Estonian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valige veebisaidi keel

Palonosetron Accord (palonosetron) – Ravimi omaduste kokkuvõte - A04AA05

Updated on site: 09-Oct-2017

Ravimi nimetusPalonosetron Accord
ATC koodA04AA05
Toimeainepalonosetron
TootjaAccord Healthcare Ltd

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Palonosetron Accord 250 mikrogrammi süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse iga ml sisaldab 50 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).

Lahuse iga 5 ml viaal sisaldab 250 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus.

Läbipaistev värvitu lahus.

pH: 3,0…3,9

Osmolaalsus: 260…320 mOsm/l

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Palonosetron Accord on näidustatud täiskasvanutele:

ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks tugevalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral;

iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõõdukalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral.

Palonosetron Accord on näidustatud 1 kuu vanustele ja vanematel lastele:

ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks tugevalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral ning iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõõdukalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Palonosetron Accord’i võib kasutada ainult enne keemiaravi manustamist. Ravimit peab manustama tervishoiutöötaja asjakohase meditsiinilise järelevalve all.

Annustamine

Täiskasvanud

250 mikrogrammi palonosetrooni manustatakse ühe intravenoosse boolusena ligikaudu 30 minutit enne keemiaravi alustamist. Palonosetron Accord’it tuleb süstida 30 sekundi vältel.

Palonosetrooni iivelduse- ja oksendamisevastast efektiivsust tugevalt oksendamist tekitava keemiaravi ajal võib suurendada kortikosteroidi täiendav manustamine enne keemiaravi.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Lapsed

Lapsed ja noorukid (vanuses 1 kuu kuni 17 aastat)

20 mikrogrammi/kg (maksimaalne üldannus ei tohi ületada 1500 mikrogrammi) palonosetrooni, mis manustatakse ühekordse 15-minutilise intravenoosse infusioonina alates ligikaudu 30 minutist enne keemiaravi algust.

Palonosetrooni ohutus ja efektiivsus alla 1 kuu vanustel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Andmed palonosetrooni kasutamise kohta iivelduse ja oksendamise ennetamiseks alla 2 aasta vanustel lastel on piiratud.

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Manustamisviis

Intravenoosne.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna palonosetroon võib jämesoole passaaži pikendada, tuleb patsiente, kellel on esinenud kõhukinnisust või alaägeda soolesulguse nähte, pärast manustamist jälgida. Seoses palonosetrooni 750 mikrogrammi manustamisega on teatatud kahest rooja topistumisest tingitud kõhukinnisuse juhtumist, mis vajasid haiglaravi.

Palonosetroon ei mõjutanud ühegi testitud annusetaseme puhul esile QTc intervalli kliiniliselt olulist pikenemist. Tervete vabatahtlikega viidi läbi spetsiaalne põhjalik QT/QTc uuring kindlate andmete saamiseks palonosetrooni toime kohta QT/QTc-le (vt lõik 5.1).

Kuid nagu teistegi 5-HT3 antagonistide puhul, tuleb olla ettevaatlik palonosetrooni kasutamisel patsientidel, kellel QT-intervall on pikenenud või võib pikeneda. Need hoiatused puudutavad patsiente, kellel on endal või perekonnas esinenud QT-intervalli pikenemist, elektrolüütide tasakaalu häireid, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid või juhteteede häireid, ning patsiente, kes kasutavad arütmiaravimeid või muid QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid põhjustavaid ravimeid. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia tuleb enne 5-HT3-antagonisti manustamist korrigeerida.

5-HT3 antagonistide kasutamisel kas ainsa ravimina või kombineeritult teiste serotoninergiliste ravimitega (sealhulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) ja serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-d)) on esinenud serotoniinisündroomi. Patsiente on soovitatav asjakohaselt jälgida serotoniinisündroomi sarnaste sümptomite suhtes.

Palonosetron Accord’i ei tohi kasutada iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ega raviks keemiaravile järgnevatel päevadel, välja arvatud seoses keemiaravi järgmise manustamisega.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, s.t on sisuliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Palonosetrooni metaboliseerib põhiliselt isoensüüm CYP2D6, vähemal määral ka isoensüümid CYP3A4 ja CYP1A2. In vitro uuringutele tuginedes võib öelda, et palonosetroon ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüümi kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

Keemiaravi ained

Palonosetroon ei inhibeerinud kliinilistes uuringutes viie testitud keemiaraviaine (tsisplatiin, tsüklofosfamiid, tsütarabiin, doksorubitsiin ja mitomütsiin C) kasvajavastast aktiivsust.

