiivsed metaboliidid on väga tugevalt seotud plasmavalkudega (> 99%). Biotransformatsioon

Pioglitasoon teeb läbi ulatusliku metabolismi maksas, kus alifaatsed metüleenrühmad hüdroksüülitakse. See toimub eelkõige tsütokroom P450 2C8 abi , kuigi vähemal määral osalevad

efektiivsed. M-IV on samadest parameetritest lähtudes kolm korda efektiivsem kui pioglitasoon, kuid M-II suhteline efektiivsus on minimaalne.

teised alatüübid. Kuuest teadaolevast metaboliidist kolm on aktiivsed (M-II, M-III, M-IV). Kui arvesse võtta aktiivsus, kontsentratsioonid ja valgusiduvus,müügilubasiis pioglit soon ja metaboliit M-III on võrdselt

In vitro uuringud ei ole andnud tõestust, et pioglitasoon nhibeeriks ükskõik millist tsütokroom P450

alatüüpi. Inimesel ei esine mingit peamiste indutseeritavate P450 isoensüümide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni.

Koostoimeuuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini,

fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikale või farmakodünaamikale. On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450on2C8 inhibiitor) või rifampitsiini (tsütokroom P450 2C8 indutseerija)

samaaegne manustamine vastavalt suurendab või vähendab pioglitasooni plasmakontsentratsiooni (vt

Pärast radioRavimilktii selt märgistatud pioglitasooni manustamist inimesele avastati radioaktiivsus põhiliselt välj heites (55%) ja vähemal määral uriinis (45%). Loomadel leidub ainult väike kogus muutumatut pioglitasooni uriinis või väljaheites. Muutumatul kujul pioglitasooni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on inimesel 5-6 tundi ning tema aktiivsetel metaboliitidel 16-23 tundi.

Eakamad patsiendid

Tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetika on üle 65-aastastel patsientidel ja noortel sarnane.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel esineb madalam pioglitasooni ja tema metaboliitide kontsentratsioon plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid esialgse aine kliirens pärast suukaudset manustamist on ühesugune. Seega vaba (sidumata) pioglitasooni kontsentratsioon on muutumatu.

Maksakahjustus

Pioglitasooni kogu kontsentratsioon plasmas ei ole muutunud, kuid jaotusruumala on suurenenud. Seetõttu on kliirens vähenenud, millega kaasneb sidumata pioglitasooni fraktsiooni tõus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes täheldati hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel pärast korduvat manustamist plasma ruumala suurenemist, millega kaasnes hemodilutsioon, aneemia ja südamelihase mööduv ekstsentriline hüpertroofia. Peale selle tuvastati rasvade suurenenud ladestumist ja infiltraate. Neid leide täheldati erinevatel liikidel selliste kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni neljakordselt kliinilised kontsentratsioonid. Pioglitasooni loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See oli omistatav pioglitasooni omadusele vähendada emal raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ning insuliinresistentsuse tõusu, mistõttu loote kasvuks vajalike metabolismiproduktide hulk väheneb.

 

lõppenud

Ulatuslikus in vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute seerias ei avastatud pioglitasoonil genotoksilist

toimet. Pioglitasooniga kuni 2 aastat ravitud rottidel esines sagedamini põieepiteeli hüperplaasiat

(isastel ja emastel) ja põietuumorit (isastel).

 

 

Kuseteede kivide tekkimine ja olemasolu koos hilisema ärrituse ja hüper laasiaga postuleeriti

täheldatud tumorigeense toime mehaaniliseks aluseks isastel rottidel. 24 kuu

ikkune mehhaaniline

uuring isastel rottidel näitas, et pioglitasooni manustamine põhjustas ie hü

erplastiliste muutuste

esinemissageduse tõusu. Dieedi happelisemaks muutmine vähendas o uliselt tuumorite esinemissagedust, kuid ei kaotanud nende esinemist täielikult. Mikrokristallide olemasolu halvendas hüperplastilist reaktsiooni, kuid seda ei peetud hüperplastiliste muutuste peamiseks põhjuseks. Isaste rottide tumorigeensete leidude tähtsust inimestele ei saa välistada.

Kummastki soost hiirtel ei täheldatud tumorigeenset to met. Kuni 12 kuud pioglitasooniga ravitud koertel ega ahvidel ei täheldatud kusepõie hüperplaas at.

Laktoosmonohüdr t

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Kroskaramelloosnaatrium

Magneesiumstearaat (E572)

Ravi kahe teise tiasolidiindiooniga suurendas käärsoole tuumorite esinemissagedust perekondlikult

esineva adenomatoosse polüpoosiga (PAP) loommudelis. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Keskkonnariski hindamine: pioglitasooni kliiniline kasutamine ei avalda mõju keskkonnale.

 

 

 

müügiluba

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

 

 

on

 

6.1

Abiainete loetelu

 

 

 

Ravimil

 

 

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendid (OPA/Al/PVC-Al foolium): 14, 28, 30, 56, 60, 90 ja 98 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8.

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

lõppenud

 

14 tabletti: EU/1/11/721/008

 

 

 

28 tabletti: EU/1/11/721/009

 

 

 

30 tabletti: EU/1/11/721/010

 

 

 

56 tabletti: EU/1/11/721/011

 

 

 

60 tabletti: EU/1/11/721/012

 

 

 

90 tabletti: EU/1/11/721/013

 

müügiluba

 

98 tabletti: EU/1/11/721/014

 

 

 

 

 

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21.Märts 2012

 

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

 

{KK/AAAA}

on

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.

Tablett.
RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Paglitaz 45 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 45 mg pioglitasooni (vesinikkloriidina).
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):
Üks tablett sisaldab 264,68 mg laktoosmonohüdraati (vt. lõik 4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tabletid on valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kaldservadega ning ühel küljel on märgistus „45“ (diameeter 10,0 mm).

lõppenud

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Pioglitasoon on näidustatud teise või kolmanda rea rav mina II tüüpi diabeedi raviks vastavalt allpool kirjeldatule:

monoteraapiana

 

-

Täiskasvanud patsientidel (eelkõige ülekaalulistel patsientidel), kes ei ole kontrolli saavutanud

 

dieedi ja füüsilise koormusega ing kellele metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse

 

 

müügiluba

tõttu.on

Kahekordse suukaudse rav na kombinatsioonis

-metformiin, täiskasvanud patsientidel (eriti ülekaalulistel), kellel veresuhkru taseme kontroll on

puudulik, vaata ata etformiini või sulfonüüluurea maksimaalselt talutavatele suukaudsetele annustele;

-sulfonüüluurea, ainult neil täiskasvanud patsientidel, kellel ilmneb metformiini talumatus või

kellele metformiin on vastunäidusatud ja kellel veresuhkru taseme kontroll on puudulik, vaatamata metformiini või sulfonüüluurea maksimaalselt talutavatele suukaudsetele annustele.Ravimil

Kolmekordse suukaudse ravina kombinatsioonis

-metformiin ja sulfonüüluurea, täiskasvanud patsientidel (eriti ülekaalulistel), kellel veresuhkru taseme kontroll on puudulik, hoolimata kahekordsest suukaudsest ravist.

-Pioglitasoon on näidustatud ka kombinatsioonis insuliiniga II tüüpi diabeediga ebapiisava glükeemilise insuliini kontrolliga täiskasvanud patsientidele, kellele metformiin ei ole sobilik vastunäidustuse või talumatuse tõttu (vt lõik 4.4).

3 - 6 kuud pärast pioglitasoonravi alustamist tuleb patsiente adekvaatse ravivastuse suhtes kontrollida (nt HbA1c vähenemine). Ravivastust mittesaavutanud patsientidel tuleb pioglitasoon ära jätta. Pikajalise ravi potentsiaalseid riske arvestades peavad ravi määranud arstid järgnevate tavapäraste visiitide käigus saama kinnitust, et pioglitasoonist saadud kasu püsib (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pioglitasoonravi algannus on 15 mg või 30 mg üks kord ööpäevas. Algannust võib järk-järgult suurendada kuni annuseni 45 mg ööpäevas.

Kombinatsioonis insuliiniga, võib insuliini annustamist pioglitasoonravi alustamisel jätkata. Kui patsiendid teatavad hüpoglükeemiast, tuleks insuliini annust vähendada.

Eripopulatsioonid

Eakamad patsiendid

Annuse korrigeerimine vanemaealistel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Arstid peaksid ravi alustama lõppenud

väikseimast võimalikust annusest ja suurendama annust järk-järgult, eriti, kui pioglitasooni kasutatakse koos insuliiniga (vt. lõik 4.4 Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikk s).

Neerukahjustus

Annuse korrigeerimine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (kreatiniini kliirens >4 ml/min) (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed dialüüsi vajavate patsientide kohta, mist ttu neil tuleb pioglitasooni kasutamist vältida.

Maksakahjustus

müügiluba

 

Pioglitasooni ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Paglitaz´i ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud lastel ja alla 18-aastastel noorukitel. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Pioglitasooni tablette manustatakseonüks kord päevas suu kaudu, olenemata söögiajast. Tabletid neelata

-ülitundlikkusRavimiltoimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes

-olemasolev südamepuudulikkus või anamneesis südamepuudulikkus (NYHA I kuni IV klass)

-maksakahjustus

-diabeetiline ketoatsidoos

-olemasolev põievähk või anamneesis põievähk

-uurimata makroskoopiline hematuuria

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vedeliku retentsioon ja südamepuudulikkus

Pioglitasoon võib põhjustada vedeliku retentsiooni, mis võib esile kutsuda või süvendada südamepuudulikkust. Vähemalt ühe kongestiivse südamepuudulikkuse (nt eelnev müokardi infarkt või sümptomaatiline koronaartõbi või eakamad patsiendid) riskifaktoriga patsientide ravimisel, peaksid arstid patsientidel ravi alustama väikseimast võimalikust annusest ning annust tuleks järk-järgult tõsta.

Patsientidel tuleb jälgida südamepuudulikkuse sümptomeid, kaalutõusu või tursete teket, eriti neil, kel esineb kardiaalse reservi vähenemine. Pioglitasooni kasutamisel koos insuliiniga või kui pioglitasooni kasutati südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel, on turustamise järgselt teatatud südamepuudulikkuse juhtudest. Patsiente tuleb jälgida südamepuudulikkuse, kaalutõusu ja tursete suhtes, kui pioglitasooni kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga. Kuna insuliin ja pioglitasoon on mõlemad seotud vedeliku retentsiooniga, siis nende üheaegne manustamine võib suurendada tursete tekkeohtu. Pioglitasooni ja mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, sealhulgas selektiivseid COX- 2 inhibiitoreid samaaegselt kasutanud patsientidel teavitati turuletuleku järgselt ka perifeersete tursete ja südamepuudulikuse juhtudest. Pioglitasooni kasutamine tuleb katkestada, kui esineb kardiaalse staatuse halvenemine.

II tüüpi diabeediga ja eelneva makrovaskulaarse haigusega üle 75-aastaste patsientide seas viidi läbi kardiovaskulaarne kaugtulemusi hindav pioglitasooni uuring. Pioglitasoon või platseebo lisati kuni 3,5 aastaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile. Selles uuringus suurenes südamepuudulikkuse teadete arv, siiski ei viinud see suremuse tõusule.