Metoklopramiid

Kliinilises uuringus ei ilmnenud palonosetrooni ühekordse intravenoosse annuse ja suukaudse metoklopramiidi kui CYP2D6 inhibiitori tasakaalukontsentratsiooni vahel olulist farmakokineetilist koostoimet.

CYP2D6 indutseerijad ja inhibiitorid

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis näidati, et palonosetrooni kliirensit ei mõjutanud oluliselt selle manustamine koos CYP2D6 indutseerijatega (deksametasoon ja rifampitsiin) ja inhibiitoritega (kaasa arvatud amiodaroon, tselekoksiib, kloorpromasiin, tsimetidiin, doksorubitsiin, fluoksetiin, haloperidool, paroksetiin, kinidiin, ranitidiin, ritonaviir, sertraliin ja terbinafiin).

Kortikosteroidid

Palonosetrooni on manustatud ohutult koos kortikosteroididega.

Serotoninergilised ravimid (nt SSRI-d ja SNRI-d)

Pärast samaaegset kasutamist 5-HT3 antagonistidega ja teiste serotoninergiliste ravimitega (sealhulgas SSRI-d ja SNRI-d) on esinenud serotoniinisündroomi.

Muud ravimid

Palonosetrooni on manustatud ohutult koos valuvaigistite, oksendamis- ja iiveldamisvastaste ainete, spasmolüütikumide ja antikolinergiliste ravimitega.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Palonosetrooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbitavuse kohta on saadud loomkatsetest piiratud andmeid (vt lõik 5.3).

Palonosetrooni kasutamise kohta rasedatel naistel kogemused puuduvad. Seetõttu ei tohi palonosetrooni rasedatel kasutada, kui arst ei pea seda tingimata vajalikuks.

Imetamine

Kuna palonosetrooni eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad, tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks lõpetada.

Fertiilsus

Palonosetrooni toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna palonosetroon võib põhjustada pearinglust, unisust või väsimust, tuleb patsiente autojuhtimise või masinate käsitsemise suhtes hoiatada.

4.8Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel annusega 250 mikrogrammi (kokku 633 patsienti) kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis vähemalt võisid olla palonosetrooniga seotud, olid peavalu (9%) ja kõhukinnisus (5%).

Kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi võimalikult või tõenäoliselt palonosetrooniga seotud kõrvaltoimeid. Need liigitati sageli (≥ 1/100 kuni < 1/10) või aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) esinevateks. Turuletulekujärgselt on teatatud väga harva (< 1/10 000) esinevatest kõrvaltoimetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Sageli esinevad

Aeg-ajalt esinevad

Väga harva

 

kõrvaltoimed

kõrvaltoimed

esinevad

 

(≥ 1/100 kuni < 1/10)

(> 1/1000 kuni < 1/100)

kõrvaltoimedº

 

 

 

(< 1/10 000)

Immuunsüsteemi häired

 

 

Ülitundlikkus,

 

 

 

anafülaksia,

 

 

 

anafülaktilised/anafü

 

 

 

laktoidsed

 

 

 

reaktsioonid ja šokk

Ainevahetus- ja

 

Hüperkaleemia,

 

toitumishäired

 

ainevahetushäired,

 

 

 

hüpokaltseemia,

 

 

 

hüpokaleemia, anoreksia,

 

 

 

hüperglükeemia, isu

 

 

 

vähenemine

 

Psühhiaatrilised häired

 

Ärevus, eufooria

 

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Unisus, unetus,

 

 

Pearinglus

paresteesia, hüpersomnia,

 

 

 

perifeerne sensoorne

 

 

 

neuropaatia

 

Silma kahjustused

 

Silmade ärritus,

 

 

 

amblüoopia

 

Kõrva ja labürindi

 

Liikumisel tekkiv iiveldus,

 

kahjustused

 

tinnitus

 

Südame häired

 