Eakamad patsiendid

Kombinatsiooni kasutamist koos insuliiniga tuleb ettevaatusega kaaluda seos s suure enud ohuga raskele südamepuudulikkusele.

Arvestades vanusest tulenevaid riske (eriti põievähk, luumurrud ja südame uudulikkus), tuleb eakatel patsientidel kaaluda riski ja kasu suhet nii enne ravi kui ka ravi ajal.

Põievähk

müügiluba

lõppenud

Pioglitasooni kontrollitud kliiniliste uuringute metaana üüs näitab pioglitasooni grupis põievähi suuremat esinemissagedust (19 juhtu 12506-st pats end st, 0,15%) võrreldes kontrollgruppidega (7 juhtu 10212-st patsiendist, 0,07%), HR=2,64 (95% CI 1,11...6,31, P=0,029). Pärast põievähi diagnoosimist ja uuringuravimit selleks hetkeks alla aasta saanud patsientide uuringust välja arvamist, oli juhte pioglitasooni grupis 7 (0,06%) ja kontrollgruppides 2 (0,02%). Olemasolevad epidemioloogilised andmed näitavad samuti pioglitasooniga ravitavatel diabeetikutel vähest põievähi

riski suurenemist, eriti juhul, kui ravi on pikaajaline ja suurtes kumulatiivsetes annustes. Pärast

lühiajalist ravi ei saa ka võimalikku riski välistada.

 

on

Põievähi riskifaktoreid tuleb hinnata enne pioglitasooniga ravi alustamist (riskid on vanus,

Ravimil

 

suitsetamine anamneesis, kokkupuude töökeskkonna ainetega või kemoterapeutikumidega nt. tsüklofosfamiin või kiir tusravi vaagnapiirkonnas). Iga makroskoopilise hematuuria juht tuleks enne pioglitasooniga ravi alusta ist läbi vaadata.

Patsiente tuleb te itada, et nad viivitamatult võtaksid ühendust oma arstiga, kui ravi ajal tekib makroskoopiline hematuuria või teised sümptomid nagu düsuuria või urineerimispakitsus.

Maksafunktsiooni jälgimine

Müügijärgselt on harva teatatud maksarakkude funktsioonihäiretest (vt lõik 4.8). Seetõttu on soovitatav pioglitasoonravi saavatel patsientidel periooditi jälgida maksaensüüme. Maksaensüüme tuleb määrata kõikidel patsientidel enne pioglitasoonravi määramist. Pioglitasoonravi ei tohi alustada neil patsientidel, kellel maksaensüümi väärtused on tõusnud (ALT > 2,5 korda üle normi) või esineb mõni muu maksahaigusele viitav näitaja.

Määratud pioglitasoonravi korral oleks soovitatav maksaensüüme kontrollida perioodiliselt, olenevalt kliinilisest vajadusest. Kui pioglitasoonravi ajal tõusevad ALT väärtused 3 korda üle normväärtuse, tuleb maksaensüümi väärtusi taaskontrollida nii ruttu kui võimalik. Kui ALT väärtused püsivad > 3 korda üle normäärtuse, tuleb ravi lõpetada. Kui patsiendil tekivad maksafunktsiooni häirele viitavad sümptomid nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida maksaensüüme. Kliiniline otsus pioglitasooniga ravi jätkamise osas tuleb teha laboratoorsetele

näitajatele toetudes. Ikteruse esinemisel tuleb ravimpreparaadi kasutamine lõpetada.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes esines pioglitasoonravi korral annusega seotud kehakaalu tõus, mis võib olla põhjustatud rasva akumulatsioonist ja mõnedel juhtudel vedeliku retentsioonist. Mõnedel juhtudel võib kaalutõus olla südamepuudulikkuse sümptomiks, mistõttu kaalu tuleb tähelepanelikult jälgida. Diabeedi ravi osaks on ka toitumise jälgimine. Patsiendid peaksid täpselt jälgima dieedi kaloraaži.

Hematoloogia

Pioglitasoonravi korral esines hemoglobiinisisalduse kerge vähenemine (4% suhteline vähenemine) ja hematokriti vähenemine (4,1% suhteline vähenemine), mis on kooskõlas hemodilutsiooniga. Võrdlevates kontrolluuringutes pioglitasooniga esinesid sarnased muutused metformiiniga

(hemoglobiini 3-4% ja hematokriti 3,6-4,1% suhteline langus) ja vähemal määral sulfonüüluureaga ja lõppenud

insuliiniga (hemoglobiini 1-2% ja hematokriti 1-3,2% suhteline langus) ravitud patsienti el. Hüpoglükeemia

Suurenenud insuliini tundlikkuse tagajärjel on kahekordse või kolmekordse suukaudse ravi jooksul sulfonüüluureatega või kahekordse ravi jooksul insuliiniga pioglitasooni saavatel patsientidel oht annusest tingitud hüpoglükeemia tekkimisele ja vajalikuks võib osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamine.

Silma kahjustused

Turustusjärgselt on tiasolidiindioonide sh pioglitasooni kas tamisel teatatud diabeetilise makulaarse ödeemi esmakordsest tekkest või süvenemisest koos vähenenud nägemisteravusega. Paljud nendest patsientidest teatasid samaaegselt perifeersest ödeem st. Pole selge, kas pioglitasooni ja makulaarse ödeemi vahel on otsest seost, kuid ravimit väljakirjutanud arstid peaksid olema valvsad makulaarse ödeemi tekkimise võimaluse suhtes, kui patsient teatab nägemisteravuse häiretest; ning tuleks kaaluda suunamist silmaarsti konsultatsioonile.

Teised

müügiluba

Üle 8100 pioglitasooniga ravitudonja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendiga läbiviidud randomiseeritud,Ravimilkontroll tud, topeltpimedad, kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, näitasid naistel suurenenud luumurdude esinemissageduse riski ühises luumurru kõrvaltoimete analüüsis.

Luumurde esines 2,6% pioglitasooni saanud naistel, võrreldes 1,7% võrdlusravimit saanud naistega. Pioglitasooniga r itud meestel (1,3%) luumurdude esinemissageduse suurenemist võrreldes võrdlusravimiga (1,5%) ei täheldatud.

Luumurdude kalkuleeritud esinemissagedus oli 1,9 murdu 100 patsiendiaasta kohta pioglitasooniga ravitud naistel ja 1,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrdlusravimiga ravitud naistel. Seega on selles pioglitasooni andmekogumis luumurdude risk naistel kõrgem 0,8 murru võrra 100 patsiendiaasta kohta.

3,5 aastat kestnud kardiovaskulaarse riski hindamise PRO-aktiivses uuringus esines 44/870 juhtu (5,1%; 1,0 murdu 100 patsiendiaasta kohta) pioglitasooniga ravitud naistel, võrreldes 23/905 juhtu (2,5%; 0,5 murdu 100 patsiendiaasta kohta) võrdlusravimiga ravitud naistel. Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) luumurdude esinemissageduse suurenemist ei täheldatud.

Mõned epidemioloogilised uuringud näitasid luumurdude riski sarnast suurenemist nii meestel kui naistel.

Pioglitasooniga ravitavatel patsientidel tuleks pikaajalise ravi korral arvesse võtta murdude esinemise

riski.

Insuliini toime suurendamise tagajärjel võib pioglitasoonravi põhjustada polütsüstilise munasarja sündroomiga patsientidel ovulatsiooni. Nendel patsientidel esineb rasestumise oht. Patsiendid peaksid olema teadlikud võimalikust rasestumisest ning kui patsient soovib rasestuda või kui rasestumine on toimunud, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.6).

Pioglitasooni tuleks ettevaatusega kasutada samaaegsel manustamisel tsütokroomi P450 2C8 inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) või indutseerijatega (nt rifampitsiin). Veresuhkru tasemeid tuleks hoolikalt jälgida. Arvesse tuleks võtta pioglitasooni annuse kohandamist soovitatud annustamise piirides või muutuseid diabeedi ravis (vt lõik 4.5).

Paglitaz tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati ja seetõttu ei tohiks neid manustada patsientidele, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

nende ensüümide poolt metaboliseeritavate ainetega, nt suukaudsetelõppenudkontratseptiivide, tsüklosporiini, kaltsiumikanali blokaatorite ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega.

Koostoime uuringud on näidanud, et pioglitasoon ei mõjuta oluliselt digoksiini, varfariini,

fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Pioglitasooni

koosmanustamine sulfonüüluureaga ei mõjuta sulfonüüluurea farmakokineetikat. Inimuuringud ei

näita tsütokroom P450 peamiste alatüüpide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni. In vitro uuringud ei ole

näidanud ühegi tsütokroom P450 alatüübi inhibitsiooni. Seega ei o e oodata mingeid koostoimeid

On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) samaaegne manustamine toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse p ndala kolmekordse suurenemise. Kuna esineb potentsiaalne tõus annusega seotud kõrvaltoimetes, võ b gemfibrosiili samaaegsel manustamisel osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse vähendamine. Veresuhkru tasemeid tuleks täpselt jälgida (vt lõik 4.4). On teada, et pioglitasooni samaegne manustamine rifampitsiiniga (tsütokroom P450 2C8 indutseerija) toob kaasa pioglitasooni kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemise 54% võrra.

Puuduvad piisa ad andmed, et otsustada pioglitasooni ohutuse üle raseduse ajal. Pioglitasooniga läbiviidud loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See tulenes pioglitasooni omadusest vähendada r seduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ja suurenenud insuliiniresistentsust emal, vähendades seeläbi metaboolsete substraatide kasutamist loote kasvuks. Selle mehhanismi tähtsus inimesel ei ole selge ning pioglitasooni ei tohi raseduse ajal kasutada.

Rifampitsiini samaaegsel manustamisel võib osutuda vajalikuks pioglitasooni annuse suurendamine.

Veresuhkru tasemeid tuleks täpselt jälgida (vt lõik 4.4).

 

 

 

müügiluba

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ravimil

on

 

 

 

 

 

 

Imetamine

Lakteerivate rottide piimast on leitud pioglitasooni. Ei ole teada, kas pioglitasoon imendub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi pioglitasooni määrata imetavatele naistele.

Fertiilsus

Loomkatsete fertiilsuse uuringutes ei esinenud mõju paaritumisele, viljastumisele ega fertiilsuse indeksile.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pioglitasoonil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski peaks nägemishäiretega patsiendid olema autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Allpool on loetletud (MedDRA poolt soovitatud termineid kasutades) organsüsteemi klasside ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mida on registreeritud topeltpimedates uuringutes pioglitasooni saavatel patsientidel sagedamini kui platseebo korral (>0,5%) ja sagedamini kui üksikjuhtudel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt:

-väga sage ( 1/10);

-sage ( 1/100 kuni < 1/10);

-aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100);

-harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000);

-väga harv (< 1/10 000);

-teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järj korras. Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoime

Pioglitasooni kõrvaltoimete esinemissagedus ravirežiimi järgi

 

 

 

 

kombineeritud

 

 

 

 

 

 

lõppenud

 

Monoravi

 

koos

koos

koos

koos

 

 

 

metfor-

s fonüül-

metformiini

insuliiniga

 

 

 

miiniga

uureaga

ja

 

 

 

 

 

 

sulfonüül-

 

 

 

 

 