Tahhükardia, bradükardia,

 

 

 

ekstrasüstolid,

 

 

 

südamelihase isheemia,

 

 

 

siinustahhükardia,

 

 

 

siinusarütmia,

 

 

 

supraventrikulaarsed

 

 

 

ekstrasüstolid

 

Vaskulaarsed häired

 

Hüpotensioon,

 

 

 

hüpertensioon, veenide

 

 

 

värvuse muutumine,

 

 

 

veenide laienemine

 

Respiratoorsed, rindkere ja

 

Luksumine

 

mediastiinumi häired

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhukinnisus

Düspepsia, kõhuvalu,

 

 

Diarröa

ülakõhuvalu, suukuivus,

 

 

 

kõhupuhitus

 

Maksa ja sapiteede häired

 

Hüperbilirubineemia

 

Naha ja nahaaluskoe

 

Allergiline dermatiit,

 

kahjustused

 

pruritus

 

Lihas-skeleti ja sidekoe

 

Artralgia

 

kahjustused

 

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

Kusepeetus, glükosuuria

 

Üldised häired ja

 

Asteenia, palavik,

Reaktsioon

manustamiskoha reaktsioonid

 

väsimus, kuumatunne,

süstekohal*

 

 

gripitaoline haigus

 

Uuringud

 

Transaminaaside

 

 

 

aktiivsuse tõus, EKG-l

 

 

 

QT-intervalli pikenemine

 

º Turuletulekujärgsete kogemuste

põhjal.

 

 

* Hõlmab järgmisi: põletustunne, kõvenemine, ebamugavustunne ja valu.

 

 

 

 

Lapsed

Laste kliinilistes uuringutes iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõõdukalt või tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi korral manustati 402 patsiendile palonosetrooni ühekordne annus (3, 10 või 20 mikrogrammi/kg). Palonosetrooni kasutamisel teatati järgmistest sageli või aeg-ajalt esinevatest kõrvaltoimetest, millest ühtki ei esinenud sagedusega > 1%.

Organsüsteemi klass

Sageli esinevad kõrvaltoimed

Aeg-ajalt esinevad

 

(1/100 kuni < 1/10)

kõrvaltoimed

 

 

(1/1000 kuni < 1/100)

Närvisüsteemi häired

Peavalu

Pearinglus, düskineesia

Südame häired

 

Elektrokardiogrammil QT-

 

 

intervalli pikenemine,

 

 

juhteteede häire,

 

 

siinustahhükardia

Respiratoorsed, rindkere ja

 

Köha, düspnoe, ninaverejooks

mediastiinumi häired

 

 

Naha ja nahaaluskoe

 

Allergiline dermatiit, kihelus,

kahjustused

 

nahahäire, nõgestõbi

Üldised häired ja

 

Palavik, valu infusioonikohal,

manustamiskoha reaktsioonid

 

reaktsioon infusioonikohal, valu

 

 

Kõrvaltoimeid hinnati lastel, kellele manustati palonosetrooni kuni 4 keemiaravi tsükli jooksul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel on kasutatud kuni 6 mg annuseid. Suurima annusega rühmas täheldatud kõrvaltoimete sagedus oli sama kui teiste annustega rühmades ning annusest sõltuvaid ilminguid ei täheldatud. Palonosetrooniga üleannustamise korral, mis on küll ebatõenäoline, tuleb kasutada sümptomaatilist ravi. Dialüüsi ei ole uuritud, kuid suure jaotusruumala tõttu ei ole dialüüs palonosetrooniga üleannustamise korral tõenäoliselt efektiivne ravi.

Lapsed

Laste kliinilistes uuringutes üleannustamise juhtumeid ei esinenud.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT3) antagonistid. ATC-kood: A04AA05.

Palonosetroon on selektiivne kõrge afiinsusega 5HT3 retseptori antagonist.

Kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus osalenud kokku 1132 patsienti said mõõdukalt oksendamist põhjustavat keemiaravi, mis sisaldas tsisplatiini ≤ 50 mg/m2, karboplatiini,

tsüklofosfamiidi ≤ 1500 mg/m2 ja doksorubitsiini > 25 mg/m2; võrreldi palonosetrooni

250 mikrogrammi ja 750 mikrogrammi ondansetrooniga 32 mg (poolväärtusaeg 4 tundi) või

dolasetrooniga 100 mg (poolväärtusaeg 7,3 tundi), mida manustati intravenoosselt 1. päeval ilma deksametasoonita.

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus osalenud kokku 667 patsienti said tugevalt oksendamist põhjustavat keemiaravi, mis sisaldas tsisplatiini ≥ 60 mg/m2, tsüklofosfamiidi > 1500 mg/m2 ja dakarbasiini; võrreldi palonosetrooni 250 mikrogrammi ja 750 mikrogrammi ondansetrooniga 32 mg, mida manustati intravenoosselt 1. päeval. 67%-le patsientidest manustati profülaktiliselt enne keemiaravi deksametasooni.

Nende kesksete uuringute eesmärk ei olnud uurida palonosetrooni efektiivsust hiljem algava iivelduse ja oksendamise korral. Oksendamisvastast toimet jälgiti 0...24 tunni, 24...120 tunni ja 0...120 tunni jooksul. Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringu ja tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringu tulemused on kokku võetud järgmistes tabelites.

Palonosetroon ei olnud mõõdukalt ega tugevalt oksendamist põhjustava ravi korral oksendamise ägedas faasis võrreldavatest ainetest halvem.

Kuigi kontrolliga kliinilistes uuringutes ei ole tõendatud palonosetrooni võrreldavat efektiivsust mitmes tsüklis, osalesid kolmes 3. faasi uuringus osalenud 875 patsienti ka neile järgnenud avatud ohutuseuuringus ja neid raviti 750 mikrogrammi palonosetrooniga veel kuni 9 keemiaravi tsükli jooksul. Kõigi tsüklite jooksul säilitati üldine ohutus.

Tabel 1: Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientide a osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes ondansetrooni kasutamisega

 

Palonosetroon

Ondansetroon

 

 

 

250 mikrogrammi

32 milligrammi

 

 

 

(n= 189)

(n= 185)

Delta

 

 

%

%

%

 

Täielik ravivastus (ilma oksendamiseta ja päästva ravimita)

97,5% usaldusvahemikb

0...24 tundi

81,0

68,6

12,4

[1,8%, 22,8%]

24...120 tundi

74,1

55,1

19,0

[7,5%, 30,3%]

0 – 120 tundi

69,3

50,3

19,0

[7,4%, 30,7%]

 

 

 

Täielik kontroll (täielik ravivastus ja vaid kerge iiveldus)

 

p-väärtusc

0...24 tundi

76,2

65,4

10,8

mitteoluline

24...120 tundi

66,7

50,3

16,4

0,001

0...120 tundi

63,0

44,9

18,1

0,001

 

 

 

 

Ilma iivelduseta (Likerti skaala)

 

 

p-väärtusc

0...24 tundi

60,3

56,8

3,5

mitteoluline

24...120 tundi

51,9

39,5

12,4

mitteoluline

0...120 tundi

45,0

36,2

8,8

mitteoluline

aKohort, keda kavatseti ravida

bUuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Palonosetrooni mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%.

cHii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05.

Tabel 2: Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientide a osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes dolasetrooni kasutamisega

 

Palonosetroon

Dolasetroon

 

 

 

250 mikrogrammi

100 milligrammi

Delta

 

 

(n= 185)

(n= 191)

 

 

 

%

%

%

 

Täielik ravivastus (ilma oksendamiseta ja päästva ravimita)

97,5% usaldusvahemikb

0...24 tundi

63,0

52,9

10,1

[-1,7%, 21,9%]

24...120 tundi

54,0

38,7

15,3

[3,4%, 27,1%]

0...120 tundi

46,0

34,0

12,0

[0,3%, 23,7%]

 

 

 

Täielik kontroll (täielik ravivastus ja vaid kerge iiveldus)

 

p-väärtusc

0...24 tundi

57,1

47,6

9,5

mitteoluline

24...120 tundi

48,1

36,1

12,0

0,018

0...120 tundi

41,8

30,9

10,9

0,027

 

 

 

 

Ilma iivelduseta (Likerti skaala)

 

 

p-väärtusc

0...24 tundi

48,7

41,4

7,3

mitteoluline

24...120 tundi

41,8

26,2

15,6

0,001

0...120 tundi

33,9

22,5

11,4

0,014

aKohort, keda kavatseti ravida

bUuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Palonosetrooni mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%.

cHii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05.