 

uureaga

 

Infektsioonid ja

 

 

 

 

 

 

infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

Ülemiste

sage

 

sage

sage

sage

sage

hingamisteede

 

 

müügiluba

 

 

infektsioon

 

 

 

 

 

 

bronhiit

on

 

 

 

 

sage

sinusiit

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

Vere ja

 

 

 

 

 

 

lümfisüsteemi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

aneemia

 

 

sage

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

 

 

Ülitundlikkus ja teadmata

 

teadmata

teadmata

teadmata

teadmata

allergilised

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid1

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

 

 

 

 

 

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

hüpoglükeemia

 

 

 

aeg-ajalt

väga sage

sage

Söögiisu tõus

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

Närvisüsteemi

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

hüpesteesia

sage

 

sage

sage

sage

sage

peavalu

 

 

sage

aeg-ajalt

 

 

pearinglus

 

 

 

sage

 

 

unetus

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

aeg-ajalt

Kõrvaltoime

Pioglitasooni kõrvaltoimete esinemissagedus ravirežiimi järgi

 

 

 

 

 

 

 

kombineeritud

 

 

 

Monoravi

 

koos

 

koos

 

koos

koos

 

 

 

 

 

metfor-

 

sulfonüül-

 

metformiini

insuliiniga

 

 

 

 

 

miiniga

 

uureaga

 

ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonüül-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uureaga

 

Silma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nägemishäired2

sage

 

sage

 

aeg-ajalt

 

 

 

Makulaarne

teadmata

 

teadmata

 

teadmata

 

teadmata

teadmata

ödeem3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõrva ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labürindi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertiigo

 

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Südamepuudulikk

 

 

 

 

 

 

 

 

sage

us4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Healoomulised,

 

 

 

 

 

 

lõppenud

pahaloomulised

 

 

 

 

 

 

ja täpsustamata

 

 

 

 

 

 

kasvajad

 

 

 

 

 

 

(sealhulgas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tsüstid ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polüübid)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

põievähk

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

 

aeg-ajalt

aeg-ajalt

Respiratoorsed,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rindkere ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastiinumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

düspnoe

 

 

 

müügiluba

 

 

sage

Seedetrakti

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meteorism

 

on

 

aeg-ajalt

 

sage

 

 

 

Naha ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

higistamine

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

Lihas-skeleti ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sidekoe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ravimil

 

 

sage

 

sage

 

sage

sage

Luumurd

sage

 

 

 

artralgia

 

 

 

sage

 

 

 

sage

sage

seljavalu

 

 

 

 

 

 

 

 

sage

Neerude ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuseteede häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematuuria

 

 

 

sage

 

 

 

 

 

glükosuuria

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

proteinuuria

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

süsteemi ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinnanäärme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektsioonihäired

 

 

 

sage

 

 

 

 

 

 

Kõrvaltoime

Pioglitasooni kõrvaltoimete esinemissagedus ravirežiimi järgi

 

 

 

 

 

 

kombineeritud

 

 

 

 

Monoravi

koos

 

koos

koos

koos

 

 

 

 

metfor-

 

sulfonüül-

metformiini

insuliiniga

 

 

 

 

miiniga

 

uureaga

ja

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfonüül-

 

 

 

 

 

 

 

 

uureaga

 

 

 

Üldised häired

 

 

 

 

 

 

 

 

ja manustamis-

 

 

 

 

 

 

 

 

koha

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

tursed

 

 

 

 

 

väga sage

 

 

väsimus

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

 

Uuringud

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaalutõus6

sage

sage

 

sage

sage

sage

 

 

vere kreatiin-

 

 

 

 

sage

 

 

 

fosfokinaasi

 

 

 

 

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

 

 

 

 

laktaatdehüdroge

 

 

 

aeg-ajalt

 

 

 

 

naasi aktiivsuse

 

 

 

 

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

 

 

 

 

Alaniinminotrans-

teadmata

teadmata

 

teadmata

teadmata

teadmata

 

 

feraasi tõus 7

 

 

 

 

lõppenud

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

 

 

 

 

 

1Pioglitasooniga ravitud patsientidel on turustamisjär

se t teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest. Need

reaktsioonid hõlmasid anafülaksiat, angioödeemi ja nõ estõbe.

 

 

 

 

 

 

müügiluba

 

 

 

2Nägemishäired esinevad peamiselt ravi varajases staadiumis ning need on seotud vere glükoositaseme muutustega, mis tingivad ajutisi läätse elastsuse ja refraktsiooniindeksi muutusi, nagu on täheldatud ka teiste hüpoglükeemilise toimega ravi ite korral.

3Kontrollitud kliinilistes uuringutesontäheldati turseid 6-9% patsientidest, keda raviti pioglitasooniga ühe aasta jooksul. Tursete esinemissagedus, võrreldes kontrollgrupiga (sulfonüüluurea, metformiin), oli 2-5%. RavimilTavaliselt täheldati kergeid või mõõdukaid turseid, mis ei vajanud ravi lõpetamist.

4Kontrollitud kliin l stes uuringutes täheldatud südamepuudulikkuse esinemissagedus oli samasugune nagu platseebo, metformiini ja sulfonüüluurea grupis, kuid tõusis kombinatsioonis insuliiniga. Kaugtulemusi hind vas uuringus eelneva makrovaskulaarse haigusega patsientidel oli südamepuudulikkuse juhtude esinemissagedus 1,6% kõrgem pioglitasooniga, võrreldes platseeboga, kui see lisati insuliini sisaldavale ravile. Siiski ei viinud see suremuse tõusule selles uuringus. Nendel patsientidel, kes selles uuringus said pioglitasooni ja insuliini, täheldati ≥ 65 vanuste patsientide seas südamepuudulikkusega patsientide kõrgemat protsenti, võrreldes alla 65 aastastega (9,7% võrreldes 4%-ga). Patsientidel, kes said insuliini ilma pioglitasoonita, oli ≥ 65 aastastel patsientidel südamepuudulikkuse esinemissagedus 8,2% võrreldes 4%-ga alla 65 aastastel patsientidel. Pioglitasooni turuletulekuga on täheldatud südamepuudulikkust ningkuid sagedamini kui pioglitasooni kasutati kombinatsioonis insuliiniga või patsientidel, kellel oli anamneesis südamepuudulikkus.