Tabel 3: Tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientide a osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes ondansetrooni kasutamisega

 

Palonosetroon

Ondansetroon

 

 

 

250 mikrogrammi

32 milligrammi

Delta

 

 

(n= 223)

(n= 221)

 

 

 

%

%

%

 

Täielik ravivastus (ilma oksendamiseta ja päästva ravimita)

97,5% usaldusvahemikb

0...24 tundi

59,2

57,0

2,2

[-8,8%, 13,1%]

24...120 tundi

45,3

38,9

6,4

[-4,6%, 17,3%]

0...120 tundi

40,8

33,0

7,8

[-2,9%, 18,5%]

 

 

 

Täielik kontroll (täielik ravivastus ja vaid kerge iiveldus)

 

p-väärtusc

0...24 tundi

56,5

51,6

4,9

mitteoluline

24...120 tundi

40,8

35,3

5,5

mitteoluline

0...120 tundi

37,7

29,0

8,7

mitteoluline

 

 

 

 

Ilma iivelduseta (Likerti skaala)

 

 

p-väärtusc

0...24 tundi

53,8

49,3

4,5

mitteoluline

24...120 tundi

35,4

32,1

3,3

mitteoluline

0...120 tundi

33,6

32,1

1,5

mitteoluline

aKohort, keda kavatseti ravida

bUuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Palonosetrooni mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%.

cHii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05.

Palonosetrooni toime vererõhule, südame löögisagedusele ja EKG parameetritele, kaasa arvatud QTc, olid keemiaravi põhjustatud iivelduse ja oksendamise kliinilistes uuringutes võrreldavad ondansetrooni ja dolasetrooni toimega. Mittekliinilistes uuringutes on palonosetroonil võime blokeerida ventrikulaarse de- ja repolarisatsiooni puhul ioonikanaleid ja pikendada aktsioonipotentsiaali kestust.

Palonosetrooni toimet QTc-intervallile hinnati topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega, platseebo ja positiivse kontrolliga (moksifloksatsiin) uuringus täiskasvanud meeste ja naistega. Eesmärk oli hinnata ühekordsetes intravenoossetes annustes 0,25, 0,75 või 2,25 mg manustatud palonosetrooni toimet EKG-le 221 tervel uuringus osalejal. Uuring ei näidanud toimet QT/QTc- intervalli ega muu EKG-intervalli kestusele annustel kuni 2,25 mg. Kliiniliselt olulisi muutusi südame löögisagedusele, atrioventrikulaarsele (AV) ülejuhtele ja südame repolarisatsioonile ei esinenud.

Lapsed

Keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamine:

Palonosetrooni ohutust ja efektiivsust intravenoossel kasutamisel üksikannustes 3 mikrogrammi/kg ja 10 mikrogrammi/kg uuriti esimeses kliinilises uuringus, milles osales 72 patsienti järgmistest vanuserühmadest: > 28 päeva kuni 23 kuud (12 patsienti), 2 kuni 11 aastat (31 patsienti) ja 12 kuni 17 aastat (29 patsienti), kellele manustati tugevalt või mõõdukalt oksendamist esile kutsuvat keemiaravi. Ohutusprobleeme kummagi annusetaseme puhul ei tõstatatud. Esmane efektiivsusnäitaja oli täieliku ravivastusega (määratletud oksendamisjuhtude puudumisena ja päästva ravimi mittekasutamisena) patsientide arv esimese 24 tunni jooksul alates keemiaravi manustamise alustamisest. Efektiivsus palonosetrooni 10 mikrogrammi/kg manustamise järel võrreldes palonosetrooniga 3 mikrogrammi/kg oli vastavalt 54,1% ja 37,1%.