5Luumurdude kõrvaltoimete teadete põhjal viidi läbi ühisanalüüs randomiseeritud, võrdlusravimiga kontrollitud, topeltpimedad kuni 3,5 aastat kestnud kliinilised uuringud, mis hõlmasid 8100 pioglitasooniga ravitud patsiendigrupi ja 7400 võrdlusravimiga ravitud patsiendigrupi. Suurem murdude esinemissagedus oli pioglitasooni saanud naistel (2,6%), võrreldes võrdlusravimiga (1,7%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,3%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes võrdlusravimiga (1,5%) ei täheldatud.

3,5 aastat kestnud PRO-aktiivses uuringus esines pioglitasooniga ravitud naispatsientidel murde

sagedusega 44/780 (5,1%), võrreldes võrdlusravimiga ravitud naispatsientidel esinenud sagedusega 23/905 (2,5%). Pioglitasooniga ravitud meestel (1,7%) murdude esinemissageduse suurenemist, võrreldes võrdlusravimiga (2,1%) ei täheldatud.

6Aktiivsetes võrdlevates kontrolluuringutes, kus pioglitasooni anti monoteraapiana, tõusis kehakaal keskmiselt 2-3 kg ühe aasta jooksul. See on sarnane sulfonüüluurea aktiivsele võrdlusgrupile. Kombineeritud uuringutes, kus pioglitasoonile lisati metformiini, oli keskmiseks kaalutõusuks 1,5 kg ühe aasta jooksul ning sulfonüüluurea lisamisel 2,8 kg. Uuringu rühmas, kus metformiinile oli lisatud sulfonüüluurea, tõusis kehakaal keskmiselt 1,3 kg ja kui sulfonüüluureale oli lisatud metformiin, langes kehakaal keskmiselt 1,0 kg.

7Pioglitasooniga läbiviidud kliinilistes uuringutes esines ALAT aktiivsuse tõusu enam kui kolm korda üle normi ülemise piiri sama palju kui platseebo korral, kuid vähem kui metformiini või sulfonüüluurea kontrollgrupis. Maksaensüümide keskmised väärtused pioglitasoonravi korral

vähenesid. Müügijärgselt on harva teatatud maksaensüümide aktiivsuse tõusust ja hepatotsellulaarsest funktsioonihäirest. Kuigi väga harva on teatatud letaalsest lõppest, polelõppenudpõhjuslikku seost avastatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel alutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

müügiluba

 

Kliinilistes uuringutes on patsiendid võtnud pioglitasooni suuremates annustes kui soovitatav maksimaalannus 45 mg ööpäevas. Maksimaalne teadao ev annus on olnud 120 mg ööpäevas nelja päeva jooksul, millele järgnes annuse 180 mg ööpäevas man stamine seitsme päeva jooksul, ning sellega ei kaasnenud mingeid kliinilisi sümptomeid.

Sulfonüüluurea või insuliiniga kombinatsioonis võib esineda hüpoglükeemiat.

Ravi

Üleannustamise puhul tuleb rake dada sü ptomaatilisi ja üldtoetavaid meetmeid.

5.

Ravimil

FARMAKOLOOGILISEDonOMADUSED

5.1

Farmakodünaa ilised omadused

Farmakoter peutiline rühm: diabeediravimid, suukaudsed veresuhkru taset alandavad ravimid, v.a insuliin; ATC-kood: A10BG03.

Toimemehhanism

Pioglitasooni toime tulemuseks on insuliiniresistentsuse vähenemine. Pioglitasoon näib toimivat rakutuuma spetsiifiliste retseptorite (peroksisoomi proliferatsiooni aktiveerivate gammaretseptorite) aktivatsiooni kaudu, mille tagajärjel tõusis loomadel maksa-, rasva- ja skeletilihasrakkude insuliinitundlikkus. On tõestatud, et pioglitasoonravi vähendab glükoosi väljastamist maksast ning suurendab insuliiniresistentsuse korral glükoosi perifeerset jaotumist.

Farmakodünaamilised toimed

II. tüüpi diabeediga patsientidel paraneb glükeemiline kontroll nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis. Glükeemilise kontrolli paranemisega kaasneb insuliini kontsentratsioonide vähenemine plasmas nii söögieelselt kui täiskõhu seisundis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pioglitasooni ja gliklasiidi monoteraapiat võrdlevat kliinilist uuringut pikendati kahe aastani,

määramaks ravi ebaõnnestumiseni kuluvat aega (selle näitajaks oli HbA1c ≥ 8,0% pärast esimest kuut ravikuud). Kaplani-Meieri analüüs näitas, et gliklasiidiga ebaõnnestub ravi varem kui pioglitasooniga. Kahe aasta pärast püsis glükeemiline kontroll (näitajaks oli HbA1c < 8,0%) 69%-l pioglitasooniga ravitud ja 50%-l gliklasiidiga ravitud patsientidest. 2-aastases uuringus, milles võrreldi pioglitasooni ja gliklasiidi, lisatuna metformiinile, oli glükeemiline kontroll, mida mõõdeti HbA1c keskmise muutusena algväärtusest, ühe aasta pärast mõlema ravigrupi puhul samasugune. HbA1c halvenemise kiirus teisel aastal oli pioglitasooni korral väiksem kui gliklasiidiga.