Palonosetrooni efektiivsust keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks vähiga lastel tõestati teises mittehalvemuse keskses uuringus, milles võrreldi palonosetrooni ühekordse intravenoosse infusiooni kasutamist intravenoosse ondansetrooni raviskeemiga. Palonosetrooniga

10 mikrogrammi/kg (maksimaalselt 0,75 mg), palonosetrooniga 20 mikrogrammi/kg (maksimaalselt 1,5 mg) või ondansetrooniga (3 x 0,15 mg/kg, maksimaalne koguannus 32 mg) raviti 30 minutit enne emetogeense keemiaravi alustamist 1. tsüklis kokku 493 last vanuses 64 päeva kuni 16,9 aastat, kes said mõõdukalt (69,2%) või tugevalt (30,8%) emetogeenset keemiaravi. Kõikides ravirühmades kokku oli enamik patsiente (78,5%) varem keemiaravi saanud. Manustatud emetogeensed keemiaravid sisaldasid doksorubitsiini, tsüklofosfamiidi (< 1500 mg/m2), ifosfamiidi, tsisplatiini, daktinomütsiini, karboplatiini ja daunorubitsiini. 55% patsientidest said koos keemiaraviga adjuvantravina kortikosteroide, sealhulgas deksametasooni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täielik ravivastus ägedas faasis keemiaravi esimeses tsüklis, mida määratleti oksendamise ja öökimise puudumisena ja päästva ravimi mittekasutamisena esimese 24 tunni jooksul pärast keemiaravi algust. Efektiivsus põhines intravenoosse palonosetrooni mittehalvemuse tõestamisel võrreldes intravenoosse ondansetrooniga. Mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud, kui intravenoosse palonosetrooni ja intravenoosse ondansetrooni kasutamisel esinenud täielike ravivastuste sageduste vahe 97,5% usaldusintervalli alumine piir oli suurem kui -15%. Palonosetrooni 10 mikrogrammi/kg,

20 mikrogrammi/kg ja ondansetrooni rühmades oli täieliku ravivastusega (CR0-24h) patsientide osakaal 54,2%, 59,4% ja 58.6%. Kuna palonosetrooni 20 mikrogrammi/kg ja ondansetrooni rühmade CR0-24h vahe 97,5% usaldusintervall (kihiga kohandatud Manteli-Haenszeli test) oli [-11,7%, 12,4%], tõestati 20 mikrogrammi/kg palonosetrooni annuse mittehalvemust ondansetroonist.

Kuigi see uuring tõestas, et lapsed vajavad keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks suuremat palonosetrooni annust kui täiskasvanud, vastab nende ohutusprofiil täiskasvanutel kindlaksmääratud profiilile (vt lõik 4.8). Farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2.

Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise ennetamine:

Lastega viidi läbi kaks uuringut. Palonosetrooni ohutust ja efektiivsust intravenoossel kasutamisel üksikannustes 1 mikrogrammi/kg ja 3 mikrogrammi/kg uuriti esimeses kliinilises uuringus, milles osales 150 patsienti järgmistest vanuserühmadest: > 28 päeva kuni 23 kuud (7 patsienti), 2 kuni 11 aastat (96 patsienti) ja 12 kuni 16 aastat (47 patsienti), kellele tehti plaaniline operatsioon.

Ohutusprobleeme kummaski ravirühmas ei tõstatatud. Oksendamiseta patsientide osakaal 0..72 tunni vältel pärast operatsiooni oli pärast 1 mikrogrammi/kg või 3 mikrogrammi/kg palonosetrooni manustamist sarnane (88% vs 84%).

Teine uuring lastega oli mitmekeskuseline topeltpime, topeltimiteeritud, randomiseeritud, paralleelrühmadega, aktiivse kontrollrühmaga üheannuseline mittehalvemuse uuring, milles võrreldi intravenoosset palonosetrooni (1 mikrogrammig/kg, maksimaalselt 0,075 mg) intravenoosse ondansetrooniga. Kokku osales 670 kirurgilist last vanuses 30 päeva kuni 16,9 aastat. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja, täielik ravivastus (complete response, CR: oksendamine ja öökimine puudusid ja oksendamisvastast päästvat ravimit ei kasutatud) esimese 24 tunni jooksul pärast operatsiooni, saavutati 78,2% patsientidest palonosetrooni rühmas ja 82,7%-l ondansetrooni rühmas. Võttes arvesse eelnevalt kehtestatud mittehalvemusvaru -10%, oli esmase tulemusnäitaja, täielike ravivastuste vahe, kihiga kohandatud Manteli-Haenszeli statistiline mittehalvemuse usaldusintervall [-10,5, 1,7%], seega mittehalvemust ei tõestatud. Kummaski ravirühmas uusi ohutusprobleeme ei tõstatatud.

Teavet kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Intravenoosse manustamise järgsele plasma kontsentratsioonide algsele langusele järgneb aeglane elimineerumine kehast keskmise eliminatsiooni poolväärtusajaga ligikaudu 40 tundi. Keskmine

maksimaalne plasma kontsentratsioon (Cmax) ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) on tervetel isikutel ja vähihaigetel üldiselt annusega proportsionaalsed annuse vahemikus

0,3...90 mikrogrammi/kg.

Pärast 0,25 mg palonosetrooni intravenoosset manustamist üks kord ööpäevas üle päeva 3 annusena 11 munandivähiga patsiendile suurenes plasmakontsentratsioon keskmiselt (± standardhälve) 1. päevast 5. päevani 42 ± 34%. Pärast palonosetrooni 0,25 mg intravenoosset manustamist üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul 12 tervele uuringus osalejale suurenes palonosetrooni plasmakontsentratsioon 1. päevast 3. päevani 110 ± 45%.

Farmakokineetilise modelleerimise tulemusena oli palonosetrooni 0,25 mg intravenoossel manustamisel üks kord ööpäevas 3 järjestikusel päeval üldine ekspositsioon (AUC0–∞) samasugune kui ühekordse intravenoosse annuse 0,75 mg puhul, kuigi ühekordse annuse 0,75 mg Cmax oli suurem.

Jaotumine

Soovituslikus annuses palonosetroon jaotub kehas laialdaselt jaotusruumalaga ligikaudu 6,9 kuni 7,9 l/kg. Ligikaudu 62% palonosetroonist seondub plasma proteiinidega.

Biotransformatsioon

Palonosetroonil on kaks elimineerumisteed – ligikaudu 40% elimineerub neerude kaudu ja ligikaudu 50% metaboliseerub kaheks primaarseks metaboliidiks, millel on vähem kui 1% palonosetrooni 5HT3 retseptori antagonisti toimest. In vitro metabolismiuuringud on näidanud, et palonosetrooni metabolismis osalevad CYP2D6 ja vähemal määral isoensüümid CYP3A4 ja CYP1A2. CYP2D6 substraatide halbade ja ulatuslike metaboliseerijate kliinilise farmakokineetika parameetrid ei ole aga oluliselt erinevad. Palonosetroon ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

Eritumine

Pärast ühekordset intravenoosset annust 10 mikrogrammi/kg [14C]-palonosetrooni väljus ligikaudu 80% annusest 144 tunni jooksul uriiniga, kusjuures palonosetroon kui toimeaine muutumatul kujul moodustas ligikaudu 40% manustatud annusest. Pärast ühekordse intravenoosse booluse manustamist

tervetele isikutele oli palonosetrooni kliirens kogu kehas 173 ± 73 ml/min ja neerukliirens

53 ± 29 ml/min. Madala kogu keha kliirensi ja suure jaotusruumala tõttu oli eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 40 tundi. Kümnel protsendil patsientidest on eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg üle 100 tunni.

Farmakokineetika eripopulatsioonides

Eakad

Vanus palonosetrooni farmakokineetikat ei mõjuta. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Sugu

Sugu palonosetrooni farmakokineetikat ei mõjuta. Soost tulenevalt ei ole vaja annust korrigeerida.

Lapsed

Farmakokineetilised andmed ühekordses annuses intravenoosse palonosetrooni kasutamise kohta saadi vähiga laste alarühmast (n = 280), kellele manustati 10 mikrogrammi/kg või 20 mikrogrammi/kg. Annuse suurendamisel tasemelt 10 mikrogrammi/kg tasemeni 20 mikrogrammi/kg täheldati keskmise AUC annusega proportsionaalset suurenemist. Pärast palonosetrooni ühekordset intravenoosset infusiooni 20 mikrogrammi/kg olid maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (CT) pärast 15-minutilise infusiooni lõppu kõikides vanuserühmades suuresti varieeruvad ja kaldusid olema patsientidel vanuses < 6 aastat väiksemad kui vanematel lastel. Mediaanne poolväärtusaeg oli vanuserühmades üldiselt 29,5 tundi ja oli vanuserühmiti varieeruv vahemikus ligikaudu 20 kuni 30 tundi pärast

20 mikrogrammi/kg manustamist.