Platseebo kontrollitud uuringus, randomiseeriti ebaadekvaatse glükeemilise kontrolliga patsiendid hoolimata kolme kuulisest insuliini optimiseerimisest pioglitasooni või platseebo grupile 12 kuuks. Pioglitasooni saanud patsientidel oli keskmine HbA1c vähenemine 0,45%, võrreldes nendega, kes jätkasid ainult insuliiniga ning insuliini annuse vähenemine pioglitasooniga ravitud grupis.

HOMA analüüs näitab, et pioglitasoon parandab beetarakkude funktsiooni ning tõstab

insuliinitundlikkust. Kaheaastased kliinilised uuringud on tõestanud selle toime püsimist. lõppenud

Üheaastastes kliinilistes uuringutes kutsus pioglitasoon järjekindlalt esile albumiini/kreatiniini suhte statistiliselt olulise vähenemise, võrreldes ravieelsega.

Pioglitasooni toimet (45 mg monoteraapia võrdlus platseeboga) uuriti 18-nädalas s väikses uuringus II

tüüpi diabeedihaigetel. Pioglitasooni seostati olulise kehakaalu tõusuga. Vistseraalne rasv vähenes

oluliselt, samal ajal kui kõhuvälise rasvkoe hulk tõusis. Pioglitasooni oolt keharasvade jaotumisele

avaldatava toimega kaasneb insuliinitundlikkuse paranemine. Enamustes kliinilistes uuringutes

vähenes plasma üldine triglütseriidide ja vabade rasvhapete tase ning tõusis HDL-kolesterooli tase, müügiluba

võrreldes platseeboga, ning LDL-kolesterooli taseme märkimisväärsed muutused olid väikesed kuid kliiniliselt vähetähtsad.

Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes vähendas pioglitasoon plasma üldist triglütseriidide ja vabade rasvhapete taset ning suurendas HDL-kolesterooli taset olulisemal määral kui platseebo, metformiin või gliklasiid. Pioglitasoon ei põhjustanud LDL-kolesterooli taseme statistiliselt olulist tõusu, võrreldes platseeboga, kuid metformiini ja gliklasiidiga täheldati selle langust. 20-nädalase kestusega uuringus täheldati, et pioglitasoon vähendab triglütseriidide taset tühja kõhu seisundis ning

ka söömisjärgset hüpertriglütseridee

iat, kuna toimib nii imendunud kui maksas sünteesitud

triglütseriididele. Need toimed ei ole

e ud pioglitasooni toimest veresuhkru tasemele ning erinesid

statistiliselt olulisel määral glibe klamiidi toimetest.

PRO aktiivses kardiovasku aarsesonkaugtulemusi hindavas uuringus randomiseeriti 5238 diabeediga ja

eelneva makrovaskulaarseRavimilha gusega patsienti lisaks antidiabeetilisele ja kardiovaskulaarsele ravile kuni 3,5 aastaks p ogl tasooni grupile või platseebo grupile. Uuringus osalenute keskmine vanus oli 62 aastat ja keskm selt oli neil diabeet olnud 9,5 aastat. Ligikaudu üks kolmandik patsientidest said insuliini kombin tsioonis metformiini ja/või sulfonüüluureaga. Väljavalitud patsientidel pidi olema olnud üks või rohkem järgmistest seisunditest: müokardi infarkt, insult, perkutaanne südame interventsioon või pärgarteri bypass operatsioon, akuutne koronaarsündroom, koronaartõbi või perifeerne arteri obstruktsioon. Ligi pooltel patsientidest oli eelnevalt olnud müokardi infarkt ja umbes 20% oli olnud insult. Ligikaudu pooltel populatsioonist oli anamneesis vähemalt kaks kardiovaskulaarset haigestumist. Peaaegu kõik osalenutest (95%) said kardiovaskulaarseid ravimpreparaate (beetablokaatoreid, AKE inhibiitoreid, angiotensiini II inhibiitoreid, kaltsiumi kanali blokaatoreid, nitraate, diureetikume, aspiriini, statiine, fibraate).

Kuigi uuringu käigus ei leitud suremuse, mittefataalse müokardi infarkti, insuldi, akuutse koronaarsündroomi, jala amputeerimise, südame revaskularisatsiooni, jala revaskularisatsiooni esinemise ühtset põhjust, näitavad tulemused, et pioglitasooni kasutamisel ei esine pikaajalisi kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Siiski suurenes tursete, kaalutõusu ja südamepuudulikkuse esinemise risk. Suremuse juhtude tõusu südamepuudulikkuse tõttu ei vaadeldud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pioglitasooniga läbi viidud uuringute tulemusi kõigi II tüüpi

diabeediga laste alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub pioglitasoon kiiresti, muutumatul kujul pioglitasooni maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saabuvad tavaliselt 2 tundi pärast manustamist. Annustega 2-60 mg täheldati kontsentratsioonide proportsionaalset tõusu. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 4-7 päeva pärast. Pidev kasutamine ei põhjusta ühendi ega tema metaboliitide kumulatsiooni. Imendumine ei sõltu söögiaegadest. Absoluutne biosaadavus on üle 80%.