Kogu keha kliirens (l/h/kg) 12 kuni 17 aasta vanustel patsientidel sarnanes samale parameetrile täiskasvanud patsientidel. Jaotusmahus väljendatuna l/kg kohta erinevusi ei täheldatud.

Tabel 4. Farmakokineetilised parameetrid vähiga lastel pärast palonosetrooni intravenoosset infusiooni 20 mikrogrammi/kg 15 minuti jooksul ja vähiga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati palonosetrooni 3 ja 10 mikrogrammi/kg intravenoosse boolusannusena.

 

 

Vähiga lapseda

 

Vähiga

 

 

 

täiskasvanud

 

 

 

 

 

patsiendidb

 

< 2 a

2 kuni

6 kuni

12 kuni

3,0

 

 

< 6 a

< 12 a

< 17 a

mikro-

mikro-

 

 

 

 

 

grammi/

grammi/

 

 

 

 

 

kg

kg

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 3

N = 5

N = 7

N = 10

N = 6

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·mikrogrammi/l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, tundi

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 6

N = 14 N = 13 N = 19

N = 6

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

Kliirens c, l/h/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Jaotusruumala c, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

aFarmakokineetilised parameetrid on väljendatud geomeetrilise keskmisena (CV), välja arvatud t1/2, millel on mediaansed väärtused.

bFarmakokineetilised parameetrid on väljendatud aritmeetrilise keskmisena (SD)

cLastel on kliirens ja jaotusruumala kehakaalu suhtes kohandatud ja arvutatud 10 mikrogrammi/kg ja 20 mikrogrammi/kg annuserühmade kohta kokku. Täiskasvanute erinevad annusetasemed on märgitud

veeru päises.

d Vähiga laste kohta on esitatud Vss ja vähiga täiskasvanud patsientide kohta Vz.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid oluliselt ei mõjuta. Raske neerukahjustus vähendab neerukliirensit, kuid kogu keha kliirens on neil patsientidel tervete isikutega sarnane. Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Hemodialüüsi saavate patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt palonosetrooni kogu keha kliirensit võrreldes tervete isikutega. Kuigi raske maksakahjustusega patsientidel on palonosetrooni eliminatsiooni poolväärtusaeg pikem ja süsteemi keskmine kokkupuude suurem, ei ole seetõttu vaja annust vähendada.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Mittekliinilised uuringud näitavad, et palonosetroon võib ainult väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ja pikendada aktsioonipotentsiaali kestust.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbimise kohta on saadud loomkatsetest piiratud andmeid (vt lõik 4.6).

Palonosetroon ei ole mutageenne. Palonosetrooni manustamine suurtes annustes (iga annus ületas vähemalt 30-kordselt inimeste terapeutilise annuse) iga päev kahe aasta jooksul suurendas maksakasvajate, endokriinsete neoplasmade (kilpnäärmes, ajuripatsis, pankreases, neerupealiste säsis) ja nahakasvajate sagedust rottidel, kuid mitte hiirtel. Selle aluseks olevatest mehhanismidest ei saada täiesti aru, ent kuna kasutati suuri annuseid ja kuna palonosetroon on inimestel ette nähtud ühekordseks manustamiseks, ei loeta neid leide kliiniliselt asjakohasteks.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool

Sidrunhappe monohüdraat

Naatriumtsitraat

Dinaatriumedetaat

Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

Kontsentreeritud vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast viaali avamist kasutada ravimit kohe ja kasutamata jäänud lahus ära visata.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

6 ml I tüüpi läbipaistev torujas klaasviaal, suletud klorobutüülkummist korgi ja eemaldatava kattega alumiiniumümbris.

Saadaval pakendites, milles 1 viaal, mis sisaldab 5 ml lahust.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks, kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1104/001

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

Kommentaarid

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Abi
  • Get it on Google Play
  • Meist
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    retseptiravimite loetelu