Jaotumine

 

Hinnanguline jaotusruumala inimesel on 0,25 l/kg.

lõppenud

Pioglitasoon ja kõik aktiivsed metaboliidid on väga tugevalt seotud plasmavalkudega (> 99%). Biotransformatsioon

Pioglitasoon teeb läbi ulatusliku metabolismi maksas, kus alifaatsed metüle nrühmad hüdroksüülitakse. See toimub eelkõige tsütokroom P450 2C8 abil, kuigi vähemal määral osalevad teised alatüübid. Kuuest teadaolevast metaboliidist kolm on aktiivsed (M-II, M-III, M-IV). Kui arvesse võtta aktiivsus, kontsentratsioonid ja valgusiduvus, siis pioglitasoon ja metaboliit M-III on võrdselt efektiivsed. M-IV on samadest parameetritest lähtudes kolm korda efektiivsem kui pioglitasoon, kuid M-II suhteline efektiivsus on minimaalne.

In vitro uuringud ei ole andnud tõestust, et pioglitasoon inhibeeriks ükskõik millist tsütokroom P450 alatüüpi. Inimesel ei esine mingit peamiste indutseer tavate P450 isoensüümide 1A, 2C8/9 ega 3A4 induktsiooni.

Koostoimeuuringud on näidanud, et pioglitasoonil puudub oluline toime digoksiini, varfariini, fenprokumooni ja metformiini farmakokineetikale või farmakodünaamikale. On teada, et pioglitasooni ja gemfibrosiili (tsütokroom P450 2C8 inhibiitor) või rifampitsiini (tsütokroom P450 2C8 indutseerija)

Pärast radioaktiivselt ärgistatud pioglitasooni manustamist inimesele avastati radioaktiivsus põhiliselt väljaheites (55%) ja vähemal määral uriinis (45%). Loomadel leidub ainult väike kogus muutumatut pioglit sooni uriinis või väljaheites. Muutumatul kujul pioglitasooni keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on inimesel 5-6 tundi ning tema aktiivsetel metaboliitidel 16-23 tundi.

samaaegne manustamine vastavalt suurendab või vähendab pioglitasooni plasmakontsentratsiooni (vt

lõik 4.5).

 

on

müügiluba

 

 

Eritumine

Ravimil

 

 

 

 

 

 

Eakamad patsiendid

Tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetika on üle 65-aastastel patsientidel ja noortel sarnane.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel esineb madalam pioglitasooni ja tema metaboliitide kontsentratsioon plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid esialgse aine kliirens pärast suukaudset manustamist on ühesugune. Seega vaba (sidumata) pioglitasooni kontsentratsioon on muutumatu.

Maksakahjustus

Pioglitasooni kogu kontsentratsioon plasmas ei ole muutunud, kuid jaotusruumala on suurenenud.

Seetõttu on kliirens vähenenud, millega kaasneb sidumata pioglitasooni fraktsiooni tõus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilistes uuringutes täheldati hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel pärast korduvat manustamist plasma ruumala suurenemist, millega kaasnes hemodilutsioon, aneemia ja südamelihase mööduv ekstsentriline hüpertroofia. Peale selle tuvastati rasvade suurenenud ladestumist ja infiltraate. Neid leide täheldati erinevatel liikidel selliste kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni neljakordselt kliinilised kontsentratsioonid. Pioglitasooni loomuuringutes ilmnes loote kasvu pidurdumine. See oli omistatav pioglitasooni omadusele vähendada emal raseduse ajal esinevat hüperinsulineemiat ning insuliinresistentsuse tõusu, mistõttu loote kasvuks vajalike metabolismiproduktide hulk väheneb.

Ulatuslikus in vivo ja in vitro genotoksilisuse uuringute seerias ei avastatud pioglitasoonil genotoksilist toimet. Pioglitasooniga kuni 2 aastat ravitud rottidel esines sagedamini põieepiteeli hüperplaasiat (isastel ja emastel) ja põietuumorit (isastel).

Kummastki soost hiirtel ei täheldatud tumorigeenset toimet. Kuni 12lõppenudkuud pioglitasooniga ravitud koertel ega ahvidel ei täheldatud kusepõie hüperplaasiat.

Kuseteede kivide tekkimine ja olemasolu koos hilisema ärrituse ja hüperplaasiaga post leeriti täheldatud tumorigeense toime mehaaniliseks aluseks isastel rottidel. 24 kuu pikk e mehhaaniline uuring isastel rottidel näitas, et pioglitasooni manustamine põhjustas põie hüp rplastiliste muutuste esinemissageduse tõusu. Dieedi happelisemaks muutmine vähendas oluliselt tuumorite esinemissagedust, kuid ei kaotanud nende esinemist täielikult. Mikrokristallide olemasolu halvendas hüperplastilist reaktsiooni, kuid seda ei peetud hüperplastiliste muutuste eamiseks põhjuseks. Isaste rottide tumorigeensete leidude tähtsust inimestele ei saa välistada.

Ravi kahe teise tiasolidiindiooniga suurendas käärsoo e t morite esinemissagedust perekondlikult esineva adenomatoosse polüpoosiga (PAP) loommudel s. Selle leiu tähtsus ei ole teada.

Keskkonnariski hindamine: pioglitasooni kliiniline kasutamine ei avalda mõju keskkonnale.

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

on

müügiluba

 

Laktoosmonohüdraat

 

 

 

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

 

Kroskaramelloosnaatr um

 

 

Magneesiumste r t (E572)

 

 

6.2

Sobimatus

 

 

 

Ravimil

 

 

Ei kohaldata.

 

 

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendid (OPA/Al/PVC-Al foolium): 14, 28, 30, 56, 60, 90 ja 98 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

14 tabletti: EU/1/11/721/015

lõppenud

 

28 tabletti: EU/1/11/721/016

 

30 tabletti: EU/1/11/721/017

 

56 tabletti: EU/1/11/721/018

 

60 tabletti: EU/1/11/721/019

 

90 tabletti: EU/1/11/721/020

 

98 tabletti: EU/1/11/721/021

 

 

 

müügiluba

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21.Märts 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

on

 

 

 

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu/.

 

 

Ravimil

 

 

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